CZ20002988A3

CZ20002988A3 - Derivatives of N-{(substituted five-membered di- or triaza-di-unsaturated ring)carbonyl} guanidine for treating ischemia

Info

Publication number: CZ20002988A3
Application number: CZ20002988A
Authority: CZ
Inventors: Ernest S. Hamanaka; Angel Guzman-Perez; Roger B. Ruggeri; Ronald T. Wester; Christian J. Mularski
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-02-05
Filing date: 1999-02-05
Publication date: 2000-11-15

Abstract

Jsou popsány NHE-1 inhibitory, způsoby použití těchto NHE1 inhibitorů a farmaceutické prostředky, které obsahují tyto NHE-1 inhibitory. NHE-1 inhibitory jsou použitelné pro snižování poškození tkáně vzniklé z ischemické tkáněNHE-1 inhibitors, methods of using these NHE1 are described inhibitors and pharmaceutical compositions containing them NHE-1 inhibitors. NHE-1 inhibitors are useful for reducing tissue damage resulting from ischemic tissue

Description

Deriváty N-[(substituovaný pětičlenný di- nebo triaza-dinenasycený kruh)karbonyl]guanidinu pro léčení ischemieN - [(substituted 5-membered di- or triaza-dinunsaturated ring) carbonyl] guanidine derivatives for the treatment of ischemia

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká inhibitorů výměny iontů sodik-vodík typu 1 (NHE-1), farmaceutických prostředků obsahujících tyto inhibitory a použití těchto inhibitorů pro léčení například ischemie, zejména perioperačního ischemického poškození myokardu u savců, včetně lidí.The invention relates to sodium-hydrogen type 1 (NHE-1) ion exchange inhibitors, pharmaceutical compositions comprising such inhibitors and the use of such inhibitors for the treatment of, for example, ischemia, particularly perioperative ischemic myocardial injury in mammals, including humans.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Ischemické poškození myokardu se může vyskytovat u ambulantních pacientů jakož i v perioperačním prostředí a může vést k náhlému úmrtí, infarktu myokardu nebo k selháni srdce překrvením. Je stále potřeba léčiv pro prevenci nebo minimalisaci ischemického poškození myokardu, zejména perioperačního infarktu myokardu. 0 takovéto terapii se předpokládá, že zachrání život a sníží hospitalisaci, zvýší kvalitu života a sníží celkové náklady na léčebnou péči velmi rizikových pacientů.Ischemic myocardial damage can occur in outpatients as well as in the perioperative environment and can lead to sudden death, myocardial infarction or heart failure by congestion. There remains a need for drugs to prevent or minimize ischemic myocardial damage, particularly perioperative myocardial infarction. Such therapy is expected to save lives and reduce hospitalization, increase quality of life and reduce the overall cost of treatment for high-risk patients.

Farmakologická kardioprotekce by snížila výskyt a progresi infarktu myokardu a dysfunkci během operačního zákroku (perioperačně). Kromě snížení poškození myokardu a zlepšeni postischemické funkce myokardu u pacientů s ischemickou srdeční chorobou, by kardioprotekce také snížila výskyt srdečních nemocí a úmrtnost na infarkt myokardu a dysfunkce u rizikových pacientů (to je lidí starších než 65 let, nesnášejících cvičení, s onemocněním koronárních cév, cukrovkou, hypertensí), kteří potřebují ne-srdeční operaci.Pharmacological cardioprotection would reduce the incidence and progression of myocardial infarction and dysfunction during surgery (perioperatively). In addition to reducing myocardial damage and improving post-ischemic myocardial function in patients with ischemic heart disease, cardioprotection would also reduce the incidence of heart disease and mortality from myocardial infarction and dysfunction in high-risk patients (i.e. people over 65 years of intolerant exercise with coronary artery disease diabetes, hypertension) who need non-cardiac surgery.

— 2 - ···· ·· ·· ·· ·· ··- 2 - ············

Mechanismus nebo mechanismy odpovědné za poškození myokardu po ischemii a reperfusi nejsou zcela známy.The mechanism or mechanisms responsible for myocardial damage following ischemia and reperfusion are not fully known.

Různé publikace popisují použití derivátů guanidinu pro léčení například arytmií.Various publications disclose the use of guanidine derivatives for the treatment of, for example, arrhythmias.

US patent č. 5 698 581, udělený 16. 12. 1997 (EP 676 395 A2, publikováno 1995), popisuje určité substituované N-heteroarylguanidiny jako inhibitory transportního výměnného systému (Na+/H+) použitelné například pro léčení arytmii.U.S. Patent No. 5,698,581, issued December 16, 1997 (EP 676,395 A2, published 1995), discloses certain substituted N-heteroarylguanidines as inhibitors of the Na + / H + transport exchange system useful, for example, for the treatment of arrhythmias.

EP 803 501 Al, publikovaný 10. 10. 1997, popisuje substituované deriváty guanidinu jako inhibitory výměny (Na+/H+).EP 803 501 A1, published October 10, 1997, describes substituted guanidine derivatives as exchange inhibitors (Na + / H +).

WO 94/26709 popisuje deriváty guanidinu jako inhibitory výměny (Na+/H+) v buňkách.WO 94/26709 describes guanidine derivatives as exchange inhibitors (Na + / H +) in cells.

PCT/JP 97/04650 přihláška publikovaná 25 popisuje sloučeniny N-[(substituovaný heteroaryl)karbonyl]guanidinu, které jsou použitelné inhibitory výměny Na+/H+ a proto jsou účinné pro léčení různých nemocí, jako je hypertense, arytmie, angína pektoris, infarkt myokardu, arteriosklerosa a komplikace u diabetů.PCT / JP 97/04650 application published 25 discloses N - [(substituted heteroaryl) carbonyl] guanidine compounds which are useful inhibitors of Na + / H + exchange and therefore are effective for the treatment of various diseases such as hypertension, arrhythmia, angina pectoris, myocardial infarction , arteriosclerosis and complications in diabetes.

Je stále potřeba provádět výzkum v tomto oboru pro léčení perioperačni ischemie myokardu.There is still a need in the art to treat perioperative myocardial ischemia.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce IThe present invention provides a compound of formula I

6. 1998 pětičlenný uváděny jako •N NH₂ 1998 6th five- referred to as N • ₂ NH

NH, její profarmakum, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo jejího profarmaka, kde (i;NH, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug thereof, wherein (i;

-3• · ··-3 • · ··

Z je pětičlenný, diaza, dinenasycený kruh mající dva sousedící atomy dusíku, připojený přes atom uhlíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-, di- nebo tri-substituován až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující R¹, R² a R³, neboZ is a five membered, diaza, unsaturated ring having two adjacent nitrogen atoms attached through a carbon atom, which ring is optionally mono-, di- or tri-substituted with up to three substituents independently selected from R ¹ , R ² and R ³ , or

Z je pětičlenný, triaza, dinenasycený kruh, připojený přes atom uhlíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono- nebo di-substituován až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující R⁴ a R⁵, kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, mono-Nnebo di-N,N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, M nebo M-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoliv předcházející alkylová část s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jeden až devět atomů fluoru, přičemž alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku je popřípadě mono- nebo di-substituována nezávisle hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, a cykloalkylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku obsahuje popřípadě jeden až sedm atomů fluoru, • · • · · ···· ··Z is a five membered, triaza, unsaturated ring attached through a carbon atom, which ring is optionally mono- or di-substituted with up to two substituents independently selected from the group consisting of R ⁴ and R ⁵ , wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are independently hydrogen, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylthio, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 3 cycloalkylalkyl up to 7 carbon atoms in the cycloalkyl and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, alkoxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy and alkyl moieties, mono-N or di-N, N-alkylcarbamoyl C 1-4 alkyl in each alkyl moiety, M or C 1-4 alkyl in the alkyl moiety, wherein any preceding C 1-4 alkyl moiety optionally contains one; nine fluorine atoms, wherein the C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 4 cycloalkyl group is optionally mono- or di-substituted independently by hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, alkylsulfinyl C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, C 1 -C 4 alkyl, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, or a mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, and a cycloalkyl group having 3 to 4 carbon atoms optionally contains one to seven fluorine atoms, ··

-4kde M je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pětičlenný až osmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tříčlenných až šestičlenných kruhů, nezávisle vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tento substituent M je popřípadě substituován na jednom kruhu, je-li monocyklický, nebo na jednom nebo obou kruzích, je-li bicyklický, na atomu uhlíku nebo dusíku až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující R⁶, R⁷ a R⁸, kde jeden z R^e, R⁷ a R⁸ je popřípadě částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tříčlenný až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kromě toho R⁶, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě hydroxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupina, alkylsulfonamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylová skupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, thioskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylová skupina se 2 • ·-4where M is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5- to 8-membered ring, optionally containing one to three heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring consisting of two fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated three to six membered rings independently selected, optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, wherein the substituent M is optionally substituted on one ring when monocyclic, or on one or both rings if bicyclic, on an atom carbon or nitrogen with up to three substituents independently selected from the group consisting of R ^6, R ⁷ and R ^8, wherein one of R ^e, R ⁷ and R ⁸ is optionally a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated three- to seven membered ring optionally having one to three heteroatoms selected not dently from oxygen, sulfur and nitrogen, optionally substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and additionally R ^6, R ⁷ and R ⁸ are optionally hydroxy, nitro, halogen, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonyl with 1 C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, formyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino carbon atoms in the alkoxy moiety, sulfonamido, alkylsulfonamido having 1 to 4 carbon atoms, amino, mono-N- or di-N, N-alkylamino having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di -N, N-C 1-4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, cyano, thio, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylsulfinyl C1-C4 alkylsulfonyl, C1-C4 mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety, C2-alkenyl;

-5až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, kde alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku jakožto substituenty R⁶, mono-substituovány nezávisle-5 to 4 carbon atoms, alkynyl of 2 to 4 carbon atoms or cycloalkenyl of 5 to 7 carbon atoms wherein alkoxy groups of 1 to 4 carbon atoms, alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms, alkanoyl groups of 1 to 7 carbon atoms C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino or C 3 -C 7 cycloalkyl as R ⁶ substituents, mono-substituted independently

R⁷ a R⁸ jsou popřípadě hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloaíkylovou skupinou se 3 alkanoylovou skupinou s 1 až alkanoylaminoskupinou s 1 až alkanoyloxyskupinou s 1 až až 7 atomy uhlíku, 4 atomy uhlíku, atomy uhlíku, atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 uhlíku, aminoskupinou, mono-Na torny nebo atomy uhlíku v každé di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až alkylové části, kařbamoylovou skupinou, di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, thioskupinou, nitroskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 mono-Nnebo atomy uhlíku, atomy. uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N, N-alkylaminosulf onylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru.R ⁷ and R ⁸ are optionally hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 3 alkanoyl C 1 -C 7 alkanoyloxy, C 1 -C 7 alkanoyloxy, C 4 -C 4 alkanoylamino, carbon atoms, (C 1 -C 4) alkoxycarbonylamino, sulfonamido, (C 1 -C 4) alkylsulfonamido, amino, mono-N, or carbon atoms in each di-N, N-(C 1 -C 4) alkylamino group, carbamoyl, di-N, N-alkylcarbamoyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, cyano, thio, nitro, alkylthio having 1 to 4 alkylsulfinyl having 1 to 4 mono-N or carbon atoms, atoms. C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety or optionally substituted with one to nine fluorine atoms.

Výhodná skupina sloučenin, označená jako skupina A, obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, jak je uveden výše, kde Z je skupina obecného vzorce • ·A preferred group of compounds, designated group A, comprises compounds of formula I as above wherein Z is a group of formula

R¹ a R³ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedené skupiny R¹ a R³ jsou popřípadě mono- nebo di-substituovány nezávisle hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aR ¹ and R ³ are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 4 phenylalkyl in the alkyl moiety, wherein said C 1 alkyl group 1-4 carbon atoms optionally substituted by one to nine fluorine atoms, said R ¹ and R ³ groups being optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl C 1 -C 4 or C 1 -C 4 alkylsulfonyl, and

R² je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R² je fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridyl sestávající ze šestičlenných nebo pyrimidinyl nebo bicyklický kruh dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo kruhů nezávisle vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž skupina R² je popřípadě mono-, di- nebo tri-substituována nezávisle atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, mono-Nnebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku alkylsulfonylovou skupinou s v každé alkylové části, až 4 atomy uhlíku neboR ² is unsubstituted C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, or R ² is phenyl, C 1 -C 4 phenylalkyl, pyridyl consisting of six-membered or pyrimidinyl, or a bicyclic ring of two fused five-membered and / or rings independently selected, optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, wherein R ² is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, C 1 -C 4 alkyl carbon, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl in the alkoxy moiety, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, mono-N- or a di-N, N-C 1 -C 4 -alkylamino group with an alkylsulfonyl group in each alkyl moiety, up to 4 carbon atoms, or

-ΊΡ sulfonamidoskupinou, uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy i uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.Sulfonamido, said C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy optionally substituted with 1 to 9 fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

; Výhodná skupina sloučenin ze skupiny A, označená jako í skupina B, obsahuje sloučeniny, kde > R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku,; A preferred group of compounds of Group A, designated as Group B, comprises compounds wherein > R < ¹ > is C1-C4alkyl or C3-C7cycloalkyl,

R² je fenyl, popřípadě mono- nebo di-substituovaný, aR ² is phenyl, optionally mono- or di-substituted, and

i. R³ je atom vodíku,i. R ³ is a hydrogen atom,

I ! nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.I! or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

íand

j. Zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ! sloučeniny:j. Particularly preferred compounds of formula I are: compounds:

[1-(2-chlorfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin,[1- (2-chlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine,

Í [5-methyl-l- (2-trifluormethylfenyl) -lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [ 5 - ethyl -1 - fenyl -lH-pyrazol - 4 - karbonyl ] guanidin, [5-cyklopropyl-1-(2-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [5 -cyklopropyl-1-fenyl-lH-pyrazol-4 -karbonyl]guanidin, [5-cyklopropyl-1-(2,6-dichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]i guanidin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.1- [5-methyl-1- (2-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-ethyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-cyclopropyl-1- (2-Trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-cyclopropyl-1- (2,6-dichlorophenyl) - 1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Zejména výhodnými sloučeninami ze skupiny B jsou sloučeniny, kde i' a. R² je 2-chlorfenyl, aEspecially preferred compounds of group B are those compounds where i 'and. R ² is 2-chlorophenyl, and

R¹ je methyl, ; b. R² je 2-trifluormethylfenyl, aR ¹ is methyl,; b. R ² is 2-trifluoromethylphenyl, and

R¹ je methyl,R ¹ is methyl,

Ic. R² je fenyl, a R¹ je ethyl,Ic. R ² is phenyl, and R ¹ is ethyl,

d. R² je 2-trifluormethylfenyl, a R¹ je cyklopropyl,d. R ² is 2-trifluoromethylphenyl, and R ¹ is cyclopropyl,

e. R² je fenyl, ae. R ² is phenyl, and

IAND

-8·· ····-8 ·· ····

R¹ je cyklopropyl, aR ¹ is cyclopropyl, and

f. R² je 2,6-dichlorfenyl, af. R @ ² is 2,6-dichlorophenyl, and

R¹ je cyklopropyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.R ¹ is cyclopropyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin ze skupiny A, označená jako skupina C, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of Group A, designated Group C, comprises compounds wherein:

R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku,R ¹ is C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl,

R² je naftalenyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzopyranyl, benzothiofenyl, benzodioxanyl nebo benzodioxolyl, přičemž skupina R² je popřípadě mono-substituována, aR ² is naphthalenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, benzopyranyl, benzothiophenyl, benzodioxanyl or benzodioxolyl, wherein R ² is optionally mono-substituted, and

R³ je atom vodíku nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.R ³ is a hydrogen atom or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny:Particularly preferred compounds of formula I are:

[5-methyl-l.- (chinolin-6-yl) -l/í-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [5-methyl-l-(naftalen-1-yl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [5-cyklopropyl-1- (chinolin-5-yl) -l/í-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [5-cyklopropyl-1-(chinolin-8-yl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.[5-methyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-methyl-1- (naphthalen-1-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] Guanidine, [5-cyclopropyl-1- (quinolin-5-yl) -1 H -pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-cyclopropyl-1- (quinolin-8-yl) -1 H -pyrazole-4] -carbonyl] guanidine and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Zejména , výhodnými sloučeninami ze skupiny C jsou sloučeniny, kdeParticularly preferred compounds of group C are those wherein

a. and. R² R ² je Yippee 1-naftalenyl, a 1-Naphthalenyl, and R¹ R ¹ je Yippee methyl, methyl, b. b. R² R ² je Yippee 5-chinolinyl, a 5-quinolinyl, a R¹ R ¹ je Yippee cyklopropyl, cyclopropyl, c. C. R² R ² je Yippee 8-chinolinyl, a 8-quinolinyl, a R¹ R ¹ je Yippee cyklopropyl, a cyclopropyl, a d. d. R² R ² je Yippee 6-chinolinyl, a 6-quinolinyl, a R¹ R ¹ je Yippee methyl methyl

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

-9Výhodná skupina sloučenin ze skupiny A, označená jako skupina D, obsahuje sloučeniny, kde R¹ je atom vodíku,A preferred group of compounds of group A, designated as group D, comprises compounds wherein R ¹ is hydrogen,

R³ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.R ³ is C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

[3-methyl-1-fenyl-1H-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [3-methyl-l-(naftalen-1-yl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [3-methyl-1-(isochinolin-5-yl)-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl]guanidin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.[3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [3-methyl-1- (naphthalen-1-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [3-methyl-1] - (isoquinolin-5-yl) -4-pyrazole-4-carbonyl] guanidine and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Zejména výhodnými sloučeninami ze skupiny D jsou sloučeniny, kde R² je fenyl a R³ je methyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.Especially preferred compounds of group D are compounds wherein R ² is phenyl and R ³ is methyl or the pharmaceutically acceptable salts thereof.

Výhodná skupina sloučenin ze skupiny A, označená jako skupina E, obsahuje sloučeniny, kde R¹ je atom vodíku,A preferred group of compounds of group A, designated as group E, comprises compounds wherein R ¹ is hydrogen,

R² je naftalenyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzopyranyl, benzothiofenyl, benzodioxanyl nebo benzodioxolyl, . přičemž skupina R² je popřípadě mono-substituována,R ² is naphthalenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, benzopyranyl, benzothiophenyl, benzodioxanyl or benzodioxolyl,. wherein R ² is optionally mono-substituted,

Zejména výhodnými sloučeninami ze skupiny E jsou sloučeniny, kdeParticularly preferred compounds of group E are those wherein

a. and. R² je 1-naftalenyl, aR ² is 1-naphthalenyl, and R³ R ³ je Yippee methyl, a methyl, a b. b. R² R ² je Yippee 5-isochinolyl, a 5-isoquinolyl, a R³ R ³ je Yippee methyl, methyl,

*· ·»·.·* · · »· ·

-10nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin, označená jako skupina F, obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, jak je uveden výše, kde Z je skupina obecného vzorceA preferred group of compounds, designated as group F, comprises compounds of formula I as above wherein Z is a group of formula

kde R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedená skupina R¹ je popřípadě mono- nebo di-substituována nezávisle hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, awherein R ¹ is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 4 phenylalkyl in the alkyl moiety, wherein said C 1 -C 4 alkyl is optionally substituted with one to nine fluorine atoms, said R ¹ being optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl or alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms, and

R² a R³ jsou každá nezávisle nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R² a R³ jsou každá nezávisle fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridyl nebo pyrimidinyl nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných kruhů nezávisle vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž skupiny R² a R³ jsou popřípadě mono-, di- nebo tri-substituovány nezávisle atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, trifluormethoxyskupinou,R ² and R ³ are each independently unsubstituted C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, or R ² and R ³ are each independently phenyl, C 1 -C 4 phenylalkyl, pyridyl or pyrimidinyl or a bicyclic ring consisting of two fused 5- and / or 6-membered rings independently selected, optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, wherein the groups R ² and R ³ are optionally mono-, di- or tri -substituted independently by halogen, C1-C4alkyl, C1-C4alkoxy, hydroxy, trifluoromethoxy,

4 44*,« *» 9 · · · . · * * ζ 4 4 4 44 44·· _β*4 4 4 ·· · · ♦· · ···· ·· ·· *« ·* ··4 44 *, «*» 9 · · ·. · * * Ζ 4 4 4 44 44 ·· _β * 4 4 4 ·· · ♦ · · ··········

-11alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Sulfonamidoskupinou, uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.-11alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, mono-N- or di-N, N-alkylamino with C 1 -C 4 alkyl in each alkyl moiety, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or Sulfonamido, said C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy optionally substituted with 1 to 9 fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof acceptable salts.

Obzvláště výhodnou sloučeninou obecného vzorce I je [4 -methyl -1 - fenyl - 1/í-pyrazol - 3 -karbonyl ] guanidin a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.A particularly preferred compound of formula I is [4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbonyl] guanidine and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Obzvláště výhodnými sloučeninami ze skupiny F j sou sloučeniny, kdeParticularly preferred compounds of group F are those wherein

R³ je fenyl,R ³ is phenyl,

R¹ je methyl, aR ¹ is methyl, and

R² je atom vodíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.R ² is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin, označená jako skupina G, obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, jak je uveden výše, kde Z je skupina obecného vzorceA preferred group of compounds, designated G, comprises compounds of formula I as above wherein Z is a group of formula

kde R¹ a R³ jsou každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedené skupiny R¹ a R³ jsou popřípadě mono- nebo « »»·» •12· di-substituovány nezávisle hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, awherein R ¹ and R ³ are each independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 4 phenylalkyl; 1-4 carbon atoms are optionally substituted with one to nine fluorine atoms, said R ¹ and R ³ groups being optionally mono- or "independently" substituted by hydroxy, (C 1 -C 4) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl or (C 1 -C 4) alkylsulfonyl, and

R² je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R² je fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridyl nebo pyrimidinyl nebo bicyklický kruh dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo kruhů nezávisle vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž skupina R² je popřípadě mono-, di- nebo tri-substituována nezávisle atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, mono-Nnebo di-N,N-alkyikarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou sestávající ze šestičlenných s 1 až 4 atomy uhlíku alkylsulfonylovou skupinou s v každé alkylové části, 1 až 4 atomy uhlíku nebo sulfonamidoskupinou, uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.R ² is unsubstituted C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, or R ² is phenyl, C 1 -C 4 phenylalkyl, pyridyl or pyrimidinyl or a bicyclic ring of two fused five-membered and / or rings independently selected, optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, wherein R ² is optionally mono-, di- or tri-substituted independently by halogen, C 1 -C 4 alkyl, alkoxy C 1-4 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxycarbonyl in the alkoxy moiety, mono-N or di-N, N-C 1-4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, mono-N- or di- N, N-alkylamino consisting of six-membered C 1 -C 4 alkylsulfonyl groups in each alkyl moiety, C 1 -C 4 atoms or sulfone amido, said C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy optionally substituted with one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin skupiny G, označená jako skupina H, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of group G, designated as group H, comprises compounds wherein

Výhodná skupina sloučenin skupiny G, označená jako skupina I, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of group G, designated as group I, comprises compounds wherein

9* ·· ι · 9 9 » 9 9 99 9 9 9 9

9« ·*·· «9 • 9 9 4 • 9 9«9 · · 9 · 9 9

9 9 49 9 4

13R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, je naftalenyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzopyranyl, benzothiofenyl, benzodioxanyl nebo benzodioxolyl, přičemž skupina R² je popřípadě mono-substituována, a13R ¹ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms is naphthalenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, benzopyranyl, benzothiophenyl, benzodioxanyl or benzodioxolyl, said R ² group is optionally mono-substituted, and

R³ je atom vodíku.R ³ is hydrogen.

Výhodná skupina sloučenin skupiny G, označená jako skupina J, obsahuje sloučeniny, kde R¹ je atom vodíku,A preferred group of compounds of group G, designated as group J, comprises compounds wherein R ¹ is hydrogen,

R³ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku.R ³ is C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl.

Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou [ 2 -met hyl - 5 - fenyl - 2 Jí-pyrazol - 3 - karbonyl ] guanidin, [2-methyl-5- (naftalen-l-yl) -2íí-pyrazol-3-karbonyl] guanidin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.Particularly preferred compounds of formula I are [2-methyl-5-phenyl-2H-pyrazole-3-carbonyl] guanidine, [2-methyl-5- (naphthalen-1-yl) -2H-pyrazole-3-carbonyl] Guanidine and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Zejména výhodné sloučeniny ze skupiny J jsou sloučeniny, kdeParticularly preferred compounds of group J are those wherein

R² je fenyl, aR ² is phenyl, and

R³ je methyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.R ³ is methyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin skupiny G, označená jako skupina K, obsahuje sloučeniny, kde R¹ je atom vodíku, je naftalenyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzopyranyl, benzothiofenyl, benzodioxanyl nebo benzodioxolyl, přičemž skupina R² je popřípadě mono-substituována, aA preferred group of compounds of group G, designated as group K, comprises compounds wherein R ¹ is hydrogen, is naphthalenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, benzopyranyl, benzothiophenyl, benzodioxanyl or benzodioxolyl, R ² being optionally mono-substituted, and

Zejména výhodné sloučeniny ze skupiny K jsou sloučeniny, kde • ·Particularly preferred compounds of group K are those wherein:

-14R² je 1-naftalenyl, a-14R ² is 1-naphthalenyl, and

R³ je methyl a jejich farmaceuticky přijatelné soli.R ³ is methyl and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Výhodná skupina sloučenin, označená jako skupina L, obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, jak je uveden výše, kde Z je skupina obecného vzorceA preferred group of compounds, designated L, comprises compounds of formula I as above wherein Z is a group of formula

kde R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedená skupina R⁴ je popřípadě mono- nebo di-substituována nezávisle hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, awherein R ⁴ is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 4 phenylalkyl in the alkyl moiety, wherein said C 1 -C 4 alkyl is optionally substituted with one to nine fluorine atoms, said R ⁴ being optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl or alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms, and

R^s je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R⁵ je fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridyl nebo pyrimidinyl nebo bicyklický kruh dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo kruhů nezávisle vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž skupina R⁵ je popřípadě mono-, di- nebo tri-substituována nezávisle atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou sestávající ze šestičlenných • · • · • · ^R is unsubstituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms or cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, or R ⁵ is phenyl, phenylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, pyridyl or pyrimidinyl or a bicyclic ring of two fused five- and / or rings independently selected, optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, wherein R ⁵ is optionally mono-, di- or tri-substituted independently by halogen, C 1 -C 4 alkyl, alkoxy C 1-4 alkoxy, hydroxy, alkoxycarbonyl consisting of six-membered

skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, mono-Nnebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo sulfonamidoskupinou, uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.C 1 -C 4 alkoxy, mono-N or di-N, N-alkylcarbamoyl of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, mono-N- or di-N, N-alkylamino of 1 to 4 atoms the C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, the C 1 -C 4 alkyl group or the C 1 -C 4 alkoxy group is optionally substituted with one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin, označená jako skupina M, obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, jak je uveden výše, kde Z je skupina obecného vzorceA preferred group of compounds, designated M, comprises compounds of formula I as above wherein Z is a group of formula

r kde R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedená skupina R⁴ je popřípadě mono- nebo di-substituována nezávisle hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, awherein R ⁴ is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 4 phenylalkyl in the alkyl moiety, wherein said C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted by one to nine fluorine atoms, said R ⁴ group being optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl or alkylsulfonyl C 1 -C 4;

R⁵ je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R⁵ je fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridyl nebo pyrimidinyl nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/neboR ⁵ is unsubstituted C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, or R ⁵ is phenyl, C 1 -C 4 phenylalkyl, pyridyl or pyrimidinyl, or a bicyclic ring consisting of two condensed and / or

-16- -16- ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · * « • · ···· ···· ·· ················ • · · · · · · • · ···· ···· • · · « « ···· ·· ·· • · · ···· ·· ·· 0 β · · · · ·· ·· ·· 0 β · · · · ·· ·· ·· šestičlenných six members kruhů of circles nezávisle independently vybraných, selected, popřípadě optionally obsahuj ících containing them jeden až one to čtyři heteroatomy nezávisle four heteroatoms independently vybrané z selected from

dusíku, síry a kyslíku, přičemž skupina R⁵ je popřípadě mono-, di- nebo tri-substituována nezávisle atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, mono-Nnebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo sulfonamidoskupinou, uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.nitrogen, sulfur and oxygen, wherein R ⁵ is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1-4 carbon atoms, hydroxyl, alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety, mono-N or di-N, N-alkylcarbamoyl of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, mono-N- or di-N, N-alkylamino of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety , C1-C4alkylsulfonyl or sulphonamido, said C1-C4alkyl or C1-C4alkoxy optionally substituted with one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin, označená jako skupina N, obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, jak je uveden výše, kde Z je skupina obecného vzorceA preferred group of compounds, designated as the N group, comprises compounds of formula I as above wherein Z is a group of formula

kde R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, * přičemž uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je í popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedená skupina R⁴ je popřípadě mono- nebo di-substituována nezávislewherein R ⁴ is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 4 phenylalkyl in the alkyl moiety; wherein said C 1 -C 4 alkyl group is optionally substituted with one to nine fluorine atoms, said R ⁴ group being optionally mono- or di-substituted independently

I hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, t alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou • · • · • · • · · · • · · ·I is hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, alkylsulphinyl.

17sestávající ze šestičlenných skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a17 consisting of a six-membered group having 1 to 4 carbon atoms or an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, and

R⁵ je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R⁵ je fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridyl nebo pyrimidinyl nebo bicyklický kruh dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo kruhů nezávisle vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž skupina R⁵ je popřípadě mono-, di- nebo tri-substituována nezávisle atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, mono-Nnebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku alkylsulfonylovou skupinou s sulfonamidoskupinou, uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.R ⁵ is unsubstituted C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, or R ⁵ is phenyl, C 1 -C 4 phenylalkyl, pyridyl or pyrimidinyl, or a bicyclic ring of two fused five-membered and / or rings independently selected, optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, wherein R ⁵ is optionally mono-, di- or tri-substituted independently by halogen, C 1 -C 4 alkyl, alkoxy C 1-4 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxycarbonyl in the alkoxy moiety, mono-N or di-N, N-C 1-4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, mono-N- or di- N, N-C 1 -C 4 alkylamino with sulfonamido-alkylsulfonyl, C 1 -C 4 -alkyl or 1-alkoxy; 1-4 carbon atoms optionally substituted by one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin, označená jako skupina 0, obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, jak je uveden výše, kde Z je skupina obecného vzorce v každé alkylové části, 1 až 4 atomy uhlíku neboA preferred group of compounds, designated as O, comprises compounds of formula I as above wherein Z is a group of formula in each alkyl moiety, from 1 to 4 carbon atoms, or

kde R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo • ®wherein R ⁴ is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or

-18- ...... ·· ·'* ** *’ fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedená skupina R⁴ je popřípadě mono- nebo di-substituována nezávisle hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aC1-C4-phenylalkyl in the alkyl moiety, said C1-C4 alkyl optionally substituted with one to nine fluorine atoms; R ⁴ is optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl or C 1 -C 4 alkylsulfonyl, and

R⁵ je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R⁵ je fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridyl sestávající ze šestičlenných nebo pyrimidinyl nebo bicyklický kruh dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo kruhů nezávisle vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž skupina R⁵ je popřípadě mono-, di- nebo tri-substituována nezávisle atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, mono-Nnebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku alkylsulfonylovou skupinou s sulfonamidoskupinou, uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.R ⁵ is unsubstituted C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, or R ⁵ is phenyl, C 1 -C 4 phenylalkyl, pyridyl consisting of six-membered or pyrimidinyl, or a bicyclic ring of two fused five-membered and / or rings independently selected, optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, wherein R ⁵ is optionally mono-, di- or tri-substituted independently by halogen, C 1 -C 4 alkyl carbon, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl in the alkoxy moiety, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, mono-N- or a di-N, N-C 1 -C 4 -alkylamino group with an alkylsulphonyl group with a sulphonamido group, said C 1 -C 4 alkyl group or a C 1 -C 4 alkoxy group is optionally substituted with one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin skupiny 0, označená jako skupina P, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of group 0, designated as group P, comprises compounds wherein

R⁴ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, aR ⁴ is C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, and

R⁵ je fenyl, popřípadě mono- nebo di-substituovaný, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.R ⁵ is phenyl, optionally mono- or di-substituted, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

v každé alkylové části, 1 až 4 atomy uhlíku nebo • ·in each alkyl moiety, from 1 to 4 carbon atoms, or

-19Zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny [5-methyl-2-fenyl-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl]guanidin, [5-methyl-2-(3-methoxyfenyl]-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl]guanidin, [2-(3-bromfenyl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl]guanidin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.Particularly preferred compounds of formula I are [5-methyl-2-phenyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine, [5-methyl-2- (3-methoxyphenyl) -2H-1] 2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine, [2- (3-bromophenyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Zejména výhodné sloučeniny ze skupiny P jsou sloučeniny, kdeParticularly preferred compounds of group P are those wherein

a. and. R⁵ R⁴ R ⁵ R ⁴ je je Yippee Yippee fenyl, a methyl, phenyl, and methyl, b. b. R⁵ R ⁵ je Yippee 3-methoxyfenyl, 3-methoxyphenyl, R⁴ R ⁴ je Yippee methyl, a methyl, a c. C. R⁵ R ⁵ je Yippee 3-bromfenyl, a 3-bromophenyl, a R⁴ R ⁴ je Yippee methyl methyl

Výhodná skupina sloučenin skupiny O, označená jako skupina Q, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of group O, designated as group Q, comprises compounds wherein:

R⁵ je naftalenyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzopyranyl, benzothiofenyl, benzodioxanyl nebo benzodioxolyl, přičemž skupina R⁵ je popřípadě mono-substituována nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.R ⁵ is naphthalenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, benzopyranyl, benzothiophenyl, benzodioxanyl or benzodioxolyl, wherein the R ⁵ group is optionally mono-substituted or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny [2- (naftalen-l-yl) -5-methyl-2JÍ-1,2,3-triazol-4-karbonyl] guanidin, [2-(isochinolin-5-yl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl]guanidin, [5-methyl-2-(chinolin-5-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl]guanidin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.Particularly preferred compounds of formula I are [2- (naphthalen-1-yl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine, [2- (isoquinolin-5-yl) - 5-Methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine, [5-methyl-2- (quinolin-5-yl) -2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Zejména výhodné sloučeniny ze skupiny Q jsou sloučeniny, kdeParticularly preferred compounds of group Q are those wherein

a. and. R⁵ R ⁵ je Yippee 1-naftalenyl, a 1-Naphthalenyl, and R⁴ R ⁴ je Yippee methyl, methyl, b. b. R⁵ R ⁵ je Yippee 5-isochinolinyl, 5-isoquinolinyl, R⁴ R ⁴ je Yippee methyl, a methyl, a c. C. R⁵ R ⁵ je Yippee 5-chinolinyl, a 5-quinolinyl, a R⁴ R ⁴ je Yippee methyl, methyl,

nebo jejich farmaceuticky přijatelné solí.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším znakem tohoto vynálezu jsou následující sloučeniny:Another feature of the present invention are the following compounds:

5-methyl-2-(5-chinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylové kyselina,5-methyl-2- (5-quinolinyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid,

5-methyl-2-(5-isochinolinyl)-2JÍ-1,2,3-triazol-4-karboxylové kyselina,5-methyl-2- (5-isoquinolinyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid,

2- (1-naftalenyl) - 5-methyl-2 Jí-1,2,3 -triazol -4 - karboxylové kyselina, ethyl-5-cyklopropyl-l- (2-trifluormethylfenyl) -lfí-pyrazol-4-karboxylát, ethyl-5-methyl-l - (6-chinolinyl) - líí-pyrazol-4-karboxylát, ethyl -5-methyl - 1-naf talenyl-1 Jí-pyrazol -4 -karboxylát, ethyl - 5 - cyklopropyl -1 - (chinol in - 8 -yl) -1 Jí-pyrazol - 4 - karboxylát, ethyl-5-cyklopropyl-l- (chinolin-5-yl) -líí-pyrazol-4 -karboxylát, methyl-5-ethyl-1- (chinolin-5-yl) -lJí-pyrazol-4-karboxylát, n-butyl-1-(isochinolin-5-yl)-3-methyl-IH-pyrazol-4-karboxylát, 5-methyl-l- (6-chinolinyl) -lJí-pyrazol-4-karboxylové kyselina,2- (1-naphthalenyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid, ethyl 5-cyclopropyl-1- (2-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate, ethyl 5-methyl-1- (6-quinolinyl) -1 H -pyrazole-4-carboxylate, ethyl 5-methyl-1-naphthalenyl-1 H -pyrazole -4-carboxylate, ethyl 5-cyclopropyl-1 - (quinolin-8-yl) -1 H -pyrazole-4-carboxylate, ethyl 5-cyclopropyl-1- (quinolin-5-yl) -1 H -pyrazole-4-carboxylate, methyl 5-ethyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate, n-butyl-1- (isoquinolin-5-yl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate, 5-methyl-1- (6) (quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid,

5-methyl-1-naftalenyl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyselina, 5-cyklopropyl-l- (chinolin-8-yl) - líí-pyrazol-4-karboxylové kyselina,5-methyl-1-naphthalenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, 5-cyclopropyl-1- (quinolin-8-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid,

5-cyklopropyl-l- (2-trif luormethylf enyl) -líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina,5-cyclopropyl-1- (2-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid,

5-ethyl-l- (chinolin-5-yl) -líí-pyrazol-4-karboxylové kyselina, 5-cyklopropyl-l- (chinolin-5-yl) -líí-pyrazol-4-karboxylové kyselina nebo5-ethyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid, 5-cyclopropyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid, or

1-(isochinolin-5-yl)-3-methyl-lfí-pyrazol-4-karboxylová kyselina nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.1- (isoquinolin-5-yl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Výhodná skupina sloučenin, označená jako skupina R, obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, jak je uveden výše, kde Z je skupina obecného vzorceA preferred group of compounds, referred to as the R group, comprises compounds of formula I as above wherein Z is a group of formula

H kde R¹ je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž tato cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až třemi atomy fluoru, skupina R¹ je popřípadě mono- nebo di-substituována nezávisle alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aH wherein R ¹ is C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 4 phenylalkyl in the alkyl moiety, said C 3 -C 7 cycloalkyl optionally substituted with one to three fluorine atoms, R ¹ is optionally mono- or di-substituted independently with C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl or C 1 -C 4 alkylsulfonyl, and

R² je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku, M nebo M-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoliv z předešlých alkylových částí s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jeden až devět atomů fluoru, tato alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku je popřípadě mono- nebo di-substituována nezávisle hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v ··R ² is C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, M or C 1 -C 4 alkyl in the alkyl moiety, wherein any of the preceding C 1 -C 4 alkyl moieties optionally contains one to nine fluorine atoms, the C 1 -C 4 alkyl group or the C 3 -C 4 cycloalkyl group is optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, C 1 -C 4 alkyl, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 alkylcarbamoyl in each alkyl or a mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms;

-22···· ·· každé alkylové části, a uvedená cykloalkylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jeden až sedm atomů fluoru, kde M je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pětičlenný až osmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tříčlenných až šestičlenných kruhů, nezávisle vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tento substituent M je popřípadě substituován na jednom kruhu, je-li monocyklický, nebo na jednom nebo obou kruzích, je-li bicyklický, na atomu uhlíku nebo dusíku až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující R⁶, R⁷ a R⁸, kde jeden z R⁶, R⁷ a R⁸ je popřípadě částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tříčlenný až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kromě toho R⁶, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě hydroxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminóskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupina, alkylsulfonamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylová skupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, thioskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, ····Each alkyl moiety, and said C 3 -C 4 cycloalkyl optionally containing one to seven fluorine atoms, wherein M is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated five to eight membered ring, optionally containing one to six carbon atoms; three heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring consisting of two fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated three to six membered rings independently selected, optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, said M being optionally substituted on one ring, if monocyclic, or on one or both rings, if bicyclic, on a carbon or nitrogen atom by up to three substituents independently selected from the group consisting of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , wherein one of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ is optionally partially n an unsaturated, fully saturated or fully unsaturated three- to seven-membered ring, optionally containing one to three heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur and nitrogen, optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl and in addition R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are optionally hydroxy, nitro, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, formyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-alkylamino 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl of 1 to 4 atoms carbon in each alkyl moiety, cyano, thio, alkylthio of 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfinyl of 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfonyl of 1 to 4 carbon atoms, ····

23· mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, kde alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku jakožto substituenty R⁶, mono-substituovány nezávisle karbonylovou skupinou s 1 až 4 části, cykloalkylovou skupinou se 3 alkanoylovou skupinou s 1 až alkanoylaminoskupinou s23 a mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, or a cycloalkenyl group having 5 to 7 C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 4 alkyl groups, C 1 -C 7 alkanoyl groups, C 1 -C 4 alkylthio groups, mono-N- or di-N, N-alkylamino groups C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl as R ⁶ substituents mono-substituted independently with C 1 -C 4 carbonyl, C 3 -C 3 alkanoyl C 1 -C 3 alkanoylamino

R a R jsou popřípadě hydroxyskupinou, alkoxyatomy uhlíku v alkoxylové až 7 atomy uhlíku, 4 atomy uhlíku, až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 alkylsulf onylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.R @ 1 and R @ 2 are optionally hydroxy, alkoxy atoms of alkoxy of up to 7 carbon atoms, 4 carbon atoms, up to 4 carbon atoms, alkanoyloxy of 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonylamino of 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety, sulfonamido C 4 -C 4 amino, amino, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl C 1-4 carbon atoms in each alkyl moiety, cyano, nitro, C 1 -C 4 alkylthio C 1 -C 4 alkylsulfonyl C 1 -C 4 alkyl or mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl C 1 -C 4 alkylsulfinyl in each alkyl moiety or optionally substituted with one to nine fluorine atoms or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Zejména výhodná sloučenina obecného vzorce I je [1-(naftalen-l-yl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.A particularly preferred compound of formula I is [1- (naphthalen-1-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

thioskupinou, atomy uhlíku, atomy uhlíku, ·* ·· r · · <thio, carbon atoms, carbon atoms, · * ·· r · · <

» · ·· • * « · * · • · • · •· · * «* * * * ·

• 9• 9

-24Výhodná skupina sloučenin skupiny R, označená jako skupina S, obsahuje sloučeniny, kde R¹ je cyklopropyl, aA preferred group of compounds of the group R, designated S, comprises compounds wherein R ¹ is cyclopropyl, and

R² je 1-naftalenyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.R ² is 1-naphthalenyl or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Výhodná skupina sloučenin skupiny R, označená jako skupina T, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of the group R, designated T, comprises compounds wherein:

R¹ je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, aR ¹ is cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, and

R² je pětičlenný až šestičlenný monocyklický aromatický kruh, popřípadě obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, uvedený kruh R² je popřípadě mono-substituován na atomu uhlíku nebo dusíku zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pětičlenným až šestičlenným kruhem, popřípadě obsahujícím jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený kruh R² je také popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíku nebo dusíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo v-25-R ² is a five to six membered monocyclic aromatic ring optionally containing one to two heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur and nitrogen, said ring R ² is optionally mono-substituted on carbon or nitrogen fully saturated or fully unsaturated five to six membered ring, optionally containing one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, said ring optionally mono-substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms, said ring R ² is also optionally mono- or di-substituted independently on carbon or nitrogen, hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy C1 -C4 alkanoylamino, alkoxycarbonylam C 1 -C 4 alkoxy, sulfonamido, C 1-4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono -N- or di-N, N-C 1-4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, cyano, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonyl or v-25-

mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N, N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části jsou popřípadě monosubstituovány hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s. 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.a mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety wherein said alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkanoyl groups having 1 to 7 atoms C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 mono-N or N, N-C 1-4 alkylamino are optionally monosubstituted with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkanoyl (C 1 -C 4), (C 1 -C 4) alkanoylamino, (C 1 -C 4) alkanoyloxy, (C 1 -C 4) alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or a di-N, N-C 1-4 alkylamino group in each alkyl moiety, a carbamoyl group, a mono-N- or a di-N, N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in each C1-4 alkylthio, C1-4 alkylsulfinyl, C1-4 alkylsulfonyl, or mono- or di-N, N-C1-4 alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety; or optionally substituted with one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin skupiny T, označená jako skupina U, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of group T, designated as group U, comprises compounds wherein

R¹ je cyklopropyl, aR ¹ is cyclopropyl, and

R² je fenyl, popřípadě mono- nebo di-substituovaný nezávisle hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 φφ φφφ«R ² is phenyl, optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 alkanoylamino up to 4 carbon atoms, C1-C4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C1-4 alkylsulfonamino;

-26• φ' ►··· φφ atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy 1 až popřípadě uhlíku, mono-N- nebo 4 atomy uhlíku v každé mono-substituovány di-N,N-alkylaminoskupiny s alkylové části jsou hydroxyskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až pěti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.-26 • φ '► ··· φφ carbon atoms, mono-N- or di-N, N-alkylamino having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 4) alkylcarbamoyl, (C 1 -C 4) alkylsulfonyl or C 1 -C 4 mono-N- or di-N, N-(C 1 -C 4) alkylaminosulfonyl group, wherein said alkoxy groups are C 1 -C 4 alkyl; C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, mono-N- or 4 carbon atoms in each mono-substituted di-N, N-alkylamino with alkyl moieties are hydroxy, C 1-4 alkanoylamino C 1-4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl of 1 C 1 -C 4 alkyl in each alkyl moiety, C 1 -C 4 alkylsulfonyl carbon atoms or a mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety or optionally substituted by one to five fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Zejména výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny [5-cyklopropyl-1-(2-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [5-cyklopropyl-1-fenyl-1H-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, nebo [5-cyklopropyl-l- (2,6-dichlorf enyl) - líí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin nebo jejich farmceuticky přijatelné soli.Particularly preferred compounds of formula I are [5-cyclopropyl-1- (2-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, or [5-cyclopropyl-1- (2,6-dichlorophenyl) -1 H -pyrazole-4-carbonyl] guanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalšími obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorceOther particularly preferred compounds of formula

I jsou sloučeniny [1-(2 -chlor-4-methylsulfonylfenyl)- 5 -cyklopropyl-1H-pyrazol-4 -karbonyl]guanidin, • 4 ·· • · * · « « · · • · · » · · · 9 €I are the compounds [1- (2-chloro-4-methylsulfonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine; €

-2Ίt · » [1-(2-chlorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)- 5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(2-bromfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(2-fluorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(2-chlor-5-methoxyfenyl)- 5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [1- (2-chlor-4-methylaminosulfonylfenyl) -5-cyklopropyl-líř-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(2,5-dichlorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(2,3-dichlorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(2-chlor-5-aminokarbonylfenyl)- 5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, '[ 1 - (2 - chlor - 5 - aminosul f onyl fenyl) - 5 - cyklopropyl - lH-pyrazol -4 -karbonyl]guanidin, [ 1 - (2 - f luor- 6 - tri fluormethyl fenyl - 5 - cyklopropyl - líí-pyrazol - 4 -karbonyl]guanidin, [1-(2 -chlor-5-methylsulfonylfenyl)-5 -cyklopropyl-lH-pyrazol-4 -karbonyl]guanidin, [1-(2-chlor-5-dimethylaminosulfonylfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(2-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.-2- tert- [1- (2-chlorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4- carbonyl] guanidine, [1- (2-bromophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2-fluorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2-chloro-5-methoxyphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2-chloro-4-methylaminosulfonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4- carbonyl] guanidine, [1- (2,5-dichlorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2,3-dichlorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4- carbonyl] guanidine, [1- (2-chloro-5-aminocarbonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2-chloro-5-aminosulfonylphenyl) -5- cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2-chloro-5) -methylsulfonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2-chloro-5-dimethylaminosulfonylphenyl) -5] -cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Zejména výhodnými sloučeninami ze sloučeniny, kdeParticularly preferred compounds of the compound wherein

a. R² je 2-chlor-4-methylsulfonylfenyl,a. R ² is 2-chloro-4-methylsulfonylphenyl,

b. R² je 2-chlorfenyl,b. R ² is 2-chlorophenyl,

c. R² je 2-trifluormethyl-4-fluorfenyl,c. R ² is 2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl,

d. R² je 2-bromfenyl, skupiny U jsou ·· *· > ♦ * ¹ d. R ² is 2-bromophenyl, the U groups are ¹

*. * · · · · • ·*. * · · · · · ·

-28»«>·« ·<-29 »«> · «· <

e. E. R² R ² je Yippee f. F. R² R ² je Yippee g. G. R² R ² je Yippee h. h. R² R ² je Yippee i. and. R² R ² je Yippee j · j · R² R ² je Yippee k. to. R² R ² je Yippee 1. 1. R² R ² je Yippee m. m. R² R ² je Yippee n. n. R² R ² je Yippee o. O. R² R ² je Yippee nebo or jejíc her

R² je 2-f luorfenyl,R ² is 2-fluorophenyl,

R² je 2-chlor-5-methoxyfenyl,R ² is 2-chloro-5-methoxyphenyl,

R² je 2-chlor-4-methylaminosulfonylfenyl,R ² is 2-chloro-4-methylaminosulfonylfenyl,

R² je 2,5-dichlorfenyl,R ² is 2,5-dichlorophenyl,

R² je 2,3-dichlorfenyl,R ² is 2,3-dichlorophenyl,

R² je 2-chlor-5-aminokarbonylfenyl,R ² is 2-chloro-5-aminocarbonylphenyl,

R² je 2-chlor-5-aminosulfonylfenyl,R ² is 2-chloro-5-aminosulfonylphenyl,

R² je 2 - fluor-6-trifluormethylfenyl,R ² is 2 - fluoro-6-trifluoromethylphenyl,

R² je 2-chlor-5-methylsulfonylfenyl,R ² is 2-chloro-5-methylsulfonylphenyl,

R² je 2-chlor-5-dimethylaminosulfonylfenyl,R ² is 2-chloro-5-dimethylaminosulphonylphenyl,

R² je 2-trifluormethyl-4-chlorfenyl, nebo jejích farmaceuticky přijatelné soli.R ² is 2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin ze skupiny R, označená jako skupina W, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of the group R, designated as the group W, comprises compounds wherein

R² je pětičlenný až šestičlenný nearomatický heterocyklický kruh obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku nebo R² je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaná cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě mono- nebo di-substituována nezávisle hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-akylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, »* • 0 0 I » 0 0 4R ² is a five to six membered nonaromatic heterocyclic ring having one to two heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen or ^R2 is unsubstituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms, unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms or phenylalkyl having 1 C 1 -C 4 alkyl wherein the C 1 -C 4 phenylalkyl is optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl in alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, mono-N- or di-N , C 1 -C 4 -alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, a mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms or a mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms carbon atoms in each alkyl moiety;

00 » * · «00 »

Β · 00 r* «<·« ·29·00 · 00 r *

000« 00 kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 di-N,N-alkylaminoskupiny s alkylové části jsou atomy 1 až popřípadě uhlíku, mono-N- nebo 4 atomy uhlíku v každé mono-substituovány hydroxyskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až pěti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.Wherein said C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 4 alkyl groups having 1 to 4 di-N, N-alkylamino groups having 1 to 4 carbon atoms, mono-N- or 4 carbon atoms in each mono-substituted hydroxy group , (C1-C4) alkanoylamino, (C1-C4) alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, (C1-C4) alkylamino in each alkyl moiety, mono-N- or di-N C 1 -C 4 -alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or mono-N or di-N, N-C 1-4 alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety or optionally substituted one to five fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin ze skupiny R, označená jako skupina X, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of the group R, designated as X, comprises compounds wherein:

R² je bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných, obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tento substituent R² je popřípadě substituován na atomu uhlíku nebo dusíku až třemi substituenty nezávisle vybranými z R⁶, R⁷ a R⁸, kde jeden z R⁶, R⁷ a R⁸ je popřípadě částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tříčlenný až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kromě toho R⁶, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě hydroxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, *9 ··R ² is a bicyclic ring consisting of two fused five-membered and / or six membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, said R ² is optionally substituted on carbon carbon or nitrogen by up to three substituents independently selected from R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , wherein one of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ is an optionally partially saturated, fully saturated or fully unsaturated three to seven membered ring optionally containing one to three heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur and nitrogen, optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl and in addition R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are optionally hydroxy, nitro, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxy C 1 -C 4 alkoxy; up to 4 carbon atoms, formyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkanoylamino;

9 V «9 V «

9 99 ve ···· » · · v9 99 ve ···· »· · v

3099*9 993099 * 9 99

I 9 9 « • r ·· ·· ·» • <9 «I 9 9 • r <· <<

9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 99 9 9 • 9 9 9

9 9 9 alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupina, alkylsulfonamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, mono-Nnebo atomy uhlíku v každé skupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupina s 1 až alkylové části, karbamoylová di-N,N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, thioskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulf inylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, kde alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo cykloalkylová skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku jakožto substituenty R⁶, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě mono-substituovány nezávisle karbonylovou skupinou s 1 až 4 části, cykloalkylovou skupinou se 3 alkanoylovou skupinou s 1 až alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo dí-N,N-alkylaminoskupínou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 hydroxyskupinou, alkoxyatomy uhlíku v alkoxylové až 7 atomy uhlíku, 4 atomy uhlíku, atomy uhlíku, alkanoyloxythioskupinou, atomy uhlíku, atomy uhlíku, alkylsulfonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo ·· ···· •31*e ·» ·· ·· « · · ···· · · · · • , ···· »··· • ··· ·· ··>· ·· · • ·· ·*·· · · · · ···· ·· ·· ·· «· *· di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N or carbon atoms in each group, mono-N- or di-N, N-alkylamino having 1 to 4 carbon atoms; alkyl moieties, carbamoyl di-N, N-alkylcarbamoyl of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, cyano, thio, alkylthio of 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfinyl of 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfonyl of 1 to 4 carbon atoms C 4 -C 4 mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl or C 5 cycloalkenyl C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 4 alkyl groups, C 1 -C 7 alkanoyl groups, C 1 -C 4 alkylthio groups, mono-N- or di-N, N -alkylaminos C 1 -C 4 -alkyls or C 3 -C 7 -cycloalkyl as R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are optionally mono-substituted independently with C 1 -C 4 -carbonyl, C 3 alkanoyl (C 1 -C 4) alkanoylamino (C 1 -C 4), (C 1 -C 4) alkoxycarbonylamino, sulfonamido, (C 1 -C 4) alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 4) alkylamino, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 alkylcarbamoyl, cyano, nitro, C 1 -C 4 alkylthio having 1 to 4 hydroxy groups, alkoxy atoms of carbon in alkoxy of up to 7 carbon atoms, 4 carbon atoms, carbon atoms, alkanoyloxythio, carbon atoms, carbon atoms, and C 1-4 alkylsulfonyl or mono-N- or 31-e-alkylsulfonyl or mono-N-; A di-N, N-alkylaminosulfonyl group having from 1 to 4, and a di-N, N-alkylaminosulfonyl group. carbon atoms in each alkyl moiety or optionally substituted with one to nine fluorine atoms or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Výhodná skupina sloučenin ze skupiny X, označená jako skupina Y, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of group X, designated as group Y, comprises those wherein

R¹ je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, a je bicyklický kruh sestávající ze dvou kondens.ovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných, obsahujících jeden až tři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, uvedený bicyklický kruh R² je popřípadě mono-substituován na atomu uhlíku nebo dusíku zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pětičlenným až šestičlenným kruhem, popřípadě obsahujícím jeden až dva heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený bicyklický kruh R² je také popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíku nebo dusíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 alkanoyloxyskupinou alkanoylaminoskupinou az až atomy atomy atomy uhlíku, uhlíku, uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 uhlíku, aminoskupinou, mono-Na torny nebo atomy uhlíku v každé skupinou, mono-N- nebo s 1 až 4 atomy uhlíku v di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až alkylové části, karbamoylovou di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou každé alkylové části, kyanoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy • · uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N, N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfónamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.R ¹ is a cycloalkyl group of 3 to 7 carbon atoms, and is a bicyclic ring consisting of two fused five-membered and / or six-membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected, containing one to three heteroatoms selected independently from nitrogen, sulfur and oxygen, said R ² bicyclic ring is optionally mono-substituted on carbon or nitrogen fully saturated or fully unsaturated five to six membered ring, optionally containing one to two heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur and nitrogen, said ring optionally mono- substituted with C 1 -C 4 alkyl, said bicyclic ring R ² is also optionally mono- or di-substituted independently of carbon or nitrogen with hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl carbon in the alkoxy moiety, (C až-C,) alkyl, (C až-C alk) alkanoyl, (Can-C alk) alkanoyloxy and (C uhlíku-C až), C,-C uhlíku, (C,-C alko) alkoxycarbonylamino, sulfonamido, (C až-C uhlíku) alkylsulfonamido, (C,-C,,) mono-Na-atoms or carbon atoms in each group, mono-N- or 1-4 carbon atoms in the di-N, N-alkylamino group having 1 to alkyl moieties, carbamoyl di-N, N-alkylcarbamoyl group of each alkyl moiety, cyano group C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl; alkyl moieties wherein said C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 4 alkyl groups, C 1 -C 7 alkanoyl groups, C 1 -C 4 alkylthio groups mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 alkylamino in each alkyl moiety are optionally mono-substituted with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkanoyl, (C 1 -C 4) alkanoylamino, (C 1 -C 4) alkanoyloxy, (C 1 -C 4) alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 4) alkylamino, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylcarbamoyl, C 1 -C 4 alkylthio, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety; are optionally substituted with one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin ze skupiny Y, označená jako skupina Z, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of Group Y, designated Z, comprises compounds wherein:

R¹ je cyklopropyl, aR ¹ is cyclopropyl, and

R² je chinazolinylový, ftalazinylový, chinolinylový, isochinolinylový, cinnolinylový, benzodioxanylový, chinoxalinylový, benzopyranylový, benzothiofenylový, benzodioxolylový, benzimidazolylový, indazolylový, indolylový, benzotriazolylový, benzoxazolylový, benzisoxazolylový, • ·· ··· ·· • · · · · · ·· ·· ·· ·· benzothiazolylový, benzisothiazolylový, benzoxadiazolylový nebo benzothiadiazolylový kruh, kde bicyklický kruh R² je popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíku nebo dusíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kařbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulf onamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až pěti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.R ² is quinazolinyl, phthalazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, benzodioxanyl, quinoxalinyl, benzopyranyl, benzothiophenyl, benzodioxolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl · A benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxadiazolyl or benzothiadiazolyl ring, wherein the bicyclic ring R ² is optionally mono- or di-substituted independently of carbon or nitrogen by a hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, alkoxycarbonyl group C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, mono- N- or di-N, N-alkylamino having 1 to 4 carbon atoms; In each alkyl moiety, a carbamoyl group, a mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a mono-N- or di-N C1-C4-alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety wherein said C1-C4 alkoxy, alkyl, mono-N- or di-N, N-C1-C4 alkylamino group in each alkyl moiety; the moieties are optionally mono-substituted with hydroxy, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 alkylamino in each alkyl moiety, a mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms or a mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms carbon atoms in each alkyl moiety or optionally substituted with one to five fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin ze skupiny Z, označená jako skupina AA, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of group Z, designated AA, comprises compounds wherein:

R² je chinolinylový, isochinolinylový, indazolylový nebo benzimidazolylový kruh, • · · · kde bicyklický kruh R² je popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové částí, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 áž 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až pěti atomy fluoru,R ² is quinolinyl, isoquinolinyl, indazolyl or benzimidazolyl ring, • · · · wherein R ² bicyclic ring is optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, halo, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1-4 alkylsulfonamido, mono-N- or di- N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, C 1-4 alkylsulfonyl carbon or mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, wherein said alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms; or C 1 -C 4 alkyl groups are optionally mono-substituted with hydroxy, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylamino carbon in each alkyl moiety, a mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 4) alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety or optionally substituted by one to five fluorine atoms;

I’, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.I ', or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

í Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ř' sloučeniny iParticularly preferred compounds of formula I are compounds i

I [5-cyklopropyl-1-(chinolin-8-yl)-lH-pyrazol-4-karbonyl] ¹ guanidin, nebo [5-cyklopropyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karbonyl] i?1- [5-cyclopropyl-1- (quinolin-8-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] ¹ guanidine, or [5-cyclopropyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] ] i?

i guanidin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.and guanidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

·· ···· ··

Výhodnými solemi bezprostředně předcházející sloučeniny jsou mono- nebo di-mesylátové soli.Preferred salts of the immediately preceding compound are mono- or di-mesylate salts.

Dalšími specificky výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny [1-(8-bromchinolin-5-yl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [1- (6-chlorchinolin-5-yl) -5-cyklopropyl-líí-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1- (indazol-7-yl) -5-cyklopropyl-l/í-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [1-(benzimidazol-5-yl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [1- (1-isochinolyl) -5-cyklopropyl-líí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [5-cyklopropyl-l- (4-chinolinyl) -l/í-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.Other particularly preferred compounds of formula I are [1- (8-bromoquinolin-5-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (6-chloroquinolin-5-yl) -5] -cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (indazol-7-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (benzimidazol-5-yl)] -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (1-isoquinolyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-cyclopropyl-1- (4-quinolinyl)] -1 H -pyrazole-4-carbonyl] guanidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Zejména výhodnými sloučeninami ze skupiny AA jsou sloučeniny, kdeParticularly preferred compounds from the group AA are those wherein

a. and. R² R ² je Yippee 8-bromchinolin-5-yl, 8-Bromoquinolin-5-yl b. b. R² R ² je Yippee 6-chlorchinolin-5-yl, 6-chloroquinolin-5-yl, c. C. R² R ² je Yippee indazol-7-yl, indazol-7-yl, d. d. R² R ² je Yippee benzimidazol- 5-yl, benzimidazol-5-yl, e. E. R² R ² je Yippee 1-isochinolyl, 1-isoquinolyl, f. F. R² R ² je Yippee 4-chinolinyl, 4-quinolinyl,

lir.lir.

Výhodná skupina sloučenin, označená jako skupina BB, obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, jak je uveden výše, kde Z je skupina obecného vzorceA preferred group of compounds, designated BB, comprises compounds of formula I as above wherein Z is a group of formula

·· • ··· • ·

-36kde R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž tato alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedený substituent R¹ je popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a-36 where R ¹ is C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 4 phenylalkyl in the alkyl moiety optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl from 1 to 9 fluorine atoms, said substituent R ¹ being optionally mono- or di-substituted independently with C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl or C 1 -C 4 alkylsulfonyl carbon atoms, and

R² je pětičlenný až šestičlenný nearomatický heterocyklický kruh obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku nebo R² je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaná cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R² je fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tyto substituenty R² jsou popřípadě substituovány na atomu uhlíku nebo dusíku až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující R⁶, R⁷ a R⁸, kde jeden z R⁶, R⁷ a R⁸ je popřípadě částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tříčlenný až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kromě toho R⁶, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě hydroxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, • · • « • ·R ² is a five to six membered nonaromatic heterocyclic ring having one to two heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen or ^R2 is unsubstituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or R ² is a (C 1 -C 4) -phenylalkyl group or a bicyclic ring consisting of two fused five and / or six membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected from one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen R ² is optionally substituted on carbon or nitrogen by up to three substituents independently selected from the group consisting of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , wherein one of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ is optionally partially saturated, fully saturated or fully unsaturated three-membered to 7 - member k optionally containing one to three heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur and nitrogen, optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl and in addition R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are optionally hydroxy, nitro, halogen, alkoxy having 1 C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, formyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkanoylamino 4 carbon atoms,

-37···· alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupina, alkylsulfonamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylová skupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, thioskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulf inylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N, N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku jakožto substituenty R⁶, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě mono-substituovány nezávisle hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloaíkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, až 4 atomy uhlíku, 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 alkanoylaminoskupinou s alkanoyloxyskupinou s atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-Nnebo atomy uhlíku v každé skupinou, mono-N- nebo s 1 až 4 atomy uhlíku v di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až alkylové části, kařbamoylovou di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou každé alkylové části, kyanoskupinou, thioskupinou, nitroskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, • · · · · « • · · · « • · ··-37 ···· C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1-4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl parts, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, cyano, thio, alkylthio of 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfinyl of 1 to 4 carbon atoms , (C 1 -C 4) alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl (C 4 -C 4) alkenyl, (C 2 -C 4) alkenyl, (C 4 -C 4) alkynyl carbon or cycloalkenyl of 5 to 7 carbon atoms, said alkoxy groups of 1 to 4 carbon atoms, alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms, alkanoyl groups of 1 to 7 carbon atoms, alkylthio groups of 1 to 4 carbon atoms, mono-N or d i-N, N-C 1 -C 4 alkylamino in each alkyl moiety or C 3 -C 7 cycloalkyl as substituents R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are optionally mono-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl in alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 4 -C 4, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido 4 alkanoylamino having alkanoyloxy having carbon atoms, amino, mono-N or carbon atoms in each group, mono-N- or 1 to 4 carbon atoms in the di-N, N-alkylamino group having 1 to alkyl moieties, carbamoyl di-N, N -alkylcarbamoyl of each alkyl moiety, cyano, thio, nitro, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl y carbon, • · · · · · · · · ···

-38► · · · · ♦ alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N, N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.C1-C4 alkylsulfonyl or C1-C4 mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety or optionally substituted by one to nine fluorine atoms, or pharmaceutically acceptable salts.

Výhodná skupina sloučenin ze skupiny BB, označená jako skupina CC, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of the group BB, designated as CC, comprises compounds wherein

R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aR ¹ is C 1 -C 4 alkyl, and

R² je bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných, obsahujících jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, tento bicyklický kruh R² je popřípadě mono-substituován na atomu uhlíku nebo dusíku zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pětičlenným až šestičlenným kruhem, popřípadě obsahujícím jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený bicyklický kruh R² je také popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíku nebo dusíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 uhlíku, aminoskupinou, mono-Na torny di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až alkylové části, karbamoylovou di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou každé alkylové části, kyanoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až nebo atomy uhlíku v každé skupinou, mono-N- nebo s 1 až 4 atomy uhlíku vR ² is a bicyclic ring consisting of two fused five-membered and / or six membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected containing one to three heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, said bicyclic ring R ² is optionally mono-substituted on a carbon or nitrogen atom, a fully saturated or fully unsaturated 5- to 6-membered ring, optionally containing one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, which ring is optionally mono-substituted with C1-C4 alkyl, said bicyclic ring R ² is also optionally mono- or di-substituted independently of carbon or nitrogen with hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl , alkanoyl s C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkanoyloxy, C 1 -C 4 -alkanoylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 -alkylsulfonamido, amino, mono-naphtha di-N, N-alkylamino of 1 to alkyl moieties, carbamoyl di-N, N-alkylcarbamoyl of each alkyl moiety, cyano, alkylthio of 1 to or carbon atoms in each group, mono-N- or 1 to 4 carbon atoms in

99999999

9 9 9 9 9 9 ·9 9 9 9 9 9 ·

9 99 9 9 · * • 9 9 9 9 9 9 9 ·9 99 9 9 · * • 9 9 9 9 9 9 ·

394 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 aminoskupinou, mono-Naž 4 atomy uhlíku, atomy uhlíku, atomy uhlíku, nebo atomy uhlíku v každé skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až alkylové části, karbamoylovou di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N, N-alkylaminosulf onylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.394 carbon atoms, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety, wherein said alkoxy groups are C 1 -C 4 -alkyl; C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 7 alkanoyl, C 1 -C 4 alkylthio, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 alkylamino in each the alkyl moieties are optionally mono-substituted with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido , (1-4C) alkylsulfonamido, mono-N to 4 carbon atoms, carbon atoms, carbon atoms, or carbon atoms in each group, mono-N- or di-N, N-al (C 1 -C 4) alkylamino, (C 1 -C 4) carbamoyl di-N, N-alkylcarbamoyl, (C 1 -C 4) alkylthio, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4) alkylsulfonyl carbon atoms or a mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety or optionally substituted by one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin ze skupiny CC, označená jako skupina DD, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of the group CC, referred to as the group DD, comprises compounds wherein

R² je chinazolinylový, ftalazinylový, chinolinylový, isochinolinylový, cinnolinylový, benzodioxanylový, chinoxalinylový, benzopyranylový, benzothiofenylový, benzodioxolylový, benzimidazolylový, indazolylový, indolylový, benzotriazolylový, benzoxazolylový, benzisoxazolylový, ·* ··R ² is quinazolinyl, phthalazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, benzodioxanyl, quinoxalinyl, benzopyranyl, benzothiophenyl, benzodioxolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl

-40«··· ·· benzothiazolylový, benzisothiazolylový, benzoxadiazolylový nebo benzothiadiazolylový kruh, kde bicyklický kruh R² je popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy 1 až popřípadě uhlíku, mono-N- nebo 4 atomy uhlíku v každé mono-substituovány di-N,N-alkylaminoskupiny s alkylové části jsou hydroxyskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až pěti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.-40 «··· ·· benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoxadiazolyl or benzothiadiazolyl ring, wherein R ² bicyclic ring is optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, halo, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, mono-N- or di -N, N-C 1 -C 4 alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, C 1 -C 4 alkylsulfonyl carbon atoms or a mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, wherein said alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms; alkyl, C 1 -C 4 alkyl, mono-N- or 4 carbon atoms in each mono-substituted di-N, N-alkylamino with alkyl moieties are hydroxy, C 1-4 alkanoylamino, alkylsulfonamido 1-4 carbon atoms, amino, mono-N- or di-N, N-alkylamino of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, a (C 1 -C 4) alkylsulfonyl group or a mono-N or di-N, N-(C 1 -C 4) alkylaminosulfonyl group in each alkyl moiety or are optionally substituted with one to five fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof .

Zejména výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny [1- (indazol-6-yl) -5-ethyl-líí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [1-(indazol-5-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin,Particularly preferred compounds of formula I are [1- (indazol-6-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (indazol-5-yl) -5-ethyl-1H- pyrazole-4-carbonyl] guanidine,

-41• · [l-benzimidazol-5-yl)-5-ethyl-líí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [1- (l-methylbenzimidazol-6-yl) - 5-ethyl - líí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [1-(5-chinolinyl)-5-n-propyl-líf-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [1-(5-chinolinyl)-5-isopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [5-ethyl-l-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [1- (2-methylbenzimidazol-5-yl) -5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [1-(1,4-benzodioxan-6-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(benzotriazol-5-yl)- 5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(3-chlorindazol-5-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [1-(5-chinolinyl)-5-butyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [5-propyl-l- (6-chinolinyl) -líí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [5-isopropyl-1- (6-chinolinyl) -líí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.-41 • [1-benzimidazol-5-yl) -5-ethyl-1 H -pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (1-methylbenzimidazol-6-yl) -5-ethyl-1 H -pyrazole-4 -carbonyl] guanidine, [1- (5-quinolinyl) -5-n-propyl-1 H -pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (5-quinolinyl) -5-isopropyl-1 H -pyrazole-4-carbonyl Guanidine, [5-ethyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2-methylbenzimidazol-5-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (benzotriazol-5-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole] -4-carbonyl] guanidine, [1- (3-chloroindazol-5-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (5-quinolinyl) -5-butyl-1H-pyrazole] 4-carbonyl] guanidine, [5-propyl-1- (6-quinolinyl) -1 H -pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-isopropyl-1- (6-quinolinyl) -1 H -pyrazole-4-carbonyl guanidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Zejména výhodnými sloučeninami ze skupiny DD jsou sloučeniny, kde je ethyl, a je indazol-6-yl, je ethyl, a je indazol-5-yl, je ethyl, a je benzimidazol-5-yl, je ethyl, a je l-methylbenzimidazol-6-yl, je n-propyl, a je 5-chinolinyl, je isopropyl, a je 5-chinolinyl, je ethyl, a je 6-chinolinyl, je ethyl, aParticularly preferred compounds of the DD group are those wherein ethyl is and is indazol-6-yl, is ethyl, and is indazol-5-yl, is ethyl, and is benzimidazol-5-yl, is ethyl, and is 1- methylbenzimidazol-6-yl, is n-propyl, and is 5-quinolinyl, is isopropyl, and is 5-quinolinyl, is ethyl, and is 6-quinolinyl, is ethyl, and

a. R R² a. RR ²

b. R¹ b. R ¹

R² R ²

R¹ R ¹

R² R ²

• · · · ·· ···· « « · • ·• · · · · · · · · ·

• ·• ·

-42···· ··-42 ······

R² R ² je Yippee 2-methylbenzimidazol-5-yl, 2-methylbenzimidazol-5-yl, i. and. R¹ R ¹ je Yippee ethyl, a ethyl, and _R2 _R 2 je Yippee 1,4-benzodioxan-6-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, j · j · R¹ R ¹ je Yippee ethyl, a ethyl, and R² R ² je Yippee benzotriazol-5-yl, benzotriazol-5-yl, k. to. R¹ R ¹ je Yippee ethyl, a ethyl, and R² R ² je Yippee 3 -chlorindazol-5-yl, 3-chloroindazol-5-yl, 1. 1. R¹ R ¹ je Yippee butyl, a butyl, and R² R ² je Yippee 5-chinolinyl, 5-quinolinyl, m. m. R¹ R ¹ je Yippee n-propyl, a n-propyl, a R² R ² je Yippee 6-chinolinyl, 6-quinolinyl, n. n. R¹ R ¹ je Yippee isopropyl, a isopropyl, a R² R ² je Yippee 6-chinolinyl, 6-quinolinyl,

Výhodná skupina sloučenin, označená jako skupina EE, obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, jak je uveden výše, kde Z je skupina obecného vzorceA preferred group of compounds, designated EE, comprises compounds of formula I as above wherein Z is a group of formula

kde R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž tato l alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě j substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedený substituent R¹ je popřípadě mono- nebo di-substituován i nezávisle alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinouwherein R ¹ is C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 4 phenylalkyl in the alkyl moiety, wherein the C 1 -C 4 alkyl is optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl; substituted with one to nine fluorine atoms, said substituent R ¹ optionally mono- or di-substituted independently with C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl or alkylsulfonyl

L s 1 až 4 atomy uhlíku, aL having from 1 to 4 carbon atoms, and

I ₂ j'- R je pětičlenný až šestičlenný nearomatický heterocyklický •L kruh obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané zI ₂ '- R is a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic • L ring containing one to two heteroatoms independently selected from

-4344 dusíku, síry a kyslíku nebo R² je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaná cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R² je fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tyto substituenty R² jsou popřípadě substituovány na atomu uhlíku nebo dusíku až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující R⁶, R⁷ a R⁸, kde jeden z R⁶, R⁷ a R® je popřípadě částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tříčlenný až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kromě toho R⁶, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě hydroxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupina, alkylsulfonamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylová skupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, thioskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N nebo di-N,N-alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylová skupina se 2 až 4 -4344 nitrogen, sulfur and oxygen or R ² is an unsubstituted C 1 -C 4 alkyl or an unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl, or R ² is a C 1 -C 4 phenylalkyl group or a bicyclic ring consisting of of two fused five-membered and / or six-membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, these R ² substituents being optionally substituted on carbon or nitrogen by up to three substituents independently selected from the group consisting of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , wherein one of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ is an optionally partially saturated, fully saturated or fully unsaturated three to seven membered ring optionally containing one to three heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur and nitrogen, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl and in addition R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are optionally hydroxy, nitro, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, alkyl (C 1 -C 4) group, formyl, (C 1 -C 4) alkanoyl, (C 1 -C 4) alkanoyloxy, (C 1 -C 4) alkanoylamino, (C 1 -C 4) alkoxycarbonylamino, sulfonamido, alkylsulfonamido C 1-4 alkyl, amino, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl up to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, cyano, thio, alkylthio of 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfinyl of 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfonyl of 1 to 4 carbon atoms, mono- N or di-N, N-alkylaminosulfonyl of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, alkenyl of 2 to 4

I · · ·'· ·*I · · · · ·

-44atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku jakožto substituenty R⁶, a R jsou popřípadě mono-substituovány nezávisle hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinou se 3 až alkanoylovou skupinou s 1 až 4 alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy uhlíku, atomy atomy uhlíku, uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo atomy uhlíku v každé skupinou, s 1 až 4 mono-N- nebo atomy uhlíku v thioskupinou, atomy uhlíku, uhlíku, mono-N4 atomy popřípadě atomy di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až alkylové části, karbamoylovou di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou každé alkylové části, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až uhlíku v každé alkylové části nebo jsou substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.-44 carbon atoms, C 2 -C 4 alkynyl or C 5 -C 7 cycloalkenyl, wherein said C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 7 alkanoyl groups, (C 1 -C 4) alkylthio, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylamino in each alkyl moiety or (C 3 -C 7) cycloalkyl as substituents R ⁶ , and R are optionally mono-substituted independently hydroxy, C1 -C4 alkoxycarbonyl, C1 -C4 cycloalkyl, C1 -C4 alkanoylamino, C1 -C4 alkanoyloxy, carbon atoms, carbon atoms, carbon atoms, alkoxycarbonylamino groups up to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety, sulfonamido, alkylsulfonamido having 1 to 4 carbon atoms, amino, mono-N- or carbon atoms in each a group having from 1 to 4 mono-N- or carbon atoms in the thio group, carbon atoms, carbon atoms, mono-N4 atoms or di-N, N-alkylamino atoms having 1 to alkyl moieties, carbamoyl di-N, N-alkylcarbamoyl groups each alkyl moieties, cyano, nitro, alkylthio of 1 to 4 alkylsulfinyl of 1 to 4 alkylsulfonyl of 1 to 4 carbon atoms or or di-N, N-alkylaminosulfonyl of 1 to carbon in each alkyl moiety or substituted with one to nine fluorine atoms, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Výhodná skupina sloučenin ze skupiny EE, označená jako skupina FF, obsahuje sloučeniny, kde R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aA preferred group of compounds from the group EE, designated FF, comprises compounds wherein R ¹ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and

R² je bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných, • · A AR ² is a bicyclic ring consisting of two fused five-membered and / or six membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected, • · AA

A A, ;· iA i, · i

A A 'íA ’ ·· ·.*'A A 'A ·· ·. *'

». A · ·». A · ·

A A A· ί» AAA·A A A · AAA ·

-45atomy obsahujících jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, tento bicyklický kruh R² je popřípadě mono-substituován na atomu uhlíku nebo dusíku zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pětičlenným až šestičlenným kruhem, popřípadě obsahujícím jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený bicyklický kruh R² je také popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíku nebo dusíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 uhlíku, aminoskupinou, mono-Nnebo atomy uhlíku v každé skupinou, mono-N- nebo s 1 až 4 atomy uhlíku v di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až alkylové části, karbamoylovou di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou každé alkylové části, kyanoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4-45atomy containing one to three heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, said bicyclic ring R ² is optionally mono-substituted on carbon or nitrogen fully saturated or fully unsaturated five to six membered ring, optionally containing one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, said ring optionally mono-substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms, said bicyclic ring R ² is also optionally mono- or di-substituted independently on carbon or nitrogen with hydroxy, halo, C C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkanoylamino C 1-4 alkoxycarbonylamino; parts, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N or carbon atoms in each group, mono-N- or C 1 -C 4 di-N, N-alkylamino groups, carbamoyl di- N, N-alkylcarbamoyl of each alkyl moiety, cyano, (C 1 -C 4) alkylthio, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4) alkylsulfonyl, or mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl C 1 -C 4 alkyl in each alkyl moiety wherein said C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 7 alkanoyl, C 1 -C 4 alkylthio, mono- Or di-N, N-C 1 -C 4 alkylamino in each alkyl moiety are optionally mono-substituted with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 alkanoyl, and 4

-46• Β ΒΒΒΒ *· »< μ** <·*.-46 • Β ΒΒΒΒ * · »<μ ** <· *.

• » ΒΒΒΒ · · Β Β• »ΒΒΒΒ · · Β Β

Β · Β Β ·· ·ΒΒ Β · ♦ • « · I · · · Β β Β' · * · · atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.Carbon atoms, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino groups; carbon atoms in the alkoxy moiety, sulfonamido, alkylsulfonamido of 1 to 4 carbon atoms, amino, mono-N- or di-N, N-alkylamino of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di -N, N-C 1 -C 4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or mono-N or di-N N-alkylaminosulfonyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety or optionally substituted by one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin ze skupiny FF, označená jako skupina GG, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of the FF group, designated GG, comprises compounds wherein:

R² je chinazolinylový, ftalazinylový, chinolinylový, isochinolinylový, cinnolinylový, benzodioxanylový, chinoxalinylový, benzopyranylový, benzothiofenylový, benzodioxolylový, benzimidazolylový, indazolylový, indolylový, benzotriazolylový, benzoxazolylový, benzisoxazolylový, benzothiazolylový, benzisothiazolylový, benzoxadiazolylový nebo benzothiadiazolylový kruh, kde bicyklický kruh R² je popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíkp v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomyR ² is a quinazolinyl, phthalazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, benzodioxanyl, quinoxalinyl, benzopyranyl, benzothiophenyl, benzodioxolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoxadiazolyl or benzothiadiazolyl ring, wherein the bicyclic ring R ² is optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N or di-N, N-alkylcarbam (C 1 -C 4) -alkyl

000 • 0 · 0 » 0 0 0000 • 0 · 0 »0 0 0

9 0 99 0 9

-47·»-47 · »

0 0 • ·00 0 • · 0

0 '00 '0

0 0 uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy 1 až popřípadě uhlíku, mono-N- nebo 4 atomy uhlíku v každé mono-substituovány di-N,N-alkylaminoskupiny s alkylové části jsou hydroxyskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, .mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N, N-alkylaminosulf onylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až pěti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.0 to 0 carbon in each alkyl moiety, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety, wherein said C 1 -C 4 alkoxy groups alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, optionally mono-N- or 4 carbon atoms in each mono-substituted di-N, N-alkylamino group having alkyl moieties are hydroxy, C1-C4 alkanoylamino group, alkylsulfonamido group having 1 to 4 carbon atoms; up to 4 carbon atoms, amino, mono-N- or di-N, N-alkylamino having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, a (C 1 -C 4) alkylsulfonyl group or a mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl (C 1 -C 4) alkyl group in each alkyl moiety, or are optionally substituted with one to five fluorine atoms, or a pharmaceutical thereof pharmaceutically acceptable salts.

Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny [1- (indazol-7-yl) -3-methyl-líí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [1- (2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) -3-methyl-líí-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [3-methyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.Particularly preferred compounds of formula I are [1- (indazol-7-yl) -3-methyl-1 H -pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) - 3-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [3-methyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Zejména výhodnými sloučeninami ze skupiny GG jsou sloučeniny, kdeParticularly preferred GG compounds are those wherein

a. and. R¹ R² R ¹ R ² je je Yippee Yippee methyl, a indazol-7-yl, methyl, a indazol-7-yl, b. b. R¹ R ¹ je Yippee methyl, a methyl, a R² R ² je Yippee 2,1,3-benzothiadiazol-4-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4-yl, c. C. R¹ R ¹ je Yippee methyl, a methyl, a R² R ² je Yippee chinolin-5-yl, quinolin-5-yl,

·» «·♦· « «»·» »

Výhodná skupina sloučenin, označená jako skupina HH, obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, jak je uveden výše, kde Z je skupina obecného vzorceA preferred group of compounds, referred to as the HH group, comprises compounds of formula I as above wherein Z is a group of formula

kde R⁴ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž tato alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedený substituent R⁴ je popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, awherein R ⁴ is C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 4 phenylalkyl in the alkyl moiety, wherein the C 1 -C 4 alkyl is optionally substituted with one said substituent R ⁴ is optionally mono- or di-substituted independently with C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl or C 1 -C 4 alkylsulfonyl carbon, and

R⁵ je pětičlenný až šestičlenný nearomatický heterocyklický kruh obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku nebo R⁵ je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaná cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R⁵ je fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle - vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tyto substituenty R^s jsou «« »·♦·R ⁵ is a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic ring containing one to two heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen; or R ⁵ is unsubstituted C 1 -C 4 alkyl or unsubstituted C 3 -C 7 cycloalkyl; or R ⁵ is a (C 1 -C 4) -phenylalkyl group or a bicyclic ring consisting of two fused 5- and / or 6-membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected from one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, these R ^s substituents are «« »· ♦ ·

0 «' *0 «'*

00

0 · 000· 000 · 000 · 00

-4900 ·0 • 0 0 0 • · 00-4900 · 0 • 0 0 0 • · 00

0 0 0 «0 0 0 «

0 0 · »0 ·· • 0 0 · · · * « «0 ·0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 ·0 0 ·

0 0« popřípadě substituovány na atomu uhlíku nebo dusíku až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující R⁶, R⁷ a R⁸, kde jeden z R⁶, R⁷ a R⁸ je popřípadě částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tříčlenný až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kromě toho R^s, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě hydroxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina S 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupina, alkylsulfonamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylová skupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, thioskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N nebo di-N,N-alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku jakožto substituenty R⁶, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě mono-substituovány nezávisle hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové ·· ····Optionally substituted on carbon or nitrogen by up to three substituents independently selected from the group consisting of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , wherein one of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ is optionally partially saturated, fully saturated or fully unsaturated three to three membered groups; membered ring optionally containing one to three heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur and nitrogen, optionally substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and in addition, R ^s, R ⁷ and R ⁸ are optionally hydroxy, nitro, halogen, alkoxy C 1 -C 4, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, formyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 alkanoylamino up to 4 carbon atoms, 1 to 4 carbon alkoxycarbonylamino, sulfonamido, 1 to 4 alkylsulfonamido 4 carbon atoms, amino, mono-N- or di-N, N-alkylamino having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl having 1 to 4 atoms carbon in each alkyl moiety, cyano, thio, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl of 1 up to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, a 2 to 4 carbon alkenyl group, a 2 to 4 carbon alkynyl group, or a 5 to 7 carbon cycloalkenyl group, wherein said 1 to 4 carbon alkoxy groups, a 1 to 4 alkyl group C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 mono-N or di-N, N-C 1-4 alkylamino or C 3 -C 7 cycloalkyl carbon as s the substituents R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are optionally mono-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl

-50- -50- • · ···· • · ···· • · · · · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ·· ·· • · · · ·· ·· části, cykloalkylovou skupinou a cycloalkyl moiety se 3 se 3 až to 7 atomy 7 atoms uhlíku, carbon, alkanoylovou skupinou s 1 alkanoyl having 1 až to 4 4 atomy atoms uhlíku, carbon, alkanoylaminoskupinou s 1 alkanoylamino having 1 až to 4 4 atomy atoms uhlíku, carbon, alkanoyloxyskupinou s 1 alkanoyloxy having 1 až to 4 4 atomy atoms uhlíku, carbon, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až alkoxycarbonylamino having 1 to 5 carbon atoms; 4 atomy 4 atoms uhlíku v alkoxylové carbon in alkoxy

části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, thioskupinou, nitroskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N, N-alkylaminosulf onylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.moieties, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N (C1-C4) alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, cyano, thio, nitro, (C1-C4) alkylthio, (C1-C4) alkylsulfinyl, (C1-C4) alkylsulfonyl or mono-N or di -N, N-alkylaminosulfonyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety or optionally substituted by one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin ze skupiny HH, označená jako skupina II, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of the HH group, designated Group II, comprises compounds wherein:

R⁴ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aR ⁴ is C 1 -C 4 alkyl, and

R⁵ je bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných obsahujících jeden až tři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tento bicyklický kruh R⁵ je popřípadě mono-substituován na atomu uhlíku zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pětičlenným až šestičlenným kruhem popřípadě obsahujícím jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, tento bicyklický kruh R⁵ je také popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíku nebo dusíku • ·R ⁵ is a bicyclic ring consisting of two fused five and / or six membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected from one to three heteroatoms selected independently from nitrogen, sulfur and oxygen, the bicyclic ring R ⁵ optionally optionally mono-substituted on a carbon atom, a fully saturated or fully unsaturated 5- to 6-membered ring optionally containing one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, which ring is optionally mono-substituted with C 1 -C 4 alkyl, the bicyclic ring R ⁵ is also optionally mono- or di-substituted independently of carbon or nitrogen

-51hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou alkanoyloxyskupinou alkanoylaminoskupinou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, s 1 až 4 atomy uhlíku, s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-Nnebo í' k-51hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, alkanoyl alkanoyloxy C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonylamino having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety, sulfonamido, alkylsulfonamido having 1 to 4 carbon atoms, amino, mono- or mono-

atomy uhlíku v každé skupinou, mono-N- nebo s 1 až 4 atomy uhlíku v di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až alkylové části, karbamoylovou di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou každé alkylové části, kyanoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé, alkylové části jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 až 4 atomy uhlíku, atomy uhlíku, atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až alkylové části, karbamoylovou di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou atomy uhlíku v každé skupinou, mono-N- nebo s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou az atomy uhlíku,carbon atoms in each group, mono-N- or 1 to 4 carbon atoms in di-N, N-alkylamino of 1 to alkyl moieties, carbamoyl di-N, N-alkylcarbamoyl of each alkyl moiety, cyano, alkylthio of 1 to 1 C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfonyl or C 1-4 mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety, wherein said alkoxy C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 7 alkanoyl, C 1 -C 4 alkylthio, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 alkylamino in each the alkyl moieties are optionally mono-substituted by hydroxy, C1 -C4 alkoxycarbonyl, C1 -C4 alkanoyl, C1 -C4 alkanoyloxy C1 -C4 alkoxycarbonylamino (C až-Cinou) alkoxy, sulfonamido, (C až-C až alkyl) alkylsulfonamido, carbon atoms, carbon atoms, amino, mono- or di-N, N-(C alky-Clam alky) alkylamino group, carbamoyl di- N, N-alkylcarbamoyl carbon atoms in each group, mono-N- or 1-4 carbon atoms in each alkyl moiety, C1-4 alkylthio, alkylsulfinyl and carbon atoms,

-52alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N, N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.-52 alkylsulfonyl of 1 to 4 carbon atoms or mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety or are optionally substituted with one to nine fluorine atoms, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Výhodná skupina sloučenin ze skupiny II, označená jako skupina JJ, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of Group II, designated as Group JJ, comprises compounds wherein:

R^s je chinazolinylový, ftalazinylový, chinolínylový, isochinolinylový, cinnolinylový, benzodioxanylový, chinoxalinylový, benzopyranylový, benzothiofenylový, benzodioxolylový, benzimidazolylový, indazolylový, indolylový, benzotriazolylový, benzoxazolylový, benzisoxazolylový, benzothiazolylový, benzisothiazolylový, benzoxadiazolylový nebo benzothiadiazolylový kruh, kde bicyklický kruh R⁵ je popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy 1 až popřípadě uhlíku, mono-N- nebo 4 atomy uhlíku v každé mono-subst i tuovány di-N,N-alkylaminoskupiny s alkylové části jsou hydroxyskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, ^R is a quinazolinyl, phthalazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, benzodioxanyl, quinoxalinyl, benzopyranyl, benzothiophenyl, benzodioxolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoxadiazolyl or benzothiadiazolyl ring, wherein the bicyclic ring R ⁵ is optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N or di-N, N-alkylcarb C 1 -C 4 moyl in each alkyl moiety, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety, wherein said alkoxy groups are C 1 -C 4 alkyl; C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, mono-N- or 4 carbon atoms in each mono-substituted di-N, N-alkylamino with alkyl moieties are hydroxy, C 1 -C 4 alkanoylamino 4 carbon atoms, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino,

Al • ·Al • ·

I,AND,

···· ·· ·· ·· ·· ·· mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N, N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové - části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až pěti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.A mono-N- or di-N, N-alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, a mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl group C 1-4 alkyl in each alkyl moiety, C 1-4 alkylsulfonyl or C 1-4 mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety or optionally substituted with one to five atoms fluorine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin, označená jako skupina KK, obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, jak je uveden výše, kde Z je skupina obecného vzorceA preferred group of compounds, referred to as KK, comprises compounds of formula I as above wherein Z is a group of formula

kde R² je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7' atomy uhlíku, M nebo M-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoliv z předešlých alkylových částí s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jeden až devět atomů fluoru, tato alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku je popřípadě mono- nebo di-substituována nezávisle hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v • · · · · ·wherein R ² is C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, M or C 1 -C 4 alkyl in the alkyl moiety, wherein any of the preceding C 1 -C 4 alkyl moieties optionally containing one to nine fluorine atoms, the C 1 -C 4 alkyl group or the C 3 -C 4 cycloalkyl group is optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio carbon atoms, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, C 1 -C 4 alkyl, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 alkylcarbamoyl each alkyl moiety or a mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety;

-54každé alkylové části, a uvedená cykloalkylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jeden až sedm atomů fluoru, kde M je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pětičlenný až osmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, siry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tříčlenných až šestičlenných kruhů, nezávisle vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tento substituent M je popřípadě substituován na jednom kruhu, je-li monocyklický, nebo na jednom nebo obou kruzích, je-li bicyklický, na atomu uhlíku nebo dusíku až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující-54 each alkyl moiety, and said C 3 -C 4 cycloalkyl optionally containing one to seven fluorine atoms, wherein M is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated five to eight membered ring optionally containing one to three heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring consisting of two fused, partially saturated, fully saturated or fully unsaturated three to six membered rings, independently selected, optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, which substituent M is optionally substituted on one ring, if monocyclic, or on one or both rings, if bicyclic, on a carbon or nitrogen atom up to three substituents independently selected from the group consisting of:

R⁶, R⁷ R ⁶ , R ⁷

R⁸, kde jeden z R⁶, R⁷ a R⁸ je popřípadě částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tříčlenný až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kromě toho R⁶, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě hydroxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupina, alkylsulfonamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylová skupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, thioskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, . teř· ·55· ř· mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, kde uvedené alkoxyskupiny 's 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N, N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku jakožto substituenty R⁶, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě mono-substituovány nezávisle hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, cykloalkylovou skupinou se 3 až alkanoylovou skupinou s 1 až 4 alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4R ⁸ wherein one of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ is an optionally partially saturated, fully saturated or fully unsaturated three to seven membered ring optionally containing one to three heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur and nitrogen, optionally substituted with an alkyl group of 1 and, in addition, R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are optionally hydroxy, nitro, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl. carbon atoms, formyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1-4 alkylsulfonamido carbon, amino, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, cyano, thio, alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfinyl having 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms 4 carbon atoms,. The mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having from 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, the alkenyl group having from 2 to 4 carbon atoms, the alkynyl group having from 2 to 4 carbon atoms, or cycloalkenyl (C až-C uhlíku) group wherein said C 1-C alko alkoxy groups, (C 1-C až) alkyl groups, (C až-C alk) alkanoyl groups, (C až-C alkyl) alkylthio groups, mono- or di- N, N-C 1 -C 4 alkylamino in each alkyl moiety or C 3 -C 7 cycloalkyl as substituents R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are optionally mono-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl in the alkoxy moiety, a cycloalkyl group having 3 to alkanoyl group having 1 to 4 alkanoylamino group having 1 to 4 alkanoyloxy group having 1 to 4 alkoxycarbonylamino group having 1 to 4 part atoms, sulfonamido group, alkylsulfonamido group with 1 to 4

7 atomy uhlíku, 7 carbon atoms, atomy atoms uhlíku, carbon, atomy atoms uhlíku, carbon, atomy atoms uhlíku, carbon, uhlíku v carbon v aikoxylové aikoxylové

atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-Nnebo atomy uhlíku v každé skupinou, mono-N- nebo atomy uhlíku v thioskupinou, atomy uhlíku, atomy uhlíku, az di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až alkylové části, karbamoylovou di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou každé, alkylové části, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 alkylsulfonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru,carbon atoms, amino, mono-N or carbon atoms in each group, mono-N- or thio-carbon atoms, carbon atoms, carbon atoms, and di-N, N-alkylamino having 1 to alkyl moieties, carbamoyl di-N, N -alkylcarbamoyl of each, alkyl moiety, cyano, nitro, alkylthio of 1 to 4 alkylsulfinyl of 1 to 4 alkylsulfonyl of 1 to 4 carbon atoms or mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety or are optionally substituted with one to nine fluorine atoms,

R³ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž tato alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípaděR ³ is C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 4 phenylalkyl, the C 1 -C 4 alkyl being optionally

-569 99-569 99

substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedený substituent R³ je popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulf inylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.substituted with one to nine fluorine atoms, said substituent R ³ optionally mono- or di-substituted independently with C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin ze skupiny KK, označená jako skupina LL, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds from group KK, designated as group LL, comprises compounds wherein

R³ je alkylová skupina s 1 až .4 atomy uhlíku,R ³ is C 1 -C 4 alkyl,

R² je fenyl, přičemž tento fenyl je popřípadě mono-substituován na atomu uhlíku zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pětičlenným až šestičlenným kruhem, popřípadě obsahujícím jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený kruh R² je také popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4’atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy_uhlíku nebo vR ² is phenyl, which phenyl is optionally mono-substituted on a carbon atom with a fully saturated or fully unsaturated 5- to 6-membered ring, optionally containing one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, which ring is optionally mono-substituted with an alkyl C 1 -C 4, said ring R ² is also optionally mono- or di-substituted independently of carbon by hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl in the alkoxy moiety , (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkanoyl, (C 1 -C 4) alkanoyloxy, (C 1 -C 4) alkanoylamino, (C 1 -C 4) alkoxycarbonylamino, sulfonamido, alkylsulfonamido group 1-4 carbon atoms, amino, mono-N- or di-N, N-alkylamino C 1-4 alkyl in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, cyano, C 1-4 alkylthio, alkylsulfinyl C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl;

• ·• ·

ΚιΚι

mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Wnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamóylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N, N-alkylaminosulf onylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.a mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety wherein said alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkanoyl groups having 1 to 7 atoms C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 mono-N or N, N-C 1-4 alkylamino are optionally mono-substituted with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, alkanoyl (C 1 -C 4), (C 1 -C 4) alkanoylamino, (C 1 -C 4) alkanoyloxy, (C 1 -C 4) alkoxycarbonylamino, sulfonamido, (C 1 -C 4) alkylsulfonamido, amino, mono-N - or a di-N, N-C 1-4 alkylamino group in each alkyl moiety, a carbamoyl group, a mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in each each alkyl moiety, (C 1 -C 4) alkylthio, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4) alkylsulfonyl, or mono- or di-N, N-(C 1 -C 4) alkylaminosulfonyl group; alkyl moieties or are optionally substituted with one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin ze skupiny KK, označená jako skupina MM, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of group KK, designated MM, comprises compounds wherein:

R³ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,R ³ is C 1 -C 4 alkyl,

R² je bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných, přičemž tento bicyklický kruh R² je popřípadě mono-substituován na atomu uhlíku zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pětičlenným až šestičlenným kruhem, popřípadě obsahujícím jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry aR ² is a bicyclic ring consisting of two fused five-membered and / or six membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected, wherein the bicyclic ring of R ² is optionally mono-substituted on carbon fully saturated or fully unsaturated five to six membered ring, optionally containing one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and

• · 9 99 · 99• · 99 99 · 99

9 9 9 • 9 99 9 9 • 9 9

9 * 999 * 99

-58ř.-58r.

dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený bicyklický kruh R² je také popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N, N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo • ·. · ·· ·nitrogen, wherein the ring is optionally mono-substituted with C 1 -C 4 alkyl, said bicyclic ring R ² is also optionally mono- or di-substituted independently of carbon with hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkanoyl, (C 1 -C 4) alkanoyloxy, (C 1 -C 4) alkanoylamino, (C 1 -C 4) alkoxycarbonylamino group 4 carbon atoms in the alkoxy moiety, a sulfonamido group, an alkylsulfonamido group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group, a mono-N- or di-N, N-alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, a carbamoyl group, a mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, cyano, alkylthio of 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfinylo C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety, wherein said C 1 -C 4 alkoxy groups alkyl, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 7) alkanoyl, (C 1 -C 4) alkylthio, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylamino groups in each alkyl moiety are optionally mono-substituted with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino alkoxy moieties, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety, carbamo alkyl, mono-N- or. · ·· ·

di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N, N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.a di-N, N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylsulfinyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a mono- or di- N, N-alkylaminosulfonyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety or optionally substituted by one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodná skupina sloučenin ze skupiny KK, označená jako skupina NN, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds of group KK, designated NN, comprises compounds wherein:

R³ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,R ³ is C 1 -C 4 alkyl,

R² je pětičlenný. až šestičlenný monocyklický aromatický kruh obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, uvedený kruh R² je popřípadě mono-substituován na atomu uhlíku zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pětičlenným až šestičlenným kruhem, popřípadě obsahujícím jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený kruh R² je také popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíků nebo dusíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až .4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou......skupinou- s 1 až 4 atomy uhlíku- v každé alkylové části, kyanoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až .a.R ² is a five-membered. a mono- to six-membered monocyclic aromatic ring containing one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, said R ² ring optionally mono-substituted on a carbon atom with a fully saturated or fully unsaturated 5- to 6-membered ring optionally containing one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, said ring optionally mono-substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms, said ring R ² is also optionally mono- or di-substituted independently on carbon or nitrogen with hydroxy, halo, C 1 C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkanoylamino C 1-4 alkoxycarbonylamino in the alkyl moiety, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl having from 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, cyano, alkylthio having 1 to 4a.

Ε,ίί a&: 54.'« řΕ, ίί & &: 54

ί:ί:

VIN

0· ·· ·· 990 · ·· ·· 99

9 9 9 9 · · · · · · • · 9 · · · ··· · • · · · · · ··· 9 9 · • · · 9 9 9 9 9 9 9 ·9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

-60- ···· ·· ·· ♦· ·· ·· atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku) alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N, N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kařbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N, N-alkylaminosulf onylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.-60- ····························· carbon atoms, alkylsulfinyl group having 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms or mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl (1-4C) alkyl in each alkyl moiety, wherein said (1-4C) alkoxy, (1-4C) alkyl) (1-7C) alkanoyl, (1-4C) alkylthio, mono- Or di-N, N-C 1 -C 4 alkylamino in each alkyl moiety are optionally mono-substituted with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoylamino C 4 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-alkylamino C 1-4 alkyl in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, C 1-4 alkylthio, alkylsulfinyl C 1-4 alkyl, C 1-4 alkylsulfonyl or C 1-4 mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety or optionally substituted with one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof acceptable salts.

Výhodná skupina sloučenin ze skupiny KK, označená jako skupina 00, obsahuje sloučeniny, kdeA preferred group of compounds from group KK, designated as group 00, comprises compounds wherein

R³ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,R ³ is C 1 -C 4 alkyl,

R² je bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných, obsahujících jeden až ..tři heteroatomy- nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, R ² is a bicyclic ring consisting of two fused five-membered and / or six membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected containing one to ..tři heteroatomy- independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen;

·;. jKdfcÍi- ·. .. .m.· ;. jKdfcÍi- ·. .. .m.

·· ·· •61přičemž tento bicyklický kruh R² je popřípadě mono-substituován na atomu uhlíku nebo dusíku zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pětičlenným až šestičlenným kruhem, popřípadě obsahujícím jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený bicyklický kruh R² je také popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíku nebo dusíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 uhlíku, aminoskupinou, mono-Na torny nebo atomy uhlíku v každé skupinou, mono-N- nebo s 1 až 4 atomy uhlíku v di-N,N-alkylaminoskupinou s . 1 až alkylové části, karbamoylovou di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou každé alkylové části, kyanoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku riebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, ·· β·4β·· ·· • 61přičemž bicyclic ring R ² is optionally mono-substituted on carbon or nitrogen fully saturated or fully unsaturated five to six membered ring, optionally containing one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, said ring being optionally mono-substituted with C 1 -C 4 alkyl, said bicyclic ring R ² is also optionally mono- or di-substituted independently of carbon or nitrogen with hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 alkoxycarbonyl C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino alkoxy moieties, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, am mono-N or C1-C4 mono-N or N-alkylamino; 1 to alkyl moieties, carbamoyl di-N, N-alkylcarbamoyl of each alkyl moiety, cyano, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or mono-N- or a di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, wherein said alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkanoyl groups having 1 to 7 carbon atoms, alkylthio groups having 1 to 4 carbon atoms C 1 -C 4, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 alkylamino in each alkyl moiety are optionally mono-substituted with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkanoyl 4 carbon atoms, C 1 -C 4 alkanoylamino, ·· β · 4β

ee ·· «4 • 4 4 4444 4 4 4 ·ee ·· «4 4 4444 4 4 4 ·

4 4 · · · 44 4 44 4 · · · 44 4

444 ·4 4 4 4 44 ·444 · 4 4 4 4 44 ·

44 4 · · · 444444 44 · · · 4444

-62- ···· ·· ·· ·* ·* ** alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-Ν, N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.-62- (C 1 -C 4) alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono- N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, alkylthio C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 mono-N or di-Ν, C 1 -C 4 alkylaminosulfonyl or optionally substituted with one up to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším znakem předloženého vynálezu jsou estery:Another feature of the present invention are esters:

5-cyklopropyl-l- (2-trifluormethylfenyl) -líí-pyrazol-4-karboxylát,5-cyclopropyl-1- (2-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate,

5-methyl-l-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát,5-methyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate,

5-methyl-l-naftalenyl-l/í-pyrazol-4-karboxylát,5-methyl-1-naphthalenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate,

5-cyklopropyl-l- (chinolin-8-yl) -líí-pyrazol-4-karboxylát, 5-cyklopropyl-l-(chinolin-5-yl)-líí-pyrazol-4-karboxylát, 5-ethyl-l-(chinolin-5-yl)-líí-pyrazol-4-karboxylát, nebo n-butyl -1 - (isochinol in- 5 -yl) - 3 -methyl - líí-pyrazol - 4 -karboxylát, kde uvedenými estery jsou benzylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená cykloalkylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě mono-substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo soli těchto esterů.5-cyclopropyl-1- (quinolin-8-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate, 5-cyclopropyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate, 5-ethyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate, or n-butyl-1- (isoquinolin-5-yl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate, wherein said esters are benzyl C 1 -C 6 alkyl or C 4 -C 8 cycloalkyl, said C 4 -C 8 cycloalkyl optionally mono-substituted with C 1 -C 4 alkyl, or salts of these esters.

Ještě dalším rysem předloženého vynálezu jsou následující sloučeniny:Yet another feature of the present invention is the following compounds:

5-methyl-2-(5-chinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina, . . · 5-methyl-2- (5-quinolinyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid; . ·

veve

BÍ ·β ·· .BI · β ··.

··<>:· ·<·· • ··· · ·· 9·· <>: · · <·· · 9 · 9

63• · · · · · · · ·· ·· ·· ··63 • · · · · · · · · · · · · · ·

5-methyl-2-(5-isochinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina,5-methyl-2- (5-isoquinolinyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid,

-(1-naftalenyl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina,- (1-naphthalenyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid,

5-methyl-l-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina,5-methyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid,

5-methyl-1-naftalenyl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina,5-methyl-1-naphthalenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid,

5-cyklopropyl-1-(chinolin-8-yl)-lH-pyrazoí-4-karboxylová kyselina,5-cyclopropyl-1- (quinolin-8-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid,

5-cyklopropyl-l-(2-trifluormethylfenyl)-1H-pyrazol-4-karboxylová kyselina,5-cyclopropyl-1- (2-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid,

5-ethyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina,5-ethyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid,

5-cyklopropyl-1-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina nebo5-cyclopropyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid or

1- (isochinolin-5-yl) -3-methyl-lH-pyrazol-4-karboxylová . kyselina, nebo jejich chloridy nebo' soli těchto sloučenin nebo chloridy těchto kyselin.1- (isoquinolin-5-yl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid. an acid, or a chloride thereof, or a salt thereof, or a chloride thereof.

Í£uÁ,< -J· ·· ···· ·· ·· * « « • » * .Í £ uÁ, <-J · ·· ········· «« • »*.

·♦ ·· • · · · · « β · • · · ·· · » · · · ·» «»· ·· · ··· ···· ···· -64- ··*· ·· ·· ·» ·« ··♦ · • β · β β 64 64 64 64 64 64 64 64 64 64 64 64 64 64 64 64 64 64 64 64 64 ·· · »

Dále se vynález týká způsobu léčení savců (například lidí), majících onemocnění nebo stav zprostředkovaný NHE-1 podáváním farmaceuticky přijatelného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka těmto savcům.Further, the invention relates to a method of treating mammals (e.g., humans) having an NHE-1 mediated disease or condition by administering to said mammal a pharmaceutically acceptable amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dále se vynález týká způsobu snižování poškození tkáně (například podstatného zamezení poškození tkáně, vyvoláni ochrany tkáně) vzniklého z ischemie, přičemž tento způsob spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího, profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo tohoto profarmaka savcům (například ženám nebo mužům), kteří potřebují toto ošetření.Further, the invention relates to a method of reducing tissue damage (e.g., substantially preventing tissue damage, inducing tissue protection) resulting from ischemia, which method comprises administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (such as women or men) who need this treatment.

Vhodnými ischemickými tkáněmi vzato jednotlivě nebo jako skupina ischemických tkání jsou tkáně srdeční, mozkové, jaterni, ledvinové, plicní, střevní, tkáně kosterních svalů,· tkáně slezinné, pankreatické, nervové, míšní, sítnicové, cévní nebo intestinální.Suitable ischemic tissues individually or as a group of ischemic tissues are cardiac, brain, liver, kidney, lung, intestinal, skeletal muscle, spleen, pancreatic, nerve, spinal, retinal, vascular or intestinal tissues.

Zejména vhodnou ischemickou tkání je tkáň srdeční.A particularly suitable ischemic tissue is cardiac tissue.

Je obzvláště výhodné podávat sloučeniny podle vynálezu k prevenci perioperačního ischemického poškození myokardu.It is particularly preferred to administer the compounds of the invention to prevent perioperative ischemic myocardial injury.

Výhodně se sloučeniny podle vynálezu podávají profylakticky.Preferably, the compounds of the invention are administered prophylactically.

K ischemickému poškození může docházet během transplantace orgánů.Ischemic damage can occur during organ transplantation.

S výhodou se sloučeniny podle vynálezu podávají před, během nebo krátce po srdečním chirurgickém zákroku nebo ne-srdečním chirurgickém zákroku.Preferably, the compounds of the invention are administered before, during or shortly after cardiac surgery or non-cardiac surgery.

Podle jednoho provedení vynálezu se sloučenina obecného vzorce I podává lokálně.According to one embodiment of the invention, the compound of formula I is administered topically.

Výhodná dávka je asi 0,001 až 100 mg/kg/den sloučeniny obecného vzorce I, ve formě jejího profarmaka. Obzvláště výhodná dávka je asi 0,01 až 50 mg/kg/den sloučeniny obecnéhoA preferred dose is about 0.001 to 100 mg / kg / day of a compound of Formula I, as a prodrug thereof. A particularly preferred dose is about 0.01 to 50 mg / kg / day of the compound of general formula

vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka.of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.

Dalším znakem předloženého vynálezu je způsob snižování poškození tkáně myokardu (například v podstatě prevence poškození tkáně, vyvoláni ochrany tkáně) během chirurgického zákroku (například chirurgického zákroku typu srdečního bypassu štěpem koronární arterie (CABG), vaskulárního chirurgického zákroku, perkutánní transluminální koronární angioplastie (PTCA) nebo perkutánního transluminálního koronárního zákroku (PTCI), translantace orgánů, nebo jiných ne-srdečních chirurgických zákroků), přičemž tento způsob spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).Another feature of the present invention is a method of reducing myocardial tissue damage (e.g., substantially preventing tissue damage, inducing tissue protection) during surgery (e.g., coronary artery graft bypass graft surgery (CABG), vascular surgery, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA)) or percutaneous transluminal coronary intervention (PTCI), organ transplantation, or other non-cardiac surgery), the method comprising administering to a mammal (e.g., a female, a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof). or men).

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob snižováni poškození tkáně myokardu (například v podstatě prevence poškození tkáně, vyvolání ochrany tkáně) u pacientů s právě probíhajícími srdečními (akutními koronárními syndromy, například infarktem myokardu nebo nestabilní angínou) nebo mozkovými ischemickými příhodami (například mrtvicí), přičemž způsob spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo . farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).Another feature of the invention is a method of reducing myocardial tissue damage (e.g., substantially preventing tissue damage, inducing tissue protection) in patients with ongoing cardiac (acute coronary syndromes, e.g., myocardial infarction or unstable angina) or cerebral ischemic events (e.g., stroke), the method comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a compound thereof. pharmaceutically acceptable salts of the compound or prodrug thereof to mammals (e.g., women or men).

>1.> 1.

Dalším znakem tohoto vynálezu je stálý způsob snižování ( poškození tkáně myokardu (například v podstatě prevence | poškození tkáně, vyvolání ochrany tkáně) u pacientů s /ř· f diagnostikovaným koronárním srdečním onemocněním (například s ?; předcházejícím infarktem myokardu nebo nestabilní angínou) iAnother feature of the present invention is a stable method of reducing (damage to myocardial tissue (e.g., substantially preventing tissue damage, inducing tissue protection)) in patients diagnosed with coronary heart disease (e.g., prior to myocardial infarction or unstable angina);

£ nebo u pacientů, kde je vysoké risiko infarktu myokardu (věk r >65 a při dvou nebo více risikových faktorech koronárního | srdečního onemocnění), přičemž tento způsob spočívá v podávání |t_.. . _ ...... ....Or in patients where there is a high risk of myocardial infarction (age r> 65 and at two or more risk factors for coronary heart disease), the method comprising administering to the patient. _ ...... ....

í terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I,a therapeutically effective amount of a compound of Formula I,

-66lílM·-66lílM ·

Γ ίΓ ί

fr ί'¹ fr ί ' ¹

jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof to a mammal (e.g., a female or a male).

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob prevence ischemického poškození, který spočívá ve stálém podávání terapeuticky účinného množství'' sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům, kteří potřebují toto ošetření.Another aspect of the present invention is a method of preventing ischemic injury, comprising administering to a mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob léčení kardiovaskulárních onemocnění, který . spočívá’ v podáváni terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).Another feature of the present invention is a method of treating cardiovascular diseases which:. comprising administering to a mammal (e.g., a female or a male) a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob léčení arteriosklerosy, který spočívá v podáváni terapeuticky i účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).Another aspect of the present invention is a method of treating arteriosclerosis comprising administering to a mammal (e.g., a female or a male) a therapeutically and effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším znakem tohoto vynálezu' je způsob léčení hypertense, který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).Another aspect of the present invention is a method of treating hypertension comprising administering to a mammal (e.g., a female or a male) a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob léčení arytmie, který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).Another aspect of the present invention is a method of treating an arrhythmia comprising administering to a mammal (e.g., a female or a male) a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob léčení anginy pectoris, který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo • · · • ·· β ο β • · ··· ·· · • · · · * * _A * ·· ·· ·♦ farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).Another feature of this invention is a method for treating angina pectoris, which comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula I or its prodrug • • · ·· β ο β • ··· ·· · · · · · • * _A * Pharmaceutically acceptable salts of the compound or prodrug thereof to mammals (e.g., women or men).

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob léčení srdeční hypertrofie, který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli' této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).Another aspect of the present invention is a method of treating cardiac hypertrophy comprising administering to a mammal (e.g., a female or a male) a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob léčení ledvinových onemocnění, který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).Another aspect of the invention is a method of treating kidney disease comprising administering to a mammal (e.g., a female or a male) a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob léčení komplikací při diabetů, který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům . (například ženám nebo mužům) .Another aspect of the present invention is a method of treating complications of diabetes comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (such as women or men).

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob léčení restenosy, který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).Another aspect of the invention is a method of treating restenosis comprising administering to a mammal (e.g., a female or a male) a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob léčení chorob bujení buněk, který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).Another aspect of the present invention is a method of treating a cell proliferative disorder comprising administering to a mammal (e.g., a female or a male) a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob léčení rakovinových onemocnění, který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).Another aspect of the invention is a method of treating cancer comprising administering to a mammal (e.g., a female or a male) a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob léčení fibrotických onemocnění, který spočívá v podávání terapeuticky Another aspect of the invention is a method of treating fibrotic diseases which comprises administering therapeutically

-68·· » « » a • · znakem tohoto nefrosklerosy,-68 ·· »« »and • a feature of this nephrosclerosis,

Dalším glomerulární účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).Another glomerular effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, to a mammal (e.g., a female or a male).

vynálezů je způsob léčení který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).of the Inventions is a method of treatment which comprises administering to a mammal (e.g., a female or a male) a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob léčení hypertrofie nebo hyperplasie orgánů, který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům). ' . ' ·Another aspect of the invention is a method of treating organ hypertrophy or hyperplasia comprising administering to a mammal (e.g., a female or a male) a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. '. '·

Dalším znakem .tohoto vynálezu je způsob léčení fibrosy plic, který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).Another aspect of the present invention is a method of treating lung fibrosis comprising administering to a mammal (e.g., a female or a male) a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob léčení mozkových ischemických onemocnění, který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).Another aspect of the present invention is a method of treating cerebral ischemic diseases comprising administering to a mammal (e.g., a female or a male) a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob léčení srdeční mrtvice, který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).Another aspect of the present invention is a method of treating stroke comprising administering to a mammal (e.g., a female or a male) a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob léčení dysfunkce myokardu, který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka neboAnother aspect of this invention is a method of treating myocardial dysfunction comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or

Ai ·. r «Λ ÍÍ4ÍS íi 1 4, γAi ·. r. Í Í Í Í í í 1 4, γ

4' t *»/n ííws . . P'' ···· ;69• · ·· ·· • · · · · · · • · · . · · farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).4 't. . P '' ···; 69 • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Pharmaceutically acceptable salts of the compound or prodrug thereof to mammals (e.g., women or men).

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob léčení cerebrovaskulárních onemocnění, který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).Another aspect of the invention is a method of treating cerebrovascular disease comprising administering to a mammal (e.g., a female or a male) a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob léčení hypertrofie nebo hyperplasie orgánů, který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka savcům (například ženám nebo mužům).Another aspect of the invention is a method of treating organ hypertrophy or hyperplasia comprising administering to a mammal (e.g., a female or a male) a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Předložený vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce terapeuticky I, jejího účinné množství profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka a farmaceuticky přijatelný nosič.The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising a compound of formula I, an effective amount of a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Předložený vynález se také týká farmaceutických prostředků pro snižování poškození tkáně vzniklé ischemií, které obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka a farmaceuticky přijatelný nosič.The present invention also relates to pharmaceutical compositions for reducing ischemic tissue damage comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Dále se vynález týká kombinací sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka s dalšími sloučeninami popsanými níže.Further, the invention relates to combinations of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, with the other compounds described below.

Dále se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, její profarmakum nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny nebo jejího profarmaka a kardiovaskulární látku a použití těchto The invention further relates to pharmaceutical compositions comprising a compound of formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or prodrug thereof, and a cardiovascular agent, and the use of these

tn bň· ¹ tn bn · ¹

P·.P ·.

prostředků pro snižování poškození tkáně vzniklé při ischemii tkáně u savců (například lidí, mužů nebo žen).means for reducing tissue damage resulting from tissue ischemia in mammals (e.g., human, male or female).

V těchto farmaceutických prostředcích a při způsobech léčení jsou výhodnými sloučeninami obecného vzorce I sloučeniny zahrnující výhodné skupiny sloučenin popsaných výše jako skupina A až skupina 00.In these pharmaceutical compositions and methods of treatment, preferred compounds of Formula I are those comprising the preferred groups of compounds described above as Group A to Group 00.

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob snižování poškození tkáně (například v podstatě prevence poškození tkáně, vyvolání ochrany tkáně) vzniklé nebo mohoucí vznikat při ischemii, který spočívá v podávání savcům (například lidem, ženám a mužům)Another feature of the present invention is a method of reducing tissue damage (e.g., substantially preventing tissue damage, inducing tissue protection) arising or likely to arise from ischemia by administering to a mammal (e.g., a human, a female, or a male)

a. první sloučeniny, přičemž touto první sloučeninou je sloučenina obecného vzorce I, její profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo jejího profarmaka, aa. a first compound, wherein the first compound is a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof; and

b. druhé sloučeniny, přičemž touto druhou sloučeninou je kardiovaskulární látka, kde množství první a druhé sloučeniny vyvolá terapeutický účinek.b. a second compound, wherein the second compound is a cardiovascular agent, wherein the amounts of the first and second compounds produce a therapeutic effect.

Dalším znakem tohoto vynálezu je souprava obsahující:Another feature of the invention is a kit comprising:

a. terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka a farmaceuticky přijatelný nosič, pojidlo nebo ředidlo v první dávkové formě,a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, binder or diluent in a first dosage form;

b. terapeuticky účinné množství kardiovaskulárního látky a farmaceuticky přijatelný nosič, pojidlo nebo ředidlo v druhé dávkové formě, ab. a therapeutically effective amount of a cardiovascular agent and a pharmaceutically acceptable carrier, binder or diluent in a second dosage form; and

c. pomůcku pro obsah první a druhé dávkové formy, ve které množství první a druhé sloučeniny dohromady působí terapeutický účinek.c. a device for containing the first and second dosage forms, wherein the amounts of the first and second compounds together exert a therapeutic effect.

Ve výše uvedených kombinovaných prostředcích, kombinačních způsobech a soupravách jsou výhodnými kardiovaskulárními látkami například β-blokátory (například acebutolol, atenolol, bopindolol, labetolol, mepindolol, In the above combination compositions, combination methods and kits, preferred cardiovascular agents are, for example, β-blockers (e.g., acebutolol, atenolol, bopindolol, labetolol, mepindolol,

(· · β β. β • · · • · ·(· · Β β. Β

71(například xipamide), diuretika piretanide, nadolol, oxprenol, pindolol, propranolol, sotalol), blokátory kalciových kanálků (například amlodipine, nifedipine, nisoldipine, nitrendipine, verapamil), otevírače draslíkových kanálků, adenosin, agonisty adenosinu, ACE inhibitory (například captopril, enalapril), nitráty (například isosorbid dinitrát, isosorbid 5-morionitrát, glyceryltrinitrát), hydrochlorothiazide, indapamide, glykosidy (například digoxin, metildigoxin), thrombolytika (například tPA) 7 “inhibitory destiček (například reopro), aspirin, dipyridamol, chlorid draselný, clonidine, prazosin nebo agonisty adenosin A₃receptorů.71 (e.g. xipamide), diuretics piretanide, nadolol, oxprenol, pindolol, propranolol, sotalol), calcium channel blockers (e.g. amlodipine, nifedipine, nisoldipine, nitrendipine, verapamil), potassium channel openers, adenosine, ACE adenosine agonists , enalapril), nitrates (eg, isosorbide dinitrate, isosorbide 5-morionitrate, glyceryl trinitrate), hydrochlorothiazide, indapamide, glycosides (eg digoxin, metildigoxin), thrombolytics (eg tPA) 7 "platelet inhibitors (eg reopro), aspirin, potassium chloride , clonidine, prazosin, or adenosine A ₃ receptor agonists.

Ve výše uvedených kombinovaných prostředcích, kombinačních způsobech a soupravách zahrnují výhodné sloučeniny obecného vzorce I výhodné skupiny sloučenin popsané výše jako skupina A až skupina OO.In the aforementioned combination compositions, combination methods and kits, preferred compounds of Formula I include the preferred groups of compounds described above as Group A through OO.

Vynález se také týká farmaceutického kombinovaného prostředku obsahujícího terapeuticky účinné množství prostředku obsahujícího první sloučeninu, kterou je sloučenina obecného vzorce I, její profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo jejího profarmaka, druhou sloučeninu, kterou je inhibitor glykogenfosforylasy a/nebo'popřípadě farmaceutický nosič, pojidlo nebo ředidlo.The invention also relates to a pharmaceutical combination composition comprising a therapeutically effective amount of a composition comprising a first compound which is a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a second compound which is a glycogen phosphorylase inhibitor and / or a pharmaceutical carrier. a binder or diluent.

Dále se vynález týká způsobu snižování poškození tkáně (například v podstatě prevence poškození tkáně, vyvolání ochrany tkáně)· vzniklé, nebo které může vzniknout, při ischemii, přičemž tento způsob spočívá v podávání savcům (například ženám nebo mužům)Furthermore, the invention relates to a method of reducing tissue damage (e.g., substantially preventing tissue damage, inducing tissue protection) caused or likely to arise in ischemia, the method comprising administering to a mammal (e.g., a female or a male)

a. první sloučeniny, kterou je sloučenina obecného vzorce I, její profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo jejího profarmaka, a • ·a. a first compound which is a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof; and

b. druhé sloučeniny, kterou je inhibitor glykogenfosforylasy, kde množství první a druhé sloučeniny vyvolá terapeutický účinek.b. a second compound which is a glycogen phosphorylase inhibitor, wherein the amount of the first and second compound produces a therapeutic effect.

Dalším znakem vynálezu je souprava obsahující:Another feature of the invention is a kit comprising:

b. terapeuticky účinné množství inhibitoru glykogenf osf orylasy a farmaceuticky přijatelný nosič, pojidlo nebo ředidlo v druhé dávkové formě, ab. a therapeutically effective amount of a glycogen phosphorylase inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier, binder or diluent in a second dosage form; and

c. pomůcku pro obsah první a druhé dávkové formy, ve které množství první a druhé sloučeniny působí terapeutický účinek.c. a device for containing the first and second dosage forms, wherein the amounts of the first and second compounds exert a therapeutic effect.

Ve výše uvedených kombinovaných prostředcích, te kombinačních způsobech a soupravách zahrnují výhodné sloučeniny obecného vzorce I výhodné skupiny sloučenin popsané výše jako skupina A až skupina 00.In the aforementioned combination compositions, combination methods and kits, preferred compounds of Formula I include the preferred groups of compounds described above as Group A to Group 00.

Ve výše uvedených kombinovaných prostředcích, kombinačních způsobech a soupravách jsou výhodnými inhibitory glykogenfosforylasy • [ (1S) - ( (R.) -hydroxy-dimethyl-karbamoyl-methyl) -2-fenyl-ethyl] amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, . { (1S) - [ (R) -hydroxy- (me thoxy-met hyl-karbamoyl) -methyl] -2-fenyl-ethyl}-amid 5,6-dichlor-1H-indol-2-karboxylové kyseliny, { (1S) - [ (R) -hydroxy- (methoxy-methyl-karbamoyl) -methyl] -2-fenyl-éthyllamid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, k .In the above combination compositions, combination methods and kits, preferred inhibitors of glycogen phosphorylase are [5-chloro-1H-indole- [(1S) - ((R) -hydroxy-dimethyl-carbamoyl-methyl) -2-phenyl-ethyl] -amide. 2-carboxylic acids,. 5,6-Dichloro-1H-indole-2-carboxylic acid {(1S) - [(R) -hydroxy- (methoxy-methyl-carbamoyl) -methyl] -2-phenyl-ethyl} -amide, {( 1S) 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid - [(R) -hydroxy- (methoxy-methyl-carbamoyl) -methyl] -2-phenyl-ethyl-amide, k.

i ( (1S) -{ (R) -hydroxy- [ (2-hydroxy-ethyl) -methyl-karbamoyl] ί -methyl}-2-fenylethyl)-amid 5-chlor-1H-indol-2-karboxylové ! kyseliny, l { (1S) - [ (R) -hydroxy- (methyl-pyridin-2-yl-karbamoyl) -methyl] -2iř -fenylethyl}-amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny nebo ř5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid ((1S) - {(R) -hydroxy - [(2-hydroxy-ethyl) -methyl-carbamoyl] -1 H -methyl} -2-phenylethyl) -amide; 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid 1 {(1S) - [(R) -hydroxy- (methyl-pyridin-2-yl-carbamoyl) -methyl] -2 H -phenylethyl} -amide;

• · ·• · ·

-73···· ·· ((ÍS)-{(R)-hydroxy-[methyl-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-karbamoyl]-methyl} -2-fenyl-ethyl) -amid 5-chlor-lfí-indol-2-karboxylové kyseliny.-73 ······ ((S) - {(R) -Hydroxy- [methyl- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -carbamoyl] -methyl} -2-phenyl-ethyl) -amide 5 -chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.

[(ÍS)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-3-oxo-propyl] -amid 5-chlor-líí-indol-2-karboxylové kyseliny hydrochlorid, [ (ÍS)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-(3 -hydroxy-azetidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-amid 5-chlor-IH-indol-2-karboxylové kyseliny, ((ÍS)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-isoxazólidin-2-yl-3-oxo-propyl)-amid 5-chlor-líí-indol-2-karboxylové kyseliny, ((ÍS)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-[1,2]oxazinan-2-yl-3-oxo-propyl)-amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (ÍS)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3S)-hydroxy-pyrrolidin-l-yl)-3-oxo-propyl] -amid_; 5-chlor-líí-indol-2-karboxylové kyseliny,5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [(1S) -benzyl- (2R) -hydroxy-3- (4-methyl-piperazin-1-yl) -3-oxo-propyl] -amide hydrochloride, [ 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid (1S) -benzyl- (2R) -hydroxy-3- (3-hydroxy-azetidin-1-yl) -3-oxo-propyl] -amide, ((IS) (5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid) -benzyl- (2R) -hydroxy-3-isoxazolidin-2-yl-3-oxo-propyl) -amide, ((S) -benzyl- (2R) - 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid hydroxy-3- [1,2] oxazinan-2-yl-3-oxo-propyl) -amide, [(1S) -benzyl- (2R) -hydroxy-3 - ((3S) -Hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -3-oxo-propyl] -amide _; 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid,

1(ÍS)-benzyl-3-((3S,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl] -amid 5-chlor-líí-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (ÍS)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl] -amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny nebo ((ÍS)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-morfolin-4-yl-3-oxo-propyl)-amid5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid 1 (1S) -benzyl-3 - ((3S, 4S) -dihydroxy-pyrrolidin-1-yl) - (2R) -hydroxy-3-oxo-propyl] -amide 5-Chloro-1H-indol-2-yl [(1S) -benzyl-3 - ((3R, 4S) -dihydroxy-pyrrolidin-1-yl) - (2R) -hydroxy-3-oxo-propyl] -amide -carboxylic acids or ((S) -benzyl- (2R) -hydroxy-3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl) -amide

5-chlor-IH-indol-2-karboxylové kyseliny.5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.

[(ÍS)-benzyl-2-(3-hýdroxyimino-pyrrolidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-(cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-IH-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-((3S,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [(1S) -benzyl-2- (3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide, [2- (cis-3, 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid 4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide, [2 - ((3S, 4S) -dihydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide

5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(ÍS)-benzyl-2-(cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-IH-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-(1,l-dioxo-thiazolidin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-líí-indol-2-karboxylové kyseliny, (2-oxo-2-thiazolidin-3-yl-ethyl) -amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, • 95-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [(1S) -benzyl-2- (cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [2- (1,1-dioxo-thiazolidin-3-yl) -2-oxo-ethyl] -amide, 1H-indole-2-carboxylic acid, (2- 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid oxo-2-thiazolidin-3-yl-ethyl) -amide;

9λ·* » 9 9 ·9λ · * »

9 9 9 · »9·9 ·· <9 9 9 9

-74[ (1S)-(4-fluor-benzyl)-2-(4-hydroxy-piperidin-l-yl)-2-οχο-ethyl]-amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (IS)-benzyl-2-((3RS)-hydroxy-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-OXO-2-((1RS)-oxo-l-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-amid 5-chlor-líí-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (IS)-(2-fluor-benzyl)-2-(4-hydroxy-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-IH-indol-2-karboxylová kyseliny, [ (IS)-benzyl-2-((3S,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (IS)-benzyl-2-(3-hydřoxy-azetidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-lJí-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (IS)-benzyl-2-(3-hydroxyimino-azetidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny nebo [(IS) -benzyl-2- (4-hydroxyimino-piperidin-l-yl) -2-oxo-ethyl],-amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny.5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [(1S) - (4-fluoro-benzyl) -2- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide, 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [(IS) -benzyl-2 - ((3RS) -hydroxy-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide, [2-OXO-2 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid - ((1RS) -oxo-1-thiazolidin-3-yl) -ethyl] - [(IS) - (2-fluoro-benzyl) -2- ( 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid 4-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide, [(IS) -benzyl-2 - ((3S, 4S) -dihydroxy- 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide, [(IS) -benzyl-2- (3-hydroxy-azetidin-1-yl) -2] 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid oxo-ethyl] -amide, [(IS) -benzyl-2- (3-hydroxyimino-azetidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide 5 -chloro-1H-indole-2-carboxylic acid or [(IS) -benzyl-2- (4-hydroxyimino-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl], 5-chloro-1H-indole- 2-carboxylic acids.

Vynalez se také týká ' farmaceutického kombinovaného prostředku obsahujícího terapeuticky účinné množství prostředku obsahujícího první sloučeninu, kterou je sloučenina obecného vzorce I, její profarmakum ’ nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo jejího profarmaka, druhou sloučeninu, kterou je inhibitor aldosreduktasy a/nebo popřípadě farmaceutický nosič, pojidlo nebo ředidlo.The invention also relates to a pharmaceutical combination composition comprising a therapeutically effective amount of a composition comprising a first compound which is a compound of formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a second compound which is an aldose reductase inhibitor and / or optionally a pharmaceutical carrier. , binder or diluent.

Dalším znakem tohoto, vynálezu je způsob snižování poškození tkáně (například v podstatě prevence poškození tkáně, vyvolání ochrany tkáně) vzniklé nebo které může vzniknout při ischemii, přičemž tento způsob spočívá v podávání savcům (například ženám nebo mužům)Another feature of the present invention is a method of reducing tissue damage (e.g., substantially preventing tissue damage, inducing tissue protection) arising or likely to arise from ischemia, the method comprising administering to a mammal (e.g., a female or male)

a. první sloučeniny, kterou je sloučenina obecného vzorce I, její profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo jejího profarmaka,a. a first compound which is a compound of Formula I, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;

b. druhé sloučeniny, kterou je inhibitor aldosreduktasy, » · · · ·· ··b. a second compound which is an aldose reductase inhibitor;

-75• · · · • · · ·· 4 při kterém množství první a druhé sloučeniny působí terapeutický účinek.4 wherein the amount of the first and second compound exerts a therapeutic effect.

b. terapeuticky účinné množství inhibitoru aldosreduktasy a farmaceuticky přijatelný nosič, pojidlo nebo ředidlo v druhé dávkové formě, ab. a therapeutically effective amount of an aldose reductase inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier, binder or diluent in a second dosage form; and

Ve výše uvedených kombinovaných prostředcích., kombinačních způsobech a soupravách zahrnují výhodné sloučeniny obecného vzorce I,výhodné skupiny sloučenin popsané výše jako skupina A až skupina 00.In the aforementioned combination compositions, combination methods and kits, preferred compounds of formula I include the preferred groups of compounds described above as group A to group 00.

Ve výše uvedených kombinovaných prostředcích, kombinačních způsobech .a soupravách je .výhodným inhibitorem aldosreduktasy zopolrestat, což je 3,4-dihydro-4-oxo-3-[[5-trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]ester 1-ftalazinoctové kyseliny.In the aforementioned combination compositions, combination methods and kits, the preferred aldose reductase inhibitor is zopolrestat, which is 3,4-dihydro-4-oxo-3 - [[5-trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl] ester of 1-phthalazineacetic acid .

Při způsobech léčení aplikováním kombinací popsaných výše jsou výhodné způsoby podávání, aplikace atd.In the methods of treatment by administering the combinations described above, the methods of administration, administration, etc. are preferred.

Vhodnými ischemickými tkáněmi vzato jednotlivě nebo jako skupina ischemických tkání jsou tkáně srdeční, · mozkové, jaterní, ledvinové, plicní, střevní, tkáně kosterních svalů, tkáně slézinné, pankreatické, nervové, míšní, sítnicové, cévní nebo intestinální.Suitable ischemic tissues, taken individually or as a group of ischemic tissues, are cardiac, cerebral, liver, kidney, lung, intestinal, skeletal muscle, gastric, pancreatic, nerve, spinal, retinal, vascular or intestinal tissues.

Výhodně se sloučeniny podle vynálezu podávají .profylakticky.Preferably, the compounds of the invention are administered prophylactically.

β..β • · • · • ·β..β

-76·· ····-76 ·· ····

Κ ischemickému poškození může docházet během transplantace orgánů.Ischemic damage may occur during organ transplantation.

Podle jednoho provedení vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I podávají lokálně.In one embodiment of the invention, the compounds of Formula I are administered topically.

Při jednom provedení tohoto způsobu se sníží poškození tkáně myokardu během chirurgického zákroku.In one embodiment of the method, damage to myocardial tissue during surgery is reduced.

Při dalším provedení tohoto způsobu se sníží poškození tkáně myokardu u pacientů s právě probíhajícími srdečními nebo cerebrálními ischemickými příhodami.In another embodiment of the method, myocardial tissue damage in patients with ongoing cardiac or cerebral ischemic events is reduced.

Při ještě dalším provedení tohoto způsobu se sníží poškození tkáně myokardu stálým podáváním této kombinace pacientům s diagnostikovaným koronárním srdečním onemocněním.In yet another embodiment of the method, damage to myocardial tissue is reduced by continuously administering the combination to patients diagnosed with coronary heart disease.

Výrazem snížení se míní částečná prevence nebo prevence, která, i když je větší než při užívání žádné sloučeniny nebo při užívání placeba, je menší než 100 % kromě v podstatě totální prevence.By reduction is meant partial prevention or prevention, which, although greater than either no compound or placebo, is less than 100% except substantially total prevention.

Výrazem poškození vzniklé při ischemii se míní podmínky přímo spojené se ' sníženým tokem krve ke tkáni, například způsobené sraženinou nebo ucpáním krevní cévy, která dodává krev dané tkáni a která vede, mezi jiným, ke sníženému transportu kyslíku k této tkáni, zhoršení výkonnosti tkáně, dysfunkci tkáně a/nebo nekrose. Alternativně, kde průtok krve nebo perfuse orgánů mohou být kvantitativně přijatelné, kapacita přenášení kyslíku krví nebo perfusí orgánů může být snížena, například v hypoxickém prostředí, může tak dojít ke snížení dodávky kyslíku tkáni a zhoršení výkonnosti tkáně, dysfunkci tkáně a/nebo nekrose tkáně.By ischemia damage refers to conditions directly associated with reduced blood flow to the tissue, for example caused by a clot or blockage of a blood vessel that delivers blood to the tissue, which leads, inter alia, to reduced oxygen transport to the tissue, tissue dysfunction and / or necrosis. Alternatively, where blood flow or organ perfusion may be quantitatively acceptable, the capacity to carry oxygen by blood or organ perfusion may be reduced, for example, in a hypoxic environment, thereby reducing tissue oxygen supply and deteriorating tissue performance, tissue dysfunction and / or tissue necrosis.

Výrazem léčení se míní preventivní profylaktické) a zmírňující léčení.By treatment is meant preventive prophylactic) and alleviating treatment.

(například(for example

99449944

774 4 94774 4 94

4 4 «4 4 «

I 4 4 « » ©.·· e > ♦ · « » · 4 « • 9 44I 4 4 »© · · · 44 44 44 44 44

Výrazem farmaceuticky přijatelný se míní, že nosič, ředidlo, pomocné látky a/nebo sůl musí být kompatibilní s ostatními složkami přípravku a ne škodlivé pro příjemce.By pharmaceutically acceptable it is meant that the carrier, diluent, excipients and / or salt must be compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient thereof.

Výraz profarmakum se používá pro sloučeniny, které jsou prekursory léčiva, které po podání uvolňují léčivo in vivo stejným chemickým nebo fysiólogickým procesem (například profarmakum použité při fysiologickém pH nebo působením enzymu se převede na požadovanou formu léčiva).The term prodrug is used for prodrug compounds that, upon administration, release the drug in vivo by the same chemical or physiological process (for example, the prodrug used at physiological pH or by enzyme treatment is converted to the desired drug form).

Jako příklady pětičlenných až šestičlenných aromatických kruhů, popřípadě obsahujících jeden nebo dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, dusíku a síry, lze uvést fenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl a pyrazinyl.Examples of 5- to 6-membered aromatic rings optionally containing one or two heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur include phenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl.

Jako příklady částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pětičlenných až osmičlenných kruhů, popřípadě obsahujících jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, lze uvést cyklopentyl, cyklohexyl, cyklóheptyl, cyklooktyl a fenyl. Dalšími příklady pětičlenných kruhů jsou furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, 1,3-dioxolanyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl,Examples of partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5- to 8-membered rings optionally containing one to three heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and phenyl. Other examples of five-membered rings are furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, 1,3-dioxolanyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl,

3H-1,2-oxathiolyl,3H-1,2-oxathiolyl,

1,2,5-oxadiazolyl,1,2,5-oxadiazolyl,

1,2,4-triazolyl,1,2,4-triazolyl,

1,2,4-dioxazolyl,1,2,4-dioxazolyl,

1,3,4-dioxazolyl, 5H-1,2,5-oxathiazolyl a 1,3-oxathiolyl.1,3,4-dioxazolyl, 5H-1,2,5-oxathiazolyl and 1,3-oxathiolyl.

Příklady šestičlenných kruhů jsou 2íí-pyranyl, 4H-pyranyl, pyridinyl, piperidinyl, 1,2-dioxinyl, 1,3-dioxinyl,Examples of six-membered rings are 2'-pyranyl, 4H-pyranyl, pyridinyl, piperidinyl, 1,2-dioxinyl, 1,3-dioxinyl,

1,4-dithianyl, pyrazinyl,1,4-dithianyl, pyrazinyl,

2-pyrrolinyl, oxazolyl,2-pyrrolinyl, oxazolyl,

-imidazolinyl, pyrazolidinyl,-imidazolinyl, pyrazolidinyl,

1.3- dithiolyl,1,3- dithiolyl,

1,2,4-oxadiazolyl,1,2,4-oxadiazolyl,

1.2.3- triazolyl, 3H-1,2,3-dioxazolyl,1,2.3-triazolyl, 3H-1,2,3-dioxazolyl,

3-pyrrolinyl, thiazolyl,3-pyrrolinyl, thiazolyl,

2H- imidazolyl, 2-pyrazolinyl, 1,2-dithiolyl,2H-imidazolyl, 2-pyrazolinyl, 1,2-dithiolyl,

1.2.3- oxadiazolyl,1.2.3- oxadiazolyl,

1.3.4- oxadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl,1,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl,

1,3,2-dioxazolyl,1,3,2-dioxazolyl,

1,4-dioxanyl, pyridazinyl, morfolinyl, pyrimidinyl,1,4-dioxanyl, pyridazinyl, morpholinyl, pyrimidinyl,

1,3,5-triazinyl,1,3,5-triazinyl,

1,2,4-triazinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, 1,2,3-triazinyl,

A ··<A ·· <

-782ίί-1,3 -oxazinyl,-782ίί-1,3-Oxazinyl,

1,4-oxazinyl,1,4-oxazinyl,

1,2,5-oxathiazinyl, ·· ····1,2,5-oxathiazinyl, ·· ····

Ji.'·Her.'·

1,3,5-trithianyl, 6H-1,3-oxazinyl, 2Η-1,2-oxazinyl, » · · « > · · « • 4 441,3,5-trithianyl, 6H-1,3-oxazinyl, 2Η-1,2-oxazinyl, 4 44

ι;ι;

pteridinyl, dekalinyl,pteridinyl, decalinyl,

4Η-1,2-oxazinyl,4Η-1,2-oxazinyl,

6/í-l, 2 -oxazinyl,6H-1,2-oxazinyl,

4Η-1,4-oxazinyl,4Η-1,4-oxazinyl,

1,4-oxazinyl, ο-isoxazinyl, p-isoxazinyl, 1,2,5-oxathiazinyl,1,4-oxazinyl, ο-isoxazinyl, β-isoxazinyl, 1,2,5-oxathiazinyl,

1,2,6-oxathiazinyl a 1,4,2-oxadiazinyl.1,2,6-oxathiazinyl and 1,4,2-oxadiazinyl.

Příklady sedmičlenných kruhů jsou azepinyl, oxepinyl, thiepinyl a 1,2,4-ďiazepinyl.Examples of seven-membered rings are azepinyl, oxepinyl, thiepinyl and 1,2,4-diazepinyl.

Příklady osmičlenných kruhů jsou cyklooktyl, cyklooktenyl a cyklooktadienyl.Examples of eight-membered rings are cyclooctyl, cyclooctenyl and cyclooctadienyl.

Příklady bicyklických kruhů sestávajících ze dvou kondensovaných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených pětičlenných a/nebo šestičlenných kruhů nezávisle vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku jsou indolizinyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, cyklopenta(b)pyridinyl, pyrano(3,4-b)pyrrolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzo(b)thienyl, benzo(c)thienyl, ÍH- indazolýl, indoxazinyl, benzoxazolyl, anthranilyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl,· chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, indényl, isoindenyl, naftyl, tetralinyl, 2H-l-benzopyranyl, pyrido(3,4-b)-pyridinyl, pyrido(3,2-b)-pyridinyl, pyrido(4,3-b)-pyridinyl,Examples of bicyclic rings consisting of two fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated five and / or six membered rings independently selected, optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen are indolizinyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, cyclopenta (b pyridinyl, pyrano (3,4-b) pyrrolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzo (b) thienyl, benzo (c) thienyl, 1H-indazolyl, indoxazinyl, benzoxazolyl, anthranilyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnololinyl phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, indenyl, isoindenyl, naphthyl, tetralinyl, 2H-1-benzopyranyl, pyrido (3,4-b) -pyridinyl, pyrido (3,2-b) -pyridinyl, pyrido (4,3-b) -pyridinyl,

2H-1,3-benzoxazinyl, 2H-1,4-benzoxazinyl,2H-1,3-benzoxazinyl, 2H-1,4-benzoxazinyl,

1H,-2,3-benzoxazinyl, 4H-3,1-benzoxazinyl, 2H-1,2-benzoxazinyl a 4#-1,4-benzoxazinyl.1H, -2,3-benzoxazinyl, 4H-3,1-benzoxazinyl, 2H-1,2-benzoxazinyl and 4- # -1,4-benzoxazinyl.

Alkylenem se míní nasycený uhlovodík (s přímým nebo rozvětveným řetězcem), kde je z každého koncového atomu uhlíku odstraněn atom vodíku. Jako příklady takových skupin (za předpokladu, že naznačená délka zahrnuje zvláštní příklad) jsou methylen, ethylen, propylen, butylen, pentylen, hexylen, heptylen).By alkylene is meant a saturated hydrocarbon (straight or branched chain) wherein a hydrogen atom is removed from each terminal carbon atom. Examples of such groups (provided that the indicated length includes a particular example) are methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene).

Atomem halogenu se míní atom chloru, bromu, jodu a fluoru.By halogen is meant chlorine, bromine, iodine and fluorine.

·. i •· ·· • « ··. i • · ·· · «·

9‘· · • · · » · ♦ · ·· ·♦ ·· **·· • · ·9 ‘• ** · · · · ** ** ** ** ** **

-79Alkylovou skupinou se míní nasycený uhlovodík s přímým řetězcem nebo nasycený uhlovodík s rozvětveným řetězcem. Jako příklady takových alkylových skupin (za předpokladu, že naznačená délka zahrnuje zvláštní příklad) jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopentyl, neopentyl, isobutoxyskupina, isopentoxyskupina, hexoxyskupina, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, terč.pentyl, 1-methylbutyl,-79Alkyl means a straight-chain saturated hydrocarbon or a branched-chain saturated hydrocarbon. Examples of such alkyl groups (provided that the indicated length includes a particular example) are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopentyl, neopentyl, isobutoxy, isopentoxy, hexoxy, sec.butyl, tert-butyl, pentyl, tert-pentyl , 1-methylbutyl,

2-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, isohexyl, heptyl a oktyl.2-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, isohexyl, heptyl and octyl.

Alkoxyskupinou se míní nasycená alkylová skupina s přímým řetězcem nebo nasycená alkylová skupina s rozvětveným řetězcem vázaná přes atom kyslíku. Jako příklady takových alkoxyskupin (za předpokladu, že naznačená délka zahrnuje zvláštní příklad) jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, terč.butoxyskupina, pentoxyskupina, neopentoxyskupina, terč.pentoxyskupina, isohexoxyskupina, heptoxyskupina a oktoxyskupina.Alkoxy refers to a straight-chain saturated alkyl group or a branched-chain saturated alkyl group bonded through an oxygen atom. Examples of such alkoxy groups (provided that the length indicated includes a particular example) are methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentoxy, non-pentoxy, tert-pentoxy, isohexyloxy, heptoxy.

Výraz mono-N- nebo di-N,N-alkyl.... s 1 až x atomy uhlíku se vztahuje k alkylové části s 1 až x atomy uhlíku a vybrané nezávisle v případě di-N,N-alkyl.... s 1 až x atomy uhlíku (x znamená celá čísla).The term mono-N- or di-N, N-alkyl of 1 to x carbon atoms refers to an alkyl moiety of from 1 to x carbon atoms and selected independently in the case of di-N, N-alkyl .... having 1 to x carbon atoms (x is integers).

Je samozřejmě, že jestliže karbocyklická část nebo heterocyklická část může být vázána nebo jinak připojena k danému substrátu přes různé kruhové atomy, aniž by byl označen specifický bod připojení, potom se tím míní všechny možné body připojení, bud' přes atom uhlíku nebo například přes trojvazný atom dusíku. Například výraz pyridyl znamená 2-, 3- neboOf course, if a carbocyclic moiety or heterocyclic moiety can be bonded or otherwise attached to a given substrate via different ring atoms without designating a specific attachment point, then it is meant all possible attachment points, either through a carbon atom or, for example, through a trivalent nitrogen atom. For example, pyridyl means 2-, 3- or

4-pyridyl, výraz thienyl znamená 2- nebo 3-thienyl a tak dále.4-pyridyl, the term thienyl means 2- or 3-thienyl and so on.

Výraz farmaceuticky přijatelná sůl odpovídá netoxickým aniontovým solím obsahujícím anionty, jako jsou (aniž by to bylo omezeno pouze na né) chlorid, bromid, jodid, sulfát, bisulfát, fosfát, acetát, maleinát, fumarát, oxalát, laktát, tartarát, citrát, glukonát, methansulfonát a 4-toluensulfonát. Kde existuje více než jedna basická část, výraz zahrnuje The term pharmaceutically acceptable salt refers to non-toxic anionic salts containing anions such as, but not limited to, chloride, bromide, iodide, sulfate, bisulfate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, oxalate, lactate, tartrate, citrate, gluconate , methanesulfonate and 4-toluenesulfonate. Where there is more than one basic part, the term includes

00“ — 0000 '- 00

B 0 · « » *0-0- « » · · <B 0 «» 0 -0 -0 -0

• 0* «• 0 * «

0· *· *0 *·*» « ·0 · * · * 0

-80il' l·'-80il 'l ·'

• ·,····* • 0 0 0 0 0«• ·, ···· * • 0 0 0 0 0

0000 ·♦ ·· ··0000 · ♦ ·· ··

mnohonásobné soli (například di-sůl). Výraz také zahrnuje netoxické kationtové soli, jako jsou (aniž by to bylo omezeno pouze na ně) soli se sodíkem, draslíkem, vápníkem, hořčíkem, amoniem nebo protonovaným benzathinem (N,N'-dibenzylethylendiamin), cholinem, ethanolaminem, diethanolaminem, ethylendiaminem, meglaminem (N-methyl-glukamin) , benethaminem (N-benzylfenylethylamin), piperazinem nebo tromethaminem (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) .multiple salts (e.g., di-salt). The term also includes non-toxic cationic salts such as, but not limited to, salts with sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonium or protonated benzathine (N, N'-dibenzylethylenediamine), choline, ethanolamine, diethanolamine, ethylenediamine, meglamine (N-methyl-glucamine), benethamine (N-benzylphenylethylamine), piperazine or tromethamine (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol).

Výrazy inertní reakční rozpouštědlo a inertní rozpouštědlo se týkají rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, která nereagují s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty nebo produkty způsobem, který by nepříznivě ovlivňoval výtěžek požadovaného produktu.The terms inert reaction solvent and inert solvent refer to a solvent or solvent mixture that does not react with the starting materials, reagents, intermediates or products in a manner that would adversely affect the yield of the desired product.

Ghemikovi. pracujícímu v oboru je jasné, že určité sloučeniny podle vynálezu obsahují jeden nebo více atomů, které mohou být ve zvláštní stereochemické nebo geometrické konfiguraci, což vede ke vzniku stereoisomerů a konfiguračních isomerů. Všechny tyto isomery’ a jejich směsi spadají do rozsahu.předloženého vynálezu. Tam spadají i hydráty sloučenin podle vynálezu.Ghemikovi. It will be appreciated by those skilled in the art that certain compounds of the invention contain one or more atoms that may be in a particular stereochemical or geometric configuration, resulting in the formation of stereoisomers and configuration isomers. All of these isomers and mixtures thereof are within the scope of the present invention. Hydrates of the compounds of the invention are also included.

DMF znamená N,N-dimethylformamid. ' DMSO znamená dimethylsulfoxid. THF znamená tetrahydrofuran.DMF means N, N-dimethylformamide. DMSO means dimethylsulfoxide. THF means tetrahydrofuran.

Podstatou vynálezu jsou také isotopicky značené sloučeniny, které jsou identické se sloučeninami spadajícími pod obecný vzorec I, ale jeden nebo více atomů jsou nahrazeny atomem majícím atomovou hmotnost nebo hmotnostní číslo různé od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla obvykle se vyskytujícího v přírodě. Jako příklady isotopů, které lze včlenit do sloučenin podle vynálezu, lze uvést isotopy, vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako jsou ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ^1SN, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F a ³⁶C1. Sloučeniny podle vynálezu, jejich profarmaka a farmaceuticky přijatelné soli těchto, sloučenin nebo jejich profarmak, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo jiné isotopy dalších atomů,The invention also relates to isotopically labeled compounds which are identical to the compounds of formula I, but one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of the invention are isotopes, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, such as ² H, ³ H, ¹³ C, ¹⁴ C, ^1S N, ¹⁸ O, ¹⁷ O, ³¹ P, ³² P, ³⁵ S, ¹⁸ F and ³⁶ C1. Compounds of the invention, prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable salts of these, compounds or prodrugs thereof, containing the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms,

ÍLfÍLf

9999

99999999

-81e l·-81e l ·

íf,íf,

9499 • 9 • · ··9499 • 9 • · ··

99 • 9 9 9 • 9 99 • · · 9 9 « 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9

99 spadají do rozsahu předloženého vynálezu. Určité isotopicky značené sloučeniny podle předloženého vynálezu, například ty, ve kterých jsou včleněny radioaktivní isotopy, jako ³H a ¹⁴C, jsou použitelné při testech léčiva a/nebo při testech rozdělení tkáně v substrátu. Tritiované, to je ³H, a uhlíkem-14, to je ¹⁴C, značené isotopy jsou zejména výhodné pro jejich snadnou přípravu a detekovatelnost. Dále substituce těžšími isotopy, jako je deuterium, to je ²H, může poskytnout určité terapeutické výhody díky větší metabolické; stabilitě, například zvýšeným poločasem in vivo nebo sníženou požadovanou dávkou, což může být v některých případech výhodné. Isotopicky značené sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich profarmaka lze obecně připravit provedením postupů popsaných ve schématech a/nebo příkladech níže, náhradou ne-isotopicky značeného reakčního činidla za snadno dostupné isotopicky značené reakční činidlo.99 are within the scope of the present invention. Certain isotopically-labeled compounds of the present invention, for example those in which radioactive isotopes such as ³ H and ¹⁴ C are incorporated, are useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated, i.e. ³ H, and carbon-14, i.e. ¹⁴ C, labeled isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability. Further, substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e., ² H, may provide certain therapeutic advantages due to the greater metabolic; stability, for example increased in vivo half-life or reduced dosage, which may be advantageous in some cases. Isotopically-labeled compounds of formula I of the invention and prodrugs thereof can generally be prepared by carrying out the procedures described in the schemes and / or examples below, by substituting a non-isotopically-labeled reagent for an readily available isotopically-labeled reagent.

Další znaky a výhody jsou zřejmé z popisu a nároků tohoto vynálezu.Other features and advantages are apparent from the description and claims of the present invention.

Obecně lze sloučeniny podle vynálezu připravit postupy známými z oboru chemie, zejména jak je zde pospáno. Určité způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu tvoří další podstatu vynálezu a ' jsou znázorněny v následujících reakčních schématech. Další způsoby jsou popsány v experimentální části.In general, the compounds of the invention may be prepared by methods known in the chemical art, particularly as described herein. Certain processes for preparing the compounds of the invention form a further aspect of the invention and are illustrated in the following reaction schemes. Other methods are described in the experimental section.

Stručně a obecně se sloučenina obecného vzorce Z-C(O)OH nechá reagovat s guanidinem v přítomnosti vhodného kondensačního činidla.Briefly and generally, a compound of formula Z-C (O) OH is reacted with guanidine in the presence of a suitable condensing agent.

ni ni

• · ·· • · • · ·· • ·

-82• · · · · ·-82 • · · · · ·

Schéma I Scheme I

• · ·· ·· fF

Uf»,Uf »,

P'P '

£*>£ *>

ΛΛ

STtS^i ť Λ STtS ^ i ť Λ

WUaí·WUaí ·

• · · · • · • · • · • ·• · · · · · · · · · · · · ·

• · » · · · » · ·· » · · « • · · ·· ·· • · • ·· · • · · · • · · · · • · · · ·· ··· · • • •

I ·· · · ·I ·· · · ·

R⁵ γμπ₂ R ⁵ γμπ ₂

-85Schema IV />-85Schema IV />

XX r⁴nhnh, _R4 cicoco₂rXX r ⁴ nhnh, _R 4 cicoco ₂ y

N(H)N (H)

NH,NH,

XXIXXI

ORSTEED

XXIIXXII

xxm i - λ,ι. iřitťit, > d4&.«Lxxm i - λ, ι. řit ť,,> d4 &. «L

• · • ·· · ·· ·· • · · ·• · · · · · · · · ·

-86• ·-86 • ·

Schéma VScheme V

O OO O

XXVXXV

1> i ·« 1> i

Λ í <Λ í <

• · • · • 99

-87••99 99-87 •• 98 99

Schéma VI • · ··Scheme VI • · ··

Ib[0057] Ib

Λί Λί

• ·• ·

-88Schema VII ιέ' j*-88Schema VII ιέ 'j *

IAND

R²—NHNHj +R ² -NHNHj +

XLXL

ROHCORNER

HC1HCl

-89Schema VIII-89Schema VIII

·» *··· ·· .··· »* ··· ··. ··

• · · ·· ··• · · ·· ··

Podle schématu I se sloučenina obecného vzorce IA, kde R⁴má výše uvedený význam, rozpustí nebo suspenduje ve vodném roztoku hydroxidu alkalického kovu (například 1 N hydroxid sodný) spolu s dusitanem sodným a směs se přidává k vodnému roztoku kyseliny (například 10% obj./obj. kyselina sírová) při pH asi 0 při teplotě asi 0 °C áž asi 5 °C po dobu asi 30 minut až asi 1 hodiny. Vzniklá směs se přefiltruje, čímž se získá oxim obecného vzorce II. Alternativně se sloučenina obecného vzorce IA rozpustí ve směsi kyseliny octové a kyseliny propionové 1:1 a při teplotě asi 0 °C se přidá pevný dusitan sodný. Reakční směs se míchá při teplotě asi 0 °C po dobu asi 2 hodin, naleje se do ledové vody a filtrací se, získá oxim obecného vzorce II.According to Scheme I, a compound of formula IA, wherein R ⁴ is as defined above, is dissolved or suspended in an aqueous alkali metal hydroxide solution (e.g. 1 N sodium hydroxide) together with sodium nitrite and the mixture is added to an aqueous acid solution (e.g. 10% v / v). (v / v sulfuric acid) at a pH of about 0 at about 0 ° C to about 5 ° C for about 30 minutes to about 1 hour. The resulting mixture was filtered to give the oxime of formula II. Alternatively, the compound of formula IA is dissolved in a 1: 1 mixture of acetic acid and propionic acid and solid sodium nitrite is added at about 0 ° C. The reaction mixture was stirred at about 0 ° C for about 2 hours, poured into ice water and filtered to give the oxime of formula II.

Tato sloučenina obecného vzorce II se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, kde R⁵ má výše uvedený význam, v protickém rozpouštědle, jako je ethanol, při teplotě asi .50 °C až asi 110 °C po dobu asi 10 minut až asi 1 hodiny za vzniku hydrazonu obecného vzorce IV.The compound of formula II is reacted with a compound of formula III wherein R ⁵ has the abovementioned meaning, in a protic solvent such as ethanol at a temperature of about .50 ° C to about 110 ° C for about 10 minutes to about 1 hours to form the hydrazone of formula IV.

Hydrazon obecného vzorce IV se cyklisuje a hydrolysuje na triazol obecného vzorce V v alkoholickém rozpouštědle, jako je 2-ethoxyethanol, za basických podmínek (například hydroxid draselný) při teplotě asi 100 °C až asi 175 °C po dobu 1/2 hodiny až asi 2 hodin, načež se okyselí, čímž se získá triazolkyselina obecného vzorce V.The hydrazone of formula IV is cyclized and hydrolyzed to the triazole of formula V in an alcoholic solvent such as 2-ethoxyethanol under basic conditions (e.g. potassium hydroxide) at a temperature of about 100 ° C to about 175 ° C for 1/2 hour to about 2 hours, then acidified to give the triazole acid of formula V.

Kyselina obecného vzorce V se nechá reagovat s guanidinem v přítomnosti vhodného kondensačního činidla. Vhodným kondensačním činidlem je činidlo, které převádí karboxylovou kyselinu na reaktivní sloučeninu, která tvoří amidickou vazbu při reakci s aminem.The acid of formula V is reacted with guanidine in the presence of a suitable condensing agent. A suitable condensing agent is one which converts a carboxylic acid to a reactive compound that forms an amide bond upon reaction with an amine.

Kondensačním činidlem může být činidlo, které umožňuje provést tuto kondensaci v jedné nádobě, když se smíchá karboxylová kyselina s guanidinem. Jako příklady kondensačních činidel lze uvést 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid-hydroxybenzotriazol (EDC/HBT), dicyklohexylkarbo• » • » · · ··The condensing agent may be one that allows this condensation to be carried out in a single container when the carboxylic acid is mixed with guanidine. Examples of condensing agents include 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydroxybenzotriazole hydrochloride (EDC / HBT), dicyclohexylcarbone.

9 • · • 99

-91fluorid kyseliny nebo isobutylchlorformiát nebo anhydrid propanfosfonové alkylchlorformiát, jako isopropenylchlorformiát, diimid/hydroxybenzotriazol (HBT), 2-ethoxy-1-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) a diethylfosforylkyanid. Kondensace se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou v aprotickém rozpouštědle, při teplotě asi -20 °C až asi 50 °C po dobu asi 1 až asi 48 hodin, v přítomnosti nadbytku guanidinu jako base. Jako příklady rozpouštědel lze uvést acetonitril, dichlormethan, dimethylformamid a chloroform nebo jejich směsi.-91 acid fluoride or isobutyl chloroformate or propanephosphonic anhydride alkyl chloroformate such as isopropenyl chloroformate, diimide / hydroxybenzotriazole (HBT), 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ) and diethylphosphoryl cyanide. The condensation is carried out in an inert solvent, preferably an aprotic solvent, at a temperature of about -20 ° C to about 50 ° C for about 1 to about 48 hours, in the presence of excess guanidine as a base. Examples of solvents include acetonitrile, dichloromethane, dimethylformamide and chloroform or mixtures thereof.

Kondensačnim činidlem může být také činidlo, které převádí karboxylovou kyselinu na aktivovaný derivát, který se isoluje a/nebo tvoří v prvním stupni a ve druhém stupni se nechá reagovat s guanidinem. Jako příklady kondensačních činidel a aktivovaných meziproduktů lze uvést thionylchlorid nebo oxalylchlorid, které tvoří chlorid kyseliny, kyanurfluorid, který tvoří je nebo kyseliny (anhydrid propanfosfonové kyseliny, PPA) (s terciární aminovou basí), který tvoří smíšený anhydrid karboxylové kyseliny, nebo karbonyldiimidazol, který tvoří acylimidazol. Je-li kondensačnim činidlem oxalylchlorid, je výhodné použít malé množství dimethylformamidu jako ko-rozpouštědla s jiným rozpouštědlem (jako je dichlormethan), čímž se katalysuje tvorba chloridu kyseliny. Tento aktivovaný derivát kyseliny se může kondensovat smísením s nadbytkem guanidinu v příslušném rozpouštědle spolu s příslušnou basí. Příslušnými kombinacemi rozpouštědlo/base jsou například dichlormethan, dimethylformamid nebo acetonitril nebo jejich směsi v přítomnosti nadbytku guanidinu jako base. Dalšími příslušnými kombinacemi rozpouštědlo/base jsou voda nebo alkohol s 1 až 5 atomy uhlíku nebo jejich směs spolu s ko-rozpouštědlem, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo dioxan, a base, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný, v dostatečném množství, aby bylo zajištěno spotřebováváníThe condensing agent may also be an agent that converts a carboxylic acid to an activated derivative that is isolated and / or formed in the first step and reacted with guanidine in the second step. Examples of condensing agents and activated intermediates include thionyl chloride or oxalyl chloride, which forms the acid chloride, the cyanurfluoride which forms them, or the acid (propanephosphonic anhydride, PPA) (with a tertiary amine base), which forms a mixed carboxylic anhydride, or carbonyldiimidazole forms acylimidazole. When the condensing agent is oxalyl chloride, it is preferred to use a small amount of dimethylformamide as a co-solvent with another solvent (such as dichloromethane) to catalyze the formation of the acid chloride. This activated acid derivative may be condensed by mixing with an excess of guanidine in an appropriate solvent together with an appropriate base. Appropriate solvent / base combinations are, for example, dichloromethane, dimethylformamide or acetonitrile or mixtures thereof in the presence of an excess of guanidine as the base. Other appropriate solvent / base combinations are water or a C 1 -C 5 alcohol or a mixture thereof together with a co-solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran or dioxane and a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide in a sufficient amount to ensure consumption

»· ····»· ····

-92kyseliny uvolněné při reakci. Použití těchto kondensačních činidel a příslušný výběr rozpouštědel a teplot jsou pracovníkům v oboru známé a lze je z literatury snadno stanovit. Tyto a další příklady podmínek použitelných pro reakci karboxylových kyselin jsou popsány v Houben-Weyl, sv. XV, část II, E. Wunsch, Ed. , G. Theime Verlag, 1974, Stuttgart, M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín 1984, a The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (ed. E. Gross a J. Meienhofer) , sv. 1 až 5 (Academie Press, NY 1979-1983).-92 acids released in the reaction. The use of these condensing agents and the appropriate choice of solvents and temperatures are known to those skilled in the art and can be readily determined from the literature. These and other examples of conditions applicable to the reaction of carboxylic acids are described in Houben-Weyl, Vol. XV, Part II, E. Wunsch, Ed. G. Theime Verlag, 1974, Stuttgart, M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1984, and The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (ed. E. Gross and J. Meienhofer), Vol. 1-5 (Academic Press, NY 1979-1983).

Podle schématu II se primární amin obecného vzorce X, kde R⁵ má výše uvedený význam, nechá reagovat s a-diazo-P-ketoesterem obecného vzorce XI, kde R⁴ má výše uvedený význam, a R je nižší alkylová skupina, v přítomnosti chloridu titaničitého analogicky podle postupu popsaného v práci S. Eguchi a j._ř Synthesis 1993, 793, za vzniku esteru triazolkarboxylové kyseliny obecného vzorce XII. Ester obecného vzorce XII se převede přímo na acylguanidin obecného vzorce XIII reakcí s guanidinem v alkoholickém rozpouštědle při teplotě asi 60 až asi 110 °C, s výhodou za varu v methanolu, po dobu 8 až 20 hodin.According to Scheme II, the primary amine of formula X, where R ⁵ is as defined above, is reacted with an α-diazo-β-ketoester of formula XI, wherein R ⁴ is as defined above, and R is a lower alkyl group, in the presence of chloride titanium analogously to the procedure described by S. Eguchi et al. _of Synthesis 1993, 793 to form an ester triazolkarboxylové acid of formula XII. The ester of formula XII is converted directly to the acylguanidine of formula XIII by reaction with guanidine in an alcoholic solvent at a temperature of about 60 to about 110 ° C, preferably boiling in methanol, for 8 to 20 hours.

Podle schématu III se sloučenina obecného vzorce XV, kde R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam, nechá,reagovat s Lawessonovým reakčním činidlem (to je 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid) v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethoxyethan, při teplotě asi 20 °C až asi 120 °C po dobu asi 1 až 8 hodin. Vzniklý thioamid se nechá reagovat s alkylačním činidlem, jako je methyljodid, v polárním, inertním rozpouštědle, jako je aceton, vhodně při teplotě místnosti po dobu asi 8 hodin až asi 48 hodin. Vzniklá sloučenina se nechá reagovat s bezvodým hydrazinem v alkoholickém rozpouštědle při teplotě asi 0 °C až asi 25 °C po dobu asi 1 až 8 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XVI (analogicky podle práce Doyle a Kurzer, Synthesis 1974, 583).According to Scheme III, a compound of formula XV, wherein R ⁴ and R ⁵ are as defined above, is reacted with Lawesson's reagent (i.e. 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4 diphosphetane-2,4-disulfide) in an aprotic solvent such as dimethoxyethane at a temperature of about 20 ° C to about 120 ° C for about 1 to 8 hours. The resulting thioamide is reacted with an alkylating agent such as methyl iodide in a polar, inert solvent such as acetone, suitably at room temperature for about 8 hours to about 48 hours. The resulting compound is reacted with anhydrous hydrazine in an alcoholic solvent at a temperature of about 0 ° C to about 25 ° C for about 1 to 8 hours to give a compound of formula XVI (analogously to Doyle and Kurzer, Synthesis 1974, 583). .

·· ♦····· ♦ ···

-93·· ·· • · · • · ·'·-93 ·· ·· · · · · · ·

i · • · · ·· ·*i · • · ··· *

Ρ y· l·Ρ y · l ·

te;te;

Tato sloučenina obecného vzorce XVI se nechá reagovat s monoalkyloxalylchloridem v aprotickém rozpouštědle při teplotě asi 25 °C až asi 50 °.C po dobu asi 1 až 8 hodin, čímž se získá ester karboxylové kyseliny obecného vzorce XVII, kde R je nižší alkylová skupina. Ester obecného vzorce XVII se přímo nechá reagovat s guanidienm v alkoholickém rozpouštědle při teplotě asi 60 °C až asi 110 °C, s výhodou za varu v methanolu, po dobu 8 až 2 0 hodin, čímž se připraví triazolkarbonylguanidin obecného vzorce XVIII.The compound of formula XVI is reacted with a monoalkyloxalyl chloride in an aprotic solvent at a temperature of about 25 ° C to about 50 ° C for about 1 to 8 hours to give a carboxylic acid ester of formula XVII wherein R is lower alkyl. The ester of formula (XVII) is directly reacted with guanidine in an alcoholic solvent at a temperature of about 60 ° C to about 110 ° C, preferably boiling in methanol for 8 to 20 hours to prepare the triazolecarbonylguanidine of formula (XVIII).

Podle schématu IV se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XX, kde R⁵ má výše uvedený význam, s methyljodidem v inertním rozpouštědle, vhodně při teplotě místnosti po dobu asi 4 až 24 hodin. Vzniklá sloučenina se nechá reagovat s bezvodým R⁴-hydrazinem (kde . R⁴ má výše uvedený význam) v alkoholickém rozpouštědle při teplotě asi 0 °C až asi 25 °G po dobu asi 1 až 8. hodin,, čímž se získá amidrazonová sloučenina obecného vzorce XXI (analogicky podle práce Doyle a Kurzer, Synthesis 1974, 583).According to Scheme IV, a compound of formula XX, wherein R ⁵ is as defined above, is reacted with methyl iodide in an inert solvent, suitably at room temperature for about 4 to 24 hours. The resulting compound is reacted with anhydrous R ⁴ -hydrazine (wherein R ⁴ is as defined above) in an alcoholic solvent at a temperature of about 0 ° C to about 25 ° C for about 1 to 8 hours to give the amidrazone compound. of formula XXI (analogously to Doyle and Kurzer, Synthesis 1974, 583).

Tato sloučenina obecného vzorce XXI se nechá reagovat s monoalkyloxalylchloridem v aprotickém rozpouštědle při teplotě asi 25 °C až asi 50 °C po dobu asi 1 až 8 hodin, čímž se získá ester karboxylové kyseliny obecného vzorce XXII, kde R je nižší alkylová skupina. Tento ester obecného vzorce XXII se přímo nechá reagovat s guanidinem v alkoholickém rozpouštědle při teplotě asi 60 °C až asi 110 °C, s výhodou za varu v methanolu, po dobu 8 až 20 hodin, čímž se připraví triazolkarbonylguanidin obecného vzorce XXIII.The compound of formula XXI is reacted with a monoalkyloxalyl chloride in an aprotic solvent at a temperature of about 25 ° C to about 50 ° C for about 1 to 8 hours to give a carboxylic acid ester of formula XXII wherein R is lower alkyl. This ester of formula XXII is directly reacted with guanidine in an alcoholic solvent at a temperature of about 60 ° C to about 110 ° C, preferably boiling in methanol, for 8 to 20 hours to prepare the triazolecarbonylguanidine of formula XXIII.

Podle schématu V se sloučenina obecného vzorce XXV, kde R¹má výše uvedený význam, nechá reagovat s nadbytkem (CH3O) 2C (R³) N (CH3) ₂ (Ν,Ν-dimethylamid dimethylacetalu) , kde R³ má výše uvedený význam, popřípadě v přítomnosti kyselého katalysátoru, jako je p-toluensulfonová kyselina, při teplotě asi 90 °C až asi 110 °C po dobu asi 1 až asi 2 hodin, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce XXVI.According to Scheme V, a compound of formula XXV wherein R ¹ is as defined above is reacted with an excess of (CH ³ O) 2 C (R ³ ) N (CH 3) ₂ ((, Ν-dimethylacetal), wherein R ³ is as defined above optionally in the presence of an acidic catalyst such as p-toluenesulfonic acid at a temperature of about 90 ° C to about 110 ° C for about 1 to about 2 hours to prepare a compound of formula XXVI.

φ φ φ φ · φ • φ φ · · · φ φ φ φ φ φφ • φφφ φ φ · φ φ φ φφφφφ · · • φ · · · φ φ • • • • • • φ φ

-94- ···· ·· ·* ··-94- ··· ·· · * ··

Tato sloučenina obecného vzorce XXVI se cyklisuje se sloučeninou obecného vzorce XXVII, kde R² má výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle, jako je ethanol, při teplotě asi 20 °C až. asi 30 °C po dobu asi 5 minut až asi 1 hodiny, načež se zahřívá na teplotu asi 70 °C až asi 110 °C po dobu asi 2 hodin až asi 4 hodin za vzniku pyrazolu obecného vzorce XXVIII.This compound of formula XXVI is cyclized with a compound of formula XXVII, wherein R ² is as defined above, in an inert solvent such as ethanol at a temperature of about 20 ° C to about 20 ° C. about 30 ° C for about 5 minutes to about 1 hour, and then heated to about 70 ° C to about 110 ° C for about 2 hours to about 4 hours to form the pyrazole of formula XXVIII.

Alternativně se podle schématu V sloučenina obecného vzorce XXV, kde R¹ má výše Uvedený význam, nechá reagovat s triethylorthoesterem (to je R³C(OEt)₃, kde R³ má výše uvedený význam) a acetanhydridem při teplotě asi 120 °C až asi 150 °C po dobu asi 2 až asi 5 hodin, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce XXXI.Alternatively, according to Scheme V, a compound of formula XXV, wherein R ¹ is as defined above, is reacted with triethyl orthoester (i.e., R ³ C (OEt) ₃ , where R ³ is as defined above) and acetic anhydride at a temperature of about 120 ° C to about 150 ° C for about 2 to about 5 hours to prepare a compound of Formula XXXI.

Tato sloučenina obecného vzorce XXXI se cyklisuje se sloučeninou obecného vzorce XXVII, kde R² má výše uvedený význam, za vzniku pyrazolu obecného vzorce XXVIII.This compound of formula XXXI is cyclized with a compound of formula XXVII, wherein R ² is as defined above, to give a pyrazole of formula XXVIII.

Tento pyrazol obecného vzorce XXVIII se hydrolysuje s basí, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid lithný, v rozpouštědle, jako je voda a/nebo methanol a/nebo THF, vhodně při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě (například za varu pod zpětným chladičem) po dobu asi 1 hodiny až asi 5 hodin, čímž se připraví kyselina obecného vzorce XXIX.The pyrazole of formula XXVIII is hydrolyzed with a base such as sodium hydroxide or lithium hydroxide in a solvent such as water and / or methanol and / or THF, suitably at room temperature or at elevated temperature (e.g. reflux) after from about 1 hour to about 5 hours to prepare the acid of formula XXIX.

Tato kyselina obecného vzorce XXIX se nechá reagovat s guanidinem v přítomnosti vhodného kondensačního činidla, jak je popsáno výše pro reakci kyseliny obecného vzorce V a guanidinu. V jednom provedení se kyselina obecného vzorce XXIX aktivuje thionylchloridem při teplotě asi 60 °C až asi 90 °C po dobu asi 15 minut až asi 2 hodin. Vzniklý aktivovaný chlorid kyseliny se nechá reagovat s guanidin hydrochloridem a anorganickou basí (například hydroxidem sodným) v bezvodém tetrahydrofuranu a popřípadě v methanolu a/nebo vodě. Roztok se zahřívá, vhodně k varu pod zpětným chladičem, po dobu asi I hodiny až asi 8 hodin, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce XXX.This acid of formula XXIX is reacted with guanidine in the presence of a suitable condensing agent as described above for the reaction of the acid of formula V and guanidine. In one embodiment, the acid of Formula XXIX is activated with thionyl chloride at a temperature of about 60 ° C to about 90 ° C for about 15 minutes to about 2 hours. The resulting activated acid chloride is reacted with guanidine hydrochloride and an inorganic base (e.g. sodium hydroxide) in anhydrous tetrahydrofuran and optionally in methanol and / or water. The solution is heated, preferably at reflux, for about 1 hour to about 8 hours to prepare the compound of formula XXX.

A A ·· • · · · • · A ·A A ·· · A · A

Ι-Ι-

Α* A»·· ·· ·· • · · · ♦ · · • A · · ·· • · · · · ♦ · ·♦····*Α * A · A A A A A A A A A A Α Α Α

-95- ««·« »· ·· ·*-90- «« · «» · ··· *

Alternativně se podle schématu V sloučenina obecného vzorce XXVIII může přímo převést na sloučeninu obecného vzorce XXX několika způsoby. Například sloučenina obecného vzorce XXVIII se může zahřívat v přítomnosti nadbytku guánidinu v polárním protickém rozpouštědle, například v methanolu nebo isopropanolu, na vhodnou teplotu, vhodně k varu, po dobu asi 1 až asi 72 hodin. Tato transformace se může také provádět opakovaným odstraňováním rozpouštědla, například odstraňováním ethanolu nebo toluenu asi čtyřikrát, ze směsi sloučeniny obecného vzorce XXVIII a nadbytku guánidinu za tlaku asi 133 Pa až asi 13,3 kPa a při teplotě asi 25 °C až asi 95 °C.Alternatively, according to Scheme V, a compound of formula XXVIII can be directly converted to a compound of formula XXX in several ways. For example, a compound of Formula XXVIII may be heated in the presence of an excess of guanidine in a polar protic solvent, such as methanol or isopropanol, to a suitable temperature suitable for boiling for about 1 to about 72 hours. This transformation can also be carried out by repeatedly removing the solvent, for example, removing ethanol or toluene about four times, from a mixture of a compound of formula XXVIII and an excess of guanidine at a pressure of about 13 Pa to about 13.3 kPa and at about 25 ° C to about 95 ° C. .

Reakce se může také provádět bez přítomnosti rozpouštědla zahříváním směsi sloučeniny obecného vzorce XXVIII a nadbytku guánidinu při teplotě asi 100 °C až asi 180 °C, popřípadě za tlaku asi 133 Pa až asi 13,3 kPa po dobu 5 minut až asi 8 hodin.The reaction can also be carried out in the absence of a solvent by heating a mixture of a compound of formula XXVIII and an excess of guanidine at a temperature of about 100 ° C to about 180 ° C, optionally under about 1 mbar to about 5 mmHg for 5 minutes to about 8 hours.

Podle schématu VI se sloučenina obecného vzorce XXXV, kde R³ má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXXVI, kde R¹ a R² mají výše uvedený význam, v aprotickém rozpouštědle při teplotě asi 0 °C až asi 25 °C po dobu asi 2 hodin' až asi 24 hodin v přítomnosti příslušné aminové base, jako je triethylamin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXXVII.Referring to Scheme VI, a compound of formula XXXV wherein R ³ is as defined above is reacted with a compound of formula XXXVI wherein R ¹ and R ² are as defined above in an aprotic solvent at a temperature of about 0 ° C to about 25 ° C for about 2 hours to about 24 hours in the presence of an appropriate amine base, such as triethylamine, to provide a compound of formula XXXVII.

Vzniklá sloučenina obecného vzorce XXXVII se hydrolysuje a nechá se reagovat s guanidinem za použití jednoho ze způsobů popsaných ve výše uvedených schématech, jako je způsob používající karbonyldiimidazol, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXXVIII.The resulting compound of formula XXXVII is hydrolyzed and reacted with guanidine using one of the methods described in the above schemes, such as the method using carbonyldiimidazole to give a compound of formula XXXVIII.

Podle schématu VII se hydrazin obecného vzorce XL, kde R²má výše uvedený význam, nechá reagovat s příslušnou sloučeninou obecného vzorce XLI za vzniku pyrazolesteru obecného vzorce XLII, kde R je nižší alkylová skupina, podle postupu popsaného v práci A. Bajnati a M. Hubert-Habart, Bull. Soc. Chim. France 1988, 540. Vzniklý pyrazolester se převede ·· 444«According to Scheme VII, the Formula XL hydrazine, wherein R ² is as defined above, is reacted with the appropriate compound of Formula XLI to form the Formula XLII pyrazole ester wherein R is lower alkyl according to the method described in A. M. Bajnati Hubert-Habart, Bull. Soc. Chim. France 1988, 540. The resulting pyrazolester is converted ·· 444 «

-96• 4 ·· • 4 4 4 • · ··-96 • 4 ·· · 4 4 4

na acylguanidin obecného vzorce XLIII za použití hydrolysy a reakčních postupů popsaných výše.to the acylguanidine of formula XLIII using the hydrolysis and reaction procedures described above.

Podle schématu VIII se sloučenina obecného vzorce L, kde R² a R¹ mají výše uvedený význam, převede na lithiovou sůl obecného vzorce LI, kde R je nižší alkylová skupina, podle postupu popsaného v J. Het. Chem. 1989, 26, 1389. Lithiová sůl obecného vzorce LI se nechá reagovat s hydrazinem obecného vzorce Lil, kde R³ má výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle, jako je ethanol, v přítomnosti minerální kyseliny, při teplotě asi 20 °C až asi 30 °C po dobu 5 minut až asi 1 hodiny, načež se zahřívá na teplotu asi 70 °C až asi 110 °C po dobu 2 hodin až asi 4 hodin, čímž vzniknou dva pyrazoly obecných vzorců LI II a LIV. Tyto pyrazoly obecných vzorců LIII a LIV se převedou na acylguanidiny obecných vzorců LV a LVI za použiti hydrolysy a reakčních postupů, popsaných výše.Referring to Scheme VIII, a compound of formula L wherein R ² and R ¹ are as defined above is converted to a lithium salt of formula LI wherein R is a lower alkyl group according to the procedure described in J. Het. Chem. 1989, 26, 1389. The lithium salt of formula L1 is reacted with a hydrazine of formula L11 wherein R ³ is as defined above in an inert solvent such as ethanol in the presence of a mineral acid at a temperature of about 20 ° C to about 30 ° C. ° C for about 5 minutes to about 1 hour, and then heated to about 70 ° C to about 110 ° C for about 2 hours to about 4 hours to give two pyrazoles of formulas LI II and LIV. These pyrazoles of formulas LIII and LIV are converted to the acylguanidines of formulas LV and LVI using the hydrolysis and reaction procedures described above.

Některé způsoby používané pro přípravu sloučenin popsaných výše vyžadují ochranu vzdálených funkcionalit (například primární amin, sekundární amin, karboxylové skupina v prekursorech obecného vzorce I). Potřeba takovéto ochrany se mění v závislosti na povaze vzdálené funkcionality a na podmínkách způsobů přípravy. Tuto potřebu chránit některé funkcionality pracovník v oboru snadno urči. Takové způsoby chránění a odštěpování chránících skupin jsou také pracovníkům v oboru dobře známy. Pro obecný popis chránících skupin, a jejich použití viz T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.Some methods used to prepare the compounds described above require protection of remote functionalities (e.g., primary amine, secondary amine, carboxyl group in the precursors of Formula I). The need for such protection varies depending on the nature of the remote functionality and the conditions of the preparation methods. This need to protect certain functionalities is readily determined by those skilled in the art. Such methods of protecting and cleaving protecting groups are also well known to those skilled in the art. For a general description of protecting groups, and their use, see T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

Výchozí sloučeniny a reakční činidla pro výše popsané sloučeniny jsou také snadno dostupná nebo je lze snadno syntetisovat za použití běžných postupů organické syntesy. Například aromatické hydraziny používané v tomto vynálezu lze připravit z odpovídajících aromatických aminů diazotací a následnou redukcí vhodně za použití chloridu cínatého za použití známých postupů. Například mnohé ze sloučenin zdeThe starting compounds and reagents for the above described compounds are also readily available or can be readily synthesized using conventional organic synthesis procedures. For example, the aromatic hydrazines used in the present invention can be prepared from the corresponding aromatic amines by diazotization and subsequent reduction suitably using stannous chloride using known procedures. For example, many of the compounds here

-97··· · *· diastereoisomery rozdílů známými fysikálně chemických chromatografií a/nebo převedením reakcí s používaných jsou příbuzné sloučeninám nalezeným v přírodě nebo je lze od nich odvodit, přičemž o tyto sloučeniny je velký vědecký zájem a komerční potřeba a proto mnohé z těchto sloučenin jsou komerčně dostupné nebo zmíněné v literatuře nebo snadno připravitelné z jiných běžně dostupných látek způsoby popsanými v literatuře.The diastereoisomers of the differences known by physicochemical chromatography and / or the conversion of reactions with those used are related to or derived from compounds found in nature, of which there is a great scientific interest and commercial need and therefore many of these The compounds are commercially available or mentioned in the literature or readily prepared from other commercially available substances by methods described in the literature.

Některé ze sloučenin podle vynálezu mají asymetrické atomy uhlíku a proto jsou enantiomery nebo diastereoisomery. Diastereoisomerní směsi lze rozdělit na jejich jednotlivé na základě jejich způsoby, například frakční krystalisací. Enantiomery, lze rozdělit enantiomerní směsi na směs diastereoisomerů příslušnou opticky aktivní sloučeninou (například alkoholem), rozdělením diastereoisomerů a převedením (například hydrolysou) jednotlivých diastereoisomerů na odpovídající čisté enantiomery. Všechny tyto isomery, včetně diastereoisomerů, enantiomerů a jejich směsi se považují za součást předloženého vynálezu. Také některé sloučeniny podle vynálezu jsou atropisomery (například substituované biaryly) a jsou také považovány za součást předloženého vynálezu.Some of the compounds of the invention have asymmetric carbon atoms and therefore are enantiomers or diastereoisomers. Diastereoisomeric mixtures can be separated into their individual based on their methods, for example, by fractional crystallization. Enantiomers, the enantiomeric mixtures can be separated into a mixture of diastereoisomers by an appropriate optically active compound (e.g., an alcohol), resolving the diastereoisomers, and converting (e.g., by hydrolysis) the individual diastereoisomers to the corresponding pure enantiomers. All such isomers, including diastereoisomers, enantiomers, and mixtures thereof are considered to be part of the present invention. Also, some of the compounds of the invention are atropisomers (e.g., substituted biaryls) and are also considered to be part of the present invention.

Pracovníkovi v oboru je také jasné, že sloučeniny obecného vzorce I·, mohou existovat v několika tautomerních formách. Všechny tyto tautomerní formy se považují za součást předloženého vynálezu. Například do předloženého vynálezu spadají všechny tautomerní formy karbonylguanidinové části sloučenin obecného vzorce I. Také sem spadají například všechny enol-ketoformy sloučenin obecného vzorce I.It will also be apparent to one skilled in the art that the compounds of formula (I) may exist in several tautomeric forms. All of these tautomeric forms are considered to be part of the present invention. For example, the present invention includes all tautomeric forms of the carbonylguanidine moiety of the compounds of Formula I. Also encompassed are, for example, all enol-ketoforms of the compounds of Formula I.

Některé sloučeniny podle vynálezu jsou kyselé a tvoří soli s farmaceuticky přijatelným kationtem. Všechny sloučeniny podle vynálezu jsou basické a tvoří soli s farmaceuticky přijatelným aniontem. Všechny tyto soli, včetně di-solí, spadají do rozsahu vynálezu a lze je připravit běžnými způsoby. Například je lze připravit jednoduše uvedením !Some of the compounds of the invention are acidic and form salts with a pharmaceutically acceptable cation. All compounds of the invention are basic and form salts with a pharmaceutically acceptable anion. All such salts, including di-salts, are within the scope of the invention and can be prepared by conventional methods. For example, they can be prepared simply by listing!

*4 »00 4* 4 »00 3

-9899-9899

9 9 · • » ·· · · · • · · 49 9 4

9999

9 9 99 9 9

9 9 49 9 4

4 4 4 4 *4 44 4 4 4 4

4« 44 í4 «44 í

kyselých a basických entit do styku, buď ve vodném, nevodném nebo částečně vodném prostředí. Soli se isolují buď filtrací, srážením s nerozpouštědlem a potom filtrací, odpařováním rozpouštědla nebo v případě vodných roztoků lyofilisací.acidic and basic entities in contact, either in an aqueous, non-aqueous or partially aqueous medium. The salts are isolated either by filtration, precipitation with a non-solvent and then filtration, evaporation of the solvent or, in the case of aqueous solutions, freeze-drying.

Kromě toho, tvoří-li sloučeniny podle vynálezu metabolity, hydráty nebo solváty, patří tyto také do rozsahu vynálezu.In addition, when the compounds of the invention form metabolites, hydrates or solvates, they are also within the scope of the invention.

Spolu se sloučeninami podle vynálezu lze použít další kardiovaskulární látky známé pracovníkům v oboru, například β-blokátory (například acebutolol, atenolol, bopindolol, labetolol, mepindolol, nadolol, oxprenol, pindolol, propranolol, sotalol), blokátory kalciových kanálků (například amlodipine, nifedipine, nisoldipine, nitrendipine, verapamil), otevírače draslíkových kanálků, adenosin, agonisty adenosinu, inhibitory ACE (například captopril, enalapril), nitráty (například isosorbiddinitrát, isosorbid-5-mononitrát, glyceryltrinitrát), diuretika (například hydrochlorothiazide, indapamide, piretanide, xipamide), glykosidy (například digoxin, metildigoxin), thrombolytika (například tPA) , inhibitory destiček (například reopro), aspirin, dipyridamol, chlorid draselný, clonidine, prazosin, inhibitory aldosreduktasy (například zopolrestat) a agonisty adenosin A3 receptoru.Other cardiovascular agents known to those skilled in the art may be used with the compounds of the invention, for example β-blockers (e.g., acebutolol, atenolol, bopindolol, labetolol, mepindolol, nadolol, oxprenol, pindolol, propranolol, sotalol), calcium channel blockers (eg amedipine) , nisoldipine, nitrendipine, verapamil), potassium channel openers, adenosine, adenosine agonists, ACE inhibitors (e.g., captopril, enalapril), nitrates (e.g., isosorbide dinitrate, isosorbide-5-mononitrate, glyceryltrinitrate), diuretics, indapetide, ), glycosides (e.g. digoxin, metildigoxin), thrombolytics (e.g. tPA), platelet inhibitors (e.g. reopro), aspirin, dipyridamole, potassium chloride, clonidine, prazosin, aldose reductase inhibitors (e.g. zopolrestat) and adenosine A3 receptor agonists.

Při kombinovaném terapeutickém ošetření se podávají savcům (například mužům a ženám) jak sloučeniny podle vynálezu tak jiná léčiva běžnými metodami.In the combination therapeutic treatment, both the compounds of the invention and other drugs are administered to mammals (e.g., men and women) by conventional methods.

Jako druhou sloučeninu (účinnou látku) lze podle vynálezu použít inhibitor aldosreduktasy pro kombinační terapii. Výraz inhibitor aldosreduktasy se týká sloučenin, které inhibují biokonversi glukosy na sorbitol katalysovanou enzymem aldosreduktasou. Tuto inhibici lze pracovníky v oboru snadno stanovit podle standardních testů (J. Malone, Diabetes, 29:861 až 864, 1980, Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control). Níže jsou popsány různé inhibitory aldosreduktasy,The second compound (active ingredient) of the present invention may be an aldose reductase inhibitor for combination therapy. The term aldose reductase inhibitor refers to compounds that inhibit the bioconversion of glucose to sorbitol catalysed by the enzyme aldose reductase. This inhibition can be readily determined by those skilled in the art according to standard assays (J. Malone, Diabetes, 29: 861-864, 1980, Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control). Various aldose reductase inhibitors are described below,

-99I¹ů-99I ¹ p

přičemž pracovníkům v oboru jsou známy další inhibitory aldosreduktasy. Níže uvedené US patenty jsou zde uvedeny jako odkazy. U sloučenin jsou také uvedeny jejich obecné USÁN názvy nebo jiná označení v závorkách, spolu s odkazem na příslušnou patentovou literaturu.other aldose reductase inhibitors are known to those skilled in the art. The US patents listed below are incorporated herein by reference. Compounds are also given their generic USAN names or other designations in parentheses, together with a reference to the corresponding patent literature.

Účinnost inhibitoru aldosreduktasy ve tkáni lze stanovit testováním množství inhibitoru aldosreduktasy, které je třeba pro snížení sorbitolu ve tkáni (to je inhibici další produkce sorbitolu následující blokaci aldosreduktasy) nebo snížení fruktosy ve tkáni (inhibici produkce sorbitolu následující blokaci aldosreduktasy a následující produkci fruktosy). Aniž by se vynálezci vázali na nějakou teorii nebo mechanismus, předpokládá se, že inhibitor aldosreduktasy, inhibici aldosreduktasy předchází nebo snižuje ischemické poškození, jak je zde popsáno.The efficacy of the aldose reductase inhibitor in the tissue can be determined by testing the amount of aldose reductase inhibitor required to reduce sorbitol in the tissue (i.e., inhibit further sorbitol production following aldosreductase blocking) or reduce fructose in the tissue (inhibiting sorbitol production following aldosreductase blocking and subsequent fructose production). Without being bound by theory or mechanism, it is believed that an aldose reductase inhibitor, an aldose reductase inhibition prevents or reduces ischemic injury as described herein.

Tedy jako příklady inhibitorů aldosreduktasy používaných u prostředků podle vynálezu a při způsobech podle vynálezu se uváděj i:Thus, examples of aldose reductase inhibitors used in the compositions of the invention and in the methods of the invention include:

1. 3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-3,4-dihydro-4-oxo-l-ftalazinoctová kyselina (ponalrestat, US 4 251 528),1. 3- (4-bromo-2-fluorobenzyl) -3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazineacetic acid (ponalrestat, US 4,251,528);

2. N[[(5-trifluormethyl)-6-methoxy-l-naftalenyl]thioxomethyl]-N-methylglycin (tolrestat, US 4 600 724) ,2. N [[(5-trifluoromethyl) -6-methoxy-1-naphthalenyl] thioxomethyl] -N-methylglycine (tolrestat, US 4 600 724);

3. 5-[(Z,E)-β-methylcinnamyliden]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidenoctová kyselina (epalrestat, US 4 464 382, US 4 791 126, US3. 5 - [(Z, E) -β-Methylcinnamylidene] -4-oxo-2-thioxo-3-thiazolideneacetic acid (epalrestat, US 4,464,382, US 4,791,126)

831 045),831 045)

4. 3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-chinazolinoctová kyselina (zenarestat, US 4 734 419 a US 4 883 800) , .4. 3- (4-bromo-2-fluorobenzyl) -7-chloro-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1 (2H) -quinazolinacetic acid (zenarestat, US 4,734,419 and US 4,883,800) ,.

. 2R, 4R-6,7-dichlor-4-hydroxy-2-methylchroman-4-octová kyselina (US 4 883 410),. 2R, 4R-6,7-dichloro-4-hydroxy-2-methylchroman-4-acetic acid (US 4,883,410),

6. 2R, 4R-6,7-dichlor-6-fluor-4-hydroxy-2-methylchroman-4-octová kyselina (US 4 883 410),6. 2R, 4R-6,7-dichloro-6-fluoro-4-hydroxy-2-methylchroman-4-acetic acid (US 4,883,410),

7. 3', 4-dihydro-2,8-diisopropyl-3-oxo-2H-l;4-benzoxazin-4-octová kyselina (US 4 771 050),7. 3 ', 4-dihydro-2,8-diisopropyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazine-4-acetic acid (US 4 771 050),

-100--100-

8. 3,4-dihydro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluor-2-benzothiazolyl)methyl]-2H-l,4-benzothiazin-2-octová kyselina (SPR-210, US 5 252 572),8. 3,4-Dihydro-3-oxo-4 - [(4,5,7-trifluoro-2-benzothiazolyl) methyl] -2H-1,4-benzothiazine-2-acetic acid (SPR-210, US 5) 252 572),

9. N-[3,5-dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]fenyl]-2-methylbenzenacetamid (ZD 5522, US 5 270 342 a US 5 430 060) , . (S)-6-fluor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin] - 2,5'-dion (sorbinil, US 4 130 714),9. N- [3,5-dimethyl-4 - [(nitromethyl) sulfonyl] phenyl] -2-methylbenzeneacetamide (ZD 5522, US 5 270 342 and US 5 430 060). (S) -6-fluoro-spiro [chroman-4,4'-imidazolidine] -2,5'-dione (sorbinil, US 4,130,714),

11. d-2-methyl-6-fluor-spiro(chroman-4',4'-imidazolidin)-2', 5''-dion (US 4 540 704), . 2-fluor-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2 ',5'-dion (US 4 438 272), . 2,7-difluor-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin) -2',5'-dion (US 4 436 745, US 4 438 272),11. d-2-methyl-6-fluoro-spiro (chroman-4 ', 4'-imidazolidine) -2', 5 '- dione (US 4,540,704); 2-fluoro-spiro (9H-fluorene-9,4'-imidazolidine) -2 ', 5'-dione (US 4,438,272); 2,7-difluoro-spiro (9H-fluorene-9,4'-imidazolidine) -2 ', 5'-dione (US 4,436,745, US 4,438,272),

14. 2,7-difluor-5-methoxy-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin) -2',5'-dion (US 4 436 745, US 4 438 272),14. 2,7-Difluoro-5-methoxy-spiro (9H-fluorene-9,4'-imidazolidine) -2 ', 5'-dione (US 4,436,745, US 4,438,272)

15. 7-fluor-spiro(5H-indenol [1,2-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin)-2,5'-dion (US 4 436 745, US 4 438 272),15. 7-fluoro-spiro (5H-indenol [1,2-b] pyridine-5,3'-pyrrolidine) -2,5'-dione (U.S. Pat. No. 4,436,745; U.S. Pat. No. 4,438,272);

16. d-cis-6'-chlor-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro(imidazolidin-4, 4 ' -4 ' -H-pyrano (2 , 3 -b) pyridin) -2 , 5-dion (US 4 980 357),16. d-cis-6'-chloro-2 ', 3'-dihydro-2'-methyl-spiro (imidazolidine-4,4'-4'-H-pyrano (2,3-b) pyridine) -2 , 5-dione (US 4,980,357),

17. spiro[imidazolidin-4,5' (6H) -chinolin]-2,5-dion-3'-chlor-7,'8'-dihydro-7'-methyl-(5'-cis) (US 5 066 659),17. Spiro [imidazolidine-4,5 '(6H) -quinoline] -2,5-dione-3'-chloro-7,8'-dihydro-7'-methyl- (5'-cis) (US 5 066 659)

18. (2S,4S)-6-fluor-2',5'-dioxospiro(chroman-4,4'-imidazolidin) -2 -karboxamid (US 5 447 946) a18. (2S, 4S) -6-fluoro-2 ', 5'-dioxospiro (chroman-4,4'-imidazolidine) -2-carboxamide (US 5,447,946); and

19. 2-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-6-fluorspiro[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron (ARI-509, US 5 037 831) .19. 2 - [(4-bromo-2-fluorophenyl) methyl] -6-fluorospiro [isoquinolin-4 (1H), 3'-pyrrolidine] -1,2 ', 3,5' (2H) -tetrone (ARI) -509, US 5,037,831).

Další inhibitory aldosreduktasy zahrnují sloučeniny obecného vzorce IBOther aldose reductase inhibitors include compounds of Formula IB

OO

Λ · Λ Λ • ·Λ · Λ · • ·

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kdeor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

Z je O nebo S,Z is O or S,

R¹ je hydroxyskupina nebo skupina schopná být odstraněna in vivo za vzniku sloučeniny obecného vzorce IB, kde R¹ je OH, a X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, trifluormethyl, atom fluoru a atom chloru.R ¹ is hydroxy or a group capable of being removed in vivo to give a compound of formula IB wherein R ¹ is OH, and X and Y are the same or different and are selected from hydrogen, trifluoromethyl, fluoro and chloro.

Výhodnou podskupinou z výše uvedené skupiny inhibitorů aldosreduktasy jsou sloučeniny 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 a 17 a následující sloučeniny obecného vzorce IB:A preferred subgroup of the above group of aldose reductase inhibitors are compounds 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 and 17 and the following compounds of formula IB:

20. 3,4-dihydro-3-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxoftali' azin-l-yloctová kyselina [R¹ = hydroxyskupina, X = F, Y = Η] , f 21. 3 -(5,7-difluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxoftalazin-l-yloctová kyselina [R¹ = hydroxyskupina, X = Y = F] ,20th 3,4-dihydro-3- (5-fluoro-benzothiazol-2-ylmethyl) -4-oxoftali 'phthalazin-l-ylacetic acid [R ¹ = hydroxy; X = F, Y = Η] F 21. 3 - (5,7-Difluorobenzothiazol-2-ylmethyl) -3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-ylacetic acid [R ¹ = hydroxy, X = Y = F],

22. 3 -(5-chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxoftalazin-l-yloctová kyselina [R¹ = hydroxyskupina, X = Cl, Y = Η] ,22. 3 - (5-Chloro-benzothiazol-2-ylmethyl) -3,4-dihydro-4-oxophthalazin-l-ylacetic acid [R ¹ = hydroxy; X = Cl, Y = Η]

23. 3-(5,7-dichlorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxoftalazin-l-yloctová kyselina [R¹ = hydroxyskupina, X = Y = Cl],23rd 3- (5,7-Dichloro-2-ylmethyl) -3,4-dihydro-4-oxophthalazin-l-ylacetic acid [R ¹ = hydroxy; X = Y = Cl]

24. 3,4-dihydro-4-oxo-3-(5-trifluormethylbenzoxazol^-ylmethylj ftalazin-l-yloctová kyselina [R¹ = hydroxyskupina, X = CF₃, Y = H] ,24th 3,4-dihydro-4-oxo-3- (5-trifluoromethylbenzoxazol--ylmethylj phthalazin-ylacetic acid [R ¹ = hydroxy; X = _CF3; Y = H]

25. 3,4-dihydro-3-(5-fluorbenzoxazol-2-ylmethyl)-4-oxoftal’ azin-l-yloctová kyselina [R¹ = hydroxyskupina, X = F, Y = Η] , $25th 3,4-dihydro-3- (5-fluorobenzoxazol-2-ylmethyl) -4-oxoftal 'phthalazin-l-ylacetic acid [R ¹ = hydroxy; X = F, Y = Η] $

* 26. 3-(5,7-difluorbenzoxazol-2-ylmethyl]-3,4-dihydro-4-oxo?’' ftalazin-l-yloctová kyselina [R¹ = hydroxyskupina, X = Y = ,F],* 26. 3- (5,7-Difluorobenzoxazol-2-ylmethyl) -3,4-dihydro-4-oxo-phthalazin-1-ylacetic acid [R ¹ = hydroxy, X = Y =, F],

27. 3 -(5-chlorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxoftalI^;· azin-l-yloctová kyselina [R¹ = hydroxyskupina, X = Cl, Y = Η] ,27. 3- (5-chlorobenzoxazol-2-ylmethyl) -3,4-dihydro-4-oxophthal ^; · Azin-1-ylacetic acid [R ¹ = hydroxy, X = Cl, Y = Η],

28. 3-(5,7-dichlorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxoI ftalazin-l-yloctová kyselina [R¹ = hydroxyskupina, X = Y = Cl] ,28th 3- (5,7-dichlorobenzoxazole-2-ylmethyl) -3,4-dihydro-4-oxole phthalazin-ylacetic acid [R ¹ = hydroxy; X = Y = Cl]

29. zopolrestat, 3,4-dihydro-4-oxo-3-[[5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]ester 1-ftalazinoctové kyseliny, [R¹ = | hydroxyskupina, X = trifluormethyl, Y = H].29. Zopolrestat, 1-phthalazineacetic acid 3,4-dihydro-4-oxo-3 - [[5- (trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl] ester, [R ¹ = | hydroxy, X = trifluoromethyl, Y = H].

Ú Ve sloučeninách 20 až 23 a 29 Z je S. Ve sloučeninách 24 í až 28 Z je 0.Ú In compounds 20 to 23 and 29 Z is S. In compounds 24 to 28 Z is 0.

• · · · • ·• · · · ·

-102ί fe i-102ί fe i

Z výše uvedené podskupiny jsou sloučeniny 20 až 29 výhodné a nejvýhodnější je sloučenina 29.Of the above subgroup, compounds 20 to 29 are preferred, and compound 29 is most preferred.

Zejména výhodným inhibitorem aldosreduktasy je 3,4-dihydro-4-oxo-3-[[5-trifluormethyl)-2-benzothiazolyl] methyl]ester 1-ftalazinoctové kyseliny.A particularly preferred aldose reductase inhibitor is 1-phthalazineacetic acid 3,4-dihydro-4-oxo-3 - [[5-trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl] ester.

Inhibitory aldosreduktasy podle vynálezu jsou snadno dostupné nebo je může pracovník z oboru snadno syntetisovat za použití běžných postupů oraganické syntesy, zejména z hlediska patentových spisů.The aldose reductase inhibitors of the present invention are readily available or can be readily synthesized by one of ordinary skill in the art using conventional oraganic synthesis techniques, particularly with respect to the patents.

Pro aktivity tohoto vynálezu se může použít množství inhibitoru aldosreduktasy, které je při tomto působení účinné. Například účinná dávka inhibitorů aldosreduktasy podle vynálezu je v rozmezí asi 0,1 mg/kg/den až 100 mg/kg/den v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách, s výhodou 0,1 mg/kg/den až 20 mg/kg/den v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách.For the activities of this invention, an amount of an aldose reductase inhibitor that is effective in this action can be used. For example, an effective dose of the aldose reductase inhibitors of the invention is in the range of about 0.1 mg / kg / day to 100 mg / kg / day in single or divided doses, preferably 0.1 mg / kg / day to 20 mg / kg / day. day in a single dose or in divided doses.

Jako druhou sloučeninu lze podle vynálezu použít jakýkoliv inhibitor glykogenfosforylasy. Výraz inhibitor glykogenfosforylasy se týká jakékoliv látky nebo činidla nebo kombinace látek a/nebo činidel, které snižují, zpomalují nebo eliminují enzymatické působení glykogenfosforylasy. V současné době je známým enzymatickým působením glykogenfosforylasy degradace glykogenu katalysou reversibilní reakce glykogenové makromolekuly a anorganického fosfátu na glukoso-1-fosfát a glykogenovou makromolekulu, kde jeden glukosylový zbytek je kratší než původní glykogenová makromolekula (glykogenolysa směrem dopředu). Toto působení se snadno stanoví podle standarních testů (například, jak je zde popsáno). Různé sloučeniny tohoto typu jsou zahrnuty v následujících publikovaných mezinárodních patentových přihláškách: PCT přihláška WO 96/39384 a WO 96/39385. Avšak pracovníkům v oboru jsou známy i další inhibitory glykogenfosforylasy.Any glycogen phosphorylase inhibitor can be used as the second compound of the invention. The term glycogen phosphorylase inhibitor refers to any substance or agent or combination of substances and / or agents that reduce, slow or eliminate the enzymatic action of glycogen phosphorylase. At present, the known enzymatic action of glycogen phosphorylase is the degradation of glycogen by catalyzing the reversible reaction of the glycogen macromolecule and the inorganic phosphate to the glucose-1-phosphate and the glycogen macromolecule, where one glucosyl residue is shorter than the original glycogen macromolecule. This action is readily determined by standard tests (for example, as described herein). Various compounds of this type are included in the following published international patent applications: PCT Application WO 96/39384 and WO 96/39385. However, other glycogen phosphorylase inhibitors are known to those skilled in the art.

Výhodnými inhibitory glykogenfosforylasy jsou sloučeniny obecného vzorce IC ř · • ·Preferred glycogen phosphorylase inhibitors are compounds of formula (IC).

• · · ·• · · ·

-103V'-103V '

(IC)(IC)

Γ;Γ;

i ¥i ¥

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich profarmaka, kde přerušovaná čára (---) znamená případnou vazbu,and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof, wherein the dotted line (---) represents an optional bond,

A je -C(H)=, -C(alkyl)= s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo -C(halogen)=, když přerušovaná čára je vazba, nebo A je methylen nebo -CH(alkyl)- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, když přerušovaná čára není vazba,A is -C (H) =, -C (alkyl) = with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, or -C (halogen) = when the dotted line is a bond, or A is methylene or -CH (alkyl) - having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion when the dashed line is not a bond,

R_lř R₁₀ a R„ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, 4-, 6- nebo 7-nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fluormethyl, difluormethyl nebo trifluormethyl,R _{L R} R ₁₀ and R "are independently hydrogen, halo, 4-, 6- or 7-nitro, cyano, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, fluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl,

R₂ je atom vodíku,R ₂ is hydrogen,

R₃ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku,R ₃ is hydrogen or C 1 -C 5 alkyl,

R₄ je atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, hydroxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylhydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylakoxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, thien-2- nebo -3-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fur-2- nebo -3-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde kruhy R₄ jsou mono-, di- nebo tri-substituovány nezávisle na atomu uhlíku atomem vodíku, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou • · · ·R ₄ is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, C 1 -C 3 hydroxyalkyl, C 1 -C 3 alkoxyalkyl, C 1 -C 4 phenylalkyl, C 1 -C 4 phenylhydroxyalkyl 4 carbon atoms in the alkyl moiety, phenylalkoxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy and alkyl moieties, thien-2- or -3-ylalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety or fur-2- or -3-ylalkyl of 1 up to 4 carbon atoms in the alkyl moiety wherein the R ₄ rings are mono-, di- or tri-substituted independently of carbon by a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, trifluoromethyl • · · ·

skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo kyanoskupinou, nebohydroxy, amino, or cyano; or

R₄ j^e pyrid-2-, -3- nebo -4-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, thiazol-2-, -4- nebo -5-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, imidazol-1-, -2-, -4- nebo -5-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrol-2- nebo -3-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, oxazol-2-, -4- nebo -5-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyrazol-3-, -4- nebo -5-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, isoxazol-3-, -4- nebo -5-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, isothiazol-3-, -4-, nebo -5-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridazin-3- nebo -4-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyrimidin-2-, -4- -5- nebo -6-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyrazin-2- nebo -3-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo 1,3,5-triazin-2-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedené heterocykly R₄jsou popřípadě mono- nebo di-substituovány nezávisle atomem halogenu, trifluormethylóvou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou nebo hydroxyskupinou a uvedené mono- nebo di-substituenty jsou vázány na atom uhlíku, ( R_s je atom vodíku, hydroxyskupina, atom fluoru, alkylová | skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy | uhlíku, alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,R ₄ ^e j pyrid-2-, -3- or -4-ylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, thiazol-2-, -4- or -5-ylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, imidazol-1-, -2-, -4- or -5-ylalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, pyrrol-2- or -3-ylalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, oxazol-2- C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, pyrazol-3-, -4- or C 1-4 alkyl, isoxazole-3-, -4- or -5-ylalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, isothiazol-3-, -4-, or -5-ylalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, pyridazin-3- or -4-ylalkyl of 1 up to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, pyrimidin-2-, -4- -5- or -6-ylalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, pyrazin-2- or -3-ylalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the moiety alkyl or 1,3,5-triazin-2-ylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein R ₄ heterocycles are optionally mono- or di-substituted ny independently halogen, trifluoromethyl, alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1-4 carbon atoms, amino or hydroxy and said mono- or di-substituents are bonded to carbon atom, _(R is hydrogen, hydroxy, , fluoro, alkyl (C 1 -C 5) group, (C 1 -C 5) alkoxy C 1 -C 6 alkanoyl,

I aminoálkoxyskupina s 1 az 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo | di-N,N-alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každéC 1 -C 4 aminoalkoxy, mono-N- or di-N, N-alkylaminoalkoxy having 1 to 4 carbon atoms in each

í. alkylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, karboxyalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové časti, t alkoxykarbonylalkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku v prvníand. C 1 -C 4 alkyl moieties, C 1 -C 4 carboxyalkoxy, C 1 -C 5 alkoxycarbonylalkoxy

Í aikoxylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v druhé aikoxylové části, benzyloxykarbonylalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, nebo karbonyloxyskupina, kdeC 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxy benzyloxycarbonylalkoxy, or carbonyloxy wherein:

Γ karbonyloxyskupina je vazbou uhlík-uhlík spojena s fenylem, • * · ·Γ the carbonyloxy group is linked to the phenyl by a carbon-carbon bond,

105thiazolylem, imidazolylem, 1H-indolylem, furylem, pyrrolylem, oxazolylem, pyrazolylem, isoxazolylem, isothiazolylem, pyridazinylem, pyrimidinylem, pyrazinylem nebo105thiazolyl, imidazolyl, 1H-indolyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or

1,3,5-triazinylem, a kde uvedené kruhy R_s jsou popřípadě mono-substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou a uvedené mono-substituenty jsou vázány na uhlík,1,3,5-triazinyl and wherein said rings _R are optionally mono-substituted by halogen, alkyl having 1 to carbon atoms, alkoxy of 1-4 carbon atoms, hydroxy, amino or trifluoromethyl and said mono-substituents are carbon-bound,

R₇ je atom vodíku, atom fluoru nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, neboR ₇ is hydrogen, fluoro or C 1 -C 5 alkyl, or

R₅ a R₇ spolu dohromady mohou být oxoskupina,R ₅ and R ₇ taken together may be an oxo group,

R_s je karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, C(O)NR₈R₉ nebo C(O)R₁₂, kde _R is carboxy, alkoxycarbonyl of 1-8 carbon atoms in the alkoxy moiety, C (O) NR ₈ R ₉ or C (O) R _12, wherein

R_B je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, aR _B is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, hydroxy or C 1 -C 3 alkoxy, and

Rg je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, methylen-perfluorovaná alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyranyl, piperidinyl, morfolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl nebo 1,3,5-triazinyl, kde uvedené kruhy R₉ jsou vázány vazbou uhlík-dusík, neboR 8 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, hydroxy, C 1 -C 8 alkoxy, C 1 -C 8 methylene-perfluorinated alkyl, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl , oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyranyl, piperidinyl, morpholinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl or 1,3,5-triazinyl, wherein said R ₉ rings are bonded by a carbon-nitrogen bond or

R₉ je mono-, di- nebo tri-substituovaná alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku, kde substituenty jsou nezávisle atom vodíku, hydroxyskupina, aminoskupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupina s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, neboR ₉ is a mono-, di- or tri-substituted C 1 -C 5 alkyl group wherein the substituents are independently hydrogen, hydroxy, amino, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 5 alkylamino each alkyl moiety; or

R₉ je mono- nebo di-substituovaná alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, kde substituenty jsou nezávisle fenyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyranyl, pyridinyl, piperidinyl, morfolinyl, • · ·R ₉ is a mono- or di-substituted C 1 -C 5 alkyl group wherein the substituents are independently phenyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyranyl, pyridinyl, piperidinyl, morpholinyl;

-106···» ·· f:' &-106 ··· »·· f: '&

pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl nebopyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl or

1,3,5-triazinyl, kde nearomatické kruhy obsahující dusík R₉ jsou popřípadě mono-substituovány na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinou, benzoylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a kde kruhy R₉ jsou popřípadě mono-substituovány na atomu uhlíku atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1. až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, za předpokladu, že žádný atom dusíku není kvarternisován a že nejsou přítomny vazby dusik-kyslík, dusík-dusík nebo dusík-halogen, ^Ri2 je piperazin-l-yl, 4-alkylpiperazin-l-yl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 4-formylpiperazin-l-yl, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, 1-oxothiomorfolinoskupina, 1,1-dioxothiomorfolinoskupina, thiazOlidin-3-yl, 1-oxothiazolidin-3-yl, 1,1-díoxo-thiazolidin-3-yl, 2-alkoxykarbonylpyrrolidin-l-yl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, oxazolidin-3-yl nebo 2(R)-hydroxymethylpyrrolidin-l-yl, nebo1,3,5-triazinyl wherein the non-aromatic nitrogen-containing rings R ₉ are optionally mono-substituted on the nitrogen atom with a C 1-6 alkyl group, a benzyl group, a benzoyl group or a C 1-6 alkoxycarbonyl group in the alkoxy moiety; wherein the R ₉ rings are optionally mono-substituted on a carbon atom with a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a hydroxy group, an amino group, or a mono-N- or di-N, N-alkylamino group 1 to 5 carbon atoms in each alkyl moiety, provided that no nitrogen atom is quaternized and that there are no nitrogen-oxygen, nitrogen-nitrogen, or nitrogen-halogen bonds, ^{R 12} is piperazin-1-yl, 4-alkylpiperazine-1 (C 1 -C 4) -alkyl, 4-formylpiperazin-1-yl, morpholino, thiomorpholino, 1-oxothiomorpholino, 1,1-dioxothiomorpholino, thiazolidin-3-yl, 1-oxothiazolidin-3-yl, 1, 1-dioxo-thia zolidin-3-yl, 2-alkoxycarbonylpyrrolidin-1-yl of 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, oxazolidin-3-yl or 2 (R) -hydroxymethylpyrrolidin-1-yl, or

R_i2 je 3- a/nebo 4-mono- nebo di-substituovaný oxazetidin-2-yl, 2-, 4- a/nebo 5-mono- nebo di-substituovaný oxazolidin-3-yl, _I2 R is 3- and / or 4-mono- or di-substituted oxoazetidin-2-yl, 2-, 4- and / or 5- mono- or di-substituted oxazolidin-3-yl,

2-, 4- a/nebo 5-mono- nebo di-substituovaný thiazolidin-3-yl, 2-, 4- a/nebo 5-mono- nebo di-substituovaný 1-oxothiazolidin-3-yl, 2-, 4- a/nebo 5-mono- nebo di-substituovaný 1,1-dioxothiazolidin-3-yl, 3- a/nebo 4-mono- nebo di-substituovaný pyrrolidin-l-yl, 3-, 4- a/nebo 5-mono-, di- nebo tri-substituovaný piperidin-l-yl, 3-, 4- a/nebo 5-mono-, dinebo tri-substituovaný piperazin-l-yl, 3-substituovaný azetidin-l-yl, 4- a/nebo 5-mono- nebo di-substituovaný 1,2-oxazinan-2-yl, 3- a/nebo 4-mono- nebo di-substituovaný pyrazolidin-l-yl, 4- a/nebo 5-mono- nebo di-substituovaný2-, 4- and / or 5-mono- or di-substituted thiazolidin-3-yl, 2-, 4- and / or 5-mono- or di-substituted 1-oxothiazolidin-3-yl, 2-, 4 - and / or 5-mono- or di-substituted 1,1-dioxothiazolidin-3-yl, 3- and / or 4-mono- or di-substituted pyrrolidin-1-yl, 3-, 4- and / or 5 mono-, di- or tri-substituted piperidin-1-yl, 3-, 4- and / or 5-mono-, or tri-substituted piperazin-1-yl, 3-substituted azetidin-1-yl, 4- and / or 5-mono- or di-substituted 1,2-oxazinan-2-yl, 3- and / or 4-mono- or di-substituted pyrazolidin-1-yl, 4- and / or 5-mono- or di-substituted

• · · · · · • 4 · ·• 4 · ·

-107ΐ,·-107ΐ, ·

S’ řS '

ř isoxazolidin-2-yl, 4- a/nebo 5-mono- a/nebo di-substituovaný isothiazolidin-2-yl, kde uvedenými substituenty R₁₂ jsou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupina, aminoskupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupina s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, formylová skupina, oxoskupina, hydroxyiminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, karboxyskupina, karbamoylová skupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyiminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethoxyskupina s 1 až 4. atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části nebo hydroxyalkýlová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, za předpokladu, že jestliže R₄ je atom vodíku, methyl, ethyl nebo n-propyl, R₅ je OH, za předpokladu, že jestliže R₅ a R₇ jsou atom vodíku, potom R₄není atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, hydroxyalkýlová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo aIkoxyalkýlová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části a R₆ je C(O)NR₈R₉, C(O)R₁₂ nebo alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části.? isoxazolidin-2-yl, 4- and / or 5-mono- and / or di-substituted isothiazolidin-2-yl, wherein said R ₁₂ substituents are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 5 alkyl, hydroxy, amino, mono-N- or di-N, N-alkylamino of 1 to 5 carbon atoms in each alkyl moiety, formyl, oxo, hydroxyimino, alkoxy of 1 to 5 carbon atoms, carboxy, carbamoyl, mono-N - or a di-N, N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, an alkoxyimino group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxymethoxy group having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety, an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms in alkoxy moieties, carboxyalkyl of 1 to 5 carbon atoms in the alkyl moiety or hydroxyalkyl group of 1 to 5 carbon atoms, provided that when R ₄ is hydrogen, methyl, ethyl or n-propyl, R ₅ is OH, provided that: that if R ₅ a R ₇ is hydrogen, then R ₄ is not hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, C 1 -C 3 hydroxyalkyl or C 1 -C 3 alkoxyalkyl in both the alkoxy and alkyl moieties and R ₆ is C (O) ) NR ₈ R ₉ , C (O) R ₁₂ or an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety.

Výhodnými inhibitory glykogenfosforylasy jsou sloučeniny obecného vzorce IDPreferred glycogen phosphorylase inhibitors are compounds of formula ID

(ID) a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich profarmaka, kde i(ID) and pharmaceutically acceptable salts thereof and prodrugs thereof, wherein i

přerušovaná čára (---) znamená případnou vazbu,the dashed line (---) indicates a possible bond,

A je -C(H)=, -C (alkyl) = s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo -C(halogen)= nebo -N=, když přerušovaná čára (---) je vazba, nebo A je methylen nebo -CH(alkyl)- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, když přerušovaná čára (---) není vazba,A is -C (H) =, -C (alkyl) = C 1 -C 4 alkyl, or -C (halogen) = or -N = when the dotted line (---) is a bond, or A is methylene or -CH (alkyl) - having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion when the dotted line (---) is not a bond,

R₁₍ R₁₀ a R_X1 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, 4-, 6- nebo 7-nitroskupina, alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fluormethyl, difluormethyl nebo trifluormethyl,R _{1 (} R ₁₀ and R _{X 1} independently of one another are hydrogen, halogen, cyano, 4-, 6- or 7-nitro, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, fluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl,

R₂ je atom vodíku, tR ₂ is hydrogen, t

R₄ je atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, hydroxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylhydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylakoxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, thien-2- nebo -3-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fur-2- nebo -3-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde kruhy R₄ jsou mono-, di- nebo tri-substituovány nezávisle na atomu uhlíku atomem vodíku, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou neboR ₄ is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, C 1 -C 3 hydroxyalkyl, C 1 -C 3 alkoxyalkyl, C 1 -C 4 phenylalkyl, C 1 -C 4 phenylhydroxyalkyl 4 carbon atoms in the alkyl moiety, phenylalkoxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy and alkyl moiety, thien-2- or -3-ylalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, or fur-2- or -3-ylalkyl of 1 up to 4 carbon atoms in the alkyl moiety wherein the R ₄ rings are mono-, di- or tri-substituted independently of carbon by a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, trifluoromethyl hydroxy, amino, cyano or cyano;

4,5-dihydro-l-H-imidazol-2-ylskupinou, nebo4,5-dihydro-1 H -imidazol-2-yl; or

R₄ j^e pyrid-2-, -3- nebo -4-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, thiazol-2-, -4- nebo -5-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, imidazol-2-, -4- nebo -5-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrol-2- nebo -3-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, oxazol-2-, -4- nebo -5-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyrazol-3-, -4- nebo -5-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, isoxazol-3-, -4- nebo -5-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, isothiazol-3-, -4- nebo -5-ylalkyl s 1 až 4R ₄ ^e j pyrid-2-, -3- or -4-ylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, thiazol-2-, -4- or -5-ylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, imidazol-2-, -4- or -5-ylalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, pyrrol-2- or -3-ylalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, oxazol-2-, -4- or -5-C 1 -C 4 alkyl, pyrazol-3-, -4- or -5-C 1 -C 4 alkyl, isoxazole-3-, -4- or -5- (C1-C4) -alkyl, C1-C4-isothiazol-3-, -4- or -5-ylalkyl

·'♦ ' · 0’ * • * 0 0· '♦' · 0 ’* • * 0 0

0 0 ·0 0 ·

-109atomy uhlíku v alkylové části, pyridazin-3- nebo -4-ylalkyl s až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyrimidin-2-, -4-, -5nebo -6-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyrazin-2- nebo -3-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 1,3,5-triazin-2-ylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo indol-2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde uvedené heterocykly R₄ jsou popřípadě mononebo di-substituovány nezávisle atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou a uvedené substituenty jsou vázány na atom uhlíku, nebo-109 carbon atoms in the alkyl moiety, pyridazin-3- or -4-ylalkyl of up to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, pyrimidin-2-, -4-, -5 or -6-ylalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, C 1 -C 4 -pyrazin-2- or -3-ylalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-1,3,5-triazin-2-ylalkyl or C 1 -C 4 -alkyl-indol-2-alkyl carbon in the alkyl moiety wherein said R ₄ heterocycles are optionally mono- or di-substituted independently with halogen, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, amino, hydroxy or cyano, and said substituents are bonded to a carbon atom, or

R₄ je R_ls-karbonyloxymethyl, kde R₁₅ je fenyl, thiazolyl, imidazolyl, ΙΗ-indolyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl nebo 1,3,5-triazinyl a kde uvedené kruhy R_1S jsou popřípadě mono- nebo di-substituovány nezávisle atomem halogenu, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou a uvedené mono- nebo di-substituenty jsou vázány na atom uhlíku,R _4, R _ls -karbonyloxymethyl wherein R ₁₅ is phenyl, thiazolyl, imidazolyl, ΙΗ-indolyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or 1,3,5-triazinyl and wherein said R 15 _S rings are optionally mono- or di-substituted independently with halogen, amino, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or trifluoromethyl and said mono- or di-substituents are bonded to a carbon atom,

R_s je atom vodíku, _R is hydrogen,

R₆ je karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzyloxykarbonylová skupina, C(O)NR₈R₉ nebo C(O)R₁₂, kdeR ₆ is carboxy, C 1 -C 8 alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, C (O) NR ₈ R ₉ or C (O) R ₁₂ wherein:

R₈ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, a iR ₈ is hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, (C 3 -C 6) cycloalkylalkyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl moiety, hydroxy or (C 1 -C 6) alkoxy up to 8 carbon atoms;

R₉ je atom vodíku, cykloalkylová skupina se 3 az 8 atomy / uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku v ‘ cykloalkylové části a s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, • 9 * ·R ₉ is hydrogen, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkylalkyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl moiety;

Ί10• · • · · • · · · • · · atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 4 až 7 cykloalkylalkoxyskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části a s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyloxyskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupina, methylen-perfluorovaná alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, fenylová skupina nebo heterocyklická skupina, kterou je pyridyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyranyl, pyridinyl, piperidinyl, morfolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, 1,3,5-triazinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, thiochromanyl nebo tetrahydrobenzothiazolyl, kde uvedené heterocyklické kruhy jsou vázány vazbou uhlík-dusík, neboCarbon atoms, cycloalkenyl of 4 to 7 cycloalkylalkoxy of 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and of 1 to 5 carbon atoms in the alkoxy moiety, cycloalkyloxy of 3 to 7 carbon atoms, hydroxy, methylene-perfluorinated alkyl of 1 to 8 carbon atoms in the alkyl moiety, phenyl or heterocyclic group which is pyridyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyranyl , pyridinyl, piperidinyl, morpholinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, 1,3,5-triazinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, thiochromanyl or tetrahydrobenzothiazolyl, wherein said heterocyclic rings are bonded by a carbon-nitrogen bond, or

R₉ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, kde uvedené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku jsou popřípadě monosubstituovány cykloalken-l-ylskupinou se 4 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, thienylovou skupinou, pyridylovou skupinou, furylovou skupinou, pyrrolylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou, oxazolylovou skupinou, thiazolylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, pyrazolylovou skupinou, pyrazolinylovou skupinou, pyrazolidinylovou skupinou, isoxazolylovou skupinou, isothiazolylovou skupinou, pyranylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, morfolinylovou skupinou, thiomorfolinylovou skupinou, 1-oxothiomorfolinylovou skupinou, 1,1-dioxothiomorfolinylovou skupinou, pyridazinylovou skupinou, pyrimidinylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou, piperazinylovou skupinou,R ₉ is C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 8 alkoxy, wherein said C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 8 alkoxy are optionally monosubstituted with C 4 -C 7 cycloalken-1-yl carbon atoms, phenyl, thienyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, piperidinyl, pyraninyl , morpholinyl, thiomorpholinyl, 1-oxothiomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl,

1,3,5-triazinylovou skupinou nebo indolylovou skupinou a kde uvedené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku jsou popřípadě ještě nezávisle mono- nebo di-substituovány atomem halogenu, • · ·· • 4 4 4 4 *4 • · · · ·1,3,5-triazinyl or indolyl and wherein said C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 8 alkoxy are optionally independently mono- or di-substituted with a halogen atom; 4 4 * 4

-111hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a kde kruhy R₉ jsou popřípadě mono- nebo di-substituovány nezávisle na atomu uhlíku atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinou, formylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou a uvedené kruhy R₉ mohou být ještě popřípadě mono- nebo di-substituovány nezávisle alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, za předpokladu, že žádný atom dusíku v kterémkoliv heterocyklů R_g není kvarternisován,-111hydroxy, C1-C5alkoxy, amino, mono-N- or di-N, N-C1-C5alkylamino in each alkyl moiety, cyano, carboxy or C1-C4alkoxycarbonyl and wherein the R ₉ rings are optionally mono- or di-substituted independently of a carbon atom by a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a hydroxy group, a C 1 -C 4 hydroxyalkyl group, (C 1 -C 4) aminoalkyl, (C 1 -C 4) mono-N or di-N, N-alkylamino (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxyalkyl, (C 1 -C 4) alkoxyalkyl, amino, mono-N - or di-N, N-C 1 -C 4 alkylamino in each alkyl moiety, cyano, carboxy, C 1 -C 5 alkoxycarbonyl, carbamoyl alkyl, formyl or trifluoromethyl and said _R9 rings may optionally be further mono- or di-substituted independently alkyl having 1 to 5 carbon atoms or halogen, provided that no nitrogen atom in any of the heterocycles R _g is not quaternized,

R₁₂ je morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, 1-oxothiomorfolinoskupina, 1,1-dioxothiomorfolinoskupina, thiazolidin-3-yl, l-oxothiazolidin-3-yl, l,l-dioxothiazolidin-3-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-l-yl, piperazin-l-yl, piperazin-4-yl, azetidin-l-yl, 1,2-oxazinan-2-yl, pyrazolidin-l-yl, isoxazolidin-2-yl, isothiazolidin-2-yl, 1,2-oxazetidin-2-yl, oxazolidin-3-yl, 3,4-dihydroisochinolin-2-yl, 1,3-dihydroisoindol-2-yl, 3,4-dihydro-2H-chinol-l-yl, 2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl, 2,3-dihydro-benzo[1,4]thiazin-4-yl, 3,4-dihydro-2H-chinoxalin-l-yl, 3,4-dihydro-benzo [c] [1,2]oxazin-1-yl, 1,4-dihydro-benzo[d] [1,2]oxazin-3-yl, 3,4-dihydro-benzo[e] [1,2]Á ♦ · · · · • · AR ₁₂ is morpholino, thiomorpholino, 1-oxothiomorpholino, 1,1-dioxothiomorpholino, thiazolidin-3-yl, 1-oxothiazolidin-3-yl, 1,1-dioxothiazolidin-3-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1 1-yl, piperazin-1-yl, piperazin-4-yl, azetidin-1-yl, 1,2-oxazinan-2-yl, pyrazolidin-1-yl, isoxazolidin-2-yl, isothiazolidin-2-yl, 1-yl 2-oxazetidin-2-yl, oxazolidin-3-yl, 3,4-dihydroisoquinolin-2-yl, 1,3-dihydroisoindol-2-yl, 3,4-dihydro-2H-quinol-1-yl, 2 3-dihydro-benzo [1,4] oxazin-4-yl, 2,3-dihydro-benzo [1,4] thiazin-4-yl, 3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl, 3 4-dihydro-benzo [c] [1,2] oxazin-1-yl, 1,4-dihydro-benzo [d] [1,2] oxazin-3-yl, 3,4-dihydro-benzo [e] ] [1,2] ♦ · · · · · · A

-112·« A· ·* . _ * «ί> A · « A* · » »· · · '· »»« ·· · » * ·· • » · '· · · · * ·« >»· »« «-112 · «A · · *. _ «A · A A A A A A» »» »» * * * * * * * * * * * * * *

3H-benzo[c] di- nebo alkylovou oxazin-2-yl, 3H-benzo[d]isoxazol-2-yl, isoxazol-l-yl nebo azepan-l-yl, kde uvedené kruhy R₁₂ jsou popřípadě mono-, tri-substituovány nezávisle atomem halogenu, skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, formylovou skupinou, každé karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a s 1 až 3 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzyloxykarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylalkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylalkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, aminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, oxoskupinou, hydroxyiminoskupinou nebo alkoxyiminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a kde ne více než dva substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující oxoskupinu, hydroxyiminoskupinu nebo alkoxyiminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a oxoskupina, hydroxyiminoskupina nebo alkoxyiminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku jsou na nearomatickém atomu uhlíku, a kde uvedené kruhy R₁₂ jsou popřípadě ještě mono- nebo di-substituovány nezávisle alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo atomem halogenu,3H-benzo [c] di- or alkyl oxazin-2-yl, 3H-benzo [d] isoxazol-2-yl, isoxazol-1-yl or azepan-1-yl, wherein said R ₁₂ rings are optionally mono-, tri-substituted independently with halo, C 1 -C 5, C 1 -C 5 alkoxy, hydroxy, amino, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 5 alkylamino, formyl each carboxy group, carbamoyl group, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl group having 1 to 5 carbon atoms in each alkyl moiety, alkoxyalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms in the first alkoxy moiety and 1 to 3 carbon atoms in a second alkoxy moiety, a C 1 -C 5 alkoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a C 1 -C 5 alkoxycarbonylalkyl group, a C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino group, a C 1 -C 5 carboxyalkyl group at alkyl moieties, C 1 -C 5 carbamoylalkyl, C 1 -C 5 mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoylalkyl, C 1 -C 5 hydroxyalkyl , (C 1 -C 4) alkoxyalkyl, (C 1 -C 4) aminoalkyl, (C 1 -C 4) mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 alkylaminoalkyl, oxo group, hydroxyimino or (C1-C6) alkoxyimino and wherein no more than two substituents are selected from oxo, hydroxyimino or (C1-C6) alkoxyimino, and oxo, hydroxyimino or (C1-C6) alkoxyimino are on a non-aromatic carbon atom, and wherein said R ₁₂ rings are optionally still mono- or di-substituted independently with C 1 -C 5 alkyl or em halogenu,

-113·· za předpokladu, že jestliže R₆ je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo benzyloxykarbonylová skupina, potom R_x je 5-halogen, 5-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 5-kyanoskupina a R₄ je fenyl hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkoxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, hydroxymethyl nebo Ar-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, kde Ar je thien-2- nebo -3-yl, fur-2- nebo -3-yl nebo fenyl, kde Ar je popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle atomem halogenu, za předpokladu, že když R₄ je benzyl a R₅ je methyl, R₁₂ není 4-hydroxy-piperidin-l-yl nebo když R₄ je benzyl a R₅ je methyl, R₆ není C(O)N(CH₃)_2/ za předpokladu, že jestliže R_x a R₁₀ a R_n jsou atom vodíku, R₄není imidazol-4-ylmethyl, 2-fenylethyl nebo 2-hydroxy-2-fenylethyl, za předpokladu, že jestliže oba R₈ a R₉ jsou n-pentyl, R_x je 5-chlor, 5-brom, 5-kyanoskupina, 5-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, 5-alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo trifluormethyl, za předpokladu, že jestliže R₁₂ je 3,4-dihydroisochinol-2-yl, není tento 3,4-dihydroisochinol-2-yl substituován karboxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, za předpokladu, že jestliže R₈ je atom vodíku a R₉ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, R₉ není substituován karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části na atomu uhlíku, který je připojen k atomu dusíku skupiny NHR₉, a za předpokladu, že jestliže R₆ je karboxyskupina a R_lz R₁₀, Rn a R₅ jsou všechny atom vodíku, potom R₄ není benzyl, atom vodíku, fenylhydroxymethyl, methyl, ethyl nebo n-propyl.Provided that when R ₆ is a (C 1 -C 5) alkoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group, then R _x is 5-halo, (C 1 -C 4) alkyl or 5-cyano, and R 6 is: ₄ is phenyl hydroxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, phenylalkoxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy and alkyl moieties, hydroxymethyl or Ar-alkyl of 1 to 2 carbon atoms in the alkyl moiety wherein Ar is thien-2- or -3-yl, fur-2- or -3-yl or phenyl, wherein Ar is optionally mono- or di-substituted independently with a halogen atom, provided that when R ₄ is benzyl and R ₅ is methyl, R ₁₂ is not 4 hydroxy-piperidin-l-yl or when _R4 is benzyl and _R5 is methyl _R6 is not C (O) N _(CH3) _{2 /,} provided that when R _x and R ₁₀ and _R are hydrogen R ₄ is not imidazol-4-ylmethyl, 2-phenylethyl or 2-hydroxy-2-phenylethyl, provided that when R ₈ and R ₉ are both n-pentyl, R _x is 5-chloro, 5-bromo, -cyano, 5-al C 1 -C 5 -alkyl, C 1 -C 5 -alkoxy or trifluoromethyl, provided that when R ₁₂ is 3,4-dihydroisoquinol-2-yl, the 3,4-dihydroisoquinol-2-yl is not substituted. carboxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, provided that when R ₈ is hydrogen and R ₉ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R ₉ is not substituted with carboxyl or alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety at the carbon atom that is attached to the nitrogen atom of NHR _9; and provided that when R ₆ is carboxy and R _HR R _10, R and _R5 are all hydrogen, then R ₄ is not benzyl, H, phenylhydroxymethyl, methyl, ethyl or n-propyl.

-114··<· »» • 9'-114 ·· <· »» • 8 '

Obecně je účinná dávka farmakologického kombinovaného prostředku podle vynálezu, například kombinace obsahující sloučeniny snižující ischemické poškození a působící jako inhibitor glykogenfosforylasy, v rozmezí od 0,005 do 50 mg/kg/den, s výhodou od 0,01 do 25 mg/kg/den a nejvýhodněji 0,1 až 15 mg/kg/den.In general, an effective dosage of the pharmacological combination composition of the invention, for example a combination comprising ischemic injury reducing compounds and acting as glycogen phosphorylase inhibitor, is in the range of 0.005 to 50 mg / kg / day, preferably 0.01 to 25 mg / kg / day and most preferably 0.1 to 15 mg / kg / day.

Sloučeniny podle vynálezu inhibují transportní výměnný systém sodík/proton (Na+/H+) a proto jsou použitelné jako terapeutická nebo profylaktické činidla pro onemocnění způsobená nebo zhoršovaná výměnným transportním systémem sodík/proton (Na+/H+), jako jsou například kardiovaskulární onemocnění jako je [například arteriosklerosa, hypertense, arytmie (například ischemická arytmie, arytmie způsobená infarktem myokardu, myokardické omráčení, myokardická dysfunkce, arytmie pod PTCA nebo po thromobolyse, atd.), angína pektoris, srdeční hypertrofie, infarkt myokardu, srdeční selhání (například městnavé srdeční selhání, akutní srdeční selhání, srdeční hypertrofie, atd.), restenosa po PTCA, PTCI, šoku (například hemoragickém šoku, endotoxinovém šoku, atd.)], ledvinová onemocnění (například diabetes mellitus, diabetická nefropatie, ischemické akutní ledvinové selhání, atd.) orgánové poruchy spojené s ischemií nebo s ischemickou reperfusi [(například poruchy spojené s ischemickou reperfusi srdečního svalu, akutní ledvinové selhání, nebo poruchy vyvolané chirurgickým léčením, jako jsou chirurgické zákroky typu srdečního bypassu štěpem z koronární arterie (CABG), vaskulární chirurgické zákroky, transplantace orgánů, ne-srdeční chirurgické zákroky nebo perkutánní transluminální koronární angioplastie (PTCA)], cerebrovaskulární onemocnění (například ischemická mrtvice, hemoragická mrtvice, atd.), cerebroischmeické poruchy (například poruchy spojené s mozkovým infarktem, poruchy spojené s následky záchvatu mozkové mrtvice nebo mozkový otok. Sloučeniny podle vynálezu lze také použít jako činidla pro ·'< *·.The compounds of the invention inhibit the sodium / proton (Na + / H +) transport system and are therefore useful as therapeutic or prophylactic agents for diseases caused or exacerbated by the sodium / proton (Na + / H +) system, such as cardiovascular diseases such as [e.g. arteriosclerosis, hypertension, arrhythmia (e.g., ischemic arrhythmia, arrhythmia due to myocardial infarction, myocardial stunning, myocardial dysfunction, arrhythmia under PTCA or after thromobolysis, etc.), angina pectoris, cardiac hypertrophy, heart failure, heart failure (myocardial infarction) heart failure, cardiac hypertrophy, etc.), restenosis following PTCA, PTCI, shock (e.g., hemorrhagic shock, endotoxin shock, etc.)], kidney disease (e.g., diabetes mellitus, diabetic nephropathy, ischemic acute renal failure, etc.) organ disorders associated with ischemia or with ischemic reperfusion [(e.g., disorders associated with ischemic reperfusion of the heart muscle, acute renal failure, or disorders caused by surgical treatment such as coronary artery bypass graft (CABG) surgery, vascular surgery, organ transplantation, non-cardiac transplantation). surgery or percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA)], cerebrovascular disease (e.g., ischemic stroke, hemorrhagic stroke, etc.), cerebroischmeic disorders (e.g., cerebral infarction-related disorders, stroke-related seizure disorders or cerebral edema). The compounds of the invention may also be used as agents for the.

ř 4 * « » 4 ·« ί 4 4 4 » 4 4 «4 4 * «» 4 · «ί 4 4 4» 4 4 «

4 4* » ^η· · • »4 4 ^»η · •»

-115ochranu myokardu během chirurgie srdečního bypassu štěpem koronární arterie (CABG), vaskulárních chirurgických zákroků, perkutánní transluminální koronární angioplastie (PTCA), PTCI, transplantace orgánů, nebo ne-srdečních chirurgických zákroků.Myocardial protection during coronary artery graft (CABG) graft surgery, vascular surgery, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), PTCI, organ transplantation, or non-cardiac surgery.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou výhodně použít jako prostředky pro ochranu myokardu před, během nebo po chirurgických zákrocích typu srdečního bypassu štěpem koronární arterie (CABG), vaskulárních chirurgických zákrocích, perkutánní transluminální koronární angioplastii (PTCA), transplantaci orgánů, nebo ne-srdečních chirurgických zákrocích.The compounds of the invention may advantageously be used as agents for protecting myocardium from, during or after coronary artery bypass graft (CABG) surgical procedures, vascular surgical procedures, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), organ transplantation, or non-cardiac surgical procedures. .

S výhodou se sloučeniny podle vynálezu mohou použít jako prostředky pro ochranu myokardu u pacientů s právě prodělanými srdečními příhodami (jako jsou akutní koronární syndromy, například infarkt myokardu nebo nestabilní angína) nebo cerebrálními ischemickými příhodami (například mrtvice).Advantageously, the compounds of the invention can be used as agents for the protection of myocardium in patients with recent cardiac events (such as acute coronary syndromes, for example myocardial infarction or unstable angina) or cerebral ischemic events (for example stroke).

S výhodou se sloučeniny podle vynálezu mohou použít jako prostředky pro stálou ochranu myokardu u pacientů s diagnostikovaným koronárním srdečním onemocněním (například s předcházejícím infarktem myokardu nebo nestbilní angínou) nebo u pacientů, u nichž je vysoké risiko infarktu myokardu (věk vyšší než 65 let a při dvou nebo více risikových faktorech pro koronární srdeční onemocnění).Advantageously, the compounds of the invention may be used as agents for the permanent protection of myocardium in patients diagnosed with coronary heart disease (e.g., prior myocardial infarction or unstable angina) or in patients with high risk of myocardial infarction (age over 65 years and at two or more risk factors for coronary heart disease).

Kromě toho sloučeniny podle vynálezu vykazují silný inhibiční účinek na buněčné bujení, například bujení vazivových buněk a bujení buněk hladkého svalstva krevních cév. Z tohoto důvodu jsou sloučeniny podle vynálezu cennými terapeutickými látkami pro použití u onemocnění, kde buněčné bujení představuje primární nebo sekundární příčinu, a lze je tedy použít jako antiatherosklerotické látky a jako látky proti komplikacím pozdního diabetů, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je fibrosa plic, hepatická fibrosa nebo ledvinová fibrosa, glomerulární nefrosklerosa, hypertrofie nebo hyperplasie orgánů, zejména hyperplasie nebo • ·In addition, the compounds of the invention exhibit a potent inhibitory effect on cell proliferation, for example, fibrous cell proliferation and blood vessel smooth muscle cell proliferation. Therefore, the compounds of the invention are valuable therapeutic agents for use in diseases where cell proliferation is a primary or secondary cause and can therefore be used as anti-atherosclerotic agents and as anti-late diabetic complications, cancer, fibrotic diseases such as lung fibrosis , hepatic fibrosis or kidney fibrosis, glomerular nephrosclerosis, hypertrophy or hyperplasia of organs, especially hyperplasia or

-116• · 0-0 0 · · t »” · · 0 0 0 _ · · »·« 0 · 0 0 »< X . *· ♦ komplikace při diabetů onemocnění způsobená hypertrofie prostaty, plicní fibrosa, nebo opakující se zúžení po PTCA, nebo poškozením endotelních buněk.-116 • · 0-0 0 · t »” · 0 0 0 _ · · »·« 0 · 0 0 »<X. * · ♦ complications in diabetes disease caused by prostate hypertrophy, pulmonary fibrosis, or recurrent narrowing after PTCA, or endothelial cell damage.

Použitelnost sloučenin podle předloženého vynálezu jako léčiv při ošetřování onemocnění, jak jsou zde detailně popsána u savců (například lidí), například ochrana myokardu během chirurgického zákroku nebo ochrana myokardu u pacientů s právě probíhajícími srdečními nebo cerebrálními ischemickými příhodami nebo stálá kardioprotekce u pacientů š diagnostikovaným koronárním .. srdečním onemocněním nebo při risiku koronárního srdečního onemocnění, srdeční dysfunkce nebo srdeční zástavy, je prokázána účinností sloučenin podle vynálezu v běžných předklinických kardioprotekčních testech [viz in vivo test v práci H. Klein a j., Circulation 92:912 až 917 (1995), test isolovaného srdce v práci W. Scholz a j.,The utility of the compounds of the present invention as medicaments in the treatment of diseases as detailed herein in mammals (e.g., humans), e.g., myocardial protection during surgery or myocardial protection in patients with ongoing cardiac or cerebral ischemic events, or permanent cardioprotection in patients diagnosed with coronary cardiac disease or risk of coronary heart disease, cardiac dysfunction or cardiac arrest is demonstrated by the efficacy of the compounds of the invention in conventional preclinical cardioprotection assays [see in vivo test in H. Klein et al., Circulation 92: 912-917 (1995) ), an isolated heart test by W. Scholz et al.,

Cardiovascular Research' 29:260 až 268 (1995), antiarytmický test v práci M. Yasutake a j., Am. J. Physiol., 36:H2430 až H2440 (1994), NMR test v práci Kolke a j., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112:765 až 775 (1996)] a v dalších testech in vitro a in vivo popsaných níže. Tyto testy také umožňují srovnání účinností sloučenin podle vynálezu s účinností ostatních známých sloučenin. Výsledky těchto srovnání jsou použitelné pro stanovení dávkových hladin u savců, včetně lidí, pro léčení těchto onemocnění.Cardiovascular Research 29: 260-268 (1995), an antiarrhythmic assay by M. Yasutake et al., Am. J. Physiol., 36: H2430 to H2440 (1994), NMR assay by Kolke et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112: 765-775 (1996)] and in other in vitro and in vivo assays described below. These assays also allow the activity of the compounds of the invention to be compared with that of other known compounds. The results of these comparisons are useful for determining dosage levels in mammals, including humans, for treating these diseases.

Měření lidské NHE-1 inhibiční účinnostiMeasurement of human NHE-1 inhibitory activity

Metodologie pro měření lidské NHE-1 účinnosti a inhibiční síly jsou založeny na údajích publikovaných v práci Watson a j., Am. J. Physiol., 24:G229 až G238, 1991), kde se NHE-zprostředkované obnovení nitrobuněčeného pH měří po nitrobuněčeném okyselení. Fibroblasty stále vyvolávající lidské NHE-1 (L. Counillon a j., Mol. Pharmacol., 44:1041 až 1045 (1993)) se umístí na kologenem pokryté 96 jamkové desky (50 000/jamka) a nechají se růst až do spojení v růstovém mediu (DMEM s vysokým obsahem glukosy, 10 % plodového hovězího ·» ’·* ► * * {· » W * J· » ·· *Methodologies for measuring human NHE-1 potency and inhibitory potency are based on data published by Watson et al., Am. J. Physiol., 24: G229 to G238, 1991), wherein NHE-mediated recovery of intracellular pH is measured after intracellular acidification. Human NHE-1-inducing fibroblasts (L. Counillon et al., Mol. Pharmacol., 44: 1041-1045 (1993)) are placed on a cologen-coated 96-well plate (50,000 / well) and grown until pooled. in growth medium (DMEM with high glucose content, 10% fetal beef)

-117···* **-117 ··· * **

I.AND.

séra, 50 jednotek/ml penicilinu a streptomycinu). Spojené desky se inkubuji po dobu 3 0 minut při teplotě 3 7 °C s flurescenční sondou citlivou na pH BCECF (5μΜ, Molecular Probes, Eugene, OR) . Buňky s BCECF se inkubu jí po dobu 3 0 minut při teplotě 37 °C v kyselém mediu (70 mM cholinchloridu, 50 mM NH₄C1, 5 mM KCl, 1 mM MgCl₂, 1,8 mM CaCl₂, 5 mM glukosy, 10 mM HEPES, pH 7,5) a potom se umístí do Fluorescent Imaging Plate Reader (Molecular Devices, CA) . BCECF fluorescence se monitoruje použitím excitace a emise o vlnových délkách 485 nm a 525 nm. Nitrobuněčné okyselení se iniciuje rychlou náhradou kyselého media za medium pro zotavení (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1,8 mM CaC12, 5 mM glukosy, 10 mM HEPES, pH 7,5) ± testovanou sloučeninou a NHE-zprostředkované zotavení nitrobuněčného pH se monitoruje jako následné na čase závislé zvýšení BCECF fluorescence. Účinek lidských NHE-1 inhibitorů se vypočte jako koncentrace, která snižuje obnovení nitrobuněčného pH z 50 % (IC₅₀) . Za těchto podmínek referenční NHE inhibitory amilorid a HOE-642 mají hodnoty IC_SO pro lidské NHE-1 50 μΜ a 0,5 μΜ.serum, 50 units / ml penicillin and streptomycin). The pooled plates were incubated for 30 minutes at 37 ° C with a pH-sensitive fluorescent probe BCECF (5μΜ, Molecular Probes, Eugene, OR). The BCECF cells are incubated for 30 minutes at 37 ° C in acid medium (70 mM choline chloride, 50 mM NH ₄ Cl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl ₂ , 1.8 mM CaCl ₂ , 5 mM glucose, 10 mM HEPES, pH 7.5) and then placed in a Fluorescent Imaging Plate Reader (Molecular Devices, CA). BCECF fluorescence is monitored using excitation and emission at 485 nm and 525 nm wavelengths. Intracellular acidification is initiated by rapid replacement of acidic medium with recovery medium (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl 2, 1.8 mM CaCl 2, 5 mM glucose, 10 mM HEPES, pH 7.5) ± test compound and NHE- mediated recovery of intracellular pH is monitored as a subsequent time-dependent increase in BCECF fluorescence. The effect of human NHE-1 inhibitors is calculated as a concentration that reduces the recovery of intracellular pH by 50% (IC ₅₀ ). Under these conditions, reference NHE inhibitors amiloride and HOE-642 have IC ₅₀ values for human NHE-1 of 50 μΜ and 0.5 μΜ, respectively.

Jako další informace je známo, že krátké periody ischemie myokardu následované reperfusi koronární arterie chrání srdce od následné vážné ischemie myokardu (Murry a j., Circulation 74:1124 až 1136, 1986).As additional information, it is known that brief periods of myocardial ischemia followed by coronary artery reperfusion protect the heart from subsequent severe myocardial ischemia (Murry et al., Circulation 74: 1124-1136, 1986).

Terapeutické účinky sloučenin podle vynálezu při prevenci poškození srdeční tkáně následkem ischemie lze demonstrovat in vitro způsobem publikovaným v práci Líu a j., (Cardiovasc. Res., 28:1057 až 1061, 1994). Kardioprotekce, jak je indikována redukcí infarktu myokardu, se může vyvolat farmakologicky použitím agonistů adenosinového receptoru u isolovaného retrográdně perfusovaného králičího srdce jako in vitro modelu myokardického ischemického před-stavu (Liu a j . , Cardiovasc. Res., 28:1057 až 1061, 1994). Tento in vitro test, jak je níže popsán, prokazuje, že testovaná sloučenina (například zde nárokovaná sloučenina) může také farmakologicky iThe therapeutic effects of the compounds of the invention in preventing cardiac tissue damage due to ischemia can be demonstrated in vitro by the method of Liu et al. (Cardiovasc. Res., 28: 1057-1061, 1994). Cardioprotection, as indicated by myocardial infarction reduction, may be induced pharmacologically using adenosine receptor agonists in isolated retrograde perfused rabbit heart as an in vitro model of myocardial ischemic condition (Liu et al., Cardiovasc. Res., 28: 1057-1061, 1994). . This in vitro assay, as described below, demonstrates that a test compound (e.g., a compound claimed herein) can also be pharmacologically

St » « * * · * · 5 ? S J * · · » ·· ♦ j · ζ · · * · « · · * * · * »· ·« ** ·*'We »« * * · * · 5? S J · »♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ J ** ** ** ** ** ** ** ** **

-118vyvolat kardioprotekci, to je myokardu, je-li aplikována na isolované králičí srdce. Účinky testované sloučeniny se srovnávají s ischemickým před-stavem a A1-/A3 adenosin agonistem, APNEA (N⁶- [2-(4-aminofenyl) ethyl] adenosin), jak je ukázáno na farmakologicky vyvolané kardioprotekci u isolovaného králičího srdce (Liu a j . , Cardiovasc. Res., 28:1057 až 1061, 1994). Přesná metodologie je popsána níže.-118 induce cardioprotection, i.e., myocardium, when applied to isolated rabbit hearts. The effects of the test compound are compared to the ischemic concept and the A1- / A3 adenosine agonist, APNEA (N ⁶ - [2- (4-aminophenyl) ethyl] adenosine) as shown for pharmacologically induced cardioprotection in isolated rabbit heart (Liu et al. , Cardiovasc Res., 28: 1057-1061 (1994). The exact methodology is described below.

Protokol použitý pro tyto pokusy je podobný protokolu popsanému v práci Liu a j., Cardiovasc. Res., 28:1057 až 1061, 1994. Samci novozélandských bílých králíků (3 až 4 kg) se anestetisují pentobarbitalem sodným (30 mg/kg, intravenosně). Jakmile se dosáhne hluboké anestese (stanoveno nepřítomností reflexu očního mrknutí), zvíře se intubuje a propláchne se 100% O₂ za použití positivního tlakového ventilátoru. Levá hruď se perforuje, srdce se vyjme a klička (2 až 0 hedvábí) se volně uváže kolem hlavní větve levé koronární arterie, přibližně 2/3 vzdálenosti k hrotu srdce. Srdce se oddělí od hrudi a rychle (<30 sekund) se umístí do Langendorffovy aparatury. Srdce se retrográdně perfunduje necirkulačním způsobem modifikovaným Krebsovým roztokem (NaCl 118,5 mM, KC1 4,7 mM, MgSO₄ 1,2 mM, K₂HPO₄ 1,2 mM, NaHCO₃ 24,8 mM, CaCl₂ 2,5 mM a glukosa 10 mM) za konstatního tlaku 80 mm Hg a při teplotě 37 °C. Hodnota pH perfusátu se udržuje na 7,4 až 7,5 probubláváním 95 % O₂ a 5 % CO₂. Teplota srdce se přesně kontroluje za použití vyhřívaného reservoáru pro fysiologický roztok a vodního pláště jak kolem perfusní trubice tak kolem isolovaného srdce. Srdeční frekvence a levý ventrikulární tlak se stanoví pomocí latexového balónku, který se umístí do levé komory a spojí se nerezovou trubičkou se snímačem tlaku. Intraventrikulární balónek se napumpuje tak, aby systolický tlak byl 80 až 100 mm Hg a diastolický tlak <10 mm Hg. Kontinuálně se také monitoruje celkový koronární průtok za použití průtokové sondy a normalisuje se na hmotnost srdce.The protocol used for these experiments is similar to that described by Liu et al., Cardiovasc. Res., 28: 1057-1061, 1994. Male New Zealand white rabbits (3-4 kg) are anesthetized with sodium pentobarbital (30 mg / kg, intravenously). Once deep anesthesia is achieved (as determined by the absence of eye blot reflex), the animal is intubated and rinsed with 100% O ₂ using a positive pressure fan. The left chest is perforated, the heart is removed, and the loop (2 to 0 silk) is loosely tied around the main branch of the left coronary artery, approximately 2/3 of the distance to the tip of the heart. The heart is detached from the chest and quickly (<30 seconds) placed in the Langendorff apparatus. The heart is perfused in a non-circulating manner by a modified Krebs solution (NaCl 118.5 mM, KCl 4.7 mM, MgSO ₄ 1.2 mM, K ₂ HPO ₄ 1.2 mM, NaHCO ₃ 24.8 mM, CaCl ₂ 2.5 mM and glucose 10 mM) at a constant pressure of 80 mm Hg and at 37 ° C. The perfusate pH is maintained at 7.4 to 7.5 by bubbling 95% O ₂ and 5% CO ₂ . The heart temperature is accurately controlled using a heated saline reservoir and a water jacket both around the perfusion tube and around the isolated heart. The heart rate and left ventricular pressure are determined using a latex balloon that is placed in the left ventricle and connected to a stainless steel tube with a pressure sensor. The intraventricular balloon is pumped so that the systolic pressure is 80 to 100 mm Hg and the diastolic pressure <10 mm Hg. Total coronary flow is also continuously monitored using a flow probe and normalized to heart weight.

snížit velikost infarktu reduce the size of a heart attack

t' t '

I.AND.

•c <·«· :: » 0 • · ·• c <· «· ::» 0

♦ •00' ·· minut, přičemž během této levý ventrikulární tlak v Jestliže frekvence srdce00 • 00 '·· minutes, taking during this left ventricular pressure in if heart rate

-119Srdce se nechá ekvilibrovat 30 doby srdce musí vykazovat stabilní rozsahu výše uvedených parametrů, klesne pod 180 bpm kdykoli během 30 minutové periody regionální ischemie, srdce se stimuluje na asi 200 bpm po zbytek experimentu. Ischemická prekondicionace se indukuje celkovým zastavením srdeční perfuse (globální ischemie) na 5 minut a následnou reperfusi po dobu 10 minut. Regionální ischemie se provádí utáhnutím kličky kolem koronární větve arterie. Po 30 minutové regionální ischemii se klička uvolní a srdce se reperfunduje dalších 120 minut.The heart is allowed to equilibrate 30 times the heart must show a stable range of the above parameters, drops below 180 bpm at any time during the 30 minute period of regional ischemia, the heart is stimulated to about 200 bpm for the remainder of the experiment. Ischemic preconditionation is induced by total arrest of cardiac perfusion (global ischemia) for 5 minutes followed by reperfusion for 10 minutes. Regional ischemia is performed by tightening the loop around the coronary branch of the artery. After regional ischemia for 30 minutes, the loop is released and the heart is reperfused for a further 120 minutes.

Farmakologická kardioprotekce se indukuje infusí testované sloučeniny v předem stanovených koncentracích, počínaje 30 minut před 30 minutovou regionální ischemií a za pokračování až do konce 120 minutové reperfusní periody. Srdce, která byla ošetřena testovanými sloučeninami, se nevystavují periodě ischemické prekondicionace. Referenční sloučenina, APNEA (500 nM) se perfunduje srdci (která nebyla ošetřena testovanou sloučeninou) po dobu 5 minut, která končí 10 minut před 30 minutovou regionální ischemií.Pharmacological cardioprotection is induced by infusing the test compound at predetermined concentrations, beginning 30 minutes before the 30 minute regional ischemia and continuing until the end of the 120 minute reperfusion period. Hearts that have been treated with test compounds are not exposed to the period of ischemic preconditionation. The reference compound, APNEA (500 nM) is perfused into the heart (not treated with the test compound) for 5 minutes, which ends 10 minutes before the 30 minute regional ischemia.

Ke konci 120 minutové reperfusní periody se klička koronární arterie utáhne a srdcem se promývá 0,5% suspense fluorescenčních částic síranu zinečnatokademnatého (1 až 10 μΜ) Duke Scientific Corp. (Palo Alto, CA) . Tato obarví celý myokard kromě rizikových' míst pro vývoj infarktu (riziková místa). Srdce se vyjme z Langendorffovy aparatury, vysuší se a zabalí se do hliníkové folie a skladuje se přes noc při teplotě -20 °C. Následující den se srdce nařeže na 2 mm transversální sekce od hrotu k vrcholu komory. Řezy se barví 1% trifenyltetrazoliumchloridem (TTC) ve fosfátem pufrovaném solném roztoku po dobu 20 minut při teplotě 37 °C. Protože TTC reaguje s živou tkání (obsahující NAD-dependentní dehydrogenasy), toto zbarvení rozlišuje mezi živou tkání (červené zbarvení) a mrtvou tkání (neobarvená infarzovaná ·· ·»·· • ·Towards the end of the 120 minute reperfusion period, the coronary artery loop is tightened and the heart is washed with a 0.5% suspension of fluorescent zinc cadmium sulfate particles (1 to 10 μΜ). (Palo Alto, Calif.). These stain the entire myocardium except for the heart attack sites (risk sites). The heart is removed from the Langendorff apparatus, dried and wrapped in aluminum foil and stored overnight at -20 ° C. The next day, the heart is cut into a 2 mm transverse section from the tip to the top of the ventricle. Sections are stained with 1% triphenyltetrazolium chloride (TTC) in phosphate buffered saline for 20 minutes at 37 ° C. Since TTC reacts with living tissue (containing NAD-dependent dehydrogenases), this stain distinguishes between living tissue (red staining) and dead tissue (unstained infarcted).

-12.04 · · • · •4 · • · ·-12.04 · · · · · · · · ·

tkáň). Infarzovaná plocha (bez zbarvení) a riziková místa (bez fluorescenčních částeček) se vypočítávají pro každý řez levé komory použitím předem kalibrovaného obrazového analysátoru. Aby se normalisovaly rozdíly ischemického poškození rizikových míst mezi srdci, vyjádří se údaje jako poměr infarzované plochy k rizikové ploše (% IA/AAR). Veškeré údaje se vyjádří jako průměr ±SÉ a statisticky se srovná použitím Mann-Whitneyova ne-parametrického testu s Bonferroniho korekcí pro vícenásobná srovnávání. Za signifikantní se považuje p<0,05.tissue). The infarcted area (without staining) and risk spots (without fluorescent particles) are calculated for each left ventricular section using a pre-calibrated image analyzer. In order to normalize the differences in ischemic damage of risk sites between hearts, data are expressed as the ratio of infarcted area to risk area (% IA / AAR). All data are expressed as mean ± SE and statistically compared using the Mann-Whitney non-parametric test with Bonferroni correction for multiple comparisons. P <0.05 is considered significant.

Výsledky z výše uvedeného in vitro testu prokazují, že sloučeniny podle vynálezu vyvolávají signifikantní kardioprotekci vzhledem ke kontrolní skupině.The results from the above in vitro assay demonstrate that the compounds of the invention induce significant cardioprotection relative to the control group.

Terapeutické účinky sloučenin podle vynálezu při prevenci poškození srdeční tkáně jinak vzniklé následkem ischemického záchvatu se mohou také prokázat in vivo postupem popsaným v práci Liu a j., (Circulation, sv. 84:350 až 356, 1991) . Tento in vivo test testuje kardioprotekci testované sloučeniny vzhledem ke kontrolní skupině, které byl aplikován solný nosič. Kardioprotekce, jak je patrná ze snížení infarzovaného myokardu, se může indukovat farmakologicky za použití intravenosně aplikovaného agonistů adenosinového receptoru intaktním anestetisovaným králíkům studovaným na in šitu modelu ischemické prekondicionace myokardu (Liu aj., Circulation 84:350 až 356, 1991). Tento in vivo test testuje, zda sloučeniny mohou farmakologicky indukovat kardioprotekci, to je snížit rozsah infarktu myokardu, jestliže se tyto sloučeniny aplikuji intaktním anestetisovaným králíkům. Účinky sloučenin podle vynálezu lze srovnávat s ischemickou prekondicionaci za použití Al adenosin agonistů, N⁶-l-(fenyl-2R-isopropyl)adenosinu (PIA), o kterém je známo, že farmakologicky indukuje kardioprotekci u intaktních anestetisovaných králíků studovaných in šitu (Liu a j., Circulation 84:350 až 356, 1991). Metodologie je popsána níže.The therapeutic effects of the compounds of the invention in preventing cardiac tissue damage otherwise due to an ischemic attack can also be demonstrated in vivo by the procedure described by Liu et al., (Circulation, Vol. 84: 350-356, 1991). This in vivo assay tests the cardioprotection of a test compound relative to a saline-treated control group. Cardioprotection, as evidenced by a reduction in myocardial infarction, can be induced pharmacologically using intravenously administered adenosine receptor agonists to intact anesthetized rabbits studied in the in situ model of myocardial ischemic preconditionation (Liu et al., Circulation 84: 350-356, 1991). This in vivo assay tests whether compounds can pharmacologically induce cardioprotection, i.e., reduce the extent of myocardial infarction when administered to intact anesthetized rabbits. The effects of the compounds of the invention can be compared to ischemic preconditioning using Al adenosine agonists, N ⁶ -1- (phenyl-2R-isopropyl) adenosine (PIA), which is known to pharmacologically induce cardioprotection in intact anesthetized rabbits studied in situ (Liu et al., Circulation 84: 350-356, 1991). The methodology is described below.

β t:β t:

ífcífc

·. ···; . .. .·. ···; . ...

·;« ···· ···· , * · · ·· ··· ·· · • · · · · · · · · · · .··· ·· ·· ·· ·· ·· (3 až 4 kg) se anestetisují intravenosně). Tracheotomie·; «······························ (3) up to 4 kg) are anesthetized intravenously). Tracheotomy

-121Chirugie:-121Chirugia:

Samci novozélandských králíků pentobarbitalem sodným (30 mg/kg, se provede na břišní straně cervikálním naříznutím a králíci se ventilují 100 % kyslíku za použití positivního tlakového ventilátoru. Do levé hrdelní žíly se umístí katetr pro aplikaci léčiva a do levé krční tepny pro měření krevního tlaku. Srdce se potom odhalí levou hrudní stranou a klička (00 hedvábí) se umístí kolem hlavní větve levé koronární arterie. Ischemie se indukuje utáhnutím kličky a sevřením v tomto místě. Uvolnění kličky umožní reperfusi ovlivněné oblasti. Ischemie myokardu je patrná regionální kyanosou, reperfuse je patrná reaktivní hyperemií.Male New Zealand rabbits with sodium pentobarbital (30 mg / kg) were cervical incised on the abdomen and the rabbits were ventilated with 100% oxygen using a positive pressure ventilator, a drug delivery catheter was placed in the left throat and a carotid artery to the left The heart is then exposed by the left thoracic side and the loop (00 silk) is placed around the main branch of the left coronary artery, ischemia is induced by tightening the loop and clamping at this location. evident by reactive hyperaemia.

Protokol:Protocol:

Jakmile je arteriální tlak a frekvence srdce stabilní alespoň po dobu 30 minut, začne testování. Ischemická prekondicionace se indukuje uzavřením koronární arterie na dobu 5 minut a potom se provádí reperfuse po dobu 10 minut. Farmakologická prekondicionace se indukuje infusí testované sloučeniny, například po dobu 5 minut, a ponechá se 10 minut před další intervencí nebo infusí adenosinového agonistu, PIA (0,25 mg/kg). Po ischemické prekondicionaci, farmakologické prekondicionaci nebo žádné kondicíonaci (bez kondicionace, kontrolní nosič) se arterie uzavře na 30 minut a potom se reperfunduje po dobu dvou hodin, aby se vyvolal infarkt myokardu. Testovaná sloučenina a PIA se rozpustí v solném roztoku nebo jiném vhodném nosiči a dávkuje se 1 až 5 mg/kg.Once the arterial pressure and heart rate are stable for at least 30 minutes, testing begins. Ischemic preconditionation is induced by coronary artery occlusion for 5 minutes and then reperfused for 10 minutes. Pharmacological preconditioning is induced by infusing the test compound, for example for 5 minutes, and left for 10 minutes before the next intervention or infusion of the adenosine agonist, PIA (0.25 mg / kg). After ischemic preconditioning, pharmacological preconditioning or no conditioning (no conditioning, control vehicle), the artery is occluded for 30 minutes and then reperfused for two hours to induce a myocardial infarction. Test compound and PIA are dissolved in saline or other suitable vehicle and dosed at 1-5 mg / kg.

Barvení (Liu a j., Circulation 84:350 až 356, 1991):Staining (Liu et al., Circulation 84: 350-356, 1991):

Ke konci 2 hodinové reperfusní periody se srdce rychle vyjmou, zavěsí se do Langendorffovy aparatury a promývají se po dobu 1 minuty normálním solným roztokem zahřívaným na tělesnou teplotu (38 °C). Hedvábný steh použitý jako klička se potom těsně utáhne, aby se reokludovala arterie a provede se infuse 0,5% suspense fluorescenčních částeček (1 až 10 μιη) • · · • ·At the end of the 2 hour reperfusion period, the hearts are quickly removed, suspended in a Langendorff apparatus and washed for 1 minute with normal saline heated to body temperature (38 ° C). The silk stitch used as the loop is then tightened tightly to re-occlude the artery and infused with a 0.5% suspension of fluorescent particles (1 to 10 μιη).

-122síranu zinečnatokademnatého Duke Scientific Corp. (Palo Alto, CA) spolu s perfusátém pro obarvení celého myokardu s výjimkou rizikových míst (nefluoreskující komora). Srdce se potom rychle zmrazí a skladují se přes noc při teplotě -20 °C. Následující den se srdce rozřežou na 2 mm řezy a obarví se 1% trifenyltetrazoliumchloridem (TTC). Protože TTC reaguje s živou tkání, obarvení rozlišuje mezi živou tkání (červeně zbarvená) a mrtvou tkání (neobarvená infarzovaná tkáň). Infarzovaná tkáň (bez zbarvení) a riziková místa (bez fluorescenčních částeček) se vypočítají pro každý řez levé komory za použití předem kalibrovaného obrazového analysátoru. Aby se normalisovaly rozdíly ischemického poškození rizikových ploch mezi srdci, vyjádří se údaje jako poměr infarzovaná plochy k rizikové ploše (% IA/AAR). Veškeré údaje se vyjádří jako průměr + SEM a srovnají se statisticky za použití jednoho faktoru ANOVA nebo Mann Whitneyova ne-parametrického testu. Za signifikantní je považováno p<0,05.-122 Zinc Cadmium Sulphate Duke Scientific Corp. (Palo Alto, CA) together with perfusate for staining the whole myocardium except at risk sites (non-fluorescent chamber). The hearts are then rapidly frozen and stored overnight at -20 ° C. The next day, hearts are cut into 2 mm sections and stained with 1% triphenyltetrazolium chloride (TTC). Because TTC reacts with living tissue, staining distinguishes between living tissue (red stained) and dead tissue (unstained infarcted tissue). The infarcted tissue (without staining) and risk spots (without fluorescent particles) are calculated for each left ventricular section using a pre-calibrated image analyzer. In order to normalize differences in ischemic injury of risk areas between hearts, the data are expressed as the ratio of infarcted area to risk area (% IA / AAR). All data are expressed as mean + SEM and compared statistically using a single ANOVA factor or Mann Whitney non-parametric test. P <0.05 is considered significant.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou testovat na jejich použitelnost při snižování nebo prevenci poškození ne-srdečních tkání, například tkání mozku nebo jater, za použití postupů popsaných ve vědecké literatuře. Sloučeniny podle vynálezu se při těchto testech mohou podávat výhodným způsobem a použitím vhodného nosiče a ve výhodné době aplikace buď před ischemickou příhodou, během ischemické příhody nebo po ischemické příhodě (reperfusní perioda) nebo během jakéhokoliv níže zmíněného experimentálního stadia.The compounds of the invention can be tested for their utility in reducing or preventing damage to non-cardiac tissues, for example brain or liver tissues, using procedures described in the scientific literature. The compounds of the invention may be administered in such tests in a preferred manner and using a suitable carrier and, preferably, before or after an ischemic event or after an ischemic event (reperfusion period) or during any of the experimental stages mentioned below.

Přinos vynálezu při snižování ischemického poškozeni mozku lze demonstrovat například u savců použitím metody popsané v práci Park a j., (Ann. Neurol. 1988, 24:543 až 551). Podle Párková postupu se samci krys Sprague Dawley anestetisují nejprve 2% halothanem a potom mechanickou ventilací směsí oxidu dusného a kyslíku (70 % : 30 %) obsahující 0,5 až 1 % halothanu. Provede se tracheotomie. Tepový objem ventilátoru se upraví tak, aby se udržoval • · • · · · • · • · · · ♦ · · • · · · ·The invention can be demonstrated in reducing ischemic brain injury, for example, in mammals using the method described by Park et al. (Ann. Neurol. 1988, 24: 543-551). According to the Sausage procedure, male Sprague Dawley rats are anesthetized first with 2% halothane and then mechanically ventilated with a mixture of nitrous oxide and oxygen (70%: 30%) containing 0.5 to 1% halothane. A tracheotomy is performed. The ventilator's pulse volume is adjusted to maintain the volume of the ventilator.

-123arteriální tlak oxidu uhličitého přibližně na 35 mm Hg a adekvátní arteriální okysličování (PaO₂>90 mm Hg) . Teplota těl se může monitorovat rektálním teploměrem a zvířata se udržují na normální teplotě, v případě nutnosti, externím zahříváním. Zvířata se potom podrobí subtemporální kraniektomii pod operačním mikroskopem, aby se obnažil hlavní kmen levé střední cerebrální arterie (MCA), a obnažená arterie je okludována mikrobipolární koagulací, která generuje velké ischemické poranění v mozkové kůře a basálních nervových uzlech. Po třech hodinách MCA okluse se krysy hlouběji anestetisují 2% halothanem a provede se thorakotomie pro infusi heparinizovaného solného roztoku do levé komory. Eluát se jímá naříznutím pravé předsíně. Solný promývací roztok je následován přibližně 200 ml roztoku 40% formaldehydu, ledové kyseliny octové a absolutního methanolu (FAM, 1:1:8, obj./obj./obj.), načež se zvířatům oddělí hlavy a hlava se skladuje ve fixačním roztoku po dobu 24 hodin. Potom se vyjme mozek, oddělí se, obalí se parafinovým voskem a rozřeže se (přibližně 100 sekcí 0,2 mm na mozek). Sekce se potom barví, hematoxylin-eosinem nebo kombinací kresylové violeti a Luxol modří a zkoumají se pod světelným mikroskopem, čímž se identifikuje a kvantifikuje ischemické poškození za použití předkalibrovaného obrazového analysátoru. Objem ischemického poškození a jeho plochy se vyjádří v absolutních jednotkách (mm³ a mm²) a jako procenta celkové zkoumané oblasti. Účinek prostředků a způsobů podle vynálezu snižovat ischemicképoškození mozku indukovaného MCA oklusí se hodnotí na základě redukce plochy nebo objemu relativního nebo absolutního ischemického poškození sekcí mozku krys u léčené skupiny ve srovnání se sekcemi mozku krys v placebem ošetřené kontrolní skupině.-123arterial carbon dioxide pressure to approximately 35 mm Hg and adequate arterial oxygenation (PaO ₂ > 90 mm Hg). Body temperature can be monitored by rectal thermometer and animals are maintained at normal temperature, if necessary, by external heating. The animals are then subjected to subtemporal craniectomy under an operating microscope to expose the main left central cerebral artery (MCA) strain, and the exposed artery is occluded by microbipolar coagulation that generates major ischemic injury in the cerebral cortex and basal nerve nodes. After three hours of MCA occlusion, rats are further anesthetized with 2% halothane and a thoracotomy is performed to infuse heparinized saline into the left ventricle. The eluate is collected by incision of the right atrium. The saline wash solution is followed by approximately 200 mL of a solution of 40% formaldehyde, glacial acetic acid and absolute methanol (FAM, 1: 1: 8, v / v / v), then the heads are separated and the head is stored in fixative solution. for 24 hours. The brain is then removed, separated, coated with paraffin wax and cut (approximately 100 sections 0.2 mm per brain). The sections are then stained with hematoxylin-eosin or a combination of cresyl violet and Luxol blue and examined under light microscopy to identify and quantify ischemic damage using a pre-calibrated image analyzer. The volume of ischemic damage and its area is expressed in absolute units (mm ³ and mm ² ) and as a percentage of the total area examined. The effect of the compositions and methods of the invention to reduce ischemic brain injury induced by MCA occlusion is assessed by reducing the area or volume of relative or absolute ischemic damage to rat brain sections in the treatment group compared to rat brain sections in the placebo treated control group.

Další metody, které se mohou použít alternativně pro prokázání užitečnosti látek podle vynálezu při snižování ischemického poškození mozku, jsou popsaný v pracech: Nakayama • · · · · ·Other methods that may be used alternatively to demonstrate the usefulness of the compounds of the invention in reducing ischemic brain injury are described in: Nakayama

124sodným (4 0 mg/kg potom tracheotomisují a a j., Neurology 1988, 38:1667 až 1673, Memezawa a j., Stroke 1992, 23:552 až 559, Folbergrová a j., Proč. Nati. Akad. Sci 1995, 92:5057 až 5059, a Gotti a j., Brain Res., 1990, 522:290 až 307.(40 mg / kg, then tracheotomised, et al., Neurology 1988, 38: 1667-1673, Memezawa et al., Stroke 1992, 23: 552-559, Folbergr et al., Proc. Natl. Akad. Sci 1995, 92: 5057-5059, and Gotti et al., Brain Res., 1990, 522: 290-307.

Užitečnost sloučenin, prostředků a způsobů podle vynálezu při snižování ischemického poškození jater lze prokázat například u savců za použití postupu podle práce Yokoyama a j., (Am. J. Physiol., 1991, 258:G564 až G570). Podle tohoto postupu Yokoyamy a j . se hladoví samci krys Sprague Dawley anestetisují pentobarbitalem intraperitoneálně), zvířata se mechanicky se provzdušňují vzduchem místnosti. Játra se vyjmou a umístí se do komory, jejíž prostředí se udržuje na konstatní teplotě (37 °C) , potom se vstupní žilou perfundují při konstatním tlaku 15 cm H₂O modifikovaným Krebs-Henseleitovým pufrem prostým hemoglobinu (v nM: 118 NaCl, 4,7 KC1, 27 NaHCO₃, 2,5 CaCl₂, 1,2 MgSO₄, 1,2 KH₂PO₄, 0,05 EDTA a 11 mM glukosy, plus 300 jednotek heparinu). Hodnota pH perfusátu se udržuje na 7,4 probubláváním pufru 95 % O₂ a 5 % C0₂. Každá játra se promývají rychlostí 20 ml/min jednosměrným způsobem po dobu 30 minut a ekvilibrační perioda (preischemická perioda) je následována 2 hodinovou periodou globální ischemie a potom 2 hodinovou periodou reperfuse za podmínek identických s preischemickou periodou. Během preischemické periody se jímají alikvotní podíly (20 ml) perfusátu, bezprostředně po oklusivní ischemické periodě a každých 30 minut 2 hodinové reperfusní perfusátu se testují na enzymů), například (AST), alanin-aminotransferasy laktátu dehydrogenasy (LDH), které byly vybrány tak, aby kvantitativně reflektovaly stupeň ischemického poškození tkáně jater během postupu. Účinnosti AST, ALT a LDH v perfusátu lze stanovit několika způsoby, například reflektometricky za použití automatického analysátoru Kodak Ektachem 500, jak je přítomnost aspartátu (ALT) a periody. Vzorky hepatocelulárnřch amino-transferasy • · ·The utility of the compounds, compositions and methods of the invention in reducing ischemic liver injury can be demonstrated, for example, in mammals using the procedure of Yokoyama et al., (Am. J. Physiol., 1991, 258: G564 to G570). According to this procedure Yokoyamy et al. hungry male Sprague Dawley rats are anesthetized with pentobarbital intraperitoneally), and the animals are mechanically aerated with room air. The liver is removed and placed in a chamber maintained at a constant temperature (37 ° C), then perfused through an inlet vein at a constant pressure of 15 cm H ₂ O with modified Krebs-Henseleite buffer free of hemoglobin (in nM: 118 NaCl, 4 7 KCl, 27 NaHCO ₃ , 2.5 CaCl ₂ , 1.2 MgSO ₄ , 1.2 KH ₂ PO ₄ , 0.05 EDTA and 11 mM glucose, plus 300 units of heparin). The pH of the perfusate is maintained at 7.4 by bubbling 95% O ₂ and 5% CO ₂ buffer. Each liver is washed at a rate of 20 ml / min in a one-way fashion for 30 minutes and the equilibration period (preischemic period) is followed by a 2 hour period of global ischemia and then a 2 hour period of reperfusion under conditions identical to the preischemic period. During the pre-ischemic period aliquots (20 ml) of perfusate are collected, immediately after the occlusive ischemic period and every 30 minutes a 2 hour reperfusion perfusate is tested for enzymes), for example (AST), alanine aminotransferase lactate dehydrogenase (LDH). to quantitatively reflect the degree of ischemic damage to liver tissue during the procedure. The efficacy of AST, ALT and LDH in the perfusate can be determined in several ways, for example, by reflectometry using a Kodak Ektachem 500 automatic analyzer such as the presence of aspartate (ALT) and period. Hepatocellular amino-transferase samples

99

-125popsáno v práci Nakano a j., (Hepatology 1995, 22:539 až 545). Účinek sloučenin, prostředků a způsobů podle vynálezu při snižování ischemického poškození jater indukovaného oklusí je patrný na redukci uvolňování hepatocelulárnich enzymů bezprostředně po periodě okluse a/nebo během postischemické reperfuse v promývaných játrech krys u ošetřené skupiny ve srovnání s promývanými játry krys ošetřených placebem v kontrolní skupině.125 described in Nakano et al. (Hepatology 1995, 22: 539-545). The effect of the compounds, compositions and methods of the invention in reducing ischemic ocular injury induced by occlusion is seen to reduce hepatocellular enzyme release immediately after the occlusion period and / or during postischemic reperfusion in the washed liver of the treated group compared to washed liver of placebo treated rats in the control group. .

Další metody a parametry, které se mohou alternativně použít, prokazují užitečnost prostředků a způsobu podle vynálezu při snižování ischemického poškození jater, jak je popsáno v práci Nakano a j., (Hepaology 1995, 22:539 až 545).Other methods and parameters that may alternatively be used demonstrate the utility of the compositions and method of the invention in reducing ischemic liver injury as described by Nakano et al. (Hepaology 1995, 22: 539-545).

Inhibiční test reduktasy aldosAldos reductase inhibition assay

U samců krys Sprague Dawley se vyvolá diabetes injekcí streptozocinu v dávce 55 mg/kg, íntravenosně, v citrátovém pufru o pH 4,5. Ponecháji se žrát ad líbitum a chovají se za kontrolovaných podmínek teploty a světla. Po 5 týdnech diabetů se krysy anestetisují předávkováním pentobarbitalu a tkáně se rychle vyjmou a analysuji se na přítomnost sorbitolu a fruktosy.Male Sprague Dawley rats are induced by diabetes injection of streptozocin at a dose of 55 mg / kg, intravenously, in citrate buffer pH 4.5. They are allowed to eat ad libitum and behave under controlled temperature and light conditions. After 5 weeks of diabetes, rats are anesthetized with an overdose of pentobarbital and the tissues are quickly removed and analyzed for sorbitol and fructose.

Hladiny sorbitolu se analysují podle metody popsané v práci Donald M. Eades a j., Rapid Analysis of Sorbitol, Galactitol, Mannitol and Myoinositol Mixtures From Biological Sources, Journal of Chromatography, 490, 1 až 8, (1989).Sorbitol levels are analyzed according to the method described by Donald M. Eades et al., Rapid Analysis of Sorbitol, Galactitol, Mannitol, and Myoinositol Mixtures From Biological Sources, Journal of Chromatography, 490, 1-8 (1989).

Fruktosa v tkáních krys se měří enzymaticky za použití modifikace metody popsané v práci Ameyama (Methods in Enzymology, 89:20 až 29, 1982), při které se kyanid železitý nahradí resazurinem, barvivém, které se redukuje na vysoce fluorescenční resorufin. Množství fluorescence resorufinu je ve stechiometrickém poměru k množství fruktosy oxidované dehydrogenasou fruktosy. Test obsahuje 0,1 ml nervového extraktu neutralisovaného 6% kyselinou chloristou v konečném objemu 1,5 ml. Po inkubaci po dobu 60 minut při teplotě místnosti v uzavřené kyvetě se měří fluorescence vzorku při íFructose in rat tissues is measured enzymatically using a modification of the method described in Ameyama (Methods in Enzymology, 89:20-29, 1982), in which ferric cyanide is replaced with resazurin, a dye that is reduced to highly fluorescent resorufin. The amount of fluorescence of resorufin is stoichiometric to the amount of fructose oxidized by fructose dehydrogenase. The test contains 0.1 ml of nerve extract neutralized with 6% perchloric acid in a final volume of 1.5 ml. After incubation for 60 minutes at room temperature in a closed cuvette, the fluorescence of the sample is measured at

I · · · · · * · • · • ·I · · · · · · · · ·

126• · · excitaci 560 nm, Perkin-Elmerově spektrofotometru.126 • excitation 560 nm, Perkin-Elmer spectrophotometer.

nm se štěrbinou 5 mm v 650-40 fluorescenčního fruktosy se vypočítávají emisi 580 modelunm with a 5 mm slit in 650-40 fluorescent fructose are calculated by emission of the 580 model

Koncentrace srovnáním se sérií známých fruktosových standardů.Concentration by comparison with a series of known fructose standards.

Inhibiční test glykogenfosforylasyGlycogen phosphorylase inhibition test

Tři různé čištěné isoenzymy glykogenfosforylasy (GP), kde glykogenfosforylasa je v aktivovaném a stavu (označená zde jako glykogenfosforylasa a, nebo zkratkou GPa) a uváděné zde jako lidská jaterní glykogenfosforylasa a (HLGPa), lidská svalová glykogenfosforylasa a (HMGPa) a lidská mozková glykogenfosforylasa a (HBGPa), se připraví následujícími postupy.Three different purified glycogen phosphorylase (GP) isoenzymes wherein the glycogen phosphorylase is in activated and condition (referred to herein as glycogen phosphorylase and, or abbreviated GPa) and referred to herein as human liver glycogen phosphorylase a (HLGPa), human muscle glycogen phosphorylase and human cerebral glycogen phosphorylase and and (HBGPa) was prepared by the following procedures.

Exprese a fermentaceExpression and fermentation

HLPG a HMGP cDNA se exprimují z plasmidů pKK233-2 (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, New Jersey) v E. coli kmenu XL-1 Blue (Stratagene Cloning Systems, LaJolla, CA) . Kmen se naočkuje do LB media (obsahujícího 10 g tryptonu, 5 g extraktu z kvasnic, 5 g NaCl a 1 ml 1 N NaOH na litr) plus 100 mg/1 ampicilinu, 100 mg/1 pyridoxinu a 600 mg/1 MnCl₂ a nechá se růst při teplotě 37 °C na hustotu buněk OD₅₅₀ = 1,0 . V tomto stadiu se buňky indukují 1 mM isopropyl-1-thio-β-D-galaktosidem (IPTG). Tři hodiny po indukci se buňky sklidí centrifugací a buněčné peletky se zmrazí při teplotě -70 °C a skladují se až do potřeby čištění.HLPG and HMGP cDNAs are expressed from plasmids pKK233-2 (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, New Jersey) in E. coli strain XL-1 Blue (Stratagene Cloning Systems, LaJolla, CA). The strain is inoculated into LB medium (containing 10 g tryptone, 5 g yeast extract, 5 g NaCl, and 1 ml 1N NaOH per liter) plus 100 mg / 1 ampicillin, 100 mg / 1 pyridoxine and 600 mg / 1 _MnCl2 and Grow at 37 ° C to a cell density of OD ₅₅₀ = 1.0. At this stage, cells are induced with 1 mM isopropyl-1-thio-β-D-galactoside (IPTG). Three hours after induction, cells are harvested by centrifugation and cell pellets are frozen at -70 ° C and stored until purification is required.

HBGP cDNA se může exprimovat několika metodami, například metodou popsanou v práci Crerar a j., (J. Biol. Chem., 270,HBGP cDNA can be expressed by several methods, for example, the method described by Crerar et al. (J. Biol. Chem., 270,

13748 až 13756). Tato metoda popsaná Crerarem a j. pro expresi HBGP je následující: HBGP cDNA se může exprimovat z plasmidů pTACTAC v E. coli kmenu 25A6. Kmen se očkuje do LB media (sestávajícího z 10 g tryptonu, 5 g extraktu z kvasnic, 5 g NaCl a 1 ml 1 N NaOH na litr) plus 50 mg/1 ampicilinu a nechá se růst přes noc, potom se resuspenduje do čerstvého LB media plus 50 mg/1 ampicilinu a znovu se naočkuje do 40X objemu LB/amp media obsahujícího 250 μΜ isopropyl-l-thio• · • ·13748-13756). The method described by Crerar et al. For HBGP expression is as follows: HBGP cDNA can be expressed from plasmids pTACTAC in E. coli strain 25A6. The strain is inoculated into LB medium (consisting of 10 g tryptone, 5 g yeast extract, 5 g NaCl and 1 ml 1 N NaOH per liter) plus 50 mg / l ampicillin and grown overnight, then resuspended in fresh LB media plus 50 mg / l ampicillin and inoculated into 40X volume of LB / amp medium containing 250 μΜ isopropyl-1-thio

-127-β-D-galaktosidu (IPTG), 0,5 mM pyridoxinu a 3 mM MgCl₂ a nechá se růst při teplotě 22 °C po dobu 48 až 50 hodin. Buňky se potom sklidí centrifugací a buněčné peletky se zmrazí při -70 °C a-skladují se až do potřeby pro čištění.-127-β-D-galactoside (IPTG), 0.5 mM pyridoxine and 3 mM MgCl ₂ and grown at 22 ° C for 48 to 50 hours. Cells are then harvested by centrifugation and cell pellets are frozen at -70 ° C and stored until needed for purification.

HLPG cDNA se exprimuj e z plasmidu pBlueBac III (Invitrogen Corp., San Diego, CA), který je přenesený s BaculoGold Linear Viral DNA (Pharmingen, San Diego, CA) do Sf9 buněk. Rekombinantní virus se následně čistí na desce. Pro produkci proteinu se Sf9 buňky vyrostlé v mediu prostém séra infikují několikanásobnou infekcí (moi) 0,5 a při hustotě buněk 2 x 10⁶ buněk/ml. Po 72 hodinovém růstu při teplotě 27 °C se buňky centrifugují a buněčné peletky se zmrazí při teplotě -70 °C a skladují se až do potřeby čištění.HLPG cDNA is expressed from plasmid pBlueBac III (Invitrogen Corp., San Diego, CA) which is transferred with BaculoGold Linear Viral DNA (Pharmingen, San Diego, CA) into Sf9 cells. The recombinant virus is subsequently purified on a plate. For protein production, Sf9 cells grown in serum-free medium are infected with a multiple infection (moi) of 0.5 and a cell density of 2 x 10 ⁶ cells / ml. After 72 hours growth at 27 ° C, cells are centrifuged and cell pellets are frozen at -70 ° C and stored until purification is required.

Čištění glykogenfosforylasy exprimované v E. coliPurification of glycogen phosphorylase expressed in E. coli

E. coli buňky v peletkách, jak je popsáno výše, se resuspenduji v 25 mM β-glycerofosfátu (pH 7,0) s 0,2 mM DTT, 1 mM MgCl₂, plus následujícími inhibitory proteasE. coli cells in pellets as described above are resuspended in 25 mM β-glycerophosphate (pH 7.0) with 0.2 mM DTT, 1 mM MgCl ₂ , plus the following protease inhibitors

0,7 0.7 pg/ml pg / ml Pepstatinu A Pepstatin A 0,5 0.5 pg/ml pg / ml Leupeptinu Leupeptin 0,2 0.2 mM mM fenylmethylsulfonylfluoridu (PMSF) a phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF); 0,5 0.5 mM mM EDTA, EDTA,

lysují se předzpracováním 200 pg/ml lysozymu a 3 pg/ml DNAasy, načež se sonikují v 250 ml dávkách po dobu 5 x 1,5 minuty na ledu za použití Bransonova Modelu 450 ultrasonického disruptoru buněk (Branson Sonic Power Co., Danbury CT). Lysáty buněk E. coli sé potom vyčeří centrifugací při 35000 x g po dobu 1 hodiny, načež se filtrují přes 0,45 mikronové filtry. GP v rozpustné frakci lysátů (odhadnuto, že obsahuje méně než 1 % celkového proteinu) se čistí monitorací enzymové aktivity (jak je popsáno v GPa aktivitním testu, níže) ze sérií chromatografických stupňů detailně popsaných níže.Lysed by pretreatment with 200 µg / ml lysozyme and 3 µg / ml DNAase, then sonicated in 250 ml portions for 5 x 1.5 minutes on ice using a Branson Model 450 ultrasonic cell disruptor (Branson Sonic Power Co., Danbury CT) . E. coli cell lysates are then clarified by centrifugation at 35,000 x g for 1 hour, then filtered through 0.45 micron filters. GP in the soluble lysate fraction (estimated to contain less than 1% total protein) is purified by monitoring enzyme activity (as described in the GPa activity assay, below) from the series of chromatographic steps detailed below.

Afinitní chromatografíe na imobilisovaném kovu (IMAC)Immobilized Metal Affinity Chromatography (IMAC)

Tento stupeň je založen na metodě popsané v práci Luong aThis step is based on the method described in Luong a

j., Journal of Chromatography (1992) 584, 77 až 84). 500 mlj., Journal of Chromatography (1992) 584, 77-84). 500 ml

-128···· ř··'-128 ···· · ·· '

,· ϊ' přefiltrované rozpustné frakce buněčných lysátů (připravené z přibližně 160 až 250 g původních buněčných peletek) se nanese na 130 ml kolonu IMAC Chelating-Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology, Piscataway, New Jersey), která byla zpracována 50 mM CuCl₂ a 25 mM β-glycerof osf átu, 250 mM NaCl a 1 mM imidazolu při pH 7 ekvilibračního pufru. Kolona se promyje ekvilibračním pufrem, až se A₂₈₀ vrátí na základní čáru. Vzorek se potom eluuje z kolony stejným pufrem obsahujícím 100 mM imidazolu, čímž se odstraní vázaná GP a ostatní vázané proteiny. Frakce obsahující GP aktivitu se spojí (přibližně 600 ml) a přidá se ethylendiamintetraoctová kyselina (EDTA), DL-dithiothreitol (DTT) , fenylmethylsulfonylfluorid (PMSF), leupeptin a pepstatin A na koncentrace 0,3 mM, 0,2 mM, 0,2 mM,The filtered soluble fraction of cell lysates (prepared from approximately 160-250 g of the original cell pellets) was loaded onto a 130 ml IMAC Chelating-Sepharose column (Pharmacia LKB Biotechnology, Piscataway, New Jersey) that was treated with 50 mM CuCl _2, and 25 mM β-glycerophosphate, 250 mM NaCl and 1 mM imidazole at pH 7 equilibration buffer. The column is washed with equilibration buffer until the A ₂₈₀ returns to the baseline. The sample is then eluted from the column with the same buffer containing 100 mM imidazole to remove bound GP and other bound proteins. Fractions containing GP activity were pooled (approximately 600 mL) and ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), DL-dithiothreitol (DTT), phenylmethylsulfonylfluoride (PMSF), leupeptin and pepstatin A were added to concentrations of 0.3 mM, 0.2 mM, 0, 2 mM,

0,5. gg/ml 3 0,7 pg/ml. Spojené GP se odsolí na koloně Sephadexu G-25 (Sigma Chemical Co., ' St. Louis, Missouri) ekvilibrované 25 mM Tris-HCl (pH 7,3), 3 mM DTT pufru (pufr0.5. gg / ml 3 0.7 pg / ml. The pooled GP was desalted on a Sephadex G-25 column (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri) equilibrated with 25 mM Tris-HCl (pH 7.3), 3 mM DTT buffer (buffer).

A), čímž se odstraní imidazol a skladují se na ledu až do druhého chromatografického stupně.A) to remove imidazole and store on ice until the second chromatography step.

Chromatografie na. 5-AMP-SepharoseChromatography on. 5-AMP-Sepharose

Odsolené spojené GP vzorky (přibližně 600 ml) se potom smísí se 70 ml 5'-AMP Sepharosy (Pharmacia LKB Biotechnology, Piscataway, New Jersey), která byla ekvilibrována pufrem A (viz výše) . Směs se mírně míchá při teplotě 22 °C po dobu 1 hodiny a potom se nanese na kolonu a promývá se pufrem A, až se A₂₈₀ vrátí na základní čáru. GP a ostatní proteiny se eluují z kolony za použití 25 mM Tris-HCl, 0,2 mM DTT a 10 mM adenosin-5-monofosfátu (AMP) při pH 7,3 (pufr B) . Frakce obsahující GP se spojí a identifikují se stanovením enzymové aktivity (popsáno níže) a zviditelněním M_r přibližně 97 kdal GP proteinového pásu elektroforesou na polyakrylamidovém gelu dodecylsulfátem sodným (SDS-PAGE) a potom obarvením stříbrem (2D-silver Stain II Daiichi Kit, Daiichi Pure Chemicals Co., LTD,. Tokyo, Japonsko) a potom se spojí. Spojené GP frakce se dialysují do 25 mM β-glycerof osf átu, 0,2 mM DTT, 0,3 ml EDTA,The desalted pooled GP samples (approximately 600 mL) were then mixed with 70 mL of 5'-AMP Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology, Piscataway, New Jersey) which was equilibrated with Buffer A (see above). The mixture is gently stirred at 22 ° C for 1 hour and then applied to the column and washed with buffer A until A ₂₈₀ returns to the baseline. GP and other proteins were eluted from the column using 25 mM Tris-HCl, 0.2 mM DTT, and 10 mM adenosine-5-monophosphate (AMP) at pH 7.3 (buffer B). The GP-containing fractions were pooled and identified by determining enzyme activity (described below) and visualizing the M _{r of} approximately 97 kdal GP protein band by polyacrylamide gel electrophoresis on sodium dodecyl sulfate (SDS-PAGE) and then staining with 2D-silver Stain II Daiichi Kit, Daiichi. Pure Chemicals Co., LTD, Tokyo, Japan) and then combined. The pooled GP fractions are dialysed into 25 mM β-glycerophosphate, 0.2 mM DTT, 0.3 ml EDTA,

-129»· ·»-128 »· ·»

I. '» » ,♦ . '· · '·>I. »», ♦. '· ·' ·>

> i» '· · k · « ·> i »k · k ·

200 mM NaCl, pH 7 pufru (pufr C) a skladují se na ledu až do použití.200 mM NaCl, pH 7 buffer (buffer C) and stored on ice until use.

Před použitím GP enzymu se enzym převede z inaktivní formy, jak byl exprimován v E. coli kmenu XL-1 Blue (označené GPb) (Stragene Cloning Systems, La Jolla, California), na aktivní formu (označenou GPa) postupem popsaným v sekci (A) , Aktivace GP, níže.Prior to use of the GP enzyme, the enzyme is converted from the inactive form as expressed in E. coli strain XL-1 Blue (designated GPb) (Stragene Cloning Systems, La Jolla, California) to the active form (designated GPa) as described in ( A) GP Activation, below.

Čištění glykogenfosforylasy exprimované v Sf9 buňkáchPurification of glycogen phosphorylase expressed in Sf9 cells

Sf9 buňky v peletkách popsaných výše se resuspendují v 25 mM β-glycerof osf átu (pH 7,0) s 0,2 mM DTT, 1 mM MgCl₂, plus následujícími inhibitory proteasSf9 cells in the pellets described above are resuspended in 25 mM β-glycerophosphate (pH 7.0) with 0.2 mM DTT, 1 mM MgCl ₂ , plus the following protease inhibitors

0,7 0.7 gg/ml gg / ml Pepstatinu A Pepstatin A 0,5 0.5 gg/ml gg / ml Leupeptinu Leupeptin 0,2 0.2 mM mM fenylmethylsulfonylfluoridu (PMSF) a phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF); 0,5 0.5 mM mM ’ EDTA, 'EDTA,

lysují se předzpracováním 3 pg/ml DNAasy, načež se sonikují v dávkách po dobu 3x1 minuta na ledu zá použití Bransonova Modelu 450 ultrasonického disruptoru buněk (Branson Sonic Power Co., Danbury CT) . Lysáty Sf9 buněk se potom vyčeří centrifugací při 35000 x g po dobu 1 hodiny, načež se filtrují přes 0,45 mikronové filtry. GP v rozpustné frakci lysátů (odhadnuto, že obsahuje méně než 1,5 % celkového proteinu) se čistí monitorací enzymové aktivity (jak je popsáno v GPa aktivitním testu, níže) ze sérií chromatografických stupňů detailně popsaných níže.They are lysed by pretreating with 3 µg / ml DNAase and then sonicated at 3x1 min on ice using Branson's Model 450 ultrasonic cell disruptor (Branson Sonic Power Co., Danbury CT). The Sf9 cell lysates are then clarified by centrifugation at 35,000 x g for 1 hour, then filtered through 0.45 micron filters. GP in the soluble lysate fraction (estimated to contain less than 1.5% total protein) is purified by monitoring enzyme activity (as described in the GPa activity assay, below) from a series of chromatographic steps detailed below.

Afinitní chromatografie na imobilisovaném kovu (IMAC).Immobilized metal affinity chromatography (IMAC).

Afinitní chromatografie na imobilisovaném kovu se provádí, jak je popsáno výše. Spojená odsolená GP se potom skladuje na ledu až do dalšího zpracování.The immobilized metal affinity chromatography is carried out as described above. The combined desalted GP is then stored on ice until further processing.

Aktivace GPGP activation

Před další chromatografií se frakce inaktivovaného enzymu, jak byla připravena expresí v Sf9 buňkách (označená GPb) převede na aktivní formu (označenou GPa) postupem popsaným v sekci (A) , Aktivace GP, níže.Prior to further chromatography, the inactivated enzyme fraction, as prepared by expression in Sf9 cells (designated GPb), is converted to the active form (designated GPa) as described in (A), Activating GP, below.

130-130-

ι ?·· fe.ι? ·· fe.

Chromatografie na anexuAnion exchange chromatography

Po aktivaci pomocí IMAC vyčištěné GPb na GPa reakcí s imobilisovanou fosforylasou kinasou se spojené frakce GPa dialysují proti 25 mM Tris-HCl, pH 7,5, obsahující 0,5 mM DTT, 0,2 mM EDTA, 1,0 mM fenylmethylsulfonylfluóridu (PMSF), 1,0 μg/ml leupeptinu a 1,0 μρ/πιΐ pepstatinu A. Vzorek se potom nanese na chromatografickou kolonu MonoQ anexu (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, New Jersey). Kolona se promyje ekvilibračním pufrem, až se A₂₈₀ vrátí na základní čáru. Vzorek se potom eluuje z kolony lineárním gradientem 0 až 0,25 M NaCl, čímž se odstraní vázaná GP a ostatní vázané proteiny. Frakce obsahující GP se eluují v rozmezí mezi 0,1 až 0,2 M NaCl, jak bylo detekováno monitorací eluátu na pík proteinové absorbance při A₂₈₀ · GP protein se potom identifikuje zviditelněním M_r přibližně 97 ,kdal GP proteinového pásu elektroforesou na polyakrylovém gelu dodecylsulfátem sodným (SDS-PAGE) a potom obarvením stříbrem (2D-silver Stain II Daiichi Kit, Daiichi Pure Chemicals Co., LTD, Tokyo, Japonsko) a potom se spojí. Spojené GP frakce se dialysují do 25 mM N, N-bis[2-hydroxyethyl]-2-aminoethanosulfonové kyseliny, 1,0 mM DTT, 0,5 mM EDTA, 5 mM NaCl, pH 6,8 pufru a skladují se na ledu' až do použití.After activation by IMAC purified GPb to GPa by reaction with immobilized phosphorylase kinase, the pooled GPa fractions are dialysed against 25 mM Tris-HCl, pH 7.5, containing 0.5 mM DTT, 0.2 mM EDTA, 1.0 mM phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF) The sample is then applied to a MonoQ anion exchange chromatography column (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, New Jersey). The column is washed with equilibration buffer until the A ₂₈₀ returns to the baseline. The sample is then eluted from the column with a linear gradient of 0 to 0.25 M NaCl to remove bound GP and other bound proteins. GP-containing fractions elute between 0.1 and 0.2M NaCl as detected monitoringis eluant for peak protein absorbance at A ₂₈₀ · GP protein is then identified by visualizing the M _r approximately 97 kdal GP protein band by polyacrylamide gel electrophoresis sodium dodecyl sulfate (SDS-PAGE) followed by silver staining (2D-silver Stain II Daiichi Kit, Daiichi Pure Chemicals Co., LTD, Tokyo, Japan) and then combined. The pooled GP fractions were dialysed into 25 mM N, N-bis [2-hydroxyethyl] -2-aminoethanosulfonic acid, 1.0 mM DTT, 0.5 mM EDTA, 5 mM NaCl, pH 6.8 buffer and stored on ice until use.

Stanovení aktivity GP enzymu A) Aktivace GP: převedení GPb na GPaDetermination of GP enzyme activity A) GP activation: conversion of GPb to GPa

Před stanovením aktivity GP enzymu se enzym převede z inaktivní formy, jak byla exprimována v E. coli kmenu XL-1 Blue (označená GPb) (Stragene Cloning Systems, La Jolla, California) na aktivní formu (označenou GPa) fosforylací GP za použití fosforylasa kinasy následovně. Frakce inaktivního enzymu, jak byla exprimována v Sf9 buňkách (označená GPb) se také převede na aktivní formu (označenou GPa) následujícím způsobem.Before determining the activity of the GP enzyme, the enzyme is converted from the inactive form as expressed in E. coli strain XL-1 Blue (designated GPb) (Stragene Cloning Systems, La Jolla, California) to the active form (labeled GPa) by phosphorylating GP using phosphorylase. kinases as follows. The inactive enzyme fraction as expressed in Sf9 cells (designated GPb) is also converted to the active form (designated GPa) as follows.

Reakce GP s imobilisovanou fosforylasa kinasou Reaction of GP with immobilized phosphorylase kinase

< e '· .· • ·<e '·. · · ·

-131·'*} e«e« •y « » • · « · ♦ · · ee·* ··-131 'y e y y y e 31 e e 31 e

Fosforylasa kinasa (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) se imobilisuje na Affi-Gel 10 (BioRad Corp., Melvile, NY) podle instrukcí výrobce. Stručně řečeno, enzym fosforylasa kinasa (10 mg) se inkubuje s promytými částečkami Affi-Gelu (1 ml) v 2,5 ml 100 mM HEPES a 80 mM CaCl₂ při pH 7,4 po dobu 4 hodin při teplotě 4 °C. Affi-Gel částečky se potom promývají jednou stejným pufrem před blokací s 50 mM HEPES a 1 M methylesterem glycinu při pH 8,0 po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Blokační pufr se odstraní a nahradí se pro skladování za 50 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM β-merkaptoethanol a 0,2% NaN₃. Před použitím pro převedení GPb na GPa se Affi-Gel částečky imobilisované fosforylasa kinasou ekvilibrují promytím v pufru použitém pro provedení kinasové reakce, obsahujícím 25 mM β-glycerofosfátu, 0,3 mM DTT a 0,3 mM EDTA při pH 7,8 (pufr pro kinasový test).Phosphorylase kinase (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) was immobilized on Affi-Gel 10 (BioRad Corp., Melvile, NY) according to the manufacturer's instructions. Briefly, the enzyme phosphorylase kinase (10 mg) is incubated with washed Affi-Gel particles (1 mL) in 2.5 mL of 100 mM HEPES and 80 mM CaCl ₂ at pH 7.4 for 4 hours at 4 ° C. Affi-Gel particles are then washed once with the same buffer before blocking with 50 mM HEPES and 1 M glycine methyl ester at pH 8.0 for 1 hour at room temperature. The blocking buffer is removed and replaced for storage with 50 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM β-mercaptoethanol and 0.2% NaN ₃ . Prior to being used to convert GPb to GPa, Affi-Gel particles immobilized with kinase phosphorylase are equilibrated by washing in a buffer used to perform the kinase reaction containing 25 mM β-glycerophosphate, 0.3 mM DTT and 0.3 mM EDTA at pH 7.8 (buffer) for kinase test).

Částečně vyčištěná inaktivní GPb získaná z chromatografie na 5'-AMP-Sepharose výše (z E. coli) nebo směs GPa a GPb získaná z IMAC výše (z Sf9 buněk) se zředí 1:10 pufrem pro kinasový test, potom se smísí s výše uvedeným enzymem fosforylasa kinasou imobilisovaným na Affi-Gel částečkách. NaATP se přidá na koncentraci 5 mM a MgCl₂ na 6 mM. Vzniklá směs se mírně míchá při teplotě 25 °C po dobu 30 až: 60 minut. Vzorek se potom odstraní z částeček a procento aktivace GPb převedením na GPa se odhadne stanovením GP enzymové aktivity v přítomnosti a nepřítomnosti 3,3 mM AMP. Procento celkové GP enzymové aktivity způsobené GPa enzymovou aktivitou (nezávislé na AMP) se potom vypočítá následovně:Partially purified inactive GPb obtained from 5'-AMP-Sepharose chromatography above (from E. coli) or a mixture of GPa and GPb obtained from IMAC above (from Sf9 cells) is diluted 1:10 with kinase assay buffer, then mixed with the above said enzyme phosphorylase kinase immobilized on Affi-Gel particles. NaATP is added to a concentration of 5 mM and MgCl ₂ to 6 mM. The resulting mixture was stirred gently at 25 ° C for 30-60 minutes. The sample is then removed from the particles and the percentage of activation of GPb by conversion to GPa is estimated by determining GP enzyme activity in the presence and absence of 3.3 mM AMP. The percentage of total GP enzyme activity caused by GPa enzyme activity (independent of AMP) is then calculated as follows:

celkové HLGPa = účinnost HLGP - AMP účinnost HLGP + AMPtotal HLGPa = HLGP efficiency - AMP HLGP efficiency + AMP

Alternativně se konverse GPb na GPa může monitorovat isoelektrickou fokusací založenou na posunu elektroforetické pohyblivosti, která je patrná po konversi GPb na GPa. Vzorky Alternatively, the conversion of GPb to GPa can be monitored by isoelectric focusing based on the shift of electrophoretic mobility that is evident after the conversion of GPb to GPa. Samples

«·.9 '«· .9 '

-132GP se analysují isoelektrickou fokusací (IEF) za použití Pharmacia PfastGel System (Pharmacia Biotech. Inc. , Piscataway, New Jersey) za použití prefabrikovaných gelů (pl 4 až 6,5) a výrobcem doporučené metody. Oddělené GPa a GPb pásy se potom zviditelní na. gelech barvením stříbrem (2D-silver Stain II Daiichi Kit, Daiichi Pure Chemicals Co., LTD, Tokyo, Japonsko). Identifikace GPa a GPb se provádí srovnáním se standardy GPa a GPb odvozené od E. coli, které probíhají paralelně na stejných gelech jako experimentální vzorky.-132GP were analyzed by isoelectric focusing (IEF) using the Pharmacia PfastGel System (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, New Jersey) using prefabricated gels (pI 4 to 6.5) and the manufacturer's recommended method. The separated GPa and GPb bands are then rendered visible. gels by silver staining (2D-silver Stain II Daiichi Kit, Daiichi Pure Chemicals Co., LTD, Tokyo, Japan). Identification of GPa and GPb is performed by comparison with E. coli derived GPa and GPb standards that run in parallel on the same gels as the experimental samples.

B) Test GPa aktivityB) GPa activity assay

Zde popsané aktivity onemocnění/stav ošetření/prevence sloučenin podle vynálezu inhibujících glykogenfosforylasu se mohou nepřímo stanovit měřením účinku sloučenin podle vynálezu na aktivitu aktivované formy glykogenfosforylasy (GPa) jednou ze dvou metod. Aktivita glykogenf osforylasy se měří ve směru dopředu monitorováním produkce glukosa-l-fosfátu z glykogenu nebo následující reversní reakcí, měřením syntesy glykogenu z glukosa-l-fosfátu za uvolňování anorganického fosfátu. Veškeré reakce se provádějí třikrát v 96 jamkových mikrotitračních deskách a změna absorbance způsobená tvorbou reakčního produktu se měří při vlnové délce specifikované níže v MCC/340 MKII Elisa Reader (Lab Systems, Finland), připojenému na Titěrtech Microplate Stacker (ICN Biomedical Co, Huntsville, Alabama).Disease activities / treatment status / prevention herein of glycogen phosphorylase inhibiting compounds of the invention can be indirectly determined by measuring the effect of the compounds of the invention on the activity of the activated form of glycogen phosphorylase (GPa) by one of two methods. Glycogen phosphorylase activity is measured in the forward direction by monitoring the production of glucose-1-phosphate from glycogen or by a subsequent reverse reaction, measuring the synthesis of glycogen from glucose-1-phosphate to release inorganic phosphate. All reactions were performed in triplicate in 96 well microtiter plates and the change in absorbance due to reaction product formation was measured at the wavelength specified below in the MCC / 340 MKII Elisa Reader (Lab Systems, Finland) attached to Microplate Stacker Titers (ICN Biomedical Co., Huntsville, Alabama).

Pro měření GPa enzymové - aktivity při provedeni směrem dopředu se produkce glukosa-l-fosfátu z glykogenu monitoruje multienzymovou spřaženou obecnou metodou podle Pesce a j. [M. A. Pesce, S. H. Bodourian, R. C. Harris a J. F. Nicholson (1997) Clinical Chemistry 23, 1711 až 1717] modifikovanou následovně: 1 až 100 μg GPa, 10 jednotek fosfoglukomutasy a 15 jednotek glukosa-6-fosfát dehydrogenasy (Boehringer Mannheim Biochmicals, Indianapolis, IN) se zředí na 1 ml v pufru A (popsaném výše) . Pufr A má pH 7,2 a obsahuje 50 mM HEPES, 100 mM KC1, 2,5 mM ethylenglykotetraoctové kyseliny (EGTA), 2,5 mM iTo measure the GPa enzyme activity in a forward run, glucose-1-phosphate production from glycogen is monitored by the multienzyme coupled general method of Pesce et al. [M. A. Pesce, SH Bodourian, RC Harris, and JF Nicholson (1997) Clinical Chemistry 23, 1711-1717] modified as follows: 1 to 100 µg GPa, 10 phosphoglucomutase units and 15 glucose-6-phosphate dehydrogenase units (Boehringer Mannheim Biochmicals, Indianapolis , IN) is diluted to 1 ml in buffer A (described above). Buffer A has a pH of 7.2 and contains 50 mM HEPES, 100 mM KCl, 2.5 mM ethylene glycotetraacetic acid (EGTA), 2.5 mM

4 '· 44 '· 4

-1334·»· '4 ···· ·· • 4 4 4 • · · ·-1334 · »· '4 ········ 4 4 4 · · · ·

4 »4 f · · 44 4 · 4

4 4 · ·· 4 44 4 · ·· 4 4

MgCl₂, 3,5 mM ΚΗ₂ΡΟ₄ a 0,5 mM dithiothreitolu. 20 μΐ tohoto zásobního roztoku se přidá k 80 μΐ pufru A obsahujícího 0,47 mg/ml glykogenu, 9,4 mM glukosy, 0,63 mM oxidované formy nikotinamidadenindinukleotidfosfátu (NADP+). Sloučeniny, které se. mají testovat, se přidají před přidáním enzymu ve formě 5 μΐ roztoku v 14 % dimethylsulfoxidu (DMSO). Základní stupeň GPa enzymové aktivity bez přítomnosti inhibitorů se stanoví přidáním 5 μΐ 14% DMSO a zcela inhibovaný stupeň GPa enzymové aktivity se získá přidáním 20 μΐ 50 mM positivní testované kontrolní látky - kofeinu. Reakce se potom provádí při teplotě místnosti měřením konverse oxidovaného NADP+ na redukovaný NADPH při 340 nm.MgCl ₂ , 3.5 mM ΚΗ ₂ ΡΟ _4, and 0.5 mM dithiothreitol. Add 20 μΐ of this stock solution to 80 μΐ of Buffer A containing 0.47 mg / ml glycogen, 9.4 mM glucose, 0.63 mM oxidized form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP +). Compounds that take. should be added before addition of the enzyme as a 5 μΐ solution in 14% dimethylsulphoxide (DMSO). The baseline degree of GPa enzyme activity in the absence of inhibitors is determined by the addition of 5 μΐ 14% DMSO, and the fully inhibited degree of GPa enzyme activity is obtained by adding 20 μΐ of 50 mM positive test substance - caffeine. The reaction is then carried out at room temperature by measuring the conversion of oxidized NADP + to reduced NADPH at 340 nm.

Pro měření GPa enzymové aktivity v reversním směru se konverse glukosa-1-fosfátu na glykogen plus anorganický fosfát měří obecnou metodou popsanou Engersem a j. [H. D. Engers, S. Shechosky a Ν. B. Madsen (1970) Can. J. Biochem. 48, 746 až 754] modifikovanou následovně: 1 až 100 ng GPa se zředí do 1 ml v pufru B (popsaném výše) . Pufr B má pH 7,2 a obsahuje 50 mM HEPES, 100 mM KC1, 2,5 mM EGTA, 2,5 MgCl₂ a 0,5 mM dithiothreitolu. 20 μΐ tohoto zásobního roztoku se přidá do 80 μΐ pufru B s 1,2 5 mg/ml glykogenu, 9,4 mM glukosy a 0,63 mM glukosa-l-fosfátu. Sloučeniny, které se mají testovat, se přidají jako 5 μΐ roztoku v 14 % DMSO, . a to před přidáním enzymu. Základní stupeň GPa enzymové aktivity bez přítomnosti přidaných inhibitorů se stanoví přidáním 5 μΐ 14% DMSO a zcela inhibovaný stupeň GPa enzymové aktivity se získá přidáním 20 μΐ 50 mM kofeinu. Tato směs se inkubuje při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a anorganický fosfát uvolněný z glukosa-l-fosfátu se měří obecnou metodou podle Lanzetty a j . [P. A. Lanzetta, L. J. Alvarez, P. S. Reinach a O. A. Candia (1979), Anal. Biochem. 100, 95 až 97] modifikovanou následovně: Ke 100 μΐ enzymové směsi se přidá 150 μΐ 10 mg/ml molybdenanu amonného, 0,38 mg/ml malachitové zeleně v 1 N HC1.To measure the GPa enzyme activity in the reverse direction, the conversion of glucose-1-phosphate to glycogen plus inorganic phosphate is measured by the general method described by Engers et al. [HD Engers, S. Shechosky et al. B. Madsen (1970) Can. J. Biochem. 48, 746-754] modified as follows: 1 to 100 ng of GPa is diluted to 1 ml in buffer B (described above). Buffer B has a pH of 7.2 and contains 50 mM HEPES, 100 mM KCl, 2.5 mM EGTA, 2.5 MgCl ₂ and 0.5 mM dithiothreitol. Add 20 μΐ of this stock solution to 80 μΐ of Buffer B with 1.2 5 mg / ml glycogen, 9.4 mM glucose and 0.63 mM glucose-1-phosphate. The compounds to be tested are added as a 5 μΐ solution in 14% DMSO,. before adding the enzyme. The baseline degree of GPa enzyme activity in the absence of added inhibitors is determined by the addition of 5 μΐ 14% DMSO and the fully inhibited degree of GPa enzyme activity is obtained by adding 20 μΐ 50 mM caffeine. This mixture is incubated at room temperature for 1 hour and the inorganic phosphate released from glucose-1-phosphate is measured by the general method of Lanzetta et al. [PA Lanzetta, LJ Alvarez, PS Reinach, and OA Candia (1979), Anal. Biochem. 100, 95-97] modified as follows: To 100 μΐ of the enzyme mixture add 150 μΐ 10 mg / ml ammonium molybdate, 0,38 mg / ml malachite green in 1 N HCl.

«·/ ·· «Ί '«i Β Β * ·· '·«· / ··« Ί '«i Β Β * ··' ·

9 · · · '· · Β Β .·< ΒΒ • 4 ·»9 · · · · · · · · ·

Β · · · • · »· « · · · • 9 '· · *· Μ9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

-134• j '% w *· « '· « · · • · · ···« ··-134 • j '% w * «w w w w w

Ρο 20 minutách inkubace při teplotě místnosti se měří absorbance při 620 nm.20ο Absorbance at 620 nm is measured for 20 minutes incubation at room temperature.

Výše uvedené testy prováděné v rozmezí koncentrací testované sloučeniny umožňují stanovení hodnoty IC₅₀(koncentrace testované sloučeniny nutné pro 50% inhibici) pro in vitro inhibici GPa enzymové aktivity touto testovanou sloučeninou.The above tests performed over a range of test compound concentrations allow the determination of an IC ₅₀ value (test compound concentration required for 50% inhibition) for the in vitro inhibition of GPa enzyme activity by the test compound.

Aplikace sloučenin podle vynálezu se může provádět jakoukoliv metodou, která dodává sloučeninu podle vynálezu přednostně požadované tkáni (například játrům a/nebo srdečním tkáním). Tyto metody zahrnují orální aplikaci, parenterální nebo intraduodenální aplikaci atd.. Obecně se sloučeniny podle vynálezu podávají v jedné dávce (například jednou denně) nebo ve vícenásobných dávkách nebo konstatní infusí.Administration of the compounds of the invention may be accomplished by any method that delivers the compound of the invention preferably to the desired tissue (e.g., liver and / or cardiac tissue). Such methods include oral administration, parenteral or intraduodenal administration, etc. In general, the compounds of the invention are administered in a single dose (e.g., once daily) or in multiple doses or by constant infusion.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné například pro snižování nebo minimalisaci poškození způsobeného přímo v jakékoliv tkáni, která je citlivá na ischemické/reperfusní poškození (například srdce, mozku, plic, ledvin, jater, střev, skeletních svalů, sítnice) jakožto následek ischemické příhody (například infarktu myokardu). Účinná sloučenina je proto použitelná s výhodou profylakticky pro prevenci, například (perspektivně nebo profylakticky), otupění nebo ucpání, poškození tkáně (například tkáně myokardu) u pacientů s risikem ischemie (například ischemie myokardu).For example, the compounds of the invention are useful for reducing or minimizing damage caused directly in any tissue that is susceptible to ischemic / reperfusion injury (e.g., heart, brain, lung, kidney, liver, intestine, skeletal muscle, retina) as a result of ischemic event (e.g. myocardial infarction). The active compound is therefore preferably useful prophylactically for preventing, for example (prospectively or prophylactically), dulling or blockage, tissue damage (e.g., myocardial tissue) in patients at risk of ischemia (e.g., myocardial ischemia).

Obecně se sloučeniny podle vynálezu podávají orálně nebo parenterálně (například intravenosně, intramuskulárně, podkožně nebo intramedulárně). Topická aplikace se může také indikovat, například, když pacient trpí gastrointestinálními poruchami nebo jestliže se medikament nejlépe aplikuje na povrch tkáně nebo orgánu, jak je stanoveno ošetřujícím lékařem.In general, the compounds of the invention are administered orally or parenterally (for example, intravenously, intramuscularly, subcutaneously or intramedullary). Topical application may also be indicated, for example, when the patient is suffering from gastrointestinal disorders or when the medicament is best applied to the surface of the tissue or organ as determined by the attending physician.

Množství a časování podávání sloučenin je samozřejmě závislé, na ošetřovaném subjektu, na vážnosti choroby, na způsobu podávání a na rozhodnutí předepisujícího lékaře.The amount and timing of administration of the compounds is, of course, dependent upon the subject being treated, the severity of the disease, the route of administration, and the prescriber's judgment.

* '9 · <* '9 · <

4'4 »4 ‘4 .4 « ·· 44'4 »4‘ 4. .4 «·· 4

-135dávky léčiva « · 4 4 4 · · · '4 4-4 4 4 4.4-135drug doses «4 4 4 · · · 4 4-4 4 4 4.4

4444 ·· ·* ·*4444 ·· ·

Vzhledem k tomu, že je velká variabilita mezi pacienty, uvedené níže jsou vodítkem a lékař může stanovit dávky tak, aby se dosáhlo ošetření, které lékař považuje pro pacienta, za dostatečné. Při rozhodování o stupni léčení musí lékař uvažovat řadu faktorů, jako jsou věk pacienta, přítomnost již dříve existujících onemocnění, jakož i přítomnost jiných onemocnění (například kardiovaskulárního onemocnění).Given the wide variability between patients, the guidelines below are guidelines and the physician may determine the doses to achieve the treatment that the physician considers sufficient for the patient. When deciding on the degree of treatment, the physician must consider a number of factors, such as the patient's age, the presence of pre-existing diseases, as well as the presence of other diseases (such as cardiovascular disease).

Tak například podle jednoho způsobu aplikace se sloučeniny podle vynálezu podávají těsně před chirurgickým zákrokem (například během 24 hodin před chirurgickým zákrokem, například operaci srdce), během nebo po chirurgickém zákroku (například během 24 hodin po chirurgickém zákroku), kdy je risiko ischemie myokardu. Sloučeniny podle vynálezu se mohou také podávat stále denně.For example, according to one mode of administration, the compounds of the invention are administered just prior to surgery (e.g., within 24 hours prior to surgery, e.g., heart surgery), during or after surgery (e.g. within 24 hours after surgery) where there is a risk of myocardial ischemia. The compounds of the invention may also be administered daily.

Množství podávaných sloučenin podle vynálezu je takové, aby bylo účinné pro ischemickou ochranu. Výhodná dávka je asi 0,001 až 100 mg/kg/den sloučeniny podle vynálezu. Zejména výhodná dávka je asi 0,01 až 50 mg/kg/den sloučeniny podle vynálezu.The amount of the compounds of the invention administered is such that it is effective for ischemic protection. A preferred dose is about 0.001 to 100 mg / kg / day of a compound of the invention. A particularly preferred dose is about 0.01 to 50 mg / kg / day of a compound of the invention.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se obecně podávají ve formě farmaceutického prostředku, který obsahuje alespoň jednu ze sloučenin^- podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Tak lze sloučeniny podle vynálezu podávat individuálně nebo spolu v jakékoliv běžné orální, parenterální, rektální nebo transdermální dávkové formě.Compounds of the present invention are generally administered as a pharmaceutical composition comprising at least one of the compounds ^- according to the invention together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Thus, the compounds of the invention may be administered individually or together in any conventional oral, parenteral, rectal or transdermal dosage form.

Pro orální podávání farmaceutický prostředek může mít také formu roztoků, suspensí, tablet, pilulek, kapslí, prášků a podobně. Tablety obsahující různé pomocné látky, jako jsou citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, se používají spolu s různými desintegračními činidly, jako jsou škrob a s výhodou bramborový nebo tapiokový škrob, a určité komplexní . silikáty, spolu s pojidly, jako je '8 ·For oral administration, the pharmaceutical composition may also take the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powders and the like. Tablets containing various excipients such as sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate are used together with various disintegrating agents such as starch and preferably potato or tapioca starch, and certain complex. silicates, along with binders such as' 8 ·

Φ »ι· '· '4» » φ · 4Φ »ι · 4 ·» »· 4

I φΦ 4 ·» · ·I ΦΦ 4 · »· ·

-136φφφφ ·Φ polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma. Kromě toho se pro tabletovací účely velmi často používají mazací činidla, jako jsou stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a talek.· Pevné směsi podobného typu se také používají jako plnidla v měkkých nebo tvrdých želatinových kapslích. Výhodnými materiály v tomto smyslu jsou také laktosa nebo mléčný cukr, jakož i vysokomolekulární polyethylenglykoly. Mají-li být prostředky pro orální podávání ve formě vodných suspensí a/nebo nálevů, lze sloučeniny podle vynálezu kombinovat s různými sladidly, příchutěmi, barvivý, emulgačními činidly a/nebo suspendačními činidly, jakož i takovými ředidly, jako jsou voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich různé kombinace.-136φφφφ · Φ polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia. In addition, lubricating agents such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are very often used for tabletting purposes. • Solid compositions of a similar type are also used as fillers in soft or hard gelatin capsules. Also preferred are lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols. If the compositions for oral administration are to be in the form of aqueous suspensions and / or infusions, the compounds of the invention may be combined with various sweetening, flavoring, coloring, emulsifying and / or suspending agents as well as diluents such as water, ethanol, propylene glycol , glycerin and various combinations thereof.

Pro účely parenterálního podávání se používají roztoky, například v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu, jakož i sterilní vodné roztoky odpovídajících ve vodě rozpustných solí. Tyto vodné roztoky mohou být v případě potřeby vhodně pufrovány a kapalné ředidlo se nejprve udělá isotonickým dostatečným množstvím solného roztoku nebo glukosy. Tyto vodné roztoky jsou zejména vhodné pro intravenosní, intramuskulární, podkožní a intraperitoneální injekční účely. V tomto smyslu se používaná sterilní vodní prostředí snadno získají standardními technikami známými pracovníkům v oboru.For the purpose of parenteral administration, solutions, for example, in sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol, as well as sterile aqueous solutions of the corresponding water-soluble salts, are used. These aqueous solutions may be suitably buffered if necessary and the liquid diluent first rendered isotonic with sufficient saline or glucose. These aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal injection purposes. In this sense, the sterile aqueous media employed are readily obtained by standard techniques known to those skilled in the art.

Pro účely transdermálního podávání (například topického) se připravují zředěné sterilní vodné nebo částečně vodné roztoky (obvykle v asi 0,1% až 5% koncentraci), jinak podobné výše uvedeným parenterálním roztokům.For the purpose of transdermal (e.g. topical) administration, dilute sterile aqueous or partially aqueous solutions (usually at about 0.1% to 5% concentration), otherwise similar to the above parenteral solutions, are prepared.

Způsoby přípravy různých farmaceutických prostředků s určitým množstvím účinné látky jsou známé, nebo jsou pracovníkům v oboru zřejmé z tohoto popisu. Například jsou způsoby přípravy farmaceutických prostředků popsány v Remingtonjs Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15.vydání (1975).Methods for preparing various pharmaceutical compositions with a certain amount of active ingredient are known or will be apparent to those skilled in the art from this disclosure. For example, methods for preparing pharmaceutical compositions are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).

·· • · · •ι · · «< *· · · ·

-137--137-

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat například 0,0001 % až 95 % sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu. V každém případě prostředek nebo přípravek, který se — má podávat, obsahuje takové množství sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu, aby bylo účinné při ošetřování choroby nebo stavu ošetřovaného subjektu.The pharmaceutical compositions of the invention may contain, for example, 0.0001% to 95% of a compound or compounds of the invention. In any case, the composition or composition to be administered contains an amount of the compound or compounds of the invention to be effective in treating the disease or condition of the subject being treated.

Lze také podávat dvě různé sloučeniny kombinace podle vynálezu současně nebo následně v jakémkoliv pořadí, buď jako jediný farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a inhibitor aldosreduktasy, jak je popsán výše, nebo inhibitor glykogenfosforylasy, jak je popsán výše, nebo kardiovaskulární látku.It is also possible to administer two different compounds of the combination of the invention simultaneously or sequentially in any order, either as a single pharmaceutical composition comprising a compound of formula I and an aldose reductase inhibitor as described above or a glycogen phosphorylase inhibitor as described above or a cardiovascular agent.

I když se předložený vynález týká ošetřování popsaných chorob nebo stavů kombinací aktivních složek, které lze podávat odděleně, týká se vynález také kombinování oddělených farmaceutických prostředků do formy soupravy. Tato souprava obsahuje dva oddělené farmaceutické prostředky: sloučeninu obecného vzorce I, její profarmakum nebo sůl této sloučeniny nebo jejího profarmaka a druhou sloučeninu popsanou výše. Souprava obsahuje pomůcku pro obsah oddělených prostředků, jako je kontejner, dělená nádoba nebo balíček dělený folií. Typická souprava obsahuje návod pro podáváni oddělených složek. Forma soupravy je obzvláště výhodná, jestliže se oddělené složky výhodně podávají v různých dávkových formách (například orálně a parenterálně), podávají-li se v různých dávkových intervalech, nebo když je předepisujícím lékařem požadováno určení jednotlivých komponent v kombinaci.Although the present invention relates to the treatment of the disclosed diseases or conditions by the combination of active ingredients that can be administered separately, the invention also relates to combining the separate pharmaceutical compositions into a kit. The kit comprises two separate pharmaceutical compositions: a compound of formula I, a prodrug thereof, or a salt thereof, or a prodrug thereof, and a second compound as described above. The kit includes a device for containing separate means such as a container, a divided container, or a foil-split package. A typical kit includes instructions for administering separate components. The kit form is particularly advantageous when the separate components are preferably administered in different dosage forms (for example, orally and parenterally), administered at different dosage intervals, or when the prescribing physician is required to determine the individual components in combination.

Příkladem takovéto soupravy je tak zvaný bublinkový balíček. Bublinkové balíčky jsou známy v balicím průmyslu a jsou široce používány pro balení farmaceutických jednotkových dávkových forem (tablety, kapsle a podobně). Bublinkové balíčky obvykle sestávají z destičky z relativně tuhého materiálu pokryté folií s výhodou transparentního plastického materiálu. Během balicího procesu se v plastické- folii tvoří • 0 0 0 * · · · • · · ‘0 · · >An example of such a kit is the so-called bubble pack. Bubble packs are known in the packaging industry and are widely used for packaging pharmaceutical unit dosage forms (tablets, capsules, and the like). The blister packs usually consist of a sheet of relatively rigid material covered with a foil of preferably transparent plastic material. During the packaging process, the plastic film forms • 0 0 0 * · · · · · · ‘0 · ·>

• · .· * ·· ·* ř~ * ι.• ·. · * ·· · * ~ * ι.

t ijř it ijř i

ř '(ř '(

-138·· ··'«« • · · • X* β « ’9 · .0 .··'·» '* 0-138 · · * * «* * * * * * * X. 0 0

0· • 00 · • · ·'· • · · « • · · · ·· ·· výklenky. Tyto výklenky mají velikost a tvar tablet nebo kapslí, které mají být baleny. Potom se do výklenků umístí tablety nebo kapsle a destička z relativně tuhého materiálu se zataví-proti plastické folii na přední straně folie, která je opačná od směru, kde se vytvořil výklenek. Výsledkem je to, že tablety nebo kapsle jsou zataveny ve výklencích mezi plastickou folií a destičkou. S výhodou je síla destičky taková, aby se tableta nebo kapsle odstranila z bublinkového balíčku tlakem na výklenky, přičemž se vytvoří otevřené místo v destičce v místě výklenku. Z tohoto otevřeného místa se potom tableta nebo kapsle vyjme.0 · • 00 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · niches. These recesses have the size and shape of the tablets or capsules to be packaged. Thereafter, tablets or capsules are placed in the recesses and the sheet of relatively rigid material is sealed against the plastic foil on the front side of the foil, which is opposite from the direction where the recess was formed. As a result, the tablets or capsules are sealed in recesses between the plastic film and the plate. Preferably, the thickness of the plate is such that the tablet or capsule is removed from the blister pack by pressure on the recesses, thereby creating an open spot in the plate at the recess location. The tablet or capsule is then removed from this open space.

Může být žádoucí vytvořit na soupravě paměťovou pomoc, například ve formě číslic u tablet nebo kapslí, kde čísla odpovídají dnům režimu, kdy se tablety nebo kapsle takto Označené mají podávat. Dalším příkladem paměťové pomoci je kalendář vytištěný na kartě, například následovně: první týden, pondělí, úterý,... atd, ...druhý týden, pondělí, úterý,... atd.. Další variace této paměťové pomoci jsou snadné. Denní dávka může být jednotlivá tableta nebo kapsle nebo několik pilulek nebo kapslí užitých v určený den. Také denní dávka sloučeniny obecného vzorce I obsahuje jednu tabletu nebo kapsli, zatímco denní dávka druhé sloučeniny obsahuje několik tablet nebo kapslí a naopak. Paměťová pomoc by toto měla vzít v úvahu.It may be desirable to provide a memory aid on the kit, for example in the form of numbers for tablets or capsules, where the numbers correspond to the days of the regime in which the tablets or capsules so designated are to be administered. Another example of memory assistance is the calendar printed on the card, for example as follows: first week, Monday, Tuesday, ... etc, ... second week, Monday, Tuesday, ... etc .. Other variations of this memory assistance are easy. The daily dose may be a single tablet or capsule or several pills or capsules used on a given day. Also, a daily dose of a compound of Formula I contains one tablet or capsule, while a daily dose of the other compound contains several tablets or capsules and vice versa. Memory assistance should take this into account.

Podle dalšího specifického provedení vynálezu lékárník označí rozdělení denních dávek jednotlivě, aby bylo zajištěno jejich zamýšlené používání. S výhodou je lékárník opatří paměťovou pomoci, aby se tak dále usnadnilo jejich použití podle režimu. Příkladem takovéto paměťové pomoci je mechanické počitadlo, které označuje čísla denních dávek, které mají být brány. Dalším příklad je mikročipová paměť na baterii spojená s odečtením nebo viditelné znaménko, které například odečte datum, kdy byla brána poslední denní dávka a/nebo připomene, kdy je třeba vzít další dávku.According to a further specific embodiment of the invention, the pharmacist will mark the daily dose distribution to ensure their intended use. Preferably, the pharmacist provides them with a memory aid to further facilitate their use according to the regimen. An example of such a memory aid is a mechanical counter that denotes the daily dose numbers to be taken. Another example is a microchip memory on the battery associated with a subtraction or a visible sign that, for example, subtracts the date on which the last daily dose was taken and / or reminds when the next dose needs to be taken.

r· ··<· • ·« • « r · ·· <·

-139Λ .· · 9 β • 9-139Λ · · 9 β • 9

9 9 99 t ·9 9 99 t ·

9999

9 9 * • 9 9 * • 9 9 9 · * · 99 9 * • 9 9 * • 9 9 9

9 ·*9 · *

Sloučeniny podle vynálezu lze obecně podávat ve vhodných přípravcích. Následující příklady těchto přípravků pouze ilustrují jejich složení, ale nejsou v žádném případě omezující-.The compounds of the invention may generally be administered in suitable formulations. The following examples of these formulations merely illustrate their composition, but are in no way limiting.

V následujících přípravcích účinná složka znamená sloučeninu nebo sloučeniny podle vynálezu.In the following formulations, the active ingredient is a compound or compounds of the invention.

Přípravek 1: želatinové kapsleFormulation 1: gelatin capsules

Tvrdé želatinové kapsle se připraví za použití:Hard gelatin capsules are prepared using:

složkh skladkh množství amount (mg/kapsle) (mg / capsule) účinná složka active ingredient 0,25 0.25 - 100 - 100 škrob, NF starch, NF 0 - 0 - 650 650 škrob, tekutý prášek starch, liquid powder 0 - 0 - 50 50 silikovnová kapalina 350 centistoke silicone fluid 350 centistoke 0 - 0 - 15 15 Dec

Tabletový přípravek se připraví za použití níže uvedených složek:A tablet formulation is prepared using the following ingredients:

Přípravek 2: tablety složka množství (mg/tableta) účinná složka 0,25 - 100 celulosa, mikrokrystalická 200 - 650 oxid křemičitý 10-650 kyselina stearová 5-15Formulation 2: tablets ingredient amount (mg / tablet) active ingredient 0.25 - 100 cellulose, microcrystalline 200 - 650 silica 10-650 stearic acid 5-15

Složky se smísí a vylisují se do formy tablet. Alternativně se připraví tablety, každá obsahující 0,25 až 100 mg účinných složek:The ingredients are mixed and compressed into tablets. Alternatively, tablets are prepared, each containing 0.25 to 100 mg of the active ingredients:

Přípravek 3: tablety složka množství (mg/tableta) účinná složka 0,25 - 100 škrob 45 celulosa, mikrokrystalická 35 polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) 4 sodná sůl karboxymethylcelulosy 4,5 stearát hořečnatý 0,5 talek-1409« <999 99 99 9« *· 9 999· 9 9 9 9 • · 9 9 9« 9 9 9 9 · · 9 9« 99 9 9· 9 ·' 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 «999 ;·9 99 99 99 99Formulation 3: tablets ingredient amount (mg / tablet) active ingredient 0.25-100 starch 45 cellulose, microcrystalline 35 polyvinylpyrrolidone (as a 10% solution in water) 4 sodium carboxymethylcellulose 4.5 magnesium stearate 0.5 talc-1409 «< 999 99 99 9 «* · 9 999 · 9 9 9 9 • · 9 9 9« 9 9 9 9 · · 9 9 «99 9 9 · 9 · '9 9 9 9 9 9 9 9 · 9« 999; 9 99 99 99 99

Účinná složka, škrob a celulosa se prosejí sítem č. 45 mesh U.S. a pečlivě se smísí. K vzniklému prášku se přimísí roztok polyvinylpyrrolidonu a pak se proseje sítem č. 14 mesh U.S? Takto vzniklé granule se vysuší při teplotě 50 °C až 60 °C a prosejí se sítem č. 18 mesh U.S. Potom se ke granulím přidá sodná sůl karboxymethylškrobu, stearát hořečnatý a talek, předem prosáté sítem č. 60 U.S. a po smísení se vylisují v tabletovacím stroji do tablet.The active ingredient, starch and cellulose are passed through a No. 45 mesh U.S. sieve. and mix carefully. The resulting powder was admixed with a polyvinylpyrrolidone solution and then passed through a No. 14 mesh U.S. sieve. The granules so formed are dried at 50 ° C to 60 ° C and sieved through a No. 18 mesh U.S. sieve. Sodium starch glycolate, magnesium stearate and talc, previously sieved through No. 60 U.S. sieve, are then added to the granules. and compressed into tablets after mixing.

Suspense, každá obsahující 0,25 až 100 mg účinné složky na 5 ml dávku, se připraví následovně:A suspension, each containing 0.25 to 100 mg of active ingredient per 5 ml dose, is prepared as follows:

Přípravek 4: súspenseFormulation 4: souspense

1' složka účinná složka sodná sůl karboxymethylcelulosy sirup roztok benzoové kyseliny příchuť barvivo čištěná voda do množství (mg/5 ml)1 'ingredient active ingredient carboxymethylcellulose sodium syrup benzoic acid solution flavor color purified water up to quantity (mg / 5 ml)

0,25 - 100 mg 50 mg 1,25 mg 0,10 ml q.v.0.25-100 mg 50 mg 1.25 mg 0.10 ml q.v.

q.v.q.v.

mlml

Účinná složka se proseje sítem č. 45 mesh U.S. a smísí sě se sodnou solí karboxymethylcelulosy a sirupem za vzniku jemné pasty. Za míchání se přidá roztok kyseliny benzoové, příchuť a barvivo, zředěné trochou vody. Potom se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.The active ingredient is passed through a No. 45 mesh U.S. sieve. and mixed with carboxymethylcellulose sodium and syrup to form a fine paste. While stirring, add the benzoic acid solution, flavor and color, diluted with some water. Sufficient water is then added to achieve the desired volume.

Připraví se aerosolový roztok obsahující následující složky:An aerosol solution is prepared containing the following components:

Přípravek 5: aerosol složka množství (% hmotnostní) účinná složka 0,25 ethanol 25,75 hnací látka 22 (chlordifluormethan) 74,00Formulation 5: aerosol ingredient amount (% by weight) active ingredient 0.25 ethanol 25.75 propellant 22 (chlorodifluoromethane) 74.00

Účinná složka se smísí s ethanolem a směs se přidá k části hnacího plynu 22, ochlazeného na 30 °C a přenese se do plnicího zařízení. Požadované množství se potom plní doThe active ingredient is mixed with ethanol, and the mixture is added to a portion of the propellant gas 22 cooled to 30 ° C and transferred to a charging apparatus. The required amount is then filled into

-141--141-

nerezového kontejneru a zředí se zbylým hnacím plynem. Na kontejner se potom upevní ventil.stainless steel container and diluted with the remaining propellant. The valve is then mounted on the container.

Čípky se připraví následovně:Suppositories are prepared as follows:

Přípravek 6: čípky složka množství (mg/čípek) účinná složka glyceridy nasycené mastné kyselinyFormulation 6: suppositories ingredient amount (mg / suppository) active ingredient saturated fatty acid glycerides

250250

20002000

Účinná složka se proseje sítem č. 60 mesh U.S. a suspenduje se v glyceridech nasycené mastné kyseliny předtím roztavené za použití minimálního množství tepla. Směs se potom naleje do čápkové formy nominální kapacity 2 g a nechá se vychladnout.The active ingredient is passed through a No. 60 mesh U.S. sieve. and suspended in the saturated fatty acid glycerides previously melted using minimal heat. The mixture is then poured into a capsule mold with a nominal capacity of 2 g and allowed to cool.

Intravenosní přípravek se připraví následovně:The intravenous formulation is prepared as follows:

Přípravek 7: intravenosní roztok složka množství účinná složka 25 mg - 10000 mg isotonický solný roztok 1000 mlFormulation 7: intravenous solution ingredient amount active ingredient 25 mg - 10000 mg isotonic saline 1000 ml

Roztok z výše uvedených složek se aplikuje pacientovi intravenosně.A solution of the above ingredients is administered intravenously to the patient.

Výše uvedená účinná složka může být také kombinací látek.The above active ingredient may also be a combination of substances.

-142Příklady provedení vynálezuExamples of embodiments of the invention

Obecné experimentální postupyGeneral experimental procedures

.... -NMR—spektra se zaznamenávají ve Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California) Bruker AM-300 spektrometru (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) nebo Varian Unity 400 při teplotě 23 °C a při 300 nebo 400 MHz pro proton. Chemické posuny se vyjádří v částech na milion vzhledem k trimethylsilanu. Tvary píků se označují následovně: s je singlet, d je dublet, t je triplet, q je .kvartet, m je multiplet, bs je široký singlet. Resonance označené jako vyměnitelné se neobjeví v odděleném NMR experimentu, kde se vzorek protřepe s několika kapkami D₂0 ve stejném rozpouštědle. Hmotnostní spektrum chemické ionisace za atmosférického tlaku (APCIMS) se získá na Fisons Platform II spektrometru. Hmotnostní spektrum chemické ionisace (CIMS) se získá na přístroji Hewlett-Packard 5985 (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California) (ionisace amoniakem, PBMS). Kde je popsána intensita iontů obsahujících chlor nebo brom, pozoruje se očekávaný poměr intensity (přibližně 3:1 pro ionty obsahující ³⁵C1/³⁷C1 a 1:1 pro ionty'obsahující ⁷⁹Br/⁸¹Br) a M je vztaženo na ^3SC1 a ⁷⁹Br. V některých případech jsou uvedeny pouze representativní ³H NMR a APCIMS píky..... -NMR — spectra are recorded on a Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California) Bruker AM-300 spectrometer (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) or a Varian Unity 400 at 23 ° C and at 23 ° C. 300 or 400 MHz for proton. Chemical shifts are expressed in parts per million relative to trimethylsilane. The peak shapes are designated as follows: s is a singlet, d is a doublet, t is a triplet, q is a quartet, m is a multiplet, bs is a broad singlet. Resonances indicated as replaceable do not appear in a separate NMR experiment where the sample is shaken with several drops of D ₂ O in the same solvent. Atmospheric pressure chemical ionization mass spectrum (APCIMS) was obtained on a Fisons Platform II spectrometer. Chemical ionization mass spectrum (CIMS) was obtained on a Hewlett-Packard 5985 instrument (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California) (ammonia ionization, PBMS). Where the intensity of chlorine or bromine containing ions is described, the expected intensity ratio (approximately 3: 1 for ions containing ³⁵ C1 / ³⁷ C1 and 1: 1 for ions containing ⁷⁹ Br / ⁸¹ Br) is observed and M is relative to ^3S C1 and ⁷⁹ Br. In some cases, only representative ³ H NMR and APCIMS peaks are reported.

Chromatografie na koloně se provádí buď s Baker Silica Gel (40 μπι) (J. T. Baker, Phillipsburg, N. J.) nebo Silica Gel 60 (EM Sciences, Gibbstown, N. J.) ve skleněných kolonách nebo ve Flash 40™ nebo Flash 12™ (Biotage) (Charlottesville, VA) kolonách za nízkého tlaku dusíku. Radiální chromatografie se provádí za použití Chromatron (Harrison Research) (Palo Alto, CA) . Pokud není jinak uvedeno, používají se reakční činidla získaná z komerčních zdrojů. Dimethylformamid, 2-propanol, tetrahydrofuran a dichlormethan používané jako reakční rozpouštědla jsou dodávány v bezvodé formě firmou Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Mikroanalysy byly • · • « β ·Column chromatography is performed with either Baker Silica Gel (40 µπι) (JT Baker, Phillipsburg, NJ) or Silica Gel 60 (EM Sciences, Gibbstown, NJ) in glass columns or in Flash 40 ™ or Flash 12 ™ (Biotage) ( Charlottesville, VA) low nitrogen pressure columns. Radial chromatography is performed using Chromatron (Harrison Research) (Palo Alto, CA). Unless otherwise stated, reagents obtained from commercial sources are used. Dimethylformamide, 2-propanol, tetrahydrofuran and dichloromethane used as reaction solvents are supplied in anhydrous form by Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Microanalyses were • · • «β ·

-143provedeny firmou Schawarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY. Výrazy zahuštěný a spoluodpařený se týkají odstranění rozpouštědla při tlaku vodní pumpy na rotačním odpa-řováku při teplotě lázně méně než 50 °C. Reakce prováděné při 0 až 20 °C nebó 0 až 25 °C se provádí s počátečním chlazením nádoby v lázni s ledem, která se potom během několika hodin nechá ohřát na teplotu místností. Zkratky min a h znamenají minuty a hodiny.-143 by Schawarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY. The terms thickened and co-evaporated refer to removal of solvent at a water pump pressure on a rotary evaporator at a bath temperature of less than 50 ° C. The reactions carried out at 0 to 20 ° C or 0 to 25 ° C are carried out by initially cooling the vessel in an ice bath, which is then allowed to warm to room temperature over several hours. The abbreviations min and h refer to minutes and hours.

Odkazy na hydrochloridovou sůl v názvech příkladů níže zahrnují mono-soli nebo di-soli v příslušném příkladu.References to the hydrochloride salt in the titles of the examples below include the mono-salts or di-salts in the respective example.

Příklad 1Example 1

Ethyl-5-methyl-l-fenyl-lH-l,2,3-triazol-4-karboxylátEthyl 5-methyl-1-phenyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate

K roztoku ethyldiazoacetacetátu (0,35 ml, 2,56 mmol) a anilinu (0,47 ml, 5,12 mmol) v 5 ml dichlorethanu se přidá chlorid titaničitý (0,28 ml, 2,56 mmol). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, přidá se vodný 2 N roztok KOH a 10 ml hexanů a 10 ml diethyletheru. Oddělená organická fáze se promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným, přefiltruje se zahustí se za sníženého tlaku. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluci 0 až 15 % ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 168 mg sloučeniny uvedené v názvu.To a solution of ethyldiazoacetate (0.35 mL, 2.56 mmol) and aniline (0.47 mL, 5.12 mmol) in 5 mL of dichloroethane was added titanium tetrachloride (0.28 mL, 2.56 mmol). The mixture was heated to reflux for 16 hours, aqueous 2 N KOH solution and 10 mL hexanes and 10 mL diethyl ether were added. The separated organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The product was purified by silica gel chromatography eluting with 0-15% ethyl acetate in hexanes to give 168 mg of the title compound.

^TH NMR (CD₃OD) δ 1,4 (t, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,4 (q, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 3H). ¹ H NMR (CD ₃ OD) δ 1.4 (t, 3H), 2.6 (s, 3H), 4.4 (q, 2H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7 6-7.7 (m, 3H).

Příklad 2Example 2

Methyl-4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,3-triazol-3-karboxylátMethyl 4-methyl-5-phenyl-4H-1,2,3-triazole-3-carboxylate

N-Methyl-benzamid (5 g, 37 mmol) se převede na thioamid reakcí s Lawessonovým reakčním činidlem (10 g, 25 mmol) v dimethoxyethanu (100 ml) při 60° C po dobu 4 hodin. Po zpracování extrakcí vodou a methylenchloridem se organické fáze vysuší síranem sodným a přefiltrují. Po zahuštění za • ·N-Methyl-benzamide (5 g, 37 mmol) was converted to the thioamide by reaction with Lawesson's reagent (10 g, 25 mmol) in dimethoxyethane (100 mL) at 60 ° C for 4 hours. After working up with extraction with water and methylene chloride, the organic phases are dried over sodium sulphate and filtered. After thickening •

-144sníženého tlaku se získá 2,68 g thioamidu ve formě žluté pevné látky. Tento materiál (2,86 g, 17,75 mmol) se přímo nechá reagovat s methyljodidem (3,87 ml, 62 mmol) v acetonu (100 —-ml)-.“ •••Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, směs se zahustí za sníženého tlaku a získá se 2,48 g N,S-dimethylisothiobenzamid hydrojodidu jako žluté pevné látky. Tento materiál (2,48 g, 8,46 mmol) se rozpustí v 50 ml methanolu, a za chlazení v ledové lázni se k roztoku pomalu přidává bezvodý hydrazin (0,518 ml, 16,51 mmol, rozpuštěný v 10 ml methanolu) . Za chlazení v ledové vodní lázni se směs míchá po dobu 2,5 hodiny a přidáním etheru (asi 200 ml) vznikne sraženina. Získaná suspense se míchá ještě další 3 hodiny, načež se pevný podíl odfiltruje, promyje etherem a získá se 2,15 g N-methyl-benzamidrazon hydrojodidu ve formě bílé pevné látky.-144 under reduced pressure, 2.68 g of thioamide was obtained as a yellow solid. This material (2.86 g, 17.75 mmol) was directly treated with methyl iodide (3.87 mL, 62 mmol) in acetone (100 mL). ”••• The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure to give 2.48 g of N, S-dimethylisothiobenzamide hydroiodide as a yellow solid. This material (2.48 g, 8.46 mmol) was dissolved in 50 mL of methanol, and anhydrous hydrazine (0.518 mL, 16.51 mmol, dissolved in 10 mL of methanol) was slowly added to the solution while cooling in an ice bath. While cooling in an ice water bath, the mixture was stirred for 2.5 hours and addition of ether (about 200 mL) formed a precipitate. The resulting suspension was stirred for an additional 3 hours, then the solid was filtered off, washed with ether to give 2.15 g of N-methylbenzamidrazone hydroiodide as a white solid.

H NMR (CD₃OD) δ 2,95 (s 3H) , 7,6 (m, 4H) , 7,7 (m, IH) .1 H NMR (CD ₃ OD) δ 2.95 (s 3H), 7.6 (m, 4H), 7.7 (m, 1H).

Výše připravený N-methyl-benzamidrazon hydrojodid (1 g,N-methyl-benzamidrazone hydroiodide prepared above (1 g,

3,61 mmol) se rozpustí v 5 ml pyridinu a nechá reagovat s methyloxalylchloridem (0,89 ml, 9,6 mmol). Po skončení exothermní reakce se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se zahustí za sníženého tlaku. Vzniklá směs se smísí s 10 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (3 x 75 ml) . Spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 25 ml) , vysuší síranem sodným, přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Získaná žlutá pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu elucí směsí 5 % methanolu v methylenchloridu. Získá se tak 200 mg sloučeniny uvedené v názvu.3.61 mmol) was dissolved in 5 mL pyridine and treated with methyloxalyl chloride (0.89 mL, 9.6 mmol). After the exothermic reaction is complete, the reaction mixture is stirred overnight at room temperature and then concentrated under reduced pressure. The mixture was treated with 10 mL of water and extracted with ethyl acetate (3 x 75 mL). The combined organic phases were washed with water (3 x 25 mL), dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting yellow solid was purified by silica gel chromatography eluting with 5% methanol in methylene chloride. This afforded 200 mg of the title compound.

³H NMR (CD₃OD) δ 3,9 (s, 3H) , 4,0 (s, 3H) , 7,6 (m 3H) , 7,7, (m, 2H). ³ H NMR (CD ₃ OD) δ 3.9 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.6 (m 3H), 7.7, (m, 2H).

Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 3A-3T se připraví použitím postupů analogických těm, které jsou popsány E. Klinsbergem, Synthesis 1972, 475.The title compounds of Examples 3A-3T were prepared using procedures analogous to those described by E. Klinsberg, Synthesis 1972, 475.

44

4 0 44 0 4

-145Příklad 3A-145Example 3A

5-methyl- 2- (4-methoxyfenyl) - 21/-1,2,3-triazol-4-karboxy1 o v-á -ky s e lina5-Methyl-2- (4-methoxyphenyl) - 21 H -1,2,3-triazole-4-carboxylic acid

Acetoacetanilid (25,0 g, 0,14 mol) a dusitan sodný (12,65 g, 0,18 mol) se rozpustí ve vodném roztoku hydroxidu sodného (14 0 ml, 1 N) a vzniklý roztok se během 20 minut přikapává k vodnému roztoku kyseliny sírové (120 ml konc. H₂SO₄ v 950 ml vody) chlazenému v ledové lázni. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0° C, načež se sraženina odfiltruje a promyje vodou. Získá se 2-hydroxyiminoacetanilid (22,64 g, 78 % výtěžek) ve formě žluté pevné látky.Acetoacetanilide (25.0 g, 0.14 mol) and sodium nitrite (12.65 g, 0.18 mol) were dissolved in aqueous sodium hydroxide solution (14.0 mL, 1 N) and the solution was added dropwise over 20 min. aqueous sulfuric acid solution (120 ml conc. H ₂ SO ₄ in 950 ml water) cooled in an ice bath. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes, then the precipitate was filtered off and washed with water. Obtained 2-hydroxyiminoacetanilide (22.64 g, 78% yield) as a yellow solid.

K roztoku 4-methoxyfenylhydrazin hydrochloridu (2,89 g, 0,016 mol) v 10 ml. ethanolu se přidá methoxid sodný (0,89 g, 0,017 mol). Po 5 minutách se směs přefiltruje a filtrát se přidá k horkému roztoku 2-hydroxyiminoacetoacetanilidu (3,25 g 0,158 mol) v 5 ml ethanolu. Vzniklý roztok se krátce zahřeje k varu pod zpětným chladičem, nechá se ochladit na teplotu místnosti, přičemž se vyloučí sraženina. Sraženina se odfiltruje a promyje se směsí hexanu a ethylacetátu 2:1, čímž se získá anilid 2-hydroxyimino-3-(4-methoxyfenyl)-hydrazonobutanové kyseliny ve formě žluté pevné látky (3,16 g, výtěžek 61 %) .To a solution of 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride (2.89 g, 0.016 mol) in 10 mL. Sodium methoxide (0.89 g, 0.017 mol) was added in ethanol. After 5 minutes, the mixture was filtered and the filtrate was added to a hot solution of 2-hydroxyiminoacetoacetanilide (3.25 g, 0.158 mol) in 5 ml of ethanol. The resulting solution was briefly heated to reflux, allowed to cool to room temperature, whereupon a precipitate formed. The precipitate was filtered off and washed with hexane / ethyl acetate 2: 1 to give 2-hydroxyimino-3- (4-methoxyphenyl) hydrazonobutanoic acid anilide as a yellow solid (3.16 g, 61% yield).

Anilid 2-hydroxyimino-3 -(4-methoxyfenyl)-hydrazonobutanové kyseliny (3,16 g, 0,01 mol) se během 2 minut přidá k vroucímu roztoku hydroxidu draselného (3,2 g, 0,05 mol) v 12 ml 2-ethoxyethanolu. Reakční směs se pak zahřívá k varu po dobu 15 minut, načež se ochladí na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje diethyletherem. Pevná látka se rozpustí v 15 ml vody a vzniklý roztok se okyselí zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se extrahuje 3 x 20 ml ethylacetátu a spojené ethylacetátové extrakty se promyjí 40 ml vody a 40 ml solanky, vysuší (bezvodý síran sodný). Zahuštěním za sníženého tlaku se získá sloučenina φ β © φ * · • · φ φ φ φ ·2-Hydroxyimino-3- (4-methoxyphenyl) hydrazonobutyric acid anilide (3.16 g, 0.01 mol) was added over 2 minutes to boiling solution of potassium hydroxide (3.2 g, 0.05 mol) in 12 ml. 2-ethoxyethanol. The reaction mixture was then heated to boiling for 15 minutes and then cooled to room temperature. The resulting precipitate was filtered off and washed with diethyl ether. The solid was dissolved in 15 mL of water and acidified with dilute aqueous hydrochloric acid. The aqueous solution was extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL) and the combined ethyl acetate extracts were washed with water (40 mL) and brine (40 mL), dried (anhydrous sodium sulfate). Concentration under reduced pressure yields the compound φ β © φ · · ·

-146uvedená v názvu (0,84 g) ve formě načervenalé pevné látky. Obdobným zpracováním pevných podílů, které vznikly ve filtrátu z etherických promývacích roztoků, se získá dalších 0,805 g produktu-(1,65 g celkový výtěžek, 73 % výtěžek).-146-title (0.84 g) as a reddish solid. Similar treatment of the solids formed in the filtrate from the ethereal wash solutions gave an additional 0.805 g of product (1.65 g overall yield, 73% yield).

H NMR (CD₃OD) δ 2,58 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 6,9-7,0 (m, 2H)1 H NMR (CD ₃ OD) δ 2.58 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.9-7.0 (m, 2H)

7,74 (d, 1H), 7,99 (d, 1H).7.74 (d, 1H); 7.99 (d, 1H).

Sloučeniny uvedené v příkladech 3B - 3T se připraví postupy, které jsou analogické postupům podle příkladu 3A.The compounds of Examples 3B-3T were prepared by procedures analogous to those of Example 3A.

Příklad 3BExample 3B

5-methyl-2-(4-sulfamoylfenyl)-2H-1,2,3-ťriazol-4-karboxylové kyselina5-Methyl-2- (4-sulfamoylphenyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 21 %Yield 21%

H NMR (CD₃OD) δ 2,59 (s, 3H), 8,05 (d, 2H), 8,25 (d, 2H).1 H NMR (CD ₃ OD) δ 2.59 (s, 3H), 8.05 (d, 2H), 8.25 (d, 2H).

Příklad 3CExample 3C

5-methyl-2-(2-methoxyfenyl)-277-1,2,3-triazol-4-karboxylové kyselina5-methyl-2- (2-methoxyphenyl) -277-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 98 %Yield 98%

Ή NMR (CDC1₃) δ 2,33 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H) , 6,97-7,14 (m,Δ NMR (CDCl ₃ ) δ 2.33 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.97-7.14 (m,

2H), 7,3-7,55 (m, 2H).2H), 7.3-7.55 (m, 2H).

Příklad 3DExample 3D

5-methyl-2- (4-methylsulfonylfenyl) -2ÍÍ-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 50 %5-Methyl-2- (4-methylsulfonylphenyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid Yield 50%

NMR (CDC1₃) δ 2,6 (s, 3H) , 3,06 (s, 3H) , 8,01 (d, 2H) , 8,29 (d, 2H).NMR (CDCl ₃ ) δ 2.6 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 8.01 (d, 2H), 8.29 (d, 2H).

-147* · ♦ * * ββ ee»· ·♦ · · · · • · · . . .· . .. · • · - I Σ . · · · · ·-147 * · ♦ * * ββ ee. . . ·. .. · • · - I Σ. · · · · ·

Příklad 3ΕExample 3Ε

5-methyl-2-(3-methoxyfenyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina5-methyl-2- (3-methoxyphenyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 46 %Yield 46%

Ti NMR (CDC1₃) δ 2,34 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 6,92 (m, 1H) , 7,36 (t, ÍH), 7,61-7,68 (m, 2H).Ti NMR (CDCl ₃ ) δ 2.34 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.92 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.61-7.68 (m, 2H).

Příklad 3FExample 3F

5-methyl-2-(5-chinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina5-Methyl-2- (5-quinolinyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid

Výtežek 67 %Yield 67%

Tl NMR (DMSO-dg) δ 2,56 (s, 3H) , 7,67 (m, ÍH) , 7,89-7,99 (m,1 H NMR (DMSO-d 6) δ 2.56 (s, 3H), 7.67 (m, 1H), 7.89-7.99 (m,

2H), 8,2 (d, ÍH), 8,55 (d, 1H), 9,01 (s, ÍH).2H), 8.2 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.01 (s, 1H).

Příklad 3GExample 3G

5-methyl-2-(5-isochinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina5-Methyl-2- (5-isoquinolinyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 31 %Yield 31%

Ti NMR (DMSO-dg) δ 2,57 (s, 3H) , 7,85 (t, ÍH) , 8,09 (d, ÍH) ,Ti NMR (DMSO-d6) δ 2.57 (s, 3H), 7.85 (t, 1H), 8.09 (d, 1H),

8,17 (d, ÍH), 8,34 (d, 1H), 8,63 (d, ÍH), 9,48 (s, ÍH).8.17 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.48 (s, 1H).

Příklad 3HExample 3H

5-methyl-2-(p-tolyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 44 % ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 2,35 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 7,36 (d, J=8, 2H), 7,87 (d, J=8, 2H), 13,42 (s, ÍH).5-methyl-2- (p-tolyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid in 44% yield ^X H NMR (400 MHz, CDC1 ₃₎ δ 2.35 (s, 3H), 2 50 (s, 3H), 7.36 (d, J = 8, 2H), 7.87 (d, J = 8, 2H), 13.42 (s, 1H).

APCIMS 216 [M-l].APCIMS 216 [M-1] < - >.

44' ·♦ ♦ · · · ·44 '· ♦ · · · ·

Γ~Γ ~

-1489999 ··-1489999 ··

Příklad 31 fcExample 31 fc

I.AND.

£··£ ··

2-(4-chlorfenyl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina ·2- (4-chlorophenyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 22 % ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,5 (S, 3H) , 7,41 (d, J=8, 2H) , 8,0 (d, J=8, 2H), 13,53 (s, 1H).Yield 22% ^{Χ Η} NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 2.5 (s, 3H), 7.41 (d, J = 8, 2H), 8.0 (d, J = 8, 2H), 13 53 (s, 1 H).

APCIMS 236 [M-l]’.APCIMS 236 [M-1] ’.

Příklad 3JExample 3J

2-(3,4-dichlofenyl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina2- (3,4-dichlorophenyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 14 %Yield 14%

NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,48 (s, 3H) , 7,43 (d, J=8, 1H) , 7,86 (dd, J= 2,4, 8,8, 1H) 8,15, (d, J=2,2 1H).NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.48 (s, 3H), 7.43 (d, J = 8, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 8.8, 1H) δ , 15, (d, J = 2.2 1H).

APCIMS 271 [M-l]APCIMS 271 [M-1]

Příklad 3KExample 3K

2,5-difenyl-2H-l,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina2,5-diphenyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 28 % ^lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,48 (m, 4H) , 7,60 (m, 2H) , 7,88 (m,Yield: 28% ^lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.48 (m, 4H), 7.60 (m, 2H), 7.88 (m,

2H), 8,10 (m, 2H), 13,61 (s, 1H).2H), 8.10 (m, 2H), 13.61 (s, 1H).

APCIMS 264 [M-l]'.APCIMS 264 [M-1] -.

Příklad 3LExample 3L

2-(3,5-dichlorfenyl)5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina2- (3,5-dichlorophenyl) 5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 40 % ^XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 2,47 (s, 3H) , 7,67 (d, J=l,6, 1H) ,Yield 40% ^X H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.47 (s, 3H), 7.67 (d, J = 6, 1H)

7,92 (d, J=l,6, 2H).7.92 (d, J = 1.6, 2H).

APCIMS 270 [M-l]’.APCIMS 270 [M-1] ’.

β»«·β »« ·

-149»9»« ·· ·« <►· ► 9 9 β κ · ·» • · · ⁴ r 9 · <-149 »9» «·· ·« <► ► 9 9 · β κ · »• ⁴ · r · 9 <

• 9 ··• 9 ··

Příklad 3ΜExample 3Μ

5-methyl-2(m-tolyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek-66 % ^τΗ NMR (400 MHz, DMSO) δ 2,37 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 7,23 (m,5-methyl-2 (m-tolyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid Yield-66% ^τ NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.37 (s, 3H), 2, 47 (s, 3H); 7.23 (m,

IH), 7,41 (m, IH), 7,77 (m, 2H), 13,40 (bs, IH).1H), 7.41 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 13.40 (bs, 1H).

APCIMS 216 [M-l]'.APCIMS 216 [M-1] < - >.

Příklad 3NExample 3N

2-(3-chlorfenyl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina2- (3-chlorophenyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 62 %Yield 62%

H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2,50 (s, 3H) , 7,51 (m, IH) , 7,59 (m,1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.50 (s, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.59 (m,

IH), 7,96 (m, 2H).1H), 7.96 (m, 2H).

APCIMS 236 [M-l].APCIMS 236 [M-1] < - >.

Příklad 30Example 30

2-fenyl-5 -(n-propyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 20 % ^:H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,00 (t, J=7, 3H) , l,78(m, 2H) , 3,13 (m, 2H), 7,42 (m, IH), 7,52 (m, 2H), 8,07 (m, 2H).2-phenyl-5- (n-propyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid Yield 20% ^{: 1} H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 1.00 (t, J = 7 3H), 1.78 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 8.07 (m, 2H).

APCIMS 230 [M-l].APCIMS 230 [M-1] < - >.

Příklad 3PExample 3P

2-fenyl-5-ethyl-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 63 % ³H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,33 (t, J=7,6, 3H) , 3,15 (m, 2H) ,2-phenyl-5-ethyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid Yield 63% ³ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 1.33 (t, J = 7.6, 3H) 3.15 (m, 2H).

7,41 (m, IH), 7,52 (m, 2H), 8,08 (m, 2H).7.41 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 8.08 (m, 2H).

APCIMS 216 [M-l]'.APCIMS 216 [M-1] < - >.

·« »» • · · »· • · * • » ·♦ • * · « » · · «’ ·· »·«» * * * * * * * * * * · ·

-150ss β»»· ·· ·*-150ss »» · ·· · *

Příklad 3QExample 3Q

5-methyl-2- (3-trifluormethylfenyl) -2//-1,2,3-triazol-4-karboxyv------lová kyselina5-Methyl-2- (3-trifluoromethylphenyl) -2 H -1,2,3-triazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 37 % ^τΗ NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2,57 (s, 3H) , 7,71 (m, 2H) , 8,32 (m,Yield 37% ^{τ Η} NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 2.57 (s, 3H), 7.71 (m, 2H), 8.32 (m,

2H) .2H).

APCIMS 270 [M-l]'.APCIMS 270 [M-1] -.

Příklad 3RExample 3R

2-(1-naftalenyl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina2- (1-Naphthalenyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 54 % ³H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,57 (s, 3H) , 7,64 (m, 3H) , 7,82 (d, J=7,2, 1H), 7,94 (dd, J=2, 5,6, 1H), 8,12 (m, 2H) .Yield 54% ³ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 2.57 (s, 3H), 7.64 (m, 3H), 7.82 (d, J = 7.2, 1H), 7 94 (dd, J = 2.5, 1H), 8.12 (m, 2H).

APCIMS 252 [M-l]'.APCIMS 252 [M-1] < - >.

Příklad 3SExample 3S

5-methyl-2 - (8-chinolinyl) -2//-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina5-Methyl-2- (8-quinolinyl) -2 H -1,2,3-triazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 24 % ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2,63 (s, 3H) , 7,64 (dd, J=4,4, 8, 1H) , 7,76 (t, J=7,8, 1H), 8,00 (dd, J^l/4, 7,4, 1H), 8,18 (ddYield 24% ^X H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 2.63 (s, 3H), 7.64 (dd, J = 4.4, 8, 1H), 7.76 (t, J = 7 Δ, 1H), 8.00 (dd, J 1/4, 7.4, 1H), 8.18 (dd

J=l,2, 8,4, 1H) , 8,50 (dd, J=l,6, 8,4, 1H) , 8,88 (dd, J=l,6, 4, 1H).J = 1.2, 8.4, 1H), 8.50 (dd, J = 1.6, 8.4, 1H), 8.88 (dd, J = 1.6, 4, 1H).

APCIMS 253 [M-l]'.APCIMS 253 [M-1] -.

Příklad 3TExample 3T

2- (3 -bromf enyl) -5-methyl-2//-1,2,3 -triazol-4 -karboxylová kyselina2- (3-bromophenyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 44 %Yield 44%

-151MnO₂. Filtrát chlorovodíkovou ^TH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,47 (s, 3H) , 7,51 (t, J=8 , 1H) ,-151MnO ₂ . The filtrate hydrochloric ^T H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 2.47 (s, 3H), 7.51 (t, J = 8, 1H)

7,64 (dd, J=8,2, 1, 1H) , 7,98 (dt, J= 8,0, 1, 1H) , 8,10 (d,7.64 (dd, J = 8.2, 1, 1H), 7.98 (dt, J = 8.0, 1, 1H), 8.10 (d,

J=l, 1H), 13,54 (bs, 1H).J = 1.1, 1H), 13.54 (bs, 1H).

' APCIMS 236 [M-l]’.'APCIMS 236 [M-1]'.

Přiklad 4Example 4

5-(Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)-2-fenyl-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina5- (Ν, Ν-dimethylcarbamoyl) -2-phenyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid

Roztok 5-methyl-2-fenyl-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylové kyseliny (10,2 g, 50 mmol) a hydroxidu sodného (17,6 g, 440 mmol) ve vodě (375 ml) se nechá reagovat při teplotě 23 °C s manganistanem draselným (30,8 g, 195 mmol). Vzniklý roztok se zahřívá k’ varu 17 hodin, ochladí se na 23° C, načež se přidá ethanol (50 ml). Vzniklá směs se přefiltruje a odstraní se tak se okyselí koncentrovanou kyselinou na pH 1. Vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje. Filtrát se zahustí na polovinu objemu a získaná další . část pevného podílu se odfiltruje. Oba spojené podíly pevné látky se vysuší za sníženého tlaku a získá se 11,1 g (95%) 2-fenyl-2H-1,2,3-triazol-4,5-dikarboxylové kyselinyA solution of 5-methyl-2-phenyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid (10.2 g, 50 mmol) and sodium hydroxide (17.6 g, 440 mmol) in water (375 mL) The reaction mixture was treated with potassium permanganate (30.8 g, 195 mmol) at 23 ° C. The resulting solution was heated at reflux for 17 hours, cooled to 23 ° C and then ethanol (50 ml) was added. The resulting mixture was filtered and removed to acidify to pH 1 with concentrated acid. The resulting white solid was filtered off. The filtrate is concentrated to half the volume and the other is obtained. some of the solid was filtered off. Both combined solids were dried under reduced pressure to give 11.1 g (95%) of 2-phenyl-2H-1,2,3-triazole-4,5-dicarboxylic acid

Suspense 2-fenyl-2Jí-l, 2,3-triazol-4,5-dikarboxylové kyseliny (2,00 g, 8,58 mmól) v methanolu (50 ml) se při 23° C nechá reagovat s kyselinou sirovou (konc., 0,477 ml, 8,58 mmol) . Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin, ochladí se na 23° C a rozdělí mezi nasycený vodný roztok NaHCO₃ a ethylacetát. Vodná fáze se extrahuje dalším podílem ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Získá se 1,61 g (72%) dimethyl-2-fenyl-2H-1,2,3-triazol-4,5-dikarboxylátu ³H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4,01 (s, 6H) , 7,49 (m, 3H) , 8,13 (m,A suspension of 2-phenyl-2H-1,2,3-triazole-4,5-dicarboxylic acid (2.00 g, 8.58 mmol) in methanol (50 mL) was treated with sulfuric acid (conc. , 0.477 mL, 8.58 mmol). The mixture was heated to reflux for 15 hours, cooled to 23 ° C and partitioned between saturated aqueous NaHCO ₃ and ethyl acetate. The aqueous phase was extracted with an additional portion of ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with saturated brine, dried (MgSO 4) and concentrated under reduced pressure. There were obtained 1.61 g (72%) of dimethyl-2-phenyl-2H-1,2,3-triazole-4,5-dicarboxylate ³ H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 4.01 (s, 6H) 7.49 (m, 3H); 8.13 (m,

2H) .2H).

APCIMS 262 [M+l].APCIMS 262 [M + 1].

-152-152

Roztok dimethyl-2-fenyl-2H-1,2,3-triazol-4,5-dikarboxylátu (0,522 g, 2,00 mmol) v methanolu (40 ml) se smísí při teplotě 23 °C s roztokem hydroxidu draselného (0,236 g, 4,20 mmol) v methanolu (5 ml). Vzniklý roztok se míchá 17 hodin při teplotě 23° C, načež se rozdělí mezi NaHCO₃ (nasycený vodný roztok) a ethylether. Vodná fáze se promyje ethyletherem a opatrně okyselí kyselinou chlorovodíkovou (konc.) na pH 1. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Odparek se čistí radiální chromatografií (2 mm deska, dichlormethan-methanol-kyselina octová 90:10:1) a získá se 0,42 g (85 %) 5-methoxykarbonyl-2-fenyl-2.fí-1,2,3 - triazol- 4 - karboxylové kyseliny.A solution of dimethyl 2-phenyl-2H-1,2,3-triazole-4,5-dicarboxylate (0.522 g, 2.00 mmol) in methanol (40 mL) was treated with potassium hydroxide solution (0.236) at 23 ° C. g, 4.20 mmol) in methanol (5 mL). The resulting solution was stirred at 23 ° C for 17 hours, then partitioned between NaHCO ₃ (saturated aqueous solution) and ethyl ether. The aqueous phase was washed with ethyl ether and carefully acidified to pH 1 with hydrochloric acid (conc.). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by radial chromatography (2 mm plate, dichloromethane-methanol-acetic acid 90: 10: 1) to give 0.42 g (85%) of 5-methoxycarbonyl-2-phenyl-2H-1,2,3 - triazole-4-carboxylic acids.

Roztok 5-methoxykarbonyl-2-fenyl-2H-l,2,3-triazol-4-karboxylové kyseliny (0,203 g, 0,82 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) se při teplotě 23 °C smísí s karbonyldiimidazolem (0,146 g, 0,90 mmol). Vzniklá směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při 23° C, ochladí se na 0° C a přidá se dimethylamin (2,0 M v tetrahydrofuranu, 2,05 ml, 4,10 mmol) . Vzniklá směs se nechá ohřát během 16 hodin na 23° C a zahustí se za sníženého tlaku. Odparek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze se extrahuje dalším podílem ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí kyselinou chlorovodíkovou (1 Μ) , nasyceným roztokem chloridu sodného, NaHCO₃ (nasycený vodný roztok), nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Odparek se čistí filtrací na sloupečku silikagelu (ethylacetát-hexany 50:50) a získá se 0,201g (89 %) methyl-5 - (N, N-dimethylkarbamoyl) -2-f enyl-2fí-l, 2,3 - triazol-4-karboxylátu.A solution of 5-methoxycarbonyl-2-phenyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid (0.203 g, 0.82 mmol) in anhydrous dimethylformamide (3 mL) was treated with carbonyldiimidazole (0.146) at 23 ° C. g, 0.90 mmol). The resulting mixture was stirred for 1.5 hours at 23 ° C, cooled to 0 ° C and dimethylamine (2.0 M in tetrahydrofuran, 2.05 mL, 4.10 mmol) was added. The resulting mixture was allowed to warm to 23 ° C over 16 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between water and ethyl acetate. The aqueous phase was extracted with an additional portion of ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with hydrochloric acid (1 Μ), saturated sodium chloride solution, NaHCO ₃ (saturated aqueous solution), saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel filtration (50:50 ethyl acetate-hexanes) to give 0.201g (89%) of methyl 5- (N, N-dimethylcarbamoyl) -2-phenyl-2H-1,2,3-triazole. -4-carboxylate.

Roztok methyl-5- (N,N-dimethylkarbamoyl) -2-fenyl-2fí-1,2,3-triazol-4-karboxylátu (0,195 g, 0,71 mmol) v tetrahydrofuranu (3,6 ml) se při 23° C nechá reagovat s hydroxidem lithným (1 M, vodný, 3,6 ml, 3,6 mmol). Vzniklá • ·A solution of methyl 5- (N, N-dimethylcarbamoyl) -2-phenyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (0.195 g, 0.71 mmol) in tetrahydrofuran (3.6 mL) at 23 ° C. The reaction mixture was treated with lithium hydroxide (1 M, aqueous, 3.6 mL, 3.6 mmol). Created • ·

-153suspense se míchá 15 minut při 23° C, načež se roztřepe mezi diethylether a vodu. Vodná fáze se okyselí na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje, promyje etherem, vysuší na vzduchu a získá se 0,164 g (89 %) 5-(N,N-dimethylkarbamoyl)-2-fenyl-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylové kyseliny ^τΗ NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 3,26 (bs, 3H) , 3,65 (bs, 3H) , 7.50 (bs, 3H), 8,13 (bs, 2H).The -153 suspension was stirred for 15 minutes at 23 ° C, then partitioned between diethyl ether and water. The aqueous phase is acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid. The resulting white solid was filtered, washed with ether, air dried to give 0.164 g (89%) of 5- (N, N-dimethylcarbamoyl) -2-phenyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid. ^{τ Η} NMR (400 MHz, CDC1 ₃₎ δ 3.26 (bs, 3H), 3.65 (bs, 3H), 7.50 (bs, 3H), 8.13 (bs, 2H).

APCIMS 261 [M+1'Γ. ’ ........... ...........“ ..... '.......” «APCIMS 261 [M + 1 < + > ´ ........... ........... “..... '.......” «

Příklad 5 (5-methyl-2-fenyl-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl)guanidin hydrochloridExample 5 (5-methyl-2-phenyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl) guanidine hydrochloride

Guanidin hydrochlorid (2,42 g, 25,32 mmol) se rozpustí v 20 ml bezvodého methanolu, načež se najednou při teplotě místnosti přidá methoxid sodný (1,50 g, 27,83 mmol). Reakční směs se v atmosféře dusíku míchá 1 hodinu, načež se v atmosféře dusíku přefiltruje. Pevné podíly se promyjí bezvodým methanolem (3 x 10 ml) a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá bezvodý benzen (60 ml), směs se znovu zahustí za sníženého tlaku a odparek se vysuší ve vysokém vakuu. K pevnému zbytku se přidá bezvodý dimethylformamid (10 ml), bezvodý tetrahydrofuran (20 ml) a methyl-4-methyl-2-fenyl-.2H-l, 2,3-triazol-5-karboxylát (1,00 g, 4,60 mmol) a vzniklá směs se zahřívá na 70° C v atmosféře dusíku po dobu 7 hodin a potom se míchá při teplotě místnosti přes noc. Načervenalý roztok se potom zředí vodou (90 ml) a získá se volná base sloučeniny uvedené v názvu ve formě nahnědlé pevné látky (0,53g, výtěžek 47 %).Guanidine hydrochloride (2.42 g, 25.32 mmol) was dissolved in 20 mL of anhydrous methanol and sodium methoxide (1.50 g, 27.83 mmol) was added in one portion at room temperature. The reaction mixture was stirred under nitrogen for 1 hour and then filtered under a nitrogen atmosphere. The solids were washed with anhydrous methanol (3 x 10 mL) and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Anhydrous benzene (60 mL) was added to the residue, the mixture was concentrated again under reduced pressure, and the residue was dried under high vacuum. Anhydrous dimethylformamide (10 mL), anhydrous tetrahydrofuran (20 mL) and methyl 4-methyl-2-phenyl-2H-1,2,3-triazole-5-carboxylate (1.00 g, 4 mL) were added to the solid residue. (60 mmol) and the resulting mixture was heated at 70 ° C under nitrogen for 7 h and then stirred at room temperature overnight. The reddish solution was then diluted with water (90 mL) to give the free base of the title compound as a brownish solid (0.53g, 47% yield).

APCIMS 242,9 [M-H]‘ ³Η NMR (DMSO-d_s) δ 2,54 (s, 3H) , 7,37 (t, 1H) , 7,53 (m, 2H) ,APCIMS 242.9 [MH] + ³ Η NMR (DMSO-d _s) δ 2.54 (s, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.53 (m, 2H);

7,92 (m, 2H).7.92 (m, 2 H).

• ·• ·

-154se připraví suspendováním v 10 ml diethyletheru aPrepared by suspending in 10 ml diethyl ether and

Sloučenina uvedená v názvu volné base (100 mg, 0,41 mmol) zaváděním přebytku plynného chlorovodíku do reakční směsi.The title compound of the free base (100 mg, 0.41 mmol) by introducing excess hydrogen chloride gas into the reaction mixture.

„Směs.....se pak míchá v atmosféře dusíku přes noc a filtrací se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (85,2 mg, výtěžek 74 %) .The mixture ... was then stirred under nitrogen overnight and filtered to give the title compound as a white solid (85.2 mg, 74% yield).

^ΧΗ NMR (DMSO-d_s) δ 2,55 (s, 3H) , 7,48 (t, 1H) , 7,6 (m, 2H) , ^{Χ Η} NMR (DMSO-d _s) δ 2.55 (s, 3H), 7.48 (t, 1H), 7.6 (m, 2H);

8,12 (m, 2H), 8,56 (s, 2H), 8,73 (s, 2H), 11,62 (s, 1H).8.12 (m, 2H), 8.56 (s, 2H), 8.73 (s, 2H), 11.62 (s, 1H).

Příklad 6A [5-methyl-2-(2-methoxyfenyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl]guanidin hydrochloridExample 6A [5-Methyl-2- (2-methoxyphenyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

Guanidin hydrochlorid (5,29 g, 55,3 mmol) se rozpustí v 30 ml bezvodého methanolu a najednou se při teplotě místnosti přidá methoxid sodný (3,04 g, 56,2 mmol). Reakční směs se v atmosféře dusíku míchá 1 hodinu, načež se v atmosféře dusíku přefiltruje. Pevné podíly se promyjí' bezvodým methanolem (3 x 15 ml) a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá bezvodý benzen (60 ml), směs se znovu zahustí za sníženého tlaku a vzniklá guanidinová volná base se vysuší ve vysokém vakuu. Odparek se suspenduje ve směsi 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 10 ml bezvodého dimethylformamidu a vzniklá Směs se použije v následujícím stupni.Guanidine hydrochloride (5.29 g, 55.3 mmol) was dissolved in 30 mL of anhydrous methanol and sodium methoxide (3.04 g, 56.2 mmol) was added in one portion at room temperature. The reaction mixture was stirred under nitrogen for 1 hour and then filtered under a nitrogen atmosphere. The solids were washed with anhydrous methanol (3 x 15 mL) and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Anhydrous benzene (60 mL) was added to the residue, the mixture was concentrated again under reduced pressure, and the resulting guanidine free base was dried under high vacuum. The residue is suspended in a mixture of 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 10 ml of anhydrous dimethylformamide and the mixture is used in the next step.

Roztok 5-methyl-2-(2-methoxyfenyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylové kyseliny (2,15 g, 9,2 mmol) a karbonyldiimidazolu (1,64 g, 10 mmol) v 30 ml dimethylf ormamidu se míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku po dobu 2 hodin. Vzniklá směs se přidá ke směsi guanidinu v tetrahydrofuranu a dimethylformamidu, jak byla připravená výše, a reakční směs se míchá přes noc v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Reakční směs se pak naleje do 2 00 ml ledové vody a vodná směs se extrahuje 10 x 70 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zahuštěním za sníženéhoA solution of 5-methyl-2- (2-methoxyphenyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid (2.15 g, 9.2 mmol) and carbonyldiimidazole (1.64 g, 10 mmol) in 30 ml of dimethylformamide were stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 2 hours. The resulting mixture was added to a mixture of guanidine in tetrahydrofuran and dimethylformamide as prepared above, and the reaction mixture was stirred overnight under nitrogen at room temperature. The reaction mixture was then poured into 200 mL of ice water and extracted with 10 x 70 mL of ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure

-155tlaku se získá naoranžovělá pevná látka (1,83 g). Surový produkt se rozmělní v diethyletheru a získá se 0,59 g volné base odpovídající sloučeniny uvedené v názvu. Sloučenina uvedená v názvu se připraví rozpuštěním volné base v 40 ml methanolu a zaváděním přebytku plynného chlorovodíku do roztoku. Po několikahodinovém míchání se vzniklá sraženina odfiltruje a promyje diethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě nahnědlé pevné látky (0,5 g, výtěžekAt -155 pressure, an orange-yellow solid (1.83 g) was obtained. The crude product was triturated in diethyl ether to give 0.59 g of the free base of the corresponding title compound. The title compound was prepared by dissolving the free base in 40 mL of methanol and introducing excess hydrogen chloride gas into solution. After stirring for several hours, the resulting precipitate was filtered off and washed with diethyl ether. Obtained as a brownish solid (0.5 g, yield)

%) . ------------------------------------------- -..... ---- -^:H NMR (DMSO-d₆) δ 2,54 (s, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 7,14 (t, IH) , 7,32 (d, IH) , 7,52-7,7 (m, 3H) , 8,45 (s, 2H) , 8,66 (s, 2H) , 11,37 (s, IH),%). ------------------------------------------- -..... - --- - ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 2.54 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 7.14 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.52-7.7 (m, 3H), 8.45 (s, 2H), 8.66 (s, 2H), 11.37 (s, 1H),

Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 6B-6V se připraví analogicky podle postupů popsaných v příkladu 6A.The title compounds of Examples 6B-6V were prepared analogously to the procedures described in Example 6A.

Příklad 6B [5-methyl-2-(4-methoxyfenyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 50 % ^ςΗ NMR (DMSO-d₆) δ 2,55 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 7,15 (d, 2H) ,EXAMPLE 6B [5-Methyl-2- (4-methoxyphenyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride 50% yield ^{ς Η} NMR (DMSO-d ₆₎ δ 2.55 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.15 (d, 2H),

8,06 (d, 2H), 8,56 (s, 2H), 8,73 (s, 2H), 11,58 (s, IH).8.06 (d, 2H), 8.56 (s, 2H), 8.73 (s, 2H), 11.58 (s, 1H).

Příklad 6C [5-methyl-2 -(4-sulfamoylfenyl)-2H-1,2,3 -triazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 50 % ³Η NMR (DMSO-d₆) δ 2,58 (s, 3H) , 7,55 (s, 2H) , 8,04 (d, 2H) ,Example 6C [5-Methyl-2- (4-sulfamoylphenyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 50% ³ Η NMR (DMSO-d ₆ ) δ 2.58 (s, 3H), 7.55 (s, 2H), 8.04 (d, 2H),

8,35 (d, 2H), 8,62 (s, 2H), 8,79 (s, 2H), 11,84 (s, IH).8.35 (d, 2H), 8.62 (s, 2H), 8.79 (s, 2H), 11.84 (s, 1H).

Příklad 6D [5-methyl-2-(4-methylsulfonylfenyl)-2H-1,2,3-triazol-4-156• · · ·Example 6D [5-Methyl-2- (4-methylsulfonylphenyl) -2H-1,2,3-triazole-4-156]

-karbonyl]guanidin hydrochlorid-carbonyl] guanidine hydrochloride

Výtěžek 20 %Yield 20%

NMR (DMSO-d_s) δ 2,58 (s, 3H) , 3,3 (s, 3H) , 8,15 (d, 2H) ,NMR (DMSO-d _s) δ 2.58 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 8.15 (d, 2H);

8,4.7., (d, 2H) , 8,81 (s, 2H) , 8,99 (s, 2H) , 12,12 (s, ÍH) .8.4.7. (D, 2H), 8.81 (s, 2H), 8.99 (s, 2H), 12.12 (s, 1H).

Příklad 6E [5-methyl-2-(3-methoxyfenyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl]guahidin hýdřbchloř'id~ : ..... “........-----------------------Výtěžek 35 %EXAMPLE 6E [5-Methyl-2- (3-methoxyphenyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guahidine carbonyl chloride. ---------------------- Yield 35%

NMR (DMSO-d_s) δ 2,47 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 7,05 (dd, ÍH) ,NMR (DMSO-d _s) δ 2.47 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.05 (dd, H),

7,5 (t, ÍH), 7,67 (m, 2H), 8,47 (bs, 2H) 8,74 (bs, 2H).7.5 (t, 1H), 7.67 (m, 2H), 8.47 (bs, 2H), 8.74 (bs, 2H).

Příklad 6F [5-methyl-2 -(5-chinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 67 % ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,62 (s, 3H) , 7,79 (m, ÍH) , 8,02 (m, ÍH) , 8,17 (d, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 8,69 (bs, 4H) , 8,92 (d, ÍH) , 9,12 (s, ÍH) , 11,7 (s, ÍH) .EXAMPLE 6F [5-Methyl-2 - (5-quinolinyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride 67% yield ^X H NMR (DMSO-d ₆₎ δ 2.62 (s, 3H), 7.79 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.69 (bs, 4H), 8, 92 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 11.7 (s, 1H).

Příklad 6G [5-methyl-2-(5-ísochinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 52 % ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 2,63 (s, 3H) , 8,01 (t, ÍH) , 8,46 (d, ÍH) ,EXAMPLE 6G [5-Methyl-2- (5-isoquinolinyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride 52% yield ^{Χ Η} NMR (DMSO-d ₆₎ δ 2.63 (s, 3H), 8.01 (t, 1H), 8.46 (d, 1H),

8,52 (d, ÍH), 8,7 (m, 6H), 9,74 (s, ÍH), 11,7 (s, 1H).8.52 (d, 1H), 8.7 (m, 6H), 9.74 (s, 1H), 11.7 (s, 1H).

Příklad 6H [2-(p-tolyl)5-methyl-2H-l,2,3-triazol-4-karbonyl] guanidin Výtěžek 97 %Example 6H [2- (p-Tolyl) 5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine Yield 97%

• · ·• · ·

-157• · β-157 • · β

ίί ^XH NMR (400 MHz DMSO-dJ δ 2,30 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 7,30 (d,ίί ^X H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 2.30 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 7.30 (d,

J=8, 2H), 7,79 (d, J=8, 2H).J = 8, 2H), 7.79 (d, J = 8, 2H).

APCIMS 259 [M+l] ⁺ .APCIMS 259 [M + 1] <^+> .

Příklad 61 [2-(4-chlorfenyl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl]guanidinExample 61 [2- (4-chlorophenyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine

Výtěžek—9-8- %---------------- - -----------------------------------------------------------^XH NMR (400 MHz DMSO-d₆) δ 2,51 (s, 3H) , 7,56 (d, J=8, 2H) , 7,91 (d, J=8, 2H).Yield — 9-8-% ---------------- - -------------------------- --------------------------------- ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 2.51 (s 3H), 7.56 (d, J = 8, 2H), 7.91 (d, J = 8, 2H).

APCIMS 279 [M+l]⁺.APCIMS 279 [M + 1] < ⁺ ^> .

Příklad 6JExample 6J

ť.Ť.

i;and;

[2-(3,4-dichlorfenyl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl]guanidin Výtěžek 100 % ³Η NMR (400 MHz DMSO-d₆) δ 2,55 (s, 3H) , 7,81 (d, J=8, 1H) ,[2- (3,4-dichlorophenyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine Yield 100% ³ Η NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 2.55 (s 3H) 7.81 (d, J = 8, 1H).

7,92 (dd, J=2,8, 8,8, 1H), 8,11 (d, J=2,4, 1H).7.92 (dd, J = 2.8, 8.8, 1H), 8.11 (d, J = 2.4, 1H).

APCIMS 311 [M-l]',APCIMS 311 [M-1] -,

Příklad 6K ř'.’ (2,5-difenyl-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl)guanidinExample 6K '(2,5-Diphenyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl) guanidine

Výtěžek 88 % ¹H NMR (400 MHz DMSO-d₆) δ 7,41 (m, 4H) , 7,52 (m, 2H) , 7,90 (m, 2H) 8,04 (m, 2H).Yield 88% ¹ H NMR (400 MHz DMSO-d ₆ ) δ 7.41 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 7.90 (m, 2H) 8.04 (m, 2H).

APCIMS 307 [M+l]⁺.APCIMS 307 [M + 1] <^+> .

[2- (3,5-dichlorfenyl) -5-methyl-2Jí-1,2,3-triazol-4-karbonyl] guanidin[2- (3,5-dichlorophenyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine

Příklad 6L ·<*Example 6L · <*

-1584··· ·· • · 4 '4-1584 ··· ·· • · 4 '4

Výtěžek 90 % ^ΧΗ NMR (400 MHz DMSO-dJ δ 2,54 (s, 3H), 7,63 (s, 1H) , 7,89 (s,Yield 90% ^{Χ Η} NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 2.54 (s, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.89 (s,

2H) .2H).

APCIMS 313 [M+l] ⁺ .APCIMS 313 [M + 1] <^+> .

Příklad 6M [2-(m-tolyl)5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl]guanidinExample 6M [2- (m-Tolyl) 5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine

Výtěžek 92 % - - ---------- - - -----------------------------------------³Η NMR (400 MHz DMSO-dJ δ 2,35 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) , 7,16 (m,Yield 92% - - ---------- - - --------------------------------- -------- ³ Η NMR (400 MHz DMSO-d 6 δ 2.35 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 7.16 (m,

1H), 7,37 (m, 1H), 7,83 (m, 2H).1H), 7.37 (m, 1H), 7.83 (m, 2H).

APCIMS 259 [M+l]⁺.APCIMS 259 [M + 1] <^+> .

Příklad 6N [2-(3-chlorfenyl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl] guanidin Výtěžek 92 % ¹H NMR (400 MHz DMSO-d₆) δ 2,54 (s, 3H) , 7,46 (m, 1H) 7,56 (m,EXAMPLE 6N [2- (3-chlorophenyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine 92% yield ^1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 2.54 (s 3H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (m,

1H), 7,91(m, 2H).1H), 7.91 (m, 2H).

APCIMS 279 [M+l]⁺.APCIMS 279 [M + 1] < ⁺ ^> .

Příklad 60 [2 -fenyl-5-(n-propyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 83 % ^XH NMR (400 MHz, CD₃0D) δ 1,02 (t, J=7, 3H), 1,81 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 8,15 (m, 2H)Example 60 [2-phenyl-5- (n-propyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride 83% yield ^X H NMR (400 MHz, CD ₃ 0D) δ 1.02 ( t, J = 7, 3H), 1.81 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 8.15 (m , 2H)

APCIMS 273 [M+l]⁺.APCIMS 273 [M + 1] <^+> .

Příklad 6P (2-fenyl-5-ethyl-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl)guanidin • ·Example 6P (2-Phenyl-5-ethyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl) guanidine

-159hydrochlorid-159 hydrochloride

Výtěžek 79 %Yield 79%

A NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,36 (t, J=8,4, 3H) , 7,15 (m, 2H) ,NMR NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 1.36 (t, J = 8.4, 3H), 7.15 (m, 2H),

7,48 (m, 1H) , 7,55 (tn, 2H) , 8,16 (m, 2H) .7.48 (m, 1H), 7.55 (tn, 2H), 8.16 (m, 2H).

APCIMS 259 [M+l]⁺.APCIMS 259 [M + 1] <^+> .

Příklad 6Q (2 - f enyl - 2H-1,2,3 - tr iazol - 4 -karbonyl-) guanidin ----------------Výtěžek 82 % ^τΗ NMR (400 MHz, DMSO ) δ 7,30 (m, 1H) , 7,57 (m, 2H) , 8,01 (m,Example 6Q (2-phenyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl-) guanidine ---------------- Yield 82% ^τ NMR (400 MHz) DMSO) δ 7.30 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 8.01 (m,

2H) 8,19 (s, 1H).2H) 8.19 (s, 1 H).

APCIMS 231 [M+l]⁺.APCIMS 231 [M + 1] <^+> .

Příklad 6R [2-(trifluórmethylfenyl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 94 % ^XH NMR (400 MHz,' CD₃0D) δ 2,66 (s, 3H) , 7,81 (d, J=4,8, 2H) ,EXAMPLE 6R [2- (trifluoromethylphenyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride 94% yield ^X H NMR (400 MHz, 'CD ₃ 0D) δ 2.66 (s 3H), 7.81 (d, J = 4.8, 2H),

8,41 (m, 2H).8.41 (m, 2 H).

APCIMS 313 [M+1]⁺.APCIMS 313 [M + 1] <^+> .

Přiklad 6S [2-(1-naftalenyl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid Výtěžek 93 % ^XH NMR (400 MHz, CD₃0D) δ 2,61 (s, 3H) , 7,61 (m, 3H) , 7,82 (d,EXAMPLE 6S [2- (1-naphthalenyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride 93% yield ^X H NMR (400 MHz, CD ₃ 0D) δ 2.61 ( s, 3H), 7.61 (m, 3H), 7.82 (d,

J=6, 1H) , 7,97 (m, 1H) , 8,02 (m, 1H) , 8,10 (d, J=8, 1H) .J = 6, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8, 1H).

APCIMS 295 [M+l]⁺.APCIMS 295 [M + 1] <^+> .

Příklad 6TExample 6T

999· ·»',_ * ·999 · · »

-160• 9 ·· »»-160 • 9 ·· »»

9 99 [2-(8-chinolinyl)-5-methyl-2Η-1,2,3-triazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid99- [2- (8-quinolinyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

Výtěžek 6 % ³H NMR (400 MHz, CD₃0D) δ 2,64 (s, 3H) , 7,61 (m, IH) , 7,73 (t, J=7,8, IH) , 7,96 (dd, J=l,4, 7,4, IH) , 8,13 (dd J=l,4, 4,2, IH), 8,45 (dd J= 1,8, 8,6, IH), 8,86 (dd, J= 1,6, 4,4, IH). APCIMS 296 [M+l]⁺.Yield 6% ³ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 2.64 (s, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.8, 1H), 96 (dd, J = 1.4, 7.4, 1H), 8.13 (dd J = 1.4, 4.2, IH), 8.45 (dd J = 1.8, 8.6, 1H), 8.86 (dd, J = 1.6, 4.4, 1H). APCIMS 296 [M + 1] < ⁺ ^> .

τ^-τ ^ -

Přiklad 6U [2-(3-bromfenyl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 89% ^XH NMR (400 MHz, CĎ₃0D) δ 2,63 (s, 3H) , 7,50 (t, J=8,2,EXAMPLE 6U [2- (3-bromophenyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride 89% yield ^X H NMR (400 MHz, CD ₃ 0D) δ 2.63 ( s, 3H), 7.50 (t, J = 8.2,

7,64 (dd, J=2,0, 1, IH), 8,12 (m, IH), 8,34 (t, J=2, IH). APCIMS 323 [M+l]⁺.7.64 (dd, J = 2.0, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.34 (t, J = 2, 1H). APCIMS 323 [M + 1] < ⁺ ^> .

IH) ,IH),

Příklad 6V [5-(N,N-dimethylkarbamoyl)-2-fenyl-2H-l,2,3-triazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid Výtěžek 80 % ^XH NMR (400 MHz, CD₃0D) δ 3,08 (s, 3H) , 3,19 (s, 3H) , 7,59 (m,EXAMPLE 6V [5- (N, N-dimethylcarbamoyl) -2-phenyl-2H-l, 2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride 80% yield ^X H NMR (400 MHz, CD ₃ 0D) δ 3 08 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 7.59 (m,

3H), 8,18 (m, 2H).3H), 8.18 (m, 2H).

APCIMS 323 [M+l]⁺.APCIMS 323 [M + 1] < ⁺ ^> .

Příklad 7 (2-fenyl-5-hydroxymethyl-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl)guanidin hydrochloridExample 7 (2-Phenyl-5-hydroxymethyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl) guanidine hydrochloride

Roztok guanidin hydrochloridu (1,15 g 12,0 mmol) v methanolu (5 ml) se v jedné dávce smísí v atmosféře dusíku při teplotě 23° C s methoxidem sodným (0,65 g, 12 mmol). Vzniklá ·» «00« • 0 0 « · · ·A solution of guanidine hydrochloride (1.15 g 12.0 mmol) in methanol (5 mL) was treated with sodium methoxide (0.65 g, 12 mmol) in one portion under nitrogen at 23 ° C. Nik «« »» 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00

161· · • 0 í suspense se míchá po dobu 1 hodiny, načež se přefiltruje.The suspension was stirred for 1 hour, then filtered.

/ Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ^il ethanolu (10 ml) a při teplotě 23° C se přidá k laktonuThe filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 1 ^{L of} ethanol (10 mL) and added to the lactone at 23 ° C

2-fenyl-5-hydroxymethyl-2H-l,2,3-triazol-4-karboxylové kyseliny (0,41 g, 2,0 mmol) (P. Pollet, S. Gelin, Synthesis 1979, 997). Vzniklý roztok se míchá 15 minut, načež se zahustí (2-phenyl-5-hydroxymethyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid (0.41 g, 2.0 mmol) (P. Pollet, S. Gelin, Synthesis 1979, 997). The resulting solution was stirred for 15 minutes and then concentrated (

A¹;A ¹ ;

É za sníženého tlaku. Odparek se rozmělni s vodou a přefiltruje.Under reduced pressure. The residue is triturated with water and filtered.

Pevný podíl se vysuší na vzduchu a získá se 0,43 g (výtěžek 81 j- -----· %) volné base—odpovřda-j ící—s-l-oučeni-ně -uvedené v názvu-.--Tento I. materiál se v 5 ml methanolu nechá reagovat s chlorovodíkem 'i (4M v dioxanu, 2 ml, přebytek) po dobu 1 hodiny při teplotě 23°The solid was air-dried to give 0.43 g (81% yield) of the free base corresponding to the title compound. The material was treated with hydrogen chloride (4M in dioxane, 2 mL, excess) in 5 mL of methanol for 1 hour at 23 ° C.

C. Zahuštěním za sníženého tlaku se získá sloučenina uvedená v / názvu (0,48 g, výtěžek 79 %).C. Concentration under reduced pressure gave the title compound (0.48 g, 79% yield).

/ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,74 (bs, 2H) , 8,59 (bs, 2H) , 8,16 j; (d, J=7,6, 2H) , 7,62 (t, J=8,0, 2H) , 7,52 (t, J=7,4, IH) , 4,83 (s, 2H)./ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 8.74 (bs, 2H), 8.59 (bs, 2H), 8.16 j; (d, J = 7.6, 2H), 7.62 (t, J = 8.0, 2H), 7.52 (t, J = 7.4, 1H), 4.83 (s, 2H) .

APCIMS 261 [M+l]⁺.APCIMS 261 [M + 1] <^+> .

Příklad 8A (5-methyl-1-fenyl-lH-l,2,3-triazol-4-karbonyl)guanidin hydrochloridExample 8A (5-methyl-1-phenyl-1H-1,2,3-triazole-4-carbonyl) guanidine hydrochloride

Ethylester 5-methyl-l-fenyl-lH-l,2,3-triazol-4-karboxylové kyseliny (333 mg, 1,44 mmol) se nechá reagovat s guanidinem (7,9 mmol) postupem podle příkladu 5 v 10 ml methanolu při teplotě zpětného toku. Po 16 hodinách se směs zahustí za sníženého tlaku, naleje do ledové vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 2 0 ml) . Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, přefiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Produkt se čistí chromatografii na silikagelu a elucí 10 % methanolu v methylenchloridu se získá 63 mg požadovaného acylguanidinu. Převedení na hydrochlorid se provádí postupem popsaným v příkladu 7 a získá se sloučenina uvedená v názvu.5-Methyl-1-phenyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid ethyl ester (333 mg, 1.44 mmol) was reacted with guanidine (7.9 mmol) according to the procedure of Example 5 in 10 ml. of methanol at reflux. After 16 h, the mixture was concentrated under reduced pressure, poured into ice water and extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The product is purified by chromatography on silica gel, eluting with 10% methanol in methylene chloride to give 63 mg of the desired acylguanidine. Conversion to the hydrochloride was carried out as described in Example 7 to give the title compound.

-162»·-162 »·

^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,54 (s, 3H) , 7,6-7,7 (m, 5H) , 8,5 (bs, 2H), 8,7 (bs, 2H), 11,6 (bs, IH). ^Δ NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 2.54 (s, 3H), 7.6-7.7 (m, 5H), 8.5 (bs, 2H), 8.7 (bs, 2H), 11.6 (bs, 1H).

APCIMS 245 [M+l]⁺.APCIMS 245 [M + 1] <^+> .

Sloučenina uvedená v názvu příkladu 8B se připraví postupem podle příkladu 8A.The title compound of Example 8B was prepared according to the procedure of Example 8A.

Příklad 8B (4-methy1-5-f enyl-4 Η-1;2;3 -triazol-3-karbonyl)guanidin - -------hydrochloridExample 8B (4-Methyl-5-phenyl-4H-1,2,3-triazole-3-carbonyl) guanidine-------- hydrochloride

^XH NMR (DMSO-d₆) δ 3,9 ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 3.9 (s, 3H), 7 (s, 3H) 7 ,6 (m, 3H) 0.6 (m, 3H) , 7,8 (m, 2H) , 8,5 7.8 (m, 2H); 8.5 (bs, 2H), 8,9 (bs, 2H), (bs, 2H), 8.9 (bs, 2H); 11,8 (bs, 11.8 (bs, IH) . IH). APCIMS 245 [M+l]⁺,APCIMS 245 [M + 1] <^+> , Sloučeniny podle Compounds according to příkladů examples 9A-9N se 9A-9N se připraví postupy, prepare procedures, které jsou analogické which are analogous postupům procedures popsaným described v A. Bajnati, B. in A. Bajnati, B.

Kokel, M. Hubert-Habart, Bull. Soc. Chim.'Fr. 1987, 318.Kokel, M. Hubert-Habart, Bull. Soc. Chim.'Fr. 1987, 318.

Příklad 9AExample 9A

Ethyl-3-methyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 3 % ^XH NMR (CDC1₃) δ 1,36 (t, 3H) , 2,54 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 4,3 (q, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 8,23 (s, IH).Ethyl 3-methyl-1- (4-methoxyphenyl) -lH-pyrazole-4-carboxylate in 3% yield ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ δ 1.36 (t, 3H), 2.54 (s, 3H); 3.84 (s, 3H), 4.3 (q, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.23 (s, 1H).

Příklad 9BExample 9B

Ethyl-5-methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 6 % ^XH NMR (CDCI3) δ 1,33 (t, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 4,27 (q, 2H), 6,94 (q, 2H), 7,26 (q, 2H), 7,96 (s, IH).Ethyl 5-methyl-l- (4-methoxyphenyl) -lH-pyrazole-4-carboxylate 6% yield ^X H NMR (CDCl3) δ 1.33 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 3 81 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 6.94 (q, 2H), 7.26 (q, 2H), 7.96 (s, 1H).

Příklad 9CExample 9C

-163*·.···· • Τ Μ* »' '· » • · · ···· ^Β* ϊ· ί «* 9.9 * ·9 9 · « · ·« • « · * ♦ · ·· * -163. ···· • Τ Μ » '·» • ^Β · ···· · * ϊ ί «* 9.9 * · 9 9 ·« · «•« * ♦ · · ·

9· ♦>· • 9 *9 • · 9 · • · ’ ;9 * 9 * 9 * 9;

• · · * ·· 9999

Ethyl-5-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 77 % ³H NMR (DMSO-d₆) δ 1,28 (t, 3H) , 2,56 (s, 3H) , 4,25 (q, 2H) ,Ethyl 5-methyl-1- (4-sulfamoylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 77% ³ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 1.28 (t, 3H), 2.56 (s, 3H) 4.25 (q, 2H);

7,52 (s, 2H) , 7,78 (d, 2H) ·, 7,96 (d, 2H) , 8,05 (s, 1H) .7.52 (s, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.05 (s, 1H).

Příklad 9DExample 9D

Ethyl-5-methyl-1-(4-trifluormethoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát................................. - ------------------ -------------------------- ------------ Výtěžek 32 % 'HNMR (CDC1₃) δ 1,37 (t, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 4,32 (q, 2H) , 7,34 (q, 2H) , 7,46 (q, 2H) , 8,03 (s, 1H) .Ethyl 5-methyl-1- (4-trifluoromethoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate ............................. .... - ------------------ ----------------------------- ----------- Yield 32% 1 H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.37 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 7, 34 (q, 2H), 7.46 (q, 2H), 8.03 (s, 1H).

Příklad 9EExample 9E

Ethyl-5-methyl-l-(2-methoxyfenyl)-IH-pyrazol-4-karboxylátEthyl 5-methyl-1- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 63 %Yield 63%

Ή NMR (CDCÍ₃) δ 1,34 (t, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 4,3 (q, 2H) , 7,02 (m, 2H) , 7,28 (q, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 8,01 (s,Δ NMR (CDCl ₃ ) δ 1.34 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.3 (q, 2H), 7.02 (m, 2H) 7.28 (q, 1H), 7.41 (m, 1H), 8.01 (s,

1H) .1H).

Příklad 9F ř .·Example 9F row ·

Ethyl-5-methyl-l-(4-methylsulfonylfenyl)-lH-pyrazol-4ř -karboxylát r Výtěžek 46 % ³H NMR (CDCI3) δ 1,35 (t, 3H) , 2,63 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 4,3 l (q, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,08 (s, 1H).Ethyl 5-methyl-1- (4-methylsulfonylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 46% ³ H NMR (CDCl 3) δ 1.35 (t, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.3 L (q, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.08 (s, 1H).

I;AND;

; Příklad 9G; Example 9G

Ethyl-5-methyl-l-(2-pyridyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 50 % • ·Ethyl 5-methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 50% •

-164--164-

H NMR (DMSO-dg) δ 1,2 8 7,43-7,47 (m, 1H), 7,78 (t, 3H) , 2,78 (s, 3H) , 4,24 (q, 2H) , (m, 1H) , 8,02 (τη, 2H) , 8,53 (m, 1H) .1 H NMR (DMSO-d 6) δ 1.2 δ 7.43-7.47 (m, 1H), 7.78 (t, 3H), 2.78 (s, 3H), 4.24 (q, 2H) ), (m, 1H), 8.02 (τη, 2H), 8.53 (m, 1H).

.Příklad 9HExample 9H

Ethyl-5-methyl-1-(5-chinolinyl)-ltf-pyrazol-4-karboxylátEthyl 5-methyl-1- (5-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 6 % ³H NMR (DMSO-d₆) δ 1,27 (t, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 4,25 (q, 2H) ,Yield 6% ³ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 1.27 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.25 (q, 2H),

7,55 (m, 1H) , 7,6 0 (m, 1H) ,7,7 4 - (d, 1H) 7,8 9 (t, 1H) , - 8,1 (s ,------1H), 8,2 (d, 2H), 8,97 (m, 1H).7.55 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.74- (d, 1H) 7.89 (t, 1H), 8.1 (s, ----). 1H), 8.2 (d, 2H), 8.97 (m, 1H).

Příklad 91Example 91

Ethyl-5-methyl-1- (4-pyridyl) -líí-pyrazol-4-karboxylátEthyl 5-methyl-1- (4-pyridyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 22 % ^ΤΗ NMR (DMSO-dg) δ 1,27 (t, 3H) , 2,64 (s, 3H) , 4,23 (q, 2H) ,Yield 22% ^{@ 1} H NMR (DMSO-d6) .delta. 1.27 (t, 3H), 2.64 (s, 3H), 4.23 (q, 2H),

7,64 (d, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,73 (d, 2H).7.64 (d, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.73 (d, 2H).

Příklad 9J iExample 9J i

i Ethyl-5-methyl-1- (3-methoxyfenyl) -1/í-pyrazol-4-karboxylat bEthyl 5-methyl-1- (3-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate b

) Výtěžek 77 % t NMR (DMSO-dg) δ 1,26 (t, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H)) Yield 77% t NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)

L 4,22 (q, 2H), 7,03-7,08 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,97 (s, 1H).L 4.22 (q, 2H), 7.03-7.08 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.97 (s, 1H).

B(B)

r.r.

ε i Příklad 9K jí Ethyl-5-methyl-l- (1-ftalazinyl) -l/í-pyrazol-4-karboxylát ; Výtěžek 43 %Example 9K is ethyl 5-methyl-1- (1-phthalazinyl) -1 H -pyrazole-4-carboxylate; Yield 43%

Β ³Η NMR (DMSO-dg) δ 1,28 (t, 3H) , 2,51 (s, 3H) , 4,25 (q, 2H) ,Β ³ Η NMR (DMSO-d 6) δ 1.28 (t, 3H), 2.51 (s, 3H), 4.25 (q, 2H),

7,89 (d, 1H) , 8,09 (q, 1H) , 8,1 (q, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,32 i7.89 (d, 1H), 8.09 (q, 1H), 8.1 (q, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.32 i

i (d, 1H), 9,84 (s, 1H).δ (d, 1H), 9.84 (s, 1H).

t -165t Příklad 9L ίt -165t Example 9L ί

Ethyl-5-methyl-1-(4-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-karboxylát a . ethy.1-3-methyl-1- (4-chinolinyl) -lH-pyrazol-4-karboxylátEthyl 5-methyl-1- (4-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate a. ethyl 1-3-methyl-1- (4-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 68 % í ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,19, 1,25 (2t, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 4,06, | 4,25 (2q, 2H), 7,41, 7,70 (2d, ÍH), 7,61, 7,82 (2t, ÍH), 8,15Yield 68% i ^x H NMR (DMSO-d ₆₎ δ 1.19, 1.25 (2t, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.06 | 4.25 (2q, 2H), 7.41, 7.70 (2d, 1H), 7.61, 7.82 (2t, 1H), 8.15

L (m, 2H), 9,06 (d, ÍH).L (m, 2H), 9.06 (d, 1H).

| Příklad 9M | Ethyl-5-methyl-1-(6-chinolinyl)-IH-pyrazol-4-karboxylát| Example 9M | Ethyl 5-methyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

I Výtěžek 40 %I Yield 40%

Tí NMR (DMSO-dg) δ 1,26 (t, 3H) , 2,57 (s, 3H) , 4,22 (q, 2H) ,1 H NMR (DMSO-d 6) δ 1.26 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.22 (q, 2H),

7,61 (m, ÍH) , 7,89 (d, ÍH) , 8,04 (s, ÍH) 8,16 (d, ÍH) , 8,19 (s, ÍH), 8,43 (d, ÍH) 8,96 (d, 1H).7.61 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 1H) 8.96 (d, 1H).

Příklad 9N í Ethyl-1- (2-bromfenyl) -5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karboxylátExample 9N-Ethyl 1- (2-bromophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylate

1^' Výtěžek 78 % ί Ή NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,80 (bs, 4H) , 1,36 (t, J=7,2, 3H) , | 1,87 (m, ÍH) , 4,30 (q, J= 7,2, 2H) , 7,41 (m, 3H) , 7,71 (dd, j J=l,4, 8, ÍH), 8,03 (s, ÍH).1 ^ Yield 78% ί Ή NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 0.80 (bs, 4H), 1.36 (t, J = 7.2, 3H), | 1.87 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.2, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.71 (dd, J J = 1.4, 8, 1H) , 8.03 (s, 1H).

;_s APCIMS 335 [M+l]⁺, 337 [M+3] ⁺ .; _with APCIMS 335 [M + 1] ⁺ , 337 [M + 3] ⁺ .

I Sloučeniny podle příkladů 10A - 10K se připraví použitím postupů analogických těm, které byly popsány v G. Menozzi, L. i Mosti, P. Schenone, J. Heterocycl. Chem., 1987, 24., 1669.The compounds of Examples 10A-10K were prepared using procedures analogous to those described in G. Menozzi, L. Mosti, P. Schenone, J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 1669.

Příklad 10A / Ethyl-5-cyklopropyl-1-(2,6-dichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát • ·· · ·· ··Example 10A / Ethyl 5-cyclopropyl-1- (2,6-dichlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 82 %Yield 82%

APCIMS 325 [M+l]⁺, ^!H NMR (CDC1₃) Ó 1,77-1,84 (m, 1H) , 8,07 (s, 1H) .APCIMS 325 [M + 1] ⁺ ^. 1 H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.77-1.84 (m, 1H), 8.07 (s, 1H).

Příklad 10BExample 10B

Ethyl-5-methyl-l-(naftalen-1-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 93 %Ethyl 5-methyl-1- (naphthalen-1-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 93%

APCIMS 281' [M+1] ', ----------------------------------^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 2,31 (s, 3H) , 8,14 (s, 1H) .APCIMS 281 '[M + 1]' ---------------------------------- ^{Χ Η} NMR (CDC1 ₃ ) δ 2.31 (s, 3H), 8.14 (s, 1H).

Příklad 10CExample 10C

Ethyl-5-methyl-l-(chinolin-8-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 66 %Ethyl 5-methyl-1- (quinolin-8-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 66%

APCIMS 282 [M+l]⁺,APCIMS 282 [M + 1] < ⁺ &^gt;

T NMR (CDC1₃) δ 2,33 (s, 3H) , 8,13 (s, 1H) .1 H NMR (CDCl ₃ ) δ 2.33 (s, 3H), 8.13 (s, 1H).

Příklad 10DExample 10D

Sthyl-5-cyklopropyl-l-(chinolin-8-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 89 %Sthyl-5-cyclopropyl-1- (quinolin-8-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 89%

APCIMS 308 [M+l]⁺, ⁴H NMR (CDCI3) δ 1,81 -1,88 (m, 1H) , 8,10 (s, 1H) .APCIMS 308 [M + 1] ⁺ , ⁴ H NMR (CDCl 3) δ 1.81 -1.88 (m, 1H), 8.10 (s, 1H).

Příklad 10EExample 10E

Ethyl- 5-cyklopropyl-1-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 88 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 88%

APCIMS 308 [M+1]⁺ APCIMS 308 [M + 1] <^+>

^XH NMR ¹ H NMR (CDCI3) (CDCI3) δ 8,95 (dd, J=l,8, 4,2, δ 8.95 (dd, J = 1.8, 4.2, 1H) , 1H), 8,24 (d, J=8,8, 8.24 (d, J = 8.8, 1H) , 1H), 8, 8, 10 (s, 10 (s, 1H) , 7,79 (t, J=7,8, 1H) , 1H), 7.79 (t, J = 7.8, 1H), 7,72 7.72 (dt, J=8,4, 0,8, (dt, J = 8.4, 0.8, 1H) , 1H), 7, 7, 58 (d, 58 (d, J=7,2, 1H) , 7,41 (m, 1H) J = 7.2, 1H), 7.41 (m, 1H) , 4,31 , 4.31 (q, J= 7,2, 2H) (q, J = 7.2, 2 H) 1,76 1.76 (m (m , 1H) , (1H), 1,37 (t, J=7,2, 3H), 0,67 1.37 (t, J = 7.2, 3H), 0.67 (m, 4H) (m, 3H) • •

-167--167-

ί.ί.

fF

Příklad 10FExample 10F

Ethyl-5-cyklopropyl-1-(chinolin-8-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 82 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (quinolin-8-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 82%

APCIMS 308 [M+l]⁺, ^XH NMR (CDC1₃) δ 1,80 - 1,87 (m, 1H) , 8,09 (s, 1H) .APCIMS 308 [M + l] ^+, ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ δ 1.80 to 1.87 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).

Příklad 10GExample 10G

Methyl-5-ethyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 30 %Methyl 5-ethyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 30%

APCIMS 280 [M-l]⁺,APCIMS 280 [M 1] ⁺ ,

H NMR (CDC1₃) δ 0,94 - 0,97 (t, 1H) , 8,10 (s, 1H) .1 H NMR (CDCl ₃ ) δ 0.94 - 0.97 (t, 1H), 8.10 (s, 1H).

Příklad 10HExample 10H

Ethyl-5-cyklopropyl-1-(isochinolin-8-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 24 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (isoquinolin-8-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 24%

APCIMS 308 [M+l]⁺, ³H NMR (CDCI3) δ 3,25 - 3,31 (m, 1H) , 9,57 (s, 1H) .APCIMS 308 [M + 1] ⁺ , ³ H NMR (CDCl 3) δ 3.25-3.31 (m, 1H), 9.57 (s, 1H).

Příklad 10JExample 10J

Ethyl-5-cyklopropyl-l- (2-trif luormethyl fenyl) - líí-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 88 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (2-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 88%

APCIMS 325 [M+l]⁺,APCIMS 325 [M + 1] <^+> ,

H NMR (CDClj) δ 1,70 -1,77 (m, 1H) , 8,00 (s, 1H) .1 H NMR (CDCl 3) δ 1.70 -1.77 (m, 1H), 8.00 (s, 1H).

Příklad 10KExample 10K

Ethyl-5-cyklopropyl-1-fenyl-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 89 % • ·Ethyl 5-cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 89% •

-168APCIMS 257 [M+l]⁺, 'H NMR (CDC1₃) δ 1,87 - 2,00 (m, IH) , 8,00 (s, IH) .-168APCIMS 257 [M + 1] ⁺ , 1 H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.87-2.00 (m, 1H), 8.00 (s, 1H).

Příklad 11Example 11

Ethyl-2-methyl-5-fenyl-2fí-pyrazol-3-karboxylát (příklad 11A) a ethyl-l-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-3-karboxylát (příklad 11B)Ethyl 2-methyl-5-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxylate (Example 11A) and ethyl 1-methyl-5-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate (Example 11B)

Lithná sůl ethyl-2,4-dioxo-4-fenyl-butyrátu (W. V.Ethyl 2,4-dioxo-4-phenylbutyrate Lithium Salt (W.V.

Murřay) M7 P7 Wachte^ry “~J~.—He terocyc-1-- - Ghem......1-9 89-,—2-6-,—1-3 8-9-)— (1,0 g, 4,4 mmol) se smísí v 4 ml absolutního ethanolu s methylhydrazinem (0,2 g, 4,4 mmol) a kyselinou chlorovodíkovou (1,2 ml 4N roztoku v dioxanu, 4,8 mmol). Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se zahustí za sníženého tlaku a odparek se čistí chromatografií na silikagelu použitím směsi 5 až 20 % ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Nejprve se eluuje sloučenina podle příkladu 11A (0,32 g, výtěžek 31 %) a pak sloučenina podle příkladu 11B (0,38 g, výtěžek 38 %).Murray) M7 P7 Wachte ^ ry “~ J ~. — He terocyc-1-- - Ghem ...... 1-9 89-, - 2-6 -, - 1-3 8-9 -) - ( 1.0 g (4.4 mmol) was mixed in 4 mL of absolute ethanol with methylhydrazine (0.2 g, 4.4 mmol) and hydrochloric acid (1.2 mL of a 4N solution in dioxane, 4.8 mmol). The reaction mixture was heated at reflux for 2 hours, then concentrated under reduced pressure and the residue purified by silica gel chromatography using 5-20% ethyl acetate in hexanes as eluent. The compound of Example 11A (0.32 g, 31% yield) was eluted first, followed by the compound of Example 11B (0.38 g, 38% yield).

Příklad 11AExample 11A

Ethyl - 2 -methyl-5 - fenyl - 2 Jí-pyrazol - 3 - karboxylát ⁴Η NMR (CD3OD) Ó 1,4 (t, 3H) , 4,15 (s, 3H) , 4,3(q, 2H) , 7,2 (s, IH) 7,3 (t, IH) 7,4 (t, 2H), 7,8 (d, 2H).Ethyl 2-methyl-5-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxylate ⁴ H NMR (CD 3 OD) δ 1.4 (t, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.3 (q, 2H) 7.2 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.4 (t, 2H), 7.8 (d, 2H).

APCIMS 231 [M+l]⁺·APCIMS 231 [M + 1] < ⁺ &^gt;

Příklad 11BExample 11B

Ethyl -1 -methyl - 5 - fenyl - líí-pyrazol - 3 -karboxylát ⁴H NMR (CD3OD) δ 1,4 (t, 3H) , 3,9 (s, 3H) , 4,3 (q, 2H) , 6,8 (s,Ethyl 1-methyl-5-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylate ⁴ H NMR (CD 3 OD) δ 1.4 (t, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.3 (q, 2H) , 6.8 (s,

IH), 7,4 -7,5 (m, 5H).1H), 7.4-7.5 (m, 5H).

APCIMS 231 [M+l]⁺'APCIMS 231 [M + 1] < ⁺ >

-169Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 12A a 12B se připraví postupy analogickými těm, které jsou popsány v A. Bajnati, M. Hubert-Habart, Bull Soc. Chim. Fr. 1988, 540.The compounds listed in the titles of Examples 12A and 12B were prepared by procedures analogous to those described in A. Bajnati, M. Hubert-Habart, Bull Soc. Chim. Fr. 1988, 540.

| ' Příklad 12A | n-Butyl-3-methyl-1-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylát : Směs 5-acetyluracilu (0,231 g, 1,5 mmol),| Example 12A | n-Butyl-3-methyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate: A mixture of 5-acetyluracil (0.231 g, 1.5 mmol),

-ďhinbrinylhýdiiážin^-dihydroohloridu—-(-Θ-/4Ί-8—g-;—1-,-8--mmol·) - a HCl ř (konc., 0,75 ml, 9 mmol) v n-butanolu (15 ml) se zahřívá k i varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, ochladí se na 23° ( C a zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ) n-butanolu (10 ml). Vzniklý roztok se smísí s H₂SO₄ (konc.,dihydroxy ^- dihydrochloride ^- (- Θ- (4Ί-8-g) -1-, 8-mmol ·) - and HCl (conc., 0.75 mL, 9 mmol) in n-butanol ( 15 ml) was heated to reflux for 20 hours, cooled to 23 ° C and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in n-butanol (10 ml). The resulting solution was treated with H ₂ SO ₄ (conc.

0,96 ml, 18 mmol), zahřívá k varu pod zpětným chladičem po - dobu 20 hodin, ochladí se na 23° C a zahustí se za sníženého tlaku. Odparek se roztřepe mezi EtOAc a NaOH (1 M). Vodná fáze se pak třikrát extrahuje EtOAc. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Hnědý pevný odparek se čistí rychlou chromatografií (Flash 40 S, | hexany-aceton 8:2) a získá se 0,279 g (výtěžek 60 %)(0.96 mL, 18 mmol), heated at reflux for 20 h, cooled to 23 ° C and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and NaOH (1 M). The aqueous phase was then extracted three times with EtOAc. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The brown solid residue was purified by flash chromatography (Flash 40 S, 8: 2 hexanes-acetone) to give 0.279 g (60% yield).

f. požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky, ž ^TH NMR (400 MHz, CDCl₃) . δ 0.96 (t J=7, 3H) , 1,45 (sextuplet, b J=7,2, 2H) , 1,72 (kvintet, J=6,8, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 4,28f. of the desired product as a white solid from ^T H NMR (400 MHz, _CDCl3). δ 0.96 (t J = 7, 3H), 1.45 (sextuplet, b J = 7.2, 2H), 1.72 (quintet, J = 6.8, 2H), 2.60 (s, 3H) , 4.28

J (kvartet, J=6,6, 2H) , 7,24 (s, 1H) , 7,47 (ddd, J=0,8, 4,4, v 8,8, 1H) , 7,58 (d, J=7,2, 1H) , 7,76 (t, J=8, 1H) , 8,21 (m, 1H) & 8,30 (d, J=8, 1H) , 8,98 (dd, J= 1,4, 3, lH) .J (quartet, J = 6.6, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.47 (ddd, J = 0.8, 4.4, v 8.8, 1H), 7.58 ( d, J = 7.2, 1H), 7.76 (t, J = 8, 1H), 8.21 (m, 1H) & 8.30 (d, J = 8, 1H), 8.98 ( dd, J = 1.4, 3.1, 1H).

Γ APCIMS 310 [M+1]*) ' ' ..............Γ APCIMS 310 [M + 1]

Sloučenina uvedená v názvu příkladu 12B se připraví analogickým postupem podle příkladu 12A.The title compound of Example 12B was prepared in an analogous manner to Example 12A.

Γ Příklad 12B n-Butyl-1-(isochinolin-5-yl)-lB-pyrazol-4-karboxylátExample 12B n-Butyl 1- (isoquinolin-5-yl) -1B-pyrazole-4-carboxylate

-170«·-170 «·

V ·' <V · '<

Výtěžek 43 Yield 43 O, 0 O, 0 ^TH NMR (400 ^T H NMR (400 MHz, MHz, CDCI3) δ 0,94 CDCl3) δ 0.94 (t, J=7,4, 3H), 1,44 (sextuplet, (t, J = 7.4, 3H), 1.44 (sextuplet, J=7,6, 2H) , J = 7.6, 2H) 1,70 1.70 (quintuplet, (quintuplet, J=6,8, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 4,26 J = 6.8, 2H), 2.58 (s, 3H), 4.26 (t, J=6,6, (t, J = 6.6, 2H) , 2H), 7,66 (t, J=7, 7.66 (t, J = 7) 7, 1H) , 7,75 (m, 2H) , 8,05 (d, 7, 1H), 7.75 (m, 2H), 8.05 (d, J=8,l, 1H), J = 8.1, 1H), 8,21 8.21 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8.57 (d, J=6, 1H), 9,33 (s, 1H). (d, J = 6, 1 H), 9.33 (s, 1 H). APCIMS 310 APCIMS 310 [M+l] ⁺ [M + 1] ^<+> • • Příklad 13A Example 13A

5-methyl-l- (2-methoxyfenyl) -líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-methyl-1- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

K roztoku ethyl-5-methyl-l- (2-methoxyf enyl) - líí-pyrazol-4-karboxylátu v 15 ml methanolu a 17 ml vody se přidá 20 ml IN roztoku hydroxidu sodného a vzniklá směs se zahřívá v atmosféře dusíku přes noc k varu . pod zpětným chladičem. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a vodná fáze se okyselí zředěným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje 2 x 70 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí 70 ml vody a 70 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahuštěním za sníženého tlaku se získá bílá pevná látka (2,14 g, výtěžek 85 %).To a solution of ethyl 5-methyl-1- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate in 15 mL of methanol and 17 mL of water was added 20 mL of 1 N sodium hydroxide solution and the resulting mixture was heated under nitrogen overnight. to boil. under reflux. Methanol was evaporated under reduced pressure and the aqueous phase was acidified with dilute aqueous hydrochloric acid solution and extracted with 2 x 70 ml ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were washed with 70 ml of water and 70 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a white solid (2.14 g, yield 85%).

^XH NMR (CDC1₃) δ 2,37 (s, 3H) , 3,79 (s, 3H) , 7,04 (q, 2H) , 7,3 (d, 1H), 7,44 (m, 1Ή), 8,09 (s, 1H). ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 2.37 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 7.04 (q, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.44 (m, 1 H), 8.09 (s, 1H).

Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 13B - 13Z se připraví postupem analogickým tomu, který byl použit v příkladu 13A.The title compounds of Examples 13B-13Z were prepared in a manner analogous to that used in Example 13A.

Příklad 13BExample 13B

3-methyl-l- (4-methoxyfenyl) -líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 57 % ^XH NMR (DMSO-dg) δ 2,39 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 7,01 (d, 2H) ,3-methyl-l- (4-methoxyphenyl) -lH-pyrazole-4-carboxylic acid in 57% yield ^X H NMR (DMSO-d₆) δ 2.39 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); 7.01 (d, 2H).

7,76 (d, 2H), 8,72 (s, 1H).7.76 (d, 2H); 8.72 (s, 1H).

-171Přiklad 13C-171Example 13C

5-methyl-l- (4-methoxyfenyl) -17Y-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 91 %5-Methyl-1- (4-methoxyphenyl) -17Y-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 91%

H NMR (DMSO-dg) δ 2,43 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 7,08 (d, 2H) ,1 H NMR (DMSO-d 6) δ 2.43 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.08 (d, 2H),

7,41 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).7.41 (d, 2H), 7.9 (s, 1H), 12.4 (s, 1H).

Příklad 13DExample 13D

zof

5-methyl-l- (4-sulfamoylfenyl) -líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Methyl-1- (4-sulfamoylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 51 % ^TH NMR (DMSO-d₆) δ 2,46 (s, 3H) , 7,48 (s, 2H) , 7,72 (d, 2H) ,Yield 51% ^T H NMR (DMSO-d ₆₎ δ 2.46 (s, 3H), 7.48 (s, 2H), 7.72 (d, 2H);

7,92 (d, 2H), 7,98 (s, 1H) .7.92 (d, 2H); 7.98 (s, 1H).

Příklad 13EExample 13E

5-methyl-l-(4-trifluormethoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylová. kyselina5-methyl-1- (4-trifluoromethoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid. acid

I. Výtěžek 91 % / ‘H NMR (DMSO-dg) δ 2,45 (s, 3H) , 7,53 (t, 1H) , 7,65 (m, 2H) ,I. Yield 91% @ 1 H NMR (DMSO-d6) .delta. 2.45 (s, 3H), 7.53 (t, 1H), 7.65 (m, 2H),

7,95 (s, 1H), 12,5 (s, 1H).7.95 (s, 1 H), 12.5 (s, 1 H).

Příklad 13FExample 13F

5-methyl-l- (4-methylsulfonyl) - 1/í-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 82 % ‘HNMR (DMSO-dg) δ 2,55 (s, 3H) 3,26 (s, 3H) 7,81 (d, 2H) , 7,83 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 12,5 (s, 1H).5-methyl-1- (4-methylsulfonyl) -1 H -pyrazole-4-carboxylic acid Yield 82% 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 2.55 (s, 3H) 3.26 (s, 3H) 7 81 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 12.5 (s, 1H).

RVIWMRIIIR^RFRVIWMRIIIR ^ RF

Příklad 13GExample 13G

5-methyl-l-(2-pyridyl)-1H-pyrazol-4-karboxylová kyselina ϊ5-methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ϊ

-172Výtěžek 91 % ³Η NMR (DMSO-dg) δ 2,78 (s, 3H) 7,45 (q, 1H) , 7,77 (d, 1H) ,-172 Yield 91% ³ Η NMR (DMSO-d 6) δ 2.78 (s, 3H) 7.45 (q, 1H), 7.77 (d, 1H),

7,95-8,05 (m, 2H) , 8,53 (d, 1H) 12,55 (s, 1H) .7.95-8.05 (m, 2H); 8.53 (d, 1H); 12.55 (s, 1H).

Příklad 13HExample 13H

5-methyl-l-(5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 75 % ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2,27 (s, 3H) , 7,56 (m, 1H)’, ’ 7,62 ’ (m, 1H)5-methyl-1- (5-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 75% ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 2.27 (s, 3H), 7.56 (m, 1H) 7.62 (m, 1H)

7,77 (d, 1H) , 7,91 (t, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H) , 8,99 (tn, 1H) .7.77 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.99 (tn, 1H).

Příklad 131Example 131

5-methyl-l- (4-pyridyl) -líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 3 % ^:H NMR (DMSO-dg) δ 2,62 (s, 3H) 7,61 (q, 2H) , 7,95 (s, 1H) ,5-methyl-1- (4-pyridyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 3% ^{: 1} H NMR (DMSO-d 6) δ 2.62 (s, 3H) 7.61 (q, 2H), 7 95 (s, 1H).

8,68 (q, 2H).8.68 (q, 2 H).

Příklad 13JExample 13J

5-methyl-l- (3-methoxyfenyl) -líř-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 98 %5-Methyl-1- (3-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 98%

A NMR (DMSO-dg) δ 2,46 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 7,04 (m, 3H) ,NMR NMR (DMSO-d 6) δ 2.46 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 7.04 (m, 3H),

7,41 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).7.41 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 12.4 (s, 1H).

Příklad 13K ' ‘Example 13K '‘

5-methyl-l- (1-ftalazinyl) -líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 84 % ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,57 (s, 3H) , 7,88 (d, 1H) 8,07-8,18 (m,5-methyl-l- (1-phthalazinyl) -lH-pyrazole-4-carboxylic acid in 84% yield ^X H NMR (DMSO-d ₆₎ δ 2.57 (s, 3H), 7.88 (d, 1H) 8.07-8.18 (m,

3H), 8,34 (d, 1H), 9,86 (s, 1H).3H), 8.34 (d, 1 H), 9.86 (s, 1 H).

*· ·*♦·* · · ♦ ·

-173Příklad 13LExample 173L

5-methyl-l- (4-chinolinyl) -líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 66 % ^TH NMR (DMSO-dg) δ 2,31 (s, 3H) , 7,42 (d, IH) , 7,62 (dd, IH) , 7,7 (d, IH) , 7,83 (t, IH) , 8,10 (d a s, 2H) , 9,06 (d, l.H), 12,5 (bs, IH).5-methyl-l- (4-quinolinyl) -lH-pyrazole-4-carboxylic acid Yield: 66% ^T H NMR (DMSO-d₆) δ 2.31 (s, 3H), 7.42 (d, IH), 7.62 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.10 (das, 2H), 9.06 (d, 1H), 12.5 (bs) , IH).

“ P ř íkl“ad^__13 M---------------------------------------------------------------------'5-methyl-l-(6-chinolinyl)-líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 84 % ^XH NMR (DMSO-dg) δ 2,63 (s, 3H) , 7,66 (m, IH) , 7,98 (d, IH) ,“Example” ad ^__ 13 M ----------------------------------------- 5-Methyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ^X 84% H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.63 (s, 3H), 7.66 (m, IH), 7.98 (d, IH),

8,07 (s, IH), 8,22 (m, 2H), 8,48 (d, IH), 9,02 (d, IH).8.07 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.48 (d, 1H), 9.02 (d, 1H).

Příklad 13NExample 13N

-methyl -1 - fenyl - líí-pyrazol - 3 - karboxylová kyselina ^XH NMR (CDC1₃) δ 2,4 (S, 3H) , 7,4 (t, IH) , 7,5 (t, 2 Η) , 7,7 (d, 2H), 7,8 (s, IH)methyl-1 - phenyl - lH-pyrazol - 3 - carboxylic acid ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ δ 2.4 (s, 3H), 7.4 (t, IH), 7.5 (t, 2 Η) 7.7 (d, 2H); 7.8 (s. 1H)

APCIMS 203 [M+l]⁺.APCIMS 203 [M + 1] <^+> .

Příklad 130Example 130

3-methyl-1-fenyl-líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina ^XH NMR (CD3OD) δ 2,5 (s, 3H) , 7,4 (t, IH) , 7,5 (t, 2H) , 7,8 (d,3-methyl-1-phenyl-lH-pyrazole-4-carboxylic acid ^X H NMR (CD3OD) δ 2.5 (s, 3H), 7.4 (t, IH), 7.5 (t, 2H); 7.8 (d,

2H) 8,6 (s, IH) ..... '2H) 8.6 (s, 1H).

APCIMS 203 [M+l]⁺.APCIMS 203 [M + 1] <^+> .

Příklad 13PExample 13P

- cyklopropyl -1 - fenyl - líí-pyrazol - 4 -karboxylová kysel ina Výtěžek 94 %cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 94%

APCIMS 227 [M-1]'APCIMS 227 [M-1] '

-174í·' /*·' <· i . *·' • 9. ’· fe-174i · '/ * ·' <· i. * 9. 'fe

Ρ feΡ fe

ii bii b

fe fe fe fe.fe fe fe fe.

í ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,99-2,06 (m, ÍH) , 7,88 (s, ÍH) .i ^x H NMR (DMSO-d ₆₎ δ 1.99-2.06 (m, H), 7.88 (s, H).

Příklad 13QExample 13Q

5-cyklopropyl-1-(2,6-dichlorfenyl)-IH-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Cyclopropyl-1- (2,6-dichloro-phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 99 %Yield 99%

APCIMS 295 [M-l]’APCIMS 295 [M-l] ’

-H NMR (DMSO-d₆) δ 1,73 -1,80 (m, ÍH) , 7,98 (s , ÍH) .......-.....—------Příklad 13R1 H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ 1.73 -1.80 (m, 1H), 7.98 (s, 1H) ....... -.....---- - Example 13R

1-(2-bromfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karboxylová :1- (2-Bromophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid:

kyselinaacid

Výtěžek 93 % ^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δ 0,66 (bs, 4Ή) , 1,82 (m, ÍH)', 7/50 (m, 3H) , 7,80 (dd, J=l,2, 7,6, ÍH) , 7,89 (s, ÍH) , 12,33 (s, ÍH) .Yield 93% ^{Χ Η} NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ 0.66 (bs, 4Ή), 1.82 (m, H) ', 7/50 (m, 3H), 7.80 (dd, J = 1.2, 7.6, 1H), 7.89 (s, 1H), 12.33 (s, 1H).

APCIMS 307 [M+l]⁺, 309 [M+3] ⁺.APCIMS 307 [M + 1] <^+> , 309 [M + 3] <^+> .

Příklad 13SExample 13S

5-methyl-l-(naftalen-l-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 79 %5-Methyl-1- (naphthalen-1-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 79%

APCIMS 251 [M-l]’ 'H NMR (DMSO-dJ δ 2,22 (s, 3H) , 7,09-7,11 (d, ÍH) .APCIMS 251 [M-1] @ 1 H NMR (DMSO-d6) 2.22 (s, 3H), 7.09-7.11 (d, 1H).

Příklad 13TExample 13T

5-methyl-l-(chinolin-8-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 65 %5-Methyl-1- (quinolin-8-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 65%

APCIMS 252 [M-l]' ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,13 (s, 3H) , 8,84-8,85 (d, ÍH) .APCIMS 252 [ml] ^'X' HNMR (DMSO-d ₆₎ δ 2.13 (s, 3H), 8.84 to 8.85 (d, H).

f '•9, *·ί<f '• 9, * · ί <

'9 9 9 9 9 9'9 9 9 9 9 9

9 9 · ·9 ·« 99 99 999 9 · · 9 99 99 99

-175·· ·*'-175 ·· · * '

Příklad 13UExample 13U

5-methyl-l-(isochinolin-8-yl)-ΙΗ-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Methyl-1- (isoquinolin-8-yl) -4-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 45 %Yield 45%

APCIMS 252 [M-l] ' ΐ NMR (DMSO-dg) δ 2,24 (s, 3H) , 8,05 (s, 1H) .APCIMS 252 [M-1] 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 2.24 (s, 3H), 8.05 (s, 1H).

“P ř řkl'a d^—13 Vv-----— ---------5-cyklopropyl-1-(chinolin-8-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselinaEXAMPLE d ^- 13 Vv -----— --------- 5-Cyclopropyl-1- (quinolin-8-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 66 %Yield 66%

APCIMS 278 [M-l]' ¹H NMR (DMSO-dg) δ 1,69-1,76 (m, 1H) , 7,97 (s, 1H) .APCIMS 278 [M] ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ 1.69-1.76 (m, 1H), 7.97 (s, 1H).

Příklad 13WExample 13W

5-cyklopropyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Cyclopropyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 56 %Yield 56%

APCIMS 278 [M-l]' ³Η NMR (DMSO-dg) δ 8,94 (dd, J=l,6, 4,0, 1H), 8,15 (dd, J=0,8, 8,4, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,85-7,83 (m, 1H) , 7,71 (dd, J=l,2, 7,2, 1H) , 7,59-7,51 (m, 2H) , 1,79 (τη, 1H) , 0,69 (m, 2H) ,APCIMS 278 [ml] ^'3 Η NMR (DMSO-d₆) δ 8.94 (dd, J = 6, 4.0, 1H), 8.15 (dd, J = 0.8, 8.4, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 1.2, 7.2, 1H), 7.59-7, 51 (m, 2H), 1.79 (τη, 1H), 0.69 (m, 2H),

0,51-0,47 (m, 2H).0.51-0.47 (m, 2 H).

Příklad 13XExample 13X

5-cyklopropyl-l- (2-trif luormethylf enyl) -líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 72 %5-Cyclopropyl-1- (2-trifluoromethyl-phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 72%

APCIMS 295 [M-l]' ^XH NMR (DMSO-dg) δ 1,71-1,78 (m, 1H) , 7,89 (s, 1H) .APCIMS 295 [ml] ^'X' HNMR (DMSO-d₆) δ 1.71-1.78 (m, 1H), 7.89 (s, 1H).

··

-176'4 ·'* '· ’·-176'4 · '*' · ’·

Příklad 13Y rExample 13Y r

£ ' 5-ethyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina5 '-ethyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 98 % í , APCIMS 266 [M-l] ‘Ή NMR (DMSO-d₆) δ 0,75-0,79 (t, 3H) , 8,94-8,94 (d, 1H) .Yield 98% 1, APCIMS 266 [M] 1 H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 0.75-0.79 (t, 3H), 8.94-8.94 (d, 1H).

((

Příklad 14AExample 14A

2-methyl-5-fenyl-2H-pyrazol-3-karboxylová kyselina2-methyl-5-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid

Ethylester 2-methyl- 5 -fenyl-2H-pyrazol-3 -karboxylové kyseliny (0,32 g, 1,39 mmol) se rozpustí v 4,5 ml tetrahydrofuranu, 1,5 ml methanolu a 1,5 ml \. \ vody a reakční směs se smísí s hydrátem hydroxidu lithného (0,12 g, 2,78 mmol) . Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se okyselí (pH = 1) kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se promyjí 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a zahuštěním za sníženého tlaku se v kvantitativním výtěžku získá sloučenina uvedená v názvu.2-Methyl-5-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester (0.32 g, 1.39 mmol) was dissolved in 4.5 mL tetrahydrofuran, 1.5 mL methanol and 1.5 mL. Water was added and the reaction mixture was treated with lithium hydroxide hydrate (0.12 g, 2.78 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then acidified (pH = 1) with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL). The combined organic phases are washed with 10 ml of saturated sodium chloride solution. The organic extracts were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound in quantitative yield.

‘H NMR (CD₃OD) δ 4,2 (s, 3H) , 7,2 (s, 1H) , 7,3 (t, 1H) , 7,4 (t,1 H NMR (CD ₃ OD) δ 4.2 (s, 3H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.4 (t,

2H), 7,8 (d, 2H).2H), 7.8 (d, 2H).

APCIMS 203 [M+l]⁺.APCIMS 203 [M + 1] <^+> .

Sloučeniny podle příkladů 14B - 14D se připraví postupem analogickým příkladu 14 A. - - - Příklad 14BThe compounds of Examples 14B-14D were prepared by a procedure analogous to Example 14 A. Example 14B

1-methyl-5-fenyl-2H-pyrazol-3-karboxylová kyselina ‘HNMR (CD₃OD) δ 3,9 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 5H)1-methyl-5-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid 1 H NMR (CD ₃ OD) δ 3.9 (s, 3H), 6.8 (s, 1H), 7.4-7.5 ( m, 5H)

APCIMS 203 [M+l]⁺.APCIMS 203 [M + 1] <^+> .

-177««·« .'*<'. ·*-177 «« · «. '* <'. · *

0 * 0 · * · · 0« \« * 0 0 >0 * 0 · * · · 0 «\« * 0 0>

• « ,0 0 0 0• «, 0 0 0 0

0· 00 '·· 00 • 0' ♦ 00 · 00 '·· 00 • 0' ♦ 0

0 0 «'0 0 «'

0 · · 00 · · 0

Φ 0 'Λ 0 '*0 ·»♦Φ 0 'Λ 0' * 0 · »♦

Příklad 14CExample 14C

řŘ

3-methyl-l-(chinolin-5-yl)-2H-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 86 % ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,45 (s, 3H) , 7,60 (ddd J=l,2, 4,0, 8,8, IH) , 7,73 (d, J=7,6, IH) , 7,84 (t, J=8, IH) , 8,12 (d, J=8,4, IH) , 8,26 (d, J=8,8, IH) , 8,59 (s, IH) , 8,97 (dd, J=l,2, 2,8, IH), 8,98 (dd, J=l,4, 3, IH).3-methyl-l- (quinolin-5-yl) -2H-pyrazole-4-carboxylic acid in 86% yield ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 2.45 (s, 3H), 7.60 (ddd J = 1.2, 4.0, 8.8, 1H), 7.73 (d, J = 7.6, 1H), 7.84 (t, J = 8, 1H), 8.12 (d, J = 8.4, 1H), 8.26 (d, J = 8.8, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.97 (dd, J = 1,2,2, 8, 1H), 8.98 (dd, J = 1.4, 3, 1H).

“APC IMS~2S2—[-M^l-]^------------------------------- - - ----------------------Příklad 14D |gpijW|,i|ÍJ,W|II1·Ιί|.ΙίΡΗ^^^ρΜίΙ/»»)»!!^ Mg*! -g“APC IMS ~ 2S2 - [- M ^ 1 -] ^ ------------------------------- - - --- ------------------- Example 14D | gpijW |, i | IJ, W | II1 · |ί | .ΙίΡΗ ^^^ ρΜίΙ / »») »!! ^ Mg *! -G

1-(isochinolin-5-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina1- (isoquinolin-5-yl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 97 % ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,46 (s, 3H) , 7,60 (m, 2H) , 7,92 (d, J=7,2, IH) , 8,25 (d, J=8, IH) , 8,56 (d, J=6 IH) , 8,64 (s,Yield 97% ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 2.46 (s, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.2, IH), 8 25 (d, J = 8, 1H), 8.56 (d, J = 6H), 8.64 (s,

IH), 9,44 (s, IH), 12,50 (bs, IH)IH), 9.44 (s, IH), 12.50 (bs, IH)

APCIMS 252 [M-l]'.APCIMS 252 [M-1] < - >.

Sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 15A - 1511 se připraví analogickými postupy jako se připraví sloučenina uvedená v nadpise příkladu 6A.The title compounds of Examples 15A-1511 were prepared in a manner analogous to Example 6A.

Příklad 15A [3-methyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin .....Example 15A [3-methyl-1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine

hydrochlorid Výtěžek 34 % ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,42 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 7,08 (d, 2H) , 7,63 (d, 2H), 8,32 (bs, 2H), 8,43 (bs, 2H), 9,45 (s, IH).hydrochloride Yield = 34% ^X H NMR (DMSO-d ₆₎ δ 2.42 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 7.08 (d, 2H), 7.63 (d, 2H); 8.32 (bs, 2H), 8.43 (bs, 2H), 9.45 (s, 1H).

Příklad 15BExample 15B

-178!· « · · ·· 9 [5-methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 24 %9 [5-methyl-1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 24%

-lH .NMR (DMSO-dg) δ 2,49 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 7,08 (d, 2H) ,1 H. NMR (DMSO-d 6) δ 2.49 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.08 (d, 2H),

7,44 (d, 2H), 8,35 (bs, 2H), 8,63 (bs, 2H), 8,64 (s, 1H).7.44 (d, 2H), 8.35 (bs, 2H), 8.63 (bs, 2H), 8.64 (s, 1H).

Příklad 15C [5-methyl-l-(4-sulfamoylfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 19 % ^τΗ NMR (DMSO-d₆) δ 2,46 (s, 3H) , 7,51 (s, 2H) , 7,77 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H) , 8,31, (bs, 2H), 8,47 (bs, 2H), 8,58 (s, 1H) .Example 15C [5-methyl-1- (4-sulfamoylphenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 19% ^τ NMR (DMSO-d ₆ ) δ 2.46 (s, 3H), 7.51 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.31, (bs, 2H), 8.47 (bs, 2H), 8.58 (s, 1H) ).

Příklad 15D [5-methyl-l-(4-trifluormethoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 20 % ³Η NMR (DMSO-dg) δ 2,49 (s, 3H) , 7,58 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 8,36 (bs, 2H), 8,61 (bs, 2H), 8,69, (s, 1H), 11,75 (s, 1H).Example 15D [5-methyl-1- (4-trifluoromethoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 20% ³ H NMR (DMSO-d6) δ 2.49 (s, 3H), 7.58 ( d, 2H), 7.7 (d, 2H), 8.36 (bs, 2H), 8.61 (bs, 2H), 8.69 (s, 1H), 11.75 (s, 1H) .

Příklad 15E [5-methyl-l-(2-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid Výtěžek 27 % ^XH NMR (DMSO-dg) δ 2,27 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 7,1 (t, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7,54 (t, 1H) , 8,34 (bs, 2H) , 8,62 (bs, 3H).EXAMPLE 15E [5-methyl-l- (2-methoxyphenyl) -lH-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride 27% yield ^X H NMR (DMSO-d₆) δ 2.27 (s, 3H), 3.76 ( s, 3H), 7.1 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 8.34 (bs, 2H), 8.62 (bs, 3H).

Příklad 15FExample 15F

4 . »*«·4. »*« ·

-179'4 » ι #4 .4 4.-179'4 »ι # .4 4.

4 4' »4 4 4 '14 4 4 '4 44 4 '»4 4 4 '14 4 4' 4 4

4 ··4 ··

L [5-methyl-l-(4-methylsulfonyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidinL [5-methyl-1- (4-methylsulfonyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine

I | hydrochlorid ? Výtěžek 51 %I | hydrochloride? Yield 51%

Ti NMR (DMSO-d₆) δ 2,61 (s, 3H) , 3,29 (s, 3H) , 7,85 (d, 2H) , . 8,09 (d+s, 3H), 8,4-8,7 (bd, 4H), 11,9 (s, ÍH).Ti NMR (DMSO-d ₆ ) δ 2.61 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 7.85 (d, 2H),. 8.09 (d + s, 3H), 8.4-8.7 (bd, 4H), 11.9 (s, 1H).

I íI í

Příklad 15G [5-methyl-1-(2-pyridyl)-IH-pyrazol-4-karbony1]guanidin -----hydrochlorid Výtěžek 60 %Example 15G [5-methyl-1- (2-pyridyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine ----- hydrochloride Yield 60%

Ti NMR (DMSO-d_s) δ 2,8 (s, 3H) , 7,51 (s, ÍH) , 7,83 (d, ÍH) ,Those NMR (DMSO-d _s) δ 2.8 (s, 3H), 7.51 (s, H), 7.83 (d, H),

8,07 (t, ÍH) , 7,5-8,2 (bs, 2H) , 8,44 (s, ÍH) , 8,56 (s, ÍH) ,8.07 (t, 1H), 7.5-8.2 (bs, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.56 (s, 1H),

8,71 (s, ÍH), 8,8 (s, ÍH), 11,9 (s, ÍH).8.71 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 11.9 (s, 1H).

Příklad 15H [5-methyl-l-(5-chinolinyl)-IH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid Výtěžek 53 %Example 15H [5-Methyl-1- (5-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 53%

Ti NMR (DMSO-dg) δ 2,31(s, 3H) , 7,59 (m, ÍH) , 7,68 (d, ÍH) , 7,79 (d, ÍH) , 7,93 (t, ÍH) , 8,27 (d, ÍH) , 8,55 (bs, 2H) , 8,81 (bs, 2H), 8,98 (s, ÍH), 9,00 (d, ÍH).Ti NMR (DMSO-d6) δ 2.31 (s, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.55 (bs, 2H), 8.81 (bs, 2H), 8.98 (s, 1H), 9.00 (d, 1H).

Příklad 151 [5-methyl-1-74-pyridyl)-IH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochloridExample 151 [5-Methyl-1-74-pyridyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

Výtěžek 9 %Yield 9%

Ti NMR (DMSO-dg) δ 2,68 (s, 3H) , 7,87 (d, 2H) , 8,41 (bs, 2H) ,Ti NMR (DMSO-d6) δ 2.68 (s, 3H), 7.87 (d, 2H), 8.41 (bs, 2H),

8,67 (bs, 2H) 8,86 (s a d, 3H).8.67 (bs, 2H); 8.86 (s and d, 3H).

Příklad 15J Example 15J

-1804 4 ·· 4* ·4 .-1804 4 ·· 4 * · 4.

w β ·9 9 0 * » ί · » » >4 4 • · Λ» 0 '· 4 0 ,4 I» • 0 ' 0. · ''· * · * ·· »· 00 ·» [5-methyl-1-(3-methoxyfenyl) -líí-pyrazol -4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 57 %w β · 9 9 0 * 4 4 • 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 methyl 1- (3-methoxyphenyl) -1H-pyrazole -4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 57%

NMR (DMSO-d_s) δ 2,5 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 7,07 (m, 3H) , 7,43 (m, 1H), 8,36 (bs, 2H), 8,66 (bs, 2H), 8,69 (s, 1H).NMR (DMSO-d _s) δ 2.5 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 7.07 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 8.36 (bs, 2H), 8.66 (bs, 2H), 8.69 (s, 1H).

Příklad 15K [5-methyl-l-(1-f talazinyl) - líí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin---hydrochlorid Výtěžek 18 % ³H NMR (DMSO-d₆) δ 2,57 (s, 3H) , 7,87 (d, 1H) , 8,09 (q, 1H) , 8,16 (q, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,49 (bs, 1H), 8,76 (bs, 2H), 9,90 (s, 1H) .Example 15K [5-methyl-1- (1-phthalazinyl) -1 H -pyrazole-4-carbonyl] guanidine-hydrochloride Yield 18% ³ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 2.57 (s, 3H) 7.87 (d, 1H); 8.09 (q, 1H); 8.16 (q, 1H); 8.36 (d, 1H); 8.49 (bs, 1H); bs, 2H), 9.90 (s, 1H).

Příklad 15L [5-methyl-l- (4-chinolinyl) -líí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid Výtěžek 45 %Example 15L [5-Methyl-1- (4-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 45%

Ή NMR (DMSO-dJ δ 2,39 (s, 3H) , 7,5 (d, 1H) , 7,70 (t, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,92 (t, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 8,5 (bs, 2H) , 8,77 (bs, 2H), 9,01 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 12,2 (s, 1H).1 H NMR (DMSO-d 6) δ 2.39 (s, 3H), 7.5 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.92 (t, 1H) ), 8.23 (d, 1H), 8.5 (bs, 2H), 8.77 (bs, 2H), 9.01 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 12.2 (s, 1 H).

Příklad 15M [5-methyl-T- (6-chinolinyl) -líí-pyrazol-4-karbonyl·] guanidin hydrochloridExample 15M [5-Methyl-N- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

Výtěžek 92 % ³H NMR (DMSO-d₆) δ 2,69 (s, 3H) , 7,87 (m, 1H) , 8,11 (d, 1H) , 8,33 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,46 (bs, 2H), 8,73 (bs, 2H), 8,79 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,16 (d, 1H), 12,1 (s, 1H).Yield 92% ³ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 2.69 (s, 3H), 7.87 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8 42 (s, 1H); 8.46 (bs, 2H); 8.73 (bs, 2H); 8.79 (d, 1H); 8.88 (s, 1H); 9.16 (d, 1H); 1 H), 12.1 (s, 1 H).

9« 9·»9 *· «9 • 9 999 9 9 »9 · 9 9 9 99

-181!««'«· 9 9 • · * · ·-181! «« '«· 9 9 • · * · ·

9 · ·9 · ·

9 «9 u« 9 9 » · «9 «9 for« 9 9 »·«

Příklad 15Ν (5 -methyl -1 - fenyl - lH-pyrazol - 4 - karbonyl) guanidin hydrochlorid Výtěžek 62 % ^XH NMR (DMSO-dJ δ 2,49 (s, 3H) , 7,52 (m, 5H) , 8,34 (s, 2H) ,Example 15Ν (5-methyl-1 - phenyl - lH-pyrazole - 4 - carbonyl) guanidine hydrochloride 62% yield ^X H NMR (DMSO-dJ δ 2.49 (s, 3H), 7.52 (m, 5H), 8.34 (s, 2H).

8,63 (s, 1H) , 8,67 (s, 2H) , 11,79 (s, 1H) .8.63 (s, 1H); 8.67 (s, 2H); 11.79 (s, 1H).

Příklad 150 [1- (2-bromfenyl) 5-cyclopropyl-líí-pyrazol-3-karbonyl] guanidin hydrochlorid Výtěžek 66 % ³H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,59 (bs, 2H) , 0,74 (d, J=7,6, 2H) , 1,92 (m, 1H) 7,55 (m, 3H), 7,85 (d, J=7,6, 1H) 8,41 (bs, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,70 (bs, 2H), 11,83 (s,lH).Example 150 [1- (2-bromophenyl) 5-cyclopropyl-1H-pyrazole-3-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 66% ³ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.59 (bs, 2H), 0 74 (d, J = 7.6, 2H), 1.92 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.85 (d, J = 7.6, 1H) 8.41 (bs) 2H, 8.66 (s, 1H), 8.70 (bs, 2H), 11.83 (s, 1H).

APCIMS 348 [M+l]⁺, 350 [M+3]⁺.APCIMS 348 [M + 1] < ⁺ &^gt;, 350 [M + 3] < + & gt ^; .

Příklad 15PExample 15P

I i?' (4 -methyl -1 - fenyl - líí-pyrazol - 3 -karbonyl) guanidin hydrochlorid ^XH NMR (CD₃OD) δ 2,3 (s, 3H) , 7,3 (t, 1H) , 7,4 (t, 2H) , 7,8 (d, 2H) , 8,0 (S, 1H) .I i? ' (4-methyl-1 - phenyl - lH-pyrazol - 3-carbonyl) guanidine hydrochloride ^X H NMR (CD ₃ OD) δ 2.3 (s, 3H), 7.3 (t, 1H), 7.4 ( t, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.0 (S, 1H).

APCIMS 244 [M+l]⁺.APCIMS 244 [M + 1] < ⁺ ^> .

Příklad 15QExample 15Q

(5 -methyl - i - fenyl - líí-pyrazol - 3 -karbonyl) guanidin- hydrochlorid ^lH NMR (CD3OD) δ 2,4 (s, 3H) , 7,4 (t, 1H) , 7,5 (t, 2H) , 7,8 (d,(5-methyl-i-phenyl-1 H -pyrazole-3-carbonyl) guanidine hydrochloride ¹ H NMR (CD 3 OD) δ 2.4 (s, 3H), 7.4 (t, 1H), 7.5 (t (2H), 7.8 (d,

2H) 8,0 (s, 1H).2H) 8.0 (s, 1 H).

APCIMS 244 [M+l]⁺.APCIMS 244 [M + 1] < ⁺ ^> .

Příklad 15R [1- (4-bromfenyl) -4-methyl-líí-pyrazol-3-karbonyl] guanidin hydrochlorid ^XH NMR (CD₃OD) δ 2,4 (s, 3H) , 7,7 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H) , 8,2 (s,EXAMPLE 15R [1- (4-bromophenyl) -4-methyl-lH-pyrazole-3-carbonyl] guanidine hydrochloride ^X H NMR (CD ₃ OD) δ 2.4 (s, 3H), 7.7 (d, 2H ), 7.8 (d, 2H), 8.2 (s,

1H) .1H).

APCIMS 322 [M+l]⁺, 324 [M+3]⁺.APCIMS 322 [M + 1] <^+> , 324 [M + 3] <^+> .

Příklad 15S [1- (4-bromfenyl) -5-methyl-líí-pyrazol-3-karbonyl] guanidin-- -- hydrochlorid ^XH NMR (CD₃OD) δ 2,3 (s, 3H) , 6,7 (s, 1H) , 7,4 (d, 2H) , 7,7 (d,EXAMPLE 15S [1- (4-bromophenyl) -5-methyl-lH-pyrazole-3-carbonyl] guanidin-- hydrochloride - ^X H NMR (CD ₃ OD) δ 2.3 (s, 3H), 6.7 (s, 1H); 7.4 (d, 2H); 7.7 (d, 2H);

2H) .2H).

APCIMS 322 [M+l]⁺, 324 [M+3]⁺.APCIMS 322 [M + 1] <^+> , 324 [M + 3] <^+> .

Přiklad 15T (1 - fenyl - líí-pyrazol - 3 -karbonyl) guanidin hydrochlorid ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 6,9 (d, 1H, J= 3Hz), 7,3 (t, 1H) , 7,5 (t,EXAMPLE 15T (1 - phenyl - lH-pyrazol - 3-carbonyl) guanidine hydrochloride ^X H NMR (DMSO-d ₆₎ δ 6.9 (d, 1H, J = 3Hz), 7.3 (t, 1H), 7 .5 (t,

2H), 7,8 (d, 2H) 8,2 (d, 1H, J=3Hz).2H), 7.8 (d, 2H), 8.2 (d, 1H, J = 3 Hz).

APCIMS 230 [M+l]⁺.APCIMS 230 [M + 1] <^+> .

Příklad 15U (3 -methyl -1 - fenyl - líí-pyrazol -4 - karbonyl) guanidin hydrochlorid ^XH NMR (CD₃OD) δ 2,4 (s, 3H) , 7,4 (t, 1H) , 7,6 (t, 2H) , 7,8 (d,EXAMPLE 15U (3-methyl-1 - phenyl - lH-pyrazol -4 - carbonyl) guanidine hydrochloride ^X H NMR (CD ₃ OD) δ 2.4 (s, 3H), 7.4 (t, 1H), 7, Δ (t, 2H), 7.8 (d,

2H) 8,4 (bs, 2H), 8,5 (bs, 2H), 9,6 (s, 1H), 12,0 (s, 1H). APCIMS 244 [M+l]⁺. ‘ ...... ' ......— - . ....... . .2H) 8.4 (bs, 2H), 8.5 (bs, 2H), 9.6 (s, 1H), 12.0 (s, 1H). APCIMS 244 [M + 1] < ⁺ ^> . '......' ......— -. ........ .

Příklad 15V (2-methyl-5-fenyl-2H-pyrazol-3-karbonyl)guanidin hydrochlorid ^XH NMR (DMSO-dg) δ 4,1 (s, 3H) , 7,3 (s, 1H) , 7,4 (t, 1H) , 7,4 (t, 2H)_, 7,7 (d, 2H) , 8,5 (bs, 2H) , 8,6 (bs, 2H) , 11,4 (bs, 1H) .EXAMPLE 15V (2-Methyl-5-phenyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) guanidine hydrochloride ^X H NMR (DMSO-d₆) δ 4.1 (s, 3H), 7.3 (s, 1H), 7, 4 (t, 1H), 7.4 (t, 2H), 7.7 (d, 2H), 8.5 (bs, 2H), 8.6 (bs, 2H), 11.4 (bs, 1H).

»» ··*· • · * • · · « • · · <»» »» »....

ť»4 ee»4 ee

-183· • · · •e·· ·· ί',-183 · · · · e ·· ·· ί ',

F'F'

·**· • · · · • 4 · · · • · · · ·· ··** ** · 4 · 4 · · · · · ···

APCIMS 244 [M+1]\APCIMS 244 [M + 1] \

Příklad 15W (1 -methyl - 5 - fenyl - 1/í-pyrazol - 3 -karbonyl) guanidin hydrochlorid ^XH NMR (DMSO-dg) δ 4,0 (s, 3H) , 7,1 (s, IH) , 7,5-7,6 (m, 5H) ,EXAMPLE 15W (1-methyl - 5 - phenyl - 1 / i-pyrazol - 3-carbonyl) guanidine hydrochloride ^X H NMR (DMSO-d₆) δ 4.0 (s, 3H), 7.1 (s, IH) 7.5-7.6 (m, 5H);

8,5 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 12,1 (bs, IH).8.5 (bs, 2H), 8.6 (bs, 2H), 12.1 (bs, 1H).

APCIMS 244 [M+l]⁺.APCIMS 244 [M + 1] < ⁺ ^> .

Příklad 15X [2-methyl-5-(naftalen-l-yl)-2H-pyrazol-3-karbonyl]guanidin hydrochlorid ^XH NMR (DMSO-dg) δ 4,2 (s, 3H) , 7,6 (m, 3H) , 7,67 (d, IH) , 7,9 (s, IH), 8,0 (m, 2H), 8,5 (m, 3H), 8,6 (bs, 2H)EXAMPLE 15X [2-methyl-5- (naphthalen-l-yl) -2H-pyrazole-3-carbonyl] guanidine hydrochloride ^X H NMR (DMSO-d₆) δ 4.2 (s, 3H), 7.6 (m 3H), 7.67 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.5 (m, 3H), 8.6 (bs, 2H)

APCIMS 292 [M-1]'.APCIMS 292 [M-1] < - >.

Příklad 15Y [5- (terč .Butyl) -2-methyl-2/í-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochloridExample 15Y [5- (tert-Butyl) -2-methyl-2H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

Ή NMR (DMSO-dg) δ 1,2 (s, 9H) , 4,0 (s, 3H) , 7,4 (s, IH) , 8,4 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 11,8 (bs, IH).Ή NMR (DMSO-d 6) δ 1.2 (s, 9H), 4.0 (s, 3H), 7.4 (s, 1H), 8.4 (bs, 2H), 8.6 (bs, 2H), 11.8 (bs, 1H).

APCIMS 224 [M+l]⁺.APCIMS 224 [M + 1] < ⁺ ^> .

Příklad 15Z (1,5-difenyl-IH-pyrazol-3-karbonyl)guanidin hydrochlorid ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 7,2 (m, 2H) , 7,3 (m, 4H) , 7,4 (m, 2H) , 7,5 (m, 3H), 8,5 (bs, 4H).EXAMPLE 15Z (1,5-diphenyl-lH-pyrazole-3-carbonyl) guanidine hydrochloride ^X H NMR (DMSO-d ₆₎ δ 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 8.5 (bs, 4H).

APCIMS 306 [M+l]⁺.APCIMS 306 [M + 1] <^+> .

Příklad 15AA rExample 15AA r

i.and.

• ·• ·

-184-184

(1,4 -dimethyl - 5 - fenyl - lff-pyrazol - 3 -karbonyl) guanidin hydrochlorid(1,4-Dimethyl-5-phenyl-1H-pyrazole-3-carbonyl) guanidine hydrochloride

H NMR (DMSO-dg) δ 2,1 (s, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 7,4-7,6 (m, 5H) ,1 H NMR (DMSO-d 6) δ 2.1 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 7.4-7.6 (m, 5H),

8,5 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 11,1 (bs, 1H).8.5 (bs, 2H), 8.6 (bs, 2H), 11.1 (bs, 1H).

APCIMS 258 [M+l]⁺.APCIMS 258 [M + 1] <^+> .

Příklad 15BBExample 15BB

Γ [3 -methyl -1 - (naf talen-1 -yl) - lH-pyrazol -4 -karbonyl] guanidin - t hydrochlorid ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,5 (s, 3H) , 7,6 (m, 4H) , 7,75 (d, 1H, J=8 ř Hz), 8,1 (m, 2H) , 8,3 (bs, 2H) , 8,4 (bs, 2H) , 9,15 (S, 1H) , ⁵ 11,8 (s, 1H).Γ [3-methyl-1 - (naphthalen-1-yl) - lH-pyrazole-4-carbonyl] guanidine - hydrochloride T ^X H NMR (DMSO-d ₆₎ δ 2.5 (s, 3H), 7, Δ (m, 4H), 7.75 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.1 (m, 2H), 8.3 (bs, 2H), 8.4 (bs, 2H), 9 15 (S, 1H) ^.delta. 11.8 (s, 1H).

f APCIMS 294 [M+l] ⁺ .f APCIMS 294 [M + 1] <^+> .

Příklad 15CC (2-methyl-5-fenyl-2H-pyrazol-3-karbonyl)guanidin hydrochlorid ⁴H NMR (DMSO-d₆) δ 4,1 (s, 3H) , 7,3 (s, 1H) , 7,4 (t, 1H) , 7,4 (t, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 8,5 (bs, 2H) , 8,6 (bs, 2H) , 11,4 (bs, 1H) .Example 15CC (2-methyl-5-phenyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) guanidine hydrochloride ⁴ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 4.1 (s, 3H), 7.3 (s, 1H), 7 4 (t, 1H), 7.4 (t, 2H), 7.7 (d, 2H), 8.5 (bs, 2H), 8.6 (bs, 2H), 11.4 (bs, 1H).

APCIMS 244 [M+l]⁺.APCIMS 244 [M + 1] < ⁺ ^> .

Příklad 15DD (1-methyl-5-fenyl-1H-pyrazol-3-karbonyl)guanidin hydrochlorid Ή NMR (DMSO-dg) δ' 4,0 (s, 3H) , 7,1 (s, 1H) , 7,5 - 7,6 (m, 5H)-,Example 15DD (1-methyl-5-phenyl-1H-pyrazole-3-carbonyl) guanidine hydrochloride 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 4.0 (s, 3H), 7.1 (s, 1H), 7, 5-7.6 (m, 5H) -,

8,5 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 12,1 (bs, 1H).8.5 (bs, 2H), 8.6 (bs, 2H), 12.1 (bs, 1H).

APCIMS 244 [M+l]⁺.APCIMS 244 [M + 1] < ⁺ ^> .

Příklad 15EE [5-(terč.butyl)-2-methyl-2H-pyrazol-3-karbonyl]guanidin hydrochlorid Example 15EE [5- (tert-butyl) -2-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl] guanidine hydrochloride

c C

-185--185-

‘HNMR (DMSO-d₆) δ 1,2 (s, 9H). , 4,0 (s, 3H), 7,4 (s, 1H) , 8,4 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 11,8 (bs, 1H).1 H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 1.2 (s, 9H). 4.0 (s, 3H), 7.4 (s, 1H), 8.4 (bs, 2H), 8.6 (bs, 2H), 11.8 (bs, 1H).

APCIMS 224 [M+l]⁺.APCIMS 224 [M + 1] < ⁺ ^> .

Příklad 15FF (1,5-difenyl-lH-pyrazol-3-karbonyl)guanidin hydrochlorid ^XH NMR (DMSO-dg) δ 7,2 (tn, 2H) , 7,3 (m, 4H) , 7,4 (m, 2H) , 7,5 (m, 3H), 8,5 (bs, 4H)........~· · —.......-.............. .....................EXAMPLE 15FF (1,5-diphenyl-lH-pyrazole-3-carbonyl) guanidine hydrochloride ^X H NMR (DMSO-d₆) δ 7.2 (tn, 2H), 7.3 (m, 4H), 7.4 ( m, 2H), 7.5 (m, 3H), 8.5 (bs, 4H). ...... .....................

APCIMS 306 [M+l]⁺.APCIMS 306 [M + 1] <^+> .

Příklad 15GG (1,4-dimethyl- 5-fenyl-ΙΗ-pyrazol-3-karbonyl)guanidin hydrochlorid ‘H NMR (DMSO-dg) δ 2,1 (s, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 7,4-7,6 (m, 5H) ,Example 15GG (1,4-dimethyl-5-phenyl-ΙΗ-pyrazole-3-carbonyl) guanidine hydrochloride 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 2.1 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 7.4-7.6 (m, 5H);

8,5 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 11,1 (bs, 1H)8.5 (bs, 2H), 8.6 (bs, 2H), 11.1 (bs, 1H)

APCIMS 258 [M+l]⁺.APCIMS 258 [M + 1] <^+> .

Příklad 15HH [3-methyl-l- (chinolin-5-yl) -lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochloridExample 15HH [3-methyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

Výtěžek 23 % ‘H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2,62 (s, 3H), 8,07 (m, 2H), 8,22 (t,Yield 23% 1 H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 2.62 (s, 3H), 8.07 (m, 2H), 8.22 (t,

J=7,8, 1H) , 8,36 (d, J=7,6, 1H) , 9,12 (s, 1H) , 9,20 (d, J=8,8,J = 7.8, 1H), 8.36 (d, J = 7.6, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.20 (d, J = 8.8, 1H);

1H), 9,27, (d, J=5,2, 1H) . ’ ’.......· —1H), 9.27 (d, J = 5.2, 1H). ’’ ....... · -

APCIMS 296 [M+l]⁺.APCIMS 296 [M + 1] < ⁺ ^> .

Příklad 1511 [1-(isochinolin-5-yl)-3-methyl-IH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochloridExample 1511 [1- (isoquinolin-5-yl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

Výtěžek 93 % • ·Yield 93% • ·

-186--186-

^τΗ NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,49 (s, 3H) , 7,03 (s, 1H)..8,O2 (τη, 1H) , 8,18 (m, 2H) , 8,58 (m, 6H) , 9,50 (s, 1H) , 9,82 (s, 1H, 12,38 (s, 1H). ^{τ Η} NMR (400 MHz, DMSO- d ₆₎ δ 2.49 (s, 3H), 7.03 (s, 1H) .. 8 O2 (τη, 1H), 8.18 (m, 2H); 8.58 (m, 6H), 9.50 (s, 1H), 9.82 (s, 1H, 12.38 (s, 1H)).

APCIMS 295 [M+l]⁺.APCIMS 295 [M + 1] <^+> .

Příklad 16A [5-cyklopropyl-1-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin d i hydro chlorid ....... ...................................Example 16A [5-cyclopropyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine dihydrochloride .......... .....................

Směs 5-cyklopropyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4karboxylové kyseliny (4,08g, 14,6 mmol) a 25 ml SOC1₂ se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Přebytek SOC1₂ se odstraní za sníženého tlaku použitím současné destilace s toluenem. Pevný zbytek se po částech během 45 minut přidává k intensivně míchanému 40 °C teplému roztoku guanidin hydrochloridu (5,02 g, 52,6 mmol) v 59 ml 2 N NaOH a 29 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a pak se ochladí na 23 °C. Organické rozpouštědlo a 40 ml vody se odstraní za sníženého tlaku. Vysrážená nahnědlá pevná látka se odfiltruje a promyje 2 x 5 ml dávkani studené H₂0. Pevný podíl se po dobu 1 hodiny suší na vzduchu a pak 24 hodin při 40 °C ve vysokém vakuu. Získá se 3,5 g volné base sloučeniny uvedené v názvu. Tento pevný podíl se rozpustí v 25 ml horkého methanolu a přidá se 1,85 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Světle žlutý roztok se míchá 15 minut při teplotě místnosti a zahuštěním za sníženého tlaku se získá světle jantarová guma.' Zbylá voda seodstraní destilací za sníženého tlaku s 3 x 25 ml podíly bezvodého ethanolu. Vzniklá světle žlutá pevná látka se překrystáluje z horkého ethanolu a získá se 3,58 g sloučeniny uvedené v názvu (výtěžek 62 %).A mixture of 5-cyclopropyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (4.08g, 14.6 mmol) and 25 mL of SOCl ₂ was heated at reflux for 1 hour. Excess SOCl ₂ was removed under reduced pressure using simultaneous distillation with toluene. The solid residue was added portionwise over 45 minutes to a vigorously stirred 40 ° C warm solution of guanidine hydrochloride (5.02 g, 52.6 mmol) in 59 mL of 2 N NaOH and 29 mL of tetrahydrofuran. The resulting mixture was heated to reflux for 1 hour and then cooled to 23 ° C. The organic solvent and 40 mL of water were removed under reduced pressure. The precipitated brownish solid was filtered off and washed with 2 x 5 ml cold H ₂ O portions. The solid was air dried for 1 hour and then at 40 ° C under high vacuum for 24 hours. 3.5 g of the free base of the title compound are obtained. This solid was dissolved in 25 mL hot methanol and 1.85 mL concentrated hydrochloric acid was added. The light yellow solution was stirred at room temperature for 15 minutes and concentrated under reduced pressure to give a light amber gum. The residual water was removed by distillation under reduced pressure with 3 x 25 ml portions of anhydrous ethanol. The resulting pale yellow solid was recrystallized from hot ethanol to give 3.58 g of the title compound (62% yield).

APCIMS 319 [M-l]' ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 9,16 (m, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 8,85 (bs, 2H) ,APCIMS 319 [ml] ^'X' HNMR (DMSO-d ₆₎ δ 9.16 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.85 (bs, 2H);

8,50 (bs, 2H) , 8,37 (d, J=8,4, 1H) , 8,08-7,97 (m, 3H) , 7,788.50 (bs, 2H), 8.37 (d, J = 8.4, 1H), 8.08-7.97 (m, 3H), 7.78

-187t (dd, J= 4,4, 8,4, IH) , 1,99-1,93 (m., IH) , 0,64-0,62 (m, 2H) , ^έ 0,42 (m, 2H).-187t (dd, J = 4.4, 8.4, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 0.64-0.62 (m, 2H), ^έ 0.42 ( m, 2H).

s' í Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 16B - 16 AA se tf; připraví postupem podle příkladu 16AThe compounds listed in the titles of Examples 16B-16 AA se tf; prepared according to Example 16A

LL

Příklad 16B řExample 16B r

[1- (3,4-dichlorfenyl)-5-methyl-líí-pyrazol-4-karbonyl] I guanidin hydrochlorid[1- (3,4-dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

Výtěžek 23 %Yield 23%

APCIMS 301 [M-l] ^XH NMR (DMSO-dg) δ 2,59 (s, 3H) , 7,93 (s, IH) .APCIMS 301 [ml] ^x H NMR (DMSO-d₆) δ 2.59 (s, 3H), 7.93 (s, IH).

; Příklad 16C (1 -benzyl -5 -methyl-líí-pyrazol -4 -karbonyl) guanidin hydrochlorid Výtěžek 24 %; Example 16C (1-benzyl-5-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) guanidine hydrochloride Yield 24%

APCIMS 256 [M-l] ř ^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 2,48 (s, 3H) , 8,84 (s, IH) .APCIMS 256 [ml] of ^{Χ Η} NMR (DMSO-d₆) δ 2.48 (s, 3H), 8.84 (s, IH).

&&

í; Příklad 16D iand; Example 16D i

[5-methyl-l- (p-tolyl) -líf-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid Výtěžek 29 %[5-methyl-1- (p-tolyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 29%

APCIMS 256 [M-l]^: ³Η NMR (DMSO-dg) δ 2,49 (s, 3H) , 8,64 (s, IH) .APCIMS 256 [M] ^: ³ H NMR (DMSO-d 6) δ 2.49 (s, 3H), 8.64 (s, 1H).

Příklad 16E (5-isopropyl-1-fenyl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)guanidin hydrochloridExample 16E (5-Isopropyl-1-phenyl-ΙΗ-pyrazole-4-carbonyl) guanidine hydrochloride

Výtěžek 42 % • · • · · · · ·Yield 42%

-188APCIMS 270 [M-l]’ 'H NMR (DMSO-dg) δ 1,22 (d, 6H) , 8,63 (s, IH) .-188APCIMS 270 [M-1] 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 1.22 (d, 6H), 8.63 (s, 1H).

-Příklad 16F (1,5-difenyl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidin hydrochlorid Výtěžek 17 %Example 16F (1,5-diphenyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) guanidine hydrochloride Yield 17%

APCIMS 304 [M-l]' 'Η NMR (DMSO-dg) δ 7,17-7,35 (m,.....13H)' 8,81 (s , IH)APCIMS 304 [M-1] @ 1 H NMR (DMSO-d6) .delta.7.17-7.35 (m, ... 13H) 8.81 (s, 1H)

Příklad 16G (5-ethyl-1-fenyl-lH-pyrazol-4-karbonyl)guanidin hydrochlorid Výtěžek 7 %Example 16G (5-ethyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) guanidine hydrochloride Yield 7%

APCIMS 256 [M-l]' ¹HNMR (DMSO-dg) δ 1,01-1,06 (t, 3H) , 8,64 (s, IH) .APCIMS 256 [M] ^-1 H NMR (DMSO-d6) δ 1.01-1.06 (t, 3H), 8.64 (s, 1H).

Příklad 16H [l-fenyl-5-(n-propyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 4 %Example 16H [1-phenyl-5- (n-propyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 4%

APCIMS 270 [M-l]' ^XH NMR (DMSO-dg) δ 0,68-0,71 (t, 3H) , 7,08 (s, IH) .APCIMS 270 [ml] ^'X' HNMR (DMSO-d₆) δ 0.68 to 0.71 (t, 3H), 7.08 (s, IH).

Příklad 161 [1-(3,5-dichlorfenyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochloridExample 161 [1- (3,5-Dichlorophenyl-5-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) guanidine hydrochloride

Výtěžek 6 %Yield 6%

APCIMS 311 [M-l]' ^XH NMR (DMSO-dg) δ 2,57 (s, 3H) , 8,7 (s, IH) .APCIMS 311 [ml] ^'X' HNMR (DMSO-d₆) δ 2.57 (s, 3H), 8.7 (s, IH).

-189Příklad 16J [1- (2-chlorfenyl) -5-methyl-líí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin ..hydrochloridEXAMPLE 16J [1- (2-Chlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

Výtěžek 22 %Yield 22%

APCIMS 276 [M-l]’ 'H NMR (DMSO-d₆) δ 2,30 (s, 3H) , 8,68 (s, 1H) .APCIMS 276 [M] 1 H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 2.30 (s, 3H), 8.68 (s, 1H).

Příklad 16K ' ’ ................. ' ......Example 16K '’.................' ......

[5-methyl-l-(3-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 53 %[5-methyl-1- (3-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 53%

APCIMS 310 [M-l]' ‘H NMR (DMSO-d₆) δ 2,45 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) .APCIMS 310 [M] 1 H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 2.45 (s, 1H), 8.76 (s, 1H).

Příklad 16L [1- (3-chlorfenyl) -5-methyl-líí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid Výtěžek 6 %Example 16L [1- (3-chlorophenyl) -5-methyl-1 H -pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 6%

APCIMS 276 [M-l]APCIMS 276 [M-1]

H NMR (DMSO-dg) δ 2,54 (s, 3H) , 8,67 (s, 1H) .1 H NMR (DMSO-d 6) δ 2.54 (s, 3H), 8.67 (s, 1H).

Příklad 16M [5-methyl-l-(naftalen-l-yl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 58 %Example 16M [5-Methyl-1- (naphthalen-1-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 58%

APCIMS 292 [M-l] 'H NMR (DMSO-d₆) δ 2,26 (s, 3H) , 8,65 (s, 1H) .APCIMS 292 [M] 1 H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 2.26 (s, 3H), 8.65 (s, 1H).

Příklad 16NExample 16N

-190--190-

ύ ίύ ί

·:·:

i :⁴Ϊi: ⁴

ί' >ί '>

[1-(4-chlorfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-karbonyl3-guanidinhydrochlorid Výtěžek 60 %[1- (4-chlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl-3-guanidine hydrochloride Yield 60%

APCIMS 276 [M-l]’ ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,52 (s, 3H) , 8,71 (s, 1H) .APCIMS 276 [ml] ^'X' HNMR (DMSO-d ₆₎ δ 2.52 (s, 3H), 8.71 (s, 1H).

Příklad 160 [5 -Methyl -Ϊ- (2 -trif luórmethylfěnýT)^-’-lH^zpýřáždT-‘4 - karbonyl]' guanidin hydrochlorid Výtěžek 82 % .Example 160 [5-Methyl -Ϊ- (2-Trifluoro luórmethylfěnýT) ^- ^'from pýřáždT -lH-'4 - carbonyl] guanidine hydrochloride 82% yield.

APCIMS 310 [M-l]' ^XH NMR (DMSO-dg) δ 2,28 (s, 3H) , 8,65 (s, 1H) .APCIMS 310 [ml] ^'X' HNMR (DMSO-d₆) δ 2.28 (s, 3H), 8.65 (s, 1H).

Příklad 16P (3,5-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 1 %Example 16P (3,5-Dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) guanidine hydrochloride Yield 1%

APCIMS 256 [M-l]' ^XH NMR (DMSO-dg) δ 2,38 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) .APCIMS 256 [ml] ^'X' HNMR (DMSO-d₆) δ 2.38 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).

Přiklad 16Q (1-cyklohexyl- 5-methyl-ΙΗ-pyrazol-4 -karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 59 %Example 16Q (1-cyclohexyl-5-methyl-methyl-pyrazole-4-carbonyl) guanidine hydrochloride Yield 59%

APCIMS 248 [M-l] ^XH NMR (DMSO-dg) δ 2,50 (s, 3H) , 8,41 (s, 1H) .APCIMS 248 [ml] ^x H NMR (DMSO-d₆) δ 2.50 (s, 3H), 8.41 (s, 1H).

Příklad 16R [5-methyl-l-(chinolin-8-yl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochloridExample 16R [5-Methyl-1- (quinolin-8-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

-191·· l Výtěžek 60 % t APCIMS 293 [M-l]'-191 ·· l Yield 60% t APCIMS 293 [M-1] -

Iř T NMR (DMSO-d₆) δ 2,22 (s, 3H) , 8,75 (s, IH) .@ 1 H NMR (DMSO-d6) _.delta . 2.22 (s, 3H), 8.75 (s, 1H).

k ? Příklad 16S ik? Example 16S i

[1-(2,6-dichlorfenyl-5-methyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid r· Výtěžek 33 %[1- (2,6-dichlorophenyl-5-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) guanidine hydrochloride · Yield 33%

I APCIMS 311 [M-l]’ ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,27 (s, 3H) , 8,76 (s, IH) .Even APCIMS 311 [ml] ^'X' HNMR (DMSO-d ₆₎ δ 2.27 (s, 3H), 8.76 (s, IH).

Příklad 16T [5-cyklopropyl-l-(2-trifluormethylfenyl)-IH-pyrazol-4-kárbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 70 %Example 16T [5-Cyclopropyl-1- (2-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 70%

APCIMS 336 [M-l]’ ΐ NMR (DMSO-d₆) δ 1,83-1,90 (m, IH) , 8,57 (s, IH) .APCIMS 336 [M] 1 H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 1.83-1.90 (m, 1H), 8.57 (s, 1H).

'ř k'ř k

L Příklad 16U ί [1-(isochinolin-5-yl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin ; hydrochloridL Example 16 U [1- (isoquinolin-5-yl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine; hydrochloride

Výtěžek 51 %Yield 51%

APCIMS 293 [M-l]’ *H NMR (DMSO-d₆) δ 2,33 (s, 3H) , 8,98 (s, IH) ..........APCIMS 293 [M] 1 H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 2.33 (s, 3H), 8.98 (s, 1H) ..........

Příklad 16V [1-(2,3-dichlorfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 39 %Example 16V [1- (2,3-dichlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 39%

APCIMS 311 [M-l]' ·«·APCIMS 311 [M-1] '

Λ) Λ! ' Λ!Λ) Λ! 'Λ!

·'··· • ' » » * • 9 9 9· '··· •' »» * • 9 9 9

-192- »í·.’»· ·· ^;H NMR (DMSO-d₆) δ 2,32 (s, 3H) , 8,78 (s, 1H) .-192- »· · '· · ··· ^; 1 H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 2.32 (s, 3H), 8.78 (s, 1H).

Příklad 16W iExample 16W i

ξ rξ r

IAND

|.|

•S•WITH

(5-cyklopropyl-1-fenyl-1H-pyrazol- 4 -karbonyl)guanidin hydrochlorid(5-Cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) guanidine hydrochloride

Výtěžek 22 %Yield 22%

APCIMS 268 [M-l]’ ’Ή NMR (DMSO-d₆) δ 2,11-2,17 (m, 1H) , 8,56 (s, lH).APCIMS 268 [ml] 'Ή NMR (DMSO-d ₆₎ δ 2.11 to 2.17 (m, 1H), 8.56 (s, IH).

Příklad 16X [1-(3-chlorfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochloridExample 16X [1- (3-chlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

Směs 5-methyl-l-(3-chlorfenyl)pyrazol-4-karboxylové kyseliny (234 mg, 1,0 mmol) a 5 ml SOC1₂ se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Přebytek SOC1₂ se odstraní za sníženého tlaku kodestilací s toluenem. Odparek se rozpustí v 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu a během 30 minut se přikape k intensivně míchanému 40° C teplému roztoku guanidin hydrochloridu (344 mg, 3,6 mol) v 3,25 ml 2 ,N NaOH a 1,9 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí. Organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Odparek se zředí 10 ml IN NaOH a extrahuje se 5 x 5 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, přefiltrují a zahuštěním za sníženého tlaku se’získá bílá pevná látka. Tento materiál se rozpustiv 1 ml methanolu a za míchání se přidá 18,4 μΐ 12 N HCl. Rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku vzniklá pevná látka se rozmíchá v 1 ml směsi ether/aceton (1:1) a azeotropickou destilací s toluenem se odstraní zbylá voda. Sušením ve vysokém vakuu při 40° C se získá požadovaný produkt (2 0 mg, 6 %) .A mixture of 5-methyl-1- (3-chlorophenyl) pyrazole-4-carboxylic acid (234 mg, 1.0 mmol) and 5 mL of SOCl ₂ was heated at reflux for 45 min. The excess SOC1 ₂ was removed under reduced pressure by co-evaporation with toluene. The residue was dissolved in 2 mL of anhydrous tetrahydrofuran and added dropwise over 30 minutes to a vigorously stirred 40 ° C warm solution of guanidine hydrochloride (344 mg, 3.6 mol) in 3.25 mL of 2 N NaOH and 1.9 mL of tetrahydrofuran. The mixture was refluxed for 4 hours and then cooled. The organic solvent was removed under reduced pressure. The residue was diluted with 10 mL of 1 N NaOH and extracted with 5 x 5 mL of ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a white solid. Dissolve this material with 1 ml of methanol and add 18,4 μΐ 12 N HCl with stirring. The solvent was then evaporated under reduced pressure and the resulting solid was stirred in 1 ml of ether / acetone (1: 1) and the residual water was removed by azeotropic distillation with toluene. Drying under high vacuum at 40 ° C gave the desired product (20 mg, 6%).

APCIMS 276 [M-l]' ť'APCIMS 276 [M-1] "

-193--193-

L - ’Ή NMR (DMSO-d₆) 5 2,54 (s, 3H) ,..8,68 (s, IH) .1 H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 2.54 (s, 3H), 8.68 (s, 1H).

| Příklad 16Y| Example 16Y

Í[5-cyklopropyl-l- (2,6-dichlorfenyl) -líí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid I- Výtěžek 61 %1- [5-cyclopropyl-1- (2,6-dichlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride I- Yield 61%

APCIMS 337 [M-1]' ’H NMR (DMSO-d₆) δ 1,82-1,89 (m, IH) , 8,65 (s, 1Ή) .APCIMS 337 [M-1] 1 H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 1.82-1.89 (m, 1H), 8.65 (s, 1 s).

i _sí Příklad 16Z l [5-cyklopropyl-1- (chinolin-8-yl) -líí-pyrazol-4-karbonyl] | guanidin hydrochlorid ť APCIMS 319 [M-1]' ^XH NMR (DMSO-dg) δ 1,77-1,84 (m, IH) , 8,87 (s, IH) .i _s s L EXAMPLE 16Z [5-cyclopropyl-1- (quinolin-8-yl) -lH-pyrazole-4-carbonyl] | t guanidine hydrochloride APCIMS 319 [M-1] ^X H NMR (DMSO-d₆) δ 1.77-1.84 (m, IH), 8.87 (s, IH).

Výtěžek HCI soli 3,5 %.Yield of HCl salt 3.5%.

Příklad 16AAExample 16AA

ϊ.ϊ.

[5-ethyl-l- (chinolin-5-yl) -líí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid Výtěžek 14 %[5-ethyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 14%

APCIMS 307 [M-1]’APCIMS 307 [M-1] ’

H NMR (DMSO-dg) δ 0,86-0,89 (t, 3H) , 8,93 (s, IH) .1 H NMR (DMSO-d 6) δ 0.86-0.89 (t, 3H), 8.93 (s, 1H).

· *· Sloučenina uvedená v' názvu příkladu 17 sě ' připraví postupem popsaným v práci E. Klinsberg, Synthesis 1972, 475 a v příkladu 3A.The title compound of Example 17 was prepared as described in E. Klinsberg, Synthesis 1972, 475 and Example 3A.

Příklad 17Example 17

2-(naftalen-2-yl)-5-methyl-2H-1,2,3,-triazol-4-karboxylová kyselina 2- (Naphthalen-2-yl) -5-methyl-2H-1,2,3, -triazole-4-carboxylic acid

ΐ* ««««ΐ * «« ««

-194* ·'' 4' _ · • 4« ‘'f' '4 4 -,· '·-194 * · '' 4 '_ · • 4 «‘' f '' 4 4 -, · '·

4 4 · • 4 ··4 4

I:AND:

fe' kfe 'k

ll

Výtěžek 52 % ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,52 (s, 3H) , 7,55 (m, 2H) , 7,96 (d, J=8, 1H), 8,12 (m, 3H), 8,53 (s, 1H).Yield 52% ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 2.52 (s, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8, 1H), 8.12 (m, 3H), 8.53 (s, 1 H).

APCIMS 252 [M-l]'.APCIMS 252 [M-1] < - >.

Sloučenina uvedená v názvu příkladu 18 se připraví použitím postupu podle příkladu 16A.The title compound of Example 18 was prepared using the procedure of Example 16A.

jj~ .............Příklad 18 .......... ' , [2-(naftalen-2-yl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl]/ guanidin hydrochloridExample 18 .......... [2- (naphthalen-2-yl) -5-methyl-2H-1,2, 3-triazole-4-carbonyl] / guanidine hydrochloride

Výtěžek 94 %Yield 94%

i).‘and).'

I ³H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 2,54 (s, 3H) , 7,11 (m, 1H) , 7,56 (m, ¹³ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.56 (m,

3H), 8,10 (m, 4H), 8,29 (m, 2H) 8,63 (m, 2H)3H), 8.10 (m, 2H), 8.29 (m, 2H), 8.63 (m, 2H)

APCIMS 295 [M+l]⁺.APCIMS 295 [M + 1] <^+> .

Sloučeniny uvedené v názvech 19 A až 19000 se připraví použitím postupu popsaného v publikaci G. Menozzi, L. Mosti, P. Schenone, J. Heterocyclic Chem., 1897, 24, 1669.The title compounds 19A to 19000 were prepared using the procedure described in G. Menozzi, L. Mosti, P. Schenone, J. Heterocyclic Chem., 1897, 24, 1669.

b ; Příklad 19A ?b; Example 19A?

iand

Ethyl-5-cycklopropyl-l-(2,3-dimethoxyfenyl)-lH-pyrazol-4 ' -karboxylátEthyl 5-cyclopropyl-1- (2,3-dimethoxyphenyl) -1H-pyrazole-4'-carboxylate

Výtěžek 89 % f APCIMS'317 [M+1] ⁺ '~ ........ ' ; ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,66-0,88 (m, 4H) , 1,36 (t, J=7,2, ^f 3H), 1,93 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,30 (q, J=7,2,Yield 89% f APCIMS'317 [M + 1] ⁺ -. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.66-0.88 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.2, ^f 3H), 1.93 (m, 1H), 3 60 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.30 (q, J = 7.2,

2H) , 6,93 (d, J=8, 1H) , 7,02 (d, J=8,4, 1H) , 7,13 (t, J=8, ’’ 1H), 8,01 (s, 1H).2H), 6.93 (d, J = 8, 1H), 7.02 (d, J = 8.4, 1H), 7.13 (t, J = 8, 1H), 8.01 ( s, 1H).

bb

Příklad 19B iExample 19B i

í i.i · ·* «« ¢£49 «'· ί í i.i · · «£ 49 '.

-195···· ·· • 9 99,-195 ·······

9 9 . '·’ · '.'9 * ♦'9 9. '· ’·' .'9 * ♦ '

9 9 ·9 9 ·

9 :· 99: 9

9 9·9 9 ·

IAND

L'L '

I £I £

Ε thyl-5 -cyklopropy1-1-(nafta1en-1-y1)-1H- pyr az o 1 - 4 -karboxylát Výtěžek 72 %Ε thyl-5-cyclopropyl-1- (naphthalen-1-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 72%

APCIMS 307 [M+1]⁺ ‘HNMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,6-0,8 (m, 4H) , 1,39 (t, J=7,2, 3H) , 1,80 (m, 1H) , 4,33 (q, J=7,2, 2H) , 7,30 (d, J=7,6, 1H) , 7,52 (m, 4H), 7,92 (d, J=8, 1H), 7,98 (d, J=7,6, 1H), 8,12 (s, 1H).APCIMS 307 [M + 1] ⁺ 1 H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.6-0.8 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.2, 3H), 1.80 ( m, 1H), 4.33 (q, J = 7.2, 2H), 7.30 (d, J = 7.6, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.92 (d, J = 8, 1H), 7.98 (d, J = 7.6, 1H), 8.12 (s, 1H).

Příklad 19CExample 19C

Ethyl-5-cyklopropyl-l-(naftalen-2-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 96 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (naphthalen-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 96%

APCIMS 307 [M+l]⁺ ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,64 (m, 2H) , (0,91 (m, 2H) , 1,39 (m, 3H) , 2,07 (m, 1H) , 4,33 (m, 2H), 7,25 (m, 1H) , 7,56 (m, 2H) , 7,66 (m, 1H), 8,06 (m, 4H).APCIMS 307 [M + l] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, CDC1 ₃₎ δ 0.64 (m, 2H), (0.91 (m, 2H), 1.39 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 8.06 (m, 4H) .

Příklad 19D ř'Example 19D

Ethyl-5-cyklopropyl-l-(o-bifenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 57 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (o-biphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 57%

APCIMS 333 [M+1] ⁺ ‘HNMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,46 (m, 4H) , 0,99 (m, 1H) , 1,28 (m,APCIMS 333 [M + 1] ⁺ 1 H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.46 (m, 4H), 0.99 (m, 1H), 1.28 (m,

3H, 4,19 (m, 2H) , 7,03 (m, 2H) , 7,22 (m, 3H) , 7,41-7,53 (m,3H, 4.19 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.41-7.53 (m,

4H), 7,97 (s, 1H).4H), 7.97 (s, 1H).

Příklad 19EExample 19E

Ethyl-5-cyklopropyl-l- (2-nitrofenyl) -lfí-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 51 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (2-nitrophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 51%

APCIMS 302 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,68 (m, 2H) , 0,86 (m, 2H) , 1,36 (m, 3H) , 1,82 (m, 1H) , 4,32 (m, 2H) , 7,55-7,76 (m, 3H) , 8,03 (m, 3H) .APCIMS 302 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 0.68 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 1.36 (m, 3H), 1.82 ( m, 1H), 4.32 (m, 2H), 7.55-7.76 (m, 3H), 8.03 (m, 3H).

·» ·«··· »·« ··

-196• 99 9 <9 9 » 9 9 « • 9 «9 ⁽9 ,9 9 (9-196 • 99 9 <9 9 9 9 9 • 9 9 ⁽ 9, 9 9 (9

Příklad 19FExample 19F

Ethyl-5-cyklopropyl-1-(2-ethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 53 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (2-ethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 53%

APCIMS 285 [M+1]⁺ ³H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,75 (m, 2H) , 0,85 (m, 2H) , 1,07 (m, 3H) , 1,35 (m, 3H) , 1,78 (m, ÍH) , 2,36 (q, J=7,4, 2H) , 4,27 (tn,APCIMS 285 [M + 1] ⁺ ³ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.75 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.07 (m, 3H), 1.35 ( m, 3H), 1.78 (m, 1H), 2.36 (q, J = 7.4, 2H), 4.27 (tn,

2H), 7,23 (m, 2H), 7,29-7,42 (m, 2H), 7,98 (s, ÍH).2H), 7.23 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 2H), 7.98 (s, 1H).

Příklad 19 GExample 19 G

Ethyl-5-cyklopropyl-1-(2-methylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 73 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (2-methylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 73%

APCIMS 2 9.1 [M+l] ⁺ ³H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,75-0,81 (m, 4H) , 1,34 (dt, J=7, 0,8 3H) , 1,83 (m, ÍH) , 2,05 (s, 3H) , 4,28 (dq, J=7,2, 0,4, 2H) ,APCIMS 2 9.1 [M + 1] ⁺ ³ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.75-0.81 (m, 4H), 1.34 (dt, J = 7, 0.8 3H), 1 83 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 4.28 (dq, J = 7.2, 0.4, 2H),

7,30-7,38 (tn, 4H) , 7,99 (s, ÍH) .7.30-7.38 (tn, 4H), 7.99 (s, 1H).

Příklad 19HExample 19H

Ethyl-5-cyklopropyl-1-(2-chlorfenyl)-ltf-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 75 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (2-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 75%

APCIMS 291 [M+1]⁺ 'H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,6-0,9 (bs, 4H) , 1,34 (dt, J=7,2,APCIMS 291 [M + 1] ⁺ 1 H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.6-0.9 (bs, 4H), 1.34 (dt, J = 7.2,

3,6, 3H) , 1,85 (tn, ÍH) , 4,28 (q, J=7,2, 2H) , 7,33-7,44 (m,3.6, 3H), 1.85 (tn, 1H), 4.28 (q, J = 7.2, 2H), 7.33-7.44 (m,

3H), 7,52 (m, ÍH), 8,03 (s, ÍH).3H), 7.52 (m, 1H), 8.03 (s, 1H).

Příklad 19 I sExample 19 I p

i fe íi fe í

fe iEthyl-5-cyklopropyl-l-(2-trifluormethylfenyl)-ÍH-pyrazol-4 -karboxylátphenyl-5-cyclopropyl-1- (2-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 69 %Yield 69%

APCIMS 341 [M+l]⁺ APCIMS 341 [M + 1] < ⁺ ^>.

I • · ·I • · ·

-197• · ř-197 • · ř

|ř i| ř i

fi;fi;

H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,62 (d, J=8,8, 2H) , 0,78-0,85 (m,1 H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.62 (d, J = 8.8, 2H), 0.78-0.85 (m,

2H), 1,35 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 4,20 (dq, J=14,4, 7,2,2H), 1.35 (t, J = 7.2, 3H), 1.85 (m, 1H), 4.20 (dq, J = 14.4, 7.2,

2H), 7,35-7,6 (m, 4H), 8,03 (s, 1H).2H), 7.35-7.6 (m, 4H), 8.03 (s, 1H).

Příklad 19JExample 19J

Ethyl-5-cyklopropyl-l-(2-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 81 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 81%

APCIMS 275 [M+1]⁺ ...... ......APCIMS 275 [M + 1] ⁺ ...... ......

³H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,63 (m, 2H) , 0,83 (m, 2H) , 1,36 (t, J=7,2, 3H), 1,92 (tn, 1H) , 4,20 (q, J=7,2, 2H) , 7,21-7,29 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 2H), 8,04 (s, 1H). ³ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.63 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.2, 3H), 1.92 (tn, 1H), 4.20 (q, J = 7.2, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 8.04 (s, 1H).

Příklad 19KExample 19K

Ethyl-5-cyklopropyl-l-(indazol-7-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 59 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (indazol-7-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 59%

APCIMS 297 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,56-0,60 (m, 2H) , 1,00-1,23 (m, 2H) ,APCIMS 297 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 0.56-0.60 (m, 2H), 1.00-1.23 (m, 2H);

1,37 (tn, 3H) , 2,07 (tn, 1H) , 4,33 (dq, J=6,8, 1,6, 2H) , 7,22 (m, 1H) , 7,60 (d, J=6,8, 1H) , 7,75 (d, J=7,6, 1H) , 8,12 (s, 1H), 10,97 (bs, 1H).1.37 (tn, 3H), 2.07 (tn, 1H), 4.33 (dq, J = 6.8, 1.6, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.60 ( d, J = 6.8, 1H), 7.75 (d, J = 7.6, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.97 (bs, 1H).

Příklad 19LExample 19L

Methyl-5-ethyl-l-(benzothiazol-2-yl)-1H- pyrazol-4-karboxylátMethyl 5-ethyl-1- (benzothiazol-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 69 % ...... '...........Yield 69% ...... '...........

APCIMS 288 [M+l]⁺ ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,34 (t, J=6,8, 3H) , 3,69 (q, J=6,8,APCIMS 288 [M + l] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.34 (t, J = 6.8, 3H), 3.69 (q, J = 6.8,

2H) , 3,85 (s, 3H) , 7,36, (t, J=7,6, 1H) , 7,46 (t, J=7,2, 1H) ,2H), 3.85 (s, 3H), 7.36 (t, J = 7.6, 1H), 7.46 (t, J = 7.2, 1H),

7,83 (d, J=8,0, 1H), 7,91 (d, J=8,0, 1H), 8,01 (s, 1H).7.83 (d, J = 8.0, 1H), 7.91 (d, J = 8.0, 1H), 8.01 (s, 1H).

*· t* · T

i.and.

Příklad 19MExample 19M

198·» ·*·· • »· • · <198 · »· * ··

* 0 1 t' ί* 0 1 t 'ί

Ethyl-5-cyklopropyl-l-(2,4-dichlor-6-trifluormethylfenyl)-ΙΗ-pyrazol-4 -karboxylát Výtěžek 43 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (2,4-dichloro-6-trifluoromethylphenyl) -4-pyrazole-4-carboxylate Yield 43%

APCIMS 393 [M+l]⁺ ¹HNMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,78-0,85 (m, 2H) , 0,85-0,91 (m, 2H) ,APCIMS 393 [M + 1] ⁺ ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.78-0.85 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H),

1,37 (t, J=7,2, 3H), 1,70 (m, 1H) , 4,30 (q, J=6,8, 2H),1.37 (t, J = 7.2, 3H), 1.70 (m, 1H), 4.30 (q, J = 6.8, 2H),

7,3-7,7 (m, 2H), 8,08 (s, 1H).7.3-7.7 (m, 2H); 8.08 (s, 1H).

Příklad 19N - ......... ..Example 19N - ......... ..

>>

a··and··

Ethyl-5-cyklopropyl-l-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl] -lH-pyrazol-4 -karboxylát Výtěžek 70 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- [2-chloro-4- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 70%

APCIMS 369 [M+l]⁺ ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,68 (d, J=4,8, 2H) , 0,82 (d, J=7,6,APCIMS 369 [M + l] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, CDC1 ₃₎ δ 0.68 (d, J = 4.8, 2H), 0.82 (d, J = 7.6,

2H) , 1,37 (t, J=7,2, 3H) , 1,84 (m, 1H) , 4,30 (q, J=7,2, 2H) , 7,61 (q, J=8,4, 1H) , 7,96 (τη, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H) .2H), 1.37 (t, J = 7.2, 3H), 1.84 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.2, 2H), 7.61 (q, J = 8.4, 1H), 7.96 (τη, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.12 (s, 1H).

Příklad 190Example 190

Ethyl-5-cyklopropyl-l- [2-chlor-4-(methylsulfonylmethylensulfonyl)fenyl]-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 61 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- [2-chloro-4- (methylsulfonylmethylenesulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 61%

APCIMS 447 [M+l]⁺ ^XH NMR (400 MHZ, CDC1₃) δ 0,65 (s, 2H) , 0,84 (d, J=7,2, 2H) ,APCIMS 447 [M + l] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, CDC1 ₃₎ δ 0.65 (s, 2H), 0.84 (d, J = 7.2, 2H);

1,35 (t, J=7,6, 3H) , 1,84 (m, 1H) , 3,29 (s, 3H) , 4,30 (q, J=6,8, -2H)-, -4,62 - (0,- 2H) , 7,64 (d, J=7,6, 1H) , 8,01 (dd, J=8,4, 2,0, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).1.35 (t, J = 7.6, 3H), 1.84 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.30 (q, J = 6.8, -2H) -, -4.62 - (0, 2H), 7.64 (d, J = 7.6, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 2.0, 1H), 8.06 ( s, 1H), 8.16 (s, 1H).

Příklad 19PExample 19P

Ethyl-5-cyklopropyl-l- (2,5-dichlorfenyl) -l/í-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 72 % ···** • ·Ethyl 5-cyclopropyl-1- (2,5-dichlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 72% ··· ** • ·

-199APCIMS 325 [M+l]⁺ -199APCIMS 325 [M + 1] ⁺

Ti NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,73 (s, 2H) , 0,84 (d, J=6,8, 2H) ,Ti NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.73 (s, 2H), 0.84 (d, J = 6.8, 2H),

1,34 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, ÍH), 4,32 (q, J=7,2, 2H),1.34 (t, J = 7.2, 3H), 1.85 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.2, 2H),

7,39-7,47 (m, 3H), 8,02 (s, ÍH).7.39-7.47 (m, 3H), 8.02 (s, 1H).

Příklad 19QExample 19Q

Ethyl-5-cyklopropyl-l-(2,4-dichlorfenyl)-IH-pyrazol-4-karboxylátEthyl 5-cyclopropyl-1- (2,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 72 %Yield 72%

APCIMS 325 [M+l]⁺ APCIMS 325 [M + 1] <^+>

7,39-7,47 (m, 3H), 8,02 (s, ÍH).7.39-7.47 (m, 3H), 8.02 (s, 1H).

Příklad 19RExample 19R

Ethyl-5-cyklopropyl-l-(2,3-dichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylátEthyl 5-cyclopropyl-1- (2,3-dichlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 74 %Yield 74%

APCIMS 325 [M+l] ⁺ APCIMS 325 [M + 1] <^+>

Ti NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,67 (s, 2H) , 0,78 (s, 2H) , 1,34 (t, J=7,2, 3H) , 1,83 (m, ÍH) , 4,32 (m, 2H) , 7,30-7,35 (tn, 2H) , 7,59 (m, ÍH), 8,02 (s, ÍH).Ti NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.67 (s, 2H), 0.78 (s, 2H), 1.34 (t, J = 7.2, 3H), 1.83 (m, 1H) ), 4.32 (m, 2H), 7.30-7.35 (tn, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.02 (s, 1H).

Příklad 19SExample 19S

Ethyl-5-cyklopropyl-l-(2-chlor-5-methylsulfonylfenyl)-1H-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 38 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (2-chloro-5-methylsulfonylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 38%

APCIMS 369 [M+l]⁺ ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,70 (s, 2H) , 0,82 (d, J=7,2, 2H) ,APCIMS 369 [M + l] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, CDC1 ₃₎ δ 0.70 (s, 2H), 0.82 (d, J = 7.2, 2H);

1,35 (t, J=7,2, 3H) , 1,83 (m, 1H) , 3,08 (s, 3H) , 4,33 (q, fe1.35 (t, J = 7.2, 3H), 1.83 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 4.33 (q, fe)

-200-- «··· •t ··-200-- «··· • t ··

99 ···· «99 ···· «

I « ··I «··

9 99 9

9 9 99 9 9

9 9 e9 •9 9 e9 •

J=7,2, 2H), (s, IH).J = 7.2, 2H), (s, 1H).

7,75 (dd J=6,4 2,4, IH) , 7,98-8,04 (m, ' 2H) , 8,057.75 (dd J = 6.4, 2.4, 1H), 7.98-8.04 (m, 2H), 8.05

Příklad 19TExample 19T

Methyl-5-ethyl-1-(benzimidazol-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 56 %Methyl 5-ethyl-1- (benzimidazol-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 56%

APCIMS 271 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, -DMSO-d₆) δ 0,98-1,-16 (m, 3H) , 2,81-3,07 (m,APCIMS 271 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0,98-1, -16 (m, 3H), 2.81 to 3.07 (m,

2H) , 3,76 (S, 3H) , 7,23 (d, J-8,4, IH) , 7,68 (bs, 2H) , 7,96 (s, IH), 8,38 (bs, IH), 12,75 (bs, IH).2H), 3.76 (s, 3H), 7.23 (d, J = 8.4, 1H), 7.68 (bs, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.38 (bs) (1H), 12.75 (bs, 1H).

Příklad 19U ί' ;Example 19U ί ';

IAND

Ethyl-5-cyklopropyl-l-(benzimidazol-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylátEthyl 5-cyclopropyl-1- (benzimidazol-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 75 %Yield 75%

APCIMS 297 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,61 (dd, J=5,4, 1,4, 2H) , 0,85-0,87 (m, 2H) , 1,37 (m, 3H) , 1,98 (tn, IH) , 4,31 (q, J=7,2, 2H) , 7,44 (m, IH), 7,76 (d, J=8,8, IH), 7,85 (s, IH), 8,01 (s, IH), 8,37 (bs, IH), 11,82 (bs, IH).APCIMS 297 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, CDC1 ₃₎ δ 0.61 (dd, J = 5.4, 1.4, 2H), 0.85-0.87 (m, 2H) 1.37 (m, 3H), 1.98 (tn, 1H), 4.31 (q, J = 7.2, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.8, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.37 (bs, 1H), 11.82 (bs, 1H).

Příklad 19VExample 19V

Methyl-5-ethyl-1-(3-chlorindazol-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylát — - -- - — - - - -··.··· - - · - -.....Methyl 5-ethyl-1- (3-chloroindazol-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate - - - - - - - - - ··· ··· .

Výtěžek 63 %Yield 63%

APCIMS 305 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,16 (t,J=7,6, 3H) , 2,96 (q, J=7,6,APCIMS 305 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.16 (t, J = 7.6, 3H), 2.96 (q, J = 7.6,

2H) , 3,88 (s, 3H) , 7,43-7,46 (m, IH) , 7,53 (d, J=8,8, IH) ,2H), 3.88 (s, 3H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.8, 1H),

7,74 (S, IH), 8,06 (s, IH).7.74 (s, 1H), 8.06 (s, 1H).

Příklad 19WExample 19W

Methyl-5-ethyl-l-(2-methylbenzimidazol-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylátMethyl 5-ethyl-1- (2-methylbenzimidazol-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 65 %Yield 65%

APCIMS 284 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,11 (t, J=7,6, 3H) , 2,62 (s, 3H) ,APCIMS 284 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 1.11 (t, J = 7.6, 3H), 2.62 (s, 3H);

2,93 (q, J=7,6, 2H), 7,18 (dd, J=8,4, 2,0, 1H), 7,54-7,56 (m,2.93 (q, J = 7.6, 2H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.0, 1H), 7.54-7.56 (m,

2H) , 8,01 (s, 1H)............. ........Příklad 19X2H), 8.01 (s, 1H). Example 19X

Ethyl-5-cyklopropyl-l-(2-chlor-5-hydroxysulfonylfenyl)-1H-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 82 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (2-chloro-5-hydroxysulfonylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 82%

APCIMS 369 [M-l]’ ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0 ,89-1,11 (m, , 4H) , 1,39 (t, J=7,2,APCIMS 369 [ml] ^'X H NMR (400 MHz, CDC1 ₃₎ δ 0, 89-1,11 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.2,

3H) , 1,83 (q, J=7,0, 1H) , 4,35 (q, J=7,0, 2H) , 6,92 (bs, 1H) ,3H), 1.83 (q, J = 7.0, 1H), 4.35 (q, J = 7.0, 2H), 6.92 (bs, 1H),

7,58 (d, J=8,4, 1H), 7,91-7,95 (m, 2H) , 8,44 (s, 1H) .7.58 (d, J = 8.4, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H), 8.44 (s, 1H).

Příklad 19YExample 19Y

Ethyl-5-cyklopropyl-1-(2-chlor-4-hydroxysulfonylfenyl)-1H-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 96 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (2-chloro-4-hydroxysulfonylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 96%

APCIMS 369 [M-l]'APCIMS 369 [M-1] < - >

ÚH NMR (400 .MHz, CDC1₃)..6_ .0., .85-0,91 .(m, 4H)., .1,3 7. . (dt, . J=7,0 ,1 H NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ 0.5, 85-0.91 (m, 4H), 1.3.7. (dt, J = 7.0,

5,2, 3H) , 1,75-1,87 (m, 1H) , 4,33 (q, J=7,0, 2H) , 7,42 (d,5.2, 3H), 1.75-1.87 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.0, 2H), 7.42 (d,

J=8,0, 1H), 7,80 (d, J=8,0, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).J = 8.0, 1H), 7.80 (d, J = 8.0, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.16 (s, 1H).

Příklad 19ZExample 19Z

Ethyl-5-isopropyl-1-(5-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 88 % '1 • ·Ethyl 5-isopropyl-1- (5-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 88%

-202APCIMS 310 [M+1]⁺ ‘........-202APCIMS 310 [M + 1] ⁺ '........

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,95 (dd, J=4, 1,6, 1H) , 8,26 (d, J= ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.95 (dd, J = 4, 1.6, 1H), 8.26 (d, J =

8, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,79 (t, J=8, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 7,39 (dd, J=9, 4, 1H) , 4,32 (q, J=7, 2H) , 3,01 (m, 1H) , 1,38 (t, J=7, 3H), 1,21 (m, 6H).Δ, 1H), 8.12 (s, 1 H), 7.79 (t, J = 8, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.39 (dd, J = 9, 4, 1 H) 4.32 (q, J = 7, 2H), 3.01 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7, 3H), 1.21 (m, 6H).

Přiklad 19AAExample 19AA

Ethyl-5-n-propyl-l-(5-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát- Výtěžek 97 %Ethyl 5-n-propyl-1- (5-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 97%

APCIMS 310 [M+1]⁺ APCIMS 310 [M + 1] <^+>

^XH ^X H NMR (4 00 MHz, CDCl₃)NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8,95 (d, δ 8.95 (d, J=4, J = 4, 1H), 8,25 (d, 1H), 8.25 (d, J=9, 1H), J = 9, 1 H), 8, 8, 12 (s, 1H), 7,79 (t, 12 (s, 1 H), 7.79 (t, J=8, 1H) , J = 8, 1 H), 7,56 7.56 (m, 2H), 7,38 (m, 2H) 7.38 (dd, J=8, (dd, J = 8) 4, 4, 1H) , 4,32 (q, J=7, 1H), 4.32 (q, J = 7) 2H) , 2,71 2H), 2.71 (bs, (bs, 2H) , 1,36 (m, 2H), 1.36 (m, 5H) , 0,70 5H), 0.70 (t (i.e. , J=7, 5H). , J = 7.5).

Příklad· 19BB ··Example · 19BB ··

Ethyl-5 - cyklopropyl -1- (2,1,3 -benzothiazol -4 -yl) -líí-pyrazol -4-karboxylát Výtěžek 67 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (2,1,3-benzothiazol-4-yl) -1H-pyrazole -4-carboxylate Yield 67%

APCIMS 315 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,11 (m, 2H) , 7,70 (m, 2H) , 4,31 (q,APCIMS 315 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 8.11 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 4.31 (q,

J=7, 2H) , 1,97 (m, 1H) , 1,36 (t, J=7, 3H) , 0,53-0,85 (m, 4H) .J = 7, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7, 3H), 0.53-0.85 (m, 4H).

Příklad 19CCExample 19CC

Ethyl-5-cyklopropyl-l- (2-aminosulfonylfenyl) -líí-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 72 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (2-aminosulfonylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 72%

APCIMS 336 [M+1]⁺ ,^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,17 (d, J=7, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,69 (t, J= 7, 1H), 7,63 (t, J=7, 1H), 7,42 (d, J=7, 1H), 5,81APCIMS 336 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 8.17 (d, J = 7, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7, 1H), 7.63 (t, J = 7, 1H), 7.42 (d, J = 7, 1H), 5.81

I iI i

iand

-203• φ-203 • φ

·’· (s, 2Η) , 4,29 (q, J=7, 2H) , 1,80 (m, 1Η) , 1,34 (t,'j=7, 3H) ,· ´ · (s, 2Η), 4.29 (q, J = 7, 2H), 1.80 (m, 1Η), 1.34 (t, 'j = 7, 3H),

0,4-1,0 (bs, 4H).0.4-1.0 (bs, 4H).

tt Příklad 19DDtt Example 19DD

Ethyl-5-cyklopropyl-l- (2-methylthiofenyl) -líí-pyrazol-4-karboxylátEthyl 5-cyclopropyl-1- (2-methylthiophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 76 %Yield 76%

..APCIMS 3 03 . [M+1] ⁺ -..........................APCIMS 3 03. [M + 1] ⁺

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,02 (s, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,30 (d, ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.02 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.30 (d,

J=8, 1H) , 7,23 (τη, 2H) , 4,27 (q, J=7, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 1,86 (m, 1H) , 1,34 (t, J=7, 3H), 0,75 (m, 4H).J = 8, 1H), 7.23 (τη, 2H), 4.27 (q, J = 7, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.3H), 0.75 (m, 4H).

Příklad 19EEExample 19EE

Methyl-5-methoxymethyl-l-(5-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karboxylátMethyl 5-methoxymethyl-1- (5-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 90. %Yield 90.%

APCIMS 298 [M+1]⁺ ^XH NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,99 (d, J=4, 1H) , 8,30 (d, J=9, 1H) , 8,20 (S, 1H), 7,83 (t, J=8, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,43 (dd J=9,5, 1H) , 4,56 (s, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3,21 (s, 3H) .APCIMS 298 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (300 MHz, _CDCl3) δ 8.99 (d, J = 4, 1H), 8.30 (d, J = 9, 1H), 8.20 (S (1H), 7.83 (t, J = 8, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.43 (dd J = 9.5, 1H), 4.56 (s, 2H), 3 93 (s, 3H); 3.21 (s, 3H).

Příklad 19FFExample 19FF

Ethyl-5-cyklopropyl-l- (isochinolin-5-yl) -líí-pyrazol-4L. .. ... -karboxylát.. . ...... ....... ......Ethyl 5-cyclopropyl-1- (isoquinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4L. carboxylate. ...... ....... ......

ý Výtěžek 69 %ý Yield 69%

S·'WITH·'

Í APCIMS 308 [M+l]⁺ ’ 'H NMR (CDClj) δ 1,68-1,75 (m, 1H) , 8,07 (s, 1H) .APCIMS 308 [M + 1] ⁺ 1 H NMR (CDCl 3) δ 1.68-1.75 (m, 1H), 8.07 (s, 1H).

t í Příklad 19GGExample 19GG

L.L.

[ Ethyl-5-benzyloxymethyl-l- (chinolin-5-yl) -líí-pyrazol-4• ·[Ethyl-5-benzyloxymethyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4]

-204[Γ....... ' -karboxýlát ~ . ........-204 [Γ ....... '-carboxylate ~. ........

I Výtěžek 93,5 %I Yield 93.5%

APCIMS 388 [M+l] ⁺ | ‘HNMR (CDC1₃) δ 1,32-1,36 (s, 3H) , 8,15 (s, 1H) .APCIMS 388 [M + 1] < ⁺ ^> 1 H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.32-1.36 (s, 3H), 8.15 (s, 1H).

| Příklad 19HH| Example 19HH

Methyl-5-ethyl-1- (benzotriazol-5-yl) -lH-pyrazol-4-karboxylát .... Výtěžek 95 % .. ............... __....... .. ............ ... .....Methyl 5-ethyl-1- (benzotriazol-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate. Yield 95%. ..... .. ............ ... .....

ř APCIMS 272 [M+l]⁺ APCIMS 272 [M + 1] ⁺

I ‘HNMR (CDCI3) δ 1,12-1,16 (t, 3H) , 8,07 (s, 1H) .1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.12-1.16 (t, 3H), 8.07 (s, 1H).

L | Příklad 1911L | Example 1911

FF

Methyl-5-ethyl-1-(indazol-6-yl)-lH-pyrazol-4-karboxýlátMethyl 5-ethyl-1- (indazol-6-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 87 %Yield 87%

APCIMS 270 [M+l]⁺ ‘HNMR (CDCI3) δ 1,06-1,10 (t, 3H) , 8,07 (s, 1H) .APCIMS 270 [M + 1] ⁺ 1 H NMR (CDCl 3) δ 1.06-1.10 (t, 3H), 8.07 (s, 1H).

Příklad 19JJExample 19JJ

!.·!. ·

Methyl-5-ethyl-1- (benzothiazol-6-yl) -líř-pyrazol-4-karboxýlát Výtěžek 74 %Methyl 5-ethyl-1- (benzothiazol-6-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 74%

APCIMS 288 [M+l]⁺ ‘HNMR (CDCI3) δ 1,11-1,15 (t, 3H) , 8,20 (s, 1H) .APCIMS 288 [M + 1] ⁺ 1 H NMR (CDCl 3) δ 1.11-1.15 (t, 3H), 8.20 (s, 1H).

Příklad. 19LL . . .. ...... . .. . .Example. 19LL. . .. ....... ... .

Ethyl-5-cyklobutyl-l-(chinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-karboxýlát Výtěžek 93 %Ethyl 5-cyclobutyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 93%

APCIMS 322 [M+l]⁺ ‘HNMR (CDC1₃) δ 3,44-3,53 (m, 1H) , 8,08 (s, 1H) .APCIMS 322 [M + 1] ⁺ 1 H NMR (CDCl ₃ ) δ 3.44-3.53 (m, 1H), 8.08 (s, 1H).

Příklad 19MMExample 19MM

-fa.-fa.

Ethyl-5-cyklopropyl-1-(6-chlorchinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 23 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (6-chloroquinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 23%

APCIMS 342 [M+1]⁺ ‘H NMR (CDC1₃) δ 1,70-1,80 (m, IH) , 8,04 (s, IH) .APCIMS 342 [M + 1] ⁺ 1 H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.70-1.80 (m, 1H), 8.04 (s, 1H).

Příklad 19NNExample 19NN

Methyl-5-ethyl-l-(indazol-5-yl)-IH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 71,5 %Methyl 5-ethyl-1- (indazol-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 71.5%

APCIMS 271 [M+1]⁺ ^XH NMR (CDC1₃) δ 1,06-1,10 (t, 3H) , 8,02 (s, IH) .APCIMS 271 [M + 1] ⁺ ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ δ 1.06-1.10 (t, 3H), 8.02 (s, IH).

Příklad 1900Example 1900

Methyl-5-ethyl-l-(1,4-benzodioxan-6-yl)-IH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 85 %Methyl 5-ethyl-1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 85%

APCIMS 289 [M+1]⁺ ^XH NMR (CDCI3) δ 1,12-1,16 (t, 3H) , 7,96 (s, IH) .APCIMS 289 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (CDCl3) δ 1.12-1.16 (t, 3H), 7.96 (s, IH).

Příklad 19PPExample 19PP

Ethyl-5-isobutyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 98 %Ethyl 5-isobutyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 98%

APCIMS.-324 [M+1] ’ - ......-........... - . -........'H NMR (CDC1₃),6 2,68-2,70 (m, IH) , 8,14 (s, IH) .APCIMS.-324 [M + 1] -. 1 H NMR (CDCl ₃ ), δ 2.68-2.70 (m, 1H), 8.14 (s, 1H).

Příklad 19QQExample 19QQ

Methyl-5-ethyl-l-(1,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylátMethyl 5-ethyl-1- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 76,6 %Yield 76.6%

APCIMS 275 [M+1] ' ‘HNMR (CDC1₃) δ 1,10-1,14 (t, 3H) , 7,94 (s, ΙΗ) .APCIMS 275 [M + 1] + 1 HNMR (CDCl ₃₎ δ 1.10 to 1.14 (t, 3H), 7.94 (s, ΙΗ).

Příklad 19RRExample 19RR

Ethyl-5-cyklopropyl-l-(8-bromchinolin-5-yl)-1H-pyrazol-4-karboxylátEthyl 5-cyclopropyl-1- (8-bromoquinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 49 %Yield 49%

APCIMS- 388 [M+2] ' .............. .....APCIMS- 388 [M + 2] '.............. .....

‘HNMR (CDCI3) δ 1,64-1,72 (m, 1H) , 8,04 (s, 1H) .‘HNMR (CDCl 3) δ 1.64-1.72 (m, 1H), 8.04 (s, 1H).

Příklad 19SSExample 19SS

Ethyl-5-cyklopropyl-1-(6-triflormethylchinolin-7-yl) -1H-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 65 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- (6-trifluoromethylquinolin-7-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 65%

APCIMS 376 [M+1] ⁺ ^XH NMR (CDCI3) δ 1,81-1,88 (m, 1H) , 8,12 (s, 1H) .APCIMS 376 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (CDCl3) δ 1.81-1.88 (m, 1H), 8.12 (s, 1H).

Příklad 19TTExample 19TT

Ethyl-5-methyl-l-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 40 %Ethyl 5-methyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 40%

^XH NMR (DMSO-dg) δ ^X H NMR (DMSO-d₆) δ 1,26 (t, 3H), 2,57 1.26 (t, 3H), 2.57 (s, (with, 3H), 4,22 3H), 4.22 (q, (q, 2H) , 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,89 7.6 (dd, 1 H), 7.89 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8.04 (s, (with, 1H) , 1H), 8,12-8,19 8.12-8.19 (m, (m, 2H) , 2H), 8,43 (d, 1H), 8,95 8.43 (d, IH), 8.95 (dd, 1H) . (dd, 1 H).

Příklad 19UUExample 19UU

Ethyl-5-cyklopropyl-l-(6 -chinolinyl)-1H-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 73,2 % ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,43 (dd, 2H) , 0,83 (m, 2H) , 1,29 (t, 3H) ,Ethyl 5-cyclopropyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 73.2% ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 0.43 (dd, 2H), 0.83 (m 2H, 1.29 (t, 3H);

2,18 (m, 1H) , 4,24 (q, 2H) , 7,61 (dd, 1H) , 7,98-8,04 (dd + s, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,96 (t, 1H).2.18 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.98-8.04 (dd + s, 2H), 8.12 (d, 1H) 8.26 (s, 1H); 8.46 (d, 1H); 8.96 (t, 1H).

-207F ϊ· Přiklad 13W-207F ϊ · Example 13W

Ethyl-5-methyl-l-(6-methoxy-5-chinolinyl)-lH-pyrazol-4 -karboxylátEthyl 5-methyl-1- (6-methoxy-5-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 25 % ^XH NMR (DMSO-dg) δ 1,27 (t, 3H) , 2,16 (s, 3H) , 3,9 (s, 3H) ,Yield 25% ^X H NMR (DMSO-d₆) δ 1.27 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.9 (s, 3H);

4,23 (q, 2H) , 7,34 (dd, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 8,8 (dd, 1H) ------------------------------...............( Příklad 19WW t4.23 (q, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.24 (d) , 1H), 8.8 (dd, 1H) ------------------------------ ....... (Example 19WW t

í tí t

R | Ethyl- 5 -cyklopropyl-1-(6-methyl-5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4 ί.' -karboxylátR | Ethyl-5-cyclopropyl-1- (6-methyl-5-quinolinyl) -1H-pyrazole-4 '; -carboxylate

Výtěžek 55,2 % ^XH NMR (DMSO-dg) δ 0,48-0,78 (m, 4H) , 1,27 (t, 3H) , 1,66 (m, 1H) , 2,13 (s, 3H) , 4,21 (q, 2H) , 7,35 (dd, 1H) , 7,5 (m, 1H) , 7,8 (d, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,89 (t, 1H).Yield: 55.2% ^X H NMR (DMSO-d₆) δ 0.48 to 0.78 (m, 4H), 1.27 (t, 3H), 1.66 (m, 1H), 2.13 (s 3H), 4.21 (q, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.11 (m, 2H), 8 89 (t, 1 H).

Příklad 19XX ί Ethyl-5-éthyl-l-(2-methyl-6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4¹ -karboxylát i· í Výtěžek 36,1 %Example 19xx ί Ethyl 5-ethyl-l- (2-methyl-6-quinolinyl) -lH-pyrazole-4-carboxylate and ¹ · the yield of 36.1%

J ^XH NMR (DMSO-dg) δ 1,05 (t, 3H) , 1,3 (t, 3H) , 2,64 (s, 3H) , 2,9 ’ (q, 2H) , 4,2 (2q, 2H) , 7,45 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,82 (m, ^X J H NMR (DMSO-d₆) δ 1.05 (t, 3H), 1.3 (t, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.9 '(q, 2H), 4.2 (2q, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.82 (m,

- 3H),-8,6 (d, 1H) ........................- - f Příklad 19YY- 3H), - 8.6 (d, 1H) ........................ - f Example 19YY

Ethyl-5-ethyl-l- (6-methyl-5-chinolinyl) -lH-pyrazol-4t -karboxylát iEthyl 5-ethyl-1- (6-methyl-5-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

I Výtěžek 70,8 %I Yield 70.8%

-208• 4 4 · ^XH NMR (DMSO-cZg) δ 0,83 (t, 3H) , 1,33 (t, 3H) , 2,15 '(s, 2,50 (2q, 2H) , 4,31 (q, 2H) , 7,33 (d, ÍH) , 7,53 (q, ÍH) , (d, ÍH), 8,19 (d + s, 2H) 8,95 (d, ÍH).-208 • 4 ^X 4 · H NMR (DMSO-CZG) δ 0.83 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 2.15 '(s, 2.50 (2q, 2H), 4 31 (q, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.53 (q, 1H), (d, 1H), 8.19 (d + s, 2H) 8.95 (d, 1H) .

Příklad 19ZZExample 19ZZ

Ethyl-5-ethyl-1-(6-chinolinyl)-IH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 99,1 %Ethyl 5-ethyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 99.1%

•................ ^:H NMR (DMSO-dg) δ 1,04 (t, 3H),· 1,26 (t, 3H) , 2,94 (q,• ................ ^{: 1} H NMR (DMSO-d 6) δ 1.04 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.94 (q ,

4,23 (q, 2H) , 7,61 (q, 1H) , 7,82 (dd, ÍH) , 8,03 (s, ÍH) f (d, 2H), 8,47 (d, ÍH), 8,97 (d, ÍH).4.23 (q, 2H), 7.61 (q, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H) f (d, 2H), 8.47 (d, 1H) , 8.97 (d, 1H).

iand

J Příklad 19AAA iMethyl-1-(2-chinoxalinyl)-5-ethyl-ÍH- pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 77 %J Example 19AAA Methyl 1- (2-quinoxalinyl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 77%

Tí NMR (400 MHZ, DMSO-dg) δ 9,41 (s, ÍH) , 8,17 (s, ÍH) , (dd, J=l,2, 8, ÍH) , 8,01 (dd J=l, 8, ÍH) , 7,87 (m, 2H) , (s, 3H), 3,40 (q, J=7, 2H), 1,30 (t, J=7, 3H).Δ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), (dd, J = 1,2,8, 1H), 8,01 (dd J = 1.88 (m, 2H), (s, 3H), 3.40 (q, J = 7, 2H), 1.30 (t, J = 7, 3H).

APCIMS 283 [M+l]⁺.APCIMS 283 [M + 1] <^+> .

EE

I Příklad 19BBBI Example 19BBB

Methyl-1-(2-benzimidazyl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karboxylát jí Výtěžek 61 %Methyl 1- (2-benzimidazyl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 61%

Ti NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 13,14 (s, ÍH) , 8,19 (s, ÍH) , iTi NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), i

i- - (d,· J=8,- 1H) , 7,45 —(d, - J=8, 1H)-, 7,2 (m, 2H) , 3,77- .(s,1 - (d, J = 8, 1H), 7.45 - (d, J = 8, 1H) -, 7.2 (m, 2H), 3.77 (s,

j. 3,52 (q, J=7, 2H) 1,22 (t, J=7, 3H) .j. 3.52 (q, J = 7, 2H); 1.22 (t, J = 7, 3H).

I APCIMS 271 [M+l]⁺.APCIMS 271 [M + 1] <^+> .

í'and'

J.J.

ί··ί ··

Příklad 19CCC ?·:Example 19CCC? ·:

j Ethyl-1-(2-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-5-cyklopropyl-ÍH-pyrazol-4-karboxylátj Ethyl 1- (2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylate

3H) , 7,873H), 7.87

2-H) , 8,152-H), 8.15

8,13 3,7 88.13 3.7 8

7,63 ÍH) , 99 ’>99$ • ·7.63 H), 99 ’> $ 99 • ·

-209- -209- • ♦ '9 · · • 999 · · · · • 9 '9 · · • 999 · · · · • · 9 9 9 >· 9 9 * • 9 9 9 > · 9 9 • • • • Výtěžek 54 % Yield 54% - - - — - - - - ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d_s: ^X H NMR (400 MHz, _DMSO-d: ) δ 8,07 ) δ 8,07 (d, J=2,4, 1H) , (d, J = 2.4, 1 H), 7,96 (d, 7.96 (d, J=3 , J = 3, 1H) , 7,93 (d, J=2, 1H) , 1 H), 7.93 (d, J = 2, 1 H), 7,76 (d, 7.76 (d, J=8, 1H), 4,19 J = 8, 1H), 4.19 (q, J=7, (q, J = 7 2H) , 2H), 1,76 (m, 1H) , 1,24 (t, 1.76 (m, 1 H), 1.24 (t, J=7, 3H), J = 7, 3 H), 0,73 (d, J=8, 0.73 (d, J = 8) 2H), 0,62 2H), 0.62 (d, (d, J=4, 2H). J = 4, 2H).

APCIMS 359 [M+l]⁺.APCIMS 359 [M + 1] < ⁺ ^> .

Přiklad 19DDDExample 19DDD

Ethyl-1-(2-fluor-6-trifluormethyl)- 5-cyklopropyl-IH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 70 % ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,08 (s, 1H) , 7,97-7,87 (τη, 3H) ,Ethyl 1- (2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl) - 5-cyclopropyl-lH-pyrazole-4-carboxylate Yield: 70% ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 8.08 (s, 1H) 7.97-7.87 (τη, 3H),

4,24 (q, J=7, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,30 (t, J=7, 3H), 0,86-0,68 (m, 4H).4.24 (q, J = 7, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7, 3H), 0.86-0.68 (m, 4H).

APCIMS 343 [M+l]⁺.APCIMS 343 [M + 1] <^+> .

Příklad 19EEEExample 19EEE

Ethyl-1-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-5-cyklopropyl-1H-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 72 % ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,97 (s, 1H) , 7,93 (dd, J=8, 3, 1H), 7,84-7,73 (m, 2H), 4,21 (q, J=7, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,26 (t, J=7, 3H), 0,75-0,65 (m, 4H).Ethyl 1- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 72% 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.97 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.3, 1H), 7.84-7.73 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7, 3H), 0.75-0.65 (m, 4H).

APCIMS 343 [M+l]⁺.APCIMS 343 [M + 1] <^+> .

Příklad 19FFFExample 19FFF

Methyl-1-(2-chinolinyl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 82 % ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,63 (d, J=9, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,11-8,00 (τη, 3H) , 7,86 (tn, 1H) , 7,69 (t, J=9, 1H) , 3,82 (s, 3H), 3,50 (q, J=7, 2H), 1,33 (t, J=7, 3H).Methyl 1- (2-quinolinyl) -5-ethyl-lH-pyrazole-4-carboxylate Yield: 82% ^X H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 8.63 (d, J = 9, 1H) 8.15 (s, 1H), 8.11-8.00 (τη, 3H), 7.86 (tn, 1H), 7.69 (t, J = 9, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (q, J = 7, 2H), 1.33 (t, J = 7, 3H).

-210···· ·· ·· ·♦,-210 ········

APCIMS 282 [M+l]⁺.APCIMS 282 [M + 1] <^+> .

Příklad 19GGGExample 19GGG

Ethyl-1-(2-chlor-5-hydroxykarbonylfenyl)-5-cyklopropyl-1H-pyrazol-4-karboxylátEthyl 1- (2-chloro-5-hydroxycarbonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 89 % ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,11 (dd, J=2,l, 8, IH) , 8,06 (d,Yield 89% ^X H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 8.11 (dd, J = 2, l, 8 H), 8.06 (d,

J=l,8, IH) , 8,04 (s, IH) , 7,88 (d, J=8, IH) , 4,25~ · (q, J=7 ,J = 1.8, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8, 1H), 4.25 ~ (q, J = 7,

2H) , 1,87 (m, IH) , 1,30 (t, J=7, 3H) , 0,80-0,74 (m, 2H) ,2H), 1.87 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7, 3H), 0.80-0.74 (m, 2H),

0,70-0,64 (m, 2H).0.70-0.64 (m, 2 H).

APCIMS 335 [M+l]⁺.APCIMS 335 [M + 1] <^+> .

Příklad 19HHHExample 19HHH

Ethyl-1- (4-benzimidazolyl) -5-cyklopropyl-lJí-pyrazol-4.-karboxylátEthyl 1- (4-benzimidazolyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 60 % ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,28 (s, IH) , 8,01 (bs, IH) , 7,72 (bs, IH) , 7,38-7,33 (m, 2H) , 4,26 (q, J=7, 2H) , 2,02 (m, IH) ,Yield 60% ^X H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 8.28 (s, IH), 8.01 (bs, IH), 7.72 (bs, IH), 7.38-7.33 (m, 2H), 4.26 (q, J = 7, 2H), 2.02 (m, 1H),

1,31 (t, J=7, 3H) , 0,56-0,48 (τη, 4H) .1.31 (t, J = 7, 3H), 0.56-0.48 (τη, 4H).

APCIMS 297 [M+1] ⁺ .APCIMS 297 [M + 1] <^+> .

Příklad 19IIIExample 19III

Ethyl-1-(2-chlor-5-jodfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4--karboxylát-— -.....- - ·- · - -- - · -.......- -...........-Výtěžek 79 % ^XH NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,06 (s, IH) , 7,93 (d, J=l,5, IH) ,Ethyl 1- (2-chloro-5-iodophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylate-4-carboxylate-4-carboxylate -...........- ..- ^X Yield 79% H-NMR (300 MHz, _CDCl3) δ 8.06 (s, IH), 7.93 (d, J = 5 , IH),

7,76 (dd, J=l,5, 8, IH) , 7,15 (d, J=8, IH) , 4,33 (q, J=7,2,7.76 (dd, J = 1.5, 8, 1H), 7.15 (d, J = 8, 1H), 4.33 (q, J = 7.2,

2H), 1,88 (m, IH), 1,39 (t, J=7,5, 3H), 0,91-0,76 (m, 4H).2H), 1.88 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.5, 3H), 0.91-0.76 (m, 4H).

APCIMS 417 [M+l]⁺.APCIMS 417 [M + 1] < ⁺ ^> .

Příklad 19JJJExample 19JJJ

00

-2110 ·· 000» »» » _Λ ~ .:·· ·· ·· ·· ·· ♦♦-2110 ·· 000 »» »» _Λ ~.: ·· ·· ·· ·· ·· ·

Ethyl-1-fenyl-4 -cyklopropyl-lH-pyrazol-3-karboxylátEthyl 1-phenyl-4-cyclopropyl-1H-pyrazole-3-carboxylate

Výtěžek 76 %Yield 76%

APCIMS 269 [M-l]' ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,92 (s, IH) , 7,87-7,84 (m, 2H) ,APCIMS 269 [ml] ^'X H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 8.92 (s, IH), 7.87-7.84 (m, 2H);

7,49 (t, J=8, 2H), 7,33 (t, J=7,5, IH), 4,28 (q J=7, 2H), 2,54 (m, IH), 1,32 (t, J=7, 3H), 1,00-0,91 (m, 4H).7.49 (t, J = 8, 2H), 7.33 (t, J = 7.5, 1H), 4.28 (q J = 7, 2H), 2.54 (m, 1H), 1 32 (t, J = 7, 3H), 1.00-0.91 (m, 4H).

Příklad 19KKK - . . ... .....Example 19KKK -. . ... .....

Ethyl-1-(2-chlor-5-methoxyfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karboxylátEthyl 1- (2-chloro-5-methoxyphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 70 %Yield 70%

APCIMS 321 [M+1] ⁺ 'H NMR (300 MHz, CDCl₃) 6 8,07 (s, IH) , 7,44 (d, J=9, IH) , 7,01 (m, IH) , 6,69 (d, J=3, lH), -4,34 (q, J=7,'2H), 1,94 (m, IH) ,APCIMS 321 [M + 1] ⁺ 1 H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.07 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.69 (d, J = 3, 1H), -4.34 (q, J = 7, 2H), 1.94 (m, 1H),

1,40 (t, J=7, 3H), 0,82 (bs, 4H).1.40 (t, J = 7, 3H), 0.82 (bs, 4H).

Příklad 19LLLExample 19LLL

Ethyl-1-(1- i sochinolyl)-5 -cyklopropyl-lH-pyrazol-4 -karboxylát Výtěžek 15 %Ethyl 1- (1-isoquinolyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 15%

APCIMS 308 [M+1]⁺ APCIMS 308 [M + 1] <^+>

^XH ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δNMR (400 MHz, DMSO- d ₆₎ δ 8,51 8.51 (d, J=6, (d, J = 6) IH) , 8,13 (d, J=8, 1H), 8.13 (d, J = 8, IH) IH) , 8,08 (d, , 8.08 (d, J=6, IH), 8,07 J = 6, 1H), 8.07 (s, (with, IH) , 7,85 1H), 7.85 (t, J=9, IH) , 7,67 (t, J = 9, 1H), 7.67 (t, (t, J=8, IH), J = 8, 1H) 7,44 (d, J=8, 7.44 (d, J = 8) IH) , IH), 4,23 (q, 4.23 (q, J=7, 2H) , 1,96 (m, J = 7, 2H), 1.96 (m, IH) IH) ,1,27 (t, 1.27 (t, J=7, 3H) , 0,62- J = 7, 3H), 0.62- 0, 56‘ 0, 56 ‘ (m, -2H);-- 0 (m, -2H); ,47-0,41 m, 2H) - (47-0.41 m, 2H) -

Příklad 19MMMExample 19MMM

Methyl-5-butyl-1-(5-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 93 %Methyl 5-butyl-1- (5-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 93%

APCIMS 310 [M+1]APCIMS 310

-212» · ^w · '· · • ♦ · «··· ·· a ·· · 44 · • 4 4 4 4 4 4 1 • · · 9 9 9 <-212 ^w '• 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 4 4 4 4 4 1

V 44 44 4444 44 44

Ή NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9,01 (m, IH), 8,31 (d, J=8, IH), 8,16 (s, IH), 7,85 (t, J=8, 1H),7,61 (m, 2H), 7,44 (dd J=9, 4, IH), 3,91 (s, 3H) , 2,79 (bs, 2H) , 1,37 (kvintet, J=6, 2H) , 1,15 (kvintet, 2H), 0,69 (t, J=7, 3H).Ή NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.01 (m, 1H), 8.31 (d, J = 8, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (t, J = 8) , 1H), 7.61 (m, 2H), 7.44 (dd J = 9.4, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.79 (bs, 2H), 1.37 (quintet) J = 6, 2H), 1.15 (quintet, 2H), 0.69 (t, J = 7, 3H).

Příklad 19NNNExample 19NNN

Ethyl-5-isopropyl-1-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 81,1 %.....Ethyl 5-isopropyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 81.1%.

H NMR (DMSO-d₆) δ 1,27 (d+t, 9H) , 3,17 (m, IH) , 4,23 (q, 2H) , 7,63 (q, IH) , 7,75 (dd, IH) , 8,01 (s, IH) , 8,11 (d, IH) , 8,15 (d,lH), 8,48 (dd, IH), 8,98 (q, IH).1 H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 1.27 (d + t, 9H), 3.17 (m, 1H), 4.23 (q, 2H), 7.63 (q, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.98 (q, IH) .

Příklad 19000Example 19000

Ethyl-5-propyl-l-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 91,5 % ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 0,69 (t, 3H) , 1,26 (t, 3H) , 1,42 (q, 2H) ,Ethyl 5-propyl-l- (6-quinolinyl) -lH-pyrazole-4-carboxylate Yield: 91.5% ^X H NMR (DMSO-d ₆₎ δ 0.69 (t, 3H), 1.26 (t 3H), 1.42 (q, 2H),

2,93 (t, 2H) , 4,22 (q, 2H) , 7,61 (q, IH) , 7,82 (dd, IH) , 8,04 (s, IH) , 8,16 (d+s, 2H) , 8,47 (d, IH) , 8,98 (q, IH) .2.93 (t, 2H), 4.22 (q, 2H), 7.61 (q, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.16 (d) + s, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.98 (q, 1H).

Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 20A - 20G se připraví analogicky podle postupů popsaných v A. Bajnati, M. Hubert-Habart, Bull. Soc. Chim. Fr. 1988, 540 a podle příkladu 12A.The title compounds of Examples 20A-20G were prepared analogously to the procedures described in A. Bajnati, M. Hubert-Habart, Bull. Soc. Chim. Fr. 1988, 540 and according to Example 12A.

Příklad 20A · —........... - - - -...... - - - - - n-Butyl-1-(2,3-dimethoxyfenyl)-3-methyl-IH-pyrazol-4-karboxylátExample 20A - - - - - - - - - - n-Butyl-1- (2,3-dimethoxyphenyl) -3-methyl-1H- pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 33 % ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,93 (m, 3H) , 1,43 (m, 2H) , 1,68 (t, J=6,8, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,23 (m,Yield 33% ^X H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 0.93 (m, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.68 (t, J = 6.8, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.23 (m,

ΦΦ'ΦΦ '

-213··· *·»: ?\?·. .·*..·*.-213 ··· * · »:? \? ·. . *.

.« · · ·· · Φ Φ Φ _ '•ΦΦ ΦιΦ 'ΦΦΦ Φ* 8 .φ φ ΦΦΦ* ΦΦΦ > (φφ ΦΦ ΦΦ ·· ·· !|τ ř«8 8 8 Φ '8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 ((((((((((

2Η), 6,87 (m, 1Η), 7,11 (τη, 1Η) , 7,23 (s, ÍH) , 7,28 (τη, 1Η) ,2Η), 6.87 (m, 1Η), 7.11 (τη, 1Η), 7.23 (s, 1H), 7.28 (τη, 1Η),

8,45 (s, 1Η).8.45 (s, 1H).

APCIMS 319 [Μ+1]⁺.APCIMS 319 [+ 1] ⁺ .

Příklad 20Β ί·’ |·Example 20Β ί · ’| ·

L ίL ί

i ίί· n-Butyl-1- (naftalen-2-yl) -3-methyl-líí-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 24 % ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (m, 3H) , 1,46 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 2,57 (s, 3H) , 4,26 (m, 2H) , 7,49 (m, 2H) , 7,78-7,94 (m, 4H), 8,10 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).ίί i · n-Butyl-1- (naphthalen-2-yl) -3-methyl-lH-pyrazole-4-carboxylate Yield: 24% ^X H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 0.96 (m, 3H) 1.46 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.78- 7.94 (m, 4H); 8.10 (s, 1H); 8.44 (s, 1H).

APCIMS 309 [M+l]⁺.APCIMS 309 [M + 1] <^+> .

Příklad 20C n-Butyl-1- (o-bifenyl) -3-methyl-líí-pyrazol-4-karboxylátExample 20C n-Butyl 1- (o-biphenyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 75 % ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,88 (t, J=7,6, 3H) , 1,33 (m, 2H) , 1,56 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 4,10 (m, 2H) , 7,10 (m, 2H) , 7,26 (m, 3H), 7,42 (m, 4H), 7,57 (m, 1H).Yield 75% ^X H NMR (400 MHz, CDC1 ₃₎ δ 0.88 (t, J = 7.6, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.42 (m, 4H), 7.57 (m, 1H) .

APCIMS 335 [M+l]⁺.APCIMS 335 [M + 1] <^+> .

Příklad 20D n-Butyl -1 - fenyl - 3 - ethyl - líí-pyrazol - 4 - karboxylátExample 20D n-Butyl-1-phenyl-3-ethyl-1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 36 % ’H NMR (400· MHz, CDC1₃) δ 0,95 (t, J=7,8, 3H), *1,29 (t, J=7,6, 3H), 1,43 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 2,95 (q, J=7,6, 2H) , 4,24 (t, J=6,4, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 7,65 (m, 2H) , 8,31 (s, 1H) .Yield 36% 1 H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.95 (t, J = 7.8, 3H), * 1.29 (t, J = 7.6, 3H), 1.43 ( m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.95 (q, J = 7.6, 2H), 4.24 (t, J = 6.4, 2H), 7.27 (m, 2H) 1H), 7.42 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.31 (s, 1H).

APCIMS 273 [M+l]⁺.APCIMS 273 [M + 1] <^+> .

Příklad 20E » · · 4 '♦ · ·Example 20E »· · 4 '♦ · ·

~· Ι· ·~ · Ι · ·

-214···· ι·· n-Butyl-1-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-karboxylát-214 ····-· n-Butyl 1- (2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 25 % ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, J=7,2, 3H) , 1,46 (m, 2H,Yield 25% ^X H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 0.97 (t, J = 7.2, 3H), 1.46 (m, 2H,

1,74 (m, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 4,28 (t, J=6,8, 1H) , 7,68 (t,1.74 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 4.28 (t, J = 6.8, 1H), 7.68 (t,

J=8,6, 1H) , 7,92 (d, J=8,8, 1H) , 8,21 (d, J=7,2, 1H) , 9,53 (s,J = 8.6, 1H), 7.92 (d, J = 8.8, 1H), 8.21 (d, J = 7.2, 1H), 9.53 (s,

1H) .1H).

APCIMS 217 [M+l]⁺.APCIMS 217 [M + 1] <^+> .

Příklad 20F n-Butyl-1-(indazol-7-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 35 %Example 20F n-Butyl-1- (indazol-7-yl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 35%

^XH NMR (400 MHz, ¹ H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,90CDCl ₃ ) δ 0.90 (t, J=7,4, 3H), (t, J = 7.4, 3H). 1,40 1.40 (m, (m, 2H) , 2H), 1,64 (m, 2H) , 2, 1.64 (m, 2H); 83 (s, 3H) , 4, 83 (s, 3H), 4H, 19 (t, J= 6,4, 19 (t, J = 6.4) 2H) , 2H), 7,17 7.17 (t, (t, J=7,6, 1H), 7,72 J = 7.6, 1H), 7.72 (d, J=7,6, 1H) (d, J = 7.6, 1 H) , 8,18 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H). 9,03 9.03 (s, (with, 1H) , 1H),

13,13 (bs, 1H).13.13 (bs, 1 H).

APCIMS 299 [M+l]⁺.APCIMS 299 [M + 1] <^+> .

Příklad 20G n-Butyl-1-benzyl-3-methyl-ΙΗ-pyrazol-4-karboxylátExample 20G n-Butyl-1-benzyl-3-methyl-β-pyrazole-4-carboxylate

Výtěžek 68 % ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,93 (t, J=7,2, 3H) , 1,40 (m, 2H) , 1,66 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 4,19 (t, J=6,6, 2H) , 5,2 (s, 2H) , 7,20-7,24 (m, 2H) , 7,32-7,36 (m, 3H) , 7,77 (s, 1H) .Yield 68% ^X H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 0.93 (t, J = 7.2, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 4.19 (t, J = 6.6, 2H), 5.2 (s, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.77 (s, 1 H).

APCIMS 273 [M+1] ’ . - -..........-......... - .....-.........APCIMS 273 [M + 1] ’. - ............. - .....-.........

Příklad 21Example 21

Ethyl-5-cyklopropyl-l-(2-pyrrol-1-ylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylátEthyl 5-cyclopropyl-1- (2-pyrrol-1-ylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate

Směs ethyl-5-cyklopropyl-l-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylátu (2,5 g, 8,3 mmol) a Pd/C (10%, 0,550 g, 20 % '9«. ·»»♦ ¹ a * * a .· · • ” ,· ;· e · '·A mixture of ethyl 5-cyclopropyl-1- (2-nitrophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (2.5 g, 8.3 mmol) and Pd / C (10%, 0.550 g, 20% '). · »» ♦ ¹ and * * a. · · • ”, ·; · e · '·

-215·· »*· ·· • 0 ·· hmot./hmot.) v ethylacetátu (60 ml) se třepe v atmosféře, vodíku (345 kPa) po dobu 3 hodin. Vzniklá směs se přefiltruje přes Celite® a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá 2,52 g nečervenalého oleje.0.02% w / w) in ethyl acetate (60 mL) was shaken under an atmosphere of hydrogen (345 kPa) for 3 hours. The resulting mixture was filtered through Celite® and concentrated under reduced pressure to give 2.52 g of a reddish oil.

Podíl zbytku (458,5 mg, 1,69 mmol) a 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (0,328 ml, 2,53 mmol) v ledové kyselině octové (6 ml) se zahřívá na teplotu 110 °C v atmosféře dusíku po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na 23 °C a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se dvakrát NaHCO₃ (nasycený vodný roztok) a roztokem chloridu sodného, vysuší se MgSO₄ a přefiltruje se. Filtrát se proleje krátkou kolonou silikagelu. Eluát se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,4965 g (91 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě tmavého oleje.A portion of the residue (458.5 mg, 1.69 mmol) and 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (0.328 mL, 2.53 mmol) in glacial acetic acid (6 mL) was heated at 110 ° C under nitrogen for 1 h. . The reaction mixture was cooled to 23 ° C and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed twice with NaHCO ₃ (saturated aqueous solution) and brine, dried over MgSO _4, and filtered. The filtrate was passed through a short silica gel column. The eluate was concentrated under reduced pressure to give 0.4965 g (91%) of the title compound as a dark oil.

APCIMS 322 [M+l] ⁺ ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,35-0,80 (m, 4H) , 1,01 (m, 1H) , 1,36 (t, J=9,4, 3H) , 4,30 (q, J=8,8, 2H) , 7,42-7,61 (m, 4H) , 8,08 (s, 1H).APCIMS 322 [M + l] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, CDC1 ₃₎ δ 0.35-0.80 (m, 4H), 1.01 (m, 1H), 1.36 (t, J = 9 4.30 (q, J = 8.8, 2H), 7.42-7.61 (m, 4H), 8.08 (s, 1H).

Příklad 22AExample 22A

Ethyl-5-cyklopropyl-l-[2-chlor-5-(dimethylaminosulfonyl)fenyl]-lH-pyrazol-4-karboxylátEthyl 5-cyclopropyl-1- [2-chloro-5- (dimethylaminosulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate

Směs ethyl-5-cyklopropyl-l-[2-chlor-5-(hydroxysulfonyl)fenyl]-lH-pyrazol-4-karboxylátu (1,48 g, 4,0 mmol) a PC1₅ (1,79 g, 8,6 mmol) v POC1₃ (6 ml) se v atmosféře dusíku zahřívá na 95 °C po· dobu-3 0 minut, ochladí se na 23 °C a pomalu se naleje na led. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje třikrát studenou vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, přefiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 1,48 g (výtěžek 95 %) ethyl-5-cyklopropyl-1- [2-chlor-5- (chlorsulfonyl) fenyl] -IJí-pyrazol-4-karboxylátu ve formě žlutého oleje.A mixture of ethyl 5-cyclopropyl-l- [2-chloro-5- (hydroxysulfonyl) phenyl] -lH-pyrazole-4-carboxylate (1.48 g, 4.0 mmol) and PC1 ₅ (1.79 g, 8 6 mmol) in POCl ₃ (6 mL) was heated to 95 ° C for -30 min under nitrogen atmosphere, cooled to 23 ° C and poured slowly onto ice. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed three times with cold water, brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. 1.48 g (95% yield) of ethyl 5-cyclopropyl-1- [2-chloro-5- (chlorosulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate are obtained as a yellow oil.

-216Roztok ethyl-5-cyklopropyl-1-[2-chlor-5-(chlorsulfonyl)fenyl]-IH-pyrazol-4-karboxylátu (0,315 g, 0,812 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se při teplotě 23 °C smíchá s dimethylaminem (2 M v THF, 3 ml, 6 mmol) . Vzniklá směs se míchá po dobu 15 minut a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a HCl (0,1 M vodná) . Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, přefiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou 40S™ chromatografií (65:35 hexany-ethylacetát), čímž se získá 0,276 g (výtěžek 86 %) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.A solution of ethyl 5-cyclopropyl-1- [2-chloro-5- (chlorosulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate (0.315 g, 0.812 mmol) in methylene chloride (3 mL) was stirred at 23 ° C. with dimethylamine (2 M in THF, 3 mL, 6 mmol). The resulting mixture was stirred for 15 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and HCl (0.1 M aq). The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash 40S ™ chromatography (65:35 hexanes-ethyl acetate) to give 0.276 g (yield 86%) of the desired product as a colorless oil.

APCIMS 397 [M+1] ⁺ ³H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,68 (d, J=5,6, 2H) , 0,81 (d, J=8,4, 2H), 1,35 (t, J=7,2, 3H) , 1,83 (m, ÍH) , 2,74 (s, 6H) , 4,30 (q,APCIMS 397 [M + 1] ⁺ ³ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.68 (d, J = 5.6, 2H), 0.81 (d, J = 8.4, 2H), 1 35 (t, J = 7.2, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.74 (s, 6H), 4.30 (q,

J=7,2, 2H) , 7,70-7,25 (m, ÍH) , 7,80-7,83 (m, 2H) , 8,04 (s, 1H) .J = 7.2, 2H), 7.70-7.25 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 8.04 (s, 1H).

Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 22B - 22E se připraví za použití postupů analogických postupu podle příkladu 22A.The title compounds of Examples 22B-22E were prepared using procedures analogous to those of Example 22A.

Příklad 22BExample 22B

Ethyl-5-cyklopropyl-l- [2-chlor-5-(aminosulfonyl)fenyl]-1H-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 58 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- [2-chloro-5- (aminosulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 58%

APCIMS- 3 68 [M-l·]'.....- . - - ------------------------ ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,73 (s, 2H) , 0,84 (d, J=5,6, 2H) , 1,37 (t, J=7,2, 3H) , 1,85 (m, ÍH) , 4,31 (q, J=7,2, 2H) , 7,69 (d, J=7,2, ÍH), 7,96 (m, 2H), 8,06 (s, ÍH).APCIMS-368 [M < -1 >] .....-. - - ^X ------------------------ H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 0.73 (s, 2H), 0.84 ( d, J = 5.6, 2H), 1.37 (t, J = 7.2, 3H), 1.85 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.2, 2H), 7.69 (d, J = 7.2, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.06 (s, 1H).

Příklad 22C «« ··*<Example 22C

·· „ 0··· „0 ·

-217···· «· • · ^j· · • · '· · ·,* *·-217 · ^{j j j} · ^{j j j j}

Ethyl-5-cyklopropyl-l-[2-chlor-5-(methylaminosulfonyl)fenyl]-1/í- pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 97 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- [2-chloro-5- (methylaminosulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 97%

APCIMS 368 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,72 (s, 2H) , 0,86 (d, J=8, 2H) , 1,37 (t, J=7,2, 3H) , 1,85 (m, 1H) , 2,70 (s, 3H) , 4,32 (q, J=7,2,APCIMS 368 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 0.72 (s, 2H), 0.86 (d, J = 8, 2H), 1.37 (t, J = 7 2.35 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.2,

2H), 7,71 (d, J=9,2, 1H), 7,90-7,93 (m, 2H), 8,06 (s, 1H).2H), 7.71 (d, J = 9.2, 1H), 7.90-7.93 (m, 2H), 8.06 (s, 1H).

Příklad 22DExample 22D

Ethyl-5-cyklopropyl-l- [2-chlor-4-(dimethylaminosulfonyl)fenyl]-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 100 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- [2-chloro-4- (dimethylaminosulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 100%

APCIMS 397 [M+1]⁺ ‘H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,67 (bs, 2H) , 0,82 (d, J=6,4, 2H) , 1,35 (t, J=7,2, 3H) , 1,85 (m, 1H) , 2,76 (s, 6H) , 4,32 (q, J=7,2, 2H) , 7,57 (d, J=8,4, 1H) , 7,78 (dd, J=8,4, 2,0, 1H) ,APCIMS 397 [M + 1] ⁺ 1 H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.67 (bs, 2H), 0.82 (d, J = 6.4, 2H), 1.35 (t, J = 7.2, 3H), 1.85 (m, 1H), 2.76 (s, 6H), 4.32 (q, J = 7.2, 2H), 7.57 (d, J = 8) 4 (1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.0, 1H),

7,94 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).7.94 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H).

Příklad 22EExample 22E

Ethyl-5-cyklopropyl-l-[2-chlor-4-(methylaminosulfonyl)fenyl]-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 93 %Ethyl 5-cyclopropyl-1- [2-chloro-4- (methylaminosulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 93%

APCIMS 384 [M+1]⁺ APCIMS 384 [M + 1] <^+>

^XH NMR (400 ¹ H NMR (400 MHz, MHz, CDC1₃)CDC1 ₃ ) δ 0,58-0,61 (m, 2H), δ 0.58-0.61 (m, 2H) 0,73 0.73 -0,78 -0.78 (m, 2H), (m, 2H) 1, 35 (t, ' J: 1.35 (t, J): =6,8,- = 6.8, - 3H); - 3H); - 1,85 (m, 1H)·, -2-,47 1.85 (m, 1H) (s, (with, 6H) , - 6H), - 4,21 (q, 4.21 (q, J=7,2, 2H), J = 7.2, 2H) 7,77 7.77 (dd, (dd, J=9,6, 4,8, 1H), 7,88 J = 9.6, 4.8, 1H), 7.88 (s, (with, 1H) , 1H), 8,03 (d, 8.03 (d,

J=3,5, 1H).J = 3.5, 1H).

Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 23A - 23B se připraví za použití postupu analogického postupu podle Y. Kikugawa, Synthesis, 1981, 124.The title compounds of Examples 23A-23B were prepared using a procedure analogous to that of Y. Kikugawa, Synthesis, 1981, 124.

-218···»·«-218 ··· »·«

j. I *’·>' · · · t <’ ”· · í i « · » *· · • · · · t B · 9 · * . * • BB BB BB BB #· <*j. I * ’· 't <i i i i i B B B B B B B B B B B BB BB BB BB # · <*

Příklad 23AExample 23A

Methyl-1- (l-methylbenzimidaz-2-yl) -5-ethyl-lH-pyrazol-4-karboxýlát Výtěžek 61 % ⁴H NMR (300 MHz, DMSO-d_s) δ 8,23 (s, 1H) , 7,78-7,69 (m, 2H) ,Methyl 1- (L-methylbenzimidaz-2-yl) -5-ethyl-lH-pyrazole-4-carboxylate Yield: 61% ⁴ H NMR (300 MHz, _DMSO-d) δ 8.23 (s, 1H) 7.78-7.69 (m, 2H).

7,45-7,32 (m, 2H) , 8,83 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 3,04 (q, J=7,7.45-7.32 (m, 2H), 8.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.04 (q, J = 7,

2H), 1,14 (t, J=7, 3H).2H), 1.14 (t, J = 7, 3H).

APCIMS 285 [M+l]⁺ .APCIMS 285 [M + 1] <^+> .

Příklad 23BExample 23B

Methyl-5-ethyl-1-(l-methylbenzimidazol-6-yl)-1H-pyrazol-4-karboxýlát Výtěžek 35 %Methyl 5-ethyl-1- (1-methylbenzimidazol-6-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 35%

APCIMS 284 [M+l]⁺ APCIMS 284 [M + 1] < ⁺ ^>. ^τΗ NMR (3 00 MHz, ^τ Η NMR (300 MHz) CDC1₃) δCDC1 ₃ ) δ 1,03 (t, 1.03 (t, J=7,35, 3H), J = 7.35 (3H), 2,87 (q, 2.87 (q, J=7,35, 2H), 3,80 J = 7.35 (2H), 3.80 (s, 3H) , (s, 3H) 3,88 (s, 3.88 (s, 3H) , 7,26-7,30 3H), 7.26-7.30 (m, 1H) , (m, 1 H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 2H). 8,02 (s, 8.02 (s, 1H), 8,36 1H), 8.36 (s, 1H). (s, 1 H). Příklad 24 Example 24

Ethyl-5-cyklopropyl-l-(2-methylsulfonylfenyl)-lA-pyrazol-4-karboxýlátEthyl 5-cyclopropyl-1- (2-methylsulfonylphenyl) -1A-pyrazole-4-carboxylate

Roztok ethyl-5-cyklopropyl-l-(2-methylthiofenyl)-1H- pyrazol-4-karboxylátu -(0,456 g, 1,51 mmol ) v methanolu (6-ml) se při teplotě 0 °C nechá reagovat s roztokem oxonu (1,40 g, 2,27 mmol) ve vodě (6 ml). Vzniklá suspense se míchá při 23 °C po dobu 8 hodin. Přidá se další oxon (0,46 g, 0,76 mmol), směs se míchá po dobu 14 hodin a rozdělí se mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se MgSO₄ a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá 0,504 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu.A solution of ethyl 5-cyclopropyl-1- (2-methylthiophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (0.456 g, 1.51 mmol) in methanol (6-mL) was treated with an oxone solution at 0 ° C. (1.40 g, 2.27 mmol) in water (6 mL). The resulting suspension was stirred at 23 ° C for 8 hours. Additional oxone (0.46 g, 0.76 mmol) was added, the mixture was stirred for 14 hours and partitioned between methylene chloride and water. The organic layer was washed with water, dried over MgSO ₄ and concentrated under reduced pressure to give 0.504 g (100%) of the title compound.

-219»· a··· ·· ··.-219 »· and ··· ·· ··.

’· » · ··._· : š e · »* ’· · · I ·”· · · · · i ··· ·· ·· ·· **’I I I I I I I I I I I I I I I I I I I ** ** **

APCIMS 335 [M+1]⁺ APCIMS 335 [M + 1] <^+>

H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,23 (dd, J=8, 2, 1H) , 8,03 (s, 1H) ,1 H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.23 (dd, J = 8.2, 1H), 8.03 (s, 1H),

7,77 (t, J=8, 1H), 7,71 (t, J=8, 1H), 4,43 (d, J=7, 1H), 4,30 (q, J=7, 2H) , 3,27 (s, 3H) , 1,81 (m, 1H) , 1,36 (t, J=7, 3H) , 0,4-1,0 (bs, 4H).7.77 (t, J = 8, 1 H), 7.71 (t, J = 8, 1 H), 4.43 (d, J = 7, 1 H), 4.30 (q, J = 7, 2 H) ), 3.27 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7, 3H), 0.4-1.0 (bs, 4H).

Příklad 25Example 25

Ethyl-5-cyklopropyl-1-(2-methylaminosulfonylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát (příklad 25A) a ethyl-5-cyklopropyl-l-(2-dimethylaminosulfonylfenyl) -1H-pyrazol-4-karboxylát (příklad 25B)Ethyl 5-cyclopropyl-1- (2-methylaminosulfonylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (Example 25A) and ethyl 5-cyclopropyl-1- (2-dimethylaminosulfonylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (Example 25B) )

Roztok ethyl-5-cyklopropyl-l-(2-aminosulfonylfenyl)-1H-pyrazol-4-karboxylátů (0,503 g, 1,50 mmol) v bezvodém dimethylsulfoxidu (5 ml) se při teplotě 23 °C smíchá s NaH (60% v minerálním oleji, 0,090 g, 2,25 mmol) a míchá se po dobu 1,5 hodiny. Vzniklá směs se nechá reagovat s dimethylsulfátem (0,213 ml, 2,25 mmol), míchá se po dobu 20 hodin a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se vysuší MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou 40M™ chromatografii (hexanyethylacetát 60:40 až 50:50), čímž se získá 0,141 g (27 %) sloučeniny podle příkladu 25A a 0,231 g (42 %) sloučeniny podle příkladu 25B.A solution of ethyl 5-cyclopropyl-1- (2-aminosulfonylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (0.503 g, 1.50 mmol) in anhydrous dimethylsulfoxide (5 mL) was treated with NaH (60%) at 23 ° C. in mineral oil, 0.090 g, 2.25 mmol) and stirred for 1.5 h. The resulting mixture was treated with dimethyl sulfate (0.213 mL, 2.25 mmol), stirred for 20 hours, and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash 40M ™ chromatography (hexanyethyl acetate 60:40 to 50:50) to give 0.141 g (27%) of the compound of Example 25A and 0.231 g (42%) of the compound of Example 25B.

Příklad 25AExample 25A

Ethyl-5-cyklopropyl-1-(2-methylaminosulfonylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát APCIMS 350 [M+1]⁺ Ethyl 5-cyclopropyl-1- (2-methylaminosulfonylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate APCIMS 350 [M + 1] ⁺

H NMR (400 MHz, CDC1₃)1 H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8,13 δ 8.13 (dd, J=8, (dd, J = 8) 1,4, 1,4, 1H), 8,04 1H), 8.04 (s, (with, 1H), 7,71 (t, J=8, 1,6, 1H), 7.71 (t, J = 8, 1.6, 1H) , 7,65 (t, J=8, 1H), 7.65 (t, J = 8) 1,6, 1,6, 1H), 7,44 1H), 7.44 (dd, (dd, J=8, 1,2, 1H), 5,93 (q, J = 8, 1.2, 1H), 5.93 (q, J=5, 1H) J = 5, 1 H) , 4,31 (q, , 4.31 (q, J=7, J = 7, 2H), 2,65 2H), 2.65 (d, (d, J=5, 3H), 1,82 (m, 1H), J = 5.3H, 1.82 (m, 1H), 1,36 (t, 1.36 (t, J=7, 3H), J = 7, 3 H), 0,4-1 0.4-1 ,1 (m, 4H). 1.1 (m, 4H).

-220Přiklad.....25B iř··-220Example ..... 25B i ··

ÉrÉr

Ethyl-5-cyklopropyl-l-(2-dimethylaminosulfonylfenyl)-1H-pyrazol-4-karboxylát APCIMS 364 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,07 (dd, J=7, 2, 1H) , 8,00 (s, 1H) ,Ethyl 5-cyclopropyl-l- (2-dimethylaminosulphonylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate APCIMS 364 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 8.07 (dd, J = 7, 2, 1H), 8.00 (s, 1 H),

7,68 (m, 2H) , 7,35 (dd, J=7, 2, 1H) , 4,29 (q, J=7, 2H) , 2,67 (s, 6H) , 1,88 (m, 1H) , 1,36 (t, J=7, 3H) , 0,64-0,93 (m, 4H) .7.68 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 7.2, 1H), 4.29 (q, J = 7, 2H), 2.67 (s, 6H), 1.88 ( m, 1H), 1.36 (t, J = 7, 3H), 0.64-0.93 (m, 4H).

Příklad 26AExample 26A

IAND

iíií

Ethyl-1-(2-chlor-5-methylaminokarbonylfenyl)-5-cyklopropyl- líí-pyrazol -4 -karboxylátEthyl 1- (2-chloro-5-methylaminocarbonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole -4-carboxylate

Roztok ethyl-1-(2-chlor-5-hydroxykarbonylfeny.l)-5-cyklopropyl-líí-pyrazol-4-karboxylátu (1,32 g, 3,73 mmol) v thionylchloridu (7,5 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 2 hodin. Vzniklý roztok se zahustí za sníženého tlaku. Roztok zbytku v bezvodém methylenchloridu (10 ml) se v atmosféře dusíku smíchá s methylaminem (2 M roztok v THF, 9,33 ml, 18,7 mmol) a potom s katalytickým množstvím 4-dimethylaminopyridinu. Vzniklá směs se míchá po dobu 6 hodin a rozdělí se mezi ethylacetát a HC1 (1 M vodná). Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, NaHCO₃ (nasycený vodný roztok) a roztokem chloridu sodného, vysuší se MgSO₄, přefiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou 40M™ chromatografií (75:25 ethylacetát/hexany) čímž se získá 1,00 g (výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v názvu.A solution of ethyl 1- (2-chloro-5-hydroxycarbonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (1.32 g, 3.73 mmol) in thionyl chloride (7.5 mL) was heated to under reflux in a nitrogen atmosphere for 2 hours. The resulting solution was concentrated under reduced pressure. A solution of the residue in anhydrous methylene chloride (10 mL) was treated with methylamine (2 M solution in THF, 9.33 mL, 18.7 mmol) under a nitrogen atmosphere and then with a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine. The resulting mixture was stirred for 6 hours and partitioned between ethyl acetate and HCl (1 M aq). The organic layer was washed with brine, NaHCO ₃ (sat. Aq.) And brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash 40M ™ chromatography (75:25 ethyl acetate / hexanes) to give 1.00 g (yield 77%) of the title compound.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,08 (s, 1H) , 7,88 (dd, J=2, 8, 1H) , ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.08 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 2.8, 1H),

7,81 (d, J=2, 1H) , 7,63 (d, J=9, 1H) , 6,40 (bs, 1H) , 4,33 (q, J=7, 2H) , 3,02 (d, J=4, 3H) , 1,89 (m, 1H), 1,40 (t, J=7, 3H) , 0,92-0,75 (m, 4H).7.81 (d, J = 2, 1H); 7.63 (d, J = 9, 1H); 6.40 (bs, 1H); 4.33 (q, J = 7, 2H); O 2 (d, J = 4, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7, 3H), 0.92-0.75 (m, 4H).

APCIMS 348 [M+l]⁺.APCIMS 348 [M + 1] < ⁺ ^> .

Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 26B - 26C se připraví postupy analogickými postupu použitého v příkladu 26A.The title compounds of Examples 26B-26C were prepared by procedures analogous to those used in Example 26A.

Příklad 2 6BExample 2 6B

Ethyl-1-(2-chlor-5-dimethylaminokarbonylfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 45 %Ethyl 1- (2-chloro-5-dimethylaminocarbonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylate Yield 45%

^XH NR ^X H NR [R (300 MHz, [R (300 MHz, CDC1₃) δ 8,07 (s,CDC1 ₃ ) δ 8.07 (s, IH) IH) , 7,59 (d, , 7.59 (d, J=6, IH), J = 6, 1H) 7,52 7.52 (dd, (dd, J=2, 6, IH) J = 2.6) , 7,48 (d, J=2, 7.48 (d, J = 2) IH) , IH), 4,33 (q, 4.33 (q, J=7, 2H) , J = 7, 2H) 3,12 3.12 (bs, (bs, 3H) , 3,05 3H), 3.05 (bs, 3H), 1,88 (bs, 3H) 1.88 (m, (m, IH) , 1,39 1H), 1.39 (t, J=7, (t, J = 7) 3H) , 3H),

0,94-0,80 (m, 4H).0.94-0.80 (m, 4H).

APCIMS 362 [M+l]⁺.APCIMS 362 [M + 1] <^+> .

Příklad 26CExample 26C

Ethyl-1-(2-chlor-5-áminokarbonylfenyl)-5-cyklopropyl-1H-pyrazol-4-karboxylát Výtěžek 27 % ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) Ó 8,17 (s, IH) , 8,10-8,07 (m, 2H) , 8,05 (s, IH) , 7,85 (d, J=9, IH) , 7,67 (s, IH) , 4,25 (q, J=7, 2H) , 1,88 (m, IH) , 1,30 (t, J=7, 3H) , 0,81-0,74 (m, 2H) , 0,70-0,63 (m, 2H).Ethyl 1- (2-chloro-5-aminocarbonylphenyl) -5-cyclopropyl-1 H -pyrazole-4-carboxylate Yield: 27% ^X H NMR (300 MHz, CDC1 _3)? 8.17 (s, IH), 8, 10-8.07 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7, 3H), 0.81-0.74 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).

APCIMS 334 [M+l]⁺.APCIMS 334 [M + 1] < ⁺ ^> .

.....Sloučenina -uvedená v 'názvu příkladu 27 se připraví postupem analogickým postupu použitého podle příkladu 13A.The title compound of Example 27 was prepared in a manner analogous to that used in Example 13A.

Příklad 27Example 27

5-ethyl-1-(benzothiazol-6-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Ethyl-1- (benzothiazol-6-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 78 %Yield 78%

APCIMS 272 [M-1] .APCIMS 272 [M-1] < - >.

^XH NMR (DMSO-d₆) δ 0,96-1,02 (t, 3H) , 7,81 (s, IH) . ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 0.96-1.02 (t, 3H), 7.81 (s, 1H).

Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 28A - 28RRR se připraví za použití postupu analogického postupu použitého v příkladu 14A.The title compounds of Examples 28A-28RRR were prepared using a procedure analogous to that used in Example 14A.

Příklad 28AExample 28A

5-cyklopropyl-l-(2,3-dimethoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Cyclopropyl-1- (2,3-dimethoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 83 % 'H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 0,68 (d, J=8,4, 4H) , 1,83 (m, IH) , 3,54 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) , 6,94 (d, J=7,6, IH) , 7,19 (m, 2H) ,Yield 83% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 (d, J = 8.4, 4H), 1.83 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3, 85 (s, 3H), 6.94 (d, J = 7.6, 1H), 7.19 (m, 2H),

7,87 (s, IH), 12,26 (s, IH).7.87 (s, 1H), 12.26 (s, 1H).

APCIMS 287 [M-1]'.APCIMS 287 [M-1] < - >.

Příklad 28BExample 28B

3-methyl-l-(2,3-dimethoxyfenyl)-IH-pyrazol-4-karboxylová kyselina3-Methyl-1- (2,3-dimethoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 81 % ^XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 2,38 (s, 3H) , 3,64 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 7,14 (m, 3H) , 8,41 (s, IH) , 12,41 (s, IH) .Yield 81% ^* H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.38 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.14 (m, 3H) , 8.41 (s, 1H), 12.41 (s, 1H).

APCIMS 261 [M-1]'.APCIMS 261 [M-1] < - >.

Příklad 28C ........ . . . - -...... ·· —Example 28C ......... . . - -...... ·· -

5-cyklopropyl-l-(naftalen-l-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Cyclopropyl-1- (naphthalen-1-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 87 % ^XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 0,56 (d, J=7,2, 4H) , 1,82 (m, IH) , 7,12 (d, J=7,6, IH) , 7,58 (m, 4H) , 8,10 (m, 3H) , 12,38 (s, IH) .Yield 87% ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.56 (d, J = 7.2, 4H), 1.82 (m, IH), 7.12 (d, J = 7.6 1H, 7.58 (m, 4H), 8.10 (m, 3H), 12.38 (s, 1H).

-223-223

APCIMS '2 79 '[M+1]'.APCIMS '2779 '[M + 1]'.

Ir Příklad 28D rIr Example 28D r

5-cyklopropyl-l-(naftalen-2-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová í kyselina | Výtěžek 91 % ) ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δ 0,48 (m, 2H) , 0,80 (m, 2H) , 2,15 | (m, 1H) , 7,58 (tn, 2H) , 7,71 (m, 1H) , 8,01 (m, 4H) , 8,16 (s, ( 1H), 12,35 (s, 1H).5-Cyclopropyl-1- (naphthalen-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid | Yield: 91%) ^X H NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ 0.48 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 2.15 | (m, 1H), 7.58 (tn, 2H), 7.71 (m, 1H), 8.01 (m, 4H), 8.16 (s, (1H), 12.35 (s, 1H) ).

APCIMS 277 [M-l]'.APCIMS 277 [M-1] < - >.

í Příklad 28E vExample 28E v

jí 3-methyl-l-(naftalen-2-yl) -IH-pyrazol-4-karboxylová kyselina ‘ . Výtěžek 91 % ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d_e) δ 2,50 (s, 3H) , 7,57 (m, 2H) , 8,06 (m, 4H), 8,43 (s, 1H), 9,04 (s, 1H).and 3-methyl-1- (naphthalen-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid. Yield 91% ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d _e) δ 2.50 (s, 3H), 7.57 (m, 2H), 8.06 (m, 4H), 8.43 (s, 1H 9.04 (s, 1H).

APCIMS 251 [M-l]'.APCIMS 251 [M-1] < - >.

L Příklad 28FL Example 28F

3-methyl-l-(2-bifenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina i Výtěžek 87 % ( ^XH NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 2,28 (s, 3H) , 7,05 (m, 2H) , 7,273-methyl-l- (2-biphenyl) -lH-pyrazole-4-carboxylic acid and 87% yield ^(X H NMR (400 MHz, DMSO-dJ δ 2.28 (s, 3H), 7.05 (m (2H), 7.27

I (m, 3H) , 7,45-7,54 (tn, 4H) , 7,72 (s, 1H) .I (m, 3H), 7.45-7.54 (tn, 4H), 7.72 (s, 1H).

- - - -APCIMS 277- [M-l] - - - - -- - - ...... .............- - - -APCIMS 277- [M-1] - - - - - - - ...... .............

te ite i

j Příklad 28Gj Example 28G

5-cyklopropyl-l-o-bifenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 75 % ··5-cyclopropyl-1-o-biphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 75% ··

-224* · · ·> «l· ^!H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,44 (tn, 4H) , 1,04 (m, ÍH), 6,98 (m, 2H) , 7,25 (m, 3H) , 7,44-7,62 (m, 4H) , 7,85 (s, ÍH) , 12,14 (s, ÍH).-224 * · · ·> l l ^! 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.44 (tn, 4H), 1.04 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7, 44-7.62 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 12.14 (s, 1H).

APCIMS 303 [M-l].APCIMS 303 [M-1] < - >.

Příklad 28H ii.Example 28H ii.

i fc^: ř'.i fc ^: ''.

jíher

3-ethyl-1-fenyl-IH-pyrazol-4-karboxylová kyselina3-ethyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 88 %Yield 88%

Tí NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δ 1,18 (t, J=6,3, 3H) , 2,82 (q,Those NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ 1.18 (t, J = 6.3, 3H), 2.82 (q,

J=7,2, 2H) , 7,28 (t, J=7,2, ÍH) , 7,44 (m, 2H) , 7,84 (nt, 2H) ,J = 7.2, 2H), 7.28 (t, J = 7.2, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.84 (nt, 2H),

8,84 (s, ÍH), 12,43 (s, ÍH).8.84 (s, 1H), 12.43 (s, 1H).

APCIMS 215 [M-l].APCIMS 215 [M-1] < - >.

Příklad 281Example 281

5-cyklopropyl-l-(2-nitrofenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Cyclopropyl-1- (2-nitrophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 89 %Yield 89%

Ti NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δ 0,58 (m, 2H) , 0,77 (tn, 2H) , 1,94 (tn, ÍH) , 7,79 (m, ÍH) , 7,91 (tn, 2H) , 8,13 (d, J=7,6, 1H) ,Those NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ 0.58 (m, 2H), 0.77 (tn, 2H), 1.94 (tn, H), 7.79 (m, H), 7, 91 (tn, 2H), 8.13 (d, J = 7.6, 1H),

12,48 (s, ÍH).12.48 (s, 1H).

APCIMS 273 [M-l]'.APCIMS 273 [M-1] -.

Příklad 28JExample 28J

5-cyklopropyl·-1-(2-pyrrol-1-ylfenyl·)-IH-pyrazol-4-karboxylová‘ kyselina5-Cyclopropyl-1- (2-pyrrol-1-yl-phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 95 % 'H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,41-0,62 (tn, 4H) , 1,04 (m, ÍH) ,Yield 95% 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.41-0.62 (tn, 4H), 1.04 (m, 1H),

6,13 (m, 2H) , 6,52 (tn, 2H) , 7,50-7,71 (m, 4H) , 7,98 (s, ÍH) . APCIMS 292 [M-l].6.13 (m, 2H), 6.52 (tn, 2H), 7.50-7.71 (m, 4H), 7.98 (s, 1H). APCIMS 292 [M-1] < - >.

Příklad 28KExample 28K

-2255-cyklopropyl-1- (2-ethylfenyl) -líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina-2255-Cyclopropyl-1- (2-ethyl-phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 73 % ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δ 0,78 (dd, J=8,4, 1,6, 2H) , 0,88 (m,Yield: 73% ^X H NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ 0.78 (dd, J = 8.4, 1.6, 2H), 0.88 (m,

2H) , 1,09 (dt, J=7,6, 1,2, 3H) , 1,84 (m, ÍH) , 2,37 (q, J-7,6,2H), 1.09 (dt, J = 7.6, 1.2, 3H), 1.84 (m, 1H), 2.37 (q, J-7.6,

2H), 7,24 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 8,07 (s, ÍH).2H), 7.24 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.07 (s, 1H).

APCIMS 255 [M-l]'.APCIMS 255 [M-1] < - >.

Příklad 28LExample 28L

5-cyklopropyl-l- (2-methylf enyl) - líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,8-0,89 (m, 4H) , 1,87 (τη, ÍH) , 2,09 (s, 3H), 7,2-7,5 (m, 4H), 8,10 (s, ÍH).5-cyclopropyl-l- (2-methylphenyl) - lH-pyrazole-4-carboxylic acid ^X H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 0.8-0.89 (m, 4H), 1.87 (τη 1 H, 2.09 (s, 3H), 7.2-7.5 (m, 4H), 8.10 (s, 1H).

APCIMS 241 [M-l]'.APCIMS 241 [M-1] < - >.

Příklad 28MExample 28M

5-cyklopropyl-l-(2-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-cyclopropyl-1- (2-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 55 %Yield 55%

APCIMS 261 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,84 (bs, 4H) , 1,95 (m, ÍH) ,APCIMS 261 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 0.84 (bs, 4H), 1.95 (m, H),

7,41-7,52 (m, 3H), 7,58 (dd, J=9,4, 2,2, ÍH), 8,15 (s, ÍH).7.41-7.52 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 9.4, 2.2, 1H), 8.15 (s, 1H).

Příklad 28NExample 28N

5-cyklopropyl-l- (2-trifluormethoxyfenyl) -líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Cyclopropyl-1- (2-trifluoromethoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 100 %100% yield

APCIMS 311 [M-l]' ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,56 (d, J=5,6, 2H) , 0,71 (dd, J=8,4, 4,4, 2H) , 1,78 (τη, ÍH) , 7,5-7,7 (τη, 4H) , 7,93 (s, ÍH) , 12,38 (s, ÍH).APCIMS 311 [ml] ^'X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.56 (d, J = 5.6, 2H), 0.71 (dd, J = 8.4, 4.4, 2H), 1.78 (t, 1H), 7.5-7.7 (t, 4H), 7.93 (s, 1H), 12.38 (s, 1H).

• · ·• · ·

f.F.

-226- .··· ·· ·· ·· ·· ··-226-. ··· ·· ·· ·· ·· ··

Příklad 280Example 280

5-cyklopropyl-l-(2-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Cyclopropyl-1- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 84 %Yield 84%

APCIMS 245 [M-l] ^XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 0,56 (tn, 2H) , 0,72 (m, 2H) , 1,85 (nt, 1H) , 7,35 (tn, 1H) , 7,45 (tn, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 7,92 (s, 1H) .APCIMS 245 [ml] ^x H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.56 (tn, 2H), 0.72 (m, 2H), 1.85 (mt, 1H), 7.35 (t n, 1H), 7.45 (tn, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.92 (s, 1H).

Příklad 28PExample 28P

3-methyl-l-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-lH-pyrazol-4 -karboxylová kyselina3-Methyl-1- (2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 79 %Yield 79%

APCIMS 259 [M-l]' ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,47 (s, 3H) , 7,82 (m, 1H) , 8,05 (dd, J=8,4, 2,8, 1H), 8,15 (dd, J=7,6, 2,8, 1H), 9,41 (s, 1H),APCIMS 259 [ml] ^'X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 2.47 (s, 3H), 7.82 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2 Δ, 1H), 8.15 (dd, J = 7.6, 2.8, 1H), 9.41 (s, 1H),

12,63 (s, 1H).12.63 (s, 1 H).

Příklad 28QExample 28Q

5-cyklopropyl-l-(indazol-7-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Cyclopropyl-1- (indazol-7-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 78 %Yield 78%

APCIMS 267 [M-l] ‘H’ NMR (400 MHz, ‘ DMSO-dg)’ δ 0,47-0/51 (m, 2H) , 0,61-0/66 (m,APCIMS 267 [M-1] 'H' NMR (400 MHz, 'DMSO-dg)' δ 0.47-0 / 51 (m, 2H), 0.61-0 / 66 (m,

2H) , 1,96 (m, 1H) , 7,20 (t, J=7,6, 1H) , 7,45 (d, J=7,6, 1H) ,2H), 1.96 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.6, 1H), 7.45 (d, J = 7.6, 1H),

7,87 (d, J=8,0, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) .7.87 (d, J = 8.0, 1H); 7.99 (s, 1H); 8.19 (s, 1H).

Příklad 28RExample 28R

3-methyl-l-(indazol-7-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 79 %3-Methyl-1- (indazol-7-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 79%

-227·' 9· · · 99 '· · β 4 e s * β « · * 999 9 · 9 ·' ···· 9 9 99 99 r-227 · '9 · · 99' · β 4 e s * β «· * 999 9 · 9 · '···· 9 9 99 99 r

ptpt

APCIMS 241 [M-l]' ³H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,51 (s, 3H) , 7,17 (t, J=8,0, ÍH) , 7,73 (d, J=8,0, ÍH) , 7,81 (d, J=7,6, ÍH) , 8,22 (s, ÍH) , 9,03 (bs, ÍH).APCIMS 241 [M] ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 2.51 (s, 3H), 7.17 (t, J = 8.0, 1H), 7.73 (d, J = 8.0, 1H), 7.81 (d, J = 7.6, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.03 (bs, 1H).

Příklad 28SExample 28S

5-ethyl-l-(benzothiazol-2-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Ethyl-1- (benzothiazol-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 84 %Yield 84%

APCIMS 272 [M-l]' ^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,25 (t, J=6,8, 3H) , 3,61 (q,APCIMS 272 [ml] ^{'Χ Η} NMR (400 MHz, DMSO- d ₆₎ δ 1.25 (t, J = 6.8, 3H), 3.61 (q,

J=6,8, 2H) , 7,41-7,53 (m, 2H) , 7,92 (d, J=8,4, ÍH) , 8,08 (s,J = 6.8, 2H), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.4, 1H), 8.08 (s,

ÍH) .ÍH).

Příklad 28TExample 28T

5-cyklopropyl-l-[2-chlor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-IH-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 98 %5-Cyclopropyl-1- [2-chloro-4- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 98%

APCIMS 339 [M-l]' ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,68-0,70 (m, 2H) , 0,76-0,79 (m,APCIMS 339 [ml] ^'X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.68 to 0.70 (m, 2H), 0.76 to 0.79 (m,

2H) , 1,87 (m, 1H) , 3,34 (s, 3H) , 7,95-8,10 (m, 3H) , 8,29 (s,2H), 1.87 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 7.95-8.10 (m, 3H), 8.29 (s,

ÍH) .ÍH).

Příklad 28UExample 28U

5-cyklopropyl-l-[2-chlor-4-(methylsulfonylmethylensulfonyl)fenyl]-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 78 %5-Cyclopropyl-1- [2-chloro-4- (methylsulfonylmethylenesulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 78%

APCIMS 417 [M-l]' ³Η NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,63 (τη, 2H) , 0,73-0,79 (τη, 2Η) ,APCIMS 417 [M 1] ³ Η NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.63 (δ, 2H), 0.73-0.79 (δ, 2Η),

1,88 (m, 1Η) , 3,27 (s, 3Η) , 7,99-8,16 (τη, 3Η) , 8,30 (s, 1Η) .1.88 (m, 1Η), 3.27 (s, 3Η), 7.99-8.16 (τη, 3Η), 8.30 (s, 1Η).

Příklad 28V ϊExample 28V ϊ

'9 · • 99

9 '9 ♦9 '

9 9 99 9 9

9999 999999 99

-2285-cyklopropyl-l-[2-chlor-5-(dimethylaminosulfonyl)fenyl]-1H-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 82 %-2285-cyclopropyl-1- [2-chloro-5- (dimethylaminosulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 82%

APCIMS 368 [M-l] ^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,61 (d, J=2,0, 2H) , 0,72 (d, J=7,6, 2H) , 1,86 (m, IH) , 2,63 (s, 6H) , 7,92-8,01 (m, 3H) , 12,44 (s, IH).APCIMS 368 [ml] ^{Χ Η} NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.61 (d, J = 2.0, 2H), 0.72 (d, J = 7.6, 2H), 1, 86 (m, 1H), 2.63 (s, 6H), 7.92-8.01 (m, 3H), 12.44 (s, 1H).

Přiklad 28WExample 28W

5-cyklopropyl-l - [2-chlor-5- (aminosulfonyl) fenyl] -lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 82 %5-Cyclopropyl-1- [2-chloro-5- (aminosulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 82%

APCIMS 368 [M-l]' ³H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,65 (s, 2H) , 0,75 (d, J=8,0, 2H) ,APCIMS 368 [M] ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.65 (s, 2H), 0.75 (d, J = 8.0, 2H),

1,84 (m, IH) , 7,61 (s, IH) , 7,92-7,98 (m, 2H)., 12,47 (s, IH) .1.84 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.92-7.98 (m, 2H), 12.47 (s, 1H).

Příklad 28XExample 28X

5-cyklopropyl-l-[2-chlor-5-(methylaminosulfonyl)fenyl]-1H-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 75 %5-Cyclopropyl-1- [2-chloro-5- (methylaminosulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 75%

APCIMS 354 [M-l]' ³Η NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,62 (s, 2H) , 0,73 (d, J=8,0, 2H) , 1,86 (m, IH) , 2,43 (d, J=2,8, 3H) , 7,67 (d, J=4,8, IH) , 7,92-7,98 (m, 3H), 12,47 (s, IH).APCIMS 354 [M 1] ³ Η NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.62 (s, 2H), 0.73 (d, J = 8.0, 2H), 1.86 (m, 1H ), 2.43 (d, J = 2.8, 3H), 7.67 (d, J = 4.8, 1H), 7.92-7.98 (m, 3H), 12.47 (s , IH).

Příklad 28YExample 28Y

5-cyklopropyl-l-(2,5-dichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-cyclopropyl-1- (2,5-dichlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 97 %Yield 97%

APCIMS 295 [M-l]APCIMS 295 [M-1]

-229ií r-229 í r

h— • ··· ·· ··· ·· · • · · «··· ···· ··»··· ·· ·· ·· ·· ^TH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 0,62-0,64 (m, 2H) , 0,70-0,74 (m,• H ··· ··· ·· ·· · · · • «···· ··· ··» ··· ·· ·· ·· ·· ^T H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.62-0.64 (m, 2H), 0.70-0.74 (m,

2H) , 1,82 (m, 1H) , 7,65 (dd, J=8,8, 2,4, 1H) , 7,72 (d, J=8,4,2H), 1.82 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.4, 1H), 7.72 (d, J = 8.4,

1H), 7,85 (d, J=2,4, 1H), 7,93 (s, 1H) .1H), 7.85 (d, J = 2.4, 1H), 7.93 (s, 1H).

....

‘ Příklad 28Z i‘Example 28Z i

5-cyklopropyl-l- (2,4-dichlorfenyl) -líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Cyclopropyl-1- (2,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 94 %Yield 94%

APCIMS 295 [M-l]' ^XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 0,64-0,65 (m, 2H) , 0,71-0,74 (m,APCIMS 295 [ml] ^'X H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.64 to 0.65 (m, 2H), 0.71 to 0.74 (m,

2H) , 1,83 (m, 1H) , 7,60-7,68 (m, 3H) , 7,92 (s, 1H) , 12,41 (s,2H), 1.83 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 12.41 (s,

1H) .1H).

Příklad 28AAExample 28AA

5-cyklopropyl-l- (2,3-dichlorfenyl) -líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Cyclopropyl-1- (2,3-dichlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 91 %Yield 91%

APCIMS 295 [M-l]' ^lH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,65 (s, 2H) , 0,73 (s, 2H) , 1,83 (m, 1H) , 7,53 (t, J=8,0, 1H) , 7,63 (dd, J=8,0, 1,6, 1H) , 7,86 (dd, J=8,0, 1,2, 1H), 7,96 (s, 1H), 12,41 (s, 1H).APCIMS 295 [M] ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.65 (s, 2H), 0.73 (s, 2H), 1.83 (m, 1H), 7.53 ( t, J = 8.0, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.2, 1H), 7 96 (s, 1 H), 12.41 (s, 1 H).

Příklad 28BBExample 28BB

5-cyklopropyl-l- (2-chlor-5-methylsulfonylfenyl) -líí-pyrazol-4- -karboxylová kyselina Výtěžek 77 %5-Cyclopropyl-1- (2-chloro-5-methylsulfonylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 77%

APCIMS 339 [M-l]' ³H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 0,61-0,63 (m, 2H) , 0,71 (d, J=6,8,APCIMS 339 [M] ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.61-0.63 (m, 2H), 0.71 (d, J = 6.8,

2H) , 1,83 (m, 1H) , 3,29 (s, 3H) , 7,97-8,09 (m, 3H) , 8,18 (s,2H), 1.83 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 7.97-8.09 (m, 3H), 8.18 (s,

1H) , 12,44 (s, 1H) .1 H), 12.44 (s, 1 H).

-2304 44 • '4 4 • · ·-2304 44 • 4 4 • · ·

4 4 <444 <44

Příklad 28CCExample 28CC

5-ethyl-l-(benzimidazol-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Ethyl-1- (benzimidazol-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 82 %Yield 82%

APCIMS 255 [M-l] ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,97 (t, J=7,2, 3H) , 2,84 (q,APCIMS 255 [ml] ^x H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.97 (t, J = 7.2, 3H), 2.84 (q,

J=7,2, 2H) , 7,21 (d, J=8,4, 1H) , 7,65-7,69 (m, 2H) , 7,88 (s,J = 7.2, 2H), 7.21 (d, J = 8.4, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.88 (s,

1H), 8,33 (s, 1H).1H), 8.33 (s, 1H).

Příklad 28DDExample 28DD

i.and.

í;and;

kto

5-cyklopropyl-l-[2-chlor-4-(dimethylaminosulfonyl)fenyl]-1H-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 92 %5-Cyclopropyl-1- [2-chloro-4- (dimethylaminosulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 92%

APCIMS 368 [M-l]’ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,60-0,63 (m, 2H) , 0,80-0,82 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 2,68 (s, 6H) , 7,70 (s, 1H) , 7,78-7,97 (m, 2H) , 7,97 (s, 2H) .APCIMS 368 [M] ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.60-0.63 (m, 2H), 0.80-0.82 (m, 2H), 1.80 (m 1H, 2.68 (s, 6H), 7.70 (s, 1H), 7.78-7.97 (m, 2H), 7.97 (s, 2H).

Příklad 28EEExample 28EE

5-cyklopropyl-l-[2-chlor-4-(methylaminosulfonyl)fenyl] -1H-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 84 %5-Cyclopropyl-1- [2-chloro-4- (methylaminosulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 84%

APCIMS 354 [M-l]’ ^XH NMR’ (400 ‘MHz, 'DMSO-dJ' δ 0,63 (d/ J=4,8?’2H), 0,73 (d, J=8,4, 2H) , 1,84 (m, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 7,76 (t, J=4,6, 1H) ,APCIMS 354 [ml] ^'X H-NMR' (400 'MHz' DMSO-d 'δ 0.63 (d / J = 4.8?' 2H), 0.73 (d, J = 8.4, 2H 1.84 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 7.76 (t, J = 4.6, 1H),

7,88 (s, 1H), 8,00 (d, J=15,2, 1H), 12,42 (s, 1H).7.88 (s, 1H); 8.00 (d, J = 15.2, 1H); 12.42 (s, 1H).

Příklad 28FFExample 28FF

5-cyklopropyl-l-(benzimidazol-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina 5-Cyclopropyl-1- (benzimidazol-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

• 4 ·* • · · ·• 4 · *

-231Výtěžek 59 %-231Yield 59%

APCIMS 267 [M-1] ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δ 0,50-0,54 (m, 2H) , 0,71-0,76 (m,APCIMS 267 [M-1] ^x H NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ 0.50-0.54 (m, 2H), 0.71 to 0.76 (m,

2H) 2H) , 2,05 , 2.05 (m, (m, IH), 7,33 1H), 7.33 (dd, J=9,4, 1,8, IH) , 7,66 (d, J=8,4, (dd, J = 9.4, 1.8, 1H), 7.66 (d, J = 8.4, ý ý IH) IH) , 7,73 , 7.73 (s, (with, IH), 7,89 1H), 7.89 (s, IH) , 8,32 (s, IH) , 12,25 (s, IH) , (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 12.25 (s, 1H), 12, 12, 69 (bs, 69 (bs, IH) IH)

ř· iř · i

ť Příklad 28GG íExample 28GG

Ě 3-methyl-l-benzyl-IH-pyrazol-4-karboxylová kyselina6-Methyl-1-benzyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid

I . ..I. ..

Výtezek 96 %Yield 96%

í.and.

APCIMS 215 [M-1]’ í ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δ 2,29 (s, 3H) , 5,26 (s, 2H) ,APCIMS 215 [M-1] 'i ^x H NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ 2.29 (s, 3H), 5.26 (s, 2H);

7,25-7,38 (m, 5H) , 8,27 (s, IH), 12,18 (bs, IH) .7.25-7.38 (m, 5H), 8.27 (s, 1H), 12.18 (bs, 1H).

Příklad 28HHExample 28HH

5-ethyl-l-(3-chlorindazol-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Ethyl-1- (3-chloroindazol-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 85 %Yield 85%

APCIMS 289 [M-1] ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,97 (t, J=7,2, 3H) , 2,83 (q,APCIMS 289 [M-1] ^x H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.97 (t, J = 7.2, 3H), 2.83 (q,

J=7,2, 2H), 7,48 (dd, J=8,8, 1,6, IH), 7,69-7,75 (m, 2H) , 7,92 (s, IH), 12,41 (s, IH) , 13,60 (s, IH) .J = 7.2, 2H), 7.48 (dd, J = 8.8, 1.6, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 12.41 (s, 1H), 13.60 (s, 1H).

Příklad 2811Example 2811

- ethyl -1 - (1 -methylbenz imidazol- 6 -yl·)- lH-pyrazol -4 - karboxylová kyselina- ethyl-1- (1-methylbenzimidazol-6-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 76 %Yield 76%

APCIMS 269 [M-1] ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,97 (t, J=7,6, 3H) , 2,86 (q, J=7,2, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,38 (dd, J=8,6, 2,2, IH), 7,81-7,93 (m, 3H), 8,75 (s, IH).APCIMS 269 [M-1] ^x H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.97 (t, J = 7.6, 3H), 2.86 (q, J = 7.2, 2H); 3.90 (s, 3H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.81-7.93 (m, 3H), 8.75 (s, 1H).

-232<± ee 00 .« * · · 0 · · » • · ·· 0 · · • · Λ 0 · · · t «0 0 » 0 ·-232 <± ee 00. «* 0 · 0 · 0 · 0 · 0 · 0 · 0

Příklad 28JJExample 28JJ

5-ethyl-1-(2-methylbenz imidazol- 5-yl)-IH-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Ethyl-1- (2-methylbenzimidazol-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 72 %Yield 72%

APCIMS 269 [M-l]' ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δ 0,97 (t, J=7,4, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 2,81 (q, J=7,4, 2H) , 7,38 (d, J=8,8, IH) , 7,50-7,55 (m, 2H) ,APCIMS 269 [ml] ^'X H NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ 0.97 (t, J = 7.4, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.81 (q, J = 7.4, 2H), 7.38 (d, J = 8.8, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H),

7,88 (s, IH), 12,36 (s, IH), 12,61 (bs, IH).7.88 (s, 1H), 12.36 (s, 1H), 12.61 (bs, 1H).

Příklad 28KKExample 28KK

5-isopropyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Isopropyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 90 % ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12,51 (s, IH) , 8,99 (t, J=l,6,Yield 90% ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 12.51 (s, IH), 8.99 (t, J = 6,

IH) , 8,24 (d, J=8, IH) , 8,06 (s, IH) , 7,91 (t, J=8, IH) , 7,76 (d, J=7, IH) , 7,58 (dd, J=8, 4, IH) , 7,47 (d, J=8, IH) , 2,93 (kvintet, J=7, IH) , 1,15 (m, 6H) .1H), 8.24 (d, J = 8, 1H), 8.06 (s, IH), 7.91 (t, J = 8, IH), 7.76 (d, J = 7, IH) 7.58 (dd, J = 8.4, IH), 7.47 (d, J = 8, IH), 2.93 (quintet, J = 7, IH), 1.15 (m, 6H) .

APCIMS 282 [M+l]⁺.APCIMS 282 [M + 1] <^+> .

Příklad 28LLExample 28LL

1-(chinolin-5-yl)-5-n-propyl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 91 % ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δ 9,03 (d, J=4, IH) , 8,35 (d, J=8, IH) V '8,25 (s, IH) , 7,86 (t, J=8, IH)’, 7,66' (d, J=8, IH) , 7,'61 (d, J=7, IH) , 7,47 (dd, J=8, 4, IH) , 2,81 (bs, 2H) , 1,45 (sixtuplet, J=8, 2H), 0,75 (t, J=8, 3H).1- (quinolin-5-yl) -5-n-propyl-lH-pyrazole-4-carboxylic acid 91% yield ^X H NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ 9.03 (d, J = 4, 1H), 8.35 (d, J = 8, 1H), V '8.25 (s, 1H), 7.86 (t, J = 8, 1H)', 7.66 '(d, J = 8) 1 H, 7. 61 (d, J = 7, 1H), 7.47 (dd, J = 8, 4, 1H), 2.81 (bs, 2H), 1.45 (sixtuplet, J = 7, 1H); Δ, 2H), 0.75 (t, J = 8, 3H).

APCIMS 282 [M+l]⁺.APCIMS 282 [M + 1] <^+> .

Příklad 28MM * » · · · aExample 28MM * a · a · a

eE

-233• 4 ** β « • · ·« • · · · • a ·♦ • «99 ·♦ t 5-cyklopropyl-l-(2-dimethylaminosulfonylfenyl)-lH-pyrazol-4| -karboxylové kyselina-233 • 4 ** β a 99 99 99 ♦ 5-cyclopropyl-1- (2-dimethylaminosulfonylphenyl) -1H-pyrazole-4 | -carboxylic acid

Výtěžek 88 % ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,01 (m, IH) , 7,91 (s, IH) , 7,84Yield 88% ^X H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 8.01 (m, IH), 7.91 (s, IH), 7.84

E (m, 2H) , 7,60 (m, IH) , 2,64 (s, 6H) , 1,81 (m, IH) , 0,59-0,77 í· ř (m, 4H).E (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 2.64 (s, 6H), 1.81 (m, 1H), 0.59-0.77 (m, 4H).

j APCIMS 336 [M+l]⁺.APCIMS 336 [M + 1] <^+> .

I Příklad 28NN ' ' .....I Example 28NN '' .....

r,r,

5-cyklopropyl-l-(2-methylsulfonylfenyl)-lH-pyrazol-4í5-cyclopropyl-1- (2-methylsulfonylphenyl) -1H-pyrazole-4 '.

-karboxylové kyselina-carboxylic acid

Výtěžek 79 % řYield 79% rt

I ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d_s) δ 8,15 (m, IH) , 7,83-7,99 (m, 3H) , t ^X I H NMR (300 MHz, _DMSO-d) δ 8.15 (m, IH), 7.83 to 7.99 (m, 3H), t

f 7,75 (m, IH), 3,34 (s, 3H), 1,86 (m, IH), 0,5-0,9 (m, 4H).f 7.75 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 0.5-0.9 (m, 4H).

APCIMS 307 [M+l]⁺.APCIMS 307 [M + 1] <^+> .

Příklad 2800Example 2800

5-cyklopropyl-l-(2-methylaminosulfonylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 70 % ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,02 (m, IH) , 7,94 (s, IH) ,5-cyclopropyl-l- (2-methylaminosulfonylfenyl) -lH-pyrazole-4-carboxylic acid Yield: 70% ^X H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 8.02 (m, IH), 7.94 (s , IH),

7,73-7,86 (m, 2H) , 7,69 (m, IH) , 6,88 (q, J=5, IH) , 2,50 (s,7.73-7.86 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 6.88 (q, J = 5, 1H), 2.50 (s,

3H), 1,89 (m, IH), 0,5-0,9 (m, 4H).3H), 1.89 (m, 1H), 0.5-0.9 (m, 4H).

APCIMS 322 [M+l]⁺.APCIMS 322 [M + 1] <^+> .

iand

Příklad 28PPExample 28PP

5-cyklopropyl-l-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylové kyselina Výtěžek 91 % ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δ 8,21 (s, IH) , 8,14 (dd, J=7, 3,5-cyclopropyl-l- (2,1,3-benzothiadiazole-4-yl) -lH-pyrazole-4-carboxylic acid 91% yield ^X H NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 7.3,

IH), 7,73 (m, 2H), 2,01 (m, IH), 0,68 (m, 2H), 0,61 (m, 2H).1H), 7.73 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 0.68 (m, 2H), 0.61 (m, 2H).

4· ,··»· ^*·_β&··_β .·*'··*·· · · · · ,- «·· ·« ··· ·· ’ • · 9 «·9Φ φ · · ·4 ·, ·· »* ^ · _β · _β _& ··. · * '* ·· ·· · · · ·, -« ·· · «··· ··' • · 9« 9Φ φ · · · ·

-234- ·*·· *· ·· ·· *· *·-234- · * ·· * · ·· ·· * · * ·

APCIMS 287 [M+1]⁺.APCIMS 287 [M + 1] <^+> .

Příklad 28QQExample 28QQ

5-methyl-l-(2,4-difluorfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-methyl-1- (2,4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 86 % ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,10 (s, ÍH), 7,43 (m, ÍH) , 7,03 (m,Yield 86% ^X H NMR (400 MHz, _CDCl3) δ 8.10 (s, H), 7.43 (m, H), 7.03 (m,

2H), 2,45 (s, 3H).2H), 2.45 (s, 3H).

APCIMS 239 [M+l]⁺.APCIMS 239 [M + 1] <^+> .

Příklad 28RRExample 28RR

5-cyklopropyl-l- (2-aminosulfonylfenyl) -ÍH-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Cyclopropyl-1- (2-aminosulfonylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 93 % ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δ 12,34 (s, ÍH) , 8,03 (m, ÍH) , 7,93 (s, ÍH) , 7,73 (m, 2H) , 7,63 (m, ÍH) , 7,18 (s, 2H) , 1,85 (m, ÍH), 0,3-0,9 (m, 4H).Yield 93% ^X H NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ 12.34 (s, H), 8.03 (m, H), 7.93 (s, H), 7.73 (m, 2H ), 7.63 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 1.85 (m, 1H), 0.3-0.9 (m, 4H).

APCIMS 308 [M+l]⁺.APCIMS 308 [M + 1] <^+> .

Příklad 28SSExample 28SS

5-cyklopropyl-l- (2-methylthiofenyl) -lfí-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Cyclopropyl-1- (2-methylthiophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 97 % ^XH NMR (400 MHz,' DMSO-d₆) δ 12,27 (s, ÍH) , 7,87 (s, ÍH) , 7,51 (t, J=8, ÍH) , 7,41 (d, J=8, ÍH) , 7,34 (d, J=8, ÍH) , 7,27 (t,Yield 97% ^X H NMR (400 MHz, _'DMSO-d6) δ 12.27 (s, H), 7.87 (s, H), 7.51 (t, J = 8, H), 7 41 (d, J = 8, 1H), 7.34 (d, J = 8, 1H), 7.27 (t,

J=7, ÍH), 2,36 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 0,65 (m, 4H).J = 7, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 0.65 (m, 4H).

APCIMS 275 [M+l]⁺.APCIMS 275 [M + 1] <^+> .

Přiklad 28TTExample 28TT

5-methyl-l-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karboxylová. kyselina5-methyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid. acid

Výtěžek 84,4 % ‘HNMR (DMSO-dg) δ 2,62 (s, 3H) , 7,66 (dd, 1H) , 7,95 (dd, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 8,18-8,24 (m, 2H), 8,51 (d, 1H), 9,01 (t, 1H).Yield 84.4% 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 2.62 (s, 3H), 7.66 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.06 (s, 1H), 8 18-8.24 (m, 2H); 8.51 (d, 1H); 9.01 (t, 1H).

Příklad 28UU / 5-cyklopropyl-l-(6-chinolinyl)-líí-pyrazol-4-karboxylová ) kyselinaExample 28UU / 5-Cyclopropyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 75,5 % ‘H NMR (DMSO-dg) δ 0,49 (m, 2H) , 0,86 (m, 2H) , 2,2 (m, 1H) , | 7,64 (dd, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,28Yield 75.5% 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 0.49 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), | 7.64 (dd, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.16 (dd, 1 H), 8.28

I (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,0 (dd, 1H).I (d, 1H); 8.49 (d, 1H); 9.0 (dd, 1H).

( Příklad 28W ř(Example 28W r

fe' i;fe 'i;

5-cyklopropyl-l-(4-chinolinyl)-líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Cyclopropyl-1- (4-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 78,2 % ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 0,56 (m, 2H) , 0,64 (m, 2H) , 1,91 (m, 1H) ,Yield 78.2% ^{Χ Η} NMR (DMSO-d ₆₎ δ 0.56 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.91 (m, 1H),

7,49 (dd, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7/8 (d, 1H) , 7,88 (m, 1H) , 8,13 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 9,11 (d, 1H).7.49 (dd, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7/8 (d, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.19 (d) 1 H, 9.11 (d, 1 H).

Příklad 28WWExample 28WW

-methyl -1 - (6 -methoxy- 5 - chinolinyl) - líí-pyrazol - 4 - karboxylová kyselina-methyl-1- (6-methoxy-5-quinolinyl) - 1 H -pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek '80,1 - --- - - - ---- - - - - — ³Η NMR (DMSO-dg) δ 2,2 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 7,38 (dd, 1H) , 7,52 (m, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,86 (dd, 1H).Yield '80, 1- --- - - - ---- - - - - - ³ H NMR (DMSO-d 6) δ 2.2 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7, 38 (dd, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.3 (d, 1 H), 8.86 (dd, 1 H) ).

Příklad 28XXExample 28XX

• ·• ·

-236- ..............-236- ..............

5-cyklopropyl-l-(6-methoxy-5-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Cyclopropyl-1- (6-methoxy-5-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 41,6 % ‘H NMR (DMSO-d₆) δ 0,45 (m, 2H) , 0,65 (m, 2H) , 1,72 (m, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 7,33 (d, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,99 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,8 (dd, 1H), 12,3 (s, 1H).Yield 41.6% 1 H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 0.45 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 3.91 (s, 3H) 7.33 (d, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.99 (s, 1H); 8.23 (d, 1H); 8.8 ( dd, 1H), 12.3 (s, 1H).

f Příklad 28YY ř¹ f Example 28YY ø ¹

5-cyklopropyl-l- (6-methyl-5-chinolinyl) -líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Cyclopropyl-1- (6-methyl-5-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 82,5% ‘H NMR (DMSO-dg) δ 0,52-0,77 (m, 4H) , 1,7 (m, 1H) , 2,19 (s, 3H) , 7,4 (dd, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 8,15 (m, 2H) , 8,93 (t, 1H).Yield 82.5% 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 0.52-0.77 (m, 4H), 1.7 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 7.4 (dd) 1 H, 7.57 (m, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 8.15 (m, 2 H), 8.93 (t, 1 H).

Příklad 28ZZExample 28ZZ

5-ethyl-l- (2-methyl-6-chinolinyl) - líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina5-Ethyl-1- (2-methyl-6-quinolinyl) -1 H -pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 30 % ¹H NMR (DMSO-dg) δ 1,06 (t, 3H) , 2,71 (s, 3H) , 2,95 (q, 2H) ,Yield 30% ¹ H NMR (DMSO-d₆) δ 1.06 (t, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.95 (q, 2H);

7,55 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,02-8,13 (m, 3H), 8,38 )d, 1H).7.55 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.02-8.13 (m, 3H), 8.38 (d, 1H).

Příklad 28AAAExample 28AAA

5-ethyl-l- (6-methyl-5-chinolinyl) -líf-pyrazol-4-karboxylová5-Ethyl-1- (6-methyl-5-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid

0,83 (t, 3H) , 2,5-2,6 (2q, 2H) , 2,15 (s,0.83 (t, 3H), 2.5-2.6 (2q, 2H), 2.15 (s,

7,54 (q, 1H) , 7,86 (dd, 1H) , 8,14 (s, 1H) , (d, 1H).7.54 (q, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 8.14 (s, 1 H), (d, 1 H).

Kyseiiiid Výtěžek 81,5 % ²H NMR (DMSO-d₆) δ 3H) , 7,33 (q, 1H) ,Yield 81.5% ² H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 3H), 7.33 (q, 1H),

8,19 (d, 1H), 8,948.19 (d, IH), 8.94

Příklad 28BBB ···-·: e’ é · · · * . · . _Λ ······· · '··· ·· ··· · · · « ·· ···· ····Example 28BBB ··· - ·: e · é · · *. ·. _Λ ··········································

-237- ..............-237- ..............

5-ethyl-l-(6-chinolinyl)-ÍH-pyrazoí-4-karboxylová kyselina Výtěžek 71,9 % ^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ 1,04 (t, 3H) , 2,96 (q, 2H) , 7,63 (q, ÍH) , 7,85 (dd, ÍH) , 8,01 (s, ÍH) , 8,17 (s+d, 2H) , 8,49 (d, ÍH) , 8,99 (q, ÍH).5-ethyl-l- (6-quinolinyl) -lH-pyrazole-4-carboxylic acid Yield: 71.9% ^{Χ Η} NMR (DMSO-d ₆₎ δ 1.04 (t, 3H), 2.96 (q, 2H), 7.63 (q, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.17 (s + d, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.99 (q, 1H).

Příklad 28CCCExample 28CCC

1-(2-chinoxalinyl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 82 %1- (2-quinoxalinyl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 82%

Tí NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9,42 (s, ÍH) , 8,14-8,11 (m, 2H) ,@ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) .delta. 9.42 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H),

8,00 (d, J=8, ÍH), 7,91-7,83 (m, 2H), 3,44 (q, J=7, 2H) , 1,29 (t, J=7, 3H).8.00 (d, J = 8, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 3.44 (q, J = 7, 2H), 1.29 (t, J = 7, 3H) ).

APCIMS 267 [M-l].APCIMS 267 [M-1].

Příklad 28DDDExample 28DDD

1-(2-benzimidazyl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 66 % ; ^XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 13,1 (s, 1H) , 12,74 (bs, ÍH) , 8,121- (2-Benzimidazyl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 66%; ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.1 (s, 1H), 12.74 (bs, 1H), 8.12

I (s, ÍH) , 7,63 (d, J=6, ÍH) , 7,44 (d, J=6, ÍH) , 7,20 (bs, 2H) ,I (s, 1H), 7.63 (d, J = 6, 1H), 7.44 (d, J = 6, 1H), 7.20 (bs, 2H),

3,52 (q, J=7, 2H), 1,21 (t, J=7, 3H).3.52 (q, J = 7, 2H); 1.21 (t, J = 7, 3H).

, APCIMS 257 [M+l]⁺.APCIMS 257 [M + 1] <^+> .

Příklad 28EEE i 1-(2-fluormethyl-4-chlorfenyl)-5-cyklopropyl-IH-pyrazol-4’ -karboxylová kyselina ··-·-·........- - [ Výtěžek 92 %Example 28EEE i 1- (2-Fluoromethyl-4-chlorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4'-carboxylic acid ·· - · - · ........- [Yield 92%

Ti NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12,43 (bs, ÍH) , 8,07 (s, ÍH) , i 7,96-7,93 (m, 2H), 7,76 (d, J=8, ÍH), 1,76 (m, ÍH), 0,68-0,74 j (m, 4H).Those NMR (400 MHz, DMSO- d ₆₎ δ 12.43 (bs, H), 8.07 (s, H), and 7.96-7.93 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8, 1H), 1.76 (m, 1H), 0.68-0.74 (m, 4H).

APCIMS 331 [M+l] ⁺ .APCIMS 331 [M + 1] < ⁺ ^> .

iiii

Příklad 28FFFExample 28FFF

-2381-(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)- 5-cyklopropyl-1H-pyrazol-4-karboxylová kyselina-2381- (2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 55 % ( ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δ 12,50 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H) , í 7,92-7,82 (m, 3H) , 1,68 (m, 1H) , 0,79-0,67 (m, 4H) .Yield 55% ^(X H NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ 12.50 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), d 7.92-7.82 (m, 3H), 1 68 (m, 1H); 0.79-0.67 (m, 4H).

J APCIMS 315 [M+l]⁺.J APCIMS 315 [M + 1] <^+> .

Příklad 28GGGExample 28GGG

1-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 86 % ³H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,97-7,93 (m, 2H) , 7,91-7,74 (m,1- (2-Trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 86% ³ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.97-7.93 (m, 2H), 7.91-7.74 (m,

2H) , 1,79 (m, 1H), 0,75 (d, J=9, 4H) .2H), 1.79 (m, 1H), 0.75 (d, J = 9, 4H).

APCIMS 315 [M+l] ⁺ .APCIMS 315 [M + 1] <^+> .

Příklad 28HHHExample 28HHH

1-(l-methylbenzimidaz-2-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina1- (1-Methylbenzimidaz-2-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 39 % ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d_s) δ 8,17 (s, 1H) , 7,77-7,70 (m, 2H) ,Yield 39% ^X H NMR (300 MHz, _DMSO-d) δ 8.17 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H);

L L 7,47-7,32 (m, 2H) , 3,72 J=7, 3H). APCIMS 269 [M-l]'. 7.47-7.32 (m, 2H), 3.72 J = 7, 3H). APCIMS 269 [M-1] -. (s, (with, 3H), 3,04 3H), 3.04 (q, J=7, (q, J = 7 2H) , 1,13 2H), 1.13 (t, (t, · Příklad 28III - ' - · Example 28III - '- - - · - - · _ .. _ ... . _ .. _ .... - - - - L L 1-(2-chinolinyl)-5-ethyl- 1- (2-quinolinyl) -5-ethyl- lH-pyrazol-4-karboxylová 1H-pyrazole-4-carboxylic acid kyselina acid p: r p: r Výtěžek 93 % Yield 93% ⁴H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ δ 12,62 (s, 12.62 (s, 1H), 8,57 1H), 8.57 (d, J=7, (d, J = 7 1H) , 1H), 8,05 (S, 1H), 8,02-7,94 8.05 (s, 1H), 8.02-7.94 (m, (m, 3H), 7,81 3H), 7.81 (t, J=5, (t, J = 5) 1H) , 7,64 1H), 7.64 (t, (t, i and J=5, 1H) , 3,47 (q, J=5, 2H) , J = 5, 1H), 3.47 (q, J = 5, 2H), 1,30-1,27 1,30-1,27 (m, 3H). (m, 3 H).

APCIMS 268 [M+l] ⁺ .APCIMS 268 [M + 1] <^+> .

-239Přiklad 28JJJ-239Example 28JJJ

1-(2-chlor-5-methylaminokarbonylfenyl)-5-cyklopropyl-1H-pyrazol-4-karboxylová kyselina b1- (2-chloro-5-methylaminocarbonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid b

f' í:f 'í:

íand

Výtěžek 87 % ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d_s) δ 8,04 (s, 1H) , 8,00 (S, 1H) ,Yield 87% ^X H NMR (300 MHz, _DMSO-d) δ 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H)

3H), 1,88 (m, 1H), 0,75-0,66 APCIMS 320 [M+l] ⁺ .3H), 1.88 (m, 1H), 0.75-0.66 APCIMS 320 [M + 1] ⁺ .

3,67 (m, 1H) , 8,06 (d, J=2, 1H) , 7,85 (d, J=9, 1H) , 2,79 (d, J=5, m, 4H).3.67 (m, 1H), 8.06 (d, J = 2, 1H), 7.85 (d, J = 9, 1H), 2.79 (d, J = 5, m, 4H).

Příklad 28KKKExample 28KKK

- (4 -benz imidazolyl) - 5 - cyklopropyl - líí-pyrazol - 4 - karboxylová kyselina- (4-benzimidazolyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 83 % ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,24-8,20 (m, 1H) , 7,98-7,89 (m,Yield 83% ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 8.24-8.20 (m, 1H), 7.98 to 7.89 (m,

1H) , 7,77-7,64 (m, 1H) , 7,33-7,21 (m, 2H) , 1,96 (m, 1H) ,1H), 7.77-7.64 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 1.96 (m, 1H),

0,64-0,47 (m, 4H), .0.64-0.47 (m, 4H).

Příklad 28LLLExample 28LLL

1- (2-chlor-5-jodfenyl) -5-cyklopropyl-líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina1- (2-chloro-5-iodophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid

Výtěžek 86 % ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,15 (s, 1H) , 7,96-7,89 (m, 2H) ,Yield 86% ^X H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 8.15 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H);

7,42 (dd, J=l,2, 8, 1H), 1,85 (m, 1H), 0,77-0,67 (m, 4H). APCIMS 389' [M+1]* . ............ .............. ‘ ...............7.42 (dd, J = 1.2, 8, 1H), 1.85 (m, 1H), 0.77-0.67 (m, 4H). APCIMS 389 [M + 1] +. ............ .............. ‘...............

Příklad 28MMMExample 28MMM

1- (2-chlor-5-aminokarbonylf enyl) -5-cyklopropyl -líí-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 31 %1- (2-chloro-5-aminocarbonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 31%

FF

i..and..

£ r£ r

«ί:«Ί:

-240- ...... ·· ·· ·* *· ’Η NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,17 (s, 1H) , 8,0 9 - 8,07 (m, 2H) , 8,00 (s, 1H) , 7,84 (d, J=9, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 1,85 (m, 1H) , 0,76 (d, J=8, 2H), 0,68 (d, J=5, 2H).@ 2 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) .delta. 8.17 (s, 1H), 8.0 9 - 8.07 (m, 2H) ), 8.00 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9, 1H), 7.66 (s, 1H), 1.85 (m, 1H), 0.76 (d, J = Δ, 2H), 0.68 (d, J = 5, 2H).

APCIMS 306 [M+l] ⁺ .APCIMS 306 [M + 1] <^+> .

Příklad 28NNNExample 28NNN

1-(2-chlor-5-dimethylaminokarbonylfenyl)-5-cyklopropyl-1H-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 45 % ’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,98 (s, 1H) , 7,79 (d, J=9, 1H) , 7,72 (d, J=2, 1H) , 7,63 (dd, J=2, 8, 1H) , 2,99 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 0,77-0,73 (m, 2H), 0,67-0,65 (m, 2H). APCIMS 334 [M+l]⁺.1- (2-chloro-5-dimethylaminocarbonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 45% 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7, 79 (d, J = 9, 1 H), 7.72 (d, J = 2, 1 H), 7.63 (dd, J = 2, 8, 1 H), 2.99 (s, 3H), 2, 93 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 0.77-0.73 (m, 2H), 0.67-0.65 (m, 2H). APCIMS 334 [M + 1] < ⁺ ^> .

Příklad 28000 íExample 28000 i

El-fenyl-4-cyklopropyl-lH-pyrazol-3-karboxylová kyselina Výtěžek 100 %El-phenyl-4-cyclopropyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid Yield 100%

APCIMS 229 [M+l]⁺ ^:H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,85 (s, 1H) , 7,85-7,82 (m, 2H) ,APCIMS 229 [M + 1] ⁺ ^{: 1} H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H),

7,51-7,45 (τη, 2H) , 7,32 (t, J=7, 1H) , 2,57 (τη, 1H) , 0,99-0,90 (m, 4H).7.51-7.45 (τη, 2H), 7.32 (t, J = 7, 1H), 2.57 (τη, 1H), 0.99-0.90 (m, 4H).

Příklad 28PPP ‘1-(l-isochÍnolyl-5-cyklopropyl-lJí-pyrazol-4-karboxylová - - kyselina Výtěžek 75 %Example 28PPP 1- (1-isoquinolyl-5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid) Yield 75%

³h ³ h NM NM R (400 MHz, DMSO-dg) R (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 δ 12,45 (s, (with, 1H) , 1H), 8,49 8.49 (d, J=6, (d, J = 6) 1H) , 1H), 8, 8, 11 11 (d, J=8, 1H) , 8,38 (d, J = 8, 1 H), 8.38 (d, J=6, (d, J = 6) 1H) , 1H), 8,01 8.01 (s, (with, 1H), 7,84 1H), 7.84 (t, (t, J= J = 8, 8, 1H) , 7,66 (t, J=8, 1H), 7.66 (t, J = 8) 1H), 7,42 1H), 7.42 (d, (d, J=9, J = 9, 1H) , 1H), 1,98 (m, 1.98 (m, 1H) , 1H), 0, 0, 57 57 (d, J=6, 2H), 0,428 (d, J = 6, 2H), 0.428 (d, J=3,6 (d, J = 3.6) , 2H) , 2H)

• · ·• · ·

-241• · · · ·-241 • · · · ·

Příklad 28QQQ ίExample 28QQQ ί

ΓΓ

ĚŮĚŮ

5-isopropyl-l-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 89,8 % ^XH NMR (DMSO-dg) δ 1,29 (d, 6H) , 3,2 (m, IH) , 7,64 (q, IH) , 7,77 (dd, IH) , 7,99 (s, IH) , 8,12 (s, IH) , 8,16 (dd, IH) , 8,5 (d, IH), 8,99 (d, IH), 12,4 (bs, IH).5-isopropyl-l- (6-quinolinyl) -lH-pyrazole-4-carboxylic acid Yield: 89.8% ^X H NMR (DMSO-d₆) δ 1.29 (d, 6H), 3.2 (m, IH ), 7.64 (q, 1H), 7.77 (dd, IH), 7.99 (s, IH), 8.12 (s, IH), 8.16 (dd, IH), 8.5 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 12.4 (bs, 1H).

Příklad 28RRRExample 28RRR

5-propyl-l-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina Výtěžek 86,4 %5-Propyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid Yield 86.4%

^XH NMR (DMSO-dg) δ 0,68 (t, 3H) , 1,42 ¹ H NMR (DMSO-d 6) δ 0.68 (t, 3H), 1.42 (q, (q, 2H) , 2H), 2,97 2.97 (t, 2H) , (t, 2H) 7,62 (q, IH) , 7,84 (t, IH) , 7.62 (q, 1H); 7.84 (t, 1H); 8,01 8.01 (s, (with, IH) , IH), 8,16 8.16 (d, (d, 2H), 8,48 2H), 8.48 (d, IH), 8,98 (d, IH), 12,45 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 12.45 (bs, (bs, IH) . IH).

Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 29A - 29D se připraví za použití postupů analoqických postupu podle příkladu 8A.The title compounds of Examples 29A-29D were prepared using the analogous procedures of Example 8A.

Příklad 29A i*¹ r* (L [5-cyklopropyl-l-(2,4-dichlor-6- [trifluormethyl]fenyl)-1H-pyrazol-4-karbonyl]quanidin hydrochlorid Výtěžek 14 %Example 29A * ¹ * * (L [5-Cyclopropyl-1- (2,4-dichloro-6- [trifluoromethyl] phenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] quanidine hydrochloride Yield 14%

APCIMS 406 [M+]⁺ APCIMS 406 [M < ⁺ >]

H NMR (400 MHz, DMSO-dg)'δ 0,83-0,86 ' (τη, 4H) , 1,79 (m, IH) ,1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 0.83-0.86 (τη, 4H), 1.79 (m, 1H),

8,21 (s, IH), 8,44 (bs, 3H), 8,71 (bs, 2H), 11,76 (s, IH).8.21 (s, 1H), 8.44 (bs, 3H), 8.71 (bs, 2H), 11.76 (s, 1H).

t k1't k1 '

Příklad 29B [5-methoxymethyl-l-(5-chinolinyl)-lfl-pyrazol-4-karbonyl]quanidin dihydrochlorid Výtěžek 13 %Example 29B [5-methoxymethyl-1- (5-quinolinyl) -1 H -pyrazole-4-carbonyl] quanidine dihydrochloride Yield 13%

-242APCIMS 325 [M+] ⁺ ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,12 (bs, IH) , 9,03 (m, IH) , 8,81 (bs, 2H), 8,55 (bs, 2H), 8,36 (m, IH), 7,06-8,06 (m, 4H), 4,61 (s, 2H), 3,01 (s, 3H).-242APCIMS 325 [M +] ⁺ ^X H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 9.12 (bs, IH), 9.03 (m, IH), 8.81 (bs, 2H), 8.55 (bs, 2H), 8.36 (m, 1H), 7.06-8.06 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 3.01 (s, 3H).

Příklad 29C [1-(5-methoxy-2-chlorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-46.Example 29C [1- (5-Methoxy-2-chloro-phenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-46.

-karbonyl]guanidin hydrochlorid ........ - -carbonyl] guanidine hydrochloride ........ - Výtěžek 17 % Yield 17% APCIMS 334 [M+1]⁺ APCIMS 334 [M + 1] <^+> ^XH NMR (300 MHz, DMSO-d_s) δ 8,72 (bs, 2H) , 8,67 (s, IH) , 8,43 ^X H NMR (300 MHz, _DMSO-d) δ 8.72 (bs, 2H), 8.67 (s, IH), 8.43 (bs, 2H) , 7,63 (d, J=9, IH) , 7,29 (d, J=3, IH) , 7,21 (dd, J=3, (bs, 2H), 7.63 (d, J = 9, 1H), 7.29 (d, J = 3, 1H), 7.21 (dd, J = 3, 9, IH) , 3,82 (s, 3H) , 1,99 (m, IH) , 0,79 (d, J=9, 2H) , 0,63 9, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 0.79 (d, J = 9, 2H), 0.63

(d, J=4, 2H) .(d, J = 4.2, 2H).

Příklad 29DExample 29D

L·' [1-(5-chinolinyl)-5-butyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin dihydrochlorid Výtěžek 38 %L '' [1- (5-quinolinyl) -5-butyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine dihydrochloride Yield 38%

APCIMS 337 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,53 (ts, J=7,0, 3H) , 1,01 (t, J=6,8, 2H) , 1,26 (s, 2H) , 2,75 (s, 2H) , 7,72-7,79 (m, 2H) , 7,92 (d, J=7,2, IH), 8,03 (t, J=7,8, IH), 8,36 (d, J=8,4, IH), 8,48 (bs, 2H) , 8,81 (bs, 2H) , 9,00 (s, IH) , 9,12 (s, IH) , 12,169 (s , IH) .......’ .......APCIMS 337 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.53 (t, J = 7.0, 3H), 1.01 (t, J = 6.8, 2H) 1.26 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.2, 1H), 8.03 (t, J = 7.8, 1H), 8.36 (d, J = 8.4, 1H), 8.48 (bs, 2H), 8.81 (bs, 2H), 9.00 (s) , IH), 9.12 (s, IH), 12.169 (s, IH).

Příklad 30A [1-(chinolin-5-yl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid monohydrátExample 30A [1- (quinolin-5-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride monohydrate

Roztok guanidin hydrochloridu (3,11 g, 32,6 mmol) v teplém bezvodém ethanolu (8 ml) se v atmosféře dusíku nechá A solution of guanidine hydrochloride (3.11 g, 32.6 mmol) in warm anhydrous ethanol (8 mL) was left under a nitrogen atmosphere.

·· ···· ··

-2434» «··· ··..-2435 »« ··· ·· ..

:/ t ;: / t;

• · · ♦ 00 000 • « 0 « 00 · 0 »00· ·· ·· · * ¹ reagovat najednou s methoxidem sodným (1,76 g, 32,6 mmol).. Vzniklá suspense se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje bezvodým toluenem (10 ml) a zahustí se k suchu za sníženého tlaku (dvakrát). Snížený tlak se vždy uvolňuje do atmosféry dusíku. Zbytek se zpracuje najednou ethyl-1- (chinolin-5-yl)-5-cyklopropyl-líí-pyrazol-4-karboxylátem (1,00 g, 3,2 6 mmol) v bezvodém ethanolu (8 ml). Vzniklá směs se zahustí za sníženého tlaku (rotační odpařovák, 80 °C vodní lázeň). Zbytek se zpracuje bezvodým toluenem (10 ml) a vzniklá směs se zahustí za sníženého tlaku (třikrát). Vzniklá pevná látka se rozmělní vodou (85 ml) a přefiltruje se. Pevná látka se vysuší na vzduchu, čímž se získá 0,880 g (výtěžek 76 %) [1-(chinolin-5-yl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin dihydrátu.• · 00000 ♦ • «0« 0 · 00 »00 · ·· ·· · * ^{1 is} reacted simultaneously with sodium methoxide (1.76 g, 32.6 mmol) .. The resulting suspension was concentrated under reduced pressure. The residue was treated with anhydrous toluene (10 mL) and concentrated to dryness under reduced pressure (twice). The reduced pressure is always released into the nitrogen atmosphere. The residue was treated in one portion with ethyl 1- (quinolin-5-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (1.00 g, 3.26 mmol) in anhydrous ethanol (8 mL). The resulting mixture was concentrated under reduced pressure (rotary evaporator, 80 ° C water bath). The residue was treated with anhydrous toluene (10 mL) and concentrated under reduced pressure (3 times). The resulting solid was triturated with water (85 mL) and filtered. The solid was air dried to yield 0.880 g (76% yield) of [1- (quinolin-5-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine dihydrate.

APCIMS 321 [M+l] ⁺ ³H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,51-0,53 (m, 4H) , 1,88-1,95 (m,APCIMS 321 [M + 1] ⁺ ³ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.51-0.53 (m, 4H), 1.88-1.95 (m,

1H) , 7,52-7,60 (m, 2H) , 7,73 (d, J=8, 1H) , 7,86 (t, J=9, 1H) ,1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8, 1H), 7.86 (t, J = 9, 1H),

7,94 (s, 1H), 8,16 (d, J=9, 1H), 8,95 (t, J=l,8, 1H).7.94 (s, 1H); 8.16 (d, J = 9, 1H); 8.95 (t, J = 1.8, 1H).

Suspense [1-(chinolin-5-yl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin dihydrátu (1,28 g, 3,59 mmol) v tetrahydrofuranu (38,4 ml) se za intensivního míchání zpracuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,30 ml, 3,6 mmol). Během 1 minuty se směs stane homogenní a potom se začíná srážet pevná látka. Vzniklá směs se míchá intensivně..po_dobu 1 hodiny a přefiltruje se. Pevná látka se vysuší na vzduchu, čímž se získá 1,11 g (výtěžek 82 %) sloučeniny uvedené v názvu. ' ' ·' ..... ' ...... -· -............... ..... ..A suspension of [1- (quinolin-5-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine dihydrate (1.28 g, 3.59 mmol) in tetrahydrofuran (38.4 mL) was treated with vigorous stirring concentrated hydrochloric acid (0.30 mL, 3.6 mmol). Within 1 minute the mixture became homogeneous and then a solid began to precipitate. The resulting mixture was stirred vigorously for 1 hour and filtered. The solid was air dried to give 1.11 g (82% yield) of the title compound. '' · '.....' ...... - · -............... ..... ..

APCIMS 321 [M+l]⁺ ³H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,42 (m, 2H) , 0,59-0,61 (m, 2H) ,APCIMS 321 [M + 1] ⁺ ³ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.42 (m, 2H), 0.59-0.61 (m, 2H),

1,88-1,95 (m, 1H) , 7,57 (dd, J=9, 4, 1H) , 7,67 (d, J=4, 1H) , 7,82 (d, J=7, 1H) , 7,90 (t, J=8, 1H) , 8,22 (d, J=8, 1H) , 8,38 (bs, 2H) , 8,69 (bs, 2H) , 8,72 (s, 1H) , 8,98 (dd, J=4, 1,4,1.88-1.95 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 9.4, 1H), 7.67 (d, J = 4, 1H), 7.82 (d, J = 7) 1 H, 7.90 (t, J = 8, 1 H), 8.22 (d, J = 8, 1 H), 8.38 (bs, 2 H), 8.69 (bs, 2 H), 8, 72 (s, 1 H), 8.98 (dd, J = 4, 1.4,

1H) .1H).

řt ··♦·t ·· ♦ ·

• ·• ·

-244• ·'-244 • · '

Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 3OB - 30M se připraví postupy analogickými postupu podle příkladu 3 0A.The title compounds of Examples 3OB-30M were prepared by procedures analogous to those of Example 30A.

Příklad 30B [1-(isochinolin-5-yl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 14 %Example 30B [1- (isoquinolin-5-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 14%

APCIMS 321 [M+1] ⁺ ...APCIMS 321 [M + 1] ⁺ ...

T NMR (CDC1₃) δ 1,9-2,0 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) .1 H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.9-2.0 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).

Příklad 30C [1-(chinolin-5-yl)-5-benzyloxymethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 41 %Example 30C [1- (quinolin-5-yl) -5-benzyloxymethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 41%

APCIMS 401 [M+1] ⁺ APCIMS 401 [M + 1] <^+>

H NMR (CDCI3) δ 4,16 (s, 2H) , 8,87 (s, 1H) .1 H NMR (CDCl 3) δ 4.16 (s, 2H), 8.87 (s, 1H).

Příklad 3 OD [1-(benzotriazol-5-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid monóhydrát Výtěžek 49 %Example 3 OD [1- (Benzotriazol-5-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride monohydrate Yield 49%

APCIMS 299 [M+1] ⁺ 'H NMR (CDCI3) δ 0,99-1,03 (t, 3H) , 8,61 (s, 1H) .APCIMS 299 [M + 1] ⁺ 1 H NMR (CDCl 3) δ 0.99-1.03 (t, 3H), 8.61 (s, 1H).

Příklad 30E [1-(indazol-6-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid monohydrát Výtěžek 27 %Example 30E [1- (Indazol-6-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride monohydrate Yield 27%

APCIMS 298 [M+1]⁺ ’Ή NMR (CDCI3) δ 1,01-1,05 (t, 3H) , 8,64 (s, 1H) .APCIMS 298 [M + 1] ⁺ 1 H NMR (CDCl 3) δ 1.01-1.05 (t, 3H), 8.64 (s, 1H).

-2450·Ι» « h-2450 · Ι »« h

I tI t

iand

P kP k

hh

Příklad 30F [1-(chinolin-5-yl)-5-cyklobutyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochloridExample 30F [1- (quinolin-5-yl) -5-cyclobutyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

Výtěžek 24 %Yield 24%

APCIMS 335 [M+1]⁺ ‘HNMR (CDC1₃) δ 3,61-3,70 (m, 1H) , 8,75 (s, 1H) .APCIMS 335 [M + 1] ⁺ 1 H NMR (CDCl ₃ ) δ 3.61-3.70 (m, 1H), 8.75 (s, 1H).

Příklad 30G [1-(6-chlorchinolin-5-yl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin dihydrochlorid Výtěžek 8 %Example 30G [1- (6-chloroquinolin-5-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine dihydrochloride Yield 8%

APCIMS 354 [M+1]⁺ ‘HNMR (CDC1₃) δ 1,78-1,83 (m, 1H) , 8,79 (s, 1H) .APCIMS 354 [M + 1] ⁺ 1 H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.78-1.83 (m, 1H), 8.79 (s, 1H).

Příklad 30H [1-(indazol-5-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 3 9,3 % , APCIMS 298 [M+1]⁺ ‘HNMR (CDC1₃) δ 0,99-1,05 (t, 3H) , 8,70 (s, 1H) .Example 30H [1- (indazol-5-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 3 9.3%, APCIMS 298 [M + 1] ⁺ 1 HNMR (CDCl ₃ ) δ 0 99-1.05 (t, 3H); 8.70 (s, 1H).

Příklad 301 s?Example 301 s?

> [1-(1,4-benzodioxan-6-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]£ guanidin hydrochlorid monohydrát ’ Výtěžek 27 %> [1- (1,4-Benzodioxan-6-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] -guanidine hydrochloride monohydrate ´ Yield 27%

APCIMS 316 [M+1] ⁺ kAPCIMS 316 [M + 1] < + & gt ^;

‘HNMR (CDClj) δ 1,01-1,08 (t, 3H) , 8,64 (s, 1H) .Δ H NMR (CDCl 3) δ 1.01-1.08 (t, 3H), 8.64 (s, 1H).

« Příklad 30J t«Example 30J t

L L

[1-(chinolin-5-yl)-5-isobutyl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid[1- (quinolin-5-yl) -5-isobutyl-4-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

-246Výtěžek 13,7 % í APCIMS 337 [M+1] ⁺ ^XH NMR (CDC1₃) δ 1,53-1,60 (m, 1H) , 8,97 (s, 1H) .-246Výtěžek 13.7% and APCIMS 337 [M + 1] ⁺ ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ δ 1.53-1.60 (m, 1H), 8.97 (s, 1H).

Příklad 30K iExample 30K i

fe / [1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid monohydrát jj Výtěžek 9,4 % ..... ......trans - [1- (1,3-benzodioxol-5-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride monohydrate jj 9.4% yield.

APCIMS 3 02 [M+1] ⁺ } ^XH NMR (CDC1₃) δ 0,99-1,02 (t, 3H) , 8,63 )s, 1H) .3 APCIMS 02 [M ⁺ 1]} ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ δ 0.99 to 1.02 (t, 3H), 8.63) s, 1H).

).· i· I

I Přiklad 3OLI Example 3OL

I [1-(8-bromchinolin-5-yl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid monohydrát Výtěžek 23 %I [1- (8-bromoquinolin-5-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride monohydrate Yield 23%

APCIMS 401 [M+2]⁺ ^XH NMR (CDC1₃) δ 1,88-1,95 (m, 1H) , 8,71 (s, 1H) .APCIMS 401 [M + 2] ⁺ ^X 1 HNMR (CDCl ₃₎ δ 1.88-1.95 (m, 1H), 8.71 (s, 1H).

Příklad 30M [1-(6 -1rifluormethylchinolin-8-yl)-5 -cyklopropyl-lH-pyrazol-4 -karbonyl]guanidin hydrochlorid monohydrát Výtěžek 18 %Example 30M [1- (6-Trifluoromethylquinolin-8-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride monohydrate Yield 18%

APCIMS 389 [M+l]⁺ ^!H NMR (CDC1₃) δ 1,80-1,87 (m, 1H) , 8; 80 (s, 1H) . · - ‘ ~~APCIMS 389 [M + 1] < ⁺ & ^gt ^; 1 H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.80-1.87 (m, 1H), 8; 80 (s, 1 H). · - '~~

Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 31A - 310 se připraví za použití postupu analogického postupu podle příkladu 6A.The title compounds of Examples 31A-310 were prepared using a procedure analogous to that of Example 6A.

Příklad 31A Example 31A

<*-— · ,ί· fe<* -— ·, ί · fe

-247- — ........-247- - ........

[3-methyl-l-(2-bifenyl)-IH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid[3-methyl-1- (2-biphenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

Výtěžek 61 %Yield 61%

APCIMS 320 [M+1]⁺ ³H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,29' (s, 3H) , 7,05 (m, 2H) , 7,26 (m, 3H) , 7,54 (m, 4H) , 7,64 (s, ÍH) , 8,35 (bs, 2H) , 8,51 (bs,APCIMS 320 [M + 1] ⁺ ³ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 2.29 '(s, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7 54 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 8.35 (bs, 2H), 8.51 (bs,

2H), 8,85 (s, ÍH), 9,06 (s, ÍH) .2H), 8.85 (s, 1H), 9.06 (s, 1H).

Příklad 31B . . .Example 31B. . .

[5-cyklopropyl-l-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-ÍH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 66 %[5-cyclopropyl-1- (2,1,3-benzothiadiazol-4-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 66%

APCIMS 328 [M+1]⁺ ³H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,42 (m, 2H) , 0,58 (m, 2H) , 1,99 (τη, ÍH) , 7,81 (τη, 2H) , 8,30 (d, J=8,4, ÍH) , 8,40 (bs, 2H) , 8,69 (S, ÍH), 8,70 (bs, 2H) , 11,83 (s, ÍH).APCIMS 328 [M + 1] ⁺ ³ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.42 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.99 (τη, 1H), 7, 81 (τη, 2H), 8.30 (d, J = 8.4, 1H), 8.40 (bs, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.70 (bs, 2H), 11 , 83 (s, 1H).

Příklad 31C [5-methyl-l-(2,4-difluorfenyl)-ÍH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid Výtěžek 77 %Example 31C [5-Methyl-1- (2,4-difluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 77%

APCIMS 280 [M+1]⁺ ^τΗ NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,37 (s, 3H) , 7,33 (m, ÍH) ,APCIMS 280 [M + 1] ⁺ ^{τ Η} NMR (400 MHz, DMSO- d ₆₎ δ 2.37 (s, 3H), 7.33 (m, H),

7,63-7,74 (m, 2H), 8,48 (bs, 2H), 8,74 (bs, 2H), 8,83 (s, ÍH),7.63-7.74 (m, 2H), 8.48 (bs, 2H), 8.74 (bs, 2H), 8.83 (s, 1H),

12,0 9 (s, 1H) : · · · ......- - - - -.....12.0 9 (s, 1H);

Příklad 3ID [5-cyklopropyl-l-(2-aminosulfonylfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 25 %Example 3ID [5-Cyclopropyl-1- (2-aminosulfonylphenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 25%

APCIMS 349 [M+1] • · .· . · ·· ·»·· · · » · « · · · *APCIMS 349 [M + 1]. · · »* * * * * *

-248- .......... ·· ··-248- .......... ·· ··

Ή NMR (400 MHz, DMSO-dg) Ή NMR (400MHz, DMSO-dg) δ 0,49-0,81 (m, δ 0.49-0.81 (m, 4H) , 1,97 (m, ÍH) , 4H), 1.97 (m, 1H), 7,29 (bs, 2H) , 7,66 (d, 7.29 (bs, 2H); 7.66 (d, J=7,2, ÍH) J = 7.2, 1H) , 7,77 , 7.77 (m, 2H) , 8,07 (d, (m, 2H), 8.07 (d, J=8, ÍH) , 8,43 (bs, 2H) , J = 8, 1H), 8.43 (bs, 2H), 8,68 (s, 8.68 (s, ÍH) , 8, (H), 8, 71 (bs, 2H) , 11,81 71 (bs, 2H), 11.81 (S, 1H). (S, 1 H).

Příklad 31E [5-cyklopropyl-l-(2-methylthiofenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 35 %Example 31E [5-Cyclopropyl-1- (2-methylthiophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 35%

APCIMS 316 [M+1] ⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 0,60 (m, 2H) , 0,74 (m, 2H) , 1,96 (m, ÍH) , 7,31-7,98 (m, 4H) , 8,40 (bs, 2H) , 8,62 (s, ÍH) , 8,68 (bs, 2H).APCIMS 316 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.60 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 1.96 (m, H), 7.31 -7.98 (m, 4H), 8.40 (bs, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.68 (bs, 2H).

Přiklad 31F [1-(2-pyrrol-l-ylfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 12 %Example 31F [1- (2-Pyrrol-1-ylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 12%

APCIMS 335 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 0,32-0,53 (m, 4H) , 1,04 (m, ÍH) ,APCIMS 335 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.32 to 0.53 (m, 4H), 1.04 (m, H),

6,09 (s, 2H), 6,49 (s, 2H), 7,49-7,69 (m, 4H), 9,05 (bs, 5H),6.09 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 7.49-7.69 (m, 4H), 9.05 (bs, 5H),

10,80 (s, ÍH).10.80 (s, 1H).

Příklad 31G [5-methyl-l-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 92,4 % ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 2,64 (s, 3H) , 7,86 (m, ÍH) , 8,11 (d, ÍH) , 8,33 (d, ÍH) , 8,41 (bs+s, 3H) , 8,74 (bs, 2H) , 8,79 (d, ÍH) , 8,88 (s, ÍH), 9,16 (d, ÍH).EXAMPLE 31G [5-Methyl-l- (6-quinolinyl) -lH-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride 92.4% yield ^X H NMR (DMSO-d ₆₎ δ 2.64 (s, 3H), 7 86 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.41 (bs + s, 3H), 8.74 (bs, 2H), 8.79 ( d, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.16 (d, 1H).

« « « 9 »·«« 9 »»

-249»»·9 ··-249 »» · 8 ··

9« 9« 99 ·9 « ee e * te * · 9 · · · · 99 9 9 · 99 9 9 e ee e * te · 9 · 9 9

9 99 V·· 9· · t · V « 9 »9 · <·· 99 9·9 99 V ·· 9 · t · V «9» 9 · <·· 99 9 ·

Příklad 31H [5-cyklopropyl-l-(6-chinolinyl)-líí-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 98,8 % ‘H NMR (DMSO-d₆) δ 0,36 (m, 2H) , 0,84 (tn, 2H) , 2,3 (m, 1H) ,Example 31H [5-Cyclopropyl-1- (6-quinolinyl) -1 H -pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 98.8% 1 H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 0.36 (m, 2H), 0 84 (tn, 2H); 2.3 (m, 1H);

7,63 (s, 1H) , 7,95 (q, 1H) , 8,28 (dd, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,56 (bs, 2H) , 8,79 (bs, 2H) , 8,97 (d, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 9,21 (d, 1H) . .......7.63 (s, 1H), 7.95 (q, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.56 (bs, 2H), 8.79 (bs) 2 H, 8.97 (d, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 9.21 (d, 1 H). .......

Příklad 311 [5-cyklopropyl-l-(4-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochloridExample 311 [5-Cyclopropyl-1- (4-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

Výtěžek 72,4 % ^LH NMR (DMSO-dg) δ 0,41 (tn, 2H) , 0,65 (tn, 2H) , 1,99 (tn, 1H) ,Yield 72.4% ^L H NMR (DMSO-d₆) δ 0.41 (tn, 2H), 0.65 (tn, 2H), 1.99 (tn, 1H),

7,52 (d, 1H) , 7,69 (m, 1H) , 7,89 (tn, 2H) , 8,21 (d, 1H) , 8,46 (bs, 2H) , 8,76 (bs, 2H) , 8,85 (d, 1H) , 9,13 (t, 1H) , 12,1 (s,7.52 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.89 (tn, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.46 (bs, 2H), 8.76 (bs) (2H), 8.85 (d, 1H), 9.13 (t, 1H), 12.1 (s,

1H) . .1H). .

Příklad 31J [5-methyl-l-(6-methoxy-5-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 55,9 %Example 31J [5-Methyl-1- (6-methoxy-5-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 55.9%

A NMR (DMSO-dg) δ 2,24 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 7,57-7,67 (m,NMR NMR (DMSO-d 6) δ 2.24 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.57-7.67 (m,

2H), '8,0 (dd, 1H) , 8,37 (d, 1Ή)·, 8,43 (bs, 2H) , 8,73 (bs, 2H) , 8,88 (s, 1H), 8,94 (d, 1H), 12,0 (s, 1H).2H), 8.0 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.43 (bs, 2H), 8.73 (bs, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.94 (d, 1 H), 12.0 (s, 1 H).

Příklad 31K [5-cyklopropyl-l- (6-methoxy-5-chinolinyl) - líí-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 24,1 % ·· .··· *· *·.EXAMPLE 31K [5-Cyclopropyl-1- (6-methoxy-5-quinolinyl) -1 H -pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 24.1%.

»4 « * - ~ ~»4« * - ~ ~

-250--250-

Ή NMR (DMSO-dg) δ 0,34 (m, IH) , 0,52 (m, Ή NMR (DMSO-d 6) δ 0.34 (m, 1H), 0.52 (m, IH) ,' IH), ' 0,62 0.62 (m, (m, 2H) , 2H), 1,79 (m, IH) , 3,94 (s, 3H) , 7,51 (d, IH) , 1.79 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.51 (d, 1H), 7,6 7.6 (m, (m, IH) , IH), 7,95 7.95 (d, IH) , 8,32 (d, IH) , 8,37 (bs, 2H) , 8,68 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.37 (bs, 2H), 8.68 (bs, (bs, 2H) , 2H), 8,71 8.71 (s, (with,

IH), 8,89 (d, IH).1H), 8.89 (d, 1H).

Příklad 31L [5-cyklopropyl-l-(6-methyl-5-chinolinyl)-IH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid .....Example 31L [5-Cyclopropyl-1- (6-methyl-5-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride.

Výtěžek 70,7 % řYield 70.7% r

< ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 0,49-0,72 (m, 4H) , 1,81 (m, IH) , 2,51 (s, ^<X H NMR (DMSO-d ₆₎ δ 0.49 to 0.72 (m, 4H), 1.81 (m, IH), 2.51 (s,

3H) , 7,75 (m, 2H) , 7,99 (dd, IH) , 8,33 (d, IH) , 8,51 (bs, 2H) , ¹ 3H), 7.75 (m, 2H), 7.99 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.51 (bs, 2H), ¹

8,81 (bs, 2H), 8,92 (s, IH), 9,1 (t, IH).8.81 (bs, 2H), 8.92 (s, 1H), 9.1 (t, 1H).

Ϊ.Ϊ.

Příklad 31M [5-ethyl-l-(2-methyl-6-chinolinyl)-IH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 47,6 % ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 1,11 (t, 3H) , 2,89 (s, 3H) , 3,0 (q, 2H) ,EXAMPLE 31M [5-Ethyl-l- (2-methyl-6-quinolinyl) -lH-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride 47.6% yield ^X H NMR (DMSO-d ₆₎ δ 1.11 (t, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.0 (q, 2H),

7,86 (d, IH) , 8,06 (d, IH) , 8,34-8,43 (m, 4H) , 8,74-8,88 (m,7.86 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.34-8.43 (m, 4H), 8.74-8.88 (m,

ί. 4H) .ί. 4H).

íř ííř í

Příklad 31N [5-ethyl-l-(6-methyl-5-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]řExample 31N [5-ethyl-1- (6-methyl-5-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] t

Sf guanidin hydrochlorid -------- ... --------.....Sf guanidine hydrochloride -------- ... --------.....

i 1 and 1 Výtěžek 53,9 % ^XH NMR (DMSO-d₆) δYield: 53.9% ^X H NMR (DMSO-d ₆₎ δ 0,84 0.84 (t, (t, 3H) , 2 3H), 2 ,16 , 16 (s, (with, 3H), 2,59 3H), 2.59 (2q, 2H) , (2q, 2 H), 7,61 (d, IH) , 7,72 7.61 (d, 1H), 7.72 (q. (q. IH) , IH), 7,99 7.99 (d, (d, IH) IH) , 8,32 (d, , 8.32 (d, IH), 8,5 1H), 8.5 i- and- (bs, 2H), 8,81 (bs, (bs, 2H), 8.81 (bs, 2H) , 2H), 9,07 9.07 (s+d, (s + d, 2H) 2H) • • Příklad 310 Example 310

i > · ·· ··.i> · ·· ··.

Λ — · · « • · · · • · • · ·Λ - · «• · · ·

-251[5-ethyl-l- (6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin .,.-251 [5-ethyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine.

hydrochloridhydrochloride

Výtěžek 63,7 % ^XH NMR (DMSO-d_s) δ 1,11 (t, 3H) , 3,04 (q, 2H) , 7,91 (q, IH) , 8,08 (dd, IH) , 8,38 (s, IH) , 8,42 (d, IH) , 8,5 (bs, 2H) , 8,8 (bs, 2H), 8,86 (d, IH), 8,93 (s, IH), 9,21 (d, IH).Yield: 63.7% ^X H NMR _(DMSO-d) δ 1.11 (t, 3H), 3.04 (q, 2H), 7.91 (q, IH), 8.08 (dd, IH) 8.38 (s, 1H); 8.42 (d, 1H); 8.5 (bs, 2H); 8.8 (bs, 2H); 8.86 (d, 1H); 8.93 (s); s, 1H), 9.21 (d, 1H).

Příklad 32A [5-cyklopropyl-l-(2-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid monohydrátExample 32A [5-Cyclopropyl-1- (2-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride monohydrate

Směs 5-cyklopropyl-l-(2-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (1,00 g, 3,37 mmol) a thionylchloridu (0,73 9 ml, 10,1 mmol) se zahřívá k varií pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 1 hodiny a potom se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje bezvodým toluenem a směs se zahustí za sníženého tlaku (dvakrát). Roztok vzniklého hustého oleje v bezvodém tetrahydrofuranu (2,5 ml) se přidává po kapkách při teplotě 23 °C k intensivně míchané směsi guanidin hydrochloridu (1,16 g, 12,0 mmol), hydroxidu sodného (2 N vodný, 12 ml, 24 mmol) a tetrahydrofuranu (6 ml) . Vzniklá směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, nechá se vychladnout na teplotu místnosti a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá 1,1 g světle růžové pevné látky. Suspense této pevné látky ve vodě (3,2 ml) se zpracuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,273 ml, 3,28 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Vzniklá suspense se přefiltruje. Pevná látka se suší na vzduchu a překrystaluje se z vody. Vzniklá krystalická pevná látka se suší na vzduchu, čímž se získá 0,98 g (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu.A mixture of 5-cyclopropyl-1- (2-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1.00 g, 3.37 mmol) and thionyl chloride (0.73 9 mL, 10.1 mmol) was heated to vary under a nitrogen atmosphere for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The residue was treated with anhydrous toluene and the mixture was concentrated under reduced pressure (twice). A solution of the resulting thick oil in anhydrous tetrahydrofuran (2.5 mL) was added dropwise at 23 ° C to a vigorously stirred mixture of guanidine hydrochloride (1.16 g, 12.0 mmol), sodium hydroxide (2 N aqueous, 12 mL, 24 mmol) and tetrahydrofuran (6 mL). The resulting mixture was heated to reflux for 1 hour, allowed to cool to room temperature and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 1.1 g of a light pink solid. A suspension of this solid in water (3.2 mL) was treated with concentrated hydrochloric acid (0.273 mL, 3.28 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. The resulting suspension was filtered. The solid was air dried and recrystallized from water. The resulting crystalline solid was air dried to give 0.98 g (74% yield) of the title compound.

APCIMS 338 [M+1] ⁺ APCIMS 338 [M + 1] <^+>

Ϊ ‘ <-‘‘ <-

-252 -252 - - • · · · · « · • • · • · · · · · • · · · · «· • • · • · · · · · • · · · · e e · · • · ·· • · · · · · · • · · · · ·· ·· • · · · · e e · · • · ·· • · · · · · · · • · · · · ·· ·· • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • • • • • • • • • • 2H) , 2H), H NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δH NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ 0,57 0.57 (bs, (bs, 2H) , ' 2H), ' 0,7 2 -0 ,7 4 0.7 2 -0.7 7 4 (m, (m, 1,82-1,89 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1 H), 7,71 (d, 7.71 (d, J=8, J = 8, 1H) , 1H), 7,80 7.80 (t, J=8, (t, J = 8) 1H) , 1H), 7,86 7.86 (t, J=7, 1H), 7,97 8,62 (bs, 2H). (t, J = 7, 1 H), 7.97 8.62 (bs, 2H). (d, J=7, (d, J = 7 1H) , 1H), 8,36 8.36 (bs, (bs, 2H) , 8,60 2H), 8.60 (s, (with, 1H) , 1H),

Sloučeniny uvedené v názvech příkladů 32B - 32CCČ se připraví za použití postupů analogických postupům použitým v příkladu 16A a 32A.The title compounds of Examples 32B-32CCC were prepared using procedures analogous to those used in Examples 16A and 32A.

Příklad 32B [1-(2,3-dimethoxyfenyl)-3-methyl-líí-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 82 %Example 32B [1- (2,3-Dimethoxyphenyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 82%

APCIMS 304 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,43 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 7,16 (m, 3H) , 8,39 (bs, 2H) , 8,64 (bs, 2H) , 9,27 (s, 1H), 12,12 (s, 1H).APCIMS 304 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 2.43 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7, 16 (m, 3H), 8.39 (bs, 2H), 8.64 (bs, 2H), 9.27 (s, 1H), 12.12 (s, 1H).

Příklad 32C [1- (naftalen-l-yl) -5-cyklopropyl-líí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochloridExample 32C [1- (Naphthalen-1-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

Výtěžek 84 % bYield 84% b

APCIMS 320 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,40-0,70 (m, 4H) , 1,90 (m, 1H) ,APCIMS 320 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.40-0.70 (m, 4H), 1.90 (m, 1H),

...............7,13 (d, J=8, 1H) , 7,60 (m, -3H) , 8,06 (d, - J=8,· 1H) ,- 8·, 13 (d,............... 7.13 (d, J = 8, 1H), 7.60 (m, -3H), 8.06 (d, J = 8, · 1H), - 8 ·, 13 (d,

J=8, 1H), 8,39 (bs, 2H), 8,72 (m, 3H).J = 8, 1H), 8.39 (bs, 2H), 8.72 (m, 3H).

Příklad 32D k’’ > [1-(naftalen-2-yl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid s Výtěžek 83 % • ·Example 32D for ´ ´> [1- (naphthalen-2-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride with a yield of 83% •

-253APCIMS 320 [M+l]⁺ -253APCIMS 320 [M + 1] ⁺

Tí NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,38 (d, J=4,8, 2H) , 0,80 (d, J=8,Δ NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.38 (d, J = 4.8, 2H), 0.80 (d, J = 8,

2H) , 2,24 (m, ÍH) , 7,57 (m, 2H) , 7,72 (d, J=8,4, ÍH) , 8,03 (m, 3H) , 8,18 (s, ÍH) , 8,38 (bs, 2H), 8,64 (s, ÍH) , 8,70 (bs, 2H) , 11,80 (s, ÍH) .2H), 2.24 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.4, 1H), 8.03 (m, 3H), 8.18 (s) 1 H, 8.38 (bs, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.70 (bs, 2H), 11.80 (s, 1H).

Příklad 32E [1-(naftalen-2-yl)-3-methyl-IH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin.....Example 32E [1- (Naphthalen-2-yl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine

hydrochlorid Výtěžek 83 %hydrochloride Yield 83%

APCIMS 294 [M+l]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 3,32 (s, 3H) , 7,55 (m, 2H) , 7,60-8,10 (m, 4H) , 8,30 (s, ÍH) , 8,40 (bs, 2H), 8,52 (bs, 2H) , 9,<80 (s, ÍH) , 12,12 (s, ÍH) .APCIMS 294 [M + l] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.32 (s, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.60 to 8.10 (m, 4H) , 8.30 (s, 1H), 8.40 (bs, 2H), 8.52 (bs, 2H), 9.80 (s, 1H), 12.12 (s, 1H).

Příklad 32FExample 32F

?· í[1-(o-bifenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 72 %[1- (o-Biphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 72%

APCIMS 346 [M+l]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,25-0,70 (m, 4H) , 1,12 (m, ÍH) ,APCIMS 346 [M + l] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.25 to 0.70 (m, 4H), 1.12 (m, H),

7,00 (m, 2H) , 7,27 (m, 3H) , 7,49-7,87 (m, 4H) , 8,30 (bs, 2H) , 8,56 (bs, 2H), 8,59 (s, ÍH), 11,58 (s, ÍH).7.00 (m, 2H); 7.27 (m, 3H); 7.49-7.87 (m, 4H); 8.30 (bs, 2H); 8.56 (bs, 2H); 59 (s, 1H), 11.58 (s, 1H).

Příklad 32G [1-(5-chinolinyl)-5-isopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin dihydrochloridExample 32G [1- (5-quinolinyl) -5-isopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine dihydrochloride

Výtěžek 74 %Yield 74%

APCIMS 323 [M+l]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,15 (d, J=6,8, 6H) , 3,00 (m, ÍH) ,APCIMS 323 [M + l] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 1.15 (d, J = 6.8, 6H), 3.00 (m, H),

7,73 (s, 2H), 7,91 (d, J=7,2, ÍH), 8,04 (t, J=8, ÍH), 8,38 (d,7.73 (s, 2H), 7.91 (d, J = 7.2, 1H), 8.04 (t, J = 8, 1H), 8.38 (d,

-254J=8,4, IH), 8,51 (bs, 2H) , 8,84 (bs, 2H) , 8,96 (s, 1H) , 9,12 (τη, 1H) , 12,01 (s, 1H) .-254J = 8.4, 1H), 8.51 (bs, 2H), 8.84 (bs, 2H), 8.96 (s, 1H), 9.12 (τη, 1H), 12.01 ( s, 1H).

• 0 e · · · i · · • 000 · ·· · *000 00 000 · · * _ « · 0 · 0 0 0 0 , 00 ·· ·♦ ··• 0 e · i · 000 000 000 000 000 000 0 0 0 0 0 0 0 0 00 00

Příklad 32H [1-(5-chinolinyl)-5-n-propyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin dihydrochlorid Výtěžek 78 %Example 32H [1- (5-quinolinyl) -5-n-propyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine dihydrochloride Yield 78%

APCIMS 323 [M+1] ⁺ ...........APCIMS 323 [M + 1] ⁺

^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,61 (t, J=7,4, 6H) , 1,33 (m, 2H) , 2,73 (m, 2H), 7,69-7,78 (m, 3H), 7,91 (d, J=7,6, 1H), 8,03 (t, J=7,2, 1H) , 8,35 (d, J=8, 1H) , 8,47 (bs, 2H) , 8,81 (bs, 2H) , ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.61 (t, J = 7.4, 6H), 1.33 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 7.69- 7.78 (m, 3H), 7.91 (d, J = 7.6, 1H), 8.03 (t, J = 7.2, 1H), 8.35 (d, J = 8, 1H) 8.47 (bs, 2H); 8.81 (bs, 2H);

9,00 (s, 1H), 9,11 (m, 1H), 12,15 (s, 1H).9.00 (s, 1 H), 9.11 (m, 1 H), 12.15 (s, 1 H).

Příklad 321Example 321

[l-fenyl-3-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid Výtěžek 63 %[1-phenyl-3-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 63%

APCIMS 258 [M+l]⁺ ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,22 (m, 3H) , 2,88 (m, 2H) , 7,38 (m, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,75 (m, 2H) , 8,37 (bs, 2H) , 8,52 (bs, 2H), 9,71 (s, 1H), 12,10 (s, 1H).APCIMS 258 [M + 1] ⁺ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 1.22 (m, 3H), 2.88 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7, 55 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 8.37 (bs, 2H), 8.52 (bs, 2H), 9.71 (s, 1H), 12.10 (s, 1H) ).

Příklad 32J [1-(2-ni trof enyl-5-cyklopropyl-1H-pyrazol-4 -karbonyl]guanidin hydrochloridExample 32J [1- (2-nitrophenyl-5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) guanidine hydrochloride

Výtěžek 76 %Yield 76%

APCIMS 315 [M+1]⁺ ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δ 0,52 (bs, 2H) , 0,80 (d, J=8,4,APCIMS 315 [M + 1] ⁺ 'H NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ 0.52 (bs, 2H), 0.80 (d, J = 8.4,

2H) , 2,04 (m, 1H) , 7,81 (d, J=7,6, 1H) , 7,91 (bs, 2H) , 8,16 (d, J=8, 1H) , 8,47 (bs, 2H) , 8,67 (s, 1H) , 8,72 (bs, 2H) , 11,91 (s, 1H).2H), 2.04 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.6, 1H), 7.91 (bs, 2H), 8.16 (d, J = 8, 1H), 8 47 (bs, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.72 (bs, 2H), 11.91 (s, 1H).

-255.Příklad 32K [1- (2- [dimethylaminosulfonyl] fenyl) -5-cyklopropyl-líí-pyrazol -4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 72 %EXAMPLE 32K [1- (2- [Dimethylaminosulfonyl] phenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 72%

APCIMS 377 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,49 (bs, 2H) , 0,67 (d, J=6, 2H) ,APCIMS 377 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.49 (bs, 2H), 0.67 (d, J = 6, 2H),

I, 87 (τη, ÍH) , 2,62 (s, 6H) , 7,61 (d, J=2, ÍH) , 7,83 (m, 2H) ,I, 87 (t, 1H), 2.62 (s, 6H), 7.61 (d, J = 2, 1H), 7.83 (m, 2H),

7,98 (m, ÍH) , 8,40 (bs, 2H) , 8,64 (s, ÍH), 8,68 (bs, ’2H),7.98 (m, 1H), 8.40 (bs, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.68 (bs, 2H),

II, 81 (bs, ÍH) .II, 81 (bs, 1H).

Příklad 32L [1- (2- [methansulfonyl] fenyl) -5-cyklopropyl-líí-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 68 %Example 32L [1- (2- [methanesulfonyl] phenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 68%

APCIMS 348 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,40-0,60 (m, 4H) , 1,89 (m, ÍH) ,APCIMS 348 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.40 to 0.60 (m, 4H), 1.89 (m, H),

3,30 (s, 3H) , 7,73 (d, J=6,4, ÍH) , 7,88 (m, 2H) , 8,11 (dd, J=8, 1,6, ÍH) , 8,36 (bs, 2H), 8,64 (bs, 3H) , 11,72 (s, ÍH) .3.30 (s, 3H), 7.73 (d, J = 6.4, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 8, 1.6, 1H), 8.36 (bs, 2H), 8.64 (bs, 3H), 11.72 (s, 1H).

Příklad 32M [1- (2- [methylaminosulfonyl] fenyl) -5-cyklopropyl-líí-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 44%Example 32M [1- (2- [methylaminosulfonyl] phenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 44%

APCIMS APCIMS 363 [M+1] ⁺ 363 [M + 1] ^<+> ^XH NMR ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- (400MHz, DMSO- d₆) δd ₆ ) δ 0,48 0.48 -0,76 (m> -0.76 (m >) 4H) , 4H), 1,93 1.93 (m, ÍH) , (m, 1H), 2,4 (S, 2.4 (S, 3H), 7,01 3H), 7.01 (s, (with, ÍH) , ÍH), 7,65 7.65 (m, 1H) , (m, 1 H), 7,79 7.79 (m, (m, 2H), 7,98 2H), 7.98 (m, ÍH) (m, lH) , 8,31 (bs, , 8.31 (bs, 2H) 2H) , 8,53 , 8.53 (s, (with, 1H), 8,57 1H), 8.57 (bs, (bs, 2H) , 2H), 11,58 (s, 11.58 (s,

ÍH) .ÍH).

ώ Příklad 32N • ·ώ Example 32N • ·

-256[1-(2-ethylfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 48 %-256 [1- (2-ethylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 48%

APCIMS 298 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,61 (d, J=8,8, 2H) , 0,71 (d,APCIMS 298 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.61 (d, J = 8.8, 2H), 0.71 (d,

J=8,4, 2H), 0,98 (t, J=7,4, 3H)', 2,26 (d, J=7,2, 2H) , 7,33 (m,J = 8.4, 2H), 0.98 (t, J = 7.4, 3H), 2.26 (d, J = 7.2, 2H), 7.33 (m,

2H) , 7,46 (m, 2H) , 8,35 (bs, 2H) , 8,59 (s, 1H) , 8,64 (bs, 2H) , 11,70 (s, ÍH).2H), 7.46 (m, 2H), 8.35 (bs, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.64 (bs, 2H), 11.70 (s, 1H).

Příklad 320 [1-(2-methylfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid Výtěžek 14 %Example 320 [1- (2-methylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 14%

APCIMS 284 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,57 (bs, 2H) , 0,70 (d, J=5,6, 2H) , 1,96 (s, 4H) , 7,20-7,60 (m, 4H) , 8,40 (bs, 2H) , 8,65 (s, ÍH) ,APCIMS 284 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.57 (bs, 2H), 0.70 (d, J = 5.6, 2H), 1.96 (s 4H), 7.20-7.60 (m, 4H), 8.40 (bs, 2H), 8.65 (s, 1H),

8,71 (bs, 2H) , 11,81 (s, ÍH) .8.71 (bs, 2H); 11.81 (s, 1H).

Příklad 32P [1-(2-chlorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 74 %Example 32P [1- (2-chlorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 74%

APCIMS 304 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,55 (d, J=3,6, 2H) , 0,72 (d,APCIMS 304 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.55 (d, J = 3.6, 2H), 0.72 (d,

J=7,2, 2H) , 1,90 (m, ÍH)', 7,4-7,8 (m, '4H); ‘8',36 (bs, ' 2H)~, '8,61 (s, ÍH), 8,63 (bs, 2H), 11,74 (s, ÍH).J = 7.2, 2H), 1.90 (m, 1H), 7.4-7.8 (m, 4H); Δ 8 ', 36 (bs, 2 H) -, 8.61 (s, 1 H), 8.63 (bs, 2 H), 11.74 (s, 1 H).

Příklad 32Q [1-(2-trifluormethoxyfenyl)-5-cyklopropyl-1H- pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 87 % • ·Example 32Q [1- (2-Trifluoromethoxyphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 87% •

-257--....... APCIMS 354 [M+1] * ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,48 (m, 2H) , 0,74 (m, 2H) , 1,89 (m, 1H) , 7,4-7,8 (m, 4H) , 8,36 (bs, 2H), 8,62 (bs, 3H) , 11,72 (θζ ^1H) ·-257 --....... APCIMS 354 [M + 1] + ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.48 (m, 2H), 0.74 (m, 2H); 1.89 (m, 1H), 7.4-7.8 (m, 4H), 8.36 (bs, 2H), 8.62 (bs, 3H), 11.72 (θζ ^1H ) ·

Příklad 32R [1-(2-fluorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] _ guanidin hydrochloridExample 32R [1- (2-Fluorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

Výtěžek 79 %Yield 79%

APCIMS 287 [M+1]⁺ ' ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,49 (d, J=4, 2H) , 0,75 (d, J=6,8,APCIMS 287 [M + 1] ⁺ ^'X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.49 (d, J = 4, 2H), 0.75 (d, J = 6.8,

2H) , 1,94 (bs, 1H) , 7,4-7,6 (m, 4H) , 8,34 (bs, 2H) , 8,58 (s,2H), 1.94 (bs, 1H), 7.4-7.6 (m, 4H), 8.34 (bs, 2H), 8.58 (s,

1H), 8,61 (bs, 2H) , 11,71 (s, 1H) .1H), 8.61 (bs, 2H), 11.71 (s, 1H).

Příklad 32S [1-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin Výtěžek 73 %Example 32S [1- (2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine Yield 73%

APCIMS 302 [M+1]⁺ ^ťH NMR (400 MHz, DMSO-dj δ 2,49 (s, 3H) , 7,7-7,81 (m, 1H) ,APCIMS 302 [M + 1] ⁺ ^T H NMR (400 MHz, DMSO-d δ 2.49 (s, 3H), 7.7 to 7.81 (m, 1H)

7,98 (dd, J=8,4, 0,8, 1H) , 8,13 (dd, J=7,6, 0,6, 1H) , 9,36 (s, , 1H) .7.98 (dd, J = 8.4, 0.8, 1H), 8.13 (dd, J = 7.6, 0.6, 1H), 9.36 (s, 1H).

• Ί• Ί

Příklad 32TExample 32T

[1- (indazol-7-yl) -5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid Výtěžek 62 %[1- (indazol-7-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 62%

APCIMS 310 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,44 . (dd, J=7,6, 5,2, 2H) , 0,67-0,73 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 7,26 (t, J=10, 1H), 7,53 (d, ··APCIMS 310 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.44. (dd, J = 7.6, 5.2, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 7.26 (t, J = 10, 1H) 7.53 (d, ··

i'.'and'.'

Β^- Β ^-

-258- .........-258- .........

J=8,8, 1H) , 7,94 (d, J=9,6, 1H), 8,25 (s, 1H) , 8,44 (bs, 2H),J = 8.8, 1H), 7.94 (d, J = 9.6, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.44 (bs, 2H),

8,79 (bs, 3H), 11,88 (s, 1H).8.79 (bs, 3H); 11.88 (s, 1H).

Příklad 32U [1- (indazol-7-yl) -3-methyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 63 %Example 32U [1- (Indazol-7-yl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 63%

APCIMS 284 [M+l] ⁺ .....APCIMS 284 [M + 1] ^+.

^LH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 2,53 (s, 3H) , 7,23 (t, J=7,8, 1H) , ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.53 (s, 3H), 7.23 (t, J = 7.8, 1H),

7,57 (d, J=7,6, 1H) , 7,78 (d, J=8,0, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,40 (bs, 2H), 8,51 (bs, 3H), 9,76 (s, 1H), 12,15 (bs, 1H).7.57 (d, J = 7.6, 1H), 7.78 (d, J = 8.0, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.40 (bs, 2H), 8, 51 (bs, 3H), 9.76 (s, 1 H), 12.15 (bs, 1 H).

Příklad 32V [1-(benzothiazol-2-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid Výtěžek 85 %Example 32V [1- (Benzothiazol-2-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 85%

APCIMS APCIMS 315 315 [M+l] ⁺ [M + 1] ^<+> ^rH NMR ¹ H NMR (401 (401 3 MHz, 3 MHz, DMS DMS O-d₆)From ₆ ) δ 1,29 (t, J=7,2, δ 1.29 (t, J = 7.2, 3H) , 3H), 3,61 3.61 (q, (q, J=7,6, J = 7.6, 2H) , 2H), 7,44- 7,44- -7’, 56 -7 ’, 56 (m, (m, 2H) , 7,96 (d, J=8,4, 2H), 7.96 (d, J = 8.4, 1H) 1H) , 8,12 , 8.12 (d, (d, J=8,0, J = 8.0, 1H) , 1H), 8,43 8.43 (bs, (bs, 2H) , 2H), 8,62 (bs, 2H) , 8,84 8.62 (bs, 2H); 8.84 (s, (with, 1H), 12 1H), 12 ,01 , 01

(s, 1H).(s, 1 H).

Příklad 32W [ 1 - (2 - chlor- 4 -methylsulf onyl fenyl) - 5 - cyklopropyl-lH-pýrazol-4 -karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 89 %Example 32W [1- (2-Chloro-4-methylsulfonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 89%

APCIMS 382 [M+l]⁺ APCIMS 382 [M + 1] < ⁺ ^>.

³H NMR (400@ ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)MHz, DMSO-d ₆₎ δ δ 0,572 (dd, J=5 0.572 (dd, J = 5) , 6, 2,0, , 6, 2.0, 2H) , 2H), 0,76 0.76 (dd, J=8,8, (dd, J = 8.8, 2,0, 2H) , 1, 2.0, 2H), 1, 91 91 (m, 1H) , 3,36 (m, 1H) 3.36 (s, 3H) , (s, 3H) 7,94 7.94 (d, (d, J=8,4, 1H), J = 8.4, 1H). 8,05 (dd, J=8 8.05 (dd, J = 8) ,4, , 4, 2,0, 1H), 8,26 2.0, 1H), 8.26 (s, 1H), (s, 1 H), 8,36 8.36 (bs, (bs, 2H), 8,63 (bs, 2H), 8,67 2H), 8.63 (bs, 2H), 8.67 (s, (with, 1H), 11,80 (s, 1H), 11.80 (s, 1H) . 1H).

• · • · · · ~ · ·• · · · · ·

-259· · e ·-259 · · e ·

Příklad 32.X [1-(2-chlor-4-(methylsulfonylmethylensulfonyl}fenyl)-5-cyklopropyl -lH-pyrazol -4 -karbonyl] guanidin hydrochlorid Výtěžek 72 %Example 32.X [1- (2-Chloro-4- (methylsulfonylmethylenesulfonyl} phenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 72%

APCIMS 460 [M+1]’ ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,53 (m, 2H) , 0,77 (m, 2H) , 1,94 (m, 1H) , 3,23 (s, 3H), 5,91 (s, 2H) , 7,96-8,00 (m, 1H) ,APCIMS 460 [M + 1] ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.53 (m, 2H), 0.77 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 3, 23 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.96-8.00 (m, 1H),

8,01-8,12 (m, 1H) , 8,30 (bs, 2H), 8,65 (bs, 2H) , 8,66 (s, 1H) , 11,73, (d, J=5,4, 1H).8.01-8.12 (m, 1H), 8.30 (bs, 2H), 8.65 (bs, 2H), 8.66 (s, 1H), 11.73 (d, J = 5) 4, 1H).

Příklad 32Y [1- (2-chlor-5- {dimethylaminosulfonyl}fenyl) -5-cyklopropyl-1H-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 85 %Example 32Y [1- (2-chloro-5- (dimethylaminosulfonyl} phenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 85%

APCIMS 411 [M+1]’ ³Η NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,52 (s, 2H) , 0,74 (m, 2H) , 1,93 (m, 1H) , 2,45 (s, 6H) , 7,92-8,08 (m, 3H) , 8,35 (bs, 2H), 8,64APCIMS 411 [M + 1] ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.52 (s, 2H), 0.74 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2, 45 (s, 6H), 7.92-8.08 (m, 3H), 8.35 (bs, 2H), 8.64

I (bs, 3H), 11,73 (s, 1H).I (bs, 3H), 11.73 (s, 1 H).

Příklad 32Z [1- (2-chlor-5- {aminosulfonyl} fenyl) -5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 9 %Example 32Z [1- (2-Chloro-5- (aminosulfonyl) phenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 9%

APCIMS 383 [M+1]’ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)APCIMS 383 [M + 1] 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) 0,78 0.78 (d, (d, δ δ 0,57 (d, J=8,6, 0.57 (d, J = 8.6, 2H) , 2H), J=8,0, J = 8.0, 2H) , 1,94 (m, 1H) , 2H), 1.94 (m, 1 H), 7,14 7.14 (t, J=51,0, 2H), (t, J = 51.0, 2H). 7,63 7.63 (S, (WITH, 2H) , 2H), 7,97 ( 7.97 ( m, 2H) , 8,3 6 (bs, m, 2H), 8.36 (bs, 2H) , 2H), 8,62 (bs, 3H) , 8.62 (bs, 3H). 8,64 8.64 (s, (with, 1H) , 1H),

11,73 (s, 1H).11.73 (s, 1 H).

Příklad 32AAExample 32AA

-260[1-(2-chlor-5-{methylaminosulfonyl}fenyl)-5-cyklopropyl-1H-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 61 %-260 [1- (2-chloro-5- (methylaminosulfonyl} phenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 61%

APCIMS 397 [M+l]⁺ APCIMS 397 [M + 1] < ⁺ ^>.

^XH ^X H NMR NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,53(400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.53 (m, (m, 2H) , 2H), 0,72-0,76 0.72-0.76 (m, (m, 2H) , 2H), 1, 1, 92 92 (m, IH), 2,43 (d, J=5,2, (m, 1H), 2.43 (d, J = 5.2, 3H) , 3H), 7,70 7.70 (d, J=5 (d, J = 5) /2, / 2, IH) , IH), 7, 7, 93-7 93-7 ,99 (m, 3H), 8,35 (bs, 2H), 99 (m, 3H), 8.35 (bs, 2H). 8,60 8.60 (bs, (bs, 2H), 8,61 2H), 8.61 (s, (with, IH) , IH),

11,70 (s, IH).11.70 (s, 1H).

Příklad 32BB [1-(2,5-dichlorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 84 %Example 32BB [1- (2,5-dichlorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 84%

APCIMS 338 [M+l] ⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,58 (s, 2H) , 0,77 (d, J=7,2, 2H) ,APCIMS 338 [M + l] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.58 (s, 2H), 0.77 (d, J = 7.2, 2H);

1,92 (m, IH) , 7,70-7,77 (m, 2H) , 7,90 (d, J=2,4, IH) , 8,37 (bs, 2H), 8,62 (bs, 3H), 11,74 (s, IH).1.92 (m, 1H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.90 (d, J = 2.4, 1H), 8.37 (bs, 2H), 8.62 ( bs, 3H), 11.74 (s, 1H).

Příklad 32CCExample 32CC

[1-(2,4-dichlorfenyl)-5-cyklopropyl-IH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 62 %[1- (2,4-dichlorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 62%

APCIMS 338 [M+l]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,54-0,56 (m, 2H) , 0,73-0,78 (m,APCIMS 338 [M + l] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.54 to 0.56 (m, 2H), 0.73 to 0.78 (m,

2H) , 1,90* (m,’ IH) , 7,61-7,70 (m, 2H) , 7,93 (s, IH) , 8,35 (bs,2H), 1.90 * (m, IH), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.93 (s, IH), 8.35 (bs,

2H), 8,60 (bs, 3H), 11,72 (s, IH).2H), 8.60 (bs, 3H), 11.72 (s, 1H).

Příklad 32DD [1-(2,3-dichlorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 44 %Example 32DD [1- (2,3-dichlorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 44%

-261--261-

APCIMS 339 [M+1] ⁺ APCIMS 339 [M + 1] <^+>

H NMR (400 MHz, DMSO-dj δ 0,56-0,58 (m, 2H) , 0,76 (s, 2H) ,1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 δ 0.56-0.58 (m, 2H), 0.76 (s, 2H),

I, 93 (m, 1H), 7,57 (dt, J=7,6, 2,0, 1H), 7,67 (td, J=8,0, 1,6,1.93 (m, 1H), 7.57 (dt, J = 7.6, 2.0, 1H), 7.67 (td, J = 8.0, 1.6,

1H) , 7,89 (td, J=8,0, 1,6, 1H) , 8,42 (bs, 2H) ·, 8,68 (bs, 3H) ,1H), 7.89 (td, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.42 (bs, 2H), 8.68 (bs, 3H),

II, 86 (s, 1H).II, 86 (s, 1 H).

Příklad 32EE [1- (2-chlor-5-methylsulfonylfenyl) -5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 86 %Example 32EE [1- (2-Chloro-5-methylsulfonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 86%

APCIMS 382 [M+1]⁺ .APCIMS 382 [M + 1] <^+> .

‘HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,57 (s, 2H) , 0,77 (d, J=7,2, 2H) , 1,94 (m, 1H) , 3,36 (s, 3H) , 8,04 (d, J=8,4, 1H) , 8,12 (d, J-8,4, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,36 (bs, 2H), 8,61 (bs, 2H), 8,64 (s, 1H) , 11,86 (s, 1H) .1 H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.57 (s, 2H), 0.77 (d, J = 7.2, 2H), 1.94 (m, 1H), 3.36 (s 3H), 8.04 (d, J = 8.4, 1H), 8.12 (d, J = 8.4, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.36 (bs, 2H) ), 8.61 (bs, 2H), 8.64 (s, 1H), 11.86 (s, 1H).

Příklad 32FF [1-(benzimidazol-5-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin dihydrochlorid Výtěžek 24 %Example 32FF [1- (Benzimidazol-5-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine dihydrochloride Yield 24%

APCIMS 298 [M+1]⁺ ³H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,04 (t, J=7,2, 3H) , 2,88 (q,APCIMS 298 [M + 1] ⁺ ³ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 1.04 (t, J = 7.2, 3H), 2.88 (q,

J=7,2, 2H) , 7,63 (d, J=8,8, 1H) , 8,01 (bs, 2H) , 8,47 (bs, 2H) , 8,78 (bs, 2H), 8,86 (s, 1H), 9,55 (bs, 1H), 12,09 (s, 1H). ·J = 7.2, 2H), 7.63 (d, J = 8.8, 1H), 8.01 (bs, 2H), 8.47 (bs, 2H), 8.78 (bs, 2H) 8.86 (s, 1H); 9.55 (bs, 1H); 12.09 (s, 1H). ·

Příklad 32GG [1-(2-chlor-4-{dimethylaminosulfonyl}fenyl)-5-cyklopropyl-1H-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochloridExample 32GG [1- (2-chloro-4- (dimethylaminosulfonyl} phenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

Výtěžek 68 %Yield 68%

APCIMS 411 [M+1]⁺ APCIMS 411 [M + 1] <^+>

Ϊ.Ϊ.

Ě' ·Ě '·

** - -’ · > · e e 9 '9 · • · ^’ · · ·· · · · · ”99·· ·· 99· · · * .· . i ί · · · · · · ·** - - ´ ·> e e 9 '9 99 · 99 · 99. i · · · · · · · · · ·

-262- ...... ·’ “ ³Η NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,52 (d, J=4,4, 2H) , 0,75 (d,-262- · ...... '^"3 Η NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.52 (d, J = 4.4, 2H), 0.75 (d,

J=8,4, 2H) , 1,93 (bs, IH) , 2,67 (s, 6H) , 7/84-8,00 (m, 2H) , 8,04 (s, IH), 8,37 (bs, 2H), 8,68 (bs, 3H), 11,82 (s, IH).J = 8.4, 2H), 1.93 (bs, 1H), 2.67 (s, 6H), 7 / 84-8.00 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8 37 (bs, 2H), 8.68 (bs, 3H), 11.82 (s, 1H).

Příklad 32HH [1-(2-chlor-4-{methylaminosulfonyl}fenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 26 %Example 32HH [1- (2-chloro-4- (methylaminosulfonyl} phenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 26%

APCIMS 397 [M+1]⁺ APCIMS 397 [M + 1] <^+>

H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,55-0,58 (m, 2H) , 0,75-0,80 (m,1 H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.55-0.58 (m, 2H), 0.75-0.80 (m,

2H) , 1,93 (m, IH) , 3,47 (s, 3H) , 7,82 (t, J=4,8, IH) ,2H), 1.93 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 7.82 (t, J = 4.8, 1H),

7,88-8,01 (m, 2H), 8,05 (s, IH), 8,34 (bs, 2H), 8,57 (bs, 2H), 8,06 (s, IH), 11,66 (s, IH).7.88-8.01 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.34 (bs, 2H), 8.57 (bs, 2H), 8.06 (s, 1H), 11 , 66 (s, 1H).

Příklad 3211 > T, x tExample 3211> T, xt

[1-(benzimidazol-5-yl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin dihydrochlorid Výtěžek 16 %[1- (benzimidazol-5-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine dihydrochloride Yield 16%

APCIMS 310 [M+l]⁺ ³H NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δ 0,37-0,41 (m, 2H) , 0,75-0,82 (m,APCIMS 310 [M + l] ⁺ ³ H NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ 0.37-0.41 (m, 2H), 0.75-0.82 (m,

2H) , 2,19 (m, IH) , 7,75 (d, J=8,8, IH) , 7,91-7,98 (m, 2H) , 8,05 (s, IH), 8,45 (bs, 2H), 8,70 (s, IH), 8,76 (bs, 2H), 9,51 (s, IH) , 11,95 (s, IH).2H), 2.19 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.8, 1H), 7.91-7.98 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8 45 (bs, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.76 (bs, 2H), 9.51 (s, 1H), 11.95 (s, 1H).

Příklad 32JJ [1-benzyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 67 %Example 32JJ [1-Benzyl-3-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 67%

APCIMS 258 [M+1] ⁺ ³H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2,31 (s, 3H) , 5,29 (s, 2H) ,APCIMS 258 [M + 1] ⁺ ³ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 2.31 (s, 3H), 5.29 (s, 2H),

7,23-7,35 (m, 5H), 8,47 (bs, 2H), 8,53 (bs, 2H), 8,55 (s, IH), 11,73 (s, IH).7.23-7.35 (m, 5H), 8.47 (bs, 2H), 8.53 (bs, 2H), 8.55 (s, 1H), 11.73 (s, 1H).

• ·• ·

-263--263-

···· £_l-. . ... Příklad 32KK [1-(3-chlorindazol-5-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 66 %···· £ _l-. . Example 32KK [1- (3-chloroindazol-5-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 66%

APCIMS 332 [M+l]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,03 (d, J=10,4, 3H) , 2,84 (d,APCIMS 332 [M + l] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 1.03 (d, J = 10.4, 3H), 2.84 (d,

J=7,6, 2H) , 7,49 (d, J=8,4, IH) , 7,72 (d, J=8,8, IH) , 7,79 (s, ' IH) , 8,41 (bs, 2H), 8,73 (bs, 2H) , ' 8,76 (s, IH) _; 11,95 (s,J = 7.6, 2H), 7.49 (d, J = 8.4, 1H), 7.72 (d, J = 8.8, 1H), 7.79 (s, 1H), 8 41 (bs, 2H), 8.73 (bs, 2H), 8.76 (s, 1H) _; 11.95 (s,

1H) , 13,69 (s, IH) .1H), 13.69 (s, 1H).

Příklad 32LL (1-(l-methylbenzimidazol-6-yl)-5-ethyl-IH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin dihydrochlorid Výtěžek 53 %Example 32LL (1- (1-Methylbenzimidazol-6-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine dihydrochloride Yield 53%

APCIMS 312 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₅) δ 1,02 (m, 3H) , 2,84 (d, J=7,6, 2H) ,APCIMS 312 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₅₎ δ 1.02 (m, 3H), 2.84 (d, J = 7.6, 2H);

4,03 (s, 3H) , 7,64 (d, J=8,8, IH) , 8,00 (d, J=8,4, IH) , 8,20 (s, IH), 8,47 (bs, 2H), 8,78 (bs, 2H), 8,87 (s, IH), 9,50 (bs, IH) , 12,12 (s, IH)4.03 (s, 3H), 7.64 (d, J = 8.8, 1H), 8.00 (d, J = 8.4, 1H), 8.20 (s, 1H), 8, 47 (bs, 2H), 8.78 (bs, 2H), 8.87 (s, 1H), 9.50 (bs, 1H), 12.12 (s, 1H)

Příklad 32MM n'Example 32MM n '

Ί λΊ λ

[1-(2-methylbenzimidazol-5-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin dihydrochlorid Výtěžek 38 %[1- (2-methylbenzimidazol-5-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine dihydrochloride Yield 38%

APCIMS 312 [M+1]⁺ ' ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δ 1,05 (bs, 3H) , 2,79 (s, 3H) , 2,88 (q, J=7,6, 2H) , 7,60 (dd, J=8,8, 1,6, IH) , 7,93 (m, 2H) , 8,46 (bs, 2H) , 8,77 (bs, 2H), 8,85 (s, IH) , 12,09 (s, IH) .APCIMS 312 [M + 1] ⁺ ^'X H NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ 1.05 (bs, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.88 (q, J = 7, 6, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 1.6, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.46 (bs, 2H), 8.77 (bs, 2H) , 8.85 (s, 1H), 12.09 (s, 1H).

Příklad 32NNExample 32NN

1« ··«·1 «··« ·

-264·· ♦· ·· 99 e e 9 '9 ·-264 ·· ♦ · ·· 99 e e 9 '9 ·

9 9 9 · · -*· · · · · · · 9 9· · <· • ·· ·· ·· .·♦ [1-(benzothiazol-6-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochlorid monohydrát Výtěžek 9,5 %9 9 9 [1- (benzothiazol-6-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4] 9 9 9 -carbonyl] guanidine hydrochloride monohydrate Yield 9.5%

APCIMS 315 [M+l]⁺ APCIMS 315 [M + 1] <^+>

H NMR (CDC1₃) δ 1,01-1,14 (t, 3H) , 8,74 (s, 1H) .1 H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.01-1.14 (t, 3H), 8.74 (s, 1H).

Příklad 3200 [ 1 - (2 - chinoxalinyl) -5-ethy1- Iff- pyrazol - 4- karbonyl ] guan i din dihydrochloridExample 3200 [1- (2-quinoxalinyl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine dihydrochloride

Výtěžek 44 %Yield 44%

APCIMS 310 [M+l]⁺ APCIMS 310 [M + 1] <^+>

^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11,93 (s, 1H) δ 11.93 (s, 1 H) , 9,44 , 9.44 (s, 1H) , (s, 1 H), 8,86 8.86 (s, 1H) , 8,64 (bs, 2H) , (s, 1H); 8.64 (bs, 2H); 8,40 (bs, 8.40 (bs, 2H) , 2H), 8,16 8.16 (d, J=8, (d, J = 8 1H) , 1H), 8,043 (dd, J=2,4, 8, 1H) 8.043 (dd, J = 2.4, 8, 1H) , 7,94-7,87 , 7.94-7.87 (m, (m, 2H) , 2H), 3,43 (q, 3.43 (q, J=6, J = 6,

2H), 1,338 (t, J=7, 3H).2H), 1.388 (t, J = 7, 3H).

Příklad 32PP [1- (2-methylbenzimidazyl) -5-ethyl-lfí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin dihydrochlorid Výtěžek 44 %Example 32PP [1- (2-Methylbenzimidazyl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine dihydrochloride Yield 44%

APCIMS 298 [M+l]⁺ ’H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12,15 (s, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 8,73 (bs, 2H) , 8,47 (bs, 2H) , 7,56 (dd, J=3, 6, 2H) , 7,22 (dd, J=3,2, 6, 2H), 3,53 (q, J=7, 2H), 1,24 (t, J=7, 3H).APCIMS 298 [M + 1] ⁺ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.15 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.73 (bs, 2H), 8, 47 (bs, 2H), 7.56 (dd, J = 3.6, 2H), 7.22 (dd, J = 3.2, 6, 2H), 3.53 (q, J = 7, 2H) 1.24 (t, J = 7, 3H).

Příklad 32QQ [1-(2 -1rifluormethyl-4 -chlorfenyl)- 5 -cyklopropyl-lfí-pyrazol- 4 -karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 60 %Example 32QQ [1- (2-Trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 60%

APCIMS 372 [M+l]⁺ APCIMS 372 [M + 1] < ⁺ ^>.

-265--265-

^XH NMR (4 00 MHz, DMSO-d_s) ^X H NMR (4 00 MHz, DMSO-d _s) δ 8,68 δ 8.68 (bs, 3H) , 8,43 (bs, (bs, 3H), 8.43 (bs, 2H), 8,14 2H), 8.14 (s, IH) , 8,02 (d, J=8, (s, 1H), 8.02 (d, J = 8, IH), 7,84 1H), 7.84 (d, J=9, IH), 1,90 (d, J = 9, 1H), 1.90 (m, IH) , (m, 1H) 0,80 (d, J=8, 2H), 0,693 0.80 (d, J = 8, 2H), 0.693 (d, J=4, (d, J = 4) 2H) . 2H).

Příklad 32RR [1-(2-fluor-6-trifluormethylfenyl)-5-cyklopropyl-IH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochloridExample 32RR [1- (2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

Výtěžek 71 %Yield 71%

APCIMS 356 [M+1] ⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δ '8,71-8,44 (m, 5H) , 8,00-7,90 (m,APCIMS 356 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ '8.71-8.44 (m, 5H), 8.00-7.90 (m,

3H), 1,82 (m, IH), 0,89-0,70 (m, 4H).3H), 1.82 (m, 1H), 0.89-0.70 (m, 4H).

Příklad 32SS [1-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4 -karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 58 %Example 32SS [1- (2-Trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 58%

APCIMS 356 [M+l]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,67 (bs, 3H), 8,43 (bs, 2H) , 7,99 (d, J=8, IH) , 7, 90-7,78 (m, 2H) , 1,89 (m, IH) , 0,81-0,63 (m,APCIMS 356 [M + l] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 8.67 (bs, 3H), 8.43 (bs, 2H), 7.99 (d, J = 8, H 7.80-7.78 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 0.81-0.63 (m,

4H) .4H).

Příklad 32TT [1-(l-methylbenzimidaz-2-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin dihydrochlorid Výtěžek 86 %Example 32TT [1- (1-Methylbenzimidaz-2-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine dihydrochloride Yield 86%

APCIMS 312 [M+l]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12,10 (s, IH) , 8,96 (s, IH) , 8,71 (bs, 2H), 8,44 (bs, 2H), 7,69 (dd, J=8, 16, 2H), 7,40-7,29 (m, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 3,03 (q, J=7, 2H) , 1,12 (t, J=7, 3H) .APCIMS 312 [M + l] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 12.10 (s, IH), 8.96 (s, IH), 8.71 (bs, 2H), 8, 44 (bs, 2H), 7.69 (dd, J = 8, 16, 2H), 7.40-7.29 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.03 (q, J = 7, 2H), 1.12 (t, J = 7, 3H).

Příklad 32UUExample 32UU

-266[1- (2-chinolinyl) -5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin dihydrochlorid-266 [1- (2-quinolinyl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine dihydrochloride

Výtěžek 65 %Yield 65%

APCIMS 309 [M+1] ⁺ APCIMS 309 [M + 1] <^+>

^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 11,86 11.86 (s, (with, 1H) , 1H), 8,79 8.79 (s, 1H) , (s, 1 H), 8,65 8.65 (bs, 2H), 8,61 (d, J=9, 1H), (bs, 2H), 8.61 (d, J = 9, 1H). 8,3 8 8,3 8 (bs, (bs, 2H) , 2H), 8,07 8.07 (d, J=8, (d, J = 8 1H) , 1H), 8,01-7,96 (m, 2H) , 7,83 (m, 8.01-7.96 (m, 2H); 7.83 (m, 1H) , 1H), 7,66 7.66 (t, (t, J=7, J = 7, 1H), 3,44 1H), 3.44 iq. iq. J=7, 2H), 1,31 (t, J=7, 3H). J = 7, 2H), 1.31 (t, J = 7, 3H).

Příklad 32W [1- (2-chlor-5-methylaminokarbonylfenyl) -5-cyklopropyl-1H-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 57 %Example 32W [1- (2-chloro-5-methylaminocarbonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 57%

APCIMS 359 [M+1]⁺ APCIMS 359 [M + 1] <^+>

‘H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,71 (s,1 H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.71 (s, 1H) , 1H), 8,67 8.67 (m, (m, 1H), 8,61 1H), 8.61 (bs, 3H), 8,36 (bs, 2H), 8,04 (d, J=7, (bs, 3H), 8.36 (bs, 2H), 8.04 (d, J = 7, 1H) , 1H), 8,03 8.03 (s, (with, 1H), 7,84 1H), 7.84 (d, J=8, 1H) , 2,60 (d, J=4, 3H) , 1,94 (d, J = 8, 1 H), 2.60 (d, J = 4, 3 H), 1.94 (m, (m, 1H) , 1H), 0,75 0.75 (d, J=7, (d, J = 7

2H), 0,57 (m, 2H).2H), 0.57 (m, 2H).

Příklad 32WW [1- (4-benzimidazolyl) -5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin dihydrochlorid Výtěžek 22 %Example 32WW [1- (4-Benzimidazolyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine dihydrochloride Yield 22%

APCIMS 310 [M+1]⁺ ^rH NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δ 9/19 (bs, '2H)', ‘ 8,84 (d, J=2,' 1H) ,APCIMS 310 [M + 1] ⁺ ^r H NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ 9/19 (bs, '2H)', '8.84 (d, J = 2', 1H)

8,80 (s, 1H) , 8,45 (bs, 2H) , 7,92 (m, 1H) , 7,69-7,58 (τη, 2H) , 2,16 (m, 1H) , 0,72 (d, J=9, 2H) , 0,44 (d, J=5, 2H) .8.80 (s, 1H), 8.45 (bs, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.69-7.58 (τη, 2H), 2.16 (m, 1H), 0 72 (d, J = 9, 2H); 0.44 (d, J = 5, 2H).

Příklad 32XX [1- (2-chlor-5-jodfenyl) -5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin hydrochloridExample 32XX [1- (2-Chloro-5-iodophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride

I ee eee«I ee eee «

-267Výtěžek 81 % — - .-267Yield 81% - -.

APCIMS 430 [M+l]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8,66 (bs, 2H) , 8,64 (s, ÍH) , 8,40 (bs, 2H) , 8,18 (d, J=2, 1H) , 7,94 (dd, J=2, 8, ÍH) , 7,45 (d, J=8, ÍH) , 1,94 (m, ÍH) , 0,84-0,72 (m, 2H) , 0,68-0,58 (m, 2H) .APCIMS 430 [M + l] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (bs, 2H), 8.64 (s, H), 8.40 (bs, 2H), 8.18 (d, J = 2, 1 H), 7.94 (dd, J = 2, 8, 1 H), 7.45 (d, J = 8, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 0.84 -0.72 (m, 2H); 0.68-0.58 (m, 2H).

Přiklad 32YY [1 - (2-chlor-5-aminokarbonylfenyl) - 5 - cyklopropyl - IH-pyrazol-4 -karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 45 %Example 32YY [1- (2-chloro-5-aminocarbonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 45%

APCIMS 347 [M+l]⁺ APCIMS 347 [M + 1] < ⁺ ^>.

^XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,65 8.65 (bs, (bs, 2H) , 2H), 8,62 (s, 8.62 (s, ÍH) , ÍH), 8,37 8.37 (bs, 2H) , 8,20 (s, ÍH) , 8,10 (bs, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, (with, ÍH) , ÍH), 8,02 8.02 (d, J=8, (d, J = 8 ÍH) , ÍH), 7,87 7.87 (d, J=9, ÍH) , 7,68 (s, ÍH) , (d, J = 9, 1H), 7.68 (s, 1H), 1,96 1.96 (m, (m, ÍH) , ÍH), 0,80 (d, 0.80 (d, J=8, J = 8, 2H) , 2H),

0,61 (d, J=3, 2H).0.61 (d, J = 3, 2H).

Příklad 32ZZ [1- (2-chlor-5-dimethylaminokarbonylfenyl) -5-cyklopropyl-1H-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 49 %Example 32ZZ [1- (2-chloro-5-dimethylaminocarbonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 49%

APCIMS 375 [M+l]⁺ APCIMS 375 [M + 1] <^+>

^XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8,60 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (bs, 3H), 8,38 (bs, 3H) 8.38 (bs, (bs, 2H) , 2H), 7,82 7.82 (d, J=8, ÍH) , 7,76 (d, J=2, ÍH) , (d, J = 8, 1H), 7.76 (d, J = 2, 1H), 7,66 (m, ÍH) , 7.66 (m, 1H), 2,99 2.99 (s., (with., 3H) , 3H), 2,93 (s, 3H) , 1,96 (m, ÍH) , 0,79 2.93 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 0.79 (d, J=9, 2H) , (d, J = 9, 2H). 0,60 0.60 (d, (d, J=4, J = 4,

2H) .2H).

Příklad 32AAA [1-fenyl-4-cyklopropyl-lH-pyrazol-3-karbonyl] guanidin hydrochlorid Výtěžek 22 %Example 32AAA [1-phenyl-4-cyclopropyl-1H-pyrazole-3-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 22%

APCIMS 270 [M+l]⁺ APCIMS 270 [M + 1] <^+>

-268^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,56 (bs, ÍH) , 8,45 (bs, 4H) , 7,74 (d, J=8, 2H) , 7,56 (t, J=8, 2H) , 7,40 (t, J=7, ÍH) , 2,62 (m,-268 ^X H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 9.56 (bs, H), 8.45 (bs, 4H), 7.74 (d, J = 8, 2H), 7.56 ( t, J = 8, 2H), 7.40 (t, J = 7, 1H), 2.62 (m,

ÍH), 0,99-0,94 (m, 4H).1H), 0.99-0.94 (m, 4H).

Příklad 32BBB [1- (1-isochinolyl) -5-cyklopropyl-líí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin dihydrochlorid Výtěžek 69 %Example 32BBB [1- (1-isoquinolyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine dihydrochloride Yield 69%

APCIMS 321 [M+1]⁺ APCIMS 321 [M + 1] <^+>

^XH NMR (400 MHz, DMSO-d_s) δ 11,99 ^X H NMR (400 MHz, _DMSO-d) δ 11.99 (S, (WITH, ÍH), 8,79 (s, 1H), 8.79 (s, ÍH) , ÍH), 8,77 8.77 (bs, 2H), 8,51 (d, J=6, ÍH), 8,49 (bs, 2H), 8.51 (d, J = 6, 1H), 8.49 (bs, (bs, 2H), 8,13 (d, 2H), 8.13 (d, J=8, J = 8, ÍH) , ÍH), 8,10 (d, J=6, ÍH) , 7,85 (dd, J=7 8.10 (d, J = 6, 1H), 7.85 (dd, J = 7) . 8, . 8, ÍH) , 7,9-7,6 (1H), 7.9-7.6 (bs, (bs, ÍH) , ÍH), 7,69 (dd, J=7, 8, ÍH), 7,46 (d 7.69 (dd, J = 7.8, 1H), 7.46 (d , J= , J = 8, ÍH), 2,05 8, 1H), 2.05 (m, (m, 1H) , 1H),

0,,61-0,57 (m, 2H) , 0,37-0,33 (m, 2H) .0. 61-0.57 (m, 2H); 0.37-0.33 (m, 2H).

Příklad 32CCCExample 32CCC

[1-(2,3-dimethoxyfenyl)-5-cyklopropyl-lfí-pyrazol-4-karbonyl]guanidin hydrochlorid Výtěžek 38 %[1- (2,3-dimethoxyphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine hydrochloride Yield 38%

APCIMS 330 [M+1]⁺ ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,57 (d, J=4,8, 2H) , 0,72 (d, J=8,4, 2H) , 1,91 (m, ÍH) , 3,57 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 6,97 (d, J=8, 1H) , 7,22 (m, 2H) , 8,34 (bs, 2H) , 8,56 (s, ÍH) , 8,65 (bs,APCIMS 330 [M + 1] ⁺ ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆₎ δ 0.57 (d, J = 4.8, 2H), 0.72 (d, J = 8.4, 2H) 1.91 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.97 (d, J = 8, 1H), 7.22 (m, 2H), 8.34 (bs, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.65 (bs,

2H), 11,67 (s, ÍH).2H), 11.67 (s, 1H).

Příklad 33AExample 33A

N-terc.butoxykarbonyl-Ν'-[5-isopropyl-1-(6-chinolinyl)-1H-pyrazol-4-karbonyl]guanidinN-tert-butoxycarbonyl-4 '- [5-isopropyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine

K roztoku 5-isopropyl-1-(6-chinolinyl)-líí-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (336,7 mg, 1,2 mmol) v 5 ml dimethylformamidu se přidá N,N-diisopropylethylamin (0,42 ml,To a solution of 5-isopropyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (336.7 mg, 1.2 mmol) in 5 mL of DMF was added N, N-diisopropylethylamine (0.42 mL,

F'F'

S lS l

fefe

269• ··· · ·269 • ··· · ·

2,39 mmol), benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (činidlo BOP) (582 mg, 1,32 mmol) a terč.butoxykarbonylguanidin (210 mg, 1,32 mmol). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, potom se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti a zahusti se za sníženého tlaku k suchu. Pevný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se (síranem sodným) a zahusti se za sníženého tlaku k suchu. Pevný zbytek se rozmělní methanolem (1,5 ml), přefiltruje se, promyje se diethyletherem a vysuší se, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky2.39 mmol), benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent) (582 mg, 1.32 mmol) and tert-butoxycarbonylguanidine (210 mg, 1.32 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours, then heated at 60 ° C for 2 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and concentrated to dryness under reduced pressure. The solid residue was partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was washed with brine, dried (sodium sulfate) and concentrated to dryness under reduced pressure. The solid residue was triturated with methanol (1.5 mL), filtered, washed with diethyl ether and dried to give the title compound as a white solid.

(114,3 mg, výtěžek (114.3 mg, yield 22,5 22.5 %) . %). ^XH NMR (DMSO-d₆) δ ^X H NMR (DMSO-d ₆₎ δ 1,27 1,27 (d, (d, 6H) , 6H), 1,42 1.42 (s, (with, 9H) , 9H), 3,28 3.28 (m, (m, 1H) , 1H), 7,62 (q, 1H) , 7,74 7.62 (q, 1 H), 7.74 (qz (qz 1H) , 1H), 8,08 8.08 -8,15 -8.15 (m, (m, 4H) , 4H), 8,47 8.47 (d, (d, 1H) , 1H), 8., 98 (d, 1H) , 9,21 8. 98 (d, 1 H), 9.21 (bs, (bs, 1H) , 1H), 10,9 10.9 (bs, (bs, 1H) . 1H).

Sloučenina uvedená v názvu příkladu 33B se získá za použití postupu analogického postupu podle příkladu 33A.The title compound of Example 33B was obtained using a procedure analogous to that of Example 33A.

Příklad 33BExample 33B

N-terc.butoxykarbonyl-N[5-propyl-l-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol- 4 -karbonyl]guanidin Výtěžek 58,9 % .N-tert-butoxycarbonyl-N [5-propyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine Yield 58.9%.

^XH NMR (DMSO-d₆) δ 0,73 (t, 3H) , 1,24 (d, 2H) ,_1,47 (s, 9H) , 3,08 (t, 2H) , 7,66 (q, 1H) , 7,86 (q, 1H) , 8,18 (m, 3H) , 8,51 (s+d, 2H), 9,01 (t, 1H), 9,39 (bs, 1H), 11,0 (bs, 1H). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 0.73 (t, 3H), 1.24 (d, 2H), 1.47 (s, 9H), 3.08 (t, 2H), 7.66 ( q, 1H), 7.86 (q, 1H), 8.18 (m, 3H), 8.51 (s + d, 2H), 9.01 (t, 1H), 9.39 (bs, 1H) 11.0 (bs, 1H).

Příklad 34A ty í [5-isopropyl-l-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidinExample 34A: [5-Isopropyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine

L trifluoracetátL trifluoroacetate

F • ·F • ·

-270Roztok N-terc.butoxykarbcnyl-N'-[5-isopropyl-l-(6-chinolinyl) -ÍH-pyrazol-4-karbonyl]guanidinu (114,3 mg, 0,27 mmol) v 2 ml dichlormethanu obsahující 20 % kyseliny trifluoroctové se míchá při teplotě místnosti přes noc a zpracuje se etherem. Vzniklá sraženina se odfiltruje, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (104,3 mg, výtěžek 70 %) .A solution of N-tert-butoxycarbonyl-N '- [5-isopropyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine (114.3 mg, 0.27 mmol) in 2 mL of dichloromethane containing 20 % trifluoroacetic acid was stirred at room temperature overnight and treated with ether. The resulting precipitate was filtered off to give the title compound as a white solid (104.3 mg, 70% yield).

³Η NMR (DMSO-d₆) δ 1,29 (d, 6H) , 3,23 (m, ÍH) , 7,68 (q, ÍH) , ³ Η NMR (DMSO-d ₆₎ δ 1.29 (d, 6H), 3.23 (m, H), 7.68 (q, H),

7,8 (dd, 1H) , 8,18-8,55 (m, 7H) , 9,04 (t, 1K) , 11,1 (s, 1H) .7.8 (dd, 1H), 8.18-8.55 (m, 7H), 9.04 (t, 1H), 11.1 (s, 1H).

Sloučenina uvedená v názvu příkladu 34B se získá postupem ' analogickým postupu podle příkladu 34A.The title compound of Example 34B is obtained in a manner analogous to that of Example 34A.

Příklad 34B [5-propyl-l- (6-chinolinyl) - lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin trifluoracetát Výtěžek 81,2 % ^τΗ NMR (DMSO-d₆) δ 0,72 (t, 3H) , 1,47 (d, 2H) , 2,97 (t, 2H) , 7,'67 (t, ÍH) , 7,87 (d, ÍH) , 8,19-8,37 (m, 7H) , 8,53 (d, ÍH) , 9,03 (s, ÍH) , 11,1 ’ (s, ÍH) .EXAMPLE 34B [5-propyl-l- (6-quinolinyl) - lH-pyrazole-4-carbonyl] guanidine trifluoroacetate 81.2% yield ^{τ Η} NMR (DMSO-d ₆₎ δ 0.72 (t, 3H), 1 47 (d, 2H); 2.97 (t, 2H); 7.17 (t, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.19-8.37 (m, 7H); 53 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 11.1 '(s, 1H).

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce IA compound of formula I

O NH₂ její profarmakum, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo jejího profarmaka, kdeO NH _2, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, wherein

Z je pětičlenný, diaza, dinenasycený kruh mající dva sousedící atomy dusíku, připojený přes atom uhlíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-, di- nebo tri-substituován až .třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující R¹, R² a R³, neboZ is a five membered, diaza, unsaturated ring having two adjacent nitrogen atoms attached through a carbon atom, which ring is optionally mono-, di- or tri-substituted with up to three substituents independently selected from the group consisting of R ¹ , R ² and R ³ or

Z je pětičlenný, triaza, dinenasycený kruh, připojený přes atom uhlíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono- nebo di-substituován až dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující R⁴ a R⁵, kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, mono-Nnebo di-N,N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, M nebo M-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoliv předcházející alkylová část s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jeden až devět atomů fluoru, přičemž alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku je popřípadě ·· mono- nebo di-substituována nezávisle hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, a cykloalkylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku obsahuje popřípadě jeden až sedm atomů fluoru, kde M je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pětičlenný až osmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tříčlenných až šestičlenných kruhů, nezávisle vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tento substituent M je popřípadě substituován na jednom kruhu, je-li monocyklický, nebo na jednom nebo obou kruzích, je-li bicyklický, na atomu uhlíku nebo dusíku až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující R^s, R⁷ a R⁸, kde jeden z R⁶, R⁷ a R⁸ je popřípadě částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tříčlenný až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kromě toho R⁶, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě hydroxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4Z is a five membered, triaza, unsaturated ring attached through a carbon atom, which ring is optionally mono- or di-substituted with up to two substituents independently selected from the group consisting of R ⁴ and R ⁵ , wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are independently hydrogen, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylthio, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 3 cycloalkylalkyl up to 7 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, alkoxyalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy and alkyl moieties, mono-N or di-N, N-alkylcarbamoyl C 1-4 alkyl in each alkyl moiety, M or C 1-4 alkyl in the alkyl moiety, wherein any preceding C 1-4 alkyl moiety optionally contains one to four carbon atoms; nine fluorine atoms, wherein the C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 4 cycloalkyl group is optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, C 1 -C 4 alkyl, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 alkylcarbamoyl in each alkyl or a mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, and a C 3 -C 4 cycloalkyl group optionally having one to seven fluorine atoms, where M is partially saturated, fully a saturated or fully unsaturated five to eight membered ring optionally containing one to three heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring consisting of two fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated three to six membered rings, independently selected, optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, which substituent M is optionally substituted on one ring when monocyclic, or on one or both rings if it is bicyclic, on carbon or nitrogen with up to three substituents independently selected from the group consisting of ^R, R ⁷ and R ^8, wherein one of R ^6, R ⁷ and R ⁸ is optionally a partially saturated, fully a saturated or fully unsaturated three to seven membered ring, optionally containing one to three heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur and nitrogen, optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, and in addition R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are optionally hydroxy, nitro , halogen, C1-C4alkoxy, alkoxycarbones (C 1 -C 4) -alkoxy, C 1 -C 4 -alkyl, formyl, C 1 -C 4 -alkanoyl, C 1 -C 4 -alkanoyloxy, C 1 -C 4 -alkanoylamino, alkoxycarbonylamino with 1 to 4

-273ββ«β ee ee ee atomy -uhlíku v alkoxylové. části, sulfonamidoskupina, alkylsulfonamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylová skupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, thioskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulf inylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, kde alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku jakožto substituenty R^s, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě mono-substituovány nezávisle hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloaíkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, s 1 až 4 atomy uhlíku,-273ββ «β ee ee ee -carbon atoms in alkoxy. parts, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N (C 1 -C 4) alkylcarbamoyl, cyano, thio, (C 1 -C 4) alkylthio, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4) alkylsulfonyl, mono-N- or a di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, or a cycloalkenyl group having 5 to 7 carbon atoms, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 7 alkanoyl, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 mono-N- or di-N, N-alkylamino of each alkyl moiety or cyc loalkylové groups with 3-7 carbon atoms as R ^s, R ⁷ and R ⁸ are optionally mono- substituted independently with hydroxy, alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy part, cykloaíkylovou group with 3-7 carbon atoms, alkanoyl of 1-4 carbon atoms, 1-4 carbon atoms,

3 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou alkanoyloxyskupinou alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulf onamidoskupinou, alkylsulf onamidoskupinou s_ 1 až__4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až alkylové části, kařbamoylovou di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou(C 1 -C 4) alkanoylamino, (C 1 -C 4) alkanoyloxy, (C 1 -C 4) alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N or di-N, N-(C 1 -C 4) alkylamino; di-N, N-alkylcarbamoyl

4 atomy uhlíku v každé skupinou, mono-N- nebo s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyano s kup inou, thioskupinou, nitroskupinou, alkylthioskupinou s alkylsulfinylovou skupinou s 14 carbon atoms in each group, mono-N- or 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, cyano with a group, thio, nitro, alkylthio with 1-alkylsulfinyl

1 až 4 atomy uhlíku, až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N»···1 to 4 carbon atoms, up to 4 carbon atoms, alkylsulfonyl of 1 to 4 carbon atoms or mono-N »···

-274- ^β*^{ββ ee} “ ” nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru.-274- ^β ^ββ * ^ee "" or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl part or optionally substituted with one to nine fluorines.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je skupina obecného vzorceA compound according to claim 1, wherein Z is a group of the general formula

R² je nesubstituované alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R² je fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části-, pyridyl nebo pyrimidinyl nebo bicyklický kruh dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo kruhů nezávisle vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž skupina R² je popřípadě mono-, di- nebo tri-substituována nezávisle atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou sestávající ze šestičlenných • · • ·R ² is unsubstituted C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, or R ² is phenyl, C 1 -C 4 phenylalkyl, pyridyl or pyrimidinyl, or a bicyclic ring of two fused five-membered groups and / or rings independently selected, optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, wherein R ² is optionally mono-, di- or tri-substituted independently by halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy, alkoxycarbonyl consisting of six-membered

-275skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, mono-Nnebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s ,. 1 až 4 atomy uhlíku nebo sulfonamidoskupinou, uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.-275 C 1 -C 4 alkoxy, mono-N or di-N, N-alkylcarbamoyl of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, mono-N- or di-N, N-alkylamino of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety; C 1-4 alkyl or sulfonamido, said C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy optionally substituted with one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

3. Sloučenina podle nároku 2, kdeThe compound of claim 2, wherein

R³ je atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ³ is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

4. Sloučenina podle nároku 1, kde touto sloučeninou je [1- (2-chlorfenyl) -5-methyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [5-methyl-l- (2-trif luormethylf enyl) -lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [5-ethyl-1-fenyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [5-cyklopropyl-l- (2-trif luormethylf enyl) -lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [ 5 - cyklopropyl -1 - f enyl - lH-pyrazol - 4 - karbonyl ] guanidin, nebo [5-cyklopropyl-l- (2,6-dichlorfenyl) -lH-pyrazol-4-karbonyl]-- ... guanidin nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 1, wherein the compound is [1- (2-chlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-methyl-1- (2-trifluoromethylphenyl) -1H -pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-ethyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-cyclopropyl-1- (2-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, or [5-cyclopropyl-1- (2,6-dichlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] -. guanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

5. Sloučenina podle nároku 3, kde R² je 2-chlorfenyl, aThe compound of claim 3, wherein R ² is 2-chlorophenyl, and

R¹ je methyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ¹ is methyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

-2766. Sloučenina podle nároku 3, kde R² je 2-trifluormethylfenyl, a-2766. The compound of claim 3, wherein R ² is 2-trifluoromethylphenyl, and

R¹ j e methyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ¹ is methyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

7. Sloučenina podle nároku 3, kde R² je fenyl, aThe compound of claim 3, wherein R ² is phenyl, and

R¹ je ethyl,R ¹ is ethyl,

ΓαΘ>5ο j S j 1 f S-jSiuSCS Lit3-Cky jpj53.j3.tslric &Oii .ΘαΘ> 5ο j S j 1 f S-jSiuSCS Lit3-Cky jpj53.j3.tslric & Oii.

8. Sloučenina podle nároku 3, kde R² je 2-trifluormethylfenyl, aThe compound of claim 3, wherein R ² is 2-trifluoromethylphenyl, and

R¹ j e cyklopropyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ¹ is cyclopropyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

9. Sloučenina podle nároku 3, kde R² je fenyl, aThe compound of claim 3, wherein R ² is phenyl, and

R¹ je cyklopropyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ¹ is cyclopropyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

10. Sloučenina podle nároku 3, kde R² je 2,6-dichlorfenyl, aThe compound of claim 3, wherein R ² is 2,6-dichlorophenyl, and

11. Sloučenina podle nároku 2, kdeThe compound of claim 2, wherein

R³ je atom vodíku nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ³ is a hydrogen atom or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

-2ΊΊ12. Sloučenina podle nároku 1, kde touto sloučeninou je [5-methyl-l-(chinolin-6-yl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [5-methyl-l-(naftalen-l-yl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [5-cyklopropyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, nebo [5-cyklopropyl-l- (chinolin-8-yl) -lfí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin a její farmaceuticky přijatelné soli.-2ΊΊ12. The compound of claim 1, wherein the compound is [5-methyl-1- (quinolin-6-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-methyl-1- (naphthalen-1-yl) -1H]. -pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-cyclopropyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, or [5-cyclopropyl-1- (quinolin-8-yl) - 1 H -pyrazole-4-carbonyl] guanidine and its pharmaceutically acceptable salts.

13. Sloučenina podle nároku 11, kde R² je 1-naftalenyl, aThe compound of claim 11, wherein R ² is 1-naphthalenyl, and

14. Sloučenina podle nároku 11, kde R² je 5-chinolinyl, aThe compound of claim 11, wherein R ² is 5-quinolinyl, a

15. Sloučenina podle nároku 11, kde R² je 8-chinolinyl, aThe compound of claim 11, wherein R ² is 8-quinolinyl, a

16. Sloučenina podle nároku 11, kde R² je 6-chinolinyl, aThe compound of claim 11, wherein R ² is 6-quinolinyl, a

17. Sloučenina podle nároku 2, kde R² je atom vodíku,A compound according to claim 2, wherein R ² is hydrogen,

R¹ je fenyl, popřípadě mono- nebo di-substituovaný aR ¹ is phenyl, optionally mono- or di-substituted with a

R³ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo e e eé ©4 • · · • · ··R ³ is a C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl group, or is a C 4 -C 7 alkyl group;

-278• 4 její farmaceuticky přijatelné soli. '-278 • 4 pharmaceutically acceptable salts thereof. '

18. Sloučenina podle nároku 1, kde touto sloučeninou je [3-methyl -1 - fenyl - IH-pyrazol-4-karbonyl ] guanidin, [3-methyl-l- (naf talen-l-yl) -lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, nebo [3-methyl-l- (isochinolin-5-yl) -lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 1, wherein the compound is [3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [3-methyl-1- (naphthalen-1-yl) -1H-pyrazole- 4-carbonyl] guanidine, or [3-methyl-1- (isoquinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

19. Sloučenina podle nároku 17, kde R² je fenyl aThe compound of claim 17, wherein R ² is phenyl and

R³ je methyl nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ³ is methyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

20. Sloučenina podle nároku 2, kde R¹ je atom vodíku,The compound of claim 2, wherein R ¹ is hydrogen,

R² je naftalenyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzopyranyl, benzothiofenyl, benzodioxanyl nebo benzodioxolyl, přičemž skupina R² je popřípadě mono-substituována,R ² is naphthalenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, benzopyranyl, benzothiophenyl, benzodioxanyl or benzodioxolyl, said R ² group is optionally mono-substituted,

R³ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ³ is C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

21. Sloučenina podle nároku 20, kde R² je 1-naftalenyl, a &The compound of claim 20, wherein R ² is 1-naphthalenyl, and

- R³ je methyl' nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ³ is methyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

22. Sloučenina podle nároku 20, kde R² je 5-isochinolyl, a R³ je methyl nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 20, wherein R ² is 5-isoquinolyl, and R ³ is methyl or pharmaceutically acceptable salts thereof.

e 0 . « • 0e 0. «• 0

-27923. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde Z je skupina obecného kde R¹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedená skupina R¹ je popřípadě mono- nebo di-substituována nezávisle hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1. až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a-27923. A compound according to claim 1 of the formula wherein Z is a group wherein R ¹ is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein said C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with one to nine fluorine atoms, said R ¹ optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, alkylsulfinyl C 1 -C 4 or C 1 -C 4 alkylsulfonyl; and

R² a R³ jsou každá nezávisle nesubstituované alkylová skupina s 1 -.až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R² a R³ jsou každá nezávisle fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridyl nebo pyrimidinyl nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou i kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných kruhů nezávisle vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři.R ² and R ³ are each independently unsubstituted C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, or R ² and R ³ are each independently phenyl, C 1 -C 4 phenylalkyl; parts, pyridyl or pyrimidinyl or a bicyclic ring consisting of two and fused five and / or six membered rings independently selected, optionally containing one to four.

— -------heteroatomy “nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž skupiny R² a R³ jsou popřípadě mono-, di- nebo tri-substituovány nezávisle atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, mono-N- nebo- ------- heteroatoms' independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, wherein the groups R ² and R ³ are optionally mono-, di- or tri-substituted independently by halogen, C 1 -C 4 alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, hydroxy, (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl, mono-N- or

1- di-N, N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy 'uhlíku v1-di-N, N-alkylcarbamoyl having 1 to 4 carbon atoms;

Γ každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s £ ,ý· ·· ·*♦ • iΓ each alkyl moiety, a mono-N- or di-N, N-alkylamino group having a,, ·

-2809999 99 ΐ až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo sulfonamidoskupinou, uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.-2809999 99 ΐ to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or sulfonamido, said C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy optionally substituted with one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

24. Sloučenina podle nároku 1, kde touto sloučeninou je [4-methyl-1-fenyl -IH-pyrazol-3-karbonyl]guanidin a její farmaceuticky přijatelná sůl.The compound of claim 1, wherein the compound is [4-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carbonyl] guanidine and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

25. Sloučenina podle nároku 23, kde R³ je fenyl,A compound according to claim 23, wherein R ³ is phenyl,

R¹ je methyl, aR ¹ is methyl, and

R² je atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ² is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

26. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je skupina obecného vzorce kde R¹ a R³ jsou každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomyThe compound of claim 1, wherein Z is a group of the formula wherein R ¹ and R ³ are each independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 7 phenylalkyl. 4 carbon atoms in the alkyl moiety, said alkyl group having 1 to 4 carbon atoms optionally substituted with 1 to 9 atoms

I fluoru, uvedené skupiny R¹ a R³ jsou popřípadě mono- nebo di-substituovány nezávisle hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1In the case of fluorine, said groups R ¹ and R ³ are optionally mono- or di-substituted independently by hydroxy, alkoxy having 1

V *· ···· e · · e · · · ΒV * ···· e · e · · · Β

-281e β • Β • '· sestávající ze šestičlennýchaž 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a-281e β • Β • consisting of six to four carbon atoms, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl or C 1 -C 4 alkylsulfonyl, and

R² je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R² je fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridyl nebo pyrimidinyl nebo bicyklický kruh dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo -kruhů- -nezávis-le vybraných-,- popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž skupina R² je popřípadě mono-, di- nebo tri-substituována nezávisle atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, mono-Nnebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku alkylsulfonylovou skupinou s sulfonamidoskupinou, uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ² is unsubstituted C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, or R ² is phenyl, C 1 -C 4 phenylalkyl, pyridyl or pyrimidinyl, or a bicyclic ring of two fused five-membered and independently of one another, optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, wherein the R ² group is optionally mono-, di- or tri-substituted independently by a halogen atom, an alkyl group having C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl in the alkoxy moiety, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylamino with a sulfonamido-alkylsulfonyl, C 1 -C 4 -alkyl or alkoxy C 1 -C 4 carbon is optionally substituted with one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

v každé alkylové části, 1 až 4 atomy uhlíku neboin each alkyl moiety, from 1 to 4 carbon atoms; or

27. Sloučenina podle nároku 26, kde R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až' 7 atomy uhlí ků,’A compound according to claim 26, wherein R ¹ is C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl;

28. Sloučenina podle nároku 26, kde R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, £·A compound according to claim 26, wherein R ¹ is C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl;

R² je naftalenyl, chinolinyl,..... isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzopyranyl, benzothiofenyl, benzodioxanyl nebo benzodioxolyl, přičemž skupina R² je popřípadě mono-substituována, aR ² is naphthalenyl, quinolinyl, ... isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, benzopyranyl, benzothiophenyl, benzodioxanyl or benzodioxolyl, wherein R ² is optionally mono-substituted, and

29. Sloučenina podle nároku 26, kdeThe compound of claim 26, wherein

...............R' je atom. vodíku,.............. .. . .......... ................. R 'is an atom. hydrogen, .............. ... .......... ..

R³ je alkylová skupina s 1 až -4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ³ is C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

30. Sloučenina podle nároku 1, kde touto sloučeninou je [2-methyl-5-fenyl-2íí-pyrazol-3-karbonyl] guanidin, nebo [2-methyl-5-(naftalen-l-yl)-2H-pyrazol-3-karbonyl]guanidin nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 1, wherein the compound is [2-methyl-5-phenyl-2H-pyrazole-3-carbonyl] guanidine, or [2-methyl-5- (naphthalen-1-yl) -2H-pyrazole- 3-carbonyl] guanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

31. Sloučenina podle nároku 29, kde R^z je fenyl, aThe compound of claim 29, wherein R ^z is phenyl, and

32. Sloučenina podle nároku 26, kde R¹ je atom vodíku, ' R² je naftalenyl, ' chinolinyl,isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, . chinoxalinyl, chinazolinyl, benzopyranyl, benzothiofenyl, benzodioxanyl nebo benzodioxolyl, přičemž skupina R² je popřípadě mono-substituována, aThe compound of claim 26, wherein R ¹ is hydrogen, R ² is naphthalenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl. quinoxalinyl, quinazolinyl, benzopyranyl, benzothiophenyl, benzodioxanyl or benzodioxolyl, wherein the R ² group is optionally mono-substituted, and

... R³ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová í skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, ; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ³ is C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

'{ «ί• · ? ί • · · · ·» ··'{«Ί • ·? ί · · »

-283Η- - 33. Sloučenina podle nároku 32, kdeA compound according to claim 32 wherein

R² je 1-naftalenyl, a R³ je methylR ² is 1-naphthalenyl, and R ³ is methyl

4·· nebo její farmaceuticky přijatelné soli.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

34. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je skupina obecného vzorce kde R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedená skupina R⁴ je popřípadě mono- nebo di-substituována nezávisle hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aA compound according to claim 1, wherein Z is a group of the formula wherein R ⁴ is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 4 phenylalkyl wherein said C 1 -C 4 alkyl group is optionally substituted with one to nine fluorine atoms, said R ⁴ group being optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio carbon, C 1 -C 4 alkylsulfinyl or C 1 -C 4 alkylsulfonyl, and

R⁵ je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R⁵ je fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridyl nebo pyrimidinyl nebo bicyklický kruh dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo kruhů nezávisle vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž skupina R⁵ je popřípadě mono-, di- nebo tri-substituována nezávisle atomem halogenu, sestávající ze šestičlenných • 9R ⁵ is unsubstituted C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, or R ⁵ is phenyl, C 1 -C 4 phenylalkyl, pyridyl or pyrimidinyl, or a bicyclic ring of two fused five-membered and / or rings independently selected, optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, wherein the group R ⁵ is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with a halogen atom consisting of six-membered groups;

-284.-·=···: .-284.- · = ···:.

Φ · · • · · · • · · · ·*♦· * φφ » · •· alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, mono-Nnebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo sulfonamidoskupinou, uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.(C 1 -C 4) -alkyl, (C 1 -C 4) -alkoxy, hydroxy, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl; C1-C4 mono-N or di-N, N-alkylcarbamoyl moieties in each alkyl moiety, mono-N- or di-N, N-C1-C4 alkylamino moieties in each alkyl moiety, alkylsulfonyl moieties having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety; C 1-4 alkyl or sulfonamido, said C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy optionally substituted with one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

35. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je skupina obecného vzorce kde R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je í popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedená · skupinaR⁴ je* popřípadě'mono- nebo di-substituována nezávisle hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, | alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou ý’ skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou * s 1 až 4 atomy uhlíku, a ₄‘ R⁵ je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku p, nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R⁵ je lř fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové • A ·» » A A «A compound according to claim 1, wherein Z is a group of the formula wherein R ⁴ is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 4 phenylalkyl and wherein said C 1-4 alkyl group is optionally substituted with one to nine fluorine atoms, said R ^{4 group} being optionally or mono- or di-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy; (C 1 -C 4) alkylthio, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl or (C 1 -C 4) alkylsulfonyl, and ₄ 'R ⁵ is unsubstituted (C 1 -C 4) alkyl or cycloalkyl; Or R ⁵ is a phenyl, phenylalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group;

I A A 4 «Α ··I A A 4 «Α ··

S A A A • »· • · «S A A A

A A « • O A ·A A «• About A ·

AA ····AA ····

-285·*·· ·· části, pyridyl nebo pyrimidinyl nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných kruhů nezávisle vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž skupina R^s je popřípadě mono-, di- nebo tri-substituována nezávisle atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, mono N nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku alkylsulfonylovou skupinou s v každé alkylové části, 1 až 4 atomy uhlíku nebo sulfonamidoskupinou, uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.-285 * · ·· ·· part, pyridyl or pyrimidinyl or a bicyclic ring consisting of two fused five-membered and / or six membered rings independently selected, optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, wherein the group ^R is optionally mono-, di- or tri-substituted independently by halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, mono N or di-N N-alkylcarbamoyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, mono-N- or di-N, N-alkylamino having 1 to 4 carbon atoms alkylsulfonyl in each alkyl moiety, 1 to 4 carbon atoms or sulfonamido, said C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy optionally substituted with one to nine fluorine atoms; or They are pharmaceutically acceptable salts.

36. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je skupina obecného vzorce | kde R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,A compound according to claim 1, wherein Z is a group of formula (I) wherein R ⁴ is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl,

I cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo | fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, li přičemž uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je ^5 popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedená skupina R⁴ je popřípadě mono- nebo di-substituována nezávisle | hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, iC 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 7 cycloalkyl; C 1 -C 4 -phenylalkyl, wherein said C 1 -C 4 -alkyl is optionally substituted by one to nine fluorine atoms, said R ⁴ group being optionally mono- or di-substituted independently | hydroxy, C1-C4alkoxy, i

• · • · · • · · • 4 • · · «4• • • 4 • 4 • 4

-28644 4*·· * ΐ Λ ·' '* · • * · ···* ·· ··-28644 4 * ·· * ΐ Λ · '' *

4« ··4 «··

4· sestávající ze šestičlenných alkyl thioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku , alkylsulf inylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aConsisting of a six-membered alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylsulfinyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, and

R⁵ je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R⁵ je fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridyl nebo pyrimidinyl nebo bicyklický kruh dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo kruhů nezávisle.....vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž skupina R⁵ je popřípadě mono-, di- nebo tri-substituována nezávisle atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, mono-Nnebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku alkylsulfonylovou skupinou s sulfonamidoskupinou, uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxýskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ⁵ is unsubstituted C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, or R ⁵ is phenyl, C 1 -C 4 phenylalkyl, pyridyl or pyrimidinyl, or a bicyclic ring of two fused five-membered and and / or rings independently selected from optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, wherein the R ⁵ group is optionally mono-, di- or tri-substituted independently by a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 C 4 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl in the alkoxy moiety, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, mono- N- or di-N, N-C 1 -C 4 alkylamino with a sulfonamido-alkylsulfonyl group, said C 1 -C 4 alkyl group or an alkoxy group C 1 to C 4 optionally substituted by one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

37. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je skupina obecného vzorce /A compound according to claim 1, wherein Z is a group of the formula (I)

-N \-N \

N' ·· ·· » · · · a e eN e · a · e e

-287kde R⁴ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedená skupina R⁴ je popřípadě mono- nebo di-substituována nezávisle hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou SKupiíiou s x az auoLity uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a-287 where R ⁴ is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 4 phenylalkyl, wherein said C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted with one to nine fluorine atoms, said R ⁴ group being optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl group or C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 alkylsulfonyl 1-4 carbon atoms, and

R⁵ je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R⁵ je fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridyl sestávající ze šestičlenných nebo pyrimidinyl nebo bicyklický kruh dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo kruhů nezávisle vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž skupina R⁵ je popřípadě mono-, di- nebo tri-substituována nezávisle atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, mono-Nnebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku alkylsulfonylovou skupinou s sulfonamidoskupinou, uvedená alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ⁵ is unsubstituted C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, or R ⁵ is phenyl, C 1 -C 4 phenylalkyl, pyridyl consisting of six-membered or pyrimidinyl, or a bicyclic ring of two fused five-membered and / or rings independently selected, optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, wherein R ⁵ is optionally mono-, di- or tri-substituted independently by halogen, C 1 -C 4 alkyl carbon, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl in the alkoxy moiety, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, mono-N- or a di-N, N-C 1 -C 4 -alkylamino group with an alkylsulfonyl group with a sulfonamido group, said C 1 -C 4 alkyl group or a C 1 -C 4 alkoxy group is optionally substituted with 1 to 9 fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

38. Sloučenina podle nároku 37, kde R⁴ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, a • ·The compound of claim 37, wherein R ⁴ is C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, and

R⁵ je fenyl, popřípadě mono- nebo di-substituovaný, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ⁵ is phenyl, optionally mono- or di-substituted, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

39. Sloučenina podle nároku 1, kde touto sloučeninou je [5- methyl-2- fenyl-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl] guanidin, [5-methyl-2- (3-methoxyfenyl] -2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl] guanidin, nebo [2-(3-bromfenyl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl] guanidin nebo její farmac.eut.icky přijatelné soli..The compound of claim 1, wherein the compound is [5-methyl-2-phenyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine, [5-methyl-2- (3-methoxyphenyl) -2H -1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine, or [2- (3-bromophenyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. acceptable salts.

40. Sloučenina podle nároku 38, kde R⁵ je fenyl, aThe compound of claim 38, wherein R ⁵ is phenyl, and

R⁴ je methyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ⁴ is methyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

41. Sloučenina podle nároku 38, kde R⁵ je 3-methoxyfenyl, aThe compound of claim 38, wherein R ⁵ is 3-methoxyphenyl, and

42. Sloučenina podle nároku 38, kde R⁵ je 3-bromfenyl, aThe compound of claim 38, wherein R ⁵ is 3-bromophenyl, and

43. Sloučenina podle nároku 37, kdeThe compound of claim 37, wherein

R⁴ je alkylová'^- skupina' s 1 až 4 atomy^-uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, aR ⁴ is C ^'- group with from 1 to 4 carbon ^- atoms or cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, and

R⁵ je naftalenyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzopyranyl, benzothiofenyl, benzodioxanyl nebo benzodioxolyl, přičemž skupina R⁵ je popřípadě mono-substituována.R ⁵ is naphthalenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, benzopyranyl, benzothiophenyl, benzodioxanyl or benzodioxolyl, wherein R ⁵ is optionally mono-substituted.

44. Sloučenina podle nároku 1, kde touto sloučeninou je • · · · -289[2- (naftalen-l-yl) -5-methyl-2Jí-1,2,3-triazol^4-karbonyl] guanidin, [2-(isochinolin-5-yl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karbonyl]guanidin, [5-methyl-2- (chinolin-5-yl) -2Jí-l, 2,3-triazol-4-karbonyl] guanidin nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 1, wherein the compound is -289 [2- (naphthalen-1-yl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine, [2] - (isoquinolin-5-yl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carbonyl] guanidine, [5-methyl-2- (quinolin-5-yl) -2] -1,2,2, 3-triazole-4-carbonyl] guanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

45. Sloučenina podle nároku 43, kde ' .......The compound of claim 43, wherein:

R⁵ je 1-naftalenyl, aR ⁵ is 1-naphthalenyl, and

46. Sloučenina podle nároku 43, kde R⁵ je 5-isochinolinyl, aThe compound of claim 43, wherein R ⁵ is 5-isoquinolinyl, a

47. Sloučenina podle nároku 43, kde R⁵ je 5-chinolinyl, a R⁴ je methyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 43, wherein R ⁵ is 5-quinolinyl, and R ⁴ is methyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

f 48. Způsob snižování poškození tkáně vzniklého z ischemie, vyznačující se tím, že se48. A method for reducing tissue damage resulting from ischemia, comprising:

ÍX- . „savcům,.. _ kteří potřebují toto ošetření, podává terapeuticky i účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka.ÍX-. Administering to a mammal in need of such treatment a therapeutically and effective amount of a compound of Formula I or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

49. Způsob podle nároku 48, vyznačující se tím, že tkání je tkáň srdeční, mozková, jaterní, ledvinová, plicní, střevní, tkáň kosterních svalů, tkáň slezinná,49. The method of claim 48, wherein the tissue is cardiac, brain, liver, kidney, lung, intestinal, skeletal muscle, spleen,

-290· ·· ···· ♦· ·· ’’ β β e # · ♦ · · · · · a a « · · · ··· β pankreatická, nervová,míšní, sítnicová, cévní nebo intestinální.-290 and pancreatic, nervous, spinal, retinal, vascular or intestinal.

50. Způsob podle nároku 48, vyznačující se tím, že množství sloučeniny obecného vzorce I je asi 0,01 mg/kg/den až asi 50 mg/kg/den.50. The method of claim 48, wherein the amount of the compound of Formula I is about 0.01 mg / kg / day to about 50 mg / kg / day.

51. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že savci jsou ženy a muži.51. The method of claim 50, wherein the mammals are female and male.

52. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že tkání je tkáň srdeční.52. The method of claim 51, wherein the tissue is cardiac tissue.

53. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že tkání je tkáň mozková.53. The method of claim 51, wherein the tissue is brain tissue.

54. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že tkání je tkáň jaterní.54. The method of claim 51, wherein the tissue is liver tissue.

55. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že tkání je tkáň ledvinová.55. The method of claim 51, wherein the tissue is kidney tissue.

56. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že tkání je tkáň plicní.56. The method of claim 51, wherein the tissue is lung tissue.

_______ 57..Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že tkání je tkáň střevní.57. The method of claim 51, wherein the tissue is intestinal tissue.

58. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že tkání je tkáň kosterních svalů.58. The method of claim 51, wherein the tissue is skeletal muscle tissue.

59. Způsob podle nároku 51, vyznačuj ící se tím, že tkání je tkáň slezinná.59. The method of claim 51, wherein the tissue is spleen tissue.

·· ·' · ·' • · · • · ··· · '· · · · · · · · · · · ·

-29160. Způsob podle nároku 51, vyzná č u j £ c £ s e tím, že tkání je tkáň pankreatická.-29160. 10. The method of claim 51, wherein the tissue is pancreatic tissue.

61. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že tkání je tkáň sítnicová.61. The method of claim 51, wherein the tissue is retinal tissue.

62. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že se sloučenina podává profylakticky.62. The method of claim 51, wherein the compound is administered prophylactically.

63. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že se sloučenina podává před operací.63. The method of claim 51, wherein the compound is administered prior to surgery.

64. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že se sloučenina podává před operací srdce.64. The method of claim 51, wherein the compound is administered prior to heart surgery.

.65. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že se sloučenina podává během operace..65. The method of claim 51, wherein the compound is administered during surgery.

66. Způsob podle nároku 51, vyznačující se t ...í m , že se sloučenina podává během operace srdce.66. The method of claim 51, wherein the compound is administered during heart surgery.

67. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že se sloučenina podává během 24 hodin po operaci.67. The method of claim 51, wherein the compound is administered within 24 hours of surgery.

68. Způsob podle nároku 51, vyznačující se t í. m , že se sloučenina podává během 24 hodin po operaci srdce.68. The method of claim 51, wherein said method is:. wherein the compound is administered within 24 hours of heart surgery.

69. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že poškození tkáně vzniklé z ischemie je ischemické poškození a je způsobené během transplantace orgánů.69. The method of claim 51, wherein the tissue damage resulting from ischemia is ischemic damage and is caused during organ transplantation.

-29270. Způsob podle nároku 51, v y z n a č u j £ c £ s e tím, že se sloučenina podává k prevenci perioperačního ischemického poškození myokardu.-29270. The method of claim 51, wherein the compound is administered to prevent perioperative ischemic myocardial injury.

71. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka a farmaceuticky přijatelný nosič. ......- ............... 72. Farmaceutický prostředek pro snižování poškození tkáně vzniklého z ischemie, vyznačující se t £ m , že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo jejího profarmaka nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo jejího profarmaka a farmaceuticky přijatelný nosič.71. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula I or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition for reducing tissue damage resulting from ischemia comprising a therapeutically effective amount of a compound according to claim 1, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

73. Sloučenina, kterou je73. A compound which is

5-methyl-2-(5-chinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylová kyselina,5-methyl-2- (5-quinolinyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid,

2-(1-naftalenyl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylová | kyselina, .2- (1-Naphthalenyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid | acid,.

rti fe ethyl-5-cyklopropyl-l-(2-trifluormethylfenyl)-IH-pyrazol-4-karboxylát, ethyl-5-methyl-l-(6-chinolinylj-IH-pyrazol-4-karboxylát, ethyl-5-methyl-1-naftalenyl-lH-pyrazol-4-karboxylát, • ethyl-5-cyklopropyl-l-(chínolin-8-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylát, ethyl-5-cyklopropyl-l-(chinolin-5-yl) -lH-pyrazol-4-karboxylát, methyl-5-ethyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylát, n-butyl-1-(isochinolin-5-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-karboxylát, r- 5-methyl-l-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina, sEthyl 5-cyclopropyl-1- (2-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate, ethyl 5-methyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate, ethyl-5-methyl 1-naphthalenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate, ethyl 5-cyclopropyl-1- (quinolin-8-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate, ethyl 5-cyclopropyl-1- (quinoline-5) -yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate, methyl 5-ethyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate, n-butyl-1- (isoquinolin-5-yl) - 3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate, [eta] < 5 > -methyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid, s

I 5-methyl-l-naftalenyl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina, t«? β5-Methyl-1-naphthalenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid; β

-2935-cyklopropyl-1-(chinolin-8-yl)-IH-pyrazol-4-karboxylová kyselina,-2935-cyclopropyl-1- (quinolin-8-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid,

5-cyklopropyl-l-(2-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina,5-cyclopropyl-1- (2-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid,

5-ethyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina, 5-cyklopropyl-l-(chinolin-5-yl)-IH-pyrazol-4-karboxylová kyselina nebo5-ethyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid, 5-cyclopropyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid or

1-(isochinolin-5-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.1- (isoquinolin-5-yl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof.

74. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že se sloučenina podává před, během nebo po operaci.74. The method of claim 51, wherein the compound is administered before, during, or after the operation.

75. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že se sloučenina podává před, během nebo po operaci srdce.75. The method of claim 51, wherein the compound is administered before, during, or after heart surgery.

76. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je skupina obecného vzorce ,A compound according to claim 1, wherein Z is a group of formula,

H kde R¹ je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž tato cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až třemi atomy fluoru, skupina R¹ je popřípadě mono- nebo di-substituována nezávisle alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulf inylovouH wherein R ¹ is C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 4 phenylalkyl in the alkyl moiety, said C 3 -C 7 cycloalkyl optionally substituted with one to three fluorine atoms, R ¹ is optionally mono- or di-substituted independently with C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, alkylsulfinyl

-294skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a-294C1-4 alkyl or C1-C4 alkylsulfonyl, and

R² je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku, M nebo M-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoliv z předešlých alkylových částí s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jeden až devět atomů fluoru, tato alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku je popřípadě mono- nebo di-substituována nezávisle hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé.alkylové části, a uvedená cykloalkylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jeden až sedm atomů fluoru, kde M je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pětičlenný až osmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tříčlenných až šestičlenných kruhů, nezávisle vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tento substituent M je popřípadě substituován na jednom kruhu, je-li monocyklický, nebo na jednom nebo obou kruzích, je-li bicyklický, na atomu uhlíku nebo dusíku až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující R⁶, R⁷ a R⁸, kde jeden z R⁶, R⁷ a R⁸ je popřípadě částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tříčlenný až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, • · · · · ·R ² is C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, M or C 1 -C 4 alkyl in the alkyl moiety, wherein any of the preceding C 1 -C 4 alkyl moieties optionally contains one to nine fluorine atoms, the C 1 -C 4 alkyl group or the C 3 -C 4 cycloalkyl group is optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, C 1 -C 4 alkyl, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 alkylcarbamoyl in each alkyl or a mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, and said cycloalkyl group having 3 to 4 carbon atoms optionally containing one; seven fluorine atoms wherein M is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5- to 8-membered ring, optionally containing one to three heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring consisting of two condensed partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3- to 6-membered rings, independently selected, optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, wherein the M substituent is optionally substituted on one ring if monocyclic, or on one or both rings if bicyclic on a carbon or nitrogen atom up to three substituents independently selected from the group consisting of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , wherein one of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ is an optionally partially saturated, fully saturated or fully unsaturated three to seven membered ring, optionally containing one to three heter oatoms selected independently from oxygen, sulfur and nitrogen,

-295popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kromě toho R⁶, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě hydroxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, ' sulfonamidoskupina, alkylsulfonamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminóskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylová skupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, thioskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, kde alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy .uhlíku, jakožto. . substituenty R⁶, _ R⁷ a_ R⁸ jsou popřípadě mono-substituovány nezávisle hydroxyskupinou, alkoxykarbonyl ovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou,-295 optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl and in addition R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are optionally hydroxy, nitro, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl C 1 -C 4 alkyl, formyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1-4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl C 1 -C 4 alkyl in each alkyl moiety, cyano, thio, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, alkylsulfonyl C 1 -C 4 mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl or cycloalkenyl (C až-C uhlíku) group wherein the (C až-C alko) alkoxy group, (C až-C alkyl) alkyl group, (C až-C alk) alkanoyl group (C 4-C alkyl) alkylthio, mono-N- or di- N, N-C 1 -C 4 -alkylamino in each alkyl moiety or C 3 -C 7 -cycloalkyl such as. . R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are optionally mono-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkanoyl, alkanoylamino (C 1 -C 4) alkanoyloxy (C 1 -C 4), (C 1 -C 4) alkoxycarbonylamino, sulfonamido, (C 1 -C 4) alkylsulfonamido, amino,

·. «··«·. «··«

- O QC -.- About QC -.

~S \J mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlikuv každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 thioskupinou, atomy uhlíku, atomy uhlíku, alkylsulfonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo popřípadě substituovány- jedn-ím- až devíti atomy fluoru nebo její farmaceuticky přijatelné soli.C 1 -C 4 mono-N- or di-N, N-alkylamino having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moieties, cyano, nitro, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, carbon atoms, carbon atoms, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl 4 carbon atoms in each alkyl moiety or optionally substituted with one to nine fluorine atoms or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

77. Sloučenina podle nároku 1, kde touto sloučeninou je [1- (naftalen-l-yl) -5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 1, wherein the compound is [1- (naphthalen-1-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

78. Sloučenina podle nároku 76, kde R¹ je cyklopropyl, aThe compound of claim 76, wherein R ¹ is cyclopropyl, a

R² je 1-naftalenyl nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ² is 1-naphthalenyl or pharmaceutically acceptable salts thereof.

79. Sloučenina podle nároku 76, kdeThe compound of claim 76, wherein

R² je pětičlenný až šestičlenný monocyklický aromatický kruh, popřípadě obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, uvedený kruh R² je popřípadě mono-substituován na atomu uhlíku nebo dusíku zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pětičlenným až šestičlenným kruhem, popřípadě obsahujícím jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, <5 • Β ·· *·· ·· ·* ·· — Á E± B · · Bl uvedený kruh R² je také popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíku nebo dusíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, súlřonamiďóškupinou, alkylsulf onamidosk-up-inou- s- 1. až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkyláminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, ·« *·*·R ² is a five to six membered monocyclic aromatic ring optionally containing one to two heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur and nitrogen, said ring R ² is optionally mono-substituted on carbon or nitrogen fully saturated or fully unsaturated five to six membered ring, optionally containing one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, wherein the ring is optionally mono-substituted with C 1 -C 4 alkyl, <E E E B · Bl said ^R2 ring is also optionally mono- or di-substituted independently on carbon or nitrogen with hydroxy, halo, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy part, an alkyl group C 1 -C 4 alkanoyl C 1 -C 4 alkanoyloxy C 1 -C 4 alkanoyloxy C 1 -C 4 alkanoyloxy (C 1 -C 4) ylamino, (C 1 -C 4) alkoxycarbonylamino, sulfonamino, C 1 -C 4 alkylsulfonamido-up-in-amino, amino, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 4) alkylamino, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylcarbamoyl, cyano, C 1 -C 4 alkylthio, alkylsulfinyl C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety, wherein said C 1 -C 4 alkoxy groups , C 1 -C 4 alkyl groups, C 1 -C 7 alkanoyl groups, C 1 -C 4 alkylthio groups, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 alkylamino groups in each alkyl moiety are optionally mono -subs substituted with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino , sulfonamido, C1-C4alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C1-C4alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N- (C1-C4) alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, (C1-C4) alkylthio,

-298*··· ·· ·« 4* ·· ·· e 4 · · · ♦ · * • 9 99 9 9 9 9-298 * ··· ·· · «4 * ·· · 4 4 · 9 9 9 9 9 9

9 9 8 9 89 9 9 » • · 9 · · · · · • · » · · · 9 9 alkylsulf inylovou skupinou s 1 až 4 atomy.... uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.9 9 8 9 89 9 9 C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or mono-OR di-N, N-alkylaminosulfonyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety or optionally substituted by one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

80. Sloučenina podle nároku 79, kdeA compound according to claim 79, wherein

R¹ je cyklopropyl, a ....... .....-- .......-..... ..R ¹ is cyclopropyl, and ....... .....-- .......-..... ..

R² je fenyl, popřípadě mono- nebo di-substituovaný nezávisle hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s. 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, ,mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,R ² is phenyl, optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 alkanoylamino C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1-4 alkylsulfonamido, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety , carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, alkylsulfonyl of 1 to 4 carbon atoms, or mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety,

kde uvedené where listed alkoxyskupiny alkoxy groups s 1 až s 1 to 4 atomy 4 atoms uhlíku, alkylové carbon, alkyl skupiny s groups with 1 až 4 1 to 4 atomy atoms uhlíku, carbon, mono-N- nebo mono-N- or di-N,N-alkylaminoskupiny s di-N, N-alkylamino groups p 1 až 1 to 4 atomy 4 atoms uhlíku v každé carbon in each alkylové alkyl části jsou parts are popřípadě optionally mono-substituovány ~ mono-substituted ~

hydroxyskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy es eeeehydroxy, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylamino in each alkyl moiety, mono-N- or di- N, N-alkylcarbamoyl of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, alkylsulfonyl of 1 to 4 carbon atoms, or mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl of 1 to 4 carbon atoms;

I w · « ·· ··I w · «·· ··

-299uhlíku v každé alkylové -části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až pěti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.-99 carbon in each alkyl moiety or are optionally substituted with one to five fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

81. Sloučenina podle nároku 1, kde touto sloučeninou je [5-cyklopropyl-l-(2-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [ 5-cyklopropyl-1-fenyl-lH-pyrazol-4 -karbonyl]guanidin, [5 - cyk 1 opropyl - T - (2,6 - di chlor f enyl) -1 H- pyra z o 1 - 4- karbonyl ] guanidin nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 1, wherein the compound is [5-cyclopropyl-1- (2-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-cyclopropyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonyl ] guanidine, [5-cyclopropyl-T - (2,6-dichlorophenyl) -1H-pyrazo-4-carbonyl] guanidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

82. Sloučenina podle nároku 1, kde touto sloučeninou je [1-(2-chlor-4-methylsulfonylfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4IThe compound of claim 1, wherein the compound is [1- (2-chloro-4-methylsulfonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4I.

-karbonyl]guanidin, r-carbonyl] guanidine, r

^! [1-(2-chlorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(2-trifluormethyl-4-fluorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(2-bromfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(2-fluorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, k [1- (2-chlor-5-methoxyfenyl) -5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbok«, * ^! [1- (2-chlorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2-Bromophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2-fluorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, k [1- (2-chloro-5-methoxyphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbocycle;

ú nyl]guanidin, [l-(2-chlor-4-methylaminosulfonylfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(2,5-dichlorfenyl)-5-cyklopropyl-ÍH-pyražól-4-karbonýl]guanidin, [1-(2,3-dichlorfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [1-(2-chlor-5-amínokarbonylfenyl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4j -karbonyl]guanidin, a:phenyl] guanidine, [1- (2-chloro-4-methylaminosulfonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2,5-dichlorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole -4-carbonyl] guanidine, [1- (2,3-dichlorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2-chloro-5-aminocarbonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H -pyrazole-4'-carbonyl] guanidine, and:

Uí. [1- (2-chlor-5-aminosulf onylf enyl) -5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4I^I Uí. [1- (2-chloro-5-methanesulphonyl-aminosulfonyl phenyl) -5-cyclopropyl-lH-pyrazol-4I ^I

-karbonyl] guanidin,-carbonyl] guanidine

LL

L ·· ·» • « « «L ·· ·

V w w Φ • 9 · 4 • 9 9 · ·· ·♦ a· ·· • · · · • · ·*V w w 9 9 Φ 4 9 9 9 ♦ ♦ and · · · * *

-300ss « * · • · • · • · » ·*·· ·· [1-(2 -fluor-6-trifluórmethylfenyl-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(2 -chlor-5-methylsulfonylfenyl)-5-cyklopropyl-1H-pyrazol-4 -karbonyl]guanidin, [1-(2 -chlor-5-dimethylaminosulfonylfenyl) - 5 -cyklopropyl-1H-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(2-trifluormethyl-4-chlorfenyl)-5-cyklopropyl-ÍH-pyrazol-4 -karbonyl]guanidin, nebo její farmaceutický přijatelné soli. ......-300ss [1- (2-Fluoro-6-trifluoromethylphenyl-5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) guanidine, [1- (2 - chloro-5-methylsulfonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2-chloro-5-dimethylaminosulfonylphenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1 - (2-Trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof ......

83. Sloučenina podle nároku 80, kde R² je 2-chlor-4-methylsulfonylfenyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 80, wherein R ² is 2-chloro-4-methylsulfonylphenyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

84. Sloučenina podle nároku 80, kde R² je 2-chlor-fenyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 80, wherein R ² is 2-chlorophenyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

rfrf

L hL h

85. Sloučenina podle nároku 80, kde R² je 2-trifluormethyl-4-fluorfenyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.A compound according to claim 80, wherein R ² is 2-trifluoromethyl-4-fluorophenyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

86. Sloučenina podle nároku 80, kde R² je 2-bromfenyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 80, wherein R ² is 2-bromophenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

CC

87. Sloučenina podle nároku 80, kde R² je 2-fluorfenyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.A compound according to claim 80, wherein R ² is 2-fluorophenyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

88. Sloučenina podle nároku 80, kde R² je 2-chlor-5-methoxyfenyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 80, wherein R ² is 2-chloro-5-methoxyphenyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

t 'it 'i

ÉE

S_: i·’S _: i · '

89. Sloučenina podle nároku 80, kde.A compound according to claim 80, wherein.

R² je 2-chlor-4-methylaminosulfonylfenyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ² is 2-chloro-4-methylaminosulfonylphenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

90. Sloučenina podle nároku 80, kde R² je 2,5-dichlorfenyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.A compound according to claim 80, wherein R ² is 2,5-dichlorophenyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

91. Sloučenina podle nároku 80, kde R² je 2,3-dichlorfenyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 80, wherein R ² is 2,3-dichlorophenyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

92. Sloučenina podle nároku 80, kde R² je 2-chlor-5-aminokarbonylfenyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 80, wherein R ² is 2-chloro-5-aminocarbonylphenyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

93. Sloučenina podle nároku 80, kde R² je 2-chlor-5-aminosulfonylfenyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.93. A compound according to claim 80 wherein R ² is 2-chloro-5-aminosulfonylphenyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

94. Sloučenina podle nároku 80, kde R² je 2-fluor-6-trifluormethylfenyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 80, wherein R ² is 2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

95. Sloučenina podle nároku 80, kde R² je 2-chlor-5-methylsulfonylfenyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli. 96. Sloučenina podle nároku 80, kde95. A compound according to claim 80 wherein R ² is 2-chloro-5-methylsulfonylphenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound of claim 80, wherein

R² je 2-chlor-5-dimethylaminosulfonylfenyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ² is 2-chloro-5-dimethylaminosulfonylphenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

97. Sloučenina podle nároku 80, kde R² je 2-trifluormethyl-4-chlorfenyl, « 6A compound according to claim 80 wherein R ² is 2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl;

302· • ·· · ·· • · · · · • · · · » · · · 4 nebo její farmaceuticky přijatelné soli302 or a pharmaceutically acceptable salt thereof

98. Sloučenina podle nároku 76, kde je pětičlenný až šestičlenný nearomatický heterocyklický kruh obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku nebo R² je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaná cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové čásci, kde fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je popřípadě mono- nebo di-substituována nezávisle hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-akylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kařbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy 1 až98. The compound of claim 76, wherein the five to six membered nonaromatic heterocyclic ring having one to two heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen or ^R2 is unsubstituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms, unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon or a phenylalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein the phenylalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety is optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, alkoxycarbonyl C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, mono- N- or di-N, N-alkylamino having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl a C 1 -C 4 mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl moiety in each alkyl moiety, a C 1 -C 4 alkylsulfonyl or a mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl moiety; C 1 -C 4 alkyl in each alkyl moiety wherein said C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl groups

- popřípadě uhlíku, mono-N- nebo 4 atomy uhlíku v každé mono-subs t i tuovány di-N,N-alkylaminoskupiny s alkylové části jsou hydroxyskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy • · · ·- optionally carbon, mono-N- or 4 carbon atoms in each mono-substituted by di-N, N-alkylamino with alkyl moieties are hydroxy, C1-C4 alkanoylamino, C1-C4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-alkylamino having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, alkylsulfonyl group having 1-4 carbon atoms or a mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 atoms

-303uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až pěti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.-303 carbon in each alkyl moiety or are optionally substituted with one to five fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

99. Sloučenina podle nároku 76, kde R² je bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných, obsahujících _ jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tento substituent R² je popřípadě substituován na atomu uhlíku nebo dusíku až třemi substituenty nezávisle vybranými z R⁶, R⁷ a R⁸, kde jeden z R⁶, R⁷ a R⁸ je popřípadě částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tříčlenný až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kromě toho R⁶, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě hydroxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupina, alkylsulfonamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, mono-N4 -atomy uhlíku v skupina, mono-Nnebo každé nebo di-N,N-alkylaminoskupina s 1 až alkylové části, karbamoylová di-N,N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, thioskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylová skupina se 2 • · » * lij lý í-304R⁷ a R⁸ jsou popřípadě hydroxyskupinou, alkoxyatomy uhlíku v alkoxylové 7 atomy uhlíku, atomy uhlíku, atomy uhlíku, alkanoyloxyaž 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, kde alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo cykloalkylová skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku jakožto substituenty R⁶, mono-substituovány nezávisle karbonylovou skupinou s 1 až 4 části, cykloalkylovou skupinou se 3 až alkanoylovou skupinou s 1 až 4 alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v' každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 alkylsulfonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru nebo její farmaceuticky přijatelné soli. ..... - thioskupinou, atomy uhlíku, atomy uhlíku,99. The compound of claim 76 wherein R ² is a bicyclic ring consisting of two fused five-membered and / or six membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected containing _ one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, wherein the R ² substituent is optionally substituted on carbon or nitrogen by up to three substituents independently selected from R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , wherein one of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ is optionally partially saturated, fully saturated or fully unsaturated three to three a seven-membered ring, optionally containing one to three heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur and nitrogen, optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl, and in addition R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are optionally hydroxy, nitro, halogen, alkoxy C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxycarbonyl in al alkoxy groups, C 1 -C 4 alkyl, formyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino , sulfonamido, (C1-C4) alkylsulfonamido, amino, mono-N4-carbon atoms in the group, mono-N or each or di-N, N-alkylamino having 1 to alkyl moieties, carbamoyl di-N, N-alkylcarbamoyl C 1-4 alkyl in each alkyl moiety, cyano, thio, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonyl, mono-N- or di-N, N C1-C4alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety, C2-Alkenyl alkenyl, R @ ⁷ and R @ ⁸ are optionally hydroxy, alkoxy atoms of the C @ 7 alkoxy group; carbon, carbon atoms, alkanoyloxy of up to 4 carbon atoms, alkynyl of 2 to 4 carbon atoms or cycloalkenyl of 5 to 7 carbon atoms wherein the alkoxy groups of 1 to 4 carbon atoms, alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms, alkanoyl (C až-C) groups, (C až-C alkyl) alkylthio, (Co-C nebo) mono-N- or di-N, N-alkylamino or (C až-C cyk) cycloalkyl group as R substituents ⁶ , mono-substituted independently by carbonyl of 1 to 4 parts, cycloalkyl of 3 to alkanoyl of 1 to 4 alkanoylamino of 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonylamino of 1 to 4 carbon atoms in alkoxy, sulfonamido C1-C4alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C1-C4alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono -N- or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, cyano, nitro, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or mono-N- or a di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety or optionally substituted with one to nine fluorine atoms or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ..... - thio, carbon atoms, carbon atoms,

100. Sloučenina podle nároku 99, kde R¹ je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, a R² je bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných, • · • · • · · ·A compound according to claim 99, wherein R ¹ is a C 3 -C 7 cycloalkyl group and R ² is a bicyclic ring consisting of two fused five-membered and / or six-membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected; · · · · ·

305,· : r.305, l: r.

• · * · · • · · · » ·· « obsahujících jeden až tři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, uvedený bicyklický kruh R² je popřípadě mono-substituován na atomu uhlíku nebo dusíku zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pětičlenným až šestičlenným kruhem, popřípadě obsahujícím jeden až dva heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený bicyklický kruh R² je také popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíku nebo dusíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 alkanoyloxyskupinou alkanoylaminoskupinou atomy uhlíku, atomy uhlíku, az až atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkyl sulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-líného di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, .......... ........• * · · · · · · • »··" containing one to three heteroatoms selected independently from nitrogen, sulfur and oxygen, said R ² bicyclic ring is optionally mono-substituted on carbon or nitrogen fully saturated or fully unsaturated five to six membered a ring optionally containing one to two heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur and nitrogen, wherein said ring is optionally mono-substituted with C 1 -C 4 alkyl, said bicyclic ring R ² is also optionally mono- or di-substituted independently of carbon or nitrogen atom by hydroxy, halogen, C1 -C4 alkoxy, C1 -C4 alkoxycarbonyl, C1 -C4 alkyl, C1 -C4 alkanoyloxy alkanoylamino, carbon atoms, atoms C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino; an alkoxy moiety, a sulfonamido group, an alkyl sulfonamido group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group, a mono-di-N, N-alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl portion, a carbamoyl group, a mono-N- or di-N C1-C4-alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, cyano, C1-C4 alkylthio, C1-C4 alkylsulfinyl, C1-C4 alkylsulfonyl or mono-N- or di -N, N-C 1-4 alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety, .......... ........

kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfónamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové.části, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.wherein said C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 4 alkyl groups, C 1 -C 7 alkanoyl groups, C 1 -C 4 alkylthio groups, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 alkylamino groups the carbon atoms in each alkyl moiety are optionally mono-substituted with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono -N- or di-N, N-C 1 -C 4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl and C 1-4 alkylsulfonyl or C 1-4 mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety or optionally substituted with one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

101. Sloučenina podle nároku 100, kde R¹ je cyklopropyl, a101. Compound of Claim 100 wherein R ¹ is cyclopropyl and

R² je chinazolinylový, ftalazinylový, chinolinylový, isochinolinylový, cinnolinylový, benzodioxanylový, chinoxalinylový, benzopyranylový, benzothiofenylový, benzodioxolylový, benzimidazolylový, indazolylový, indolylový, benzotriazolylový, benzoxazolylový, benzisoxazolylový, benzothiazolylový, benzisothiazolylový, benzoxadiazolylový nebo benzothiadiazolylový kruh, kde bicyklický kruh R² je popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na’ atomu uhlíku nebo dusíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfónamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4R ² is a quinazolinyl, phthalazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, benzodioxanyl, quinoxalinyl, benzopyranyl, benzothiophenyl, benzodioxolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoxadiazolyl or benzothiadiazolyl ring, wherein the bicyclic ring R ² is optionally mono- or di-substituted independently of carbon or nitrogen with hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkanoylamino C 1 -C 4, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, C 1 -C 4 mono-N- or di-N, N-alkylamino

-307·· ·'·-307 ·· · '·

ΤΙ·.Γ atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy 1 až popřípadě di-N,N-alkylaminoskupiny s alkylové části jsou uhlíku, mono-N- nebo 4 .atomy uhlíku v každé mono-substituovány hydroxyskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N, N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až pěti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.Carbon atoms in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, alkylsulfonyl of 1 to 4 carbon atoms, or mono-N - or a di-N, N-alkylamino-sulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, wherein said alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms to optionally di-N, N-alkylamino groups having alkyl the moieties are carbon, mono-N- or 4-carbon atoms in each mono-substituted by hydroxy, C1-C4 alkanoylamino, C1-C4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-alkylamino C 1-4 alkyl in each alkyl moiety, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl C 1-4 alkyl in each alkyl moiety, C 1-4 alkylsulfonyl or mono-N or di-N A N-alkylaminosulfonyl group having from 1 to 5 carbon atoms; 4 carbon atoms in each alkyl moiety or are optionally substituted with one to five fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Γ ίΓ ί

ίί

ÍAND

Γ +Γ +

££

102. Sloučenina podle nároku 101, kde R² je chinolinylový, isochinolinylový, indazolylový nebo benzimidazolylový kruh, kde bicyklický kruh R² je popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou Skupinou s 1 až 4- atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy rThe compound of claim 101, wherein R ² is a quinolinyl, isoquinolinyl, indazolyl or benzimidazolyl ring, wherein the bicyclic ring R ² is optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, alkoxycarbonyl C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, mono- N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl of 1 to 4 carbon atoms;

• · uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy -uhlíku, - aminoskupinou, mono-N- .nebo. di.-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až pěti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.Carbon in each alkyl moiety, a (C 1 -C 4) alkylsulfonyl or mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylaminosulfonyl group in each alkyl moiety, wherein said C 1 -C 4 alkoxy groups or C 1 -C 4 alkyl are optionally mono-substituted with hydroxy, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or C 1 -C 4 -alkyl. di-N, N-C 1 -C 4 alkylamino in each alkyl moiety, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or a mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety or optionally substituted by one to five fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

103. Sloučenina podle nároku 1, kde touto sloučeninou je [5-cyklopropyl-l-(chinolin-5-yl)-líí-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, nebo [5-cyklopropyl-l-(chinolin-8-yl)-líí-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, nebo její farmaceuticky přijatelné.soli.The compound of claim 1, wherein the compound is [5-cyclopropyl-1- (quinolin-5-yl) -1 H -pyrazole-4-carbonyl] guanidine, or [5-cyclopropyl-1- (quinolin-8-yl) (R) -pyrazole-4-carbonyl] guanidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

104. Sloučenina podle nároku 1, kde touto sloučeninou je [1-(8-bromchinolin-5-yl)-5-cyklopropyl-líí-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, ......' * ” ' ' ” ”............. .104. The compound of claim 1, wherein the compound is [1- (8-bromoquinolin-5-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, ...... ”..............

[1-(6-chlorchinolin-5-yl)-5-cyklopropyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [1-(indazol-7-yl)-5-cyklopropyl-IN-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1- (benzimidazol-5-yl) -5-cyklopropyl-líí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin,[1- (6-chloroquinolin-5-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (indazol-7-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (benzimidazol-5-yl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine,

-309[1- (1-isochinolyl) -5-cyklopropyl-líí-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [5-cyklopropyl-l-(4-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.-309 [1- (1-isoquinolyl) -5-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-cyclopropyl-1- (4-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, or its pharmaceutically acceptable salts.

105. Sloučenina podle nároku 102, kde R² je 8-bromchinolin-5-yl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli..105. Compound of Claim 102 wherein R ² is 8-bromo-quinolin-5-yl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof ..

106. Sloučenina podle nároku 102, kde R² je 6-chlorchinolin-5-yl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 102, wherein R ² is 6-chloroquinolin-5-yl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

107. Sloučenina podle nároku 102, kde R² je indazol-7-yl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 102, wherein R ² is indazol-7-yl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

108. Sloučenina podle nároku 102, kde R² je benzimidazol-5-yl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.108. The compound of claim 102, wherein R ² is benzimidazol-5-yl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

109. Sloučenina podle nároku 102, kde R² je 1-isochinolyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.109. Compound of Claim 102 wherein R ² is 1-isoquinolyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

'110. Sloučenina podle nároku 102, kde R² je 4-chinolinyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.'110. The compound of claim 102, wherein R ² is 4-quinolinyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

111. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je skupina obecného vzorce111. A compound according to claim 1 wherein Z is a group of the formula

Η kde R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina .se , 3 až Ί atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž tato alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedený substituent R¹ je popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aΗ wherein R ¹ is C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 4 phenylalkyl in the C 1 -C 4 alkyl moiety, wherein the C 1 -C 4 alkyl group is: optionally substituted with one to nine fluorine atoms, said substituent R ¹ being optionally mono- or di-substituted independently with C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl or C 1 alkylsulfonyl up to 4 carbon atoms, and

R² je pětičlenný až šestičlenný nearomatický heterocyklický kruh obsahující jeden až 'dva heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku nebo R² je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaná cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R² je fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných obsahujících jeden * až čtyři -heteroatomy- nezávisle, vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tyto substituenty R² jsou popřípadě substituovány na atomu uhlíku nebo dusíku až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující R⁶, R⁷ a R⁸, kde jeden z R⁶, R⁷ a R⁸ je popřípadě částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tříčlenný až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, siry a dusíku, popřípadě substituovanýR ² is a five to six membered nonaromatic heterocyclic ring having one to 'two heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen or ^R2 is unsubstituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or R ² is a phenylalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety or a bicyclic ring consisting of two fused five and / or six member partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, wherein the substituents R ² are optionally substituted on carbon or nitrogen by up to three substituents independently selected from the group consisting of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , wherein one of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ is optionally partially saturated, fully saturated or fully unsaturated three to seven members optionally containing one to three heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, optionally substituted

9« ě ** 9 • 9 ·9 • 9 9 9 9 99 «9 ** 9 • 9 · 9 • 9 9 9 9 9

-311alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kromě toho R^e, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě hydroxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, sulfonamidoskupina, alkylsulfonamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylová skupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, thioskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku jakožto substituenty R^s, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě mono-substituovány nezávisle hydroxyskupinou,· alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, s 1 až 4 atomy uhlíku,-C 1-4 alkyl having 1 to 4 carbon atoms and, in addition, R ^e , R ⁷ and R ⁸ are optionally hydroxy, nitro, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, alkyl (C 1 -C 4) group, formyl, (C 1 -C 4) alkanoyl, (C 1 -C 4) alkanoyloxy, (C 1 -C 4) alkanoylamino, (C 1 -C 4) alkoxycarbonylamino, sulfonamido, alkylsulfonamido C 1-4 alkyl, amino, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl up to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, cyano, thio, alkylthio of 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfinyl of 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfonyl of 1 to 4 carbon atoms, mono-N - or a di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, or a cycloalkenyl group having 5 to 7 carbon atoms, (C 1 -C 4) alkoxy, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 7) alkanoyl, (C 1 -C 4) alkylthio, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylamino groups in each alkyl part, or represents cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms as the substituents ^R, R ⁷ and R ⁸ are optionally mono- substituted independently with hydroxy, · alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in aikoxylové parts, cycloalkyl having 3 to 7 C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyl,

5 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 alkanoylaminoskupinou alkanoyloxyskupinou ·« ···· • · · · ·· ·· • 4' < * • · · *5 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonylamino of 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety, sulfonamido, alkylsulfonamido of 1 to 4 alkanoylamino alkanoyloxy groups 4 '

-312atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, thioskupinou, nitroskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo- di-N, N-alkylaminosulf onylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.-312 carbon atoms, amino, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylcarbamoyl carbon in each alkyl moiety, cyano, thio, nitro, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl C 1-4 alkyl in each alkyl moiety or optionally substituted by one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

112. Sloučenina podle nároku 111, kde R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a112. The compound according to claim 111, wherein R ¹ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and

R² je bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných, obsahujících jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, tento bicyklický kruh R² je popřípadě mono-substituován na atomu uhlíku nebo dusíku zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pětičlenným až šestičlenným kruhem, popřípadě obsahujícím jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený bicyklický kruh R² je také popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíku nebo dusíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, ·· ·*R ² is a bicyclic ring consisting of two fused five-membered and / or six membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected containing one to three heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, said bicyclic ring R ² is optionally mono-substituted on a carbon or nitrogen atom, a fully saturated or fully unsaturated 5- to 6-membered ring, optionally containing one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, which ring is optionally mono-substituted with C1-C4 alkyl, said bicyclic ring R ² is also optionally mono- or di-substituted independently of carbon or nitrogen with hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl , alkanoyl s C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkanoyloxy, C 1 -C 4 -alkanoylamino,

-313• ·· • · · • · * '· · • · alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1. až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové Části, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.C1-C4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C1-C4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 4) alkylamino, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylcarbamoyl, cyano, C 1 -C 4 alkylthio, alkylsulfinyl C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety, wherein said C 1 -C 4 alkoxy groups alkyl, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 7) alkanoyl, (C 1 -C 4) alkylthio, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylamino groups in each alkyl moiety are optionally mono-substituents hydroxy, (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) alkanoyl, (C 1 -C 4) alkanoylamino, (C 1 -C 4) alkanoyloxy, (C 1 -C 4) alkoxycarbonylamino , sulfonamido, C1-C4alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C1-C4alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 4) alkylcarbamoyl, in each alkyl moiety, (C 1 -C 4) alkylthio, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4) alkylsulfonyl or mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety or optionally substituted by one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

314, ·· A A '· g é e * *· a ?'·· A ♦ '· ·* · · · * 1 > « A A ·-·314, ·· A A 'g é e * * a a''· A ♦ '· · * · · * 1> «A A · - ·

113. Sloučenina podle nároku112, kde je chinazolinylový, ftalazinylový, chinolinylový, isochinolinylový, chinoxalinylový, cinnolinylový, benzodioxanylový, benzopyranylový, benzothiofenylový, benzodioxolylový, benzimidazolylový, indazolylový, indolylový, benzotriazolylový, benzoxazolylový, benzisoxazolylový, benzothiazolylový, benzisothiazolyiový, benzoxadiazolylový nebo benzothiadiazolylový kruh, kde bicyklický kru-h R² je popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy 1 až popřípadě uhlíku, mono-N- nebo 4 atomy uhlíku v každé mono-substituovány di-N,N-alkylaminoskupiny s alkylové části jsou 'hydroxyskupinou, alkanoylaminoskupinou-s i až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy113. A compound according to claim 121 wherein the quinazolinyl, phthalazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, benzodioxanyl, benzopyranyl, benzothiophenyl, benzodioxolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzazolyl, benzol, benzyl, benzothriazole, benzotriazol, the bicyclic ring R ² is optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, alkanoylamino C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1-4 alkylsulfonamido, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety , carbamoyl group mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms or mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl having 1 to 4 carbon atoms; up to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, wherein said C 1 -C 4 alkoxy groups, C 1 -C 4 alkyl groups optionally mono-N- or 4 carbon atoms in each mono-substituted di-N, N- alkylamino with alkyl moieties are hydroxy, C1-C4 alkanoylamino, C1-C4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C1-C4 alkylamino in each alkyl moiety, a mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms or a mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 atoms

99 4» »4 ·» e 9 · *99 4 »» 4 9

Σ · · · « · ύ» « » 9 9 9 Λ · ·· ·Σ · · · · «« 9 9 9 9 9 9

9 · · · · · * *9 · · · ·

99 *4 *· '·* jsou popřípadě sloučeninou je é-fe 9«·* • · · • ·99 * 4 * · '· * are optionally a compound is é-fe 9

9 · · • · ·9 · · · · ·

-315- ···· ·♦ uhlíku v každé alkylové části nebo substituovány jedním až pěti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.In each alkyl moiety or substituted by one to five fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

114. Sloučenina podle nároku 1, kde touto [1-(indazol-6-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(indazol-5-yl)-5-ethyl-ÍH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [l-benzimidazol-5-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [Γ-(1-methylbenzimidazol-6-yl)-5-ethyl-IH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(5-chinolinyl)-5-n-propyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(5-chinolinyl)-5-isopropyl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [5-ethyl-l-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(2-methylbenzimidazol-5-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(1,4-benzodioxan-6-yl)-5-ethyl-ÍH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(benzotriazol-5-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(3-chlorindazol-5-yl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [1-(5-chinolinyl)-5-butyl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [5-propyl-l-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, [5-isopropyl-1-(6-chinolinyl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.114. The compound of claim 1, wherein the [1- (indazol-6-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (indazol-5-yl) -5-ethyl-1H]. -pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1-benzimidazol-5-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [Γ- (1-methylbenzimidazol-6-yl) -5-ethyl- 1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (5-quinolinyl) -5-n-propyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (5-quinolinyl) -5-isopropyl-ΙΗ- pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-ethyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2-methylbenzimidazol-5-yl) -5-ethyl-1H- pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (1,4-benzodioxan-6-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (benzotriazol-5-yl) -5- ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (3-chloroindazol-5-yl) -5-ethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (5-quinolinyl) -5- butyl-ΙΗ-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-propyl-1- (6-quinolinyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [5-isopropyl-1- (6-quinolinyl) -1H- pyrazole-4-carbonyl] guanidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

115. Sloučenina podle nároku 113, kde115. The compound of claim 113 wherein

R¹ je ethyl, a - R² je indazol-6-yl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ¹ is ethyl, and R ² is indazol-6-yl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

116. Sloučenina podle nároku 113, kde R¹ je ethyl, a116. The compound according to claim 113, wherein R ¹ is ethyl, and

R² je indazol-5-yl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ² is indazol-5-yl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

te *'· 0te * '· 0

-316•0 .··.-316 • 0.

• see® . - · ·· . · · · · · • 0 » · · k >0 *»• see®. - · ··. · · · · 0 · · k> 0 * »

00 9000 90

0 0 0 ·0 0 0 ·

0 0 0 *0 0 0 *

0 0 · *0 0 · *

0 0 0 «0 0 0 «

0 0. *00 0. * 0

117. Sloučenina podle nároku 113, kde R¹ je ethyl, a R² je benzimidazol-5-yl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.117. The compound according to claim 113, wherein R ¹ is ethyl, and R ² is benzimidazol-5-yl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

118. Sloučenina podle nároku 113, kde R¹ je ethyl, a118. The compound according to claim 113, wherein R ¹ is ethyl, and

R² je 1-methylbenzimidazol-6-yl, nebo její farmaceuticky -přijátelné soli.R ² is 1-methylbenzimidazol-6-yl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

119. Sloučenina podle nároku 113, kde R¹ je n-propyl, a R² je 5-chinolinyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 113, wherein R ¹ is n-propyl, and R ² is 5-quinolinyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

120. Sloučenina podle nároku 113, kde R¹ je i sopropyl, a R² je 5-chinolinyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 113, wherein R ¹ is isopropyl, and R ² is 5-quinolinyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

121. Sloučenina podle nároku 113, kde R¹ je ethyl, a R² je 6-chinolinyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.The compound of claim 113, wherein R ¹ is ethyl, and R ² is 6-quinolinyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

iand

122. Sloučenina podle nároku 113, kde R¹ je ethyl, a122. The compound according to claim 113, wherein R ¹ is ethyl, and

R² je 2-methylbenzimidazol-5-yl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ² is 2-methylbenzimidazol-5-yl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

123. Sloučenina podle nároku 113, kde R¹ je ethyl, a123. The compound according to claim 113, wherein R ¹ is ethyl, and

R² je 1,4-benzodioxan-6-yl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ² is 1,4-benzodioxan-6-yl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

«e ··«« • ·« 9 e e s * > ·» · « . · c ·E e · · 9 e e e e e e e. · C ·

-317- 124. Sloučenina podle nároku 113, kdeThe compound of claim 113, wherein

R¹ je ethyl, a R² je benzotriazol-5-yl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ¹ is ethyl, and R ² is benzotriazol-5-yl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

125. Sloučenina podle nároku 113, kde R¹ je ethyl, a125. The compound according to claim 113, wherein R ¹ is ethyl, and

R² je 3-chlorindazol-5-yl, nebe její farmaceuticky přijatelné soli. . .R ² is 3-chloroindazol-5-yl, sky pharmaceutically acceptable salts thereof. . .

126. Sloučenina podle nároku 113, kde R¹ j e butyl, a126. The compound according to claim 113, wherein R ¹ is butyl, and

R² je 5-chinolinyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ² is 5-quinolinyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

127. Sloučenina podle nároku 113, kde R¹ je n-propyl, a127. The compound according to claim 113, wherein R ¹ is n-propyl, and

R² je 6-chinolinyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ² is 6-quinolinyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

128. Sloučenina podle nároku 113, kde R¹ je isopropyl, a128. The compound according to claim 113, wherein R ¹ is isopropyl, and

129. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je skupina obecného vzorce kde R¹ je alkylová.skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová t« i»· ·· *·129. The compound of claim 1 wherein Z is a group of the formula wherein R ¹ is alkylová.skupina having 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl of 3-7 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl t «i» · ·· · *

β._·.λ.._· «_«Λ !β._ · .λ .._ · «_« Λ!

; *, · < · * * • · · · «· ·· í« ·.·*!.; *, · <· * * · · · · · · Í · · · · ·!

-318• · «· *♦ skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž tato alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedený substituent R¹ je popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aA C 1-4 alkyl group wherein the C 1-4 alkyl group is optionally substituted with one to nine fluorine atoms, said R ¹ substituent optionally mono- or di-substituted independently C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl or C 1 -C 4 alkylsulfonyl, and

R² je pětičlenný až' šestičlenný nearomatický heterocyklický kruh obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku nebo R² je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaná cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R² je fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tyto substituenty R² jsou popřípadě substituovány na atomu uhlíku nebo dusíku až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující R⁶, R⁷ a R⁸, kde jeden z R⁶, R⁷ a R⁸ je popřípadě částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tříčlenný až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kromě toho R⁶, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě hydroxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupina, alkylsulfonamidoskupina s 1 až 4 ·· ·· s · · · —— • · · ·R ² is a five- to 'six membered nonaromatic heterocyclic ring having one to two heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen or ^R2 is unsubstituted alkyl having 1 to 4 carbon atoms or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or R ² is a C 1 -C 4 -phenylalkyl group or a bicyclic ring consisting of two fused five-membered and / or six-membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected of one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, these R ² substituents are optionally substituted on carbon or nitrogen by up to three substituents independently selected from R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ , wherein one of R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ is optionally partially saturated, fully saturated or fully unsaturated three to seven members a ring optionally containing one to three heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl and in addition R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are optionally hydroxy, nitro, halogen, alkoxy with 1 C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, formyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkanoylamino 4 carbon atoms, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1-4 alkylsulfonamido · · · · · · · ·

A· ·* ····A · · * ····

Ι.*—---m i · ”*. * —--- m i · ”

-319• · « ···« ··-319 • · «···« ··

9· ·· _»_ ¢.¾ '9 -» — • · · · ;9 · ·· _ »_ ¢ .¾ '9 -» - • · · ·;

·» ·* atomy uhlíku, aminoskupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylová skupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, thioskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N nebo di-N,N-alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku jakožto substituenty R⁶, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě mono-substituovány nezávisle hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkylovou skupinou se 3 až alkanoylovou skupinou s 1 až 4 alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 alkanoyloxyskupinou s 1 až 4* Carbon atoms, amino, mono-N- or di-N, N-alkylamino having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl having 1 to 4 carbon atoms; up to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, cyano, thio, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl (C 1 -C 4) alkyl, (C 2 -C 4) alkenyl, (C 2 -C 4) alkynyl or (C 5 -C 7) cycloalkenyl group, wherein said C 1 -C 4 alkoxy groups are alkyl C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkylthio, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 alkylamino in each alkyl moiety or 3-cycloalkyl groups up to 7 carbon atoms such as wherein R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are optionally mono-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 4 alkanoyl C 1 -C 4 alkanoylamino C 1 -C 4 alkanoyloxy 4

7 atomy uhlíku, atomy uhlíku, atomy atomy uhlíku, uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 uhlíku, aminoskupinou, mono-Na torny nebo7 carbon atoms, carbon atoms, carbon atoms, carbon atoms, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-naphtha or

4 atomy uhlíku v každé skupinou, mono-N- nebo atomy uhlíku v thioskupinou, atomy uhlíku, atomy az uhlíku, di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až alkylové části, karbamoylovou di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou každé alkylové části, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy4 carbon atoms in each group, mono-N- or carbon atoms in the thio group, carbon atoms, atoms and from carbon, di-N, N-alkylamino of 1 to alkyl moieties, carbamoyl di-N, N-alkylcarbamoyl of each alkyl moiety, cyano, nitro, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl

-320uhlíku v každé alkylové části nebo substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.-20 carbon in each alkyl moiety or substituted by one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

j sou popřípaděj are optional

130. Sloučenina podle nároku 129, kde R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a130. The compound of claim 129, wherein R ¹ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and

R² je bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle, vybraných, obsahujících jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, tento bicyklický kruh R² je popřípadě mono-substituován na atomu uhlíku nebo dusíku zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pětičlenným až šestičlenným kruhem, popřípadě obsahujícím jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený bicyklický kruh R² je také popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíku nebo dusíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou alkanoyloxyskupinou alkanoylaminoskupinou skupinou s 1 vR ² is a bicyclic ring consisting of two fused five-membered and / or six membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected containing one to three heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, said bicyclic ring R ² is optionally mono- substituted on a carbon or nitrogen atom by a fully saturated or fully unsaturated 5- to 6-membered ring, optionally containing one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, said ring optionally being mono-substituted with C1-C4 alkyl, said bicyclic R ² ring is also optionally mono- or di-substituted independently on carbon or nitrogen with hydroxy, halo, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety, alkyl having 1-4 carbon alkanoyl alkanoyloxy with 1 v alkanoyloxy;

az až azaz to az

4 atomy atomy atomy uhlíku, uhlíku, uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 aminoskupinou, mono-Na torny uhlíku, di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až alkylové části, karbamoylovou di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou4 atoms atoms carbon, carbon, carbon, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, C 1 -C 4 mono-N, N-N-alkylamino, carbamoyl di-N, N-alkylcarbamoyl

4 atomy uhlíku v skupinou, mono-Nnebo každé nebo4 carbon atoms in the group, mono-N or each or

1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo(C 1 -C 4) alkyl, cyano, (C 1 -C 4) alkylthio, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4) alkylsulfonyl, or

-321···· ·· mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, --alkanoylovou, skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.-321 ······ Mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, wherein said alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms C 1 -C 7 alkanoyl, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 mono-N or di-N, N-C 1-4 alkylamino are optionally mono-substituted with hydroxy, C 1 -C 7 alkoxycarbonyl C 4 -C 4 alkoxy, -C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, alkylsulfonamido; 1-4 carbon atoms, amino, mono-N- or di-N, N-alkylamino having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl having 1 to 4 carbon atoms; 4 carbon atoms in each alkyl moiety, (C 1 -C 4) alkylthio, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4) alkylsulfonyl, or mono-N or di-N, N-(C 1 -C 4) alkylaminosulfonyl group in each alkyl moiety or are optionally substituted with one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

131. Sloučenina podle nároku 130, kde R² je chinazolinylovy/ ““ftalázinylovy,~ chinolinylový, isochinolinylový, cinnolinylový, benzodioxanylový, chinoxalinylový, benzopyranylový, benzothiofenylový, benzodioxolylový, benzimidazolylový, indazolylový, indolylový, benzotriazolylový, benzoxazolylový, benzisoxazolylový, benzothiazolylový, benzisothiazolylový, benzoxadiazolylový nebo benzothiadiazolylový kruh,131. Compound of Claim 130 wherein R ² is a quinazolinyl / "" phthalazinyl, ~ quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, benzodioxanyl, quinoxalinyl, benzopyranyl, benzothiophenyl, benzodioxolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, a benzoxadiazolyl or benzothiadiazolyl ring,

322β β · kde bicyklický kruh R² je,popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové. části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy 1 az popřípadě uhlíku, mono-N- nebo 4 atomy uhlíku v každé mono-substituovány di-N,N-alkylaminoskupiny s alkylové části jsou hydroxyskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N, N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním áž pěti atomy fluoru; · nebo její farmaceuticky přijatelné solí.322β β · wherein R ² bicyclic ring is optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, halo, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety, alkyl having 1-4 carbon C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino each alkyl. a carbamoyl group, a mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl group C 1 -C 4 alkyl in each alkyl moiety, wherein said C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl and optionally carbon, mono-N- or 4 carbon atoms in each mono-substituted with di-N N-alkylamino with alkyl moieties are hydroxy, C1-C4 alkanoylamino, C1-C4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C1-C4 alkylamino in each alkyl moiety , mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms or mono-N or di-N, N-alkylaminosulfonyl having 1 to 4 atoms carbon in each alkyl moiety does not b are optionally substituted with one to five fluorine atoms; Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

132. Sloučenina podle nároku 1, kde touto sloučeninou je [1-(indazol-7-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [1-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-3-methyl-IH-pyrazol-4-karbonyl] guanidin, [3-methyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karbonyl]guanidin,132. The compound of claim 1, wherein the compound is [1- (indazol-7-yl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [1- (2,1,3-benzothiadiazole-4-) yl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine, [3-methyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl] guanidine,

-3230' 0'-3230 '0'

0 · 0 0 0 0 0· < · nebo její farmaceuticky přijatelné soli.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

133. Sloučenina podle nároku 131, kde R¹ je methyl, a R² je indazol-7-yl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.133. The compound of claim 131, wherein R ¹ is methyl, and R ² is indazol-7-yl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

134. Sloučenina podle nároku 131, kde134. The compound of claim 131 wherein

Til _ί _Λ 4-lx« »Ί -.·Til _ί _Λ 4-lx «» Ί -. ·

n. jc uicuuyx, αn. jc uicuuyx, α

R² je 2,1,3-benzothiadiazol-4-yl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ² is 2,1,3-benzothiadiazol-4-yl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

135. Sloučenina podle nároku 131, kde R¹ je methyl, a135. Compound of Claim 131 wherein R ¹ is methyl, and

R² je chinolin-5-yl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ² is quinolin-5-yl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

136. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je skupina obecného vzorce kde R⁴ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž tato alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedený substituent R⁴ je popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a ϋ136. A compound according to claim 1, wherein Z is a radical of formula wherein R < ⁴ > is C1-C4 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, phenyl or C1-C4 phenylalkyl in the alkyl moiety, wherein: said C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted by one to nine fluorine atoms, said R ⁴ substituent optionally mono- or di-substituted independently with C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, alkylsulphinyl Or (C 1 -C 4) alkyl or (C 1 -C 4) alkylsulfonyl;

R⁵ je pětičlenný až šestičlenný nearomatický heterocyklický kruh obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku nebo R⁵ je nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovaná cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo R^s je fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tyto substituenty R⁵ jsou popřípadě substituovány na atomu uhlíku nebo dusíku až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující R^s, R⁷ a R⁸, kde jeden z R⁶, R⁷ a R⁸ je popřípadě částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tříčlenný až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a kromě toho R⁶, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě hydroxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, sulfonamidoskupina, alkylsulfonamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylová skupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, thioskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulf inylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N nebo di-N, N-alkylaminosulf onylová skupina s 1 až 4 atomy e e ©'» e· eR ⁵ is a five to six membered nonaromatic heterocyclic ring having one to two heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen or R ⁵ is an unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or ^R is a (C 1 -C 4) -phenylalkyl group or a bicyclic ring consisting of two fused five and / or six membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected from one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen R ⁵ is optionally substituted on carbon or nitrogen with up to three substituents independently selected from the group consisting of ^R, R ⁷ and R ^8, wherein one of R ^6, R ⁷ and R ⁸ is optionally a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated three membered to 7 - member k optionally containing one to three heteroatoms selected independently from oxygen, sulfur and nitrogen, optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl and in addition R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are optionally hydroxy, nitro, halogen, alkoxy having 1 C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, formyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkanoylamino 4 carbon atoms, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylamino in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, cyano, thio, alkylthio C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 alkylaminosulfonyl

-325uhlíku v každé alkylové části, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy jakožto substituentv R⁶, R⁷ jsou popřípadě mono-substituovány nezávisle hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloaíkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, s 1 až 4 atomy uhlíku,-325carbon in each alkyl moiety, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, or C 5 -C 7 cycloalkenyl, wherein said C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl groups carbon atoms, C 1 -C 7 alkanoyl, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 mono-N or di-N, N-alkylamino or C 3 -C 7 -cycloalkyl as substituents R ⁶ , R ⁷ are optionally mono-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyl,

3 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 alkanoylaminoskupinou alkanoyloxyskupinou atomy uhlíku, aminoskupinou >3 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonylamino having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety, sulfonamido, alkylsulfonamido having 1 to 4 alkanoylamino alkanoyloxy carbon atoms, amino>

mono-Nnebomono-or

4 atomy uhlíku v každé skupinou, mono-N- nebo s 1 až 4 atomy uhlíku v di-N,Ν-alkylaminoskupinou s 1 až alkylové části, kařbamoylovou di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou každé alkylové části, kyanoskupinou, thioskupinou, nitroskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.4 carbon atoms in each group, mono-N- or 1 to 4 carbon atoms in the di-N, Ν-alkylamino group having 1 to alkyl moieties, the carbamoyl di-N, N-alkylcarbamoyl group of each alkyl moiety, cyano, thio, nitro groups , (C 1 -C 4) alkylthio, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4) alkylsulfonyl or mono-N or di-N, N-(C 1 -C 4) alkylaminosulfonyl group in each alkyl moiety or are optionally substituted with one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

137. Sloučenina podle nároku 136, kde R⁴ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a137. The compound of claim 136 wherein ^R4 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and

R⁵ je bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcelaR ⁵ is a bicyclic ring consisting of two condensed five-membered and / or six-membered partially saturated, fully

326nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných obsahujících jeden až tři heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tento bicyklický kruh R⁵ je popřípadě mono-substituován na atomu uhlíku zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pětičlenným až šestičlenným kruhem popřípadě obsahujícím jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, tento bicyklický kruh R⁵ je také popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíku nebo dusíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, amino s kup i nou, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy326nasycených or fully unsaturated rings independently selected containing one to three heteroatoms selected independently from nitrogen, sulfur and oxygen, said bicyclic ring R ⁵ is optionally mono-substituted on carbon fully saturated or fully unsaturated five to six membered ring optionally containing one or two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, wherein the ring is optionally mono-substituted with C 1 -C 4 alkyl, the bicyclic ring R ⁵ is also optionally mono- or di-substituted independently of carbon or nitrogen with hydroxy, halogen , (C 1 -C 4) alkoxy, (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkanoyloxy, (C 1 -C 4) alkanoyloxy, (C 1 -C 4) alkanoyloxy group up to 4 carbon atoms, alkoxycarbonyl (C 1 -C 4) amino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, C 1-4 amino, C 1-4 mono-N or di-N, C 1 -C 4 -alkylamino group, carbamoyl group , mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, cyano, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonyl carbon atoms or a mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, wherein said alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkanoyl groups having 1 to 4 carbon atoms C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylthio, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 alkylamino in each alkyl moiety are optionally mono-substituted with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl atoms

B, fc_B, fc_

-327f-Éř k-327f-Eř k

uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkanoyl, C 1-4 alkanoylamino, C 1-4 alkanoyloxy, C 1-4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1-4 alkylsulfonamido , amino, mono-N- or di-N, N-alkylamino of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, (C 1 -C 4) alkylthio, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4) alkylsulfonyl, or mono- or di-N, N-(C 1 -C 4) alkylaminosulfonyl group in each alkyl moiety or optionally substituted with one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

138. Sloučenina podle nároku 137, kde R⁵ je chinazolinylový, ftalazinylový, chinolinylový, isochinolinylový, cinnolinylový, benzodioxanylový, chinoxalinylový, benzopyranylový, benzothíofenylový, benzodioxolylový, benzimidazolylový, indazolylový, indolylový, benzotriazolylový, benzoxazolylový, benzisoxazolylový, benzothiazolylový, benzisothiazolylový, benzoxadiazolylový nebo benzothiadiazolylový kruh, kde bicyklický kruh R⁵ je popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle hydroxyskupinóú, atomemhalogenu, alkoxyskupinou-s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou,138. A compound according to claim 137 wherein R < ⁵ & gt ^; is a quinazolinyl, phthalazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, benzodioxanyl, quinoxalinyl, benzopyranyl, benzothiophenyl, benzodioxolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indazolyl, benzotriazole, benzotriazole, benzotriazol, a ring wherein the bicyclic ring R ⁵ is optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, (C 1 -C 4) alkanoylamino, (C 1 -C 4) alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 alkylamino group parts, carbamoyl group,

-328···· ·* • · mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy 1 az popřípadě uhlíku, mono-N- nebo 4 atomy uhlíku v každé mono-substituovány di-N,N-alkylaminoskupiny s části i sou hydroxyskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až. 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až pěti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.A mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms or a mono-N- or di- N, N-C 1 -C 4 alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety, wherein said C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl and optionally carbon, mono-N- or 4 carbon atoms in each mono -substituted di-N, N-alkylamino groups with hydroxy, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino carbon in each alkyl moiety, a mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl group of 1 to 2 carbon atoms; 4 carbon atoms in each alkyl moiety, a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group or a mono-N or di-N, N-C 1-4 alkylaminosulfonyl group in each alkyl moiety or are optionally substituted with one to five fluorine atoms, or pharmaceutically acceptable salts.

139. Způsob prevence ischemického poškození myokardu, vyznač ující se tím, že se lidem potřebujícím toto ošetření stále orálně podává terapeuticky účinné množství sloučeniny, profarmaka této sloučeniny podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny nebo tohoto profarmaka.139. A method for preventing ischemic myocardial injury, comprising administering to a human in need thereof a therapeutically effective amount of a compound, a prodrug of the compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

140. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je skupina obecného vzorce ·'140. A compound according to claim 1 wherein Z is a group of the formula

9* • 99 99 * 99 99

329 t329 t

4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, M nebo M-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoliv z předešlých alkylových částí s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jeden až devět atomů fluoru, tato alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku je popřípadě mono- nebo di-substituována nezávisle hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, a uvedená cykloalkylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku popřípadě obsahuje jeden až sedm atomů fluoru, kde M je částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený pětičlenný až osmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, nebo bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených tříčlenných až šestičlenných kruhů, nezávisle vybraných, popřípadě obsahujících jeden až čtyři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tento substituent M je popřípadě substituován na jednom kruhu, je-li monocyklický, nebo na jednom nebo obou ·· > «C 4 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkyl, any of the preceding C 1 -C 4 alkyl moieties optionally containing one to nine fluorine atoms, the alkyl C 1 -C 4 or C 3 -C 4 cycloalkyl is optionally mono- or di-substituted independently with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl C 1 -C 4 alkylsulfonyl, C 1 -C 4 alkyl, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 alkylcarbamoyl in each alkyl moiety or mono-N- or di -N, N-C 1-4 alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety, and said C 3 -C 4 cycloalkyl optionally containing one to seven fluorine atoms, wherein M is a C č-C alky alkyl group; a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated five to eight membered ring, optionally containing one to three heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or a bicyclic ring consisting of two fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated three to six membered rings independently selected optionally containing one to four heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, wherein said substituent M is optionally substituted on one ring, if monocyclic, or on one or both

4β4β

-33099 síry a dusíku, s 1 až 4 atomy kruzích, je-li bicyklický, na atomu uhlíku nebo dusíku až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující R^s, R⁷ a R⁸, kde jeden z R⁶, R⁷ a R⁸ je popřípadě částečně nasycený, zcela nasycený nebo zcela nenasycený tříčlenný až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující jeden až tři heteroatomy vybrané nezávisle z kyslíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou uhlíku a kromě toho R^s, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě hydroxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupina, alkylsulfonamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylová skupina, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, thioskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulf inylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až'4 atomy uhlíku,· alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku jakožto substituenty R⁶, R⁷ a R⁸ jsou popřípadě mono-substituovány nezávisle hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové ·'« ·· k · · «-33099 sulfur and nitrogen, having 1 to 4 carbon rings, when bicyclic, on carbon or nitrogen with up to three substituents independently selected from the group consisting of ^R, R ⁷ and R ^8, wherein one of R ^6, R ^7, and R ⁸ is optionally a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated three- to seven-membered ring, optionally containing one to three heteroatoms selected independently from oxygen, optionally substituted with an alkyl group of carbon, and in addition ^R, R ⁷ and R ⁸ are optionally hydroxy, nitro, hydrogen halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, formyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy , (C 1 -C 4) alkanoylamino, (C 1 -C 4) alkoxycarbonylamino, sulfonamido, alkylsulfonamido, and 1-4 carbon atoms, amino, mono-N- or di-N, N-alkylamino having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl having 1-4 carbon atoms in each alkyl moiety, cyano, thio, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl (C 1 -C 4) alkyl, (C 2 -C 4) alkenyl, (C 2 -C 4) alkynyl or (C 5 -C 7) cycloalkenyl group, wherein said C 1 -C 4 alkoxy groups; C 1 -C 4 alkyl groups, C 1 -C 7 alkanoyl groups, C 1 -C 4 alkylthio groups, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 alkylamino groups in each alkyl moiety or cycloalkyl groups with 3 to 7 carbon atoms such as wherein the substituents R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are optionally mono-substituted independently by hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl in the alkoxy group

I · ··I · ··

-331části, cykloalkylovou skupinou se 3 až alkanoylovou skupinou s 1 až 4 alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 alkanoyloxyskupinou s 1 až 4-331 moieties, cycloalkyl having 3 to alkanoyl having 1 to 4 alkanoylamino having 1 to 4 alkanoyloxy having 1 to 4

7 atomy uhlíku, atomy uhlíku, atomy atomy uhlíku, uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-Nnebo7 carbon atoms, carbon atoms, carbon atoms, carbon atoms, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-OR

4 atomy uhlíku v každé skupinou, mono-N- nebo atomy uhlíku v thioskupinou, atomy uhlíku, az di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až alkylové části, karbamoylovou di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou každé alkylové části, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 alkylsulfonylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru,4 carbon atoms in each group, mono-N- or carbon atoms in thio, carbon atoms, and di-N, N-alkylamino of 1 to alkyl moieties, carbamoyl di-N, N-alkylcarbamoyl of each alkyl moiety, cyano, nitro , (C 1 -C 4) alkylthio, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl, carbon atom (s) or mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety or optionally substituted one to nine fluorine atoms,

R³ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž tato alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována jedním až devíti atomy fluoru, uvedený substituent R³ je popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.R ³ is C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or C 1 -C 4 phenylalkyl in the alkyl moiety optionally substituted with 1 to 4 carbon atoms nine fluorine atoms, said substituent R ³ optionally mono- or di-substituted independently with C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or a C 1 -C 4 alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

141. Sloučenina podle nároku 140, kde R³ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,141. Compound of Claim 140 wherein R ³ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,

R² je fenyl, přičemž tento fenyl je popřípadě mono-substituován na atomu uhlíku zcela nasyceným nebo zcela nenasycenýmR ² is phenyl, which phenyl is optionally mono-substituted on a carbon atom with a fully saturated or fully unsaturated

-332te *· ·* ·· • «9 9 9 β· 9 9-332te 9 9 9 β · 9 9

9 9 ·· e β » « • 9 9 9 9 · · ·9 9 ·· e β »« • 9 9 9 9 · · ·

9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

Ť:«:

Ě pětičlenným až šestičlenným kruhem, popřípadě obsahujícím jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený kruh R² je také popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s .1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- neboA 5- to 6-membered ring optionally containing one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, said ring optionally being mono-substituted with C 1 -C 4 alkyl, said R ² ring being also optionally mono- or di- substituted independently of carbon by hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkanoyl, alkanoyloxy C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-alkylamino having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl C 1 -C 4 alkyl in each alkyl moiety, cyano, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or mono-N- or di-N, N -C 1 -C 4 alkylaminosulfonyl in each alkyl moiety, wherein said C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 7 alkanoyl, C 1 -C 4 alkylthio groups, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 alkylamino in each alkyl moiety are optionally mono-substituted with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoylamino (C 1 -C 4), (C 1 -C 4) alkanoyloxy, (C 1 -C 4) alkoxycarbonylamino, sulfonamido, (C 1 -C 4) alkylsulfonamido carbon, amino, mono-N- or

I' ěSS-eI SS-e

-333Φ··· ·*-333Φ ··· · *

4 atomy uhlíku v každé skupinou, mono-N- nebo atomy uhlíku v az di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až alkylové části, karbamoylovou di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou každé alkylové části, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.4 carbon atoms in each group, mono-N- or carbon atoms in and from di-N, N-alkylamino of 1 to alkyl moieties, carbamoyl di-N, N-alkylcarbamoyl of each alkyl moiety, alkylthio of 1 to 4 carbon atoms, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4) alkylsulfonyl or mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylaminosulfonyl group in each alkyl moiety or optionally substituted by one to nine fluorine atoms, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

ΐΐ

L í'L í '

142. Sloučenina podle nároku 140, kde R³ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,142. Compound of Claim 140 wherein R ³ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,

R² je bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných, přičemž tento bicyklický kruh R² je popřípadě mono-substituován na atomu uhlíku zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pětičlenným až šestičlenným kruhem, popřípadě obsahujícím jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený bicyklický kruh R² je také popřípadě mono-, nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo řR ² is a bicyclic ring consisting of two fused five-membered and / or six membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected, wherein the bicyclic ring of R ² is optionally mono-substituted on carbon fully saturated or fully unsaturated five to six membered ring, optionally containing one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, wherein said ring is optionally mono-substituted with C 1 -C 4 alkyl, said bicyclic ring R ² is also optionally mono- or di-substituted independently of an atom carbon, hydroxy, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy carbon, alkanoylamino having 1 and 1-4 carbon atoms, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1-4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety , carbamoyl, mono-N- or r

-334 φ * Β» Φ·Β ,·Β. Β· > © ’ β Β > Β Β Β 'Β: 'Β ,Β • Β · Β ΒΒ Β Β β · • ΒΒΒ Β · ΒΒΒ 'Β Β · .· · Β ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ-334 φ * Β »Φ · Β, · Β. ©> ©> Β '' '' '' '' β β β β. Β..............

ΒΒΒΒ · Β Β Β · Β · Β ♦ · _ř di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy Uhlíku v / každé alkylové části, kyanoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až ( 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy í uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo bΒΒΒΒ · Β Β Β · Β · Β ♦ · _r di-N, N-alkylcarbamoyl group having 1-4 carbon atoms in the / each alkyl part, cyano, alkylthio having 1 to (4 carbon atoms, alkylsulphinyl having 1 to 4 carbon C 1 -C 4 alkylsulfonyl; or b

mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 * atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové ía mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 * carbon atoms in each alkyl moiety, wherein said alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms,

skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono—xí'— nebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé ( alkylové části jsou popřípadě mono-substituoványC 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylthio, mono-x '- or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylamino groups in each (alkyl moieties being optionally mono-substituted

L š hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy ř· uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 I atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, í alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, ( alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N, N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku vL š hydroxy, C až-C alko alkoxycarbonyl, C až-C I alkanoyl, C až-C alk alkanoylamino, C až-C alk alkanoyloxy, (C až-C alko alkoxycarbonylamino) 4 carbon atoms in the alkoxy moiety, a sulfonamido group, an alkylsulfonamido group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group, a mono-N- or di-N, N-alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, a carbamoyl group, a mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl having 1 to 4 carbon atoms;

I . _v I. _in

Ikazde alkylové části, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, , alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, p alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N? nebo di-N, N-alkylaminosulf onylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípaděEverywhere in the alkyl moiety, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or mono-N? or a di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety or optionally

- substituovány jedním až devíti atomy fluoru, .......- - - ......í nebo její farmaceuticky přijatelné soli.substituted by one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

l s 143. Sloučenina podle nároku 140, kde \ R³ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, ( R² je pětičlenný až šestičlenný monocyklický aromatický kruh obsahující jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z f kyslíku, síry a dusíku, ·· 9 99·LS 143. The compound of claim 140, wherein \ R ³ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (R ² is a five to six membered monocyclic aromatic ring containing one to two heteroatoms selected independently zf oxygen, sulfur and nitrogen, 99 ·· 9 ·

-335··*· ·« :-.t uvedený kruh R² je popřípadě mono-substituován na atomu uhlíku zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pětičlenným až šestičlenným kruhem, popřípadě obsahujícím jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený kruh R² je také popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíku nebo dusíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 áž‘4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové • 0 00»· ,0000 © ΦSaid R ² ring is optionally mono-substituted on a carbon atom with a fully saturated or fully unsaturated 5- to 6-membered ring optionally containing one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, wherein: the ring being optionally monosubstituted by alkyl of 1 to 4 carbon atoms, said ring R ² is also optionally mono- or di-substituted independently on carbon or nitrogen with hydroxy, halo, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonyl C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino carbon in the alkoxy moiety, sulfonamido, alkylsulfonamido having 1 to 4 carbon atoms, amino, mono-N- or di-N, N -C 1 -C 4 alkylamino, carbamoyl, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, cyano, C 1 -C 4 alkylthio, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4) alkylsulfonyl or C 1 -C 4 mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl (C 1 -C 4) alkyl group, wherein said C 1 -C 4 alkoxy groups C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl alkanoyl, C 1-4 alkylthio, mono-N or di-N, N-C 1-4 alkylamino in each alkyl moiety are optionally mono-substituted with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkanoyloxy carbon, C1 -C4 alkoxycarbonylamino • 0 00 »·, 0000 © Φ

-336r fc- ♦ ♦ 00 0« ·*-336r fc- ♦ ♦ 00 0

0 00 0 0 00 00 0 0 0 0 0

0 0 0-0 · 0 0 *0 0 0-0 · 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 «0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0

0 0 tt fe 6 ě 0 0 části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kařbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N, N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.0 to 10 parts, sulfonamido, alkylsulfonamido of 1 to 4 carbon atoms, amino, mono-N- or di-N, N-alkylamino of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, carbamoyl, mono- N- or di-N, N-alkylcarbamoyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfinyl having 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms, or mono- Or a di-N, N-alkylaminosulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety or optionally substituted by one to nine fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

144. Sloučenina podle nároku 140, kde R³ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,144. Compound of Claim 140 wherein R ³ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,

R² je bicyklický kruh sestávající ze dvou kondensovaných pětičlenných a/nebo šestičlenných částečně nasycených, zcela nasycených nebo zcela nenasycených kruhů nezávisle vybraných, obsahujících jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z dusíku, síry a kyslíku, přičemž tento bicyklický kruh R² je popřípadě mono-substituován na atomu uhlíku nebo dusíku zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pětičlenným až šestičlenným kruhem, popřípadě obsahujícím jeden až dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, přičemž tento kruh je popřípadě mono-substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy -uhlíku;-' - ' ----- uvedený bicyklický kruh R² je také popřípadě mono- nebo di-substituován nezávisle na atomu uhlíku nebo dusíku hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 az atomy az atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomyR ² is a bicyclic ring consisting of two fused five-membered and / or six membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated rings independently selected containing one to three heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen, said R ² bicyclic ring is optionally mono- substituted on a carbon or nitrogen atom with a fully saturated or fully unsaturated 5- to 6-membered ring, optionally containing one to two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, which ring is optionally mono-substituted with C 1 -C 4 alkyl; '-' ----- said bicyclic ring R ² is also optionally mono- or di-substituted independently on carbon or nitrogen with hydroxy, halo, alkoxy having from 1 to 4 carbon atoms and atoms, alkoxycarbonyl groups having alkoxycarbonyl C 1 -C 4 alkyl C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyloxy, atoms

-337fe.· k-337fe · k

!í-·' a a · c a a a « ♦ ♦ · ♦ • · ****** ί í i a* a a a ··· a a a a • r·· a* 99 **· *« '** alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,. alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-N- nebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde uvedené alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono-Nnebo di-N,N-alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části jsou popřípadě mono-substituovány hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou s . 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, sulfonamidoskupinou, alkylsulfonamidoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, karbamoylovou skupinou, mono-N- nebo di-N,N-alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-Nnebo di-N,N-alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo jsou popřípadě substituovány jedním až devíti atomy fluoru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.***** ί ***** a ***** ***** ***** ***** ***** ***** ***** ***** ***** a a a a a a a a a 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 carbon atoms, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylamino group in each alkyl moiety, carbamoyl a mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, a cyano group, an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms. (C 1 -C 4) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4) alkylsulfonyl or C 1 -C 4 mono-N- or di-N, N-alkylaminosulfonyl (C 1 -C 4) alkyl group, wherein said C 1 -C 4 alkoxy groups alkyl, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 7) alkanoyl, (C 1 -C 4) alkylthio, mono-N or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylamino groups in each alkyl moiety are optionally mono-substituted with hydroxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoylamino, C 1 -C 4 alkanoylamino. C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino, sulfonamido, C 1 -C 4 alkylsulfonamido, amino, mono-N- or di-N, N-C 1 -C 4 -alkylamino in each alkyl C 1 -C 4 mono-N- or di-N, N-alkylcarbamoyl in each alkyl moiety, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 alkylsulfonyl; or (C 1 -C 4) mono- or di-N, N-alkylaminosulfonyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety or optionally substituted by 1 to 9 fluorine atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

IAND

-338$$ee 99 99 99 99 * 9 · · · · · ··«· • · · · ·· ···· ·*·· ···· ···· 9999 99 99 99 99 99-338 $$ ee 99 99 99 99 * 9 · 9 · 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99

IrIr

Ρ,Ρ,

145. Sloučenina vybraná ze skupiny esterů, kterými jsou 5-cyklopropyl-l-(2-trifluormethylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylát,145. A compound selected from the group of esters of 5-cyclopropyl-1- (2-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate,

5-methyl-1-naftalenyl-lH-pyrazol-4-karboxylát,5-methyl-1-naphthalenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate,

5-cyklopropyl-l-(chinolin-8-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylát, 5-cyklopropyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylát, 5-ethyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylát, nebo5-cyclopropyl-1- (quinolin-8-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate, 5-cyclopropyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate, 5-ethyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylate;

1- (isochinolin-5-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-karboxylát, kde uvedenými estery jsou benzylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená cykloalkylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku je popřípadě mono-substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto esteru.1- (isoquinolin-5-yl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate wherein said esters are benzyl, alkyl of 1 to 6 carbon atoms or cycloalkyl of 4 to 8 carbon atoms, said cycloalkyl the C 4 -C 8 group is optionally mono-substituted with C 1 -C 4 alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt of the ester.

146. Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující 5-methyl-2-(5-chinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylovou kyselinu,146. A compound selected from the group consisting of 5-methyl-2- (5-quinolinyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid,

5-methyl-2-(5-isochinolinyl)-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylovou kyselinu,5-methyl-2- (5-isoquinolinyl) -2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid,

2- (1-naftalenyl)-5-methyl-2H-1,2,3-triazol-4-karboxylovou kyselinu,2- (1-naphthalenyl) -5-methyl-2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid,

5-methyl-l- (6-chinolinyl) - líí-pyrazol-4-karboxyloou kyselinu,5-methyl-1- (6-quinolinyl) -1 H -pyrazole-4-carboxylic acid,

5 -me t hy1-1-na f t a1eny1-1H- pyra z o1-4 -karboxylovou kyselinu, 5-cyklopropyl-l- (chinolin-8-yl) -líí-pyrazol-4-karboxylovou kyselinu, - .5-methyl-1-naphthalenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, 5-cyclopropyl-1- (quinolin-8-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid;

5-cyklopropyl-l- (2-trifluormethylfenyl) -líí-pyrazol-4-karboxylovou kyselinu,5-cyclopropyl-1- (2-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid,

5-ethyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylovou kyselinu, 5-cyklopropyl-l-(chinolin-5-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylovou kyselinu a5-ethyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid, 5-cyclopropyl-1- (quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid, and

1-(isochinolin-5-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-karboxylovou1- (isoquinolin-5-yl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid

9 e e e9 e e e

-339. kyselinu, nebo jejich chloridy nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin nebo chloridů těchto kyselin.-339. an acid, or a chloride thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or a chloride thereof.

i 147. Farmaceutický kombinovaný prostředek,147. A pharmaceutical combination composition,

F vyznačující se tím, že obsahuje <· terapeuticky účinné množství prostředku obsahujícího ; první sloučeninu, kterou je sloučenina podle nároku 1, její i profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo tohoto profarmaka, druhou sloučeninu, kterou je inhibitor aldosreduktasy, a ; farmaceutický nosič, pojidlo nebo ředidlo.F comprising a therapeutically effective amount of a composition comprising; a first compound which is a compound according to claim 1, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or prodrug, a second compound which is an aldose reductase inhibitor, and; a pharmaceutical carrier, binder or diluent.

fyfy

1148. Farmaceutický prostředek podle nároku 147, vyznačující se tím, že inhibitorem aldosreduktasy je 3,4-dihydro-4-oxo-3-[[5-trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]ester 1-ftalazinoctové kyseliny nebo ’ farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.1148. The pharmaceutical composition of claim 147, wherein the aldose reductase inhibitor is 3,4-dihydro-4-oxo-3 - [[5-trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl] ester of 1-phthalazineacetic acid or a pharmaceutically acceptable a salt of this compound.

149. Farmaceutický kombinovaný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství prostředku obsahujícího149. A pharmaceutical combination composition comprising a therapeutically effective amount of a composition comprising

?. první sloučeninu, kterou je sloučenina podle nároku 76, její?. the first compound being the compound of claim 76, thereof

I profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo tohoto profarmaka, druhou sloučeninu, kterou je inhibitor aldosreduktasy, a I farmaceutický nosič, pomocnou látku nebo ředidlo.I a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug, a second compound which is an aldose reductase inhibitor, and I a pharmaceutical carrier, excipient or diluent.

j. 150. Způsob snižování poškození tkáně vzniklé při í; ischemii, vyznačující se tím, že se yj. 150. A method of reducing tissue damage resulting from? ischemia characterized in that y

savcům, kteří potřebují toto ošetření, podává množství první sloučeniny, kterou je sloučenina podle nároku h 1, její profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo tohoho profarmaka, (·· f množství druhé sloučeniny, kterou je inhibitor aldosreduktasy, při kterém množství první a druhé sloučeniny působí terapeutický účinek.administering to a mammal in need of such treatment an amount of a first compound which is a compound according to claim 1, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof; (f) an amount of a second compound which is an aldose reductase inhibitor; the second compound exerts a therapeutic effect.

151. Způsob snižování poškození tkáně vzniklé při ischemii podle nároku 150, vyznačující se tím, že inhibitorem aldosreduktasy je 3,4-dihydro-4-oxo-3-[[5-trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]ester 1-ftalazinoctové kyseliny nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.151. The method of reducing ischemic tissue damage of claim 150, wherein the aldose reductase inhibitor is 3,4-dihydro-4-oxo-3 - [[5-trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl] 1-phthalazineacetic ester. an acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

152. Způsob snižování poškození tkáně vzniklé při ischemii, vyznačující se tím, že se savcům, kteří potřebují toto ošetření, podává množství první sloučeniny, kterou je sloučenina podle nároku 76, její profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo tohoho profarmaka, množství druhé sloučeniny, kterou je inhibitor aldosreduktasy, při kterém množství první a druhé sloučeniny působí terapeutický účinek.152. A method for reducing tissue damage resulting from ischemia, comprising administering to a mammal in need of such treatment an amount of a first compound which is a compound of claim 76, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof. which is an aldose reductase inhibitor, wherein the amount of the first and second compound exerts a therapeutic effect.

153. Souprava, vyznačující se tím, že obsahuje153. A kit comprising

a. první sloučeninu, kterou je sloučenina podle nároku 1, její profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo jejího profarmaka a farmaceuticky přijatelný nosič, pojidlo nebo ředidlo v první dávkové formě,a. a first compound which is a compound according to claim 1, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, binder or diluent in a first dosage form;

b. druhou sloučeninu, 'kterou' je inhibitor aldosreduktasy a farmaceuticky přijatelný nosič, pojidlo nebo ředidlo v druhé dávkové formě, ab. a second compound which is an aldose reductase inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier, binder or diluent in a second dosage form, and

154. Souprava podle nároku 153, vyznačuj ící tím, že inhibitorem aldosreduktasy je 3,4-dihydro• ·154. The kit of claim 153, wherein the aldose reductase inhibitor is 3,4-dihydro.

-4-OXO-3-[[5-trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]ester 1-ftalazinoctové kyseliny nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.1-Phthalazineacetic acid -4-oxo-3 - [[5-trifluoromethyl) -2-benzothiazolyl] methyl] ester, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

155. Souprava, vyznačující se tím, že obsahuje155. A kit comprising

a. první sloučeninu, kterou je sloučenina podle nároku 76, její profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo jejího profarmaka a farmaceuticky přijatelný nosič, pojidlo nebo ředidlo v první dávkové formě,a. a first compound which is a compound according to claim 76, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, binder or diluent in a first dosage form;

b. druhou sloučeninu, kterou je inhibitor aldosreduktasy a farmaceuticky přijatelný nosič, pojidlo nebo ředidlo v druhé dávkové formě, ab. a second compound which is an aldose reductase inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier, binder or diluent in a second dosage form; and

156. Farmaceutický kombinovaný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství prostředku obsahujícího první sloučeninu, kterou je sloučenina podle nároku 1, její profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo tohoto profarmaka, druhou sloučeninu, kterou je inhibitor glykogenfosforylasy, a farmaceutický nosič, pojidlo nebo ředidlo.156. A pharmaceutical combination composition comprising a therapeutically effective amount of a composition comprising a first compound which is a compound of claim 1, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a second compound which is a glycogen phosphorylase inhibitor, and a pharmaceutical carrier. , binder or diluent.

157. Farmaceutický prostředek podle nároku 156, vyznačuj í c í se t í m ', že inhibitorem glykogenfosforylasy je [(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3S)-hydroxy-pyrrolidin-l-yl)-3-oxo-propyl]-amid 5-chlor-l/í-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-3-((3S,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl) -(2R) -hydroxy-3-oxo-propyl] -amid 5-chlor-líí-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-((R)-hydroxy-dimethyl-karbamoyl-methyl)-2-fenyl-ethyl]amid 5-chlor-1H-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S) -(R)-hydroxy-methoxy-methyl-karbamoyl)-methyl)-2-fenyl-ethyl]amid 5-chlor-lfí-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-((R)-hydroxy-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-karbamoyl]-methyl) -2-fenylethyl] -amid 5-chlor-lfí-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S) -benzyl-2-(3-hydroxyimino-pyrrolidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-lfí-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-(cis-3,4-dihydroxy-pyrroiidin-l-yi)-2-oxo-ethyl]-amid 5 - chlor- lfí- indol - 2 -karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-3-((cis)-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxopropyl] -amid 5-chlor-lfí-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-((3S,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-2-oxo-ethyl] -amid 5 -chlor- lfí- indol - 2 -karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-2-(cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-2-oxo-ethyl] -amid 5-chlor-lfí-indol-2-karboxylové kyseliny, [2- (1, l-dioxo-thiazolidin-3-yl) -2-oxo-ethyl] -amid 5-chlor-l/í- indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-(4-fluor-benzyl)-2-(4-hydroxy-piperidin-l-yl)-2-oxo- ethyl]-amid 5-chlor-lfí-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-2-((3RS)-hydroxy-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-lfí-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-oxo-2-((1RS)-oxo-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-amid 5-chlor- lfí-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-2-(3-hydroxy-azetidin-l-yl)-2-oxo-ethyl] -amid 5-chlor-lfí-indol-2-karboxylové kyseliny .157. The pharmaceutical composition of claim 156, wherein the glycogen phosphorylase inhibitor is [(1S) -benzyl- (2R) -hydroxy-3 - ((3S) -hydroxy-pyrrolidin-1-yl)]. 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid -3-oxo-propyl] - [(1S) -benzyl-3 - ((3S, 4S) -dihydroxy-pyrrolidin-1-yl) - (-) 5-Chloro-1 H -indole-2-carboxylic acid 2R) -hydroxy-3-oxo-propyl] - [(1S) - ((R) -hydroxy-dimethyl-carbamoyl-methyl) -2-phenyl-ethyl] - 5-chloro-1H-indole-5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid amide, [(1S) - (R) -hydroxy-methoxy-methyl-carbamoyl) -methyl) -2-phenyl-ethyl] -amide 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [(1S) - ((R) -hydroxy - [(2-hydroxy-ethyl) -methyl-carbamoyl] -methyl) -2-phenylethyl] -amide 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [(1S) -benzyl-2- (3-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide, [2- ( 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide, [(1S) -benzyl-3 - ((cis) - dihydroxy-pyrrolidin-1-yl) - (2R) -h 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid ydroxy-3-oxopropyl] -amide, [2 - ((3S, 4S) -dihydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide 5 - 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [(1S) -benzyl-2- (cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [2- (1,1-dioxo-thiazolidin-3-yl) -2-oxo-ethyl] -amide, [(1S) -indole-2-carboxylic acid] 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid - (4-fluoro-benzyl) -2- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide, [(1S) - 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid benzyl-2 - ((3RS) -hydroxy-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide, [2-oxo-2 - ((1RS)) 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid-oxo-thiazolidin-3-yl) -ethyl] - [(1S) -benzyl-2- (3-hydroxy-azetidin-1-yl) -2- 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid oxo-ethyl] -amide.

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

158. Farmaceutický kombinovaný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství prostředku obsahujícího první sloučeninu, kterou je sloučenina podle nároku 76, její158. A pharmaceutical combination composition comprising a therapeutically effective amount of a composition comprising a first compound which is a compound of claim 76,

-343fe profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo tohoto profarmaka, druhou sloučeninu, kterou je inhibitor glykogenfosforylasy, a farmaceutický nosič, pojidlo nebo ředidlo.A prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a second compound which is a glycogen phosphorylase inhibitor, and a pharmaceutical carrier, binder or diluent.

fe 159. Způsob snižování poškození tkáně vzniklé při í ischemii, vyznačují cí se tím, že se fe:fe 159. A method for reducing tissue damage resulting from ischemia, characterized in that fe:

í savcům, kteří potřebují toto ošetření, podává í množství první sloučeniny, kterou je sloučenina podle nárokuadministering to a mammal in need of such treatment an amount of the first compound which is the compound of claim 1

1, její profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této fe sloučeniny nebo tohoho profarmaka,1, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof,

Í množství druhé sloučeniny, kterou je inhibitor glykogenfosforylasy, při kterém množství první a druhé sloučeniny působí (i r terapeutický účinek.The amount of the second compound, which is a glycogen phosphorylase inhibitor, in which the amount of the first and second compounds exert a therapeutic effect.

fe ^? 160. Způsob snižování poškození tkáně vzniklé při ischemii podle nároku 159, vyznačující se tím, že inhibitorem glykogenfosforylasy je [(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3S)-hydroxy-pyrrolidin-l-yl)-3-oxo-propyl]-amid 5-chlor-1H-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-3-((3S,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-(2R)h;fe ^? 160. The method of reducing ischemic tissue damage of claim 159, wherein the glycogen phosphorylase inhibitor is [(1S) -benzyl- (2R) -hydroxy-3 - ((3S) -hydroxy-pyrrolidin-1-yl) - 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid 3-oxo-propyl] -amide, [(1S) -benzyl-3 - ((3S, 4S) -dihydroxy-pyrrolidin-1-yl) - (2R) h ;

t; -hydroxy-3-oxo-propyl]-amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, ř_f [(1S)-((R)-hydroxy-dimethyl-karbamoyl-methyl)-2-fenyl-ethyl]I amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny,t; 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid-hydroxy-3-oxo-propyl] -amide, _f [(1S) - ((R) -hydroxy-dimethyl-carbamoyl-methyl) -2-phenyl-ethyl 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid amide,

1- [(1S)-(R)-hydroxy-methoxy-methyl-karbamoyl)-methyl)-2-fenyl-- -ethyl]amid 5-chlor-1H-indol-2-karboxylové kyseliny, ? [(1S) -((R) -hydroxy-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-karbamoyl]; -methyl)-2-fenylethyl]-amid 5-chlor-1H- indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyimino-pyrrolidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]; -amid 5-chlor-1H-indol-2-karboxylové kyseliny, «45-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid 1 - [(1S) - (R) -hydroxy-methoxy-methyl-carbamoyl) -methyl) -2-phenyl-ethyl] -amide; 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [(1S) - ((R) -hydroxy - [(2-hydroxy-ethyl) -methyl-carbamoyl]; -methyl) -2-phenylethyl] -amide, [ (1S) -Benzyl-2- (3-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl]; 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid amide;

Γ* [2-(cis-3,4-ďihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-2-oxo-ethyl] -amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-3-((cis)-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxopropyl]-amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-((3S,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor- IH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-2-(cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-(1,l-dioxo-thiazolidin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-(4-fluor-benzyl)-2-(4-hydroxy-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-IH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-2-((3RS)-hydroxy-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-IH-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-oxo-2-((1RS)-oxo-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-amid 5-chlor-1H-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-2-(3-hydroxy-azetidin-l-yl)-2-oxo-ethyl] -amid 5-chlor-IH-indol-2-karboxylové kyseliny nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [2- (cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide, [(1S) -benzyl-3] 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid (2R) -hydroxy-3-oxopropyl] - ((cis) -dihydroxy-pyrrolidin-1-yl) - [2 - ((3S, 4S) - 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid dihydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide, [(1S) -benzyl-2- (cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidine- 1-yl) 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid -2-oxo-ethyl] -amide, [2- (1,1-dioxo-thiazolidin-3-yl) -2-oxo-ethyl] - 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid amide, [(1S) - (4-fluoro-benzyl) -2- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide 5 5-Chloro-1H-indole-1-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [(1S) -benzyl-2 - ((3RS) -hydroxy-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [2-oxo-2 - ((1RS) -oxo-thiazolidin-3-yl) -ethyl] -amide, [(1S) -benzyl] -2-carboxylic acid 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid 2- (3-hydroxy-azetidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

161. Způsob snižování poškození tkáně vzniklé při ischemií, vy značující se tím, že se savcům, kteří potřebují toto ošetření, podává množství první sloučeniny, kterou je sloučenina podle nároku 76, její profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo tohoho profarmaka, množství - druhé sloučeniny, kterou je inhibitor glykogenfosforylasy, při kterém množství první a druhé sloučeniny působí terapeutický účinek.161. A method for reducing tissue damage resulting from ischemia, comprising administering to a mammal in need of such treatment an amount of a first compound which is a compound of claim 76, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof. a second compound which is a glycogen phosphorylase inhibitor, wherein the amount of the first and second compound exerts a therapeutic effect.

162. Souprava, vyznačující se tím, že obsahuje ί162. A kit comprising ί

* ř'* ř '

a. první sloučeninu, kterou je sloučenina podle nároku Ϊ, její profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo jejího profarmaka a farmaceuticky přijatelný nosič, pojidlo nebo ředidlo v první dávkové formě,a. a first compound which is a compound according to claim Ϊ, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, binder or diluent in a first dosage form;

b. druhou sloučeninu, kterou je inhibitor glykogenfosforylasy a farmaceuticky přijatelný nosič, pojidlo nebo ředidlo v druhé dávkové formě, ab. a second compound which is a glycogen phosphorylase inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier, binder or diluent in a second dosage form, and

163. Souprava podle nároku 162, vyznačuj ící se tím, že inhibitorem glykogenfosfoylasy je [(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3S)-hydroxy-pyrrolidin-l-yl)-3-oxo-propyl]-amid 5-chlor-lfí-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-3-((3S,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid 5-chlor-1H- indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-((R)-hydroxy-diméthyl-karbamoyl-methyl)-2-fenyl-ethyl]amid 5-chlor-ÍH-indol-2-karboxylové kyseliny, [ (1S) -(R) -hydroxy-methoxy-methyl-karbamoyl)-methyl)-2-fenyl-ethyl]amid 5-chlor-lfí-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S) -((R) -hydroxy-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-karbamoyl]-methyl) -2-fenylethyl] -amid 5-chlor-l.fi-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyimino-pyrrolidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-lfí-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-(cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-1H-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-3-((cis)-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxopropyl] -amid 5-chlor-lfí-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-((3S, 4S)-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-1H-indol-2-karboxylové kyseliny, [(1S)-benzyl-2-(cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-l-yl)-2-oxo-ethyl] -amid 5-chlor-lfí-indol-2-karboxylové kyseliny,163. The kit of claim 162 wherein the glycogen phosphoylase inhibitor is [(1S) -benzyl- (2R) -hydroxy-3 - ((3S) -hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -3-oxo-propyl]. 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid, [(1S) -benzyl-3 - ((3S, 4S) -dihydroxy-pyrrolidin-1-yl) - (2R) -hydroxy-3-oxo] -amide 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [(1S) - ((R) -hydroxy-dimethyl-carbamoyl-methyl) -2-phenyl-ethyl] -amide 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [(1S) - (R) -hydroxy-methoxy-methyl-carbamoyl) -methyl] -2-phenyl-ethyl] -amide, [( 1S) 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid ((R) -hydroxy - [(2-hydroxy-ethyl) -methyl-carbamoyl] -methyl) -2-phenylethyl] -amide, [( 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid 1S) -benzyl-2- (3-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide, [2- (cis-3,4- 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid dihydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide, [(1S) -benzyl-3 - ((cis) -dihydroxy-pyrrolidin-1- yl) - (2R) -hydroxy-3-oxopropyl] -amide 5-chloro- 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [2 - ((3S, 4S) -dihydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide, 1 H -indole-2-carboxylic acid, [ 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid (1S) -benzyl-2- (cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide,

-346- ] [2-(1,l-dioxo-thiazolidin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-lH7 -indol-2-karboxylové kyseliny, [(ÍS)-(4-fluor-benzyl)-2-(4-hydroxy-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(ÍS)-benzyl-2-((3RS)-hydroxy-piperidin-l-yl)-2-oxo-ethyl]í -amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, [2-oxo-2-((1RS)-oxo-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-amid 5-chlor; -IH-indol-2-karboxylové kyseliny, [(ÍS)-benzyl-2-(3-hydroxy-azetidin-l-yl)-2-oxo-ethyl] -amid 5-chlor-IH-indol-2-karboxylové kyseliny j nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.-346- 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [2- (1,1-dioxo-thiazolidin-3-yl) -2-oxo-ethyl] -amide, [(S) - (4- 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [(1S) -benzyl-2- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide; 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid (3RS) -hydroxy-piperidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -1-amide, [2-oxo-2 - ((1RS) -oxo-thiazolidine) 3-yl) -ethyl] -amide 5-chloro; 5-Chloro-1H-indole-2-carboxylic acid [(1S) -benzyl-2- (3-hydroxy-azetidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -amide - 1 H -indole-2-carboxylic acid acids j or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

I [ 164. Souprava, vyznačující se tím,I [164. A kit,

Í; ze obsahuje ( a. první sloučeninu, kterou je sloučenina podle nároku 76, ( její profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této ítýAND; comprising (a. a first compound which is a compound according to claim 76, (a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof)

Í? sloučeniny nebo jejího profarmaka a farmaceuticky přijatelný nosič, pojidlo nebo ředidlo v první dávkové formě, b. druhou sloučeninu, kterou je inhibitor glykogenfosforylasy a farmaceuticky přijatelný nosič, pojidlo nebo ředidlo v druhé dávkové formě, aAND? a compound or prodrug thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, binder or diluent in a first dosage form; b. a second compound which is a glycogen phosphorylase inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier, binder or diluent in a second dosage form; and

c. pomůcku pro obsah první a druhé dávkové formy, ve které : množství první a druhé sloučeniny působí terapeutický účinek.c. a device for containing the first and second dosage forms, wherein: the amount of the first and second compound exerts a therapeutic effect.

165. Farmaceutický kombinovaný prostředek,165. A pharmaceutical combination preparation,

Í vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství prostředku obsahujícího první sloučeninu, kterou je sloučenina podle nároku 1, jejíCharacterized in that it comprises a therapeutically effective amount of a composition comprising the first compound, which is a compound according to claim 1, thereof

I \ profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny t nebo tohoto profarmaka, druhou sloučeninu, kterou je kardiovaskulární látka, a farmaceutický nosič, pojidlo nebo ředidlo.A prodrug or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or of said prodrug, a second compound which is a cardiovascular agent, and a pharmaceutical carrier, binder or diluent.

166. Farmaceutický prostředek podle nároku 165, ·*166. The pharmaceutical composition of claim 165.

«.6 · • · · • · ·«.6 · · · · · · · ·

M ·♦ e e eM · e e e

-347h1' vyznačující se tím, že kardiovaskulární látkou je β-blokátor, blokátor kalciových kanálků, otevírač draselných kanálků, adenosin, agonisty adenosinu, inhibitor ACE, nitrát, diuretikum, glykosid, thrombolytická látka, inhibitor destiček, aspirin, dipyridamol, chlorid draselný, clonidine, prazosin nebo agonist adenosin A₃ receptoru.-347h1 'characterized in that the cardiovascular agent is a β-blocker, calcium channel blocker, potassium channel opener, adenosine, adenosine agonists, ACE inhibitor, nitrate, diuretic, glycoside, thrombolytic agent, platelet inhibitor, aspirin, dipyridamole, potassium chloride, clonidine, prazosin or adenosine A ₃ receptor agonist.

167. Farmaceutický kombinovaný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství prostředku obsahujícího první sloučeninu, kterou je sloučenina podle nároku 76, její profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo tohoto profarmaka, druhou sloučeninu, kterou je kardiovaskulární látka, a farmaceutický nosič, pojidlo nebo ředidlo.167. A pharmaceutical combination composition comprising a therapeutically effective amount of a composition comprising a first compound which is a compound of claim 76, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a second compound which is a cardiovascular agent, and a pharmaceutical carrier. , binder or diluent.

168. Způsob snižování poškození tkáně vzniklé při ischemii, vyznačující se tím, že se savcům, kteří potřebují toto ošetření, podává množství první sloučeniny, kterou je sloučenina podle nároku 1, její profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo tohoho profarmaka, množství druhé sloučeniny, kterou je kardiovaskulární látka, při kterém množství první a druhé sloučeniny působí terapeutický účinek.168. A method for reducing tissue damage resulting from ischemia, comprising administering to a mammal in need of such treatment an amount of a first compound which is a compound of claim 1, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof. which is a cardiovascular agent, wherein the amounts of the first and second compounds exert a therapeutic effect.

169. Způsob snižování poškození tkáně vzniklé· při ischemii podle nároku 168, vyznačující se tím, že kardiovaskulární látkou je β-blokátor, otevírač draselných kanálků, adenosin, agonisty adenosinu, blokátor kalciových kanálků, inhibitor ACE, nitrát, diuretikum, glykosid, thrombolytická látka, inhibitor destiček, aspirin, dipyridamol, chlorid draselný, clonidine, prazosin nebo agonist adenosin A₃ receptoru.169. A method for reducing tissue damage caused by ischemia according to claim 168, wherein the cardiovascular agent is a β-blocker, potassium channel opener, adenosine, adenosine agonists, calcium channel blocker, ACE inhibitor, nitrate, diuretic, glycoside, thrombolytic agent , platelet inhibitor, aspirin, dipyridamole, potassium chloride, clonidine, prazosin or adenosine A ₃ receptor agonist.

A.AND.

iand

¢.¢.

ii 4« » 6 6 ► 4 ·· eeii 4 «» 6 6 ► 4 ·· ee

-3486 4 tfe • 6 6 ·-3486 4 tfe • 6 7 ·

6 4 6 46 4 6 4

170. Způsob snižování poškození tkáně vzniklé při ischemii, vyznačující se tím, že se savcům, kteří potřebují toto ošetření, podává množství první sloučeniny, kterou je sloučenina podle nároku 76, její profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo tohoho profarmaka, množství druhé sloučeniny, kterou je kardiovaskulární látka, při kterém množství první a druhé sloučeniny působí terapeutický účinek.170. A method of reducing tissue damage resulting from ischemia, comprising administering to a mammal in need of such treatment an amount of a first compound which is a compound of claim 76, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof. which is a cardiovascular agent, wherein the amounts of the first and second compounds exert a therapeutic effect.

171. Souprava, vyznačující se tím, že obsahuje171. A kit comprising:

b. druhou sloučeninu, kterou je kardiovaskulární látka a farmaceuticky přijatelný nosič, pojidlo nebo ředidlo v druhé dávkové formě, ab. a second compound which is a cardiovascular agent and a pharmaceutically acceptable carrier, binder or diluent in a second dosage form; and

172. Souprava podle nároku 171, vyznačuj ící se t í m , že kardiovaskulární látkou je β-blokátor, blokátor kalciových kanálků, inhibitor ACE, nitrát, diuretikum, glykosid, thrombolytická látka, inhibitor destiček, aspirin, dipyridamol, chlorid draselný, clonidine, prazosin nebo agonist adenosin A₃ receptorů.172. The kit of claim 171, wherein the cardiovascular agent is a β-blocker, calcium channel blocker, ACE inhibitor, nitrate, diuretic, glycoside, thrombolytic agent, platelet inhibitor, aspirin, dipyridamole, potassium chloride, clonidine, prazosin or adenosine A ₃ receptor agonist.

173. Souprava, vyznačující se tím, že obsahuje173. A kit comprising

a. první sloučeninu, kterou je sloučenina podle nároku 76, její profarmakum nebo farmaceuticky přijatelná sůl tétoand a first compound which is a compound according to claim 76, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof

40 0« 00 00 • · · 0 0 00 0 « «00 « 0 0 040 0 00 00 00 · · 0 0 00 0 «« 00 0 0 0 0

0 «0 000 00 00 «0 000 000 0

0 00 0 0 00 00 0 0 0 0 0

0» *0 ♦·> 000 »* 0 · · 00

90 0·0· • · · • ·90 0 · 0 ·

-349sloučeniny nebo jejího profarmaka a farmaceuticky přijatelný nosič, pojidlo nebo ředidlo v první dávkové formě,The -349 compound or prodrug thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, binder or diluent in a first dosage form,