CZ20002303A3 - Perorally administered solid ribavirin dosage forms and process of their preparation - Google Patents

Abstract

Pevná dávková forma k perorálnímu podávání, obsahující lisovaný ribavirinový prostředek mající výhodně vysokou setřepnou hmotnost alespoň 0,6 g/ml, jakož i překvapivě velkou rychlost rozpadu a překvapivě velkou rychlost rozpouštění, přičemž ribavirin v podstatě neobsahuje polymorfní formy ribavirinu a dále pak způsob přípravy těchto uvedených pevných dávkových forem.Solid dosage form for oral administration, comprising a compressed ribavirin composition preferably having a high with a shaking mass of at least 0.6 g / ml, and surprisingly great decay rate and surprisingly high speed dissolution, with substantially no ribavirin polymorphic forms of ribavirin; of said solid dosage forms.

Description

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká perorálně podávatelné pevné dávkové formy obsahující lisovaný ribavirinový prostředek a způsobu přípravy takovýchto pevných dávkových forem. Lisovaný ribavirinový prostředek podle tohoto vynálezu má výhodně vysokou setřepnou hmotnost i překvapivě vysokou rychlost rozpadu a rychlost rozpouštění a obsahuje snadno sypatelný ribavirin s rovnoměrnými fyzikálními vlastnostmi, přičemž v podstatě neobsahuje jiné polymorfní formy.The invention relates to an orally administrable solid dosage form comprising a compressed ribavirin composition and a process for preparing such solid dosage forms. The compressed ribavirin composition of the present invention preferably has a high tap density, surprisingly high disintegration rate and dissolution rate, and contains an easily flowable ribavirin with uniform physical properties, substantially free of other polymorphic forms.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Ribavirin je antivirový prostředek, který je v současné době podáván ve spojení s interferon alfa-2b při léčení pacientů s chronickými hepatitickými C infekcemi.Ribavirin is an antiviral agent that is currently administered in conjunction with interferon alfa-2b for the treatment of patients with chronic hepatitis C infections.

Ribavirin 200 mg kapsle jsou vyráběny a prodávány firmou ICN Pharmaceutical v Kanadě pod obchodním názvem Virazole™ kapsle. Ribavirin používaný pro výrobu ribavirinového prostředku ve Virazolových kapslích je nesnadno sypatelný prášek s nízkými a rozmanitými setřepnými hmotnostmi v rozmezí od 0,320 g/ml do 0,449 mg/ml. Pro stejnoměrné plnění kapslí o hmotnosti 200 mg je zapotřebí ribavirinový prostředek o setřepné hmotnosti alespoň 0,6 g/ml. Proto je žádoucí pro ribavirinový prostředek, aby měl stejnoměrně vysokou setřepnou hmotnost, alespoň 0,6 g/ml pro plnění do jakékoliv kapsle a pro to, aby bylo možné se vyhnout nepřiměřeně velkým odchylkám hmotnosti a přílišným odchylkám při balení do obalu kapsle při operaci plnění, zejména pak při používání plnicích zařízení kapslí o vysokých rychlostech, kdy se pracuje při rychlosti plnění, jež převyšuje rychlost plnění nad 20000 kapslí za hodinu.Ribavirin 200 mg capsules are manufactured and sold by ICN Pharmaceutical in Canada under the trade name Virazole ™ Capsules. The ribavirin used to produce the ribavirin composition in Virazole capsules is a non-flowable powder with low and varied tap weights ranging from 0.320 g / ml to 0.449 mg / ml. A ribavirin composition with a tap density of at least 0.6 g / ml is required for uniform filling of 200 mg capsules. Therefore, it is desirable for the ribavirin composition to have a uniformly high tap density, of at least 0.6 g / ml for filling into any capsule and to avoid excessive weight variations and excessive variations in the packaging of the capsule during the filling operation. in particular when using high speed capsule filling devices operating at a filling rate in excess of 20000 capsules per hour.

Lisování za sucha u ribavirinových formulací by mohlo být atraktivním řešením tohoto problému i problémů s vývinem tepla během operace lisování tak, aby nedocházelo ke vzniku ribavirinových polymorfních forem, kteréžto formy jsou nepřijatelné pro získám zdravotnické registrace.Dry pressing of ribavirin formulations could be an attractive solution to this problem as well as the problems of heat generation during the compression operation so as to avoid the generation of ribavirin polymorphs, which forms are unacceptable for obtaining medical registrations.

Virazolové kapsle prokazují nekonzistenci pokud ve vztahu k požadavkům na vlastnosti týkající se rozpouštění, kde se požaduje, aby se 80 % ribavirinu rozpustilo ve vodě za dobu 30 minut. Doba rozpadu Virazolového prostředku je specificky kolem 20 minut.Virazole capsules show inconsistency in relation to the dissolution properties requirements where 80% of ribavirin is required to dissolve in water for 30 minutes. The disintegration time of the Virazole composition is specifically about 20 minutes.

U ribavirinového prostředku je zapotřebí, aby setřepná hmotnost byla alespoň 0,6 g/ml a aby byla zvýšena rychlost rozpouštění a snížena doba rozpadu. Rovněž je zapotřebí lisovat ribavirinový prostředek, aby se dosáhlo dosti vysokých hodnot setřepných hmotností, přičemž je třeba dosáhnout toho, aby ribavirin byl ve fyzikálním stavu, kdy neobsahuje polymorfní formy.For a ribavirin composition, the tapped weight is at least 0.6 g / ml and the dissolution rate and disintegration time are increased. It is also desirable to compress the ribavirin composition to achieve fairly high tap weights, while ensuring that the ribavirin is in a physical state free of polymorphic forms.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Tento vynález poskytuje pevné dávkové formy k perorálnímu podávání, které obsahují rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek obsahující ribavirin a farmaceuticky přijatelný dezintegrátor, přičemž uvedený prostředek má po lisování za sucha setřepnou hmotnost alespoň 0,6 g/ml, a přičemž více než 80 % hmotnostních ribavirinu je rozpuštěno ve vodě za dobu 30 minut.The present invention provides solid dosage forms for oral administration comprising a rapidly dissolving compressed ribavirin composition comprising ribavirin and a pharmaceutically acceptable disintegrant, said composition having a tap density of at least 0.6 g / ml after dry compression, and wherein more than 80% by weight ribavirin is dissolved in water for 30 minutes.

Tento vynález také poskytuje rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek obsahující:The present invention also provides a fast dissolving molded ribavirin composition comprising:

(a) antivirálně účinné množství ribavirinu;(a) an antiviral effective amount of ribavirin;

( b ) účinné množství alespoň jednoho plniva, vybraného ze skupiny, kterou tvoří bezvodá laktóza, monohydrát laktózy, sacharóza, mannitol, mikrokrystalická celulóza, předem želatinizované škroby, dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého, dihydrát síranu vápenatého a trihydrát síranu vápenatého;(b) an effective amount of at least one filler selected from the group consisting of anhydrous lactose, lactose monohydrate, sucrose, mannitol, microcrystalline cellulose, pregelatinized starches, calcium dihydrogen phosphate dihydrate, calcium sulfate dihydrate, and calcium sulfate trihydrate;

( c ) účinné množství farmaceuticky přijatelného dezintegrátoru, vybraného ze skupiny, kterou tvoří natrium-croskarmelóza, natrium-škrob-glykolát, kukuřičný škrob, předem želatinizované škroby, natrium-karboxymethylcelulóza, bramborový škrob, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, křemičitan hořečnato-hlinitý, bentonit, kyselina alginová a algináty; a ( d ) účinné množství maziva, vybraného ze skupiny, kterou tvoří stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearát zinečnatý, talek, propylenglykol, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, a kyselina stearová;(c) an effective amount of a pharmaceutically acceptable disintegrant selected from the group consisting of sodium croscarmellose, sodium starch glycolate, corn starch, pregelatinized starches, sodium carboxymethylcellulose, potato starch, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone, silicate-silicate aluminum, bentonite, alginic acid and alginates; and (d) an effective amount of a lubricant selected from the group consisting of magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, talc, propylene glycol, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, and stearic acid;

přičemž setřepná hmotnost lisovaného prostředkuje alespoň 0,6 g/ml.wherein the tapped weight of the compressed composition is at least 0.6 g / ml.

Při výhodném provedení dále poskytuje tento vynález rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek, který obsahuje:In a preferred embodiment, the invention further provides a fast dissolving molded ribavirin composition comprising:

IngredienceIngredients

Ribavirin USPRibavirin USP

Monohydrát laktózy NF Mikrokrystalická celulóza NF Natrium-croskarmelóza NF Stearát hořečnatý NF mgLactose monohydrate NF Microcrystalline cellulose NF Sodium croscarmellose NF Magnesium stearate NF mg

150,0 až 250,0 30,0 až 50,0150.0 to 250.0 30.0 to 50.0

37.5 až 62,537.5 to 62.5

4.5 až 7,5 2,25 až 5,0 přičemž setřepná hmotnost lisovaného prostředkuje alespoň 0,6 g/ml.4.5 to 7.5 2.25 to 5.0 wherein the tapped weight of the compressed composition is at least 0.6 g / ml.

Při výhodném provedení poskytuje tento vynález rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek, který obsahuje:In a preferred embodiment, the present invention provides a fast dissolving molded ribavirin composition comprising:

Ingredience_mgIngredients_mg

Ribavirin USP 200,0Ribavirin USP 200.0

Monohydrát laktózy NF 40,0Lactose monohydrate NF 40.0

Mikrokrystalická celulóza NF 50,0Microcrystalline cellulose NF 50.0

Natrium-croskarmelóza NF 6,0Sodium croscarmellose NF 6.0

Stearát hořečnatý NF 4,0 přičemž setřepná hmotnost lisovaného prostředkuje alespoň 0,6 g/ml; a přičemž uvedený ribavirin v podstatě neobsahuje polymorfní formy ribavirinu.Magnesium stearate NF 4.0, wherein the tapped weight of the compressed composition is at least 0.6 g / ml; and wherein said ribavirin is substantially free of polymorphic forms of ribavirin.

Podle jiného aspektu poskytuje tento vynález způsob přípravy rychle se rozpouštějícího lisovaného ribavirinového prostředku, který sestává z těchto kroků:In another aspect, the present invention provides a process for preparing a rapidly dissolving molded ribavirin composition comprising the steps of:

( a ) přimíchávání antivirálně účinného množství ribavirinu, účinného množství farmaceuticky přijatelného dezintegrátoru a účinného množství alespoň jednoho plniva, a to po dobu, která je potřebná pro utvoření homogenní směsi;(a) admixing an antiviral effective amount of ribavirin, an effective amount of a pharmaceutically acceptable disintegrant, and an effective amount of at least one filler for a time period necessary to form a homogeneous mixture;

( b ) lisování homogenní směsi z kroku ( a ) při lisovací síle v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 75 kPa . m² (75 k N) po dobu, která je dostačující k tomu, aby se získal přijatelný výlisek, přičemž ribavirin v podstatě neobsahuje polymorfní formy;(b) compressing the homogeneous mixture of step (a) at a compression force in the range of 50 kPa. m ² (50 kN) up to 75 kPa. m ² (75 k N) for a time sufficient to obtain an acceptable molding, wherein ribavirin is substantially free of polymorphic forms;

( c ) smíchání přijatelného výlisku z kroku ( b ) s účinným množstvím maziva po dobu, dostačující ktomu, aby byl získán rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek.(c) mixing an acceptable compact of step (b) with an effective amount of a lubricant for a time sufficient to obtain a rapidly dissolving compressed ribavirin composition.

Autoři tohoto vynálezu překvapivě zjistili, že lze konzistentně připravit stejnorodý ribavirinový prostředek, který konzistentně splňuje a převyšuje rozpouštěcí vlastnosti, které požadují, aby 80 % ribavirinu bylo rozpuštěno ve vodě v době 30 minut; 90 % ribavirinu v lisovaných ribavirinových prostředcích podle tohoto vynálezu se konzistentně rozpouští ve vodě v 15 minutách a 100 % ribavirinu se z těchto prostředků podle tohoto vynálezu rozpouští ve 30 minutách. Doba rozpadu uvedených ribavirinových prostředků podle tohoto vynálezu je snížena na méně než 10 minut v porovnání s Virazolovým prostředkem v kapslích, který se rozpadá ve 20 minutách (viz Tabulka 1).Surprisingly, the present inventors have found that a homogeneous ribavirin composition can be consistently prepared which consistently meets and exceeds dissolution properties that require 80% of ribavirin to be dissolved in water over a period of 30 minutes; 90% of ribavirin in the compressed ribavirin formulations of the invention is consistently dissolved in water at 15 minutes and 100% ribavirin dissolves from these formulations of the invention at 30 minutes. The disintegration time of said ribavirin formulations of the invention is reduced to less than 10 minutes compared to the Virazole formulation in capsules, which disintegrates in 20 minutes (see Table 1).

Ribavirinový prostředek podle tohoto vynálezu se míchá a protlačuje lisovacím válcem při lisovací síle v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 75 kPa . m² (75 kN) po dobu, dostačující k tomu, aby byl získán přijatelný výlisek. Pojem „přijatelný výlisek“ ve významu, v jakém je zde použit, znamená výlisek, který je ve formě pásku, který je homogenní, a rovněž zcela volný, tj. více než z 95 % nevázaný, pokud se týká laminace a tvorby šupin, a v podstatě neobsahuje amorfní formy ribavirinu. Výsledkem působení lisovací síly v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 75 kPa . m² (75 kN) je konzistentní produkování přijatelného výlisku. Do typicky vhodných rychlostí šroubu (šneku) a (na Fitzpatrickově válec/zhutňovač) rychlostí válce patří ( 1 ) rychlost šroubu (šneku) 40 otáček na minutu („RPM“) s rychlostí válce 10 RPM, ( 2 ) rychlost šroubu (šneku) 30 otáček na minutu („RPM“) s rychlostí válce 7 RPM, a ( 3 ) rychlost šroubu (šneku) 22 otáček na minutu („RPM“) s rychlostí válce 5 RPM. Z těchto výsledků nelze odvodit žádné definitivní rozmezí pro rychlosti šroubu (šneku) a rychlosti válce. Nicméně však autoři zjistili, že přijatelný výlisek je konzistentně možno získávat při udržování lisovací síly v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 75 kPa . m² (75 kN). Lisovaný materiál se mele, spojuje se s mazivem a výsledná setřepná hmotnost získaného ribavirinového prostředku je alespoň 0,6 g/ml a s výhodou není významně vyšší, například v rozmezí od 0,75 g/ml do 0,85 g/ml. Lisované ribavirinové prostředky podle tohoto vynálezu mají překvapivě v podstatě stejnoměrné fyzikální a chemické vlastnosti a ribavirin v takovémto lisovaném ribavirinovém prostředku v podstatě neobsahuje polymorfní formy ribavirinu, tj. nedochází k žádným významným polymorfním změnám v lisovaném ribavirinu tak, jak vyplývá ze stanovení pomocí • ·· ·· ·· * · · · · · · • ·· · · ·· • · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· *·The ribavirin composition of the present invention is mixed and extruded by a press roller at a pressing force in the range of 50 kPa. m ² (50 kN) up to 75 kPa. m ² (75 kN) for a time sufficient to obtain an acceptable compact. The term "acceptable molding" as used herein means a molding that is in the form of a tape that is homogeneous as well as completely free, i.e. more than 95% unbound in terms of lamination and scale formation, and substantially free of amorphous forms of ribavirin. This results in a pressing force in the range of 50 kPa. m ² (50 kN) up to 75 kPa. m ² (75 kN) is consistent production of an acceptable compact. Typically suitable screw (screw) and (Fitzpatrick roller / compactor) roller speeds include (1) a screw (screw) speed of 40 rpm ("RPM") with a roller speed of 10 RPM, (2) screw (screw) speed 30 RPM ("RPM") with a roller speed of 7 RPM, and (3) Screw (screw) 22 RPM ("RPM") with a roller speed of 5 RPM. From these results, no definitive range can be derived for screw speed (worm) and cylinder speed. However, the authors have found that an acceptable compact can be consistently obtained while maintaining a pressing force in the range of 50 kPa. m ² (50 kN) up to 75 kPa. m ² (75 kN). The molded material is milled, combined with a lubricant, and the resulting tap weight of the obtained ribavirin composition is at least 0.6 g / ml and is preferably not significantly higher, for example in the range from 0.75 g / ml to 0.85 g / ml. Surprisingly, the molded ribavirin compositions of the present invention have substantially uniform physical and chemical properties, and ribavirin in such a molded ribavirin composition is substantially free of polymorphic forms of ribavirin, i.e., there are no significant polymorphic changes in the molded ribavirin as determined by the assay. ····························

diferenční skanovací kalorimetrie, tento výsledek je zvláště překvapivý vzhlededem k tomu, že při lisovacím kroku dochází k vývinu velkého množství tepla, což má běžně za následek vznik polymorfních forem.differential scanning calorimetry, this result is particularly surprising in that a large amount of heat is generated in the pressing step, which normally results in polymorphic forms.

Rychlé rozpouštění ribavirinových prostředků podle tohoto vynálezu je stabilní a bylo podrobeno působení třech cyklů tuhnutí - tavení, aniž by docházelo k jakýmkoliv nežádoucím dopadům na fyzikální vzhled, setřepnou hmotnost, rychlost rozpouštění a na rychlost rozpadu.The rapid dissolution of the ribavirin compositions of the present invention is stable and has been subjected to three solidification-melting cycles without causing any adverse effects on physical appearance, tapping weight, dissolution rate and disintegration rate.

Mezi typicky vhodné dezintegrátory patří farmaceuticky přijatelné dezintegrátory, které jsou chemicky a fyzikálně kompatibilní s ribavirinem, výhodné jsou ty dezintegrátory, které jsou vybrány ze skupiny, sestávající z natriumcroskarmelózy, natrium-škrob-glykolátu, kukuřičného škrobu, předem želatinizovaných škrobů, natrium-karboxymethylcelulózy, bramborového škrobu, mikrokrystalické celulózy, polyvinylpyrrolidonu, zesíťovaného polyvinylpyrrolidonu, křemičitanu hořečnato-hlinitého, bentonitu, kyseliny alginové a alginátů.Typically suitable disintegrants include pharmaceutically acceptable disintegrants that are chemically and physically compatible with ribavirin, preferred are those selected from the group consisting of sodium croscarmellose, sodium starch glycolate, corn starch, pregelatinized starches, sodium carboxymethylcellulose, potato starch, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminum silicate, bentonite, alginic acid and alginates.

Bylo zjištěno, že účinné množství dezintegrátoru pro použití ve zde uvedených ribavirinových prostředcích podle tohoto vynálezu je v rozmezí od 1,0 do 3,0 % hmotnostních, s výhodou od 1,5 do 2,5 % hmotnostních, a nejvýhodněji jsou to pak 2,0 % hmotnostních daného ribavirinového prostředku podle tohoto vynálezu. Výhodnými dezintegrátory podle tohoto vynálezu jsou natrium-kroskarmelóza a polyvinylpyrrolidon a jejich směsi. Nejvýhodnějším dezintegrátorem je natriumkroscarmelóza.It has been found that an effective amount of a disintegrant for use in the ribavirin compositions herein is in the range of from 1.0 to 3.0% by weight, preferably from 1.5 to 2.5% by weight, and most preferably from 2 to 2% by weight. 0% by weight of said ribavirin composition of the invention. Preferred disintegrators of the present invention are sodium croscarmellose and polyvinylpyrrolidone and mixtures thereof. The most preferred disintegrant is sodium croscarmellose.

Mezi typicky výhodná maziva patří jakákoli farmaceuticky přijatelná pevná nebo kapalná maziva, která se používají pro dosažení vhodné sypkosti a současně zabraňují lepivosti ribavirinových prostředků po lisování a která jsou chemicky a fyzikálně kompatibilní s ribavirinem.Typically preferred lubricants include any pharmaceutically acceptable solid or liquid lubricants that are used to achieve suitable flowability while preventing tackiness of the ribavirin compositions after compression and that are chemically and physically compatible with ribavirin.

Mezi typicky vhodná maziva patří stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearát zinečnatý, talek, propylenglykol, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000 a kyselina stearová.Typically suitable lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, talc, propylene glycol, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, and stearic acid.

Bylo zjištěno, že účinné množství maziva pro použití ve zde uvedených ribavirinových prostředcích podle tohoto vynálezu je v rozmezí od 0,75 do 2,0 % hmotnostních, s výhodou od 1,0 do 1,7 % hmotnostních, a nej výhodněji jsou to pak 1,3 % hmotnostních daného ribavirinového prostředku podle tohoto vynálezu. Výhodným mazivem je stearát hořečnatý.It has been found that an effective amount of a lubricant for use in the ribavirin compositions herein is in the range of 0.75 to 2.0% by weight, preferably 1.0 to 1.7% by weight, and most preferably 1.3% by weight of said ribavirin composition of the invention. A preferred lubricant is magnesium stearate.

Mezi typicky vhodná plniva patří farmaceuticky přijatelná plniva, která zajišťují práškovému ribavirinovému prostředku požadovaný objem a která jsou chemicky a fyzikálně kompatibilní s ribavirinem, výhodná jsou ta plniva, která jsou vybrána ze ·· ·· ·» · · ·· « · · ♦ · · · · · skupiny, kterou tvoří bezvodá laktóza, monohydrát laktózy, sacharóza, mannitol, mikrokrystalická celulóza, předem želatinizované škroby, dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého, trihydrát síranu vápenatého a dihydrát síranu vápenatého.Typically suitable fillers include pharmaceutically acceptable fillers which provide the desired volume of the ribavirin powder composition and which are chemically and physically compatible with ribavirin, preferred are those selected from the group consisting of: A group consisting of anhydrous lactose, lactose monohydrate, sucrose, mannitol, microcrystalline cellulose, pregelatinized starches, calcium dihydrogen phosphate dihydrate, calcium sulfate trihydrate and calcium sulfate dihydrate.

Typicky se v ribavirinových prostředcích podle tohoto vynálezu používají dvě plniva. Bylo zjištěno, že účinné množství plniva pro použití ve zde uvedených ribavirinových prostředcích podle tohoto vynálezu je v rozmezí od 20 do 40 % hmotnostních, s výhodou od 25 do 35 % hmotnostních, a nejvýhodněji pak 30 % hmotnostních daného ribavirinového prostředku podle tohoto vynálezu. Jedním z výhodných plniv podle tohoto vynálezu je monohydrát laktózy, který je s výhodou přítomen v rozmezí od 10 do 15 % hmotnostních, výhodněji od 13 do 14 % hmotnostních daného ribavirinového prostředku podle tohoto vynálezu. Jiným výhodným plnivem podle tohoto vynálezu je mikrokrystalická celulóza, která je s výhodou přítomna v rozmezí od 10 do 20 % hmotnostních, výhodněji od 12 do 18 % hmotnostních a nejvýhodněji od 16 do 17 % hmotnostních daného ribavirinového prostředku podle tohoto vynálezu.Typically, two fillers are used in the ribavirin compositions of the invention. An effective amount of filler for use in the ribavirin compositions of the present invention has been found to be in the range of 20 to 40% by weight, preferably 25 to 35% by weight, and most preferably 30% by weight of said ribavirin composition of the invention. One preferred filler of the present invention is lactose monohydrate, which is preferably present in the range of from 10 to 15% by weight, more preferably from 13 to 14% by weight of the ribavirin composition of the invention. Another preferred filler of the invention is microcrystalline cellulose, which is preferably present in a range of from 10 to 20% by weight, more preferably from 12 to 18% by weight, and most preferably from 16 to 17% by weight of said ribavirin composition of the invention.

Pod pojmem „setřepná hmotnost“ tak, jak je zde použit, se rozumí stanovené množství hmoty prášku, které bylo určeno u určitého omezeného objemu, měřeného ve válci poté, co bylo „setřepáno“ typicky pomocí mechanického zařízení; typicky se setřepná hmotnost uvádí jako množství hmoty v gramech („g“), děleno objemem v mililitrech („ml“). Při stanovování této setřepné hmotnosti se postupuje podle způsobu popsaného vUSP 23, NF 18, Supplement 6, (1997), proceduře <616> na traně 3768. Setřepná hmotnost perorálně podávaného ribavirinového prostředku podle tohoto vynálezu je alespoň 0,6 g/ml, přičemž je výhodné, když se použijí kapsle obsahující 200 mg ribavirinu ve 300 mg prostředku podle tohoto vynálezu.As used herein, the term &quot; tapping mass &quot; refers to a specified amount of powder mass that has been determined for a limited volume measured in a cylinder after it has been &quot; tapped &quot; typically by mechanical means; typically, the tapped mass is reported as the amount of mass in grams ("g") divided by the volume in milliliters ("ml"). To determine this tapping weight, the method described in US 23, NF 18, Supplement 6, (1997), procedure <616> on trance 3768 is followed. The tapping weight of the orally administered ribavirin composition of the present invention is at least 0.6 g / ml, wherein it is preferred that capsules containing 200 mg of ribavirin in 300 mg of the composition of the invention are used.

Typicky jsou hodnoty setřepné hmotnosti perorálně podávatelného ribavirinu v rozmezí od 0,75 g/ml do 0,85 g/ml.Typically, the tap density values of orally administrable ribavirin are in the range of 0.75 g / ml to 0.85 g / ml.

V tomto vynálezu jsou popisovány sice rychle rozpustné ribavirinové prostředky, jež se zde uvádějí pro koncentraci množství 200 mg ve formě kapslí nebo tablet, je možno ovšem použít bez vybočení z rámce tohoto vynálezu i jiné koncentrace množství např. 300 mg ribavirinu nebo 400 mg ribavirinu.Although rapidly soluble ribavirin compositions are disclosed herein for a concentration of 200 mg in the form of capsules or tablets, other concentrations of e.g. 300 mg ribavirin or 400 mg ribavirin may be used without departing from the scope of the invention.

Při klinických testech byl použit ribavirin (1600 mg až 1200 mg v jednorázové dávce nebo rozdělen na denní dávky jako 600 mg QD nebo 600 mg BID nebo 400 mg TID) a to v kombinaci s podkožními injekcemi interferon alfa-2b (3 milióny mezinárodních jednotek, třikrát týdně (TIW)) při léčení pacientů s chronickou hepatitidou C. Pod pojmem „antivirálně účinné množství ribavirinu“ tak, jak je zde použit, se rozumí používání dávek ribavirinu, např 200 mg, 300 mg nebo 400 mg jako <· ·· ·« ·· • * · ♦ · · ··· • · · ··· · · · ···«· «· ♦ · · · · · tablety nebo jako kapsle, které mohou být poskytovány v množstvích 600 mg/den až 1200 mg/den, s výhodou 800 mg/den až 1200 mg/den nebo 1000 mg/den až 1200 mg/den ribavirinu použitého k léčení pacientů s chronickou hepatitidou C v kombinaci s interferonem alfa-2b. Tyto ribavirinové prostředky podle tohoto vynálezu mohou být plněny do kapslí nebo lisovány do tablet.Ribavirin (1600 mg to 1200 mg in a single dose or divided into daily doses as 600 mg QD or 600 mg BID or 400 mg TID) was used in clinical trials in combination with subcutaneous injections of interferon alfa-2b (3 million international units, three times a week (TIW)) in the treatment of patients with chronic hepatitis C. The term "antiviral effective amount of ribavirin" as used herein refers to the use of ribavirin doses, eg 200 mg, 300 mg or 400 mg, as <· ·· · Tablets or as capsules, which can be provided in amounts of 600 mg / day up to 600 mg / day. 1200 mg / day, preferably 800 mg / day to 1200 mg / day or 1000 mg / day to 1200 mg / day of ribavirin used to treat patients with chronic hepatitis C in combination with interferon alfa-2b. The ribavirin compositions of the invention may be filled into capsules or compressed into tablets.

Dále bude popsán pracovní způsob, přičemž bude nejprve popsán obecný pracovní způsob.Next, the working method will be described, first the general working method will be described.

( 1 ) Vložení dávky ribavirinu, jednoho nebo více plniv a dezintegrátoru do vhodné míchačky s dvojitými kuželi.(1) Place a dose of ribavirin, one or more fillers and a disintegrator in a suitable double-cone mixer.

( 2 ) Míchání dávky z kroku ( 1 ) po přiměřenou dobu, aby mohla vzniknout stejnoměrně stejnorodá směs.(2) Stir the batch of step (1) for a reasonable period of time to produce a uniformly uniform mixture.

( 3 ) Případné procházení směsi z kroku ( 2) - pokud by tato směs obsahovala žmolky - skrze vhodný soubor mlecích a rozmělňovacích zařízení, přičemž se volí mírná rychlost procházení uvedené směsi tímto souborem zařízení, aby byla poskytnuta směs, která neobsahuje žmolky.(3) Optionally passing the mixture of step (2) - if the mixture contains lumps - through a suitable set of milling and grinding equipment, selecting a moderate rate of passing through the mixture to provide a mixture that does not contain lint.

( 4 ) Procházení rozemleté rozmělněné stejnorodé směsi z kroku 2 nebo 3 skrze vhodné zařízení válec/lisovací zařízení (kompaktor) s oscilátorem s proséváním skrze drátěné pletivo, přičemž toto zařízení pracuje při lisovací síle v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 70 kPa . m² (70 kN) po dobu, dostačující k tomu, aby byl získán přijatelný výlisek.(4) Passing the ground comminuted homogeneous mixture of step 2 or 3 through a suitable roller / compactor device with an oscillator sifting through a wire mesh, the device operating at a pressing force in the range of 50 kPa. m ² (50 kN) to 70 kPa. m ² (70 kN) for a time sufficient to obtain an acceptable compact.

( 5 ) Spojení stlačené lisované proseté směsi z kroku ( 4 ) a vložení dávky uvedené směsi do míchačky použité v kroku ( 1 ).(5) Combining the compressed sieved blend of step (4) and loading a batch of said blend into the mixer used in step (1).

( 6 ) Vložení maziva do směsi z kroku ( 5 ) a míchání směsi po dobu, dostačující k tomu, aby byla získána stejnorodá směs.(6) Inserting the lubricant into the mixture of step (5) and stirring the mixture for a time sufficient to obtain a uniform mixture.

(7 ) Plnění uvedené stejnorodé směsi z kroku (6 ) do kapslí.(7) Filling said homogeneous mixture of step (6) into capsules.

Za použití vsádkového zařízení ve velkém měřítku byly připraveny formulace pro kapsle, přičemž byly použity formulace z příkladů 1 anebo 2.Formulations for capsules were prepared using a large-scale batch apparatus using the formulations of Examples 1 or 2.

Pracovní způsob.Working method.

1. Vložení dávky ribavirinu, mikrokrystalické celulózy, monohydrátu laktózy a natrium-croskarmelózy do vhodné míchačky s dvojitými kuželi o přiměřeném objemu.1. Place a dose of ribavirin, microcrystalline cellulose, lactose monohydrate and croscarmellose sodium in a suitable double-cone mixer of adequate volume.

2. Míchání dávky směsi z kroku ( 1 ) po dobu 10 až 15 minut, s výhodou 15 minut. Vypuštění takto utvořené směsi do plastových řadových zásobníků.2. Stir the batch of the mixture of step (1) for 10 to 15 minutes, preferably 15 minutes. Drain the thus formed mixture into plastic in-line containers.

·· 44 44 44·· 44 44 44

444 4 4 44 4 · · 4 ·444 4 4 44 4 · · 3 ·

44 44 44 444* • 44 4444 444444 44 44 444 44 4444 4444

44444 44 44 44 4444444 44 44 44 44

3. Případné procházení směsi z kroku ( 2) skrze vhodný soubor mlecích a rozmělňovacích zařízení, přičemž se volí mírná rychlost procházení uvedené směsi a používá se zpracovávání pomocí úderů kladívek, připojených do zařízení tak, aby za nimi následovalo procházení sítem, přičemž oka síta mají velikost 6. (Tento krok je možné také vynechat, pokud by směs z kroku ( 2) neobsahovala žmolky.)3. Optionally passing the mixture of step (2) through a suitable set of grinding and grinding devices, selecting a moderate rate of passing through said mixture and using hammer blows attached to the apparatus to be followed by passing through a sieve, the sieves having size 6. (This step can also be omitted if the mixture of step (2) does not contain lint.)

4. Procházení rozemleté rozmělněné stejnorodé směsi z kroku 2 nebo 3 skrze vhodné zařízení válec/lisovací zařízení jako je Bepex nebo Fitzpatrick zařízení s lisovacím válcem, vybavené oscilátorem sproséváním. Válcovací lisovací zařízení pracuje při lisovací síle v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 75 kPa . m² (75 kN) po dobu, dostačující k tomu, aby byl získán přijatelný výlisek. (Přijatelný výlisek se běžně získá při jednom projití lisované směsi z kroku ( 3 ) skrze kompaktor. Lisovaný materiál je pak přímo dávkován do oscilujícího mlecího zařízení, vybaveného sítem o velikosti ok 16.)4. Pass the ground comminuted homogeneous mixture of step 2 or 3 through a suitable roller / press apparatus such as a Bepex or Fitzpatrick press roller apparatus equipped with a sieve oscillator. The rolling press apparatus operates at a pressing force in the range of 50 kPa. m ² (50 kN) up to 75 kPa. m ² (75 kN) for a time sufficient to obtain an acceptable compact. (An acceptable compact is normally obtained by passing the compressed mixture of step (3) through a compactor one time. The compressed material is then metered directly into an oscillating grinding machine equipped with a 16 mesh screen.)

5. Spojení stlačené lisované proseté směsi z kroku ( 4 ) a vložení dávky uvedené směsi do míchačky použité v kroku ( 1 ). Míchání probíhá po dobu 10 minut. Z míchané směsi se odebírají vzorky pro testování setřepné hmotnosti a sítovou analýzu.5. Combining the compressed sieved blend of step (4) and loading a batch of said blend into the mixer used in step (1). Stirring is continued for 10 minutes. Samples are taken from the stirred mixture for shake weight testing and sieve analysis.

6. Vložení stearátu hořečnatého do směsi z kroku ( 5 ) a míchání směsi po dobu 3 minut, nebo po dobu dostačující k tomu, aby byla získána stejnorodá směs.6. Inserting the magnesium stearate into the mixture of step (5) and stirring the mixture for 3 minutes, or for a time sufficient to obtain a uniform mixture.

7. Plnění uvedené stejnorodé směsi z kroku ( 6 ) do bílých neprůhledných dvoudílných tvrdých želatinových kapslí č. 1. Za použití vhodného zařízení pro plnění kapslí o vysoké rychlosti, například to může být zařízení Zanasi AZ40 nebo zařízení H and K 1500.7. Filling said homogeneous mixture of step (6) into white opaque, two-piece No. 1 hard gelatin capsules. Using a suitable high speed capsule filling device, for example, it may be a Zanasi AZ40 or an H and K 1500.

8. Obroušení, uhlazení a vyleštění naplněných kapslí za použití leštícího zařízení s rotujícími kartáčky pro povrchovou úpravu kapslí, například to může být zařízení Key Turbo-Kleen CP-300, vybavené eliminátorem pro odstraňování prázdných kapslí.8. Grinding, smoothing and polishing the filled capsules using a rotating brush polishing device for capsule coating, for example, it may be a Key Turbo-Kleen CP-300 equipped with an eliminator to remove empty capsules.

DodatekAppendix

a) Analýza míchané směsi z kroku ( 2 ) na stejnorodost směsi. Na základě této analýzy se stanovuje, zdaje doba míchání 10 minut až 15 minut dostačující ktomu, aby se získala směs o přiměřené stejnorodosti.a) Analysis of the stirred mixture from step (2) for uniformity of the mixture. On the basis of this analysis, it is determined that a stirring time of 10 minutes to 15 minutes is sufficient to obtain a mixture of adequate uniformity.

Ribavirin je mutagenní a teratogenní a pro zachování bezpečnosti obsluhy výrobního zařízení musí být splněna odpovídající pravidla bezpečnosti práce.Ribavirin is mutagenic and teratogenic, and appropriate safety rules must be met to maintain operator safety.

ti titi «♦ ·· ·· ·* ti··· tititi· ♦ » ti ti • titi ti··· ti ti · · • ti ti ti ti ti· ti· ·· ·♦ti ti «ti · ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti · ti · ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti ti

Dále budou uvedeny příklady provedení tohoto vynálezu, jejich účelem je blíže ilustrovat tento vynález, přičemž však žádným způsobem neomezují obsah ani rozsah tohoto vynálezu.The following examples are provided to illustrate the invention in further detail without restricting the scope or scope of the invention.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

150,0 az 250,0 30,0 až 50,0150.0 to 250.0 30.0 to 50.0

37.5 až 62,537.5 to 62.5

4.5 až 7,5 2,25 až 5,04.5 to 7.5 2.25 to 5.0

Příklad 1Example 1

Pro míchání, lisování a mletí níže uvedených látek se použije zde výše popsaný způsob přípravy.The above-described preparation method is used for mixing, pressing and grinding the following substances.

Ingredience_mgIngredients_mg

Ribavirin USP Monohydrát laktózy NF Mikrokrystalická celulóza NF Natrium-croskarmelóza NF Stearát hořečnatý NFRibavirin USP Lactose monohydrate NF Microcrystalline cellulose NF Sodium croscarmellose NF Magnesium stearate NF

Výše uvedené látky mají hodnoty setřepné hmotnosti alespoň 0,6 g/ml.The above substances have a tap density of at least 0.6 g / ml.

Příklad 2Example 2

Způsobem podle toho, který je uveden v příkladu 1 se připraví následující prostředek, který obsahuje:By the method of Example 1, the following composition is prepared comprising:

944 49 44 44945 49 44 44

444 9 · 44 4 4 4 9446 9 · 44 4 4 4 9

49 9 9 44 44449 9 9 44 444

444 44 94 9·443 44 94 9 ·

Ingredience_mgIngredients_mg

Ribavirin USP 200,0Ribavirin USP 200.0

Monohydrát laktózy NF¹ 40,0Lactose monohydrate NF ¹ 40.0

Mikrokrystalická celulóza NF 5 0,0Microcrystalline cellulose NF 5 0.0

Natrium-croskarmelóza NF 6,0Sodium croscarmellose NF 6.0

Stearát hořečnatý NF 4,0Magnesium stearate NF 4.0

Setřepná hmotnost lisovaného prostředkuje 0,77 g/ml. ^υ S výhodou je monohydrát laktózy NF sušený rozprašováním.The tap density of the molded composition is 0.77 g / ml. ^υ Preferably the lactose monohydrate NF is spray dried.

Uvedený prostředek se plní do kapslí; byly zjištěny následující výsledky, pokud se týká vlastností při rozpouštění;The composition is filled into capsules; the following results in terms of dissolution properties were found;

Ribavirin (% hmotnostní) Ribavirin (% by weight) Ribavirin (% hmotnostní) rozpuštěný (rozmezí) Ribavirin (% by weight) dissolved (range) Doba (minutv) Time (minutesv) rozpuštěný (průměr) dissolved (diameter) 15 15 Dec 99 99 (93 až 103) (93 to 103) 30 30 101 101 (98 až 103) (98 to 103) 45 45 101 101 (98 až 104) (98 to 104) 60 60 102 102 (99 až 104) (99 to 104)

kapslí z příkladu 2 se testuje za použití USP košíku při 100 otáčkách za minutu v 900 ml destilované vody, přičemž se postupuje podle způsobu, popsaného v USP 23, NF-18, způsob <711>.the capsule of Example 2 was tested using a USP basket at 100 rpm in 900 mL of distilled water, following the procedure described in USP 23, NF-18, method <711>.

Formulace z příkladu 2 neprokazuje žádné známky polymorfhích změn v ribavirinu podle stanovení za použití diferenční skanovací kalorimetrie. USP 23, NF18 Dodatek 6, způsob <891>, 1997.The formulation of Example 2 shows no evidence of polymorphic changes in ribavirin as determined using differential scanning calorimetry. USP 23, NF18 Appendix 6, method <891>, 1997.

Doba rozpadu pro formulaci z příkladu 2 se stanovuje tak, jak je uvedeno v Tabulce 1; tyto kapsle se rozpadají v době 7 minut až 9 minut.The disintegration time for the formulation of Example 2 is determined as shown in Table 1; these capsules disintegrate within 7 minutes to 9 minutes.

Pro formulaci z příkladu 2 u kapslí se stanovuje vliv použití cyklu ztuhnutí roztavení. Dané kapsle se podrobí třem cyklům ztuhnutí - roztavení. První dva cyklyFor the formulation of Example 2 in capsules, the effect of using a melt-solidification cycle is determined. The capsules are subjected to three cycles of solidification - melting. First two cycles

99 99 9999 99 99

9 9 9 9 99

99 9 9 9999

9999

9 9 9 9 99

9 99 99 99 ztuhnutí a roztavení trvají 24 hodin. Poslední cyklus ztuhnutí - roztavení následuje 72 hodin po prvních dvou a trvá 24 hodin; používaná teplota je teplota okolí - tj. teplota místnosti.9 99 99 99 solidification and melting last for 24 hours. The last solidification-fusion cycle follows 72 hours after the first two and lasts 24 hours; the temperature used is ambient temperature - ie room temperature.

Provádějí se studie zaměřené na fyzikální pozorování, rozpad a rozpouštění. V porovnání s výsledky testů na počátku nebyly pozorovány žádné významné změny, pokud se týká fyzikálního vzhledu, doby rozpadu nebo rychlosti rozpouštěníStudies are conducted on physical observation, disintegration and dissolution. No significant changes in physical appearance, disintegration time or dissolution rate were observed compared to baseline test results.

Ribavirin (% hmotnostní) Ribavirin (% by weight) Ribavirin (% hmotnostní) rozpuštěný (rozmezí) Ribavirin (% by weight) dissolved (range) Doba (minutý) Time (minutes) rozpuštěný (průměr) dissolved (diameter) 15 15 Dec 93 93 (84 až 100) (84 to 100) 30 30 96 96 (89 až 100) (89 to 100) 45 45 96 96 (86 až 101) (86 to 101) 60 60 96 96 (86 až 101) (86 to 101)

Nebyly zjištěny žádné podstatné změny, pokud se týká hodnoty setřepné hmotnosti, rozpouštění nebo rychlosti rozpadávání daného ribavirinového prostředku v příkladu 2.No significant changes were found with respect to the tapped weight, dissolution or disintegration rate of the given ribavirin composition in Example 2.

Příklad 3Example 3

Složení následujícího prostředku reprezentuje složení prostředku, které je typické pro kapsli Virazole 200 mg (nelisováno):The composition of the following formulation represents the formulation typical of a Virazole 200 mg capsule (not compressed):

Ingredience_mgIngredients_mg

Ribavirin USP 200,0Ribavirin USP 200.0

Monohydrát laktózy NF sušený rozprašováním 46,0Lactose monohydrate NF spray-dried 46.0

Mikrokrystalická celulóza NF 50,0Microcrystalline cellulose NF 50.0

Stearát hořečnatý NFMagnesium stearate NF

4.0 *«ř ·*·« ·♦·» « · · « ·»* ···* · · · .4.0 «ř *».........

·* * * * *· ·»♦ ·· · «·· ···· »··· ··· «» ·· »# ·· ··* * · · * · # # # # # # # # # # # # # # # # # # # #

Hmotnost náplně kapsle Velikost kapsle Typ kapsleCapsule fill weight Capsule size Capsule type

300,0300.0

č. 1no. 1

Bílá neprůhlednáWhite opaque

0'0 '

0 0 0 · ·0 0 0 ·

0 4 · 0*40 ·**0 ♦ Σ Σ ·**· * ! Σ · t 00 000 « «00«0 4 · 0 * 40 · ** 0 ♦ Σ ** · ** · *! 00 · t 00 000

00 40 00 00 ·♦00 40 00 00

Tabulka 1Table 1

Komparativní výsledky rozpouštění a rozpadávání pro rychle se rozpouštějící ribavirinový prostředek z příkladu 2 a 3:Comparative dissolution and disintegration results for the rapidly dissolving ribavirin composition of Examples 2 and 3:

A. RozpouštěníA. Dissolution

Ribavirin (% hmotnostní rozpuštěného ribavirinu)Ribavirin (% by weight of dissolved ribavirin)

Lisovaný VirazolovýPressed Virazole

Doba (minutv) Time (minutesv) Ribavirin¹ Ribavirin ¹ Prostředek² Means ² 15 15 Dec 91 91 84 84 30 30 98 98 96 96 45 45 99 99 60 60 99 99

B. Rozpad³ B. Disintegration ³

Produkt_Doba rozpadu (minuty)DisintegrationTime (minutes)

Lisovaný ribavirinový prostředek z příkladu 2 podle tohoto vynálezu 6 až 8The compressed ribavirin composition of Example 2 of the invention 6-8

Virazolový prostředek z příkladu 3 20 ¹12 kapslí z příkladu 2 se testuje pomocí USP košíku při 100 otáčkách za minutu v 900 ml destilované vody, přičemž se postupuje podle způsobu popsaného v USP 23, NF 18, procedura <711>, 1995.The virazole formulation of Example 3 20 ¹ 12 capsules of Example 2 were tested using a USP basket at 100 rpm in 900 mL of distilled water, following the procedure described in USP 23, NF 18, procedure <711>, 1995.

²Použije se nelisovaný Virazolový prostředek z příkladu 3. ^The non-compressed Virazole composition of Example 3 was used.

• 99 99 99 · 94 • · φ Φ 9 9 9 9 9 9 · »• 99 99 99 · 94 • φ Φ 9 9 9 9 9 9

Φ φ« 9 9 94 4 9 9 9Φ φ «9 9 94 4 9 9 9

9 9 9 9 4 9 9 4 9 4 9 · φ · φ * 9 · · 9 9 9 · ··· 9 9 9 9 9 4 9 4 9 9 ³Testuje se 6 kapslí v USP aparatuře podle způsobu popsaného v USP 23 NF 18, procedura <701>, 1995.9 9 9 9 4 9 9 4 9 4 9 · φ · φ * 9 · 9 9 9 · ··· 9 9 9 9 9 4 9 4 9 9 ³ 6 capsules are tested in the USP apparatus according to the method described in USP 23 NF 18, procedure <701>, 1995.

Lze také použít i jiné modifikace tohoto vynálezu, aniž by tím byl narušen obsah tohoto vynálezu. Například formulace v příkladech 1 nebo 2 mohou být modifikovány tak, že se nahradí část natrium-croskarmelózy polyvinylpyrrolidonem a takto utvořený prostředek může být lisován do tablet.Other modifications of the present invention may also be used without departing from the spirit and scope of the present invention. For example, the formulations in Examples 1 or 2 may be modified to replace a portion of croscarmellose sodium with polyvinylpyrrolidone, and the thus formed composition may be compressed into tablets.

Průmyslová využitelnostIndustrial applicability

Způsob přípravy podle tohoto vynálezu se týká sloučeniny, která je součástí farmaceutických přípravků, neboť se účinné látky připravené způsobem podle tohoto vynálezu používá při léčení pacientů s chronickými hepatitidickými C infekcemi; je tedy významný pro farmaceutický průmysl.The method of preparation of the invention relates to a compound which is part of pharmaceutical preparations, as the active ingredients prepared by the method of the invention are used in the treatment of patients with chronic hepatitis C infections; it is therefore important for the pharmaceutical industry.

Claims (20)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Pevná dávková forma k perorálnímu podávání, vyznačující se tím, že obsahuje rychle se rozpouštějící ribavirinový lisovaný prostředek obsahující ribavirin a farmaceuticky přijatelný dezintegrátor, přičemž uvedený prostředek má po lisování za sucha setřepnou hmotnost alespoň 0,6 g/ml, a přičemž více než 80 % hmotnostních ribavirinu je rozpuštěno ve vodě za dobu 30 minut.A solid dosage form for oral administration comprising a fast dissolving ribavirin compressed composition comprising ribavirin and a pharmaceutically acceptable disintegrant, said composition having a tap density of at least 0.6 g / ml after dry compression, and wherein more than 80% by weight of ribavirin is dissolved in water for 30 minutes. 2. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje:2. A fast dissolving molded ribavirin composition comprising: ( a) antivirálně účinné množství ribavirinu;(a) an antiviral effective amount of ribavirin; ( b ) účinné množství alespoň jednoho plniva, vybraného ze skupiny, kterou tvoří bezvodá laktóza, monohydrát laktózy, sacharóza, mannitol, mikrokrystalická celulóza, předem želatinizované škroby, dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého, dihydrát síranu vápenatého a trihydrát síranu vápenatého;(b) an effective amount of at least one filler selected from the group consisting of anhydrous lactose, lactose monohydrate, sucrose, mannitol, microcrystalline cellulose, pregelatinized starches, calcium dihydrogen phosphate dihydrate, calcium sulfate dihydrate, and calcium sulfate trihydrate; ( c ) účinné množství farmaceuticky přijatelného dezintegrátoru, vybraného ze skupiny, kterou tvoří natrium-croskarmelóza, natrium-škrob-glykolát, kukuřičný škrob, předem želatinizované škroby, natrium-karboxymethylcelulóza, bramborový škrob, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, křemičitan hořečnato-hlinitý, bentonit, kyselina alginová a algináty; a ( d ) účinné množství maziva, vybraného ze skupiny, kterou tvoří stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearát zinečnatý, talek, propylenglykol, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, a kyselina stearová;(c) an effective amount of a pharmaceutically acceptable disintegrant selected from the group consisting of sodium croscarmellose, sodium starch glycolate, corn starch, pregelatinized starches, sodium carboxymethylcellulose, potato starch, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone, silicate-silicate aluminum, bentonite, alginic acid and alginates; and (d) an effective amount of a lubricant selected from the group consisting of magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, talc, propylene glycol, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, and stearic acid; přičemž setřepná hmotnost lisovaného prostředkuje alespoň 0,6 g/ml.wherein the tapped weight of the compressed composition is at least 0.6 g / ml. 3. Pevná dávková forma k perorálnímu podávání podle nároku 1, vyznačují c í se t í m, že uvedený prostředek obsahuje 200 mg až 400 mg ribavirinu.The solid dosage form for oral administration of claim 1, wherein said composition comprises 200 mg to 400 mg ribavirin. • »· • »· 99 99 99 99 • · • · 99 99 ·· · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • ·· • ·· 9 9 • • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • • • • • 9 9 • 9 9 9 9 • • 9 9 9 9 9 9 9 9 • • 9 9 999 99 999 99 99 99 99 99 9 9 9 9 ·* · * 4. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje:4. A fast-dissolving compressed ribavirin composition comprising: Ingredience_mgIngredients_mg Ribavirin USP 150,0 až 250,0Ribavirin USP 150.0 to 250.0 Monohydrát laktózy NF 30,0 až 50,0Lactose monohydrate NF 30.0 to 50.0 Mikrokrystalická celulóza NF 37,5 až 62,5Microcrystalline cellulose NF 37.5 to 62.5 Natrium-croskarmelóza NF 4,5 až 7,5Sodium croscarmellose NF 4.5 to 7.5 Stearát hořečnatý NF 2,25 až 5,0 přičemž setřepná hmotnost uvedeného lisovaného prostředku je alespoň 0,6 g/ml.Magnesium stearate NF 2.25 to 5.0 wherein the tapped weight of said compressed composition is at least 0.6 g / ml. 5. Pevná dávková forma kperorálnímu podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dezintegrátorem je natriumcroskarmelóza nebo polyvinylpyrrolidon nebo jejich směs.Solid dosage form for peroral administration according to any one of the preceding claims, characterized in that the disintegrant is sodium croscarmellose or polyvinylpyrrolidone or a mixture thereof. 6. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že ribavirin v podstatě neobsahuje polymorfní formy ribavirinu.The fast-dissolving compressed ribavirin composition of any one of the preceding claims, wherein the ribavirin is substantially free of polymorphic forms of ribavirin. 7. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek podle nároku 4, v yznačující se tím, že více než 80 % hmotnostních ribavirinu se rozpouští ve vodě za 30 minut.7. The fast dissolving compressed ribavirin composition of claim 4 wherein more than 80% by weight of ribavirin dissolves in water in 30 minutes. • titi titi ·· ·· ·· • titi · ti · ti ti · titi 4 • titi ti ti titi · · ti » • ti · ti ti titi ··· titi ti ti·· titititi ···· ··· ·· ·· ti· ♦♦ ··• titi ·· ·· ·· • titi · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti · ti ·· ·· ti · ♦♦ ·· 8. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek podle nároku 4, v yznačující se tím, že doba rozpadu uvedeného prostředku je kratší než 10 minut.8. The quick-dissolving compressed ribavirin composition of claim 4, wherein the disintegration time of said composition is less than 10 minutes. 9. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek podle nároku 4, v yznačující se tím, že setřepná hmotnost uvedeného prostředku je v rozmezí od 0,75 g/ml do 0,85 g/ml.The quick-dissolving compressed ribavirin composition of claim 4, wherein the tapped weight of said composition is in the range of 0.75 g / ml to 0.85 g / ml. 10. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že je ve formě tablety nebo ve formě kapsle.A fast dissolving compressed ribavirin composition according to any preceding claim, in the form of a tablet or capsule. 11. Způsob přípravy rychle se rozpouštějícího lisovaného ribavirinového prostředku, vyznačující se tím, že sestává z těchto kroků:11. A process for the preparation of a rapidly dissolving molded ribavirin composition comprising the steps of: ( a ) přimíchávání antivirálně účinného množství ribavirinu, účinného množství farmaceuticky přijatelného dezintegrátoru a účinného množství alespoň jednoho plniva, a to po dobu, která je potřebná pro utvoření homogenní směsi;(a) admixing an antiviral effective amount of ribavirin, an effective amount of a pharmaceutically acceptable disintegrant, and an effective amount of at least one filler for a time period necessary to form a homogeneous mixture; ( b ) lisování homogenní směsi z kroku ( a ) při lisovací síle v rozmezí od 50 kPa . m² (50 kN) do 75 kPa . m² (75 kN) po dobu, která je dostačující k tomu, aby se získal přijatelný výlisek, přičemž ribavirin v podstatě neobsahuje polymorfní formy; a ( c ) smíchání přijatelného výlisku z kroku ( b ) s účinným množstvím maziva po dobu, dostačující ktomu, aby byl získán rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek.(b) compressing the homogeneous mixture of step (a) at a compression force in the range of 50 kPa. m ² (50 kN) up to 75 kPa. m ² (75 kN) for a time sufficient to obtain an acceptable compact, wherein ribavirin is substantially free of polymorphic forms; and (c) mixing the acceptable compact of step (b) with an effective amount of lubricant for a time sufficient to obtain a rapidly dissolving compressed ribavirin composition. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirin má setřepnou hmotnost alespoň 0,60 g/ml a s výhodou má rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirin setřepnou hmotnost v rozmezí od 0,75 g/ml do 0,85 g/ml.Method according to claim 11, characterized in that the fast dissolving pressed ribavirin has a tap density of at least 0.60 g / ml and preferably the fast dissolving pressed ribavirin has a tap density in the range of 0.75 g / ml to 0.85 g / ml. • 44 ·· 44 ·· ·»• 44 ·· 44 4 4 4 * 4 · 4 * · · • 44 44 4· 444444 4 4 4 * 4 · 4 * 44 44 44 4444 444 4 · 4 4 444444 4 · 4 444 444 44 44 44 44 4·444 44 44 44 44 4 · 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t í m, že více než 80 % rychle se rozpouštějícího lisovaného ribavirinového prostředku se rozpouští ve vodě za 30 minut a s výhodou se více než 90 % rychle se rozpouštějícího lisovaného ribavirinového prostředku rozpouští ve vodě za 15 minut.The method of claim 11, wherein more than 80% of the rapidly dissolving compressed ribavirin composition dissolves in water in 30 minutes and preferably more than 90% of the dissolving compressed ribavirin composition dissolves in water in 15 minutes . 14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že alespoň jedno plnivo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří bezvodá laktóza, monohydrát Iaktózy, sacharóza, mannitol, mikrokrystalická celulóza, předem želatinizóvané škroby, dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého, dihydrát síranu vápenatého a trihydrát síranu vápenatého.The method of claim 11, wherein the at least one filler is selected from the group consisting of anhydrous lactose, lactose monohydrate, sucrose, mannitol, microcrystalline cellulose, pregelatinized starches, calcium dihydrogen phosphate dihydrate, calcium sulfate dihydrate, and calcium sulfate trihydrate. . 15. Způsob podle nároku 11, v y z n a č uj í c í se t í m, že dezintegrátor je vybrán ze skupiny, sestávající z natrium-croskarmelózy, natrium-škrob-glykolátu, kukuřičného škrobu, předem želatinizovaných škrobů, natrium-karboxymethylcelulózy, bramborového škrobu, míkrokrystalické celulózy, polyvinylpyrrolidonu, zesíťovaného polyvinylpyrrolidonu, křemičitanu hořečnato-hlinitého, bentonitu, kyseliny alginové a alginátů.15. The process of claim 11 wherein the disintegrant is selected from the group consisting of sodium croscarmellose, sodium starch glycolate, corn starch, pregelatinized starches, sodium carboxymethylcellulose, potato starch. , microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminum silicate, bentonite, alginic acid and alginates. 16. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že mazivo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearát zinečnatý, talek, propylenglykol, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000 a kyselina stearová.The method of claim 11, wherein the lubricant is selected from the group consisting of magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, talc, propylene glycol, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000 and stearic acid. 17. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje:17. A fast dissolving molded ribavirin composition comprising: IngredienceIngredients Ribavirin USP Monohydrát Iaktózy NF mgRibavirin USP Lactose monohydrate NF mg 200,0200.0 40,0 • · • · · · ♦ ♦ ·· • · · · • · · · ·· «· 9»40.0 · ♦ 9 9 9 »,0» »» »» 9 9 · · • · ♦ · • · · * • · · ·9 9 · • ♦ * * * * Mikrokrystalická celulóza NF Natrium-croskarmelóza NF Stearát hořečnatý NFMicrocrystalline cellulose NF Sodium croscarmellose NF Magnesium stearate NF 50,050.0 6,06.0 4,0 přičemž setřepná hmotnost lisovaného prostředkuje alespoň 0,6 g/ml;4.0 wherein the tapped weight of the compressed composition is at least 0.6 g / ml; a přičemž uvedený ribavirin v podstatě neobsahuje polymorfní formy ribavirinu; a přičemž více než 80 % hmotnostních uvedeného lisovaného prostředku se rozpouští ve vodě za 30 minut.and wherein said ribavirin is substantially free of polymorphic forms of ribavirin; and wherein more than 80% by weight of said compressed composition is dissolved in water in 30 minutes. 18. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že uvedený prostředek je ve formě kapsle.The fast-dissolving compressed ribavirin composition of claim 17, wherein said composition is in the form of a capsule. 19. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek podle nároku 17, vyznačující se t í m, že více než 90 % hmotnostních uvedeného lisovaného prostředku se rozpouští ve vodě za 15 minut.19. The fast dissolving compressed ribavirin composition of claim 17 wherein more than 90% by weight of said compressed composition dissolves in water in 15 minutes. 20. Rychle se rozpouštějící lisovaný ribavirinový prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že setřepná hmotnost uvedeného rychle se rozpouštějícího lisovaného prostředkuje v rozmezí od 0,75 g/ml do 0,85 g/ml.20. The fast dissolving molded ribavirin composition of claim 17, wherein the tap density of said fast dissolving molded composition is from 0.75 g / ml to 0.85 g / ml.