CZ2000215A3 - Composition, kits and methods of inhibiting cerebral neurovascular disorders and muscle pain of head - Google Patents

Abstract

Prostředky obsahující lokální anestetika pro intranasální léčbu neurovaskulární bolesti hlavy zahrnující migrény, klastrové bolesti hlavy, tinnitus, cerebrovaskulární spasmas, ischemické poruchy a záchvaty.Compositions comprising local anesthetics for intranasal therapy neurovascular headaches involving migraines, clustered headache, tinnitus, cerebrovascular spasmas, ischemic disorders and seizures.

Description

Kompozice, kity a způsoby pro inhibici cerebrálních neurovaskulámích poruch mozku a svalové bolesti hlavyCompositions, kits and methods for inhibiting cerebral neurovascular disorders of the brain and muscular headache

Oblast technikyTechnical field

Tento vynález se vztahuje k novým prostředkům, kitům a způsobům pro inhibici svalových bolestí hlavy a neurovaskulámích poruch mozku zahrnujících bolesti hlavy neurovaskulárního původu, migrény, klastrové bolesti hlavy, tinnitus, cerebrovaskulární spasmus, ischemické poruchy a záchvaty, na které však výčet není omezen.The present invention relates to novel compositions, kits and methods for inhibiting, but not limited to, muscle headaches and neurovascular brain disorders including headaches of neurovascular origin, migraine, cluster headache, tinnitus, cerebrovascular spasm, ischemic disorders and seizures.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Bolest hlavy je běžným symptomem řady onemocnění a poruch, zahrnujících migrénu, svalové napětí, systémovou nebo nitrolební infekci, nitrolební tumor, poranění hlavy, těžkou hypertenzi, hypoxii mozku, některá onemocnění očí, nosu, hrdla, zubů a uší a bolest hlavy, u které nelze určit příčinu, na které však výčet není omezen.Headache is a common symptom of a number of diseases and disorders including migraine, muscle tension, systemic or intracranial infection, intracranial tumor, head injury, severe hypertension, brain hypoxia, certain eye, nose, throat, tooth and ear disorders and headache in which the cause cannot be determined, but the list is not limited.

U občasných bolestí hlavy mohou být často stanoveny příčiny spojené s určitými prožitky pacienta, jako jsou únava, horečka, požití alkoholu, příjem potravy, svalové kontrakce, napětí a podobně. Příčinu přetrvávajících nebo rekurentních bolestí hlavy je často obtížné určit. Přetrvávající nebo rekurentní bolesti hlavy zahrnují svalové bolesti hlavy, jako jsou bolesti hlavy ze svalové tenze nebo kontrakcí, a neurovaskulární bolesti hlavy, jako jsou migrény a klastrové bolesti hlavy, na které však výčet není omezen.In occasional headaches, the causes associated with certain patient experiences such as fatigue, fever, alcohol consumption, food intake, muscle contractions, tension, and the like can often be determined. The cause of persistent or recurrent headaches is often difficult to determine. Persistent or recurrent headaches include, but are not limited to, muscle headaches such as headaches from muscle tension or contractions, and neurovascular headaches such as migraines and cluster headaches.

Neurovaskulární poruchy mozku (CNvD) jsou charakteI • 9999 ·· · · ·· · · • · 9 · · 9 9 · · · 9 • · 9 9 99 · 9 9 9 • 9 · · 99 · · · ·· 9Cerebral Neurovascular Disorders (CNvDs) are 9999 9 9 9 9 99 99 9 9 9 9 99 99

9 9999 «9999,990 «999

9999 99 9· ·· 9« rizovány jednou nebo více poruchami normální funkce nejméně jedné komponenty mozkového cévního nebo nervového systému u člověka. CNvD zahrnují například migrénu, klastrové bolesti hlavy, jiné bolesti hlavy neurovaskulární etiologie, tinitus a cerebrovaskulární spasmus. Lidé, pacienti postižení CNvD zažívají jednotlivé epizody poruchy, opakované epizody, přetrvávající epizody nebo některou kombinaci těchto typů. Jednotlivá epizoda se označuje jako akutní CNvD.9999 99 9 · ·· 9 «by one or more disorders of the normal functioning of at least one component of the cerebral vascular or nervous system in man. CNvDs include, for example, migraine, cluster headaches, other headaches of neurovascular etiology, tinnitus, and cerebrovascular spasm. People, patients afflicted with CNvD experience single episodes of the disorder, repeated episodes, persistent episodes, or some combination of these types. A single episode is referred to as acute CNvD.

Mnoho CNvD, jako jsou cévní mozkové příhody, reversibilní ischemické neurologická postižení a transientní ischemické ataky (TIA), jsou spojeny s funkční ischemií mozku. Jsou často nonhemoragické, trombotické, embolické a vasospastické etiologie. Navíc nitrolební spasmy cév obvykle postihují pacienty, kteří prodělali akutní mozkovou ischemickou příhodu, jako je mrtvice, a následná trombolytická terapie je často problematická. Řada symptomů s vyskytuje během akutních mozkových ischemických příhod a následně po nich. Neurovaskulární bolesti hlavy mají vazomotorickou složku, jenž může být odpovědná za jeden nebo více symptomů, které se vyskytují u pacientů postižených prolongovanými nebo rekurentními bolestmi hlavy, jako jsou migrény nebo klastrové bolesti hlavy.Many CNvDs, such as stroke, reversible ischemic neurological disabilities, and transient ischemic attacks (TIA), are associated with functional brain ischemia. They are often nonhemorrhagic, thrombotic, embolic and vasospastic etiologies. In addition, intracranial vascular spasms usually affect patients who have had an acute ischemic stroke, such as stroke, and subsequent thrombolytic therapy is often problematic. Many symptoms occur during and after acute cerebral ischemic events. Neurovascular headaches have a vasomotor component that may be responsible for one or more of the symptoms that occur in patients suffering from prolonged or recurrent headaches, such as migraines or cluster headaches.

Soudilo se, že bolesti hlavy neurovaskulární etiologie, jako jsou například migrény, vznikají následkem uvolnění neurotransmiterů trojklannými nervy, které inervují mozkové cévy (Moskowitz a kol., Lancet, 2, 883-885 (1979)).Headaches of neurovascular etiology, such as migraines, have been thought to result from the release of neurotransmitters by the trigeminal nerves that innervate the cerebral vessels (Moskowitz et al., Lancet, 2, 883-885 (1979)).

Po podráždění je ganglium trojklanného nervu schopno antidromního uvolnění excitačních a dalších neurotransmiterů, které vyvolávají sterilní zánět (Demarin a kol.,Upon irritation, the trigeminal ganglion is capable of antidromatic release of excitatory and other neurotransmitters that induce sterile inflammation (Demarin et al.,

Punct. Neurol., £, 235 až 245 (1994); Moskowitz, Ann.Punct. Neurol., 235: 245-245 (1994); Moskowitz, Ann.

Neurol., 16, 157 až 168 (1984); Moskowitz, Neurol., 43.Neurol., 16, 157-168 (1984); Moskowitz, Neurol., 43.

(Suppl. 3), S16 až S20 (1993)). Tuto teorii podporuji studie stimulace trojklanného nervu, studie průtoku krve mozkem a studie neuropeptidů provedené na zvířatech i na lidech (Goadsby a kol., Ann. Neurol., 33 , 48 až 56 (1993); Goadsby a kol., Headache, 31. 365 až 370 (1991); Goadsby a kol., Ann Neurol., 28. 183 až 187 (1990); Edvinsson a kol., Cephalalgia, 14, 88 až 96 (1994)) . Udávalo se, že změny v průtoku krve mozkem, které jsou spouštěny stimulací trojklanného nervu, jsou zprostředkovány sphenopalatinálním gangliem (dále jen SPG”), Goadsby a kol., Am. J. Physiol., 22, R270 až R274 (1987); Lambert a kol., J. Neurosurg., 61. 307 až 315 (1984); Walters a kol., Stroke, 17, 488 až 494 (1986); Suzuki a kol., Neuroscience, 3-Q.z 595 až 604 (1989).(Suppl. 3), S16 to S20 (1993)). This theory is supported by trigeminal stimulation studies, brain blood flow studies, and neuropeptide studies in animals and humans (Goadsby et al., Ann. Neurol., 33, 48-56 (1993); Goadsby et al., Headache, 31. 365- 370 (1991); Goadsby et al., Ann Neurol., 28, 183-187 (1990); Edvinsson et al., Cephalalgia, 14, 88-96 (1994)). Changes in brain blood flow, triggered by trigeminal nerve stimulation, have been reported to be mediated by the sphenopalatinous ganglion (SPG), Goadsby et al., Am. J. Physiol., 22, R270 to R274 (1987); Lambert et al., J. Neurosurg., 61, 307-315 (1984); Walters et al., Stroke, 17, 488-494 (1986); Suzuki et al., Neuroscience, 3-Q. 595-604 (1989).

Jiná teorie tvrdí, že příčinou bolestí hlavy neurovaskulární etiologie je molekula oxidu dusnatého (Olesen a kol., Cephalalgia, 15, 94 až 100 (1995)). Protože SPG a související postsynaptické a neurovaskulární struktury obsahují mnoho buněk, které exprimují syntetázu oxidu dusnatého, podle tohoto modelu zprostředkovává SPG změny v průtoku krve mozkem vyvolané stimulací trojklanného nervu.Another theory suggests that the headache of neurovascular etiology is the nitric oxide molecule (Olesen et al., Cephalalgia, 15, 94-100 (1995)). Since SPG and related postsynaptic and neurovascular structures contain many cells that express nitric oxide synthase, according to this model, SPG mediates changes in brain blood flow induced by trigeminal stimulation.

Bez ohledu na to, je-li látkou způsobující bolesti hlavy neurovaskulární etiologie neurotransmiter, oxid dusnatý, oba nebo žádný z nich, je jasné, že SPG a další dorzonazální struktury nervů jsou klíčovými strukturami, na které by se měla zaměřit léčba bolestí hlavy neurovaskulárního původu, přičemž tyto léčby by měly zahrnovat léčbu bolestí spojených s těmito bolestmi hlavy, na kterou však léčby nejsou omezeny. Způsoby léčby bolestí hlavy neurovaskulární etiologie, které byly dříve popsány v oboru, nezajišťují dlouhodobou a účinnou úlevu od akutních epizod neurovaskulární ch bolesti hlavy.Irrespective of whether the headache agent of the neurovascular etiology is a neurotransmitter, nitric oxide, both or none of them, it is clear that SPG and other dorsonasal nerve structures are the key structures to treat headaches of neurovascular origin and these treatments should include, but are not limited to, the treatment of pain associated with these headaches. The methods of treating headaches of neurovascular etiology previously described in the art do not provide long-term and effective relief from acute episodes of neurovascular headaches.

« 4444 ·· ·· ·· ·· • · 9 4 9 4 9 9 9 4 4«4444 ·· ·· ·· ·· · 9 4 9 4 9 9 9 4

4 9 4 94 4 9 9 9 · 9 9 9 9 9 4 9 9 9 94 9 4 94 4 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

4 9 4 4 4 4 4 4 94 9 4 4 4 4 4 4 9

444 4 4 4 4 4 9 9 4 9443 4 4 4 4 4 9 9 4 9

MigrénaMigraine

Migréna je porucha charakterizovaná perzistující bolestí hlavy, která může být prudká, někdy je spojena s vizuálními a gastrointestinálními poruchami, a může být rovněž rekurentní. V určitých případech, předcházejí nástupu migrény vizuální změny (označované některými odborníky jako aura”) nebo jiné symptomy. Takovéto prodromální symptomy mohou být způsobeny nitrolebeční vázokonstrikcí. Přesná etiologie migrény není známa. Publikované důkazy nasvědčují tomu, že se na ní podílejí geneticky přenosné funkční poruchy intra- a extrakraniální cirkulace. Je známo, že bolest hlavy způsobenou migrénou doprovází místní změny v průtoku krve mozkem, které mohou být přičítány nitrolební arteriální vazodilataci. Někteří vědci připisovali bolest hlavy spojenou s migrénou uvolňování substancí následkem dilatace arterií kštice během akutní epizody migrény nebo v souvislosti s ní (například Berkow a kol., redaktoři, The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Merck Research Laboratories, Rahway, NJ, str. 1425 až 1426 (1992)).Migraine is a disorder characterized by persistent headache that can be severe, sometimes associated with visual and gastrointestinal disorders, and can also be recurrent. In certain cases, the onset of migraine is preceded by visual changes (referred to as aura by some experts) or other symptoms. Such prodromal symptoms may be due to intracranial vasoconstriction. The exact etiology of migraine is unknown. Published evidence suggests that genetically transmitted functional disorders of intra- and extracranial circulation are involved. Headache caused by migraine is known to accompany local changes in brain blood flow, which may be attributed to intracranial arterial vasodilation. Some scientists have attributed headache associated with migraine release of substances due to dilation of the scalp arteries during or in association with an acute migraine episode (for example, Berkow et al., Editors, Merck Research Laboratories, Rahway, NJ, p. 1425-1426 (1992)).

Prodromální symptomy akutní epizody migrény zahrnují depresi, podrážděnost, neklid, nechutenství, scintilační skotomy, vizuální změny jako jsou vjemy hvězdiček nebo klikatých čar, parestezie a hemiparézy, na které však výčet není omezen. Tyto prodromální syndromy mohou zmizet krátce před manifestací migrény nebo mohou přetrvat do nástupu migrény i po nástupu migrény.Prodromal symptoms of an acute migraine episode include, but are not limited to, depression, irritability, agitation, anorexia, scintillation scotomas, visual changes such as asterisks or zigzag lines, paresthesia and hemiparesis. These prodromal syndromes may disappear shortly before the manifestation of migraine, or may persist into and after the onset of migraine.

Bolest hlavy spojená s migrénou může být jednostranná nebo generalizovaná. Migrény jsou často provázeny nevolností, zvracením a světloplachostí. Symptomy sledují • ···· 4 4 44 44 4 4The headache associated with migraine can be one-sided or generalized. Migraines are often accompanied by nausea, vomiting and photophobia. Symptoms are following • ···· 4 4 44 44 4 4

4 4 4 4 4 4 9 9 4 44 4 4 4 4 4 9 9 4 5

4 4 4 44 4 4 4 44 4 4 44

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4

4444 4· 4 4 44 44 většinou u jednotlivých pacientů individuální typ s tou výjimkou, že jednostranná bolest se nemůže vyskytnout na stejné straně. U pacientů postižených migrénou se mohou migrény vyskytnout s frekvencí jednou denně až jednou za několik měsíců. Neléčené akutní epizody migrény mohu trvat dlouhou dobu, a to hodiny nebo dny.4444 4 · 4 4 44 44 mostly individual, except that unilateral pain cannot occur on the same side. In patients suffering from migraine, migraines can occur at a frequency of once daily to once every few months. Untreated acute migraine episodes can last a long time, hours or days.

Přibližně u 17 % dospělých žen a přibližně u 6 % dospělých mužů se každoročně vyskytnou migrény (Stewart a kol., Neurol. (Suppl. 4), S17 až S23 (1994); Lipton a kol., Neurology, 43 (Suppl. 3), S6 až S10 (1993);Approximately 17% of adult women and about 6% of adult men experience migraines every year (Stewart et al., Neurol. (Suppl. 4), S17 to S23 (1994); Lipton et al., Neurology, 43 (Suppl. 3). S6 to S10 (1993);

Osterhaus a kol., PharmacoEconomics, 2, 67 až 76 (1992)). Migrény se mohou vyskytnou v kterémkoli věku, obvykle však začínají ve věku mezi 10 a 30 lety. Migrény často částečně nebo úplně zmizí po 50^ .roku věku. Často může být výskyt migrén zjištěn v rodokmenu pacientů postižených migrénou.Osterhaus et al., PharmacoEconomics, 2, 67-76 (1992)). Migraines can occur at any age, but usually start between the ages of 10 and 30. Migraines often disappear partially or completely after 50 years of age. Often migraine headaches can be detected in the pedigree of patients suffering from migraine.

Ke snížení frekvence opakování migrén bývaly doporučovány různé nespecifické léčebné nebo chirurgické postupy. Takovéto postupy zahrnují chirurgické zákroky, poradenskou službu, účast pacienta na biologických zpětnovazebných postupech a podávání methysergidu, propanololu a blokátoru vápníkových kanálů jako je verapamil, egotaminového přípravku jako je dihydroergotamin nebo agonisty serotoninových receptorů jako je sumatriptan. Některé postupy snižující frekvenci opakování migrén mohou být přínosem u některých pacientů, ale nejsou vhodné ke zmírnění bolestí spojených s akutní epizodou migrény jakmile již jednou začne.Various non-specific medical or surgical procedures have been recommended to reduce the frequency of migraine recurrence. Such procedures include surgery, counseling, patient participation in biological feedback procedures, and administration of methysergide, propanolol, and a calcium channel blocker such as verapamil, an egotamine preparation such as dihydroergotamine, or serotonin receptor agonists such as sumatriptan. Some procedures that reduce the frequency of migraine recurrence may be beneficial in some patients, but are not suitable to relieve the pain associated with an acute migraine episode once it has begun.

Léčebné postupy, které byly doporučovány k léčbě akutních epizod migrény, zahrnují podávání kyseliny acetylsalycilové, kodeinu, serotoninových agonistů jako je • ·♦·· ·· 99 ·· ·· 9 9 9 9 9 9 9 9Treatments that have been recommended for the treatment of acute migraine episodes include the administration of acetylsalicylic acid, codeine, serotonin agonists such as 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 99 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9999 99 ·9 · · sumatriptan, ergotu, ergotaniinu, . kofeinu, narkotik, butorfanoltartrátu, petidinu nebo kombinace těchto sloučenin. Podávání jakékoli kombinace neskýtá u mnoha pacientů uspokojivou nebo dlouhodobou úlevu od bolesti nebo symptomů spojených s akutními epizodami migrény. Navíc byla hlášena řada vedlejších účinků doprovázejících podávání těchto sloučenin, včetně závratí, nechutenství, somnolence, únavy, bolestí hrudi, srdečního infarktu, hypertenze, hypertenzní krize, překrvení hrudníku, obličeje a krku, gastrointestinálních potíží, útlumu, lékové závislosti a podobně. Navíc, některé z těchto sloučenin jsou kontraindikovány u řady pacientů, jako jsou těhotné ženy, kojící ženy, pacienti užívající inhibitory monoaminooxidázy, pacienti s anamnézou ischemické choroby srdeční, vředové choroby, gastritidy, onemocnění ledvin, onemocnění jater a dalších chorob.Sumatriptan, ergot, ergotaniin,. caffeine, narcotics, butorphanol tartrate, pethidine, or combinations thereof. The administration of any combination does not provide satisfactory or prolonged relief of pain or symptoms associated with acute migraine episodes in many patients. In addition, a number of side effects have been reported to accompany these compounds, including dizziness, anorexia, somnolence, fatigue, chest pain, heart attack, hypertension, hypertension crisis, chest, face and neck congestion, gastrointestinal complaints, depression, drug dependence and the like. In addition, some of these compounds are contraindicated in a number of patients such as pregnant women, nursing women, patients taking monoamine oxidase inhibitors, patients with a history of ischemic heart disease, ulcer disease, gastritis, kidney disease, liver disease and other diseases.

V poslední době zahrnují oblíbené způsoby léčby migrény, podávání farmaceuticky aktivních látek, které působí na serotoninové receptory na povrchu mozkových arterii (Goadsby v Sandler a kol., redaktoři, Migraine: Pharmacology and Genetics, str. 67 až 81 (1995); Cambridge a kol., Brit. J. Pharmacol., 114. 961 až 968 (1995); Ferrari a kol., Euro. J. Neurol., 2, 5 až 21 (1995). Agonisté serotoninových receptorů zahrnují sumatriptan (Imitrex™, Glaxo Wellcome lne., Research Triangle North Carolina), zolmitriptan (Zornig™, Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware) a rizatriptan (Maxalt™, Merck & Co., West Point, Pennsylvania). Soudí se, že agonisté serotoninových receptorů způsobují úlevu od akutních migrénových epizod obnovením regulovaného lebního průtoku krve, a tím zastavují akutní epizodu migrény, (Hamel a kol., Mol. Pharmacol., 44. 242 až 246 (1993)). Přesto je podávání agonistů serotoninových receptorů neúčinné intravenózní, orální a rektální • ···· ·· 44 ·· 94Recently, popular methods of treating migraine have included the administration of pharmaceutically active substances that act on serotonin receptors on the surface of cerebral arteries (Goadsby in Sandler et al., Editors, Migraine: Pharmacology and Genetics, pp. 67-81 (1995); et al., British Pharmacol., 114: 961-968 (1995), Ferrari et al., Euro J. Neurol., 2, 5-21 (1995) Serotonin receptor agonists include sumatriptan (Imitrex ™, Glaxo Wellcome Inc., Research Triangle North Carolina), zolmitriptan (Zornig ™, Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware) and rizatriptan (Maxalt ™, Merck & Co., West Point, Pennsylvania) are believed to relieve serotonin receptor agonists from acute migraine episodes by restoring regulated cranial blood flow, thereby stopping an acute migraine episode, (Hamel et al., Mol. Pharmacol., 44, 242-246 (1993)) However, administration of serotonin receptor agonists is ineffective intrave · Nose, oral and rectal · ··· · · 44 ·· 94

9 4 4 9 4 9 9 4 9 • « 9 9 99 4 9 4 9 « 4 4 4 9 9 9 9 4 9 4 4 · 9 4 9 9 4 9 4 99 4 4 9 4 9 9 4 9 • «9 9 99 4 9 4 9« 4 4 4 9 9 9 9 4 9 4 4 · 9 4 9 9 4 9 4 9

999 4 99 44 44 44 cestou. Tyto druhy podávání vedou k systémové distribuci agonistů, která zvýší dostupnost agonistů v jaterní tkáni a na dalších místech, kde dochází k metabolizaci agonistů. Navíc, systémová distribuce jednoho z agonistů vede k proniknutí agonistů do oblastí, kde agonisté způsobují vedlejší nežádoucí účinky (Saper, Headache, 37 (Suppl. 1),999 4 99 44 44 44 These types of administration result in systemic agonist distribution, which increases the availability of agonists in liver tissue and other sites where agonist metabolism occurs. In addition, systemic distribution of one of the agonists leads to the penetration of agonists into areas where the agonists cause side effects (Saper, Headache, 37 (Suppl. 1),

SI až S14 (1997). Proto by bylo výhodné podávat takovou látku, která nevyžaduje systémové podání.S1 to S14 (1997). Therefore, it would be advantageous to administer a substance that does not require systemic administration.

Intranazální podání lidokainu za účelem úlevy od bolesti spojené s migrénou zkoumal v nekontrolované studii Kudrow a kol., Headache, 35, 79 až 82 (1995). V této studii mnoho pacientů nedosáhlo žádné úlevy a užívali další medikaci(e) k profilaxi migrény. V kontrolované studii hodnotili Maizels a kol. účinnost intranazálně podávaného lidokainu, krátkodobě působícího lokálního anestetika v léčbě akutních migrénových epizod (Maizels a kol., J.Intranasal administration of lidocaine to relieve the pain associated with migraine has been studied in an uncontrolled study by Kudrow et al., Headache, 35, 79-82 (1995). In this study, many patients received no relief and were taking additional medication (s) to treat migraine. In a controlled study, Maizels et al. efficacy of intranasally administered lidocaine, a short-acting local anesthetic in the treatment of acute migraine episodes (Maizels et al., J.

Amer. Med. Assoc., 276. 319 až 321 (1996)). Vysoké koncentrace lidokainu podávané intranazálně snižovaly bolesti hlavy během patnácti minut u 55 % takto léčených pacientů. Nicméně u mnoha těchto pacientů přetrvávaly při další léčbě signifikantní bolesti a spojené symptomy. Signifikantní počet pacientů vyžadoval k dosažení přijatelné úlevy další terapii jinými typy léků proti migréně. Navíc se krátce po léčbě, obvykle během první hodiny, docházelo často k reboundu nebo relapsu akutní migrénové epizody.Amer. Copper. Assoc., 276, 319-321 (1996)). High concentrations of lidocaine administered intranasally reduced headache within fifteen minutes in 55% of the patients treated. However, in many of these patients, significant pain and associated symptoms persisted with further treatment. A significant number of patients required additional therapy with other types of migraine medication to achieve acceptable relief. Moreover, shortly after treatment, usually within the first hour, an acute migraine episode often rebounded or relapsed.

Klastrové bolesti hlavyCluster headache

Klastrová bolest hlavy zahrnuje bolesti, které jsou charakteristické rekurentními epizodami jednostranné mučivé bolesti, která se obvykle vyskytuje na stejné straně hlavy pacienta. Tyto boleti hlavy jsou typicky okulofrontální nebo tt tttttttt tttt tttt tttt tttt tttt tt tttttttt tttttttt • · tttt tttt tttttttt • tt tttt tttt ··· tttt · • tt tttttttt tttttttt • tttt · ·· tttt tttt tttt okulotemporální, občas vyzařují do horní čelisti a popisuje se, že mají bodavý, nepulzující charakter. S bolestí hlavy je spojen jeden nebo více doprovázejících autonomních projevů zahrnujících injekci spojivek, nazální kongesci, slzení, výtok z nosu, zvýšení tělesné teploty, vazodilataci na stejné straně, na které se objevila bolest a otoky pod očima. Klastrová bolest hlavy trvá obvykle krátce, přetrvává mezi 15 a 20 minutami a má tendenci objevovat se v klastrech - typicky několikrát denně v období 6 až 12 týdnů. Mezi jednotlivými klastry mohou uplynout měsíce až roky. Protože tyto bolesti hlavy se zdají být identické, se spontánními klastrovými bolestmi hlavy, které mohou být vyvolány subkutánní injekcí hystamindifosfátu, jsou klastrové bolesti hlavy známy rovněž jako histaminové bolesti hlavy. Bolesti hlavy, které jsou vjemově podobné klastrovým bolestem hlavy, mohou být u člověka vyvolány rovněž podáním nitroglycerinu, například sublingválním podáním 0,4 mg nitroglycerinu.Cluster headache includes pains that are characterized by recurrent episodes of unilateral torturous pain that usually occurs on the same side of the patient's head. These headaches are typically oculofrontal or tt tttt ttt ttt ttt ttt ttt ttt ttt ttt ttt ttt tttt ttt ttt tttt ttt ttt ttt and is described as having a stinging, non-pulsating character. Headache is associated with one or more accompanying autonomous manifestations including conjunctival injection, nasal congestion, lacrimation, nasal discharge, elevated body temperature, vasodilation on the same side where pain and swelling under the eyes have occurred. Cluster headache usually lasts briefly, lasts between 15 and 20 minutes, and tends to appear in clusters - typically several times a day over a period of 6 to 12 weeks. It can take months to years between clusters. Because these headaches appear to be identical, with spontaneous cluster headaches that can be triggered by subcutaneous injection of hystamine diphosphate, cluster headaches are also known as histamine headaches. Headaches that are visually similar to cluster headaches can also be induced in humans by administration of nitroglycerin, for example by sublingual administration of 0.4 mg nitroglycerin.

Zkoumané způsoby léčby klastrových bolestí hlavy zahrnují podávání methysergidu, vazokonstrikční látky, kortikosteroidu, kyslíku, indometacínu a intranazální podání kokainu, což je toxické krátkodobě působící lokální anestetikum s výraznými centrálními účinky a vazokonstrikčně působící látka, nebo lidokainu, což je rovněž krátkodobě působící lokální anesteikum (Barre, Headache, 22. 69 až 73 (1982); Kittrelle a kol., Arch. Neurol., 42. 496 až 498 (1995)). Tyto výzkumy jasně ukázaly, že krátkodobě působící lokální anestetika jsou účinná k odstranění bolesti spojené s jenotlivou individuální epizodou bolesti hlavy, jenž je jednou z několika epizod bolestí hlavy tvořích klastrovou bolest, někdy uváděných jako klastrové období. K dosažení výsledků těchto účinků bylo třeba velkého množství léků a opakovaného podávání. Nicméně tito vědci neprovedli žádný ·· ·· • 4 9 · • · ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · · ·· ·· výzkum schopnosti těchto krátkodobě působících anestetik vyvolat úlevu od všech či snad více než jedné z těchto typicky krátkodobě trvajících bolestí hlavy spojených s jednotlivým obdobím klastrových bolestí. Klinicky bylo intranazální podávání lidokainu prokázáno jako neuspokojivé a již se příliš nepoužívá, ani není zahrnuto v uznávaných postupech léčby klastrových bolestí hlavy.Methods of treatment for cluster headache include methysergide, vasoconstrictor, corticosteroid, oxygen, indomethacin, and intranasal ***e, a toxic short-acting local anesthetic with significant central effects, and a vasoconstrictor, or lidocaine, also a short-acting local anesthetic Barre, Headache, 22: 69-73 (1982); Kittrelle et al., Arch. Neurol., 42, 496-498 (1995)). These studies have clearly shown that short-acting local anesthetics are effective in relieving pain associated with a single individual headache episode, which is one of several episodes of cluster headache, sometimes referred to as a cluster period. To achieve the results of these effects, a large number of drugs and repeated administration were required. However, these scientists have not conducted any research into the ability of these short-acting anesthetics to induce relief from all or perhaps more than one of these typically short-term headaches associated with a particular period of cluster pain. Clinically, intranasal administration of lidocaine has been shown to be unsatisfactory and is no longer widely used, nor is it included in recognized procedures for the treatment of cluster headaches.

TinnitusTinnitus

Více než 37 milionů Američanů trpí tinnitem. Tinnitus je stav charakterizovaný tím, že pacient nebo osoba pozorující pacienta nebo oba vnímají zvonivé, bzučivé, rachotivé nebo cvakavé zvuky, které jakoby vycházely z pacientova ucha. Objektivní tinnitus je charakterizován hlukem pocházejícím z ucha pacienta, který může být vnímán osobou vyšetřující pacienta, zatímco zvuk spojený se subjektivním tinnitem může být vnímán pouze pacientem. Pro tinnitus, který bývá spojen s případy sebevražd u pacientů, kteří jím trpí, v současnosti v podstatě neexistují možnosti účinné léčby. Byly zkoušeny způsoby léčby, které zahrnují chirurgickou dekompresi osmého hlavového nervu, použití naslouchacích pomůcek potlačujících tinnitus a infúze léků přímo do oblastí mozku, které se podílejí na procesu sluchového vnímání. Žádný z těchto léčebných způsobů neprokázal rutinní účinnost.More than 37 million Americans suffer from tinnitus. Tinnitus is a condition characterized by the fact that a patient or a patient observing the patient or both perceives ringing, buzzing, rattling, or clicking sounds that appear to come from the patient's ear. Objective tinnitus is characterized by noise coming from the patient's ear, which can be perceived by the person examining the patient, while the sound associated with subjective tinnitus can only be perceived by the patient. At present, there is virtually no effective treatment option for tinnitus, which is associated with suicide cases in patients suffering from it. Methods of treatment have been tried, including surgical decompression of the eighth cranial nerve, the use of hearing aids to suppress tinnitus, and infusion of drugs directly into the brain areas involved in the process of auditory perception. None of these treatments showed routine efficacy.

Intra- a extrakraniální vazospasmusIntra- and extracranial vasospasm

Intra- a extakraniální vazospasmus, dříve označovaný též jako cerebrovaskulární spasmus, vzniká jako následek kontrakcí hladké svaloviny krevních cév v mozku. Cerebrovaskulární spasmus zasahuje do zásobení mozku krví a je spojen s řadou symptomů, včetně svalové paralýzy, vizuálníchIntra- and extacranial vasospasm, formerly also referred to as cerebrovascular spasm, arises as a result of contractions of the smooth muscle of the blood vessels in the brain. Cerebrovascular spasm interferes with the blood supply to the brain and is associated with a number of symptoms, including muscle paralysis, visual

9999 99 »* 99 999999 99

9 9999 9999 • 9 99 99 99999,999,999 • 9,999,999,999

9 99 99 999 99 9 • 9 9999 99999,999,999,999 9 • 9,999,999

999 9 99 99 99 99 změn, poruch řeči a řady ischemických symptomů mrtvice.999 9 99 99 99 99 changes, speech disorders and a number of ischemic stroke symptoms.

Tonus vaskulárních svalů je ovlivňován nervovými, humorálními a lokálními faktory.Vascular muscle tone is influenced by nerve, humoral and local factors.

Poruchy objevující se během nebo po akutní ischemické příhodě, které jsou s ní spojenéDisorders occurring during or after an acute ischemic event associated with it

Příčiny akutních ischemických příhod zahrnují okluzivní procesy (například trombotické nebo embolické), stejně jako vazospastické a jiné fyziologické procesy a poruchy, následkem kterých dochází k nedostatečnému zásobení postižených tkání okysličenou krví. Projevy během takových příhod nebo po nich následující zahrnují například poškození tkání nebo jejich odumření, vazospasmus, vazodilataci, vazomotorickou nestabilitu, svalovou slabost, dysfázii, dysfonii, poruchy kognitivních funkcí, nerovnováhu funkce autonomního nervstva a podobně. Tyto poruchy mohou být zmírněny zlepšením zásobení ischemických tkání okysličenou krví. Zvýšeného zásobení mozku krví lze dosáhnout například vyvoláním dilatace zúžených mozkových cév. Dalším příkladem, jak lze dosáhnout zvýšeného zásobení krví, je dilatace cév proximálně od zúžených cév, zvýšením průtoku okysličené krve nebo zvýšením tlakového gradientu přes okluzi, čímž dojde ke zmenšení oblasti postižené ischemii, snížení množství postižené mozkové tkáně a zvýšení množství tkáně, která se může uzdravit. Usnadnění žilní drenáže dále snižuje zpětný venózní tlak krve a tak zvyšuje průtok okysličené krve.Causes of acute ischemic events include occlusive processes (for example, thrombotic or embolic) as well as vasospastic and other physiological processes and disorders that result in insufficient supply of oxygenated blood to affected tissues. The manifestations during or following such events include, for example, tissue damage or necrosis, vasospasm, vasodilation, vasomotor instability, muscle weakness, dysphasia, dysphonia, cognitive impairment, autonomic nerve function imbalance, and the like. These disorders can be alleviated by improving the supply of oxygenated blood to ischemic tissues. Increased blood supply to the brain can be achieved, for example, by causing dilation of constricted cerebral blood vessels. Another example of how to increase blood supply is by dilating the blood vessels proximally from the constricted blood vessels, increasing oxygen flow or increasing the pressure gradient across the occlusion, thereby reducing the area affected by ischemia, reducing the amount of brain tissue affected and increasing the amount of tissue that may cure. Facilitating venous drainage further reduces the venous back pressure of the blood and thus increases the flow of oxygenated blood.

Způsoby léčby dříve známé v oboru vykazovaly vážná omezení. Je například známo, že trombolytická terapie snižuje závažnost postižení mozku způsobeného určitými okluzivními mrtvicemi, pokud je terapie nasazena dostatečně brzy po vzniku okluze. Často však následuje cerebro11Methods of treatment previously known in the art have shown severe limitations. For example, it is known that thrombolytic therapy reduces the severity of brain involvement caused by certain occlusive strokes if therapy is initiated early enough after occlusion. However, it is often followed by cerebro11

• fe··· • fe ··· fe · fe · *· * · • fe • fe • fe • fe • · · • · · • • • • • · • · fe fe • • • • • • fe fe fe fe • • • • • · • · • • • • • • • • fe fe • · • · • • • • • · • · • • • • fe fe • • « « · · «« · · fefe fefe *· * · • · • · ·· ··

vaskulární spasmus a snižuje tak úspěšnost léčby a nežádoucím způsobem se tak ovlivňuje výsledný stav pacienta. Je proto žádoucí nalézt způsob snížení závažnosti akutních mozkových ischemických příhod zvýšením časného průtoku krve do ischemické oblasti a snížením vazospasmu.vascular spasm, thereby reducing the success of the treatment and adversely affecting the outcome of the patient. It is therefore desirable to find a method of reducing the severity of acute cerebral ischemic events by increasing early blood flow to the ischemic area and reducing vasospasm.

Apatomie dutiny nosníApathy of the nasal cavity

Struktury spojené s dutinou nosní popsal například Williams a kol., Gray's Anatomy, W. B. Saunders Co., Philadelphia (1980), 36. vydání, 1062 až 1065, zvláště na obrázcích 3.78, 3.79, 3.80, 7.239 a 7.240 a v doprovodném textu. Obrázek 1 je diagram zobrazující přibližnou lokalizaci SPG ve vztahu k lidské dutině nosní.The structures associated with the nasal cavity are described, for example, by Williams et al., Gray's Anatomy, W. B. Saunders Co., Philadelphia (1980), 36th edition, 1062-1065, particularly in Figures 3.78, 3.79, 3.80, 7.239 and 7.240 and accompanying text. Figure 1 is a diagram showing the approximate location of the SPG in relation to the human nasal cavity.

SPG je v některých textech označováno jako ganglium pterygopalatinum. Umístění, počátek, větve a distribuci SPG lze pochopit prostudováním obrázků 7.177, 7.178, 7.179 a 7.181 a doprovodného textu ve Williams a kol. (viz odkaz uvedený výše).SPG is referred to in some texts as pterygopalatinum ganglium. The location, origin, branches, and distribution of the SPG can be understood by reviewing Figures 7.177, 7.178, 7.179 and 7.181 and the accompanying text in Williams et al. (see link above).

Jak popisují citované obrázky a text, SPG je lokalizován pod oblastí epitelií v zadní části nosní dutiny v recessus sphenoetmoidalis a pod ním a není proto snadno přístupný skrz ústí nosu.As described in the cited figures and text, the SPG is located below and below the epithelial region of the nasal cavity in the recessus sphenoetmoidalis and is therefore not readily accessible through the mouth of the nose.

V poslední době byl v terapii zaveden ropivakain, což je amidoaminové lokální anestetikum dostupné jako S(levo)enantiomer (Lee a kol., Anesth. Analg., 69. 736 až 73 8 (1989) ). Ropivakain umožňuje diferenční nervové blokády a vykazuje střední distribuci a clearence a výhodnější profil systémové toxicity ve srovnání s dalšími podobnými relativně dlouhodobě účinnými silnými lokálními anestetiky.Recently ropivacaine, an amidoamine local anesthetic available as the S (left) enantiomer, has been introduced in therapy (Lee et al., Anesth. Analg., 69, 736-73 (1989)). Ropivacaine enables differential nerve blockages and exhibits moderate distribution and clearance and a more favorable systemic toxicity profile compared to other similar relatively long-term potent, strong local anesthetics.

• · 4 « · • ft · • 4 · • ft · • ft • » • ft • » • ft • · • ft • · ftft ftft • • ft ft ftft ftft • • • · • · • · • · ft* ft * • • ft ft ft ft « « ft ft ft ft ft ft ft · ft · ft · ft · * * • • • • ft ft • ftft · • ftft · ft » ft » • · • · ft · ft · • · • ·

Ropivakain navíc vykazuje rovněž nesourodé vazoaktivní vlastnosti (deJong, Reg. Anesth., 20, 474 až 481 (1995); Santos a kol, Anesth. Analg., 70. 262 až 266 (1990)). Ropivakainhydrochlorid je komerčně dostupný jako 0,25%, 0,5%, 0,75% a 1,0% (hmotnostně objemová %) roztok (Naropin™, Astra USA, lne., Westborough, Massachussets) a je popsán například v publikované mezinárodní patentové přihlášce číslo WO 85/00599.In addition, ropivacaine also exhibits heterogeneous vasoactive properties (deJong, Reg. Anesth., 20, 474-481 (1995); Santos et al., Anesth. Analg., 70, 262-266 (1990)). Ropivacaine hydrochloride is commercially available as a 0.25%, 0.5%, 0.75% and 1.0% (w / v) solution (Naropin ™, Astra USA, Inc, Westborough, Massachussets) and is described, for example, in published International Patent Application No. WO 85/00599.

Je známo, že lokální anestetika blokují tvorbu a vedení nervových vzruchů, především zvýšením prahu pro elektrickou excitaci v nervu, zpomalením šíření vzruchu a snížením rychlosti dosažení akčního potenciálu v nervu. Progrese anestézie souvisí obecně s průměrem, stupněm myelinizace a frekvencí a rychlostí vedení zasažených nervových vláken. Posloupnost ztráty nervových funkcí je obecně následující: 1) sympatické a parasympatické funkce, teplota, bolest a 2) dotek a kde to připadá v úvahu 3) propriocepce a 4) tonus kosterní svaloviny.Local anesthetics are known to block the generation and conduction of nerve impulses, in particular by increasing the threshold for electrical excitation in the nerve, slowing the spread of impulses and reducing the rate at which action potential in the nerve is reached. The progression of anesthesia is generally related to the diameter, degree of myelination and the frequency and speed of conduction of the affected nerve fibers. The sequence of loss of nerve function is generally as follows: 1) sympathetic and parasympathetic functions, temperature, pain and 2) touch and, where appropriate, 3) proprioception and 4) skeletal muscle tone.

Míra systémového vstřebávání lokálního anestetika u pacienta závisí na celkové dávce, koncentraci a druhu lokálního anestetika podaného pacientovi, cestě podání, cévním zásobení místa, do kterého bylo podáno a přítomnosti nebo nepřítomnosti vasokonstrikčních látek, jako je adrenalin, v anestetickém prostředku. Zředěná koncentrace adrenalinu (například 1 : 200 000 nebo 5 /zg/ml) obvykle snižuje míru absorbce a nejvyšší plazmatickou koncentraci lokálního anestetika, někdy s prodloužením trvání anestetického účinku.The rate of systemic absorption of a local anesthetic in a patient depends on the total dose, concentration and type of local anesthetic administered to the patient, the route of administration, the vascular supply of the site to which it was administered and the presence or absence of vasoconstrictors such as adrenaline. Diluted adrenaline concentrations (for example, 1: 200,000 or 5 µg / ml) usually reduce the absorption rate and the highest plasma concentration of the local anesthetic, sometimes with prolonged duration of anesthetic effect.

Trvání anestetického účinku v daném místě podání lokálního anestetika je závislé na celkové dávce, koncentraci a druhu lokálního anestetika podaného pacientovi, míře systémového vstřebávání a často na přítomnosti nebo nepřítomnosti vasokonstrikčních nebo jiných látek v anestetickém prostředku.The duration of anesthetic effect at a given site of administration of a local anesthetic is dependent upon the total dose, concentration and type of local anesthetic administered to the patient, the degree of systemic absorption, and often the presence or absence of vasoconstrictor or other agents in the anesthetic.

Vzhledem ke známým nežádoucím reakcím zahrnujícím občas akutní ohrožující stavy s tím spojené, u lidí jako pacientů prakticky nepřichází v úvahu systémové podání lokálního anestetika k vyvolání trvající úlevy od bolesti hlavy.Due to the known adverse reactions including the occasionally acute threatening conditions associated therewith, in humans as patients, systemic administration of a local anesthetic to induce lasting relief of headache is practically out of the question.

Zůstává významná potřeba účinného způsobu léčby akutních CNvD, jako jsou perzistující a rekurentní bolesti hlavy neurovaskulární etiologie, včetně migrén a klastrových bolestí hlavy. Zejména jsou zapotřebí prostředky a způsoby účinné k inhibici akutní epizody neurovaskulární bolesti hlavy.There remains a significant need for an effective method of treating acute CNvDs, such as persistent and recurrent headaches of neurovascular etiology, including migraines and cluster headaches. In particular, there is a need for compositions and methods effective to inhibit an acute episode of neurovascular headache.

Svalové bolesti hlavyMuscle headache

Svalové bolesti hlavy jsou v dospělé populaci velice běžné. Odhaduje se, že asi 3 až 5 % pacientů, kteří prodělali svalové bolesti hlavy jsou postiženi chronickými svalovými bolestmi hlavy, při kterých, jak se uvádí, se svalové bolesti hlavy vyskytují více jak 15 dní v měsíci po dobu nejméně asi šesti měsíců. Známým problémem při léčbě pacientů postižených chronickými svalovými bolestmi hlavy je závislost na analgeticích.Muscle headaches are very common in the adult population. It is estimated that about 3 to 5% of patients who have had muscle headaches are affected by chronic muscle headaches where, as reported, muscle headaches occur for more than 15 days per month for at least about six months. A known problem in the treatment of patients suffering from chronic muscular headaches is addiction to analgesics.

Svalové bolesti hlavy mohou být akutní, což je případ typických epizodických tenzních bolestí hlavy, které souvisí s kontrakcí svalů hlavy a krku. Dlouhodobé kontrakce kosterních svalů hlavy, krku, obličeje a ramen jsou spojenyMuscle headaches can be acute, as is the case with typical episodic tension headaches associated with contraction of the muscles of the head and neck. Long-term skeletal muscle contractions of the head, neck, face and shoulders are associated

9 9 9 9* 9 9 ··9 9 9 9 9

99

« 9 9 9 9 9999 ·· · 9 99 ·9 99 se současnými lokálními chemickými změnami v kosterních svalech a mohou způsobit bolest. Bolest může být lokalizovaná nebo může být odvedená, což znamená, že je bolest vnímána na jiném místě těla, než je místo svalové kontrakce. Bolesti hlavy mající původ ve svalové kontrakci mohou být rovnéž chronické a spojeny s depresí nebo jedním či více jinými psychologickými problémy. Bolesti hlavy mající původ ve svalových kontrakcích mohou být spojeny rovněž s anatomickými faktory, jako je artritida krční páteře, poruchy temporomandibulárního spojení, dráždivě léze, tlakové a mechanické dráždění, oční napětí nebo emocionální stres nebo poruchy.«9 9 9 9 9999 ·· · 9 99 · 9 99 with current local chemical changes in skeletal muscles and may cause pain. The pain may be localized or dissipated, which means that the pain is perceived at a different site of the body than the muscle contraction site. Headaches originating from muscle contraction can also be chronic and associated with depression or one or more other psychological problems. Headaches originating from muscle contractions may also be associated with anatomical factors such as cervical spine arthritis, temporomandibular connection disorders, irritant lesions, pressure and mechanical irritation, eye tension or emotional stress or disorders.

Svalové bolesti hlavy včetně bolestí hlavy způsobených svalovými kontrakcemi a tenzní bolesti hlavy jsou známy jako nejběžnější kategorie rekurentních bolestí hlavy. Na rozdíl od migrén jsou obvykle bilaterální, často s převažující okcipitální, nuchální, temporální nebo frontální lokalizací nebo difúzně rozšířené v oblasti vrcholu lebky. Bolest může být lokalizována v zadní části hlavy, stejně jako na krku. Na rozdíl od migrenózní bolesti, bolest spojená se svalovou bolestí hlavy se popisuje jako bolest tlakového a svíravého charakteru. S epizodami svalových bolestí hlavy obvykle nejsou spojeny nechutenství, světloplachost a fonofobie. Nástup epizody svalové bolesti hlavy je obvykle pozvolnější než nástup epizody migrény nebo klastrových bolestí hlavy a epizody svalové bolesti hlavy nejsou obvykle provázeny aurami nebo prodromálními symptomy. Nezdá se, že by byl nástup epizod svalových bolestí hlavy spjat s fyzickou aktivitou pacienta. Jakmile jednou nastoupí, může epizoda svalové bolesti hlavy původu přetrvávat s minimálním kolísáním intenzity, týdny nebo měsíce. Ví se, že svalová bolest hlavy trvá po celý den, den za dnem.Muscle headaches including headaches due to muscle contractions and tension headaches are known as the most common category of recurrent headaches. Unlike migraines, they are usually bilateral, often with prevalent occipital, nuchal, temporal or frontal localization or diffuse spread in the region of the skull apex. The pain can be located in the back of the head as well as the neck. Unlike migraine pain, the pain associated with muscular headache is described as a compressive and astringent pain. Lack of appetite, photophobia and phonophobia are usually associated with episodes of muscle headaches. The onset of a muscle headache episode is usually more gradual than the onset of a migraine or cluster headache episode, and muscle headache episodes are not usually accompanied by auras or prodromal symptoms. The onset of muscle headache episodes does not appear to be related to the physical activity of the patient. Once on board, an episode of muscular headache may persist with minimal intensity, weeks or months fluctuations. It is known that muscle headache lasts all day, day after day.

Zatímco pacienti postižení migrénou mohou být probuzeni ze spánku, pacienti postižení svalovou bolestí hlavy spí obvykle nerušeně a vývoj nebo zintenzivnění bolesti hlavy si uvědomí krátce po probuzení. Asi u třetiny pacientů se svalovou bolestí hlavy se projevují symptomy deprese. Migrénové bolesti hlavy mohou být komplikovány tenzními bolestmi hlavy, které přetrvávají a vzbuzují obavy z většího postižení, což vede u mnoha pacientů k provádění nadbytečných diagnostických vyšetření.While migraine-affected patients may be awakened from sleep, patients suffering from muscular headache usually sleep undisturbed and realize the development or intensification of headache shortly after waking up. About a third of patients with muscular headache develop symptoms of depression. Migraine headaches can be complicated by tension headaches that persist and raise concerns about greater disability, leading many patients to perform unnecessary diagnostic examinations.

Svalové bolesti hlavy jsou rozlišovány jako samostatná třída bolestí hlavy odlišitelná od bolestí hlavy jako jsou migrény nebo klastrové bolesti.Muscle headaches are distinguished as a separate class of headaches distinguishable from headaches such as migraines or cluster pain.

Svalové bolesti hlavy mají z části vztah k dlouhodobým kontrakcím kosterních svalů kštice, obličeje, krku a ramen. Dlouhodobá svalová kontrakce má vztah k lokálním patologickým procesům, vlivům centrálního původu a multisystémovým změnám a zahrnuje aktivaci svalových vřetének gama eferentních neuronů. Související monosynaptické vedení přes cornu ventrale zvyšuje jak eferentní neuronální výměnu, tak svalovou kontrakci. Následuje cyklus bolesti, svalového spasmu lokálních chemických změn, neuronální excitability, komprese nebo spasmus krévních cév kosterního svalstva a úzkost. Všechny typy perzistujících bolestí hlavy vedou k dlouhodobým kontrakcím svalů lebky, avšak bolest vznikající u tohoto typu dlouhodobých kontrakcí je typická spíše bolestivým vnímáním než svíravou bolestí spojenou se svalovými bolestmi hlavy. Povrchové elektromyografické záznamy kraniocervikálních svalů někdy nevykazují žádné důkazy perzistující kontrakce. Proto se široce předpokládá, že svalové bolesti hlavy nejsou způsobeny pouze • · · ♦ ·Muscle headaches are in part related to long-term contractions of the skeletal muscles of the scalp, face, neck and shoulders. Long-term muscle contraction is related to local pathological processes, influences of central origin and multisystemic changes, and involves activation of muscle spindles of gamma efferent neurons. Associated monosynaptic conduction through the cornu ventrale increases both efferent neuronal exchange and muscle contraction. This is followed by a cycle of pain, muscle spasm of local chemical changes, neuronal excitability, compression or spasm of the skeletal muscle of the skeletal muscle and anxiety. All types of persistent headaches lead to long-term contractions of the skull muscles, but the pain arising from this type of long-term contractions is characterized by painful perception rather than astringent pain associated with muscle headaches. Surface electromyographic records of craniocervical muscles sometimes show no evidence of persistent contraction. Therefore, it is widely assumed that muscle headaches are not only caused by · · · ♦ ·

44 44 4444 44 44

4 4444 4 9 4 94,444 4 9 4 9

9 9444 4449 • ♦ · · ·· · * · 4 4 49 9444 4449 • 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4

4444 44 44 44 44 dlouhodobou kontrakcí svalstva lebky.4444 44 44 44 44 long-term contraction of the skull muscles.

Intenzita bolesti provázející epizodu svalové bolesti hlavy je obecně mírná až střední, ačkoli u mnoha pacientů se stává prudkou. Relaxace, masáže a běžná analgetická medikace, jako je kyselina acetylsalicilová a paracetamol,. jsou při zmírňování středně těžké svalové bolesti hlavy často účinné. Pacientům, kteří trpí intenzivnějšími bolestmi svalovýchh bolestí hlavy se někdy podávají kodein nebo jiné narkotické přípravky, trankvilizéry nebo antidepresiva. Bohužel, u mnoha z těchto pacientů se vyvíjí fyzická závislost na tyto látky, která se musí bedlivě sledovat z důvodu signifikantní incidence závislosti.The pain intensity accompanying the muscle headache episode is generally mild to moderate, although in many patients it becomes severe. Relaxation, massage and conventional analgesic medications such as acetylsalicilic acid and paracetamol. they are often effective in relieving moderate muscular headaches. Codeine or other narcotic drugs, tranquillizers or antidepressants are sometimes given to patients who have more severe headache pain. Unfortunately, many of these patients develop physical dependence on these substances, which must be closely monitored for a significant incidence of dependence.

Nicméně, svalstvo hlavy, krku, čelisti a horní části zad je u mnoha nebo většiny pacientů trpících svalovou bolestí hlavy napjaté a citlivé a často je přítomen jeden nebo více spouštěcích bodů nebo svalové uzly. Artritida krční páteře a poruchy temporomandibulárního skloubení mohou k vývoji svalové bolesti hlavy přispívat.However, the muscles of the head, neck, jaw and upper back are tense and sensitive in many or most patients suffering from muscular headaches, and often one or more trigger points or muscle nodes are present. Cervical spine arthritis and temporomandibular articular disorders may contribute to the development of muscle headache.

Způsoby léčby, které bývaly doporučovány k léčbě svalových bolestí hlavy zahrnují psychické uklidněni, podpůrnou psychologickou terapii, masáže hlavy a krku, aplikaci horkých a studených zábalů, transkutánni elektrostimulaci nervů, podpůrné fyzikální metody (například použití ortopedických polštářů a podobně), podávání přípravků s kyselinou acetylsalycilovou, paracetamolových sloučenin, nesteroidních protizánětlivých přípravků, tricyklických antidepresiv, narkotických analgetik, orální svalovou relaxans s trankvilizéry nebo bez nich, svalovou relaxans a jiné analgetické sloučeniny. Tyto léčebné postupy jsou většinou účinné při mírnění akutních svalových bolestí hlavy mírné ažMethods of treatment that have been recommended for the treatment of muscular headaches include mental soothing, supportive psychological therapy, head and neck massages, hot and cold wraps, transcutaneous electrostimulation of the nerves, supportive physical methods (for example, orthopedic pillows and the like) acetylsalycil, paracetamol compounds, non-steroidal anti-inflammatory agents, tricyclic antidepressants, narcotic analgesics, oral muscle relaxant with or without tranquilizers, muscle relaxant and other analgesic compounds. These treatments are mostly effective in relieving acute muscular headaches to mild

9 · · · ·9 · · · ·

9 9 · 9 9··· * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 99 99 999 99 99 9 · 9 9 ··· * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 99 999 99 9

9 9999 9·9·9,999 9 · 9 ·

9 9 ·· ·· ·♦ ♦♦ střední intenzity.9 9 ·· ·· · ♦ ♦♦ of medium intensity.

Někteří pacienti trpící prudkými nebo chronickými svalovými bolestmi hlavy dosáhnou při použití těchto známých léčebných postupů občas úlevy. Mnozí však nikoliv. Navíc někteří z pacientů, kteří zpočátku reagovali na jednu nebo více těchto léčebných způsobů, přestávají s průběhem času na tyto terapie reagovat, patrně proto, že se u nich vyvine tolerance na známé léky nebo proto, že chorobný proces postupuje nebo se zesiluje. Navíc mohou být symptomy ovlivněny psychologickými faktory, které mohou přetrvávat nezměněny či se zhoršovat. Významné jsou vedlejší účinky, které doprovázejí podávání známých léků a tyto se mohou časem zesílit.Some patients suffering from severe or chronic muscular headaches sometimes experience relief from these known treatments. But not many. In addition, some of the patients who initially responded to one or more of these treatments cease to respond to these therapies over time, presumably because they develop tolerance to known drugs or because the disease process is progressing or intensifying. In addition, symptoms may be affected by psychological factors, which may persist unchanged or worsen. Significant are the side effects that accompany the administration of known drugs, and these may become stronger over time.

Zůstává významná nevyslyšená potřeba účinných prostředků a způsobů léčby k terapii svalových bolestí hlavy, včetně inhibice bolestí hlavy ze svalových kontrakcí a tenzních bolestí hlavy.There remains a significant unheard of need for effective means and methods of treatment for the treatment of muscular headaches, including inhibition of headaches from muscle contractions and tension headaches.

Tento vynález poskytuje prostředky a způsoby terapie, které uspokojují tuto potřebu.The present invention provides compositions and methods of therapy that meet this need.

Systémové podání farmaceuticky aktivní látkySystemic administration of a pharmaceutically active agent

Řadu farmaceuticky aktivních látek je vhodné podávat člověku systémově. Systémového podání takových látek lze někdy dosáhnou orálním podáním prostředku obsahujícího látku Na druhou stranu mnoho farmaceuticky aktivních látek je degradováno v gastrointestinálním traktu nebo jinak reaguje s kyselinami, proteiny nebo jinými látkami obsaženými v gastrointestinálním traktu nebo v játrech nebo v oběhovém systému člověka, čímž látka ztrácí farmaceutickou uži• · tečnost. Z tohoto důvodu prakticky nelze mnoho farmaceuticky aktivních látek podat orální cestou za účelem dosažení systémového podání látky. Navíc u rozrušených pacientů jako jsou pacieti s prožívající migrénu nebo některé těžké bolesti hlavy, může být gastrointestinální absorbce orálně podaných léků narušena.A number of pharmaceutically active agents are desirably administered systemically to a human. Systemic administration of such agents can sometimes be achieved by oral administration of a composition containing the agent. On the other hand, many pharmaceutically active agents are degraded in the gastrointestinal tract or otherwise react with acids, proteins or other substances contained in the gastrointestinal tract or liver or human circulatory system. pharmaceutical utility. For this reason, it is practically impossible to administer many pharmaceutically active substances by the oral route to achieve systemic administration of the substance. In addition, gastrointestinal absorption of orally administered medications may be impaired in agitated patients such as migraine-experienced patients or certain severe headaches.

Farmaceuticky aktivní látky určené k systémovému podání mohou být podány intravenózní cestou za použití dobře známých způsobů. Takovéto způsoby však vzbuzují v pacientovi nepříjemné pocity a často mohou být prováděny pouze za častého nebo stálého dohledu lékařského personálu.Pharmaceutically active agents for systemic administration may be administered by the intravenous route using well known methods. Such methods, however, cause discomfort to the patient and can often be performed only under frequent or constant supervision by medical personnel.

Jsou známy působy spočívající v topickém podávání prostředku, který jako komponentu obsahuje farmaceuticky aktivní látku, na lidské tkáně za účelem dosažení jejího systémového podání, včetně použití transdermálních nebo transmukózních past, krémů, tekutin, pevných a polopevných látek napuštěných prostředkem a podobně. Účinnost systémového podání farmaceuticky aktivní látky je ovlivněna způsobem topického podání, které je limitováno schopností látky difundovat tkání, do které je prostředek aplikován a tak dosáhnout krevních cév, do kterých je aktivní látka absorbována a vstřebávaná do systému.Methods are known for topical administration of a composition comprising a pharmaceutically active agent to human tissues for systemic administration, including the use of transdermal or transmucosal pastes, creams, liquids, solids and semisolids impregnated with the composition, and the like. The efficacy of systemic administration of a pharmaceutically active agent is influenced by a method of topical administration, which is limited by the ability of the agent to diffuse through the tissue into which the agent is applied and thus to reach blood vessels into which the active agent is absorbed and absorbed into the system.

Zůstává významná nevyslyšená potřeba účinných prostředků a způsobů, které mohou být použity k systémovému podání nebo k usnadnění sytémového podání farmaceuticky aktivní látky člověku, které by zároveň překonali omezení, kterými se vyznačují známé prostředky a způsoby systémového podání.There remains a significant unheard of need for effective formulations and methods that can be used to deliver systemically or to facilitate systemic administration of a pharmaceutically active agent to a human, while overcoming the limitations of known formulations and methods of systemic administration.

Tento vynález poskytuje prostředky a způsoby, které • tttt · · · tttt tttt tttt • tt · tt tt · · tt · • tttttttt tttttttt tt tttt tttt tttt* tttt · • tttttttt ···· • ·· ·· tttt tttt uspokojují uvedenou potřebu.The present invention provides compositions and methods that satisfy the aforementioned tttt ttt ttt ttt ttt ttt ttt ttttt tttt tttt tttt tttt * tttt tttt tttt tttt tttt tttt tttt need.

Přehled nákresů na obrázcíchOverview of the drawings

Obrázek 1 zobrazuje sagitální oddíl části lidské hlavy, oddíl nacházející se těsně napravo od nosní přepážky.Figure 1 shows a sagittal compartment of a portion of the human head, a compartment located just to the right of the nasal septum.

Řez oddílem je veden v zadní části nosní dutiny tak, aby bylo viditelné přibližné umístění ganglium sphenopalatinum. Popisky použité na tomto obrázku zahrnují 12 - dolní skořepina, 14 - spodní ret, 16 - střední skořepina, 18 - 2. větev trojklanného nervu (nervus maxillaris), 20 - horní skořepina, 22 - ganglion sphenopalatinum, 24 - jazyk, 26 - trojklanný nerv, 22 - čípek, 30 - horní ret.The incision is made at the back of the nasal cavity so that the approximate location of the sphenopalatine ganglium is visible. Descriptions used in this figure include the 12-lower shell, 14-lower lip, 16-middle shell, 18-2th branch of the trigeminal nerve (nervus maxillaris), 20-upper shell, 22-spongue ganglion, 24-tongue, 26-triple nerve, 22-cone, 30-upper lip.

Obrázek 2 představuje sloupcový graf zobrazující procentuální podíl pacientů, kteří vykazují nejméně 50% snížení intenzity bolesti po intranazálním podání ropivakainu za použití intranazálního spreje (dále jen nosní sprej), za použití intranazálních kapek (dále jen nosní kapky) nebo za použití intranazálních bavlněných tampónů (dále jen bavlněné trampony) .Figure 2 is a bar graph depicting the percentage of patients exhibiting at least a 50% reduction in pain intensity following intranasal administration of ropivacaine using intranasal spray (nasal spray), intranasal drops (nasal drops) or intranasal cotton swabs ( hereinafter referred to as cotton trampons).

Obrázek 3 představuje graf zobrazující procentuální podíl pacientů, kteří vykazují nejméně 50% pokles intenzity bolesti po podání různých farmaceuticky aktivních látek. Odpověď pacientů, kterým bylo podáváno placebo, je označena plnými kolečky (tt; Převzato z Maizels a kol., J. Amer.Figure 3 is a graph depicting the percentage of patients showing at least a 50% decrease in pain intensity following administration of various pharmaceutically active agents. The response of placebo-treated patients is indicated by solid circles (tt; Taken from Maizels et al., J. Amer.

Med. Assoc., 276. 319 až 321 (1996) a z The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, New Eng. J. Med., 325, 316 až 321 (1991)) ; odpověď pacientů, kterým byl podáván sumatriptan (jak popisuje The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, New Eng. J. Med., 325. 316 až 321 (1991)) je označena plnými čtverečky (_B); odpověď pacientů,Copper. Assoc., 276. 319-321 (1996) and The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, New Eng. J. Med., 325: 316-321 (1991)); the response of patients receiving sumatriptan (as described by The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, New Eng. J. Med., 325, 316-321 (1991)) is indicated by solid squares ( _B ); patient response,

kterým byl podáván lidokain (jak popisuje Maizels a kol.,administered with lidocaine (as described by Maizels et al.,

J. Amer. Med. Assoc., 276. 319 až 321 (1996)) je označena plnými trojúhelníčky (A); odpověď pacientů, kterým byl podáván ropivakain v nosním spreji, jak je popsáno v příkladu 1, je označena plnými obrácenými trojúhelníčky (▼) ; odpověď pacientů, kterým byl podáván ropivakain v bavlněném tampónu, jak je popsáno v příkladu 1, je označena plnými kosočtverečky (♦) .J. Amer. Copper. Assoc., 276. 319-321 (1996)) is indicated by solid triangles (A); the response of patients receiving ropivacaine nasal spray as described in Example 1 is indicated by solid inverted triangles (▼); the response of patients receiving ropivacaine in a cotton swab as described in Example 1 is indicated by solid diamonds (♦).

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Stručný popis vynálezuBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION

Jeden z aspektů tohoto vynálezu se vztahuje k použití dlouhodobě působících lokálně anestetických komponent k výrobě léků k inhibici neurovaskulárních poruch mozku (CNvD) u lidí jako pacientů, obsahujících dlouhodobě působící lokálně anestetické prostředky, přičemž dlouhodobě lokálně anestetické složky jsou vybrány z některého z dlouhodobě působících anestetik, perzistujících lokálních anestetik nebo z přípravků s dlouhodobým uvolňováním lokálního anestetika.One aspect of the invention relates to the use of long acting locally anesthetic components for the manufacture of a medicament for inhibiting neurovascular brain disorders (CNvD) in humans as patients comprising long acting locally anesthetic agents, wherein the long term locally anesthetic components are selected from any of the long acting anesthetics. , persistent local anesthetics, or long-term local anesthetics.

Jiný aspekt tohoto vynálezu se vztahuje k použití lokálního anestetika k výrobě léku k inhibici svalové bolesti hlavy u člověka.Another aspect of the invention relates to the use of a local anesthetic in the manufacture of a medicament for inhibiting muscle headache in a human.

Další aspekt tohoto vynálezu se vztahuje k prostředku vhodnému k inhibici CNvD nebo svalové bolesti hlavy u člověka jako pacienta, přičemž je prostředek připraven k intranazálnímu podání a obsahuje nejméně jedno lokální anestetikum, kde jednorázové intranazální podání dávky prostředku inhibuje CNvD nebo svalovou bolest hlavy.Another aspect of the invention relates to a composition suitable for inhibiting CNvD or muscle headache in a human patient, wherein the composition is ready for intranasal administration and comprises at least one local anesthetic, wherein a single intranasal dose of the composition inhibits CNvD or muscle headache.

* 4 44 4 · · 4 4 «4 44* 4 44 4 · · 4 4

4 4444 44444 4444 4444

4 44 44 4 4 4 444 44 44 4 4 4 4

4 44 44 444 44 444 44 444 44 4

4 4444 44444 4444 4444

4444 44 · 4 44 444444 44 · 44 44 44

Další aspekt tohoto vynálezu se vztahuje k použití lokálního anestetika k výrobě léku pro systémové nebo nikoliv intravenózní podání farmaceuticky aktivní látky savcům.Another aspect of the invention relates to the use of a local anesthetic in the manufacture of a medicament for systemic or non-intravenous administration of a pharmaceutically active agent to a mammal.

Jiný aspekt vynálezu se vztahuje ke kitu obsahujícímu prostředek s dlouhodobě působícím lokálním anestetikem k inhibici CNvD a aplikátor k intranazální aplikaci prostředku pacientovi, člověku nebo jinému živočichovi. Kit může obsahovat rovněž informační materiál, který popisuje intranazální nebo dorzonazální podávání prosředu člověku nebo jinému živočichovi.Another aspect of the invention relates to a kit comprising a composition with a long-acting local anesthetic for inhibiting CNvD and an applicator for intranasally administering the composition to a patient, human, or other animal. The kit may also include information material that describes intranasal or dorsonasal administration to a human or other animal in advance.

Jiný aspekt vynálezu se vztahuje ke způsobu inhibice CNvD u pacienta, člověka. Tento způsob zahrnuje intranazální aplikaci farmaceutického prostředku s dlouhodobě působícím lokálním anestetikem v množství účinném k mírnění CNvD pacientovi. CNvD může být například vybrána ze skupiny zahrnující tinnitus, cerebrovaskulární spasmus, záchvat, poruchy objevující se během akutní ischemické příhody či po ní nebo ji provázející a neurovaskulární bolesti hlavy. Výhodně tvoří CNvD migréna, jako je akutní epizoda migrény.Another aspect of the invention relates to a method of inhibiting CNvD in a human patient. The method comprises intranasally administering a pharmaceutical composition with a long-acting local anesthetic in an amount effective to alleviate the CNvD to the patient. For example, the CNvD may be selected from the group consisting of tinnitus, cerebrovascular spasm, seizure, disorders occurring during or after an acute ischemic event or accompanying it and neurovascular headaches. Preferably, the CNvD is a migraine, such as an acute migraine episode.

V souladu s tímto způsobemu obsahuje farmaceutický prostředek s dlouhodobě působícím lokálním anestetikem farmaceuticky přijatelný nosič a nejméně jednu lokálně anestetickou složku vybranou z některého z dlouhodobě působících lokálních anestetik, perzistujících lokálních anestetik nebo z přípravků s dlouhodobým uvolňováním lokálního anestetika.According to this method, the long-acting local anesthetic pharmaceutical composition comprises a pharmaceutically acceptable carrier and at least one local anesthetic component selected from any of the long-acting local anesthetics, persistent local anesthetics, or long-term local anesthetic release formulations.

Jiné provedení tohoto způsobu zahrnuje farmaceutický prostředek s dlouhodobě působícím lokálním anestetikemAnother embodiment of this method comprises a pharmaceutical composition with a long-acting local anesthetic

99 99 • · » · 9 9 9 999 99 • · »· 9 9 9 9

9 9 9 · 9 9 9 ·· · 9 9 99 99 9 9 · 9 9 9 ·· · 9 9 99 9

99 · 9 99 998 · 9 99 9

99 99 99 obsahující dále farmaceuticky aktivní látku jako je látka vybraná ze skupiny sestávající z vazokonstrikčně působící látky, adrenalinu, noradrenalinu, fenylephrinu, methysergidu, propanololu, blokátoru vápníkových kanálů, verapamilu, ergotu, ergotaminového prostředku, dihydroergotaminu, serotoninového agonisty, sumatriptanu, zolmitriptanu, rizatriptanu, naratriptanu, chromanových sloučenin kyseliny acetysalicylové, paracetamolu, nesteroidních protizánětlivé působících léků, kofeinu, narkotika, butorfanoltartrátu, petidinu, inhibitoru degranulace žírných buněk, kromoglykátu sodného, eukalyptolu, tetrodotoxinu, desoxytetrodotoxinu, saxitoxinu, organické kyseliny, sulfitové soli, kyselé soli, glukokortikoidové sloučeniny, steroidního esteru, iontů hořčíku nebo lithia, centrálně působícího analgetika, beta-blokátoru, látky zvyšující hladiny kyseliny τ-aminomáselné v mozku, butalbitalu, léku zvyšujícího hladinu kyseliny τ-aminomáselné v mozku, benzodiazepimu, valproatu, gabapentinu, divalproexu sodného, tricyklického antidepresiva, narkotického analgetika, relaxans ústního svalstva, trankvilizéru a svalového relaxans.99 99 99 further comprising a pharmaceutically active substance such as a substance selected from the group consisting of a vasoconstrictor, adrenaline, noradrenaline, phenylephrine, methysergide, propanolol, a calcium channel blocker, verapamil, ergot, ergotamine, dihydroergotamine, serotiptinin agonist, sumatriptrine agonist, sumatriptrine rizatriptan, naratriptan, chroman compounds of acetysalicylic acid, paracetamol, non-steroidal anti-inflammatory drugs, caffeine, narcotics, butorphanol tartrate, petidine, mast cell degranulation inhibitor, cromoglycate sodium, eucalyptol, tetrodotoxin, desoxytethoxide, desoxytetride, a compound, a steroid ester, magnesium or lithium ions, a centrally acting analgesic, a beta-blocker, a substance that raises levels of α-aminobutyric acid in the brain, butalbital, a medicine that increases the level of τ-aminobutyric acid in brain, benzodiazepime, valproate, gabapentin, divalproex sodium, tricyclic antidepressant, narcotic analgesic, oral muscle relaxant, tranquilizer and muscle relaxant.

Tento vynález se rovněž vztahuje ke způsobu inhibice svalové bolesti hlavy u člověka. Tento způsob zahrnuje intranazální podávání lokálního anestetika pacietovi v množství účinném ke zmírnění svalové bolesti hlavy.The present invention also relates to a method of inhibiting muscular headache in a human. The method comprises intranasally administering a local anesthetic to a patient in an amount effective to alleviate muscle headache.

Další aspekt tohoto vynálezu se vztahuje ke způsobu inhibice CNvD u člověka, zahrnujícímu anestezii pacientovy nervové struktury související s poruchou po období, které je účinné pro inhibici poruchy. Účinné období je minimálně asi jedna hodina a výhodně nejméně asi dvě hodiny.Another aspect of the invention relates to a method of inhibiting CNvD in a human, comprising anesthetizing the patient's nerve structure associated with the disorder for a period that is effective for inhibiting the disorder. The effective period is at least about one hour and preferably at least about two hours.

Tento vynález se dále vztahuje k farmaceutickému • ···< ·♦ ·· • · · · · · · • 4 4 · ··The present invention further relates to a pharmaceutical formulation.

44 ::44 ::

• · · · · · ··· · 44 44 prostředku vhodnému k inhibici CNvD nebo svalové bolesti hlavy u pacienta, člověka. Tento prostředek obsahuje nejméně jedno lokální anestetikum a je upraven pro intranazální podání. Jednorázové intranazální podání dávky tohoto prostředku mírní CNvD nebo svalovou bolest hlavy.A composition suitable for inhibiting CNvD or muscle headache in a human patient. The composition comprises at least one local anesthetic and is adapted for intranasal administration. A single intranasal dose of this composition ameliorates CNvD or muscle headache.

Tento vynález se dále vztahuje ke způsobu systémového podání farmaceuticky aktivní látky savcům. Tento způsob zahrnuje neintravenózní podání prostředku obsahujícího farmaceuticky účinného množství nejméně jednoho lokálního anestetika a farmaceuticky účinné látky savcům.The invention further relates to a method of systemically administering a pharmaceutically active agent to a mammal. The method comprises non-intravenously administering to a mammal a composition comprising a pharmaceutically effective amount of at least one local anesthetic and a pharmaceutically active agent.

Podrobný popis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Jeden z aspektů tohoto vynálezu je založen na zjištění, že intranazální podání farmaceutických prostředků s dlouhodobě působícím lokálním anestetikem lidskému pacientovy s neurovaskulární poruchou mozku (CNvD) inhibuje CNvD nebo symptomy CNvD. Vynález se rovněž vztahuje ke zjištění, že anestezie dorzonazálních nervových struktur (DnNS) u lidského pacienta s CNvD inhibuje CNvD nebo symptomy CNvD, pokud účinek anestezie přetrvává po období nejméně asi jedné hodiny, lépe po období nejméně asi dvou hodin.One aspect of the present invention is based on the discovery that intranasal administration of long-acting local anesthetics pharmaceutical compositions to a human patient with neurovascular brain disorder (CNvD) inhibits CNvD or CNvD symptoms. The invention also relates to the finding that anesthesia of dorsonasal nerve structures (DnNS) in a human CNvD patient inhibits CNvD or CNvD symptoms if the effect of anesthesia persists for at least about one hour, preferably for at least about two hours.

Lokální anestetika jsou známá tím, že vyvolávají analgezii na tělesném povrchu, na který jsou aplikovány. Na druhou stranu takováto analgesie přetrvává pouze po časové období, které je charakteristické pro jednotlivá použitá lokální anestetika a pro anestezované místo. Lokální anestetika mohou být zhruba rozdělena do skupin, na základě trvání analgezie poskytnuté pacientovi po lokálním podání.Local anesthetics are known to induce analgesia on the body surface to which they are applied. On the other hand, such analgesia persists only for a period of time that is characteristic of the individual local anesthetic used and the anesthetized site. Local anesthetics can be roughly divided into groups based on the duration of analgesia provided to the patient after topical administration.

• ···· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · ···« • 9 9 4 99 4 · · · · · · · · · · · ·9 9 4 99 4 9 9 4 99 4 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

944 · ·· ·♦ ·· ··944 · ·· · ♦ ·· ··

Je známo, že intranazální podání relativně krátkodobějších anestetik jako je lidokain nebo kokain tlumí bolesti hlavy na období, které se přibližně rovná trvání analgezie, které je pro takováto lokálně působící anestetika charakteristické. Lidokain i kokain se při intranazálním podání vyznačují trváním účinku kratším, než je asi jedna hodina .It is known that intranasal administration of relatively shorter anesthetics such as lidocaine or ***e suppresses headaches for a period approximately equal to the duration of analgesia that is characteristic of such locally acting anesthetics. Both intranasal administration of lidocaine and ***e are characterized by a duration of action of less than about one hour.

Co však známo nebylo a co je překvapivým zjištěnímm, je, že intranazální a zejména dorzonazální aplikace přípravku s lokálním anestetikem, který buď mírní symptomy CNvD na nejméně asi jednu hodinu nebo vykazuje trvání analgezie na nejméně jendu hodinu, je účinné jak k mírněgí bolesti hlavy na dobu přesahující trvání předpokládané anestezie, tak, a to je ještě významnější, k inhibici CNvQ tím způsobem, že se symptomy CNvD, včetně bolesti hlavy, po ukončení anestezie okamžitě znovu neobnovují, nebo úleva trvá dokonce řadu hodin, dnů nebo týdnů. Nástup symptomů po ukončení účinku zůstává hlavním nedostatkem předchozích terapií.However, what has not been known and what is surprising is that intranasal and in particular dorsonasal administration of a product with a local anesthetic that either alleviates CNvD symptoms for at least about one hour or shows analgesia duration for at least one hour is effective as a mild headache on a period in excess of the duration of the anticipated anesthesia, and more importantly, to inhibit CNvQ in that the symptoms of CNvD, including headache, do not immediately recur after the end of the anesthesia, or the relief lasts for hours, days or weeks. The onset of symptoms after cessation of action remains a major drawback of previous therapies.

DefinigeDefinige

Pokud je zde použit pojem neurovaskulární porucha mozku (CNvD), znamená tento poruchu, která je charakterizovaná jednou nebo více poruchami fungování nejméně jedné složky mozkového cévního nebo nervového systému člověka.As used herein, the term neurovascular brain disorder (CNvD) means a disorder that is characterized by one or more disorders of the functioning of at least one component of the human cerebral vascular or nervous system.

CNvD tak jak byla charakterizována, zahrnuje migrénu, klastrové bolesti hlavy, jiné bolesti hlavy neurovaskulární ho původu, tinnitus a cerebrovaskulární spasmy. Pojem akutní CNvD znamená jednotlivý záchvat CNvD. Akutní CNvD takto zahrnuje kromě jiného akutní epizodu neurovaskulární esti hlavy, jednotlivou epizodu tinnitu, jednotlivou epi• 99 9 ·· 9 • * • · • 9CNvD as characterized includes migraine, cluster headaches, other headaches of neurovascular origin, tinnitus and cerebrovascular spasms. The term acute CNvD means a single CNvD attack. Thus, acute CNvD includes, but is not limited to, an acute episode of neurovascular headache, a single episode of tinnitus, a single epi • 99 9 ·· 9

999 · f 99 • · · 9 • · 99 • 9 99 • 9 9 9 · · · ·9 9 • 9 9 9999 · f 99 • 9 • 99 • 9 99 • 9 9 9 · · · 9 9 • 9 9 9

9 99 zodu cerebrovaskulárních spasmů a soubor symptomů opěvujících se během nebo po akutní ischemické příhodě, jako je jednotlivá cerebrovaskulární okluze nebo mrtvice a symptomy ji provázející.9 99, and a set of symptoms singing during or after an acute ischemic event, such as a single cerebrovascular occlusion or stroke, and symptoms accompanying it.

Pokud je zde použit pojem, že CNvD nebo akutní CNvD nebo svalová bolest hlavy je inhibována, znamená to, že nejméně jeden symptom záchvatu CNvD nebo svalové bolesti hlavy je zmírněn, ukončen nebo je zabráněno jeho vzniku. Pojem, že CNvD nebo svalová bolest hlavy je inhibována, je rovněž použit, pokud je redukována frekvence opětovných epizod nebo prudkost akutní CNvD nebo svalové bolesti hlavy nebo oboj í.As used herein, the term that CNvD or acute CNvD or muscle headache is inhibited means that at least one symptom of a CNvD attack or muscle headache is alleviated, terminated, or prevented. The notion that CNvD or muscle headache is inhibited is also used when the frequency of episodes or the severity of acute CNvD or muscle headache or both is reduced.

Pokud je zde použit pojem svalová bolest hlavy, znamená bolest hlavy, krku, obličeje, oblasti okolo očí, kštice nebo horní části zad spojenou s kontrakcí svalů hlavy, krku, čelisti nebo horní části zad pacienta. Bolest hlavy se může vyskytnout ve svalu nebo v jeho okolí, nebo může být přenesena do části hlavy nebo horní části zad odlišné od místa postiženého svalu. Rozumí se, že pojem svalová bolest hlavy zahrnuje jak akutní, tak chronické epizody bolesti hlavy. Svalové bolesti hlavy zahrnují například boleti hlavy z kontrakce svalů nebo tenzní bolesti hlavy.As used herein, muscle headache means head, neck, face, eye, scalp or upper back pain associated with contraction of the muscles of the head, neck, jaw, or upper back of the patient. Headache may occur in or around the muscle, or may be transmitted to a part of the head or upper back that is different from the affected muscle. It is understood that the term muscular headache includes both acute and chronic episodes of headache. Muscle headaches include, for example, headaches from muscle contraction or tension headaches.

Pokud je zde použit pojem, že CNvD nebo svalová bolest hlavy je ukončena, znamená to, že nejméně jeden symptom CNvD nebo svalové bolesti hlavy u pacienta vymizí a pacient nemá symptomy po dobu nejméně několika hodin nebo výhodně asi jednoho dne.As used herein, the term that CNvD or muscular headache is terminated means that at least one symptom of CNvD or muscular headache disappears in the patient and the patient has no symptoms for at least several hours or preferably about one day.

Pokud je zde použit pojem rekurentní CNvD, je to • fefe · fe « fe · • fe fefe • fefefefe · • · fe fefe · • fefe fefe fefefe fefe · • fefefefe fefefefe •fefe · ·· fefe ·· fefeIf the term recurrent CNvD is used here, it is • fefe · fe «fe · fe fefe · fefe · fefe · fefe fefe fefe fefe · • fefeef fefe · fefe · f · fefe · · fefe ·· fefe

CNvD, která se u pacienta vyskytuje více jak jednou během šestiměsíčního období.CNvD, which occurs more than once during a six-month period in the patient.

Pokud je zde použit pojem akutní ischemická příhoda vztahuje se k jednotlivým epizodám vyskytujícím se u pacienta, při kterých je tkáň pacienta nedostatečně zásobována kyslíkem. Akutní ischemická příhoda zahrnuje například ischemii spojenou s mrtvicí, ischemii spojenou s vazospasmem a ischemii spojenou s akutním záchvatem neurovaskulární bolesti hlavy.As used herein, the term acute ischemic episode refers to individual episodes occurring in a patient in which the patient's tissue is insufficiently supplied with oxygen. An acute ischemic event includes, for example, stroke-associated ischemia, vasospasm-associated ischemia, and ischemia associated with an acute attack of neurovascular headache.

Pokud je zde použit pojem akutní epizoda neurovaskulární bolesti hlavy, znamená jednotlivou neurovaskulární svalovou bolest hlavy, která trvá buď déle než jednu hodinu nebo se u pacienta opakuje více než jednou denně. Příklady akutních epizod neurovaskulární bolesti hlavy zahrnují kromě jiného jednotlivou perzistující neurovaskulární bolest hlavy, akutní záchvat migrény, všechny jednotlivé epizody hlavy spojené s rekurentní neurovaskulární bolestí hlavy a všechny jednotlivé epizody bolesti hlavy spojené s klastrovými bolestmi hlavy.As used herein, the term acute episode of neurovascular headache means a single neurovascular muscular headache that lasts for more than one hour or recurs more than once a day in a patient. Examples of acute neurovascular headache episodes include, but are not limited to, a single persistent neurovascular headache, acute migraine attack, all individual episodes of headache associated with recurrent neurovascular headache, and all individual headache episodes associated with cluster headache.

Pokud je zde použit pojem akutní epizoda svalové bolesti hlavy, znamená jednotlivou svalovou bolest hlavy. Příklady akutního záchvatu neurovaskulární bolesti hávy zahrnují kromě jiného jednotlivé bolesti hlavy ze svalové kontrakce a jednotlivé tenzní bolesti hlavy.As used herein, the term acute muscle headache episode means a single muscle headache. Examples of acute attacks of neurovascular headache include, but are not limited to, individual headaches from muscle contraction and individual tension headaches.

Pokud je zde použit pojem chronická svalová bolest hlavy, znamená svalovou bolest hlavy, která se u lidského pacienta vyskytuje více jak patnáct dnů v měsíci po období nejméně šesti měsíců.As used herein, the term chronic muscular headache refers to a muscular headache that occurs in a human patient for more than fifteen days per month for a period of at least six months.

• 444 • 4 · 4 · · *« ·· · · · · · · · v 4 • 4 4 4 44 4 4 4 4 • 4 44 44 444 ·4 4• 444 • 4 · 4 · 4 * 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 44 44 444 · 4 4

4 4444 4444 •444. ·4 ·· ·· ··4,444 4444 • 444. · 4 ·· ·· ··

Pokud je zde použit pojem perzistující neurovaskulární bolest hlavy, znamená bolest hlavy neurovaskulární etiologie, která přetrvává po dobu delší než asi jednu hodinu.As used herein, the term persistent neurovascular headache means a headache of neurovascular etiology that persists for more than about one hour.

Pokud je zde použit pojem rekurentní neurovaskulární bolest hlavy, znamená bolest hlavy neurovaskulární etiologie, která se u pacienta vyskytuje více jak jednou denně.As used herein, the term recurrent neurovascular headache refers to a headache of neurovascular etiology that occurs more than once a day in a patient.

Pokud je zde použit pojem rebound CNvD, znamená výskyt jednoho nebo více symptomů CNvD u pacienta, který následuje po období bez výskytu jednoho či více symptomů, přičemž asymptomatickému období předcházelo období s výskytem jednoho či více symptomů CNvD. Rozumí se, že není vždy možné rozlišit zda je pacient, který neměl po určité období výskyt jednoho či více symptomů, postižen stejným záchvatem, nebo se jedná o zvláštní záchvat téže CNvD. Proto pojem zahrnuje obě situace.As used herein, the term "rebound CNvD" refers to the occurrence of one or more symptoms of CNvD in a patient following a period without one or more symptoms, wherein the asymptomatic period was preceded by a period of occurrence of one or more symptoms of CNvD. It is understood that it is not always possible to distinguish whether a patient who has not had one or more symptoms for a certain period is affected by the same seizure or is a special seizure of the same CNvD. Therefore, the term covers both situations.

Pokud je zde použit pojem migréna znamená poruchu vyskytující se u člověka, která je charakterizována nejméně jedním záchvatem perzistující neurovaskulární bolesti hlavy.As used herein, the term migraine is a human disorder characterized by at least one seizure of persistent neurovascular headache.

Pokud je zde použit pojem akutní záchvat migrény znamená jednotlivou bolest hlavy vyskytující se u lidského pacienta postiženého migrénou.As used herein, the term acute migraine attack means a single headache occurring in a human patient suffering from migraine.

Pokud je zde použit pojem klastrová bolest hlavy znamená poruchu vyskytující se u člověka, která je charakterizována rekurentní bolestí hlavy neurovaskulárního původu krátkého trvání.As used herein, the term cluster headache refers to a human disorder characterized by recurrent headache of short duration neurovascular origin.

Pokud je zde použit pojem jednotlivá epizoda bolesti • ·· 9As used herein, the term single pain episode • ·· 9

9« ·· 9» 999 «99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 » ···* 9 9 9 ·9 9 9 9 9 9 9 9 »

99 99 999 99 ♦99 99 999 99

9999 99999999 9999

9999 99 »9 hlavy spojená s klastrovou bolestí hlavy znamená jednotlivou bolest hlavy vaskulárního původu vyskytující se u pacientů postižených klastrovou bolestí hlavy.9999 99 »9 headache associated with cluster headache means a single headache of vascular origin occurring in patients suffering from cluster headache.

Pokud je zde použit pojem prodromální symptom bolesti hlavy znamená symptom, který se vyskytuje u pacienta, a který je spojen s nástupem nebo bezprostředně indikuje nástup akutního záchvatu bolesti hlavy neurovaskulárního původu.As used herein, the term prodromal headache symptom refers to a symptom that occurs in a patient that is associated with or immediately indicates the onset of an acute headache of neurovascular origin.

Pokud je zde použit pojem nervová struktura znamená nerv, více nervů vzájemně umístěných v těsné anatomické blízkosti, nebo ganglium.As used herein, the term nerve structure means a nerve, multiple nerves located in close anatomical proximity, or a ganglium.

Pokud je zde použit pojem, že nervová struktura je spojena s CNvD znamená to, že pokud je u pacienta s postiženého poruchou tato struktura anestezována, dojde u pacienta k úlevě nejméně u jednoho symptomu CNvD.As used herein, the notion that the nerve structure is associated with CNvD means that if the structure is anesthetized in the patient with the disorder, the patient will be relieved of at least one symptom of CNvD.

Pokud je zde použit pojem dorzonazální nervová struktura znamená ganglium sphenopalatinum (SPG) nebo nervovou strukturu umístěnou v těsné anatomické blízkosti SPG.As used herein, the term dorsonasal nerve structure means the sphenopalatin ganglia (SPG) or nerve structure located in close anatomical proximity to the SPG.

Pokud je zde použit pojem, že jedna nervová struktura je umístěna v těsné anatomické blízkosti k druhé nervové struktuře, znamená to, že k anestézii druhé nervové struktury dojde následně po anestézii první nervové struktury účinkem podání lokálního anestetika do tkáně, která obsahuje nebo překrývá první nervovou strukturu. Soudí se, že dorzonazální podání lokálního anestetika způsobí anestezii nejméně jednoho a možná všech struktur vybraných z SPG, ganglium sinus cavernosi, ganglium sinus carotici, řady větví druhé větve trojklanného nervu, nervus ethmoidalis, ganglium ·· · « *♦ • 4 * 4 β 4 4 · 4 « 4As used herein, the notion that one nerve structure is placed in close anatomical proximity to the other nerve structure means that the anesthesia of the second nerve structure occurs following anesthesia of the first nerve structure by administering a local anesthetic to the tissue that contains or overlaps the first nerve structure. Dorsonasal administration of a local anesthetic is believed to cause anesthesia of at least one and possibly all of the structures selected from the SPG, sinus cavernosi ganglium, sinus carotici ganglium, branches of the other branch of the trigeminal nerve, ethmoidal nerve, ganglium ·· · «* ♦ • 4 * 4 β 4 4 · 4

Φ · · 4 4 4 « 4 » 4 * · 4 4 ··««·«'« *4 4 4 4 < 4 4 4 4Φ · · 4 4 4 «4» 4 * · 4 4 ··

44 4» · 4 44 «4 ethmoidale a očního nervu. Takto například každá struktura z ganglium sinus cavernosi, ganglium sinus carotici, řady větví 2. ethmoidálního nervu., ethmmoidálního ganglia a očního nervu je uložen v těsné anatomické blízkosti SPG, a proto je každá DnNS.44 4 »· 4 44« 4 ethmoidale and optic nerve. Thus, for example, each structure of the ganglium sinus cavernosi, sinus carotici gang, a series of branches of the 2nd ethmoidal nerve, the ethmmoidal ganglia, and the optic nerve is located in close anatomical proximity to the SPG, and therefore each DnNS.

Pokud je zde použit pojem, že dojde k anestezii nervové struktury, znamená to, že schopnost ganglia vytvářet nebo vést nevové impulsy je významně narušena ve srovnání se schopností nervové struktury vytvářet nebo vést nervové impulsy bez přítomnosti zásahu takového druhu, jako je podání lokálního anestetika.. Vyvolání anestezie SPG způsobené podáním lokálního anestetika přeruší funkce normálně spojené s SPG a s dalšími DnNS. Rozumí se, že vyvolání anestezie nervové struktury lze dosáhnout nejen použitím lokálního anestetika, ale rovněž kteroukoliv anestetickou metodou, jak jsou zde uvedeny.As used herein, the term "anesthesia of the nerve structure" means that the ability of the ganglia to produce or guide neural impulses is significantly impaired as compared to the ability of the nerve structure to produce or guide nerve impulses without the presence of a type of local anesthetic. The induction of SPG anesthesia caused by the administration of a local anesthetic interrupts the functions normally associated with SPG and other DnNS. It is understood that induction of anesthesia of the nervous structure can be achieved not only by the use of a local anesthetic, but also by any anesthetic method as described herein.

Pokud je zde použit pojem, že schopnost DnNS vytvářet nebo vést nervové impulsy je významně narušena, znamená to, že tato schopnost je snížena v takovém rozsahu, který je dostatečný k dosažení úlevy od bolesti spojené s bolestí hlavy neurovaskulárního původu u pacienta, který je takovouto bolestí hlavy postižen.As used herein, the term that the ability of DnNS to produce or conduct nerve impulses is significantly impaired means that this ability is reduced to an extent sufficient to provide relief from pain associated with a headache of neurovascular origin in a patient who is such. headache affected.

Pokud je zde použit pojem krátkodobě působící lokální anestetikum, znamená lokální anestetikum, které, pokud je intranazálně podáno pacientovi, člověku trpícímu CnVD nebo svalovými bolestmi hlavy, způsobí úlevu od nejméně jednoho symptomu CnVD nebo svalových bolestí hlavy na dobu kratší než asi jedna hodina. Krátkodobě působícími lokálními anestetiky jsou například lidokain a kokain.As used herein, the term short-acting local anesthetic means a local anesthetic that, when intranasally administered to a patient, a human suffering from CnVD or muscular headaches, relieves at least one symptom of CnVD or muscular headaches for less than about one hour. Short-acting local anesthetics are, for example, lidocaine and ***e.

• · • ·• · • ·

Pokud je zde použit termín dlouhodobě působící lokální anestetikum, znamená lokální anestetikum, které, pokud je intranazálně podáno pacientovi, člověku trpícímu CnVD nebo svalovou bolestí hlavy, způsobí spolehlivou a trvalou úlevu od nejméně jednoho symptomu CnVD nebo svalové bolesti hlavy na dobu nejméně asi jedné hodiny. Jedním z neomezujících příkladů dlouhodobě působících lokálních anestetik jsou například bupivakain a ropivakain.As used herein, the term long-acting local anesthetic means a local anesthetic which, when intranasally administered to a patient, a person suffering from CnVD or muscular headaches, provides reliable and sustained relief from at least one symptom of CnVD or muscular headaches for at least about one hour. . Bupivacaine and ropivacaine, for example, are non-limiting examples of long-acting local anesthetics.

Pokud je zde použit termín perzistující lokální anestetikum, znamená lokální anestetikum, které, pokud je intranazálně podáno pacientovi trpícímu CnVD nebo svalovými bolestmi hlavy, způsobí spolehlivou a trvalou úlevu od nejméně jednoho symptomu CnVD nebo svalových bolestí hlavy na dobu nejméně asi dvou hodin.As used herein, the term persistent local anesthetic means a local anesthetic which, when intranasally administered to a patient suffering from CnVD or muscular headaches, results in reliable and sustained relief from at least one symptom of CnVD or muscular headaches for at least about two hours.

Pokud je zde použit pojem vazokonstriktor nebo vazokonstrikčně působící látka, tyto lze používat promisque, znamená to látku, která způsobuje zmenšení luminálního průřezu krevních cév. Látkou může být chemická sloučenina nebo podnět působící na motorické neurony, které způsobují vazokonstrikci. Podání vazokonstriktoru může proto zahrnovat podání chemické sloučeniny, aplikaci podnětu nebo obojí. Vazokonstriktory zahrnují krom jiného adrenalin, noradrenalin a fenylefrin.When the term vasoconstrictor or vasoconstrictor is used herein, these may be used promisque, i.e., a substance that causes a reduction in the luminal cross-section of the blood vessels. The substance may be a chemical compound or a stimulus acting on motor neurons that cause vasoconstriction. Administration of a vasoconstrictor may therefore include administration of a chemical compound, administration of a stimulus, or both. Vasoconstrictors include, but are not limited to, adrenaline, noradrenaline, and phenylephrine.

Pokud je zde použit pojem vazodilatátor nebo vazodilatačně působící látka, tyto lze používat navzájem zaměnitelně, znamená to látku, která způsobuje zvětšení luminálního průřezu krevních cév.As used herein, the term vasodilator or vasodilating agent may be used interchangeably, i.e., a substance that causes an increase in the luminal cross-section of the blood vessels.

Pokud je zde použit pojem intranazální podání prostředku a jeho gramatické tvary, znamená to dopravení • ••9 prostředku, na jakoukoli část nosního epitelu.As used herein, the term intranasal administration of the composition and its grammatical forms means conveying the composition to any part of the nasal epithelium.

Pokud je zde použit pojem dorzonazální podání prostředku a jeho gramatické tvary, znamená to dodání prostředku na lidskou tkáň, sekret nebo povrch, čímž se složka prostředku dopraví na DnNS nebo na tkáň překrývající DnNS. Dorzonazální podání může být provedeno například lokálním podáním prostředku do oblasti epitelu nosu překrývající SPG nebo do oblasti epitelu nosu v blízkosti oblasti epitelu nosu překrývající SPG, přičemž složka prostředku je schopna difundovat přes tkáň nebo sekret, které mohou být uloženy mezi povrchem a SPG. Takovéto podání může být rovněž provedeno například injekcí přípravku přímo do SPG či injekcí nebo jiným podáním přípravku do tkáně nebo sekretu v blízkosti SPG, přičemž složka prostředkuku je schopna difundovat přes tkáň nebo sekret, které mohou být uloženy mezi místem injekce nebo podání a SPG.As used herein, the term dorsonasal administration of the composition and its grammatical forms means delivery of the composition to human tissue, secretion or surface, thereby delivering the component of the composition to the DnNS or to the tissue overlying the DnNS. Dorzonasal administration can be accomplished, for example, by topical administration of the composition to the nasal epithelium region covering the SPG or to the nasal epithelium region near the nasal epithelium region covering the SPG, wherein the component of the composition is capable of diffusing through tissue or secretions that may be deposited between the surface and SPG. Such administration can also be accomplished, for example, by injecting the formulation directly into the SPG or by injecting or otherwise administering the formulation to tissue or secretion near the SPG, wherein the formulation component is able to diffuse through tissue or secretions that can be deposited between the injection or administration site and SPG.

Pokud je zde použit pojem oblast nosního epitelu překrývajícího SPG, znamená to oblast nosního epitelu, která má geometrický vztah k SPG, přičemž imaginární přímka vedená přibližně kolmo na povrch epitelu a protažená z epitelového povrchu směrem k bazální membráně epitelu prochází skrz DnNS.As used herein, the term nasal epithelial region overlapping the SPG means a nasal epithelial region having a geometric relationship to the SPG, with an imaginary line extending approximately perpendicular to the epithelial surface and extending from the epithelial surface towards the epithelial basement membrane through the DnNS.

Pokud je zde použit pojem povrch nosního epitelu v blízkosti oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG, znamená to část povrchu nosního epitelu, která navazuje a je dostatečně geometricky blízko oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG tak, že sloučenina aplikovaná kamkoliv na jeho povrch je schopna difundovat do SPG. Je jasné, že hranice povrchu závisí na difúznní schopnosti sloučeniny v epitelu a dalších tkáních nebo tekutinách umístěných mezi • · · · • » • ·As used herein, the term nasal epithelial surface in the vicinity of the nasal epithelial region overlapping the SPG means that part of the nasal epithelium surface that adjoins and is sufficiently geometrically close to the nasal epithelium overlapping the SPG so that a compound applied anywhere on its surface is able to diffuse into the SPG. It is clear that the boundary of the surface depends on the diffusive ability of the compound in the epithelium and other tissues or fluids located between it.

- 32 epitelem a SPG. Takto bude oblast tohoto povrchu větší pro sloučeniny s větší difúzní schopností než oblast odpovídající sloučeninám mající nižší difúzní schopnost.- 32 epithelium and SPG. Thus, the area of this surface will be larger for compounds with greater diffusion capability than the area corresponding to compounds having lower diffusion capability.

Dále se rozumí, že pokud mají sloučeniny in vivo určitý poločas eliminace, hranice povrchu nosního epitelu v blízkosti oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG jsou závislé také na poločasu životnosti této sloučeniny. Takto bude oblast tohoto povrchu větší pro sloučeniny mající delší poločas eliminace než oblast odpovídající sloučeninám s kratším poločasem životnosti.It is further understood that when compounds have in vivo elimination half-life, the boundaries of the nasal epithelial surface near the nasal epithelium overlapping the SPG are also dependent on the half-life of the compound. Thus, the area of this surface will be larger for compounds having a longer elimination half-life than the area corresponding to compounds with a shorter half-life.

V případě, že sloučenina má difúzní schopnost a poločas eliminace srovnatelný s ropivakainem, povrch nosního epitelu v blízkosti oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG zahrnuje povrch oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG a asi třícentimetrovou oblast povrchu nosního epitelu na něj navazujícího a umístěného uvnitř něho, na které však výčet není omezen. Výhodně se taková sloučenina podává na povrch nosního epitelu uvnitř této oblasti v rozsahu asi dvou centimetrů, a ještě výhodněji na povrch nosního epitelu této oblasti v rozsahu asi jednoho centimetru. Nejvýhodnější je podat sloučeninu na povrch nosního epitelu překrývajícího SPG. Rozumí se, že v případě lokálního anestetika jako je ropivakain, zahrnuje povrch epitelu překrývající dorsální povrch nosní dutiny rozšířený směrem dolů od přibližně horního výběžku recessus sphenoethmoidalis k přibližně spodní hranici nosohltanu a rozšířený směrem laterálním mezi povrch překrývající kolmou část pravé kosti patrové a oblast povrchu překrývající kolmou část pravé kosti čichové a mezi oblast povrchu překrývající kolmou část levé kosti patrové a oblast povrchu překrývající kolmou část levé kosti čichové.Where the compound has a diffusion capability and elimination half-life comparable to ropivacaine, the nasal epithelial surface near the nasal epithelium overlying the SPG includes the surface of the nasal epithelium overlapping the SPG and about a 3 centimeter region of the nasal epithelium surface adjacent thereto and positioned therein. the list is not limited. Preferably, such compound is administered to the surface of the nasal epithelium within this region in the range of about two centimeters, and more preferably to the surface of the nasal epithelium of this region in the range of about one centimeter. It is most preferred to administer the compound to the surface of the nasal epithelium overlying the SPG. It is understood that in the case of a local anesthetic such as ropivacaine, the epithelial surface overlying the dorsal surface of the nasal cavity extends downward from approximately the upper extremity of recessus sphenoethmoidalis to approximately the lower nose of the nasopharynx and extended laterally between the surface overlying the perpendicular portion a perpendicular portion of the right olfactory bone and between a surface area overlapping a perpendicular portion of the left palatine bone and a surface region overlapping a perpendicular portion of the left olfactory bone.

i:and:

• ·• ·

Pokud je zde použit pojem neintravenózní podání prostředku, znamená to podání prostředku jakýmkoliv jiným způsobem než injekčně nebo infuzí prostředku přímo do krevního řečiště lidského pacienta.As used herein, the term non-intravenous administration of the composition means administration of the composition by any means other than injection or infusion of the composition directly into the bloodstream of a human patient.

Pokud je zde použit pojem farmaceutický prostředek s dlouhodobě působícím lokálním anestetikem, znamená to chemický prostředek obsahující farmaceutický nosič a nejméně jednu lokálně anestetickou komponentu vybranou ze skupiny sestávající z dlouhodobě účinného lokálního anestetika, perzistujícího lokálního anestetika a přípravku s pozvolným uvolňováním lokálního anestetika, u kterého podání prostředku pacientovi s CNvD nebo se svalovou bolestí hlavy inhibuje CNvD nebo svalovou bolest hlavy.As used herein, the term long-acting local anesthetic pharmaceutical composition means a chemical composition comprising a pharmaceutical carrier and at least one local anesthetic component selected from the group consisting of a long-acting local anesthetic, a persistent local anesthetic, and a sustained release local anesthetic. The composition inhibits CNvD or muscle headache in a patient with CNvD or muscular headache.

Pokud je zde použit pojem farmaceuticky přijatelný nosič, míní se tím chemický prostředek, se kterým lze lokální anestetikum kombinovat, a který může být v této kombinaci použit k podání lokálního anestetika člověku, aniž by ho to významně nežádoucím způsobem postihlo.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to a chemical composition with which a local anesthetic can be combined, and which in this combination can be used to administer a local anesthetic to a human without significantly adversely affecting it.

Pokud je zde použit pojem přípravek s pozvolným uvolňováním lokálního anestetika, znamená to farmaceutický prostředek obsahující lokální anestetikum, který pokud je podán do tkáně lidského pacienta, kontinuálně nebo semikontinuálně uvolňuje lokální anestetikum do tkáně po dobu hodin, dnů nebo týdnů. Způsoby výroby a užití přípravků s pozvolným uvolňováním lokálních anestetik jsou dobře známé odborníkovi v oboru farmakologie. Přítomnost vazokonstriktoru v prostředku může navíc prodloužit trvání anestetického účinku.As used herein, a sustained release formulation of a local anesthetic means a pharmaceutical composition comprising a local anesthetic which, when administered to a human patient tissue, continuously or semi-continuously releases the local anesthetic into the tissue for hours, days, or weeks. Methods for producing and using sustained release local anesthetic agents are well known to those skilled in the art of pharmacology. In addition, the presence of a vasoconstrictor in the composition may prolong the duration of the anesthetic effect.

Pokud je zde použit pojem, že prostředek je připraven k intranazálnímu podání, znamená to, že prostředek je vhodný k intranazálnímu podání, a že prostředek významně nepoškozuje tkáně tvořící výstelku nosní dutiny u člověka.As used herein, the composition is ready for intranasal administration, meaning that the composition is suitable for intranasal administration, and that the composition does not significantly damage the tissues forming the lining of the nasal cavity in humans.

Pokud je zde použit pojem farmaceuticky aktivní látka, znamená to prostředek, který pokud je podán lidskému pacientovi, má na něj biochemický nebo fyziologický účinek.As used herein, the term "pharmaceutically active agent" means a composition which when administered to a human patient has a biochemical or physiological effect on the patient.

Pokud je zde použit pojem informační materiál, znamená to publikaci, zvukový záznam, videozáznam nebo jiný záznam, grafické znázornění nebo jakékoliv další médium, které může být použito ke sdělení o vhodnosti prostředku podle tohoto vynálezu při inhibici CNvD nebo svalové bolesti hlavy. Informační materiál o kitu podle tohoto vynálezu může být například zvlášť nebo umístěn uvnitř nebo připevněn v balení obsahujícím prostředek podle tohoto vynálezu nebo být zaslán společně s balením obsahujícím prostředek podle tohoto vynálezu. Informační materiál může například popisovat správné dávkování prostředku podle tohoto vynálezu nebo instrukce k použití aplikátoru, který je součástí kitu k intranazálnímu nebo dorzonazálnímu podání lokálního anestetika.As used herein, the term information material means a publication, audio, video or other recording, graphic representation, or any other medium that can be used to convey the suitability of a composition of the invention for inhibiting CNvD or muscle headache. For example, the information material of the kit of the invention may be separately or placed inside or attached in a package containing the composition of the invention or be shipped with the package containing the composition of the invention. For example, the information material may describe the correct dosage of the composition of the invention or instructions for using an applicator that is part of a kit for intranasal or dorsonasal administration of a local anesthetic.

Pokud je zde použit pojem eutektická směs, znamená to směs obsahující nejméně jedno lokální anestetikum a nejméně jednu eutetickou složku.As used herein, the term eutectic means a composition comprising at least one local anesthetic and at least one eutetic component.

Pokud je zde použit pojem eutektická složka, znamená to chemickou sloučeninu, která, pokud je smíchána s lokálním anestetikem, vytvoří směs s teplotou tání nižší než je teplota tání lokálního anestetika.As used herein, the term eutectic means a chemical compound that, when mixed with a local anesthetic, will form a mixture with a melting point below the local anesthetic.

- 35 • * • »- 35 • »

Inhibice neurovaskuiárních poruch mozkuInhibition of neurovascular brain disorders

Jeden z aspektů tohto vynálezu je založen na zjištění, že intranazální, a lépe dorzonazální podání dlouhodobě působícího lokálně anestetického farmaceutického prostředku pacietnovi trpícímu neurovaskulární poruchou mozku (CNvD) inhibuje CNvD. Dlouhodobě působící lokálně anestetický farmaceutický prostředek obsahuje lokálně anestetické komponenty vybrané ze skupiny sestávající z dlouhodobě působícího lokálního anestetika, perzistujícího lokálního anestetika a přípravku s pozvolným uvolňováním lokálního anestetika. Doba, po kterou trvá úleva od symptomů CNvD vyvolaná intranazálním podáním dlohodobě působícího lokálně anestetického farmaceutického prostředku podle tohoto způsobu činí nejméně asi jednu hodinu a výhodně nejméně asi dvě hodiny. Ačkoli může být trvání úlevy nejméně asi 75, 90, 105 minut nebo jinou dobu, je vždy delší než v případě vyvolaném intranazálním podáním lidokainu nebo kokainu.One aspect of this invention is based on the discovery that intranasal, and preferably dorsonasal, administration of a long acting topical anesthetic pharmaceutical composition to a patient suffering from a neurovascular brain disorder (CNvD) inhibits CNvD. The long acting topical anesthetic pharmaceutical composition comprises topical anesthetic components selected from the group consisting of a long acting topical anesthetic, a persistent local anesthetic, and a sustained release local anesthetic. The duration of the relief of CNvD symptoms induced by intranasal administration of a long acting topical anesthetic pharmaceutical composition according to the method is at least about one hour, and preferably at least about two hours. Although the duration of the relief may be at least about 75, 90, 105 minutes, or any other time, it is always longer than that induced by intranasal administration of lidocaine or ***e.

Intranazální a lépe dorzonazální podání nejméně jednoho dlouhodobě působícího nebo perzistentního lokálního anestetika jako jsou bupivakain nebo ropivakain lidskému pacientovi postiženému CNvD, je dostatečné k inhibici CNvD nebo symptomů CNvD. CNvD nebo její symptomy dále mírní intranazální nebo dorzonazální podání prostředku obsahujícího přípravek s pozvolným uvolňováním krátkodobě působícího lokálního anestetika. CNvD může být například neurovaskulární bolest hlavy, tinnitus, který nedoprovází neurovaskulární bolest hlavy a cerebrovaskulární spasmus nedoprovázející neurovaskulární bolest hlavy nebo akutní CNvD.Intranasal and preferably dorsonasal administration of at least one long-acting or persistent local anesthetic such as bupivacaine or ropivacaine to a human patient suffering from CNvD is sufficient to inhibit CNvD or CNvD symptoms. CNvD or symptoms thereof further ameliorate intranasal or dorsonasal administration of a composition comprising a sustained release formulation of a short acting local anesthetic. CNvD may be, for example, neurovascular headache, tinnitus that does not accompany neurovascular headache and cerebrovascular spasm not accompanying neurovascular headache, or acute CNvD.

» · 9 ·»9

Symptomy akutní epizody neurovaskulární bolesti hlavy, která mohou být inhibovány intranazálním nebo dorzonazálním podáním dlouhodobě působícího lokálně anestetického farmaceutického prostředku zahrnují bolest hlavy, tinnitus, vizuální změny, fonofobii, světloplachost, nechutenství, záchvaty, cerebrovaskulární spasmus, symptomy akutní ischemické příhody jako jsou svalová slabost, disfazie, disfonie, kognitivní poruchy, nerovnováha autonomního nervstva a podobně, na které však výčet není omezen.Symptoms of an acute episode of neurovascular headache that can be inhibited by intranasal or dorsonasal administration of a long acting topical anesthetic pharmaceutical composition include headache, tinnitus, visual changes, phonophobia, photophobia, anorexia, seizures, cerebrovascular spasm, symptoms such as acute ischemic events disphasia, disphony, cognitive disorders, autonomic nerve imbalance, and the like, but not limited.

Dřívější způsoby léčby akutních CNvD často mírnily bolest hlavy, hlavní symptom mnoha CNvD přechodně a/nebo neúplně. Na rozdíl od toho, prostředky, kity a způsoby podle tohoto vynálezu poskytují trvající a účinnou úlevu od symptomů CNvD. Aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teorií, soudí se, že intranazální podání dlouhodobě působícího lokálně anestetického farmaceutického prostředku pacientovi trpícímu CNvD poskytuje úlevu způsobenou inhibici fyziologických procesů účastnících se CNvD, čímž jsou inhibovány jak CNvD, tak symptomy akutní CNvD.Previous treatments for acute CNvDs have often alleviated headache, a major symptom of many CNvDs transiently and / or incompletely. In contrast, the compositions, kits and methods of the invention provide a lasting and effective relief of CNvD symptoms. Without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that intranasal administration of a long acting topical anesthetic pharmaceutical composition to a patient suffering from CNvD provides relief from inhibition of the physiological processes involved in CNvD, thereby inhibiting both CNvD and the symptoms of acute CNvD.

Prevence akutních neurovaskulámích poruch mozkuPrevention of acute neurovascular disorders of the brain

Způsob, který je zde popsán k inhibici akutních CNvD obsahuje i způsob prevence CNvD. Určité CNvD, zejména migrény, jsou provázeny prodromálními symptomy, které se vyskytují u pacientů před nástupem poruchy. Použití zde popsaných způsobů inhibice CNvD v době, kdy pacient očekává CNvD, nebo v době, kdy se u něj vyskytnou prodromální symptomy CNvD, může sloužit jako prevence CNvD.The method described herein for inhibiting acute CNvDs also comprises a method of preventing CNvDs. Certain CNvDs, particularly migraines, are associated with prodromal symptoms that occur in patients prior to the onset of the disorder. The use of the methods of inhibiting CNvD described herein while the patient is expecting CNvD or while experiencing prodromal symptoms of CNvD may serve to prevent CNvD.

Snížení frekvence a prudkosti opakující se CNvDDecrease in frequency and severity of recurring CNvD

Řada mozkových CNvD, kromě jiného migrény a TIA, jsou charakterizovány periodickým nebo nepravidelným opakováním. Často se zdá, že prudkost CNvD se časem zvyšuje a zdá se, že u mnoha pacietnů postižených CNvD se epizody vyskytují častěji. Je vypozorováno, že frekvence opakování a prudkost epizod CNvD u pacientů, kteří používají prostředky a způsoby zde popsané, časem klesá, a to i v případě, že v léčbě nebylo dále pokračováno. Tento jev nebyl dříve pozorován u žádného jiného způsoby léčby CNvD, včetně způsobů léčby migrény. Prostředky, kity a způsoby podle tohoto vynálezu jsou vhodné ke snižování frekvence opakování, prudkosti epizod CNvD u pacientů postižených opakujícími se CNvD jako jsou migrény a TIA, nebo obojího.Many brain CNvDs, including migraine and TIA, are characterized by periodic or irregular repetition. Often, the severity of CNvD seems to increase over time and many episodes appear to occur more frequently in many CNvD affected patients. It is observed that the frequency and severity of CNvD episodes in patients using the compositions and methods described herein decreases over time, even if treatment has not been continued. This phenomenon has not previously been observed in any other CNvD treatment modalities, including migraine treatment modalities. The compositions, kits and methods of the invention are useful for reducing the frequency of recurrence, the severity of CNvD episodes in patients afflicted with recurring CNvD such as migraines and TIA, or both.

Vynález takto zahrnuje způsob snižování četnosti nebo prudkosti epizod CNvD u pacientů postižených rekurentními CNvD. Způsob zahrnuje intranazální, výhodněji dorzonazální podávání dlouhodobě působícího lokálně anestetického farmaceutického prostředku pacientům s epizodami CNvD. Prostředek zahrnuje lokální anestetikum, výhodně dlouhodobě působící lokální anestetikum, perzistentní lokálnímu anestetikum nebo přípravek s pozvolným uvolňováním krátkodobě působícího, dlouhodobě působícího nebo perzistentního lokálního anestetika a je přednostně pacientovi podáván v ranných fázích záchvatu CNvD. Výhodně se lokální anestetikum podává pacientovi během dvou hodin následujících po nástupu záchvatu, výhodněji během první hodiny a ještě výhodněji během prvních třiceti minut po nástupu. Ranné podání poskytuje rychlejší úlevu, avšak podáním lokálního anestetika podle tohoto vynálezu v kterékoli době lze dosáhnout dobrých výsledků.Thus, the invention includes a method of reducing the frequency or severity of CNvD episodes in patients afflicted with recurrent CNvD. The method comprises intranasal, more preferably dorsonasal administration of a long acting topical anesthetic pharmaceutical composition to patients with CNvD episodes. The composition comprises a local anesthetic, preferably a long-acting local anesthetic, a persistent local anesthetic, or a sustained release short-acting, long-acting or persistent local anesthetic, and is preferably administered to the patient in the early stages of a CNvD attack. Preferably, the local anesthetic is administered to the patient within two hours following the onset of the seizure, more preferably within the first hour and even more preferably within the first thirty minutes after the onset. Early administration provides faster relief, but good results can be obtained by administering a local anesthetic according to the invention at any time.

• ·• ·

9 • 9*9 « 9 • 9 • · • · «Μ « « · » <9 • 9 * 9 «9 • 9 •

> « • 9 • 9 : ι • 9 • 9 • 9> «• 9 • 9: 9 • 9 • 9

Jiné akutní neurovaskulární poruchy mozkuOther acute neurovascular disorders of the brain

Intranazálního a lépe dorzonazálního podání lokálního anestetika lze rovněž použít k léčbě jakékoli CNvD, kromě migrén nebo jiných svalových bolestí hlavy. Příklady akutních CNvD jiných, než jsou epizody akutní neurovaskulární bolesti hlavy zahrnují tinnitus, záchvaty nebo záchvatu podobné jevy, cerebrovaskulární spasmus, poruchy objevující se po akutní ischemické příhodě nebo ji doprovázející, jako jsou mrtvice, reversibilní neurologický deficit ischemického původu nebo přechodná ischemická ataka, na které však výčet není omezen. Lokální anestetické sloučeniny, přípravky, dávkování a způsoby podání, které jsou vhodné k inhibici těchto CNvD, jsou v podstatě totožné jako ty, které zde byly popsány pro inhibici neurovaskulární bolesti hlavy. U akutních CNvD spojených s ischemii mozku mohou tyto způsoby redukovat množství mozkové tkáně postižené ischemickým poškozením.Intranasal and preferably dorsonasal administration of a local anesthetic can also be used to treat any CNvD, except migraines or other muscular headaches. Examples of acute CNvDs other than episodes of acute neurovascular headache include tinnitus, seizures or seizure-like events, cerebrovascular spasm, disorders occurring after or accompanying an acute ischemic event, such as stroke, reversible neurological deficiency of ischemic origin, or transient ischemic attack but the list is not limited. The local anesthetic compounds, formulations, dosages, and routes of administration suitable for inhibiting these CNvDs are substantially the same as those described herein for inhibiting neurovascular headache. In acute CNvDs associated with brain ischemia, these methods can reduce the amount of brain tissue affected by ischemic damage.

Tinnnitus a jiné tyto CNvD mohou být rovněž inhibovány vyvoláním anestezie DnNS za použití jiných anestetických metod, včetně transkutánní elektrické nervové stimulace, elektromagnetických metod, aplikace radiových vln a chirurgických zásahů, kterými se přeruší nebo naruší DnDS.Tinnnitus and others of these CNvDs can also be inhibited by inducing DnNS anesthesia using other anesthetic methods, including transcutaneous electrical nerve stimulation, electromagnetic methods, radio wave application, and surgical procedures that interrupt or disrupt DnDS.

Trvání anestetického účinkuDuration of anesthetic effect

Bylo zjištěno, že u člověka je intranazální podání dlouhodobě působícího lokálně anestetického farmceutického prostředku nutné k inhibici CNvD. To proto, že intranazální podání relativně krátkodobě působícího lokálně anestetického * » ♦ prostředku jako jsou prostředky obsahující lidokain, pokud nejde o přípravek s pozvolným uvolňováním, poskytují pouze přechodnou úlevu (tj. kratší než asi jednu hodinu) od symptomů CNvD, aniž by inhibovaly CNvD.In humans, it has been found that intranasal administration of a long acting locally anesthetic pharmaceutical agent is required to inhibit CNvD. This is because intranasal administration of a relatively short acting locally anesthetic formulation such as lidocaine containing formulations, unless the formulation is a sustained release formulation, provides only transient relief (i.e., less than about one hour) from CNvD symptoms without inhibiting CNvD. .

Je výhodné, že dlouhodobě působící lokálně anestetický farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu, pokud je pacientovi s CNvD podán intranazálně, a výhodně dorzonazálně, inhibuje nejméně jeden symptom CNvD na dobu nejméně asi jedné hodiny. Proto, jak je zde popsáno, jsou prostředky obsahující bupivakain a ropivakain, pokud jsou intranazálně podány pacientovi, účinné při inhibici CNvD, zatímco prostředky obsahující lidokain v prostředku, který nemá pozvolné uvolňování, nejsou při inhibici CNvD účinné. Dlouhodobě působící lokálně anestetický farmaceutický prostředek tak výhodně obsahuje lokálně anestetické komponenty, které tlumí nejméně jeden symptom CNvD na dobu delší, než je období úlevy poskytované intranazálním podáním lidokainu, a výhodněji tlumí symptom asi na takovou dobu jako ropivakain.It is preferred that the long acting topical anesthetic pharmaceutical composition of the invention when administered to a patient with CNvD intranasally, and preferably dorsonasally, inhibits at least one symptom of CNvD for at least about one hour. Therefore, as described herein, compositions containing bupivacaine and ropivacaine, when intranasally administered to a patient, are effective in inhibiting CNvD, whereas compositions comprising lidocaine in a non-sustained release formulation are not effective in inhibiting CNvD. Thus, the long-acting topical anesthetic pharmaceutical composition preferably comprises locally anesthetic components that attenuate at least one CNvD symptom for a period longer than the relief period provided by intranasal administration of lidocaine, and more preferably attenuate the symptom for about as long as ropivacaine.

Soudí se, že anestezie DnNS na období nejméně asi jedné hodiny nebo lépe nejméně asi dvou hodin vede k inhibici jak symptomů tak fyziologických procesů CNvD, včetně sterilního zánětu a cévní nestability, spojených s epizodami svalových bolestí hlavy jako jsou migrény a klastrové bolesti hlavy. Takto může být například migréna a jí doprovázející symptomy inhibována intranazálním a výhodně dorzonazálním podáváním dlouhodobě působícího lokálního anestetika, perzistentního lokálního anestetika nebo přípravku s pozvolným uvolňováním lokálního anestetika pacientovi s migrénou nebo jejími symptomy. Je výhodné, že doba trvání působení je jedním z faktorů účinných • ft ftft ‘ ftft «It is believed that anesthesia of DnNS for a period of at least about one hour, or preferably at least about two hours, results in inhibition of both CNvD symptoms and physiological processes, including sterile inflammation and vascular instability associated with muscle headache episodes such as migraine and cluster headache. Thus, for example, migraine and its accompanying symptoms may be inhibited by intranasal and preferably dorsonasal administration of a long-acting local anesthetic, a persistent local anesthetic, or a sustained-release local anesthetic agent to a patient with migraine or symptoms thereof. It is preferable that the duration of action is one of the factors effective for • ft ftft ‘ftft«

- 40 • •ftft k zastavení těchto procesů, čímž se myslí zastavení jak procesů, tak symptomů spojených s CNvD.Ftft to stop these processes, which means stopping both the processes and the symptoms associated with CNvD.

Nejméně jeden badatel (Barre, Headache, 22., 69 až 73 (1982)) vyzkoumal, že použití kokainu, toxického závislost vyvolávajícího krátkodobě působícího lokálního anestetika, s dobře známými účinky na centrální nervový systém, vede k úlevě od bolestí spojených s jednotlivými epizodami bolesti hlavy u klastrových bolestí hlavy.At least one researcher (Barre, Headache, 22, 69-73 (1982)) has investigated that the use of ***e, a toxic addiction inducing a short acting local anesthetic, with well-known central nervous system effects, relieves pain associated with individual episodes. headaches in cluster headaches.

Schopnost vyvolat závislost, toxicita a schopnost excitovat centrální nervový systém způsobují, že je kokain nevhodný pro léčbu v podstatě všech existujících klinických stavů. Proto se dává přednost tomu, aby lokální anestetikum použité ve způsobu podle tohoto vynálezu bylo jiné než kokain. Takto je ve způsobu podle tohoto vynálezu preferováno použití dlouhodobě působícího lokálního anestetika, perzistentního lokálního anestetika nebo přípravku s pozvolným uvolňováním krátkodobě působícího lokálního anestetika jiného, nežli kokainu.The ability to induce dependence, toxicity and the ability to excite the central nervous system makes ***e unsuitable for the treatment of virtually all existing clinical conditions. Therefore, it is preferred that the local anesthetic used in the method of the invention is other than ***e. Thus, it is preferred in the method of the invention to use a long acting local anesthetic, a persistent local anesthetic, or a sustained release formulation of a short acting local anesthetic other than ***e.

Předchozí výzkumy zkoumaly účinek lidokainu a krátkodobě působících lokálních anestetik při mírnění neurovaskulární bolesti hlavy (Kittrelle a kol., Arch.Previous investigations have investigated the effect of lidocaine and short-acting local anesthetics in alleviating neurovascular headache (Kittrelle et al., Arch.

Neurol., 42. 496 až 498 (1985); Kudrow a kol., Headache,Neurol., 42: 496-498 (1985); Kudrow et al., Headache,

35, 79 až 82 (1995); Maizels a kol., J. Amer. Med. Assoc.,35, 79-82 (1995); Maizels et al., J. Amer. Copper. Assoc.,

276. 319 až 321 (1996)). Tyto výzkumy postihovaly intranazální podávání 4% (hmotnostně objemová %) lidokainu, přičemž dávky byly občas opakovány. Ačkoli u mnoha pacientů se v těchto studiích vyskytlo krátkodobé zmírnění bolesti hlavy, signifikantní množství těchto pacientů vyžadovalo doplňkovou medikaci jinými známými léky proti bolestem hlavy a vyskytovalo se zde vysoké množství reboundů.276. 319-321 (1996)). These investigations involved intranasal administration of 4% (w / v) lidocaine, with occasional doses repeated. Although many patients experienced short-term headache relief in these studies, a significant number of these patients required complementary medication with other known headache medications, and there were high levels of rebound.

• ·· ft• ·· ft

Nepovšimnuta zůstala těmito badateli skutečnost, že jejich výzkumy byly mařeny neschopností lidokainu poskytnout nepřetržitou, dlouhodobou úlevu od CNvD na dobu nejméně asi jedné hodiny. Proto, ačkoli intranazální podávání lidokainu o vysokých koncentracích poskytlo krátkodobé snížení bolestí, akutní bolesti hlavy neurovaskulárního původu se u pacientů zhoršily nebo poté, co asi během jedné hodiny odezněl anestetický účinek lidokainu, se vyskytly reboundy.It was unnoticed by these researchers that their studies were thwarted by the inability of lidocaine to provide continuous, long-term relief from CNvD for at least about one hour. Therefore, although intranasal administration of high concentrations of lidocaine provided a short-term reduction in pain, acute headaches of neurovascular origin worsened in patients or rebounds occurred after anesthetic effect of lidocaine disappeared in about one hour.

U pacientů účastnících se těchto výzkumů nebyl zaznamenán žádný účinek nasvědčující, že by dlouhodobě působící lokální anestetika mohla inhibovat akutní epizody neurovaskulárních bolestí hlavy. Skutečnost, že nepokračoval další vývoj použití lidokainu nebo jeho derivátů jako primární farmaceuticky aktivní látky mírnící perzistující nebo rekurentní bolesti hlavy, přes nespornou potřebu takových látek, tvoří další důkaz toho, že nebyla rozpoznána důležitost doby inhibice alespoň jednoho symptomu CNvD, jako je doba nejméně asi jedné hodiny a výhodně nejméně asi dvou hodin, pro narušování patofyziologie sterilního zánětu a vazomotorické nestability, které pokud nejsou narušeny, spouštějí nový záchvat bolestí hlavy poté, co odezní anestetický účinek krátkodobě působícího lokálního anestetika.In patients participating in these studies, there was no effect suggesting that long-acting local anesthetics could inhibit acute episodes of neurovascular headache. The fact that the further development of the use of lidocaine or its derivatives as a primary pharmaceutically active agent for alleviating persistent or recurrent headaches, despite the indisputable need for such agents, has not continued to constitute further evidence that the importance of inhibition time of at least one CNvD symptom such as at least about one hour, and preferably at least about two hours, to impair the pathophysiology of sterile inflammation and vasomotor instability, which, if not impaired, trigger a new headache attack after the anesthetic effect of the short-acting local anesthetic has subsided.

Výsledky studií provedených Kudrowem a kol.The results of studies performed by Kudrow et al.

(Headache, 15., 79 až 82 (1995)), Maizelsem a kol. (J. Amer. Med. Assoc., 276. 319 až 321 (1996)) a Barrem (Headache,(Headache, 15, 79-82 (1995)), Maizels et al. (J. Amer. Med. Assoc., 276. 319-321 (1996)) and Barr (Headache,

22, 69 až 73 (1982)) mohou být vysvětleny na zde předvedeném modelu, ve kterém se na patogenezi svalových bolestí hlavy podílí DnNS jako je SPG. Žádná z těchto dřívějších studií nerozpoznala, že značné omezení účinnosti intranazálního podávání lidokainu nebo kokainu k mírnění bolestí spojených • · • ·22, 69-73 (1982)) may be explained in a model presented herein in which DnNS such as SPG is involved in the pathogenesis of muscle headaches. None of these earlier studies have identified a significant reduction in the efficacy of intranasal administration of lidocaine or ***e to alleviate the pain associated with it.

♦ • · s neurovaskulárními bolestmi hlavy bylo způsobeno skutečností, že lidokain a kokain jsou při takovémto použití toliko krátkodobě působící lokální anestetika. K léčbě jednotlivých, po sobě následujících krátkodobých bolestí hlavy spojených s klastrovými bolestmi hlavy byly ve skutečnosti potřebné opakované dávky kokainu nebo lidokainu.With neurovascular headaches was caused by the fact that lidocaine and ***e are only short-acting local anesthetics with such use. In fact, repeated doses of ***e or lidocaine were needed to treat single consecutive short-term headaches associated with cluster headaches.

Inhibiceí CNvD jako je neurovaskulární bolest hlavy vyžaduje intranazální a výhodně dorzonazální podání dlouhodobě působícího lokálně anestetického farmaceutického prostředku, který poskytuje úlevu od symptomů CNvD na dobu delší, než je doba, která byla vyvolána léčbou ve výzkumech Kudrowa a kol., Maizelse a kol. a Barreho, zejména se jedná o dobu nejméně asi jedné hodiny a lépe nejméně asi dvou hodinInhibition of CNvD such as neurovascular headache requires intranasal and preferably dorsonasal administration of a long acting locally anesthetic pharmaceutical composition that provides relief from CNvD symptoms for longer than the time induced by treatment in Kudrow et al., Maizels et al. and Barre, in particular at least about one hour, and preferably at least about two hours

Krátkodobě působící lokální anestetika nejsou dlouhodobě nebo spolehlivě účinná k inhibici CNvD pokud jsou podávána jako jednorázová dávka nebo opakovaně v krátkém časovém období, jako je několik minut. Přesto, při využití poznatků podle tohoto vynálezu, je možné použít krátkodobě působící lokální anestetika způsobem, který je při inhibici CnVD mnohem účinnější, aniž by způsoboval vedlejší účinky spojené s opakovaným dávkováním těchto látek ve vysokých koncentracích. K inhibici CnVD je nutné, aby byla krátkodobě působící lokální anestetika podávána intranazálně a výhodně dorzonazálně ve formě přípravku s pozvolným uvolňováním, nebo aby byly současně pacientovy podávány doplňkové sloučeniny, které prodlužují trvání anestézie způsobené krátkodobě působícím lokálním anestetikem, jako jsou adrenalin nebo jiný vazokonstiktor. Přednostně se doplňková sloučenina podává pacientovi v prostředku, který obsahuje lokální anestetikum a doplňkovou sloučeninu. Sloučeniny, přípravky a dávky vazokonstriktorů popsané v tomto způsobu, jsou dobře známy v oboru. Vazokonstrikční prostředky mohou být například používány v účinných dávkách dobře známých v oboru, např. u adrenalinu asi od 0,001 mg/ml do asi 0,01 mg/ml. Podobně mohou být jiné vazokonstrikční prostředky popsané v tomto odstavci používány v účinných dávkách dobře známých v oboru.Short-acting local anesthetics are not effective in the long term or reliably to inhibit CNvD when administered as a single dose or repeatedly over a short period of time, such as several minutes. However, using the teachings of the present invention, it is possible to use short acting local anesthetics in a manner that is much more effective in inhibiting CnVD without causing the side effects associated with repeated dosing of these agents at high concentrations. In order to inhibit CnVD, short-acting local anesthetics must be administered intranasally and preferably dorsonasally as a sustained release formulation, or concomitantly administered to the patient by supplemental compounds that prolong the duration of anesthesia caused by a short-acting local anesthetic such as adrenaline or other vasoconstictor. Preferably, the additive compound is administered to a patient in a composition comprising a local anesthetic and the additive compound. The compounds, preparations and doses of vasoconstrictors described in this method are well known in the art. For example, vasoconstrictors may be used at effective doses well known in the art, e.g., for adrenaline from about 0.001 mg / ml to about 0.01 mg / ml. Similarly, other vasoconstrictors described in this paragraph can be used at effective doses well known in the art.

Teorie navrhovaná k vysvětlení účinků a způsobů podle tohoto vynálezu při inhibici bolestí hlavy neurovaskulárníhho původuThe theory proposed to explain the effects and methods of the invention in inhibiting headaches of neurovascular origin

Mělo by se ocenit, že přednosti prostředků a způsobů podle tohoto vynálezu ve vztahu k dřívějším prostředkům a způsobům nezávisí na přesnosti teorie, která se nabízí k vysvětlení pozitivních výsledků.It should be appreciated that the advantages of the compositions and methods of the present invention relative to prior compositions and methods do not depend on the accuracy of the theory offered to explain the positive results.

Aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teorií vysvětlující způsob účinku, věří se, že intranazální podáni prostředku podle tohoto vynálezu inhibuje neurovaskulární bolesti hlavy tím, že vyvolává u pacienta anestezii dorzonazálních nervových struktur (DnNS) na dobu účinnou k inhibici fyziologických procesů, které vedou k bolestem hlavy neurovaskulárního původu, například období asi nejméně jedné hodiny, výhodně nejméně asi dvou hodin.Without wishing to be bound by any particular theory explaining the mode of action, intranasal administration of a composition of the invention is believed to inhibit neurovascular headaches by inducing an anesthesia of dorsonasal nerve structures (DnNS) in a patient for a period effective to inhibit physiological processes that lead to headaches of neurovascular origin, for example a period of at least one hour, preferably at least about two hours.

Stále aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teorií, věří se, že fyziologické procesy podporující akutní neurovaskulární bolest jsou vysvětleny následujícím modelem. Centrum vytváření akutní neurovaskulární bolesti hlavy (ANvHGC) je lokalizováno ve varolově mostu, poblíž locus coeruleus. ANvGHC vyvolává excitační podněty, kteréStill, without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that the physiological processes supporting acute neurovascular pain are explained by the following model. The center for the production of acute neurovascular headache (ANvHGC) is located in the varole bridge, near the locus coeruleus. ANvGHC elicits excitatory stimuli that

··· »·«· působí na retikulární formaci, trojklanný nerv, na sympatické, parasympatické nervstvo a jiné výstupy ze středního mozku a varolova mostu. Vlákna trojklanného nervu inervují krevní cévy mozku a ovlivňují vazomotorické funkce a tonus intra- a extrakraniálních krevních cév a komunikují s řadou nervových struktur. Stimulace trojklanného nervu ze strany ANvHGC vede ke změnám efferentní a afferentní nervové aktivity a ke změnám v regionálním intrakraniálním průtoku krve. Neurogenní zánět a přidružené vazomotorické a j iné změny, včetně monocytových a lymfocytových infiltrátů, perivakulárního edému a uvolnění neurohumorální a jiných chemických faktorů,na které však výčet není omezen, podporuje řada faktorů včetně stimulace trojklanného nervu ze strany ANvHGC. To vede k intra a extrakraniální nervové a vaskulární hyperexcitabilitě. Tato hyperexcitabilta snižuje práh pro nervové a humorální podněty a jiné spouštěče, které vyvolávají další vazospasmus nebo další nervovou hyperexcitabilitu a narušenou efferentní a afferentní aktivitu. Dlouhodobý vasospasmus vede ke tkáňové ischemii, která vyvolává další uvolnění neurohumorálních faktorů, zvětšujich perivakulární edém a exacerbujích neurogenní zánět. Lokální neurovaskulární změny vyvolávají větší nervovou a,vaskulární hyperexcitabilitu. Všechny tyto faktory přispívají k patofyziologickému cyklu neurovaskulární bolesti hlavy.··· »·« · affects reticular formation, trigeminal nerve, sympathetic, parasympathetic nerves, and other outputs from the middle brain and the testicle bridge. The trigeminal nerve fibers innervate the blood vessels of the brain and affect the vasomotor function and tone of the intra- and extracranial blood vessels and communicate with a variety of nerve structures. Stimulation of the trigeminal nerve by ANvHGC leads to changes in efferent and afferent nerve activity and changes in regional intracranial blood flow. Neurogenic inflammation and associated vasomotor and other changes, including but not limited to monocyte and lymphocyte infiltrates, perivacular edema and the release of neurohumoral and other chemical factors, are supported by a number of factors including trigeminal nerve stimulation by ANvHGC. This leads to intra and extracranial nerve and vascular hyperexcitability. This hyperexcitability reduces the threshold for nerve and humoral stimuli and other triggers that induce additional vasospasm or additional neural hyperexcitability and impaired effferent and afferent activity. Prolonged vasospasm leads to tissue ischemia, which causes further release of neurohumoral factors, increasing perivacular edema and exacerbating neurogenic inflammation. Local neurovascular changes induce greater nerve and vascular hyperexcitability. All these factors contribute to the pathophysiological cycle of neurovascular headache.

Narušený průtok krve mozkem, neurogenní zánět a spjaté vasomotorické a jiné změny prožívá pacient jako bolest hlavy, tinnitus, symptomy cerebrovaskulárního spasmu, jako jsou vizuální změny, slepotu nebo dezorientaci nebo jako kombinace těchto a přispívají k prodromálním nebo jiným symptomům akutní neurovaskulární bolesti hlavy.Impaired brain blood flow, neurogenic inflammation and associated vasomotor and other changes are experienced by the patient as headache, tinnitus, symptoms of cerebrovascular spasm such as visual changes, blindness or disorientation, or a combination of these, and contribute to prodromal or other symptoms of acute neurovascular headache.

44··44 ··

4 44 4

4444

4 4 •4 4 ·4 4 •

• 4 4 • 4 4 • 4 4 • 4 4• 4 4 • 4 4 • 4 4

Dokonce i při chybění bolesti hlavy může vést hyperexcitabilita extrakraniálních krevních cév a neuronální hyperexcitabilita k opakování nebo reboundu akutní neurovaskulární bolesti hlavy. Jiný cyklus neurovaskulární bolesti hlavy může takto zahrnovat období během něhož nejsou symptomy vnímány, během kterého však zůstávají intrakraniální a extrakraniální krevní cévy a nervy hyperexcitované, jako je tomu v případě série jednotlivých epizod bolestí hlavy spojených s klastrovou bolestí hlavy nebo u opakovaných migrén.Even in the absence of headache, the hyperexcitability of extracranial blood vessels and neuronal hyperexcitability can lead to recurrence or rebound of acute neurovascular headache. Thus, another cycle of neurovascular headache may include a period during which symptoms are not perceived, but during which intracranial and extracranial blood vessels and nerves remain hyperexcitated, as is the case with a series of individual episodes of headache associated with cluster headache or recurrent migraines.

Dále aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teorií, věří se, že intranazální podávání krátkodobě působících lokálních anestetik, jako je lidokain nebo kokain způsobuje inhibici nervových impulzů na relativně krátkou dobu, kratší než asi jedna hodina, pouze samotnou analgézii. Podávání krátkodobě působících lokálních anestetik nepřerušuje fyziologické procesy, které způsobují bolest spojenou s akutními CnVD jako je záchvat neurovaskulární bolesti hlavy. Trvání anestetického účinku krátkodobě působících lokálních anestetik, jako je lidokain, je příliš krátké na to, aby umožnilo intrakraniálním a extrakraniálním krevním cévám a nervům zotavit se z hyperexcitovaného stavu. Trvání anestetického účinku krátkodobě působících lokálních anestetik je rovněž příliš krátké na to, aby umožnilo vymizení vaskulárních a perivaskulárních humorálních a buněčných faktorů z cerebrovaskulární tkáně. Výsledkem krátkého trvání anestetického účinku krátkodobě působících lokálních anestetik je pokračování neurogenního zánětu, přetrvávání cyklu neurovaskulární bolesti hlavy a po odeznění anestetického účinku krátkodobě působících lokálních anestetik reboundy neurovaskulární bolesti hlavy.Further, without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that intranasal administration of short acting local anesthetics, such as lidocaine or ***e, inhibits nerve impulses for a relatively short period of time, less than about one hour, with analgesia alone. The administration of short-acting local anesthetics does not interrupt the physiological processes that cause pain associated with acute CnVD such as a seizure of neurovascular headache. The duration of the anesthetic effect of short-acting local anesthetics, such as lidocaine, is too short to allow intracranial and extracranial blood vessels and nerves to recover from a hyperexcitated condition. The duration of the anesthetic effect of short-acting local anesthetics is also too short to allow the disappearance of vascular and perivascular humoral and cellular factors from cerebrovascular tissue. The short duration of anesthetic effect of short-acting local anesthetics results in the continuation of neurogenic inflammation, persistence of the neurovascular headache cycle and, after the anesthetic effect of short-acting local anesthetics has ceased, neurovascular headache rebounds.

········

• 9 · « ·· ··• 8 · «·· ··

Naproti tomu, v souladu s tímto vynálezem, anestézie DnNS jako je SPG na účinnou dobu, která umožňuje intrakraniálním a extrakraniálním krevním nervům a intrakraniálním a extrakraniálním krevním cévám zotavit se z hyperexcitovaného stavu, zastavuje neurogenní zánět a umožňuje vymizení vaskulárních a perivaskularních humorálních a buněčných faktorů z cerebrovaskulární tkáně a inhibuje fyziologické procesy, které způsobují výskyt nebo přetrvávání akutní neurovaskulární bolesti hlavy. Účinná doba takové anestézie musí být dostatečná k tomu, aby přínosným způsobem ovlivnila tyto fyziologické procesy, jako je například doba nejméně asi jedné hodiny, výhodně nejméně asi dvou hodin. Rozumí se, že účinná doba se může měnit mezi jednotlivci.In contrast, in accordance with the present invention, anesthesia of DnNS such as SPG for an effective period of time that allows intracranial and extracranial blood nerves and intracranial and extracranial blood vessels to recover from a hyperexcitated state, stops neurogenic inflammation and allows the disappearance of vascular and peroral vascular factors from cerebrovascular tissue and inhibits the physiological processes that cause the occurrence or persistence of acute neurovascular headache. The effective duration of such anesthesia must be sufficient to have a beneficial effect on these physiological processes, such as at least about one hour, preferably at least about two hours. It is understood that the effective time may vary between individuals.

Věří se, že objem vaskulárního průtoku mozkem a neurogenní zánět mají současně vztah k nervovým a humorálním faktorům včetně zvýšené koncentrace oxidu dusnatého, vasoaktivního intestinálního peptidu (VIP), látky P a jiných faktorů přítomných v ischemické nebo zánětlivé tkáni. Věří se, že mechanismus, na základě kterého dochází k zástavě neurogenního zánětu a k zotavení se nervů a cév z hyperexcitovaného stavu je umožněn anestézií DnNS jako je SPG na účinné časové období, které zahrnuje neuronální stabilizaci a vymizení oxidu dusnatého, VIP, látky P, jednoho nebo více neurotransmiterů, jednoho nebo více peptidů, buněčných infiltrátů nebo kombinace těchto faktorů z neuronální a vaskulární tkáně. Současně dochází k normalizaci permeability krevních cév a zmenšení perivaskulárního edému. Anestézie DnNS na účinnou dobu dále omezuje uvolňování humorálních působků v cerebrovaskulární tkáni a snižuje vasokonstrikci a inhibici nervové zprostředkovaného zvýšeného tonu hladké svaloviny krevních cév může vyvolat vazodilataci a tím umožnit rozptýlení lokálních látkových a buněčných faktorů spojených š bolestí hlavy a jinými symptomy. Výsledkem je, že po vymizení anestetického účinku lokálního anestetika nejsou již nervové a vaskulární struktury lebky dále hyperexcitované, neurogenní zánět je zastaven nebo odstraněn, lokální látkové a buněčné faktory j sou rozptýleny a cyklus neurovaskukulární bolesti hlavy dále nepokračuje nebo nedochází k jeho reboundu. Tento model představuje možné vysvětlení přednosti prostředků a způsobů podle tohoto vynálezu ve vztahu k dřívějším prostředkům a způsobům, které byly neúčinné nebo měly při inhibici takových poruch velice omezenou účinnost.It is believed that the volume of vascular brain flow and neurogenic inflammation are both related to nerve and humoral factors including increased concentrations of nitric oxide, vasoactive intestinal peptide (VIP), substance P, and other factors present in ischemic or inflammatory tissue. It is believed that the mechanism by which neurogenic inflammation arrives and nerve and blood vessel recovery from hyperexcitated condition is facilitated by anesthesia of DnNS such as SPG for an effective period of time that involves neuronal stabilization and disappearance of nitric oxide, VIP, substance P, one or multiple neurotransmitters, one or more peptides, cellular infiltrates, or a combination of these factors from neuronal and vascular tissue. At the same time, blood vessel permeability is normalized and perivascular edema is reduced. DnNS anesthesia for an effective period further reduces the release of humoral effects in the cerebrovascular tissue and reduces vasoconstriction, and inhibition of the nerve-mediated elevated tone of blood vessel smooth muscle can induce vasodilation, thereby allowing dispersion of local substance and cellular factors associated with headache and other symptoms. As a result, after the anesthetic effect of the local anesthetic has disappeared, the nerve and vascular structures of the skull are no longer hyperexcitated, the neurogenic inflammation is stopped or removed, the local substance and cellular factors are dispersed and the neurovascular headache cycle no longer or rebound. This model provides a possible explanation of the advantages of the compositions and methods of this invention over prior compositions and methods that were ineffective or had very limited efficacy in inhibiting such disorders.

Schopnost blokovat nervová vlákna, která jsou zapojena do procesu účastnícího se na cyklu bolesti hlavy se u jednotlivých použitých anestetik liší. Krátkodobě působící lokální anestetika nevykazují stejný stupeň diferenční blokády (rozumí se senzitivní blokády ve srovnání s automní blokádou) jako vykazují dlouhodobě působící a perzistentní lokální anestetika. Aniž by si původci přáli být vázáni určitou teorií, věří se, že účinek proti neurovaskulární bolesti hlavy, který vykazují dlouhodobě a perzistentní lokální anestetika, ve vztahu k neúčinnosti krátkodobě působících lokálních anestetik, může být zcela nebo zčásti přičítán míře schopnosti diferenční blokády, kterou vykazují tyto typy lokálních anestetik.The ability to block the nerve fibers that are involved in the process involved in the headache cycle varies from one anesthetic to the other. Short-acting local anesthetics do not exhibit the same degree of differential blockade (meaning sensitive blockade as compared to automated blockade) as long-acting and persistent local anesthetics. Without wishing to be bound by theory, it is believed that the anti-neurovascular headache effect exhibited by long-term and persistent local anesthetics in relation to the ineffectiveness of short-acting local anesthetics may be wholly or partially attributed to the degree of differential blockade exerted these types of local anesthetics.

Jeden apekt tohoto vynálezu může být alespoň zčásti vysvětlen hypotézou, že intranazální a výhodně dorzonazální podání dlouhodobě působícího farmaceutického prostředku inhibuje akutní CnVD, jako je akutní záchvat neurovaskulární bolesti hlavy. Takováto léčba předpokládá vyvolání anestézie DnNS jako je SPG na dobu nejméně asi jedné hodiny a lépe na • ••9 • 9 ··One aspect of the invention can be explained at least in part by the hypothesis that intranasal and preferably dorsonasal administration of a long acting pharmaceutical composition inhibits acute CnVD, such as an acute attack of neurovascular headache. Such treatment presupposes the induction of DnNS anesthesia such as SPG for at least about one hour and preferably at least one hour.

99

9 99 9

9 dobu nejméně asi dvou hodin.9 for at least about two hours.

Anestézie DnNS, jako je SPG, může být dosaženo kterýmkoliv z řady způsobů. Například může být pacientovi nazálně nebo dorzonazálně podáno nejméně jedno dlouhodobě působící lokální anestetikum, čímž se vyvolá anestézie DnNS. Dalším z příkladů možností je nazální nebo dorzonazální podání přípravku s pozvolným uvolňováním krátkodobě působícího, dlouhodobě působícího nebo perzistentního lokálního anestetika pacientovi, čímž se vyvolá anestézie DnNS. K vyvolání anestézie DnNS může být použit kterýkoliv způsob nervové anestézie známý v oboru. K vyvolání anestézie DnNS mohou být použity napříklat akupunkturní techniky, aplikace elektrického potenciálu na DnNS nebo aplikace elektromagnetického záření, jako je světelné nebo radiofrekvenční záření, na DnNS. Výhodným způsobem inhibice CNvD je nazální a výhodně dorzonazální podání farmaceutického prostředku s dlouhodobě působícím lokálním anestetikem.DnNS anesthesia, such as SPG, can be achieved in any of a number of ways. For example, at least one long-acting local anesthetic may be administered nasally or dorsonasally to the patient, thereby inducing DnNS anesthesia. Another example is the nasal or dorsonasal administration of a sustained release formulation of a short-acting, long-acting or persistent local anesthetic to a patient, thereby inducing DnNS anesthesia. Any method of neural anesthesia known in the art may be used to induce DnNS anesthesia. For example, acupuncture techniques, the application of electrical potential to the DnNS or the application of electromagnetic radiation, such as light or radiofrequency radiation, to the DnNS can be used to induce DnNS anesthesia. A preferred method of inhibiting CNvD is nasal and preferably dorsonasal administration of a pharmaceutical composition with a long-acting local anesthetic.

Inhibice migrény dorzonazálním podáním nejméně jednoho lokálního anestetika je účinným prostředkem k zástavě kaskády rozvoje migrény s následným sterilním zánětem a rozvleklým multisystémovým zhoršováním symptomů, zejména pokud anestézie trvá po dobu nejméně asi jedné hodiny a lépe na dobu nejméně asi dvou hodin. Při využití dávek a přípravků, které jsou zde uvedeny, může být k dorzonazálnímu podání lokálního anestetika použit kterýkoliv zde popsaný farmaceutický prostředek. Jak je v oboru známo, optimální dávky a přípravky závisí u jednotlivých pacientů na věku, velikosti, kondici, zdravotním stavu a tom, co pacient upřednostňuje, stejně jako na druhu lokálního anestetika. Výběr optimálních dávek ···♦Inhibition of migraine by dorsonasal administration of at least one local anesthetic is an effective means of arresting a migraine development cascade with subsequent sterile inflammation and prolonged multisystemic worsening of symptoms, especially when the anesthesia lasts for at least about one hour, and preferably for at least about two hours. Using the dosages and compositions provided herein, any of the pharmaceutical compositions described herein may be used for dorsonasal administration of a local anesthetic. As is known in the art, optimal dosages and formulations depend on the individual, age, size, condition, health, and preference of the patient, as well as the type of local anesthetic. Selection of optimal doses ··· ♦

♦ · «« a přípravků jsou z pohledu tohoto vynálezu věcí odborníka znalého oboru.And formulations are within the skill of the art in view of the present invention.

Inhibice CNvD, symptomů CNvD nebo obojího se vyskytne velmi rychle následně po nazálním nebo dorzonazálním podání dlouhodobě působícího nebo perzistentního lokálního anestetika, jako je ropivakain. Polovina maximální inhibice se vyskytne během asi tří minut a množství reboundů je zanedbatelné. Následně po dorzonazálním podání ropivakainu dojde k inhibici světloplachosti a nauzei ve stejné době, jako k inhibici bolesti. Současnost účinku může být způsobena širokým spektrem účinků intranazálního podání prostředku podle tohoto vynálezu na různé subpiální a cerebrovaskulární systémy. Naopak, léčebné účinky proti migréně závisí u agonisty serotoninového receptorů na schopnosti vaskulárního průtoku ovlivňovat účinnou koncentraci agonisty v místě dotčených mozkových krevních cév. Agonisté serotoninových receptorů se mezi sebou v účinnosti liší, což je způsobeno bifázickou povahou vztahu mezi koncentrací agonisty a fyziologickým účinkem na vaskulární struktury. Agonisté serotoninových receptorů také vykazují různou účinnost způsobenou různým účinkem jednotlivých agonistů serotoninových receptorů na krevní cévy v hlavních cerebrovaskulárních a subpiálních strukturách.Inhibition of CNvD, CNvD symptoms, or both, occurs very rapidly following nasal or dorsonasal administration of a long-acting or persistent local anesthetic such as ropivacaine. Half of the maximum inhibition occurs within about three minutes and the amount of rebound is negligible. Following dorsonasal administration of ropivacaine, photophilia is inhibited and nausea at the same time as pain. The co-action may be due to a wide range of effects of intranasal administration of the composition of the invention on various subpinal and cerebrovascular systems. In contrast, the therapeutic effects against migraine for a serotonin receptor agonist depend on the ability of vascular flow to affect the effective concentration of the agonist at the site of the affected cerebral blood vessels. Serotonin receptor agonists differ in efficacy, due to the biphasic nature of the relationship between agonist concentration and physiological effect on vascular structures. Serotonin receptor agonists also exhibit different potency due to the different effect of individual serotonin receptor agonists on blood vessels in major cerebrovascular and subpial structures.

Rekurentní CNvD vedou ke kumulativnímu poškození a neurologickým vadám u pacientů postižených těmito CNvD. Například někteří pacienti postižení rekurentními migrénami trpí permanetními neurologickými vadami. Aniž bychom si přáli být vázáni jakoukoli určitou teorií, předpokládá se, že anatomické a fyziologické patologie mohou mít vztah ke kumulativním účinkům opakovaných bolestivých podnětů, ·· fefefe • · « • 1 • · · • · · fe* *· fe «Recurrent CNvDs lead to cumulative damage and neurological defects in patients affected by these CNvDs. For example, some patients affected by recurrent migraines suffer from permanent neurological disorders. Without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that anatomical and physiological pathologies may be related to the cumulative effects of repeated painful stimuli.

fefefefe

9 99 9

9 99 9

9 · • · · fefe bolestivých impulsů, ischemmie, sterilního zánětu, souvisejících procesů nebo jejich kombinace. Účinné ovládání neurovaskulárně ischemických složek rekurentích CnVD může snížit kumulativní neurologické poškození, které se přičítá epizodám CnVD. Ukončení ischemické složky migrény okamžitě po nástupu akutního záchvatu migrény může například snížit poškození a deficity, které se vyskytují u pacientů s oftalmickou, basilární nebo jinými migrénami. Dotčené nervové struktury mají nižší práh neuronálních podnětů k opětovnému nastartování následných epizod CnVD. Takto se snížením kumulativního neurologického postižení, které se přičítá rekurentním epizodám CnVD, sníží frekvence, se kterou se epizody CnVD u pacienta vyskytují.9 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Painful impulses, ischemia, sterile inflammation, related processes or combinations thereof Effective control of the neurovascular ischemic components of recurrent CnVDs can reduce the cumulative neurological damage attributed to CnVD episodes. Termination of the ischemic component of migraine immediately after the onset of an acute migraine attack may, for example, reduce the damage and deficits that occur in patients with ophthalmic, basilar or other migraines. The nerve structures concerned have a lower threshold of neuronal stimuli to restart the subsequent episodes of CnVD. Thus, by reducing the cumulative neurological impairment attributed to recurrent CnVD episodes, the frequency with which the patient experiences CnVD episodes is reduced.

Dále, aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoli určitou teorií, bolesti a jiné neuronální podněty přenášené nervovými strukturami mozku během epizod CnVD mohou predisponovat stejnou nebo jinou nervovou strukturu k nástupu následného záchvatu CnVD, a to procesem analogickým neuronálnímu učení nebo centrální senzitizaci a amplifikaci. Neuronální učení je teorie, která byla jinde popsán, aby vysvětlila zdánlivou si sebepodporující podstatu vzniku a pociťování bolesti. Teorie neuronálního učení předpokládá, že přenos bolestivých impulsů určitou nervovou cestou předurčuje tuto určitou nervovou cestu k dalšímu přenosu bolestivých impulsů v odpověď na spouštěcí podnět nebo impuls generující podnět o nižší intenzitě, než který by normálně byl potřebný k pocítění bolestí. Škodlivé podněty mohou rovněž způsobit trvající centrální přecitlivělost, při které narušené procesy vnímání v centrálním nervovém systému zesilují, a to i ve vzdálené budoucnosti, následné bolesti. Bylo například demonstrováno na chirurgických pacientech, u kterých byla před • · • · ♦Further, without wishing to be bound by any particular theory, the pain and other neuronal stimuli transmitted by the nerve structures of the brain during episodes of CnVD may predispose the same or another nerve structure to the onset of a subsequent CnVD attack by a process analogous to neuronal learning or central sensitization and amplification. Neuronal learning is a theory that has been described elsewhere to explain the seemingly self-supporting essence of the emergence and feeling of pain. The theory of neuronal learning assumes that transmission of pain pulses through a particular nervous path predetermines that certain nerve pathway to further transfer pain pulses in response to a trigger or stimulus generating a stimulus of lesser intensity than would normally be needed to experience pain. Harmful stimuli can also cause persistent central hypersensitivity, in which disturbed perceptual processes in the central nervous system intensify subsequent pain, even in the distant future. For example, it has been demonstrated in surgical patients who were previously • • • · ♦

• ftft chirurgickým výkonem provedena centrální neurologická blokáda (napříkad za použití epidurální analgezie), snižuje tato blokáda vnímání postoperativní bolesti, dokonce i déle než devět týdnů po chirurgickém výkonu ve srovnání s pacienty, u kterých byla provedena identická centrální neurologická blokáda postoperativně (Gottschalk a kol., J. Amer. Assoc., 279. 1076 až 1082 (1998); Woolf a kol.,• ftft surgery performed central neurological blockade (eg using epidural analgesia), this blocking the perception of postoperative pain, even more than nine weeks after surgery, compared to patients who had identical central neurological blockade postoperatively (Gottschalk et al. J. Amer. Assoc., 279, 1076-1082 (1998), Woolf et al.

Anesth. Analg., 77, 362 až 379 (1993); Shis a kol., Anesthesiology, 80., 49 až 56 (1994) ) . Věří se, že selhání blokády vedení impulsů bolesti u chirurgicky poškozených senzorických neuronů u postoperativně blokádovaných pacientů snižuje práh citlivosti potřebný ke spuštění přenosu impulzu bolesti z těchto neuronů nebo usnadňuje centrální zesílení bolesti. Na druhou stranu se věří, že blokáda vedení impulsů bolesti u stejných chirurgicky poškozených senzorických neuronů u pacientů, u kterých byla provedena blokáda před chirurgickým výkonem, zabraňuje práh snižujícímu účinku.Anesth. Analg., 77: 362-379 (1993); Shis et al., Anesthesiology, 80, 49-56 (1994). It is believed that failure to block pain impulses in surgically damaged sensory neurons in postoperatively blocked patients reduces the threshold of sensitivity required to trigger the transmission of pain pulses from these neurons or facilitates centralized pain enhancement. On the other hand, it is believed that blocking the transmission of pain pulses in the same surgically damaged sensory neurons in patients who have been blocked prior to surgery prevents a threshold-reducing effect.

Dále aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teorií, věří se, že dorzonanazální podání dlouhodobě působícího nebo trvale působícího lokálního anestetika v ranném stádiu záchvatu CNvD blokuje vedení z relevantních mozkových nebo jiných neurologických struktur, přes tyto struktury nebo obojí tak, že tyto neurologické struktury proto neprojevují práh snižující účinek, který se přičítá neuronálnímu učení. Míra stimulace, která vede k následným epizodám CNvD se proto nesnižuje. Navíc zde nedochází k centrálnímu zesílení vnímané bolesti. Protože zde není snížený práh bolesti potřebný k vyvolání záchvatu CNvD a protože nedochází k centrálnímu zesílení bolesti, pacienti léčení za použití prostředků, kitů a způsobů podle tohoto vynálezu, jsou méně predisponováni k následným epizodám CnVD a frekvence a intenzita jakýchkoliv následných epizod CnVD ·«Further, without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that dorsonanasal administration of a long-acting or sustained-acting local anesthetic at an early stage of a CNvD attack blocks conduction from, through, or both of the relevant brain or other neurological structures such that structures therefore do not exhibit a threshold-reducing effect attributed to neuronal learning. Therefore, the rate of stimulation that leads to subsequent CNvD episodes is not reduced. Moreover, there is no central increase in perceived pain. Because there is no lowered pain threshold needed to induce a CNvD attack and because there is no central increase in pain, patients treated with the compositions, kits and methods of the invention are less predisposed to subsequent episodes of CnVD and the frequency and intensity of any subsequent episodes of CnVD.

je snížena.is reduced.

Intranazální a lépe dorzonazální podání dlouhodobě účinného lokálně anestetického farmaceutického prostředku může být rovněž použito ke snížení intenzity akutní ischemické příhody mozku, a tím ke zmenšení neurologických deficitů, které z nich vznikají. Aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teoriívysvětlující mechanismus, věří se, že následující navrhovaný mechanismus vysvětluje účinnost tohoto způsobu. Tkáňové poškození způsobené akutní ischemickou příhodou je zprostředkováno nedostatkem kyslíku v takové tkáni. Toto tkáňové poškození může být zmírněno nejméně dvěma způsoby. Poškození může být zmírněno opatřeními, která zmírňují průběh tkáňové hypoxie nebo dodáním dodatečného kyslíku do tkáně. Věří se, že intranazální podání lokálního anestetika snižuje intenzitu akutní ischemické příhody mozku oběma těmito způsoby. Věří se, že intranazální podání lokálního anestetika přerušuje nervovou složku, která přispívá ke vazospasmům provázejícím akutní ischemickou příhodu mozku. Zmírnění této nervové složky mozkové příhody může snížit nebo eliminovat ischemii spojenou s mozkovou příhodou. Navíc se věří, že vazodilatační účinky intranazálně podaných lokálních anestetik způsobují dilataci krevních cév zásobujícíh ischemickou tkáň, čímž snižují stupeň okluze cév, a tak zvyšují krevní zásobení ischemické tkáně. Tyto vazodilatační účinky mohou rovněž zvýšit průtok krve přes okluzi krevních cév, například dilataci proximálních krevních cév, čímž se zvýší tlakový gradient přes okluzi, což vede k ischemii v menší oblasti krevního řečiště.Intranasal and preferably dorsonasal administration of a long-acting topical topical anesthetic pharmaceutical composition can also be used to reduce the intensity of an acute ischemic stroke of the brain, thereby reducing the neurological deficits resulting therefrom. Without wishing to be bound by any particular theory of explanatory mechanism, the following proposed mechanism is believed to explain the effectiveness of this method. Tissue damage caused by an acute ischemic event is mediated by a lack of oxygen in such tissue. This tissue damage can be alleviated in at least two ways. Damage can be alleviated by measures that alleviate the course of tissue hypoxia or by supplying additional oxygen to the tissue. Intranasal administration of a local anesthetic is believed to reduce the intensity of the acute ischemic stroke in both these ways. Intranasal administration of a local anesthetic is believed to disrupt the nerve component, which contributes to vasospasm accompanying an acute ischemic stroke of the brain. Mitigating this nerve component of a stroke may reduce or eliminate ischemia associated with the stroke. In addition, it is believed that the vasodilatory effects of intranasally administered local anesthetics cause dilatation of blood vessels supplying ischemic tissue, thereby reducing the degree of vascular occlusion, thereby increasing blood supply to ischemic tissue. These vasodilatory effects may also increase blood flow through the blood vessel occlusion, for example, dilation of the proximal blood vessels, thereby increasing the pressure gradient across the occlusion, leading to ischemia in the smaller area of the bloodstream.

Inhibice svalových bolestí hlavy • » · · • · ftft ·· • · · · • · · · ftft ft · · ft * ft · > ftft « • * · « ftft ě ·Inhibition of muscular headaches · ftft · ftft · ftft ft · ftft> ftft · ftft

Další aspekt tohoto vynálezu je založen na zjištění, že intranazální a výhodně dorzonazální podání lokálního anestetika pacientovi se svalovou bolestí hlavy je postačující k inhibici svalových bolestí hlavy nebo symptomů, které je provázejí. Dává se přednost tomu, aby lokálním anestetikem bylo dlouhodobě působící nebo trvale působící lokální anestetikum, avšak bylo zjištěno, že stejně tak jsou za použití tohoto způsobu účinná při inhibici svalové bolesti hlavy krátkodobě působící lokální anestetika.Another aspect of the present invention is based on the discovery that intranasal and preferably dorsonasal administration of a local anesthetic to a patient with muscular headache is sufficient to inhibit muscular headaches or the symptoms accompanying them. It is preferred that the local anesthetic be a long-acting or sustained-acting local anesthetic, but it has also been found that short-acting local anesthetics are also effective in inhibiting muscular headache using this method.

Dřívější způsoby léčby svalových bolestí hlavy známé v oboru se zaměřovaly na používání kyseliny acetylsalicylové a jejích derivátů nesteroidních protizánětlivých léků, sedativ, narkotik a dalších léků, aby bylo dosaženo zmírnění bolesti hlavy, nejdůležitějšího symptomu svalové bolesti hlavy.Prior art treatments for muscle headaches known in the art have focused on the use of acetylsalicylic acid and its derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs, sedatives, narcotics, and other drugs to alleviate headache, the most important symptom of muscle headache.

Co však známo nebylo, a co je překvapujícím zjištěním, je, že intranazální a výhodně dorzonazální podání lokálního anestetika, výhodně lokálního anestetika, které vykazuje trvání analgezie rovno nejméně asi několika minutám, je účinné jak při inhibici bolesti hlavy během období anestezie, tak, a to je důležitější, při inhibici svalové bolesti hlavy.However, what has not been known, and surprisingly, is that intranasal and preferably dorsonasal administration of a local anesthetic, preferably a local anesthetic, that exhibits analgesia duration of at least about a few minutes is effective in both inhibiting headache during anesthesia and It is more important in inhibiting muscular headache.

Ačkoli všechny typy bolesti hlavy, dokonce i bolesti hlavy spojené s nejvážnšjšími typy bolesti hlavy mohou mít podobné způsoby projevu, charakter nebo patofyziologii, svalové bolesti hlavy jsou rozpoznávány jak zvláštní třída bolestí hlavy s odlišnými charakteristikami (Headache Classification Commitee of the International Haedache Society, Cephalgia, S., Suppl. 7, 19 až 28 (1988)).Although all types of headaches, even headaches associated with the most serious types of headaches, may have similar modes of manifestation, character or pathophysiology, muscle headaches are recognized as a special class of headaches with different characteristics (Cephalgia). S., Suppl. 7, 19-28 (1988).

• · · <• · · <

Dříve nebylo rozpoznáno, že by lokální anestetika, pokud jsou podána intranazálně nebo dorzonazálně, byla schopna mírnit bolesti při svalové bolesti hlavy nebo svalové spasmy spojené se svalovými bolestmi hlavy.Previously, it has not been recognized that local anesthetics, when administered intranasally or dorsonasally, are able to alleviate muscle headache pain or muscle spasms associated with muscle headache.

Tento vynález zahrnuje rovněž způsob inhibice záchvatů muskuární bolesti hlavy u lidí, způsob zahrnuje intranazální a lépe dorzonazální podávání prostředku obsahujícího lokální anestetikum a analgetickou nebo jinou farmaceuticky aktivní látku pacientovi. Výhodně není lokálním anestetikem kokain a podávání prostředku vede k úlevě od symptomů muskární bolesti hlavy a dále vede k usnadnění dodání analgetická nebo jiné látky do neurovaskulární tkáně mozku pacienta, například kyseliny acetylosalicylové, paracetamolu, nesteroidních protizánětlivých léků, tricyklického antidepresiva, anxiolytika, serotoninového antagonisty, jako je triptanová nebo chrománová sloučenina, narkotika nebo léku, který zvyšuje hladiny kyseliny τ-aminomáselné v mozku. Sloučeniny, přípravky a dávky analgetik a dalších farmaceuticky aktivních látek popsaných v tomto způsobu jsou dobře známy v oboru.The invention also encompasses a method of inhibiting muscular headache attacks in humans, the method comprising intranasal and preferably dorsonasal administration of a composition comprising a local anesthetic and an analgesic or other pharmaceutically active agent to a patient. Preferably, the local anesthetic is not ***e and administration of the composition results in relief of symptoms of muscular headache and further facilitates the delivery of analgesic or other agent to the neurovascular tissue of the patient's brain, e.g. acetylsalicylic acid, paracetamol, nonsteroidal antiinflammatory drugs, tricyclic antidepressant, serotin, such as a triptan or chromate compound, narcotics or a drug that raises levels of τ-aminobutyric acid in the brain. The compounds, preparations and dosages of analgesics and other pharmaceutically active agents described in this method are well known in the art.

Vezme-li se zčásti v úvahu vazodilatační aktivita lokálních anestetik, mohou být podle tohoto způsobu tyto sloučeniny použity v dávkách zhruba polovičních než jsou dávky známé v oboru až v plných dávkách známých v oboru.Taking into account, in part, the vasodilating activity of local anesthetics, these compounds can be used in doses of about half that known in the art to the full known in the art.

Způsob popsaný zde k léčbě záchvatu svalové bolesti hlavy může být použita rovněž jako prevence takového záchvatu. Některé svalové bolesti hlavy mohou být spolehlivě předvídány, neboť se vyskytují následně po určitých pacientových aktivitách před nástupem záchvatu. Záchvat svalové bolesti hlavy může být odvrácen v době, kdy je očekáván nástup zách- 55 ► « · · » · · « » · · « ·♦ ·· vatu, v době, kdy pacient trpí emocionálním stresem nebo je vystaven jinému bolesti hlavy spouštějícímu vlivu, léčbou pacienta za použití zde popsaného způsobu k léčbě záchvatu svalové bolesti hlavy.The method described herein for treating a muscle headache attack can also be used to prevent such a seizure. Some muscle headaches can be reliably predicted as they occur following certain patient activities prior to the onset of the seizure. Seizure of muscle headache may be averted at a time when onset of cotton wool is expected, at a time when the patient is suffering from emotional stress or is exposed to another headache triggering by treating a patient using the method described herein to treat a muscle headache attack.

Věří se, že prostředky a způsoby podle tohoto vynálezu poskytují rychlejší a úplnější úlevu od symptomů svalové bolesti hlavy, než dříve známé prostředky a způsoby. Navíc intranazální a dorzonazální podávání lokálních anestetik není spojeno s vedlejšími účinky, o kterých je známo, že jsou spojeny se způsoby léčby bolestí hlavy dříve známými v oboru a nevyvolávají vznik tolerance, jak tomu bylo u v oboru dříve, známých způsobů léčby. Takto, kromě toho, že jde o samostatný způsob vhodný k léčbě bolestí hlavy, způsob podle tohoto vynálezu je vhodná jako alternativní nebo pomocná mmožnost ve vztahu ke způsobům léčby bolestí hlavy dříve známých v oboru.The compositions and methods of the present invention are believed to provide faster and more complete relief from the symptoms of muscle headache than previously known compositions and methods. In addition, intranasal and dorsonasal administration of local anesthetics is not associated with side effects known to be associated with methods of treating headaches previously known in the art and do not induce tolerance as previously known in the art. Thus, in addition to being a separate method suitable for the treatment of headaches, the method of the invention is suitable as an alternative or auxiliary option in relation to the methods of treating headaches previously known in the art.

Teorie navrhovaná k vysvětlení účinků a způsobů podle tohoto vynálezu při inhibici svalových bolestí hlavyThe theory proposed to explain the effects and methods of the invention in inhibiting muscular headaches

Mělo by se ocenit, že přednosti prostředků a způsobů podle tohoto vynálezu ve vztahu k dřívějším prostředkům a způsobům nezávisí na přesnosti teorie, která se nabízí k vysvětlení pozitivních výsledků. Bez ohledu na mechanismus, na základě kterého vznikají svalové bolesti hlavy, intranazální a výhodně dorzonazální podání lokální anestetika, přednost se dává dlouhodobě působícímu a perzistentnímu lokálnímu anestetiku, inhibuje svalovou bolest hlavy.It should be appreciated that the advantages of the compositions and methods of the present invention relative to prior compositions and methods do not depend on the accuracy of the theory offered to explain the positive results. Regardless of the mechanism by which muscle headaches arise, intranasal and preferably dorsonasal administration of a local anesthetic, a long-acting and persistent local anesthetic is preferred, it inhibits muscular headache.

Aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teorií, věří se, že fyziologické procesy podporující svalovou bolest hlavy jsou vysvětleny následujícím modelem. Věří se, že nežádoucí dlouhodobé svalové kontrakce mají vztah k lokální patologii, centrálním vlivům a multisynaptické modulaci a zahrnují aktivaci svalových vřetének gamma efferentních neuronů. Související vedení přes ventrální míšní rohy posiluje jak efferentní neuronální. spoje tak svalové kontrakce. Cyklus svalových bolestí hlavy zahrnuje bolest, svalový spasmus, lokální chemické změny, neuronální excitabilitu nebo hyperexcitabilitu, kompresi nebo spasmus cév kosterního svalstva a úzkost.Without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that the physiological processes supporting muscle headache are explained by the following model. Undesirable long-term muscle contractions are believed to be related to local pathology, central influences, and multisynaptic modulation, and include activation of muscle spindles of gamma efferent neurons. Related conduction through the ventral spinal horns strengthens as an efferent neuronal. joints and muscle contractions. The muscle headache cycle includes pain, muscle spasm, local chemical changes, neuronal excitability or hyperexcitability, skeletal muscle vessel compression or spasm, and anxiety.

Anestézie DnNS jako je SPG vyvolaná intranazálním a výhodně dorzonazálním podáním lokálního anestetika je účinným prostředkem inhibice chronických svalových bolestí hlavy, zejména pokud taková anestézie trvá po dobu nejméně asi jedné hodiny a lépe po dobu nejméně asi dvou hodin. Anestézie DnNS a následná úleva od souvisejících symptomů se vyskytne velmi rychle následně po nazálním nebo dorzonazálním podání dlouhodobě působícího nebo trvale působícího lokálního anestetika, jako je ropivakain.DnNS anesthesia such as SPG induced by intranasal and preferably dorsonasal administration of a local anesthetic is an effective means of inhibiting chronic muscular headaches, especially when such anesthesia lasts for at least about one hour, and preferably for at least about two hours. DnNS anesthesia and subsequent relief of associated symptoms occur very rapidly following nasal or dorsonasal administration of a long-acting or sustained-acting local anesthetic such as ropivacaine.

Polovina maximálního zmírnění se vyskytne během asi tří minut. Účinek může být způsoben širokým spektrem účinků anestézie DnNS na různé subpiální a cerebrovaskulární systémy. Trojklanný nerv například komunikuje s horními cervikálními nervy, zejména s 2. cervikálním nervem. Přerušení efferentních nebo afferentních ramen 2, cervikálního nervu by způsobilo inhibici spasmů kosterního svalstva obličeje a kštice a tím by přerušilo hlavní složku cyklu svalové bolesti hlavy.Half of the maximum mitigation occurs within about three minutes. The effect may be due to the broad spectrum of effects of DnNS anesthesia on various subpinal and cerebrovascular systems. For example, the trigeminal nerve communicates with the upper cervical nerves, particularly the 2nd cervical nerve. Disruption of the efferent or afferent arms 2 of the cervical nerve would inhibit the spasms of the skeletal muscles of the face and scalp and thereby interrupt the major component of the muscle headache cycle.

Anestézie DnNS jako je SPG na dobu nejméně asi několika minut, výhodně nejméně asi jedné hodiny a výhodněji nejméně asi dvou hodin, může být dosaženo kterýmkoliv z řady • ♦ · · způsobů. Například krátkodobě působící lokální anestetikum může být intranazálně nebo dorzonazálně podáno pacientovi, čímž vyvolá anestezii DnNS na dobu kratší než asi jedna hodina, rozumí se, že taková léčba může být účinná pouze ke zmírnění záchvatu svalové bolesti hlavy, pravděpodobně aniž by došlo k inhibici záchvatu. Pacientovi může být k vyvolání DnNS intranazálně nebo dorzonazálně podáno rovněž například dlouhodobě působící nebo perzistentní lokální anestetikum. Dále může být například k vyvolání anestezie DnNS podán pacientovi intranazálně nebo dorzonazálně přípravek s pozvolným uvolňováním krátkodobě působícího, dlouhodobě působícího nebo perzistentního lokálního anestetika. K anestezii DnNS může být použita kterýkoli způsob nervové anestezie známá v oboru. K vyvolání anestézie DnNS mohou být dále použity například akupunkturní techniky, aplikace elektrického potenciálu na DnNS nebo aplikace elektromagnetického záření, jako je světelné nebo radiofrekvenční záření, na DnNS.DnNS anesthesia such as SPG for at least about a few minutes, preferably at least about one hour, and more preferably at least about two hours, can be achieved by any of a variety of methods. For example, a short-acting local anesthetic may be intranasally or dorsonasally administered to a patient, thereby inducing DnNS anesthesia for less than about one hour, and it is understood that such treatment can only be effective in alleviating a muscle headache attack, probably without inhibiting the seizure. For example, a long-acting or persistent local anesthetic may also be administered to the patient to induce DnNS intranasally or dorsonasally. Further, for example, a sustained-release short-acting, long-acting or persistent local anesthetic agent may be administered to a patient intranasally or dorsonasally to induce DnNS anesthesia. Any method of neural anesthesia known in the art may be used to anesthetize DnNS. Further, for example, acupuncture techniques, application of electrical potential to DnNS or application of electromagnetic radiation, such as light or radiofrequency radiation, to DnNS can be used to induce DnNS anesthesia.

Lokální anestetikaLocal anesthetics

Chemická identita lokálního anestetika nebo anestetik použitých v prostředcích a způsobech podle tohoto vynálezu není zásadně důležitá. Jak je zde popsáno, dlouhodobě působící nebo perzistentní lokální anestetika mohou být podávána ve farmaceuticky přijatelných nosičích a krátkodobě působící lokální anestetika mohou být podávána ve formě přípravků s pozvolným uvolňováním nebo ve spojení s přídavnými sloučeninami, které prodlužují jejich anestetický účinek.The chemical identity of the local anesthetic or anesthetics used in the compositions and methods of this invention is not critical. As described herein, long acting or persistent local anesthetics may be administered in pharmaceutically acceptable carriers, and short acting local anesthetics may be administered in the form of sustained release formulations or in conjunction with additional compounds that prolong their anesthetic effect.

Sloučeniny mající lokálně anestetickou aktivitu, které mohou být použity podle tohoto vynálezu, zahrnují ambukain, amulanon, amylokain, benoxinát, bifenamin,Compounds having a local anesthetic activity that may be used in the present invention include ambucaine, amulanone, amylocaine, benoxinate, bifenamine,

9 « 9 bupivakain, levo-bupivakain, butakain, butamben, butanilicikain, butethamin, butoxykain, cartikain,9 «9 bupivacaine, levo-bupivacaine, butacaine, butambene, butanilicaine, butethamine, butoxycaine, carticaine,

2-chlorprokain, kokaethylen, kokain, cyklomethykain, dibukain, dimethysokin, dimethokain, diperodon, doclonin, ecgonidin, ecgonin, ethylaminobenzolát, ethylchlorid, etidokain, levo-etidokain, dextro-ethydokain, S-eukain, euprocin, fenalcomin, fomokain, hexylkain, hydroxyprokain, hydroxytetrakain, isobutyl-p-aminobenzoát, leucinokainmezoát, levoxadrol, lidokain, monohydrát lidokainsalicylátu, meperidin, mepivakain, levo-mepivakain, meprylkain, metabutoxykain, methylchlorid, myrtekain, naepain, octakain, orthokain, oxethazain, parethoxykain, fenakain, fenol, pipekoloxylididy, piperokain, piridokain, polidocanol, pramoxin, prilokain, prokain, propanokain, proparakain, propipokain, propaxikain, pseudokokain, pyrrokain, chininmočovina, risokain, ropivakain, levo-ropivakin, salicylalkohol, sameridin, tetrakain, tolykain, trimekain, veratridin a zolamin, stejně jako 2-alkyl-2-alkylamino-26'-acetoxylididové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 3 862 321; glycerol1,2-bisaminoalkyletherové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 117 160; benzisoxazolové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 217 349; O-aminoalkylsalicylové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 298 603; fenoxaminové heterocyklické sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 379 161; 2- a 3-arylem substituované imidazol-(1,2-A)-pyridinové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 871 745, v US patentu číslo 4 833 149 a v US patentu číslo 4 727 145; polyorganofosfazenové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 495 174 a v US patentu číslo 4 636 387; terč.-alkylamino(nižší)acylxilididové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 3 925 469;2-chloroprocaine, cocaethylene, ***e, cyclomethycaine, dibucaine, dimethysokine, dimethocaine, diperodone, doclonine, ecgonidine, ecgonine, ethylaminobenzolate, ethyl chloride, etidocaine, levo-etidocaine, dextro-ethydokain, hex-eineine, frocaine, e-***e, e-eine, hydroxyprocaine, hydroxytetracaine, isobutyl-p-aminobenzoate, leucinocaine mesoate, levoxadrole, lidocaine, lidocaine alicylate monohydrate, meperidine, mepivacaine, levo-mepivacaine, meprylcaine, metabutoxycaine, methylchloride, phenaceta, my***e, my***e, my***e , piperocaine, piridocaine, polidocanol, pramoxin, prilocaine, procaine, propanocaine, proparacaine, propipocaine, propaxicaine, pseudo***e, pyrrocaine, quinine urea, risocaine, ropivacaine, levo-ropivacaine, salicylalcohol, veridine tinine, sameridine, trinine tin, tinine, tinine, tinine, tinine, as 2-alkyl-2-alkylamino-26'-acetoxylidide compounds such as those described in U.S. Patent No. 3,862,321; glycerol-1,2-bisaminoalkyl ether compounds, such as those described in U.S. Patent No. 4,117,160; benzisoxazole compounds such as those described in U.S. Patent No. 4,217,349; O-aminoalkylsalicyl compounds such as those described in US Patent No. 4,298,603; phenoxamine heterocyclic compounds such as those described in U.S. Patent No. 4,379,161; 2- and 3-aryl-substituted imidazole- (1,2-A) -pyridine compounds such as those described in US Patent No. 4,871,745, US Patent No. 4,833,149 and US Patent No. 4,727,145; polyorganophosphazene compounds such as those described in U.S. Patent No. 4,495,174 and U.S. Patent No. 4,636,387; tert-alkylamino (lower) acylxilidide compounds such as those described in U.S. Patent No. 3,925,469;

amidinmočovinové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 147 804; 3-(5'-adenyláty) sloučenin typu linkomycinu nebo klindamycinu, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 397 845; N- substituované deriváty 1-(4'-alkylsulfonylfenyl)-2-amino-1,3-propandiolových sloučenin, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 632 940; terc.-aminoalkoxyf enyletherové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 073 917; adenosinvé sloučeniny, jako je adenosinmono-, dia trifosfát; 1aurylpolyglykoletherové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 5 676 955 a směsi takových sloučenin; 2-(omega-alkylaminoalkyl)-3-(4-substituovaný benzyliden)ftalimidinové nebo 2-(omegadialkylaminoalkyl)-3-(4-substituovaný benzyliden)ftalimidinové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 551 453; Ν,Ν,Ν-triethyl-N-alkylamoniové soli, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 352 820; L-N-n-propylpipekolát-2,6-xylididové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 4 695 576; N-substituované 4-piperídinkarboxamidové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 5 756 520; N-substituované 4-fenyl-4-piperidinkarboxamidové sloučeniny, jako ty, které jsou popsány v US patentu číslo 5 360 805; polymery obsahující opakující se jednotky tvořené jedním nebo více lokálními anestetiky, jako jsou polymery popsané v US patentu číslo 3 914 283; sloučeniny obecného vzorce (I) :amidine urea compounds such as those described in U.S. Patent No. 4,147,804; 3- (5'-adenylates) of lincomycin or clindamycin-type compounds, such as those described in U.S. Patent No. 4,397,845; N- substituted derivatives of 1- (4'-alkylsulfonylphenyl) -2-amino-1,3-propanediol compounds, such as those described in US Patent No. 4,632,940; tert-aminoalkoxyphenyl ether compounds, such as those described in U.S. Patent No. 4,073,917; adenosine compounds such as adenosine mono, dia triphosphate; 1auryl polyglycol ether compounds such as those described in US Patent No. 5,676,955 and mixtures of such compounds; 2- (omega-alkylaminoalkyl) -3- (4-substituted benzylidene) phthalimidine or 2- (omegadialkylaminoalkyl) -3- (4-substituted benzylidene) phthalimidine compounds such as those described in U.S. Patent No. 4,551,453; Ν, Ν, Ν-triethyl-N-alkylammonium salts, such as those described in US Patent No. 4,352,820; L-N-n-propylpipecolate-2,6-xylidide compounds such as those described in U.S. Patent No. 4,695,576; N-substituted 4-piperidinecarboxamide compounds such as those described in US Patent No. 5,756,520; N-substituted 4-phenyl-4-piperidinecarboxamide compounds such as those described in US Patent No. 5,360,805; polymers containing repeating units formed by one or more local anesthetics, such as those described in U.S. Patent No. 3,914,283; compounds of formula (I):

a jejich deriváty, jako jsou ty, které jsou popsány v publikované mezinárodní patentové přihlášce číslo WO 97/38675; sloučeniny obecného vzorce (II):and derivatives thereof, such as those described in WO 97/38675; compounds of formula (II):

(II) ve kterém(II) in which

R ₄, m a P jsou definovány v publikované mezinárodní patentové přihlášce číslo WO 95/21821; esterové formy kterékoli z těchto sloučenin, soli kterékoli z těchto sloučenin, sloučeniny jakkoli chemicky příbuzné k některé z těchto sloučenin, které budou účinné v tomto vynálezu a přípravky s pozvolným uvolňováním kterékoli z těchto látek, jak jsou zde popsány, přičemž výčet není omezen na uvedené látky. Zahrnuty jsou rovněž deriváty shora uvedených, přičemž derivátem je kterákoliv chemicky příbuzná sloučenina účinná v tomto vynálezu.R ₄ , m and P are as defined in WO 95/21821; ester forms of any of these compounds, salts of any of these compounds, compounds any chemically related to any of these compounds that will be effective in the present invention, and sustained release formulations of any of these compounds, as described herein, substances. Also included are derivatives of the above, wherein the derivative is any chemically related compound effective in the present invention.

Synonyma včetně chemických názvů, chemických vzorců a ochranných známek mnoha zde popsaných lokálních anestetik mohou být nalezeny ve Physician's Desk Reference¹*, Medical Economics Co., Inc., 51. vyd., Montvale, New Jersey (1997) nebo v Physician's Desk Reference¹* Generics™, Medical »· » ·Synonyms including chemical names, chemical formulas, and trademarks of many local anesthetics described herein can be found in Physician's Desk Reference ¹ *, Medical Economics Co., Inc., 51st ed., Montvale, New Jersey (1997) or Physician's Desk Reference. ¹ * Generics ™, Medical

Economics Co, lne., 2. vyd., Montvale, New Jersey (1996).Economics Co, Inc., 2nd Ed., Montvale, New Jersey (1996).

Lokální anestetika jspu přednostně vybrána ze skupiny sestávající z bupivakainu, levo-bupivakainu, ropivakainu, levo-ropivakainu, tetrakainu, etidokainu, levo-etidokainu, dextro-etidokainu a levo-mepivakainu.The local anesthetics are preferably selected from the group consisting of bupivacaine, levo-bupivacaine, ropivacaine, levo-ropivacaine, tetracaine, etidocaine, levo-etidocaine, dextro-etidocaine, and levo-mepivacaine.

Lokální anestetika zahrnují bupivakain a ropivakain, na které však není výčet omezen, která jsou příbuzná aminoacylovým lokálním anestetikům vykazujícím intrinzický vazoaktivní účinek na tonus krevních cév mozku a lokálně redukují vnímavost bolesti. Pokud jsou tyto sloučeniny podány dorzonazálně, věří se, že vyvolávají anestezii SPG a jiných DnNS, což vede ke zvýšenému volumetrickému průtoku krve krevními cévami mozku a redukuje zánět způsobený funkční ischemií. Rozumí se, že S(levo)-enantiomer ropivakainu nebo S(levo)-enantiomer bupivakianu vykazují nižší fyziologickou toxicitu a lepší vlastnosti pokud jde o senzorickou blokádu než odpovídající R(dextro)-enantiomer. S(levo)-enantiomer ropivakinu je přednostně používán v prostředcích a způsobech podle tohoto vynálezu ve srovnání s S(levo)-enantiomery bupivakainu, etidokainu a mepivakainu.Local anesthetics include, but are not limited to, bupivacaine and ropivacaine, which are related to aminoacyl local anesthetics exhibiting an intrinsic vasoactive effect on the blood vessel tone of the brain and locally reducing the sensitivity of pain. When these compounds are administered dorsonasally, they are believed to induce anesthesia of SPG and other DnNS, resulting in increased volumetric blood flow to the blood vessels of the brain and reduce inflammation due to functional ischemia. It is understood that the S (left) -enantiomer of ropivacaine or the S (left) -enantiomer of bupivakian show lower physiological toxicity and better sensory blockade properties than the corresponding R (dextro) -enantiomer. The S (levo) enantiomer of ropivacaine is preferably used in the compositions and methods of this invention as compared to the S (levo) enantiomers of bupivacaine, etidocaine, and mepivacaine.

Ropivakain vykazuje nižší toxicitu vůči kardiovaskulárnímu a centrálnímu nervovému systému než bupivakain. Ve srovnání s bupivakainem blokuje ropivakain nervová vlákna jako jsou senzorická vlákna typu Αδ a C více specificky než jiné neurony jako jsou motorické neurony (Rosenberg a kol., Br. J. Anaesth., 55., 163 až 167 (1986)) . Proto se v prostředcích, kitech a způsobech podle tohoto vynálezu dává ropivakainu před bupivakainem přednost.Ropivacaine shows lower cardiovascular and central nervous system toxicity than bupivacaine. Compared to bupivacaine, ropivacaine blocks nerve fibers such as Αδ and C sensory fibers more specifically than other neurons such as motor neurons (Rosenberg et al., Br. J. Anaesth., 55, 163-167 (1986)). Therefore, ropivacaine is preferred over bupivacaine in the compositions, kits and methods of the invention.

•«• «

U lokálních anestetik, které mají chirální centrum může být lokální anestetikum představováno jedním optickým izomerem lokálního anestetika, racemi.ckou směsí optických izomerů, nebo některou jinou směsí optických izomerů. Může být například použito poměru 90 : 10, 80 : 20, 70 : 30, nebo 50 : 50, uvedeno hmotnostně nebo podle molekulového čísla, v poměru jednoho použitého optického izomerů ku druhému.For local anesthetics having a chiral center, the local anesthetic may be represented by one optical isomer of the local anesthetic, a racial mixture of optical isomers, or some other mixture of optical isomers. For example, a ratio of 90: 10, 80: 20, 70: 30, or 50: 50, by weight or by molecular number, may be used, in the ratio of one optical isomer used to the other.

Podle původce se rozumí, že síla anestézie vyvolané lokálním podáním aryl-2-piperidinkarboxylových derivátů, jako jsou bupivakain, ropivakain nebo lidokain může být zvýšena zlepšením rozpustnosti derivátu v lipidech. Toho může být dosaženo například zvýšením lipofilního charakteru substituentů na atomu dusíku v piperidilové skupině. Rozdělovači koeficient ropivakainu (v n-heptan-pufr dvoj fázovém systému) je asi 2,9-krát vyšší než rozdělovači koeficient lidokainu (Rosenberg a kol., Br. J. Anaesth.,According to the inventor, it is understood that the potency of anesthesia induced by topical administration of aryl-2-piperidinecarboxylic derivatives such as bupivacaine, ropivacaine or lidocaine can be increased by improving the lipid solubility of the derivative. This can be achieved, for example, by increasing the lipophilic character of the substituents on the nitrogen atom in the piperidil group. The partition coefficient of ropivacaine (in n-heptane-buffered two-phase system) is about 2.9 times the partition coefficient of lidocaine (Rosenberg et al., Br. J. Anaesth.

58. 310 až 314 (1986)) . Rozdělovači koeficient bupivakainu je asi 10 krát vyšší než rozdělovači koeficient lidokainu (Id). Jak je zde popsáno jsou ropivakain a bupivakain dlouhodobě působící lokální anestetika, zatímco lidokain není dlouhodobě působící lokální anestetikum. Takto může odborník v oboru určit, zda je lokální anestetikum dlouhodobě působícím lokálním anestetikem tím, že určí, zda rozdělovači koeficient lokálního anestetika ve vodném n-heptanovém bifázovém systému je vyšší než rozdělovači koeficient lidokainu v takovém systému. Pokud je rozdělovači koeficient určitého lokálního anestetika vyšší než rozdělovači koeficint lidokainu, potom je určité lokální anestetikum pravděpodobně dlouhodobě působícím lokálním anestetikem. Je výhodné, pokud je rozdělovači koeficient určitého lokálního anestetika nejméně 2,9-krát vyšší než rozdělovači koeficient lidokainu. Anestetická schopnost58: 310-314 (1986)). The partition coefficient of bupivacaine is about 10 times higher than the partition coefficient of lidocaine (Id). As described herein, ropivacaine and bupivacaine are long-acting local anesthetics, while lidocaine is not a long-acting local anesthetic. Thus, one skilled in the art can determine whether the local anesthetic is a long-acting local anesthetic by determining whether the partition coefficient of the local anesthetic in the aqueous n-heptane biphasic system is higher than the partition coefficient of lidocaine in such a system. If the partition coefficient of a certain local anesthetic is higher than the partition coefficient of lidocaine, then a certain local anesthetic is probably a long-acting local anesthetic. Preferably, the partition coefficient of a local anesthetic is at least 2.9 times the partition coefficient of lidocaine. Anesthetic ability

MM lokálního anestetika může být zvýšena změnou chemické struktury lokálního anestetika takovým způsobem, že dojde ke zvýšení rozdělovacího koeficientu lokálního anestetika, například dodáním hydrofobního substituentu na molekulu lokálního anestetika nebo prodloužením hydrofobních substituentů lokálního anestetika. Výhodně je rozdělovači koeficient lokálního anestetika použitého v prostředcích,' kitech a způsobech podle tohoto vynálezu ve vodném n-heptanovém bifázovém systému vyšší nežli rozdělovači koeficient lidokainu v takovém systému.The MM of the local anesthetic may be increased by altering the chemical structure of the local anesthetic in such a way as to increase the partition coefficient of the local anesthetic, for example by supplying a hydrophobic substituent to the local anesthetic molecule or by prolonging the hydrophobic substituents of the local anesthetic. Preferably, the partition coefficient of the local anesthetic used in the compositions, kits and methods of the invention in an aqueous n-heptane biphasic system is higher than the partition coefficient of lidocaine in such a system.

Podle vynálezce se rozumí, že trvání anestezie vyvolané lokálním podáním anestetika, jako je aryl-2-piperadinkarboxamidový derivát, má vztah k podílu anestetika, které je vázáno in vivo na protein. Přibližně 95 % jak bupivakainu, tak ropivakainu, je in vivo vázána na protein, zatímco u lidokainu je in vivo vázáno na protein jen asi 65 %. Tak je dalším způsobem, podle kterého může odborník v oboru určit, zda je určité lokální anestetikum dlouhodobě působícím lokálním anestetikem, určit, zda část určitého lokálního anestetika, která je vázána in vivo na protein je vyšší než část, ve které je na protein in vivo vázán lidokain. Pokud je podíl určitého lokálního anestetika vázáný in vivo na protein vyšší než podíl, ve kterém je in vivo na protein vázaný lidokain, pak je určité lokální anestetikum pravděpodobně dlouhodobě působícím lokálním anestetikem. Podíl lokálního anestetika použitého v prostředcích, kitech a způsobech podle tohoto vynálezu, který je vázán in vivo na protein, by měl být vyšší než asi 65 %. Výhodné je podíl určitého lokálního anestetika, který je vázán in vivo na protein, nejméně asi 95 %.According to the inventor, it is understood that the duration of anesthesia induced by the local administration of an anesthetic, such as an aryl-2-piperadinecarboxamide derivative, is related to the proportion of anesthetic that is bound in vivo to the protein. Approximately 95% of both bupivacaine and ropivacaine are protein bound in vivo, while only about 65% are bound to lidocaine in vivo. Thus, another method by which one skilled in the art can determine whether a particular local anesthetic is a long acting local anesthetic is to determine whether the portion of a particular local anesthetic that is bound in vivo to a protein is greater than that in which it is in vivo bound lidocaine. If the proportion of a particular local anesthetic in vivo bound to a protein is greater than that in which the protein is lidocaine bound in vivo, then a particular local anesthetic is likely to be a long-acting local anesthetic. The proportion of the local anesthetic used in the compositions, kits and methods of the invention that is bound in vivo to the protein should be greater than about 65%. Preferably, the proportion of a local anesthetic that is bound in vivo to the protein is at least about 95%.

Trvání anestezie u lokálního anestetika může být ♦ 9The duration of anesthesia with a local anesthetic may be ♦ 9

• 99 9 • ♦ í r « 9 zvýšeno změnou chemické struktury lokálního anestetika takovým způsobem, že dojde ke zvýšení podílu určitého lokálního anestetika, který je vázán in vivo na protein, například přidáním chemických substituentů, které jsou schopny kovalentní nebo nekovalentní vazby na proteiny, na molekulu určitého lokálního anestetika.Increased by altering the chemical structure of a local anesthetic in such a way that the proportion of a local anesthetic that is bound in vivo to a protein is increased, for example by the addition of chemical substituents capable of covalent or non-covalent binding to proteins. to a molecule of a certain local anesthetic.

Léčebné účinky lokálních anestetik podle tohoto vynálezu jsou nepřímo proporcionální tomu, jak byly dříve používány kdekoli jinde na těle jako lokální anestetika. Trvání a účinky dlouhodobě působících a perzistentních lokálních anestetik při mírnění bolesti jsou u tohoto vynálezu zvýšeny ve srovnání s jejich použitím jako lokálního anestetika kdekoli jinde na těle. Prodloužení trvání a zvýšení účinků při mírnění bolesti u dlouhodobě působících a perzistentních lokálních anestetik podle tohoto vynálezu jsou překvapující ve srovnání s účinky, kterých se dosahuje použitím jiných způsobů, které využívají lokálního anestetika.The therapeutic effects of local anesthetics of the invention are inversely proportional to how they were previously used elsewhere on the body as local anesthetics. The duration and effects of long-acting and persistent local anesthetics in alleviating pain in this invention are increased compared to their use as a local anesthetic anywhere else on the body. The prolongation and increase in pain relief effects of the long-acting and persistent local anesthetics of the present invention are surprising compared to the effects achieved using other methods that utilize a local anesthetic.

Podání ropivakainu může například vyvolat anestézii nervové struktury na dobu asi 1,5- až 4-krát delší než je doba anestezie dosažená podáním lidokainu a to jak je zde popsáno v závislosti na lokalizaci a typu nervové struktury a dále na koncentraci a celkové dávce lokálního anestetika a na přítomnosti vazokonstrikčních látek nebo jiných léků, které ovlivňují buď vychytávání lokálního anestetika nervovou strukturou nebo clearence lokálního anestetika v anatomické lokalizaci nervové struktury. Rozdíl mezi dobou anestézie vyvolanou podáním ropivakainu a dobou anestézie vyvolanou podáním lidokainu je méně výrazný, pokud je místem podání kůže nebo slizniční povrch. Z toho by bylo možno předpokládat, že pokud působí lidokain a ropivakain na CNvD nFor example, the administration of ropivacaine may induce anesthesia of the nerve structure for about 1.5 to 4 times longer than the time of lidocaine anesthesia as described herein depending on the location and type of nerve structure and the concentration and total dose of the local anesthetic. and in the presence of vasoconstrictors or other drugs that affect either uptake of the local anesthetic by the nervous structure or clearance of the local anesthetic in the anatomical localization of the nervous structure. The difference between the time of anesthesia induced by ropivacaine and the time of anesthesia induced by lidocaine is less pronounced when the site of administration is the skin or mucosal surface. From this, one would assume that when lidocaine and ropivacaine act on CNvD n

• · fe 9 fe • fe a jejich symptomy stejným mechanismem, vyvolo by podání ropivakainu pacientům s CNvD úlevu, která by netrvala více než 4-krát déle nežli úleva vyvolaná podáním lidokainu a pravděpodobně ne více než 1,5-násobně déle. Ve skutečnosti jak je zde popsáno, úleva vyvolaná podáním ropivakainu pacientům s CNvD, jako jsou pacienti s migrénami, přetrvává mnohem déle než úleva vyvolaná u takových pacientů podáním lidokainu. Tento překvapivý výsledek dále upozorňuje na rozdíl mezi způsoby mírnění symptomů CNvD dříve známými v oboru a způsoby mírnění CNvD podle tohoto vynálezu.• fe 9 fe • fe and their symptoms by the same mechanism, administration of ropivacaine to patients with CNvD relief that would not last more than 4 times longer than that induced by lidocaine administration and probably no more than 1.5 times longer. In fact, as described herein, the relief induced by administration of ropivacaine to CNvD patients, such as migraine patients, persists much longer than the relief induced by lidocaine in such patients. This surprising result further highlights the difference between the methods of alleviating CNvD symptoms previously known in the art and the methods of alleviating CNvD of the present invention.

Informace o dávkováníDosage information

Věří se, že následující informace o dávkování jsou užitečné při aplikaci způsobů inhibice CNvD a inhibice svalových bolestí hlavy podle tohoto vynálezu. Informace o dávkování důležitém pro způsob podle tohoto vynálezu spočívající v systémovém podání léku jsou obsaženy v části této publikace, která je věnována tomuto způsobu.It is believed that the following dosage information is useful in applying the methods of inhibiting CNvD and inhibiting muscle headaches of the present invention. Dosage information relevant to the method of the invention consisting of systemic drug delivery is contained in the section of this publication devoted to this method.

Mohou být vytvořena různá dávkovači schémata, která budou zahrnovat lokální anestetika v koncentracích asi od 0,01 do asi 53 % hmotnostních, výhodně v koncentracích 0,25 až 10 % hmotnostních, výhodněji v koncentracích 0,5 až 5 % hmotnostních a nejlépe v koncentraci asi 2,5 % hmotnostních. Farmaceutický prostředek musí být upraven tak, aby poskytoval asi 10 ^g až 2,5 g lokálního anestetika do každého nosního otvoru pacienta a lépe tak, aby poskytoval asi 10 /zg až asi 1 g. Mohou být používány formy s jednotkovou dávkou obsahující množství farmaceutického prostředku v těchto rozmezích. Pokud je farmaceutický prostředek v kapalné formě pro lokální aplikaci (například sprej), může být dávka farmaceutického prostředku obsažena například ··* * ::Various dosing schedules may be provided which will include local anesthetics at concentrations of from about 0.01 to about 53% by weight, preferably at concentrations of 0.25 to 10% by weight, more preferably at concentrations of 0.5 to 5% by weight, and most preferably at a concentration of about 2.5% by weight. The pharmaceutical composition must be formulated to provide about 10 µg to about 2.5 g of local anesthetic to each nostril of the patient, and more preferably to provide about 10 µg to about 1 g. of the composition within these ranges. When the pharmaceutical composition is in liquid form for topical application (e.g., a spray), the dosage of the pharmaceutical composition may be contained, for example,

• * ♦ ♦ » « ::• ♦ ♦ «» «::

v objemu, který má být aplikován do nosních otvorů, od asi 10 μΐ do asi 5 ml, a výhodněji v objemu od asi 100 μΐ do asi 3 ml. Takovýto tekutý farmaceutický prostředek obsahuje výhodně lokální anestetikum v koncentraci asi od 0,01 do asi 20 % hmotnostně objemových, výhodněji v koncentraci asi od 0,25 do 5 % hmotnostně objemových. Pokud je lokální anestetikum ve formě pevné, polopevné, ve formě gelu, emulze, nebo podobně musí být farmaceutický prostředek upraven tak, aby poskytoval asi 10 μ$ až 2,5 g lokálního anestetika do každého nosního otvoru pacienta v objemu od asi 10 μΐ do asi 5 ml. Koncentrace lokálního anestetika ve formě pevné, polopevné, ve formě gelu, emulze je přednostně od 0,01 do asi 53 % hmotnostních, lépe asi výhodně 0,1 do 20 % hmotnostních.in a volume to be injected into the nasal openings of from about 10 μΐ to about 5 ml, and more preferably in a volume of from about 100 μΐ to about 3 ml. Such a liquid pharmaceutical composition preferably comprises a local anesthetic at a concentration of from about 0.01 to about 20% by weight, more preferably at a concentration of from about 0.25 to 5% by weight. If the local anesthetic is in the form of a solid, semi-solid, gel, emulsion, or the like, the pharmaceutical composition must be adapted to provide about 10 µg to 2.5 g of local anesthetic to each nostril of the patient in a volume of about 10 µg to about 5 ml. The concentration of the local anesthetic in the form of a solid, semisolid, gel-like emulsion is preferably from 0.01 to about 53% by weight, more preferably about 0.1 to 20% by weight.

Objemné formy dlouhodobě působících lokálně anestetických prostředků mohou být vyráběny a podávány pacientovi v jedné nebo více dávkách, které obsahují dávková množství popsaná v předchozím odstavci.Bulk forms of long acting topical anesthetic agents may be manufactured and administered to a patient in one or more doses containing the dosage amounts described in the preceding paragraph.

Farmaceutické prostředkyPharmaceutical preparations

Dlouhodobě působící lokálně anestetický prostředek vhodný k použití v rámci způsobů podle tohoto vynálezu může být podáván intranazálně nebo dorzonazálně v řadě přípravků, které mohou být snadno zhotoveny odborníkem v oboru farmakologie způsobem podle tohoto popisu. Přípravky, které jsou vhodné k intranazálnímu podání farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu, zahrnují mimo jiné eutetickou směs, želé, krém, gel, polopevné přípravky, tekuté přípravky, kapky, aerosol, prášek, mikrozomy, lipozomy, emulze, hydrosolové gely, pěny, přípravky s pozvolným uvolňováním, degradabilní polymery, polymerové mikrosféry, impregnované filmy, • ft t:The long acting topical anesthetic composition suitable for use in the methods of the invention can be administered intranasally or dorsonasally in a variety of formulations that can be readily prepared by one of ordinary skill in the pharmacology art by the method of this disclosure. Formulations suitable for intranasal administration of a pharmaceutical composition of the invention include, but are not limited to, euthetic composition, jellies, cream, gel, semisolids, liquid preparations, drops, aerosol, powder, microsomes, liposomes, emulsions, hydrosol gels, foams, preparations gradual release, degradable polymers, polymer microspheres, impregnated films, • ft t:

• · ft · vlákna nebo náplasti, potažené filmy, vlákna nebo náplasti a jiné podobné formy dávek. Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může obsahovat jednu nebo více lokálně anestetických látek. Pokud farmaceutický prostředek více než jednu lokálně anestetickou látku, látky mohoue být smíchány v zásadě v jakémkoli poměru, jako je například eutektický poměr popsaný v US patentu číslo 4 562 060.Fibers or plasters, coated films, fibers or plasters and other similar dosage forms. The pharmaceutical composition of the invention may contain one or more locally anesthetic agents. When the pharmaceutical composition comprises more than one locally anesthetic agent, the agents may be mixed in substantially any ratio, such as the eutectic ratio described in US Patent No. 4,562,060.

Kromě lokálních anestetik může takový lokálně anestetický prostředek obsahovat farmaceuticky přijatelné nosiče a jiné složky, o nichž je známo, že podporují a usnadňují podání léku se zde popsanými doplňujícími farmaceutickými látkami. Sloučeniny, přípravky a dávky doplňujících farmaceutických látek popsaných v tomto způsobu jsou známé v oboru. Vezme-li se zčásti ohled na vazodilatační aktivitu lokálních anestetik, mohou být tyto sloučeniny podle tohoto způsobu používány v dávkách zhruba polovičních než jsou dávky běžně uznávané v oboru až v plných dávkách uznávaných v oboru.In addition to local anesthetics, such a local anesthetic composition may contain pharmaceutically acceptable carriers and other ingredients known to promote and facilitate the administration of the drug with the additional pharmaceutical agents described herein. The compounds, preparations and dosages of the additional pharmaceutical agents described in this method are known in the art. Taking into account, in part, the vasodilatory activity of local anesthetics, these compounds may be used in doses ranging from about half that commonly accepted in the art to full doses recognized in the art.

Takovéto farmaceutické prostředky mohou obsahovat rovněž složky k usnadnění smyslové přijatelnosti prostředku pro člověka jako jsou aromatické, aromaterapeutické nebo příjemně chutnájícícl látky. Farmaceutické prostředky mohou být například rovněž vyrobeny ve formě ohebných, pevných nebo polopevných nosičů obsahujícíc lokální anestetikum, jako je jeden z nosičů popsaných v US patentu číslo 5 332 576 nebo v US patentu číslo 5 234 957; nebo ve formě rozptýlených mikrosfér jsko jsou ty, které jsou popsané v US patentu 5 227 165. Pevným a polopevným přípravkům s krátkodobé působícím, dlouhodobě působícím nebo perzistentním lokálním anestetikem se v prostředcích, kitech a způsobech podle tohoto vynálezu dává přednost, protože ···· ·» ·· » » 4 1 ► 4 4 « » · · ‘ takové přípravky zlepšují lokalizaci lokálních anestetik.Such pharmaceutical compositions may also contain components to facilitate the sensory acceptance of the composition for humans, such as flavoring, aromatherapy or palatable substances. For example, the pharmaceutical compositions may also be prepared in the form of flexible, solid or semi-solid carriers comprising a local anesthetic such as one of those described in U.S. Patent No. 5,332,576 or U.S. Patent No. 5,234,957; or in the form of dispersed microspheres are those described in U.S. Patent 5,227,165. Solid and semi-solid formulations with short-acting, long-acting or persistent local anesthetics are preferred in the compositions, kits and methods of this invention because: Such preparations improve the localization of local anesthetics.

V těchto formách dochází k menšímu zředění lokálního anestetika tělními tekutinami a k menšímu přenosu lokálního anestetika do částí těla původně nezamýšlených. Dále se věří, že tyto přípravky budou snižovat nebo minimalizovat nežádoucí vedlejší účinky jako je nevhodná chuť, orofaryngiální ztuhlost, dysfázie a postižení obranných reflexů. V těchto přípravcích může být použito vzhledem k jiným přípravkům menší množství lokálního anestetika.In these forms, there is less dilution of the local anesthetic with body fluids and less transfer of the local anesthetic to the body parts originally not intended. It is further believed that these formulations will reduce or minimize unwanted side effects such as inappropriate taste, oropharyngeal stiffness, dysphasia and defensive reflex involvement. In these formulations, a smaller amount of local anesthetic may be used relative to other formulations.

Řada farmaceuticky přijatelných nosičů je známa v oboru, jakož i způsoby užití takových nosičů lokálními anestetiky. Příklady takových nosičů a způsobů jsou popsány například v Genaro, redaktor, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1985).A variety of pharmaceutically acceptable carriers are known in the art, as are methods of using such carriers by local anesthetics. Examples of such carriers and methods are described, for example, in Genaro, editor, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1985).

Rozumí se, že farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat kombinace podle některých zde popsaných forem. Například mikročástečky, mikrozomy nebo lipozomy obsahující lokální anestetikum mohou být rozptýleny v roztoku nebo jiném přípravku se stejným nebo jiným lokálním anestetikem, v důsledku čehož roztok nebo jiný přípravek poskytne rychlý nástup anestezie a lokální anestetikum ve formě mikročásteček, mikrozomů nebo lipozomů poskytne dlouhé trvání anestezie. Přípravky s pozvolným uvolňováním mohou zahrnovat pomalu uvolňující přípravky lokálních anestetik. Obsah jiného lokálního anestetika v takových přípravcích ve volné formě nebo ve formě soli (to je nikoli pomalu se uvolňující) vede k tomu, že přípravek je schopen působit jak rychlým nástupem anestezie, tak pozvolným trváním anestezie. Všechny takovéto zde popsané kombinace přípravků jsou součástí tohoto vynálezu.It is understood that the pharmaceutical compositions of the invention may comprise combinations according to some of the forms described herein. For example, microparticles, microsomes or liposomes containing a local anesthetic may be dispersed in a solution or other preparation with the same or another local anesthetic, resulting in a rapid onset of anesthesia, and a local anesthetic in the form of microparticles, microsomes or liposomes providing a long duration of anesthesia. Sustained-release preparations may include slow-release preparations of local anesthetics. The content of another local anesthetic in such formulations in free form or in salt form (i.e., not slow-release) results in the formulation being capable of causing both rapid onset of anesthesia and slow duration of anesthesia. All such combinations of compositions described herein are part of this invention.

·** · ·· ·· • » · » * · · · φ · · · * ♦ · · ·· ·· • φ φ φ • φ • φ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** **

Dlouhodobě působící lokálně anestetické farmaceutické přípravky vhodné k využití tohoto vynálezu musejí být podávány v dávkách dostatečných pro inhibici CNvD na dobu nejméně asi jedné hodiny a lépe na dobu nejméně asi dvou hodin. Dávky dlouhdobě působícího lokálně anestetického prostředku mohou být podávány v jednotlivé dávce, ve více dávkách, v dávkách s pozvolným uvolňováním nebo kontinuálně.Long-acting topical anesthetic pharmaceutical compositions suitable for use in the present invention must be administered in doses sufficient to inhibit CNvD for at least about one hour, and more preferably for at least about two hours. The doses of the long acting topical anesthetic may be administered in a single dose, in multiple doses, in sustained release doses, or continuously.

Lokální anestetikum/a může být přítomno ve farmaceutických prostředcích v jakékoli koncentraci, od koncentrace velmi zředěné, přes koncentraci limitovanou rozpustností lokálního anestetika v prostředí, ve kterém je podáván. Lokální anestetikum/ka může existovat rovněž v koncentraci vyšší než je limit rozpustnosti lokálního anestetika v prostředí, ve kterém je podáváno za použití krystalické, mikrokrystalické nebo amorfní pevné formy lokálního anestetika, přednostně rozptýlené v gelu, krému, tekutině, liposomu, mikrosomu, pevné polymemí hmotě a podobně.The local anesthetic (s) may be present in the pharmaceutical compositions at any concentration, ranging from very dilute, to a concentration-limited solubility of the local anesthetic in the environment in which it is administered. The local anesthetic may also exist at a concentration above the solubility limit of the local anesthetic in the environment in which it is administered using a crystalline, microcrystalline or amorphous solid form of the local anesthetic, preferably dispersed in gel, cream, liquid, liposome, microsome, solid polymer. mass and the like.

V řadě provedeních může být lokální anestetikum podáváno ve formě eutetické směsi, jak je posáno v US patentu číslo 4 562 060, ve formě enkapsulováných nebo zapuštěných lokálních anestetik, jak je popsáno v US patentu 5 085 868, ve formě emulze oleje ve vodě, jak je popsáno v US patentu číslo 5 660 837 nebo ve formě emulze, krému, eutektické směsi nebo mikroemulze, jak je popsáno v publikované mezinárodní patentové přihlášce číslo WO 97/38675, přičemž nejméně jedna tato forma má termoreversibilní gelovací vlastnosti. Protože nosní dutina je obvykle chladnější než gumové pouzdro, dává se přednost prostředku, který popisuje publikovaná mezinárodní patentová přihláška číslo WO 97/38675, kde prostředek má termoreversibilní gelovací vlastnosti, přičemž prostředek je tekutinou při teplotách kolem 20 °C a gelem nebo polopevnou látkou za chladnějších teplot v nosní dutině (to jest okolo 30 až 37 °C).In many embodiments, the local anesthetic may be administered in the form of a euthetic composition as described in U.S. Patent No. 4,562,060, in the form of encapsulated or embedded local anesthetics, as described in U.S. Patent 5,085,868, in the form of an oil-in-water emulsion as is disclosed in US Patent No. 5,660,837 or in the form of an emulsion, cream, eutectic composition or microemulsion as described in WO 97/38675, at least one of which has thermoreversible gelling properties. Because the nasal cavity is usually cooler than the rubber capsule, it is preferred that the composition be described in WO 97/38675, wherein the composition has thermoreversible gelling properties, wherein the composition is a liquid at temperatures of about 20 ° C and a gel or semi-solid material. colder temperatures in the nasal cavity (i.e., about 30-37 ° C).

Kterýkoliv z těchto prostředků může být pohodlně podán dorzonazálně a jakmile je jednou podán, zůstane po dlouhou dobu dostupný na místě podání uvnitř nosní dutiny a bude se šířit nebo pronikat do jiných tkání v míře nižší, nešli by tomu bylo u tekutých prostředků. Při použití těchto přípravků se s menším množstvím aktivní sloučeniny dosáhne lepších terapeutických výsledků a dojde k signifikantnímu úbytku vedlejších účinků, jako je systémová toxicita, ztuhlost jazyka a orofaryngu, pocit nepříjemná, špatná chuť, dysfázie a možné postižení obranných reflexů dýchacích cest.Any of these compositions can be conveniently administered dorsonasally, and once administered, will remain available for a long time at the site of administration within the nasal cavity and will spread or penetrate to other tissues to a lesser extent than would otherwise be the case with liquid compositions. Using these preparations, with less active compound, better therapeutic results will be achieved and there will be a significant loss of side effects such as systemic toxicity, stiffness of the tongue and oropharynx, discomfort, poor taste, dysphasia and possible impairment of the respiratory reflexes.

Jiné možné přípravky mohou být vyrobeny odborníkem v oboru farmakologie podle tohoto popisu, aniž by došlo k odchýlení od podstaty vynálezu. Viz například řadu typických forem farmaceutických prostředků popsaných v Genaro, redaktor, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1985), které mohou být snadno upraveny podle tohoto popisu pro potřeby tohoto vynálezu.Other possible formulations can be made by one skilled in the art of pharmacology as described herein without departing from the spirit of the invention. See, for example, a number of typical forms of pharmaceutical compositions described in Genaro, Editor, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1985), which can be readily adapted to this disclosure for the purposes of the present invention.

Společné podávání lokálního anestetika s jinou léčivou látkou proti migréně nebo svalové bolesti hlavyCo-administration of a local anesthetic with another anti-migraine or headache muscle

U řady farmaceuticky aktivních látek se soudí, že vykazují svoji omezenou terapeutickou aktivitu, vyvolanou účinnou schopností látky interagovat s jedním nebo více receptory na povrchu krevních cév mozku nebo jiných struktur.A number of pharmaceutically active agents are believed to exhibit limited therapeutic activity due to the effective ability of the agent to interact with one or more receptors on the surface of the blood vessels of the brain or other structures.

O léčivých látkách proti migréně známých jako agonisté serotoninových receptorů, kam patří například sumatriptan a zolmatriptan, se například soudí, že interagují se serotoninovými receptory. Aby tyto látky mohly projevit léčebný účinek, musí získat systémickou cestou přístup ke krevním cévám (náhradní strana) * · • ·For example, anti-migraine drugs known as serotonin receptor agonists, such as sumatriptan and zolmatriptan, are thought to interact with serotonin receptors. For these substances to have a therapeutic effect, they must gain systemic access to the blood vessels (surrogate side).

- 71 • 4 44- 71 • 44

4 4 44 4 4

4 44 • 4 4 44 44 4

4 4 44 4 4

44 mozku, u kterých došlo k narušení průtoku krve během záchvatu migrény (Scott, Clin. Pharmacokinet., 27, 337 až 344 (1994)) a musí dosáhnout kritické koncentrace v cerebrovaskulární lokalizaci příslušného receptoru/ů v postižené oblasti. Takto musí být farmaceuticky aktivní látka podána při nástupu akutního záchvatu migrény tak, aby se zabránilo zánětlivé kaskádě, která následuje po počátku záchvatu (Limmroth a kol., Curr. Opin. Neurol., 9, 206 až 209 (1996)). Při pozdějším dodání jedné z těchto látek do postižené oblasti krevních cév mozku stoupá koncentrace léku v těchto místech postupně a může se objevit rebound.44, which have been affected by a disruption of blood flow during a migraine attack (Scott, Clin. Pharmacokinet., 27, 337-34 (1994)) and must reach a critical concentration in the cerebrovascular location of the respective receptor (s) in the affected area. Thus, the pharmaceutically active agent must be administered at the onset of an acute migraine attack so as to prevent the inflammatory cascade following the onset of the attack (Limmroth et al., Curr. Opin. Neurol., 9, 206-209 (1996)). Subsequent delivery of one of these substances to the affected area of the blood vessels of the brain increases the concentration of the drug at these sites gradually and rebound may occur.

Topická lokální anestetika jsou vazodilatační látky, s výjimkou kokainu, který je vazokonstrikční látkou, a proto inhibují vazokonstrikci. Soudí se, že vazodilatační efekt topického podání lokálních anestetik je způsoben jak přímým účinkem tohoto anestetika na dotčené krevní cévy, tak nepřímým účinkem anestetika na nervové struktury související s krevními cévami.Topical local anesthetics are vasodilators, with the exception of ***e, which is a vasoconstrictor and therefore inhibit vasoconstriction. It is believed that the vasodilatory effect of topical administration of local anesthetics is due to both the direct effect of the anesthetic on the blood vessels concerned and the indirect effect of the anesthetic on nerve structures associated with the blood vessels.

Za normálních stavů, většina krevních cév, zejména cévy o malém průměru, netransportuje krev, neboť nejsou otevřeny v důsledku konstrikce krevních cév umístěných od nich proximálně vzhledem k srdci nebo v důsledku zvýšeného tonu svalů ve stěně samotných krevních cév. Pokud by se tyto cévy najednou otevřely, okamžitě by se rozvinula těžká hypotenze vedoucí k šoku. Na regulaci tonu krevních cév a na regulaci krevního oběhu se podílí mnoho a složitých mechanismů Takto je v kterékoliv tkáni nebo orgánu uzavřena řada krevních cév. Proces, při kterém dochází k otevírání nebo rozšiřování částečně zúžených nebo zavřených krevních cév se nazývá doplňování krevních cév. To zvyšuje množství a plochu povrchu krevních cév, které jsou k dispozici pro ···· (náhradní strana Jj .·* *· »Under normal conditions, most blood vessels, especially small diameter vessels, do not transport blood as they are not opened due to the constriction of the blood vessels located therefrom proximal to the heart or due to increased muscle tone in the wall of the blood vessels themselves. If these vessels suddenly open, severe hypotension leading to shock would develop immediately. Many and complicated mechanisms are involved in the regulation of blood vessel tone and in the regulation of blood circulation. Thus, many blood vessels are enclosed in any tissue or organ. The process of opening or expanding partially narrowed or closed blood vessels is called blood vessel replenishment. This increases the amount and surface area of the blood vessels that are available for ···· (spare page Jj. · * * · »

• · • · ·· ·· • · ·· * · · · « · · · • · · · · • · · · ·· ··• · · · · · * * * «« ««

- 72 vstřebávání a umožňuje zvýšení krevního průtoku přes tyto cévy. Druhý mechanismus zvyšuje transport léku ven, což snižuje lokální koncentraci léku ve prospěch difúze léku do krve. Všechny tyto mechanismy zvyšují vstřebávání léku a jeho transport. Povrchová vasodilatace vyvolaná intranazálním nebo dorzonazálním podáním lokálního anestetika s výjimkou kokainu způsobuje doplňování krevních cév a tím vyšší systémové vstřebávání farmaceuticky aktivní látky podané ve spojení s lokálním anestetikem. Proto vede společné podání lokálního anestetika s farmaceuticky aktivní látkou k rychlejšímu a rozsáhlejšímu systémovému vstřebávání farmaceuticky aktivní látky. To vede k dosažení rychlejší a vyšší koncentrace farmaceuticky aktivní látky na postiženém místě.- 72 absorption and allows increased blood flow through these vessels. The second mechanism increases the outward transport of the drug, reducing the local concentration of the drug in favor of diffusion of the drug into the blood. All these mechanisms increase drug absorption and transport. Superficial vasodilation induced by intranasal or dorsonasal administration of a local anesthetic other than ***e causes blood vessel replenishment and thus a higher systemic absorption of the pharmaceutically active agent administered in conjunction with a local anesthetic. Therefore, co-administration of a local anesthetic with a pharmaceutically active agent results in faster and more extensive systemic absorption of the pharmaceutically active agent. This results in a faster and higher concentration of the pharmaceutically active agent at the affected site.

Vazodilatace arteriálních struktur, které prochází přes intranazální sliznicí a vyživují významné nervové struktury vede ke zvýšenému průniku farmaceuticky aktivní látky přímo na cílové místo, zvláště pokud arteriální krev protéká přes oblast, do které byla látka a lokální anestetikum podány. Arteria sphenopalatina zajištuje například u člověka krevní zásobení oblasti počínaje větší částí střední skořepiny nosní až po oblast epitelu překrývající SPG a SPG. Aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teorií, soudí se, že anestetický účinek lokálních anestetik, jako je bupivakain, vyvolává vazodilataci arteriálních struktur lokálně procházejících přes tkáň cestou k mozku a jiným nervovým strukturám a zvyšuje tak dostupnost látek. Navíc pokles extrakraniálních a intrakraniálních vasospazmů a vazodilatace, které nastávají v důsledku anestézie SPG zvyšuje krevní průtok důležitými strukturami a tak dále zvyšuje průnik léku do důležitých tkání. Proto intranazální podání lokálního ·>·»· • · anestetika zvyšuje jak místní, tak intrakraniální vazodilataci a snižuje nebo zabraňuje vasokonstrikci způsobené běžnými autoregulačními procesy, nervově řízenými procesy nebo uvolněním neurotransmiterů, neuropeptidů nebo jiných faktorů spojených s akutní CNvD nebo svalovou bolestí hlavy. Takto podání lokálního anestetika do oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG a dalších oblastí umístěných v blízkosti usnadňuje transport farmaceuticky aktivní látky s povrchu nazálního epitelu přímo do relevantních vén, kapilár a tepen a do celkové systémové cirkulace, v důsledku intrakraniální vasodilatace nebo snížení vasospasmu dochází ke zvýšenému průniku aktivní látky na místa, kde projevují farmaceutickou aktivitu.Vasodilatation of arterial structures that cross the intranasal mucosa and nourish important nerve structures results in increased penetration of the pharmaceutically active agent directly to the target site, especially when arterial blood flows through the area into which the agent and the local anesthetic have been administered. For example, arteria sphenopalatine provides blood supply to a region from the major portion of the mid-nasal shell to the epithelial region overlying the SPG and SPG. Without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that the anesthetic effect of local anesthetics such as bupivacaine induces vasodilation of arterial structures locally across the tissue to the brain and other nerve structures, thereby increasing the availability of substances. In addition, the decrease in extracranial and intracranial vasospasms and vasodilatation that occur as a result of SPG anesthesia increases blood flow through important structures and thus further increases the penetration of the drug into important tissues. Therefore, intranasal administration of a local anesthetic enhances both local and intracranial vasodilation and reduces or prevents vasoconstriction caused by common autoregulatory processes, nerve-driven processes or the release of neurotransmitters, neuropeptides or other factors associated with acute CNvD or muscle headache. Thus, the administration of a local anesthetic to the nasal epithelium overlapping the SPG and other nearby areas facilitates transport of the pharmaceutically active substance from the nasal epithelial surface directly to the relevant veins, capillaries and arteries and to the overall systemic circulation due to intracranial vasodilation or decreased vasospasm. active ingredients to sites where they exhibit pharmaceutical activity.

Proto se očekává, že dorzonazální podání prostředku, který obsahuje dlouhodobě působící lokální anestetikum a farmaceuticky aktivní látku povede k vyššímu lokálnímu průniku látky do neurovaskulární tkáně mozku, nežli by byla dosažena dorzonazálním podáním samotné látky.Therefore, dorsonasal administration of a composition comprising a long-acting local anesthetic and a pharmaceutically active agent is expected to result in a higher local penetration of the agent into neurovascular tissue of the brain than would be achieved by dorsonasal administration of the agent alone.

Dále pokud jde o látky jako sumatriptan a ropivakain, o nichž se soudí, že mají odlišný mechanismus účinku, věří se, že léčebné účinky těchto dvou sloučenin budou farmakodynamicky synergické nebo alespoň kumulativní. Toto je dalším důvodem, proč je současné podání lokálního anestetika a jiné farmaceutické látky výhodné.Furthermore, for substances such as sumatriptan and ropivacaine, which are believed to have a different mechanism of action, the therapeutic effects of the two compounds are believed to be pharmacodynamically synergistic or at least cumulative. This is another reason why co-administration of a local anesthetic and other pharmaceutical agent is advantageous.

Aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teorií vysvětlení mechanismu účinku, soudí se, že současné podání prostředků inhibuje bolest hlavy a zmenšuje pravděpodobnost, že se vyskytne rebound nebo její opakování. Soudí se, že toto platí zejména u pacientů, kteří jsou postiženi množstvím odlišných bolestí hlavy nebo u pacientů, tttttttt tt • tt tttt • tttt · • · tttt • · · · • tttt · tttt tttt • tt tttt • tttt tt • · · · • · tttt tt • tttt · • · tttt u kterých se vyskytují oddělené bolesti hlavy, které se spouští v sériích.Without wishing to be bound by any particular theory of explanation of the mechanism of action, the concomitant administration of the compositions is believed to inhibit headache and reduce the likelihood of rebound or recurrence. It is believed that this is particularly true in patients who are affected by a number of different headaches or in patients who are affected by a number of different headaches or patients. • tttt • tttt • tttt that have separate headaches that run in series.

Tento vynález zahrnuje způsob inhibice neurovaskulárních nebo svalových bolestí hlavy u lidských pacientů, způsob obsahuje intranazální a výhodně dorzonazální podávání prostředku obsahujícího nejméně jedno lokální anestetikum a jednu farmaceuticky aktivní látku účinnou při léčbě bolestí hlavy. Lokálním anestetikem je výhodně dlouhodobě působící lokální anestetikum, perzistentní lokální anestetikum nebo přípravek s pozvolným uvolňováním lokálního anestetika jiného nežli je kokain, přičemž intranazální a výhodně dorzonazální podání prostředku vede ke zlepšenému vstřebávání farmaceuticky aktivní látky do neurovaskulární tkáně mozku pacienta a ke zvýšení farmaceutické aktivity látky.The invention includes a method of inhibiting neurovascular or muscular headaches in human patients, the method comprising intranasal and preferably dorsonasal administration of a composition comprising at least one local anesthetic and one pharmaceutically active agent effective in the treatment of headaches. The local anesthetic is preferably a long-acting local anesthetic, a persistent local anesthetic, or a sustained-release formulation of a local anesthetic other than ***e, wherein intranasal and preferably dorsonasal administration of the composition results in improved absorption of the pharmaceutically active agent into the neurovascular tissue of the patient's brain and increased pharmaceutical activity.

Pokud je například bolestí hlavy migréna, prostředky pro inhibici migrény a současně podávaná látka pro léčbu migrény zahrnují přípravek s pozvolným uvolňováním prostředku obsahujícího sumatripatan (například Imitrex™, Glaxo Wellcome Inc., Research Triangle, North Carolina) a lidokain, prostředku obsahujícího zolmitriptan (například Zornig™, Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware) a bupivakain, prostředku obsahujícího rizatriptan (například Maxalt™, Merck & Co., West Point, Pennsylvania) a ropivakain, prostředku obsahujícího naratriptan (například Naramig™, Glaxo Wellcome Inc., Research Triangle, North Carolina) a tetrakain a prostředku obsahujícího betablokátor a etidokain.For example, if the headache is migraine, the migraine inhibiting agents and the co-administered migraine treatment agent include a sustained release formulation of sumatripatan (e.g., Imitrex ™, Glaxo Wellcome Inc., Research Triangle, North Carolina) and lidocaine, a formulation containing zolmitriptan (e.g. Zornig ™, Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware) and bupivacaine, a composition containing rizatriptan (e.g., Maxalt ™, Merck & Co., West Point, Pennsylvania) and ropivacaine, a composition containing naratriptan (e.g., Naramig ™, Glaxo Wellcome Inc., Research Triangle, North Carolina) and tetracaine and a composition comprising a beta-blocker and etidocaine.

Pokud je dále například bolestí hlavy svalová bolest hlavy, prostředky pro inhibici svalové bolesti hlavy • ΦΦΦ • · • · ·· • φ • φ • « • · • Φ a současně podávaná látka pro léčbu svalových bolestí hlavy zahrnují lokálně anestetickou složku vybranou ze skupiny sestávající z perzistentního lokálního anestetika, dlouhodobě působícího lokálního anestetika, a přípravku s pozvolným uvolňováním lokálního anestetika a doplňkovou farmaceuticky aktivní látku vybranou ze skupiny sestávající z vazokonstrikční látky, adrenalinu, noradrenalinu, fenylefrinu, methysergidu, propanololu, blokátoru vápníkových kanálů, verapamilu, ergotu, ergotaminového prostředku, dihydroergotaminu, serotoninového agonisty, sumatriptanu, zolmitriptanu, rizatriptanu, naratriptanu, chromanových sloučenin, kyseliny acetysalicylové, paracetamolu, nesteroidních protizánětlivé působících léků, kofeinu, narkotika, butorfanotartrátu, petidinu, inhibitoru degranulace žírných buněk, kromoglykátu sodného, eukalyptolu, tetrodotoxinu, desoxytetrodotoxinu, saxitoxinu, organické kyseliny, sulfitové soli, kyselé soli, glukokortikoidového prostředku, steroidního esteru, iontů hořčíku nebo lithia, centrálně působícího analgetika, betablokátoru, látky zvyšující hladiny kyseliny τ-aminomáselné v mozku, butalbitalu, bezodiazepimu, valproatu, gabapentinu, divalproexu sodného, tricyklického antidepresiva, narkotického analgetika, relaxans ústního svalstva, trankvilizéru a svalového relaxans a jiných sloučenin.Further, if, for example, the headache is muscular headache, the means for inhibiting muscular headache and the concomitantly administered agent for the treatment of muscular headaches include a locally anesthetic component selected from the group consisting of: consisting of a persistent local anesthetic, a long acting local anesthetic, and a sustained release local anesthetic and an additional pharmaceutically active agent selected from the group consisting of a vasoconstrictor, adrenaline, noradrenaline, phenylephrine, methysergide, propanolol, ergotamol blocker, verapamilototamine blocker formulation, dihydroergotamine, serotonin agonist, sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan, naratriptan, chromate compounds, acetysalicylic acid, paracetamol, non-steroidal anti-inflammatory drugs, caffeine, narcotics, butorphanotartrate u, petidine, mast cell degranulation inhibitor, sodium cromoglycate, eucalyptol, tetrodotoxin, desoxytetrodotoxin, saxitoxin, organic acid, sulfite salt, acid salt, glucocorticoid agent, steroid ester, magnesium or lithium ions, centrally acting acid analgesic, beta-blocker τ-aminobutyric in the brain, butalbital, bezodiazepime, valproate, gabapentin, divalproex sodium, tricyclic antidepressant, narcotic analgesic, oral muscle relaxant, tranquilizer and muscle relaxant and other compounds.

Lokálně anestetické sloučeniny, přípravky, dávky a způsoby podání, které jsou vhodné pro tento způsob podle tohoto vynálezu jsou v zásadě stejné jako ty, které zde byly popsány pro inhibici neurovaskulárních bolestí hlavy, svalových bolestí hlavy nebo CNvD. Sloučeniny, přípravky a dávky dalších farmaceuticky aktivních látek popsaných v tomto způsobu jsou dobře známy v oboru. Vezme-li se zčásti ·· • · · • · • 4 · · • * * • ft ··♦· ft · ft· • ft ft ft • ft ·· • ft ft· « » • ft • · ft · ftft ft ft •The locally anesthetic compounds, formulations, dosages and routes of administration suitable for the method of the invention are essentially the same as those described herein for the inhibition of neurovascular headache, muscle headache or CNvD. The compounds, preparations and dosages of other pharmaceutically active agents described in this method are well known in the art. Taking in part ··· · 4 * · ft * ft ft · ft ft ft · ft ft ft «ft» ft ft · ft ft ft ft •

v úvahu vazodilatační aktivita lokálních anestetik, mohou být podle tohoto způsobu tyto sloučeniny použity v dávkách zhruba polovičních než jsou dávky známé v oboru až v plných dávkách známých v oboru.Considering the vasodilatory activity of local anesthetics, these compounds may be used in doses of about half that known in the art to the full known in the art.

Prostředek může obsahovat lokální anestetikum a farmaceuticky aktivní látku, která je účinná v léčbě ČNvD nebo svalové bolesti hlavy, prostředek může obsahovat například ropivakain a doplňkovou složku.The composition may comprise a local anesthetic and a pharmaceutically active agent that is effective in the treatment of CNVD or muscle headache, for example ropivacaine and an adjunct component.

Doplňkovou složkou může být například agonista serotoninových receptorů, včetně kromě jiného sumatriptan nebo chromanovou sloučeninu, jako je jedna ze sloučenin popsaných v US patentech číslo 5 387 587; 5 420 151; 5 639 772; a 5 656 657, nesteroidní protizánětlivý lék, antiemetikum nebo inhibitor degranulace žírných buněk jako je kromoglykát sodný.For example, the additional component may be a serotonin receptor agonist, including but not limited to sumatriptan or a chromate compound, such as one of the compounds described in US Patent Nos. 5,387,587; 5,420,151; 5,639,772; and 5,656,657, a non-steroidal anti-inflammatory drug, an anti-emetic or mast cell degranulation inhibitor such as sodium cromoglycate.

Prostředek může dále obsahovat látku, která zvyšuje nebo prodlužuje anestetický účinek a tkáňové vstřebávání lokálního anestetika nebo obojí. Takovéto látky zahrnují například n-glykofurolovou sloučeninu jako je jedna ze sloučenin popsaných v US patentu číslo 5 428 006, eukalyptol, toxin jako je tetrodotoxin, desoxytetroditoxin nebo saxitoxin a organickou kyselinu, sulfitovou sůl, kyselou sůl, ionty hořčíku nebo lithia a centrálně působící analgetikum.The composition may further comprise a substance that enhances or prolongs the anesthetic effect and tissue absorption of the local anesthetic or both. Such substances include, for example, an n-glycofurol compound such as one described in U.S. Patent No. 5,428,006, eucalyptol, a toxin such as tetrodotoxin, desoxytetroditoxin or saxitoxin and an organic acid, sulfite salt, acid salt, magnesium or lithium ions and a centrally acting analgesic .

Prostředkem může být dále kombinace β-blokátoru a lokálního anestetika, jak popisuje například evropský patent č. 754 060. Látkou může být rovněž lék, který zvyšuje hladiny kyseliny τ-aminomáselné (GABA) v mozku, bud' tím, že zvyšuje syntézu GABA nebo tím, že snižuje rozkládání GABA.The composition may further be a combination of a β-blocker and a local anesthetic, as described, for example, in European Patent No. 754,060. The agent may also be a drug that raises levels of τ-aminobutyric acid (GABA) in the brain, either by increasing GABA synthesis or by reducing the breakdown of GABA.

Takovéto látky působící na GABA zahrnují butalbital, bezodiazepin, valproát, gabapentin a divalproex sodný.Such agents acting on GABA include butalbital, bezodiazepine, valproate, gabapentin and divalproex sodium.

Látkou může být rovněž látka účinná při léčbě nebo prevenci neurodegenerativních poruch, jako je například (S)-a-fenyl-2-pyridinethanamin-(S)-maleát, jak popisuje evropský patent č. 970 813. Látkou dále může být sloučenina tlumící zánět, včetně například glukokortikoidní sloučeniny jako je steroidní ester. Sloučeniny, přípravky a dávky vazokonstrikčních látek a dalších farmaceuticky aktivních látek popsaných v tomto způsobu jsou dobře známy v oboru.The agent may also be an agent for the treatment or prevention of neurodegenerative disorders, such as (S) -α-phenyl-2-pyridinethanamine- (S) -malate, as described in European Patent No. 970,813. , including, for example, a glucocorticoid compound such as a steroid ester. The compounds, preparations and dosages of vasoconstrictors and other pharmaceutically active agents described in this method are well known in the art.

Vezme-li se zčásti v úvahu vazodilatační aktivitu lokálních anestetik, mohou být podle tohoto způsobu tyto sloučeniny použity v dávkách zhruba polovičních, než jsou dávky známé v oboru, až v plných dávkách známých v oboru.Taking into account, in part, the vasodilating activity of local anesthetics, these compounds can be used in doses ranging from about half that known in the art to full doses known in the art.

U pacientů rezistentních na monoterapii nebo léčbu lokálně anestetickým prostředkem obsahujícím pouze jednu doplňkovou sloučeninu, může být prostředek kombinován s jednou, dvěma či více doplňkovými sloučeninami a u těchto může být prokázán účinek, který je synergický nebo alespoň kumulativní s ohledem a všechny jednotlivé složky. Takovýto, kombinovaný prostředek může obsahovat například dlouhodobě působící nebo perzistentní lokální anestetikum, S-blokátor a agonistů serotoninových receptorů.In patients resistant to monotherapy or treatment with a locally anesthetic composition containing only one additive compound, the composition may be combined with one, two or more of the additive compounds, and these may be shown to be synergistic or at least cumulative with respect to all individual components. Such a combination composition may comprise, for example, a long-acting or persistent local anesthetic, S-blocker, and serotonin receptor agonists.

Způsoby dosažení intranazálního nebo dorzonazálního podáníMethods of achieving intranasal or dorsonasal administration

Intranazálního podání prostředku může být dosaženo kterýmkoliv způsobem, kterým je prostředek dopraven na jakoukoliv část nosního epitelu. Dává se přednost tomu, pokud je intranazálního podání prostředku obsahujícího lokální anestetikum podle některého způsbu podle tohoto vynálezu, dosaženo dorzonazálním podáním lokálního * · 4 · · · · · · • »' · · · · • · « · · • 4 · · · »·» anestetika.Intranasal administration of the composition may be achieved by any means by which the composition is delivered to any part of the nasal epithelium. It is preferred that the intranasal administration of a composition comprising a local anesthetic according to any method of the invention is achieved by dorsonasal administration of a local anesthetic. »·» Anesthetics.

Dorzonazálního podání prostředku může být dosaženo kterýmkoliv způsobem nebo cestou, kterou je prostředek dopraven na lidskou tkáň, tekutinu nebo povrch, čímž složka prostředku pronikne do DnNS buďto přímo nebo difúzí přes tkáň nebo tekutinu vloženou mezi DnNS a místo podání. Dorzonazálního podání prostředku obsahujícího lokální anestetikum může být například dosaženo injekcí prostředku přímo do DnNS nebo místní aplikací prostředku na tkáň v těsné anatomické blízkosti SPG, přičemž je lokální anestetikum schopno difundovat ze tkáně do DnNS jako je SPG. Topické dorzonazální podání může být uskutečněno intranazální nebo orofaryngeální cestou. K dosažení topického dorzonazálního podání prostředku obsahujícího lokální anestetikum může být například použito způsobů za použití nosních kapek, aplikace nazálního spreje a mechanické aplikace.Dorzonasal administration of the composition may be accomplished by any method or route by which the composition is delivered to human tissue, fluid or surface, thereby permitting a component of the composition to enter the DnNS either directly or by diffusion through the tissue or fluid interposed between the DnNS and the site of administration. For example, dorsonasal administration of a composition comprising a local anesthetic may be achieved by injecting the composition directly into the DnNS or by topically applying the composition to a tissue in close anatomical proximity to the SPG, wherein the local anesthetic is able to diffuse from the tissue into the DnNS such as SPG. Topical dorsonasal administration may be by intranasal or oropharyngeal route. For example, methods using nasal drops, nasal spray administration and mechanical administration may be used to achieve topical dorsonasal administration of a composition comprising a local anesthetic.

Intranazální podání prostředku podle tohoto vynálezu může být před podáním prostředku vylepšeno výplachem nosní dutiny, jejím ošetřením dekongesčním činidlem nebo jiným odstraněním hmot, které by mohly narušovat intranazální dostupnost.Intranasal administration of a composition of the invention may be improved prior to administration of the composition by nasal lavage, treatment with a decongestant, or other removal of materials that could interfere with intranasal availability.

Jak je popsáno v příkladu 1, dorzonazálním podáním ropivakainu pacientům postiženým migrénou za použití intranazálního spreje, nazálního spreje nebo intranazálních bavlněných tampónů se dosáhne různého stupně odpovědi a různých hodnot účinku ropivakainu při tlumení migrény. Ačkoli způsoby s použitím kapek a spreje vedou k širší distribuci ropivakainu uvnitř nosní dutiny, přímou aplikací ropivakinu na oblast nazálního epitelu překrývajícího SPG za použití bavlněného tampónu dosáhneme rychlejšího a účinnějšího útlumu migrény.As described in Example 1, dorsonasal administration of ropivacaine to migraine sufferers using intranasal spray, nasal spray, or intranasal cotton swabs results in varying degrees of response and different values of the effect of ropivacaine in migraine control. Although droplet and spray methods result in a wider distribution of ropivacaine within the nasal cavity, direct application of ropivacaine to the nasal epithelium overlapping the SPG using a cotton swab results in faster and more effective migraine depression.

Farmaceutické prostředky vhodné k použití podle způsobů z tohoto vynálezu mohou být podávány topicky různými typy přípravků, které jsou zde zmíněny. Intranzálního a výhodně dorzonazálního podání prostředku může být dosaženo aplikací mlžícího nebo aerosolového spreje obsahujícího prostředek do nosní dutiny nosními otvory, aplikací kapek nebo proudu tekutiny obsahující prostředek do nosní dutiny nosními otvory nebo injekcí tekutiny za použití podkožní jehly, kterou se prostoupí kůží obličeje pacienta, přímou dorzonazální aplikací prostředku za použití flexibilního nebo anatomicky tvarovaného aplikátoru zasunutého nosem nebo ústy pacienta, včetně aplikátoru nebo implantátu, který se na místě ponechá po určitou dobu, aplikací tekutiny, gelu, polopevné látky, prášku nebo pěny obsahující prostředek do nosní dutiny nebo jakýmikoli jinými prostředky podání v souladu s tímto vynálezem, které jsou známé v oboru.Pharmaceutical compositions suitable for use in the methods of the invention may be administered topically by the various types of formulations mentioned herein. Intranasal and preferably dorsonasal administration of the composition may be achieved by administering a nebulizing or aerosol spray containing the composition to the nasal cavity through the nasal openings, by applying drops or a jet of fluid containing the composition to the nasal cavity through the nasal openings or by injecting a fluid using a subcutaneous needle penetrating the patient's face skin. dorsonasal administration of the device using a flexible or anatomically shaped applicator inserted through the patient's nose or mouth, including an applicator or implant that is left in place for a period of time, by applying a fluid, gel, semi-solid, powder or foam containing the device to the nasal cavity or any other means administration in accordance with the present invention as known in the art.

Intranazální a výhodně dorzonazální podání farmaceutického prostředku člověku má oproti jiným cestám podání jisté výhody. Podáním prostředku intranazálně nebo dorzonazálně může být dosaženo ve srovnání se systémovou koncentrací prostředku vysoké lokální koncentrace prostředku v relevantních nervových strukturách a možná rovněž v neurovaskulárním systému mozku. Lokální podání je výhodné v situacích, ve kterých je nežádoucí vystavit člověka systémovému účinku buď proto, že je prostředek systemicky metabolizován nebo proto, že vystavení systémovému účinku vede k nežádoucím symptomům. Systémové podání lokálního anestetik, jako je bupivakain, je například nežádoucí proto, že je bupivakain metabolizován v játrech, a proto, že je • 44 · ·· ·· ·· *« • 4 «4 4 4 · · 4 • 4 4 4· 4 4 4 · • φ 4 44 444 44 4 • · · 4 4 4444Intranasal and preferably dorsonasal administration of a pharmaceutical composition to a human has certain advantages over other routes of administration. By administering the composition intranasally or dorsonasally, a high local concentration of the composition in the relevant nerve structures and possibly also in the neurovascular system of the brain can be achieved compared to the systemic concentration of the composition. Topical administration is preferred in situations where it is undesirable to expose a human to a systemic effect either because the composition is systemically metabolized or because exposure to a systemic effect leads to undesirable symptoms. For example, systemic administration of local anesthetics, such as bupivacaine, is undesirable because bupivacaine is metabolised in the liver and because it is metabolized in the liver. 4 44 444 44 4 4 4444

44 44 44 44 známo, že podání relativně velkého množství bupivakainu způsobuje vážné nežádoucí účinky.It is known that administration of a relatively large amount of bupivacaine causes serious adverse reactions.

Další výhodou intranazálního nebo dorzonazálního podání sloučeniny, minimálně tam, kde je zapotřebí dosáhnout lokálního průniku do neurovaskulárního systému mozku, je, že může být podáno menší množství léku, než by bylo nutné při podání odlišnou cestou. Absorpce intranazálně nebo dorzonazálně podaného léku do neurovaskulární tkáně mozku umožňuje pacientovi obejít trávicí nebo minimálně jaterní metabolizaci léků, ke které dochází, pokud je lék podán například orálně. Intranazální nebo dorzonazální podání léku dále vyžaduje méně intenzivní účast zdravotnického personálu než některé jiné způsoby podání, jako je intravenózní podání. Praktická je sebeléčba intranzální nebo dorzonazální cestou, jak je dokázáno existencí řady zařízení a lékových přípravků k nazálnímu a pulmonárnímu podání, které jsou dostupné na trhu.Another advantage of intranasal or dorsonasal administration of the compound, at least where local penetration into the neurovascular system of the brain is desired, is that less drug may be administered than would be required if administered by a different route. Absorption of the intranasally or dorsonasally administered drug into the neurovascular tissue of the brain allows the patient to bypass the digestive or at least hepatic metabolism of drugs that occurs when the drug is administered, for example, orally. Furthermore, intranasal or dorsonasal administration of the drug requires less intensive medical staff participation than some other routes of administration, such as intravenous administration. Practical is self-treatment by the intranasal or dorsonasal route, as evidenced by the existence of a number of nasal and pulmonary devices and medicaments available on the market.

DnNS nemusí být přímo přístupné přes nosní dutinu. Přesto díky anatomické blízkosti DnNS nosnímu epitelu může být anestezie DnNS vyvolána topickým podáním lokálního anestetika do oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG nebo do oblasti nosního epitelu, která je této oblasti poblíž. Uvnitř nosní dutiny leží například SPG vzadu na zadním hrotu střední skořepiny a je překryt nosním epitelem o různé tlouštce od 1 do 9 mm (Sluder, Ν. Y. State J. Med., 22, 8 až 13 (1908); Sluder, Ν. Y. State J. Med., 2&, 293 až 2 98 (1909)) . Takto může sloučenina aplikovaná na povrch nosního epitelu v blízkosti oblasti, ve které nazální epitel překrývá SPG, jako je povrch nazálního epitelu vzadu na zadním hrotu střední skořepiny, difundovat epitelem nebo j inou zasaženou tkání nebo tekutinou a dosáhnout SPG.DnNS may not be directly accessible through the nasal cavity. However, due to the anatomical proximity of the DnNS to the nasal epithelium, DnNS anesthesia may be induced by topical administration of a local anesthetic to the nasal epithelium overlapping the SPG or to a region of the nasal epithelium adjacent to the region. For example, within the nasal cavity, the SPG lies at the back of the posterior tip of the central shell and is covered by a nasal epithelium of various thicknesses of 1 to 9 mm (Sluder, Y. State J. Med., 22, 8-13 (1908); Y. State J. Med., 2: 293-298 (1909)). Thus, the compound applied to the surface of the nasal epithelium near the region in which the nasal epithelium overlaps the SPG, such as the nasal epithelium surface at the rear tip of the central shell, can diffuse through the epithelium or other affected tissue or fluid to reach the SPG.

• · · · · ftft ·· ·· ftft ·· · ftftft* ft · · · • · · · * · ftft·· • · ftft ftft ftftft ftft ft • · ftftftft «··· ··· · ·· »· ·· «·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· «·

SPG, které je někdy označováno jako ganglium pterygopalatinum, je umístěno ve fossa pterygopalatina na lidské lebce, poblíž foramen sphenopalatinum a canalis pterygoideum. SPG je umístěn pod nervus maxillaris v místě, kde nervus maxillaris kříží fossa pterygopalatina. Ačkoliv je SPG funkčně propojen rovněž s nervus facialis, má SPG těsný vztah k maxilární části nervus trigeminus a jejím větvím. Parasympatický kořen SPG je tvořen větvemi nervus canalis pterygoidei, které vstupují do SPG zezadu. Soudí se, že vlákna parasympatického kořenu SPG vzcházejí ze speciálního nucleus lacrimalis ve spodní části pons Varoli a běží v senzorické větvi nervus facialis a v jeho rámus petrosus major, dokud se nespojí s rámus petrosus profundus, čímž vznikne nervus canalis pterygoidei. Sympatický kořen SPG je rovněž součástí nervus canalis pterygoidei. Vlákna sympatické větve SPG jsou postganglionální, vznikají v ganglion cervicale superior a jde uvnitř plexus caroticus internus a nervus petrosus profondus. Nervus opticus je umístěn v těsné blízkosti SPG a účinek lokálních anestetik tlumící akutní CnVD může zcela nebo zčásti vyvolat anestezii očního nervu nebo jiné DnNS umístěné v těsné anatomické blízkosti SPG. Je rovněž známo, že nervus trigeminus má anatomický a funkční vztah/y k 2. cervikálnímu nervu. Jiné DnNS, které jsou umístěny v těsné anatomické blízkosti SPG zahrnují kromě jiného ganglium sinus cavernosi, galnglium sinus carotici, řadu větví nervus maxillaris, nervus ethmoidalis a ganglium ethmoidale.SPG, sometimes referred to as pterygopalatinum ganglium, is located in the pterygopalatine fossa on the human skull, near the foramen sphenopalatinum and canalis pterygoideum. The SPG is located below the maxillaris nerve at the site where the maxillaris nerve crosses the pterygopalatine fossa. Although the SPG is also functionally linked to the facial nerve, the SPG is closely related to the maxillary part of the trigeminal nerve and its branches. The parasympathetic root of the SPG consists of branches of the nervus canalis pterygoidei that enter the SPG from behind. It is believed that the fibers of the parasympathetic root of the SPG originate from a special nucleus lacrimalis in the lower part of the Varons pons and run in the sensory branch of the facial nerve and its petrosus major until it joins the dinus profundus to form the canalis pterygoidei. The sympathetic root of SPG is also part of the nerve canalis pterygoidei. The fibers of the sympathetic branch of the SPG are postganglionic, arise in the cervicale superior ganglion and go inside the plexus caroticus internus and nervus petrosus profondus. The nerve opticus is located in close proximity to the SPG, and the effect of local anesthetics suppressing acute CnVD may wholly or partially cause anesthesia of the optic nerve or other DnNS located in close anatomical proximity to the SPG. It is also known that the trigeminus nerve has an anatomical and functional relationship (s) to the 2nd cervical nerve. Other DnNS that are located in close anatomical proximity to the SPG include, but are not limited to, the sinus cavernosi ganglium, the sinus carotici galnglium, a number of branches of the maxillaris nerve, the ethmoidal nerve, and the ethmoidale ganglium.

Schopnost sloučeniny difundovat z povrchu nosního epitelu do DnNS jako je SPG samozřejmě závisí na schopnosti sloučeniny difundovat tělesnými tkáněmi a tekutinami. Takto se dává přednost tomu, aby sloučeniny, které mají být dopra-The ability of a compound to diffuse from the surface of the nasal epithelium into DnNS such as SPG, of course, depends on the ability of the compound to diffuse through body tissues and fluids. Thus, it is preferred that the compounds to be

• · · · ·· ·· • ·« « · ·· · 4 4 44 · · 4 · • 4* · ' .4 4 4 · ·» «· ·· ·. · vény do DnNS topickou aplikací na nosní epitel, byly schopny difúze jak vodnými roztoky, tak lipidy.4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4. Veins into DnNS by topical application to the nasal epithelium were capable of diffusion both by aqueous solutions and lipids.

Lokální anestetika příbuzná třídě lokálních anestetik, která jsou označována jako aminoacylová lokální anestetika vykazuji jak vhodnou rozpustnost ve vodě, tak vhodnou rozpustnost v lipidech, což umožňuje použití v rámci způsobů podle tohoto vynálezu. Soudí se, že taková lokální anestetika jsou schopna difúze do nervů v jejich neutrální, neúčinné podobě, a že takováto lokální anestetika získají svoji farmakologicky účinnou podobu uvnitř nervových buněk.Local anesthetics related to the class of local anesthetics, referred to as aminoacyl local anesthetics, exhibit both appropriate water solubility and suitable lipid solubility, allowing use in the methods of the invention. Such local anesthetics are believed to be capable of diffusion into the nerves in their neutral, ineffective form, and that such local anesthetics will acquire their pharmacologically effective form within nerve cells.

V případě podání lokálního anestetika do DnNS, jako je SPG, topickou aplikací anestetika na nosní epitel se dává přednost tomu, aby bylo anestetikum dostatečně schopné difúze tělesnými tkáněmi a tekutinami a mělo dostatečně dlouhý poločas eliminace in vivo, jako je doba asi nejméně jedné hodiny a lépe nejméně asi dvou hodin, tak, aby bylo schopno difundovat přes epitel do DnNS v množství a po dobu dostatečnou k vyvolání anestezie DnNS, nebo aby bylo schopno jiným způsobem inhibovat fyziologické procesy, které vedou k jednomu nebo více symptomům CnVD. Na druhou stranu schopnost difúze přes tělesné tkáně a tekutiny a poločas eliminace in vivo nemusí být u anestetika tak vysoký a dlouhý jako u anestetika, které je podáváno systematicky v množství postačujícím k vyvolání nežádoucích účinků, o kterých je známo, že jsou spojeny se systematickým podáváním lokálních anestetik (viz například Physician's Desk Reference¹’·,In the case of administration of a local anesthetic to DnNS, such as SPG, by topical application of the anesthetic to the nasal epithelium, it is preferred that the anesthetic is sufficiently capable of diffusion through body tissues and fluids and has a sufficiently long in vivo elimination half-life such as about at least one hour; preferably at least about two hours, so that it is able to diffuse through the epithelium into the DnNS in an amount and for a time sufficient to induce DnNS anesthesia, or to otherwise inhibit the physiological processes that lead to one or more symptoms of CnVD. On the other hand, the ability to diffuse through body tissues and fluids and the in vivo elimination half-life of an anesthetic may not be as high and long as an anesthetic that is administered systemically in amounts sufficient to cause adverse reactions known to be associated with systemic administration. local anesthetics (see, for example, Physician's Desk Reference ¹ '·,

Medical Economics Co., Inc., 51. vyd., Montvale, New Jersey, 424 až 427 (1997)).Medical Economics Co., Inc., 51st ed., Montvale, New Jersey, 424-427 (1997).

Zařízení k intranazálnímu nebo dorzonazálnímu podání prostředkuDevice for intranasal or dorsonasal administration of the composition

9999

9 9 9 « 9 9 «9 9 9

9 9 99 9 9

9 9 9 • a 99 • · 9 · « 9 9 99 • · · 9 9 9 99 9 9 • a 99 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 999

9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 999

Zařízení uvažovaná pro intranazální nebo dorzonazální podání prostředku pacientovi, člověku v rámci tohoto způsobu podle tohoto vynálezu zahrnují kromě jiného anatomicky tvarovaný aplikátor, rozprašovač odměřující ^vjcu, rozprašovač neodměřující dávku, stlačitelný rozprašovač, pumpičkový rozprašovač, sprejový rozprašovač, rozprašovač pěny, rozprašovač aerosolu, rozprašovač obsahující vyháněč, inhalační rozprašovač, náplast obsahující prostředek, implantát obsahující prostředek, měkkou pipetku s elastomerní baňkou spojenou v kapalině se zásobníkem obsahujícím prostředek, kapátko pro aplikaci prostředku za skořepiny na dorzonazální nervové struktury pacienta, tampón s absorbční částí napuštěnou prostředkem, tampón s anatomicky tvarovanou částí jejíž součástí je absorbční část napuštěná prostředkem, tampón s komprimovanou absorbční částí napuštěnou prostředkem spojený v kapalině se zásobníkem obsahujícím prostředek. Anatomicky tvarovaný aplikátor je takový aplikátor, který umožňuje zasazení aplikátoru do nosu nebo do úst člověka a který umožuje styk prostředku podávaného aplikátorem s povrchem oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG nebo s povrchem nosního epitelu v blízkosti oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG. Dává se přednost tomu, aby tvar a/nebo materiály zařízení byly vybrány tak, že umožní pohodlné zasazení aplikátoru a aplikaci intranazální cestou.Devices contemplated for intranasal or dorsonasal administration of a composition to a patient in a human subject in accordance with the method of the present invention include, but are not limited to, an anatomically shaped applicator, metered dose nebulizer, non-dose metered nebulizer, pump sprayer, pump sprayer, spray sprayer, foam sprayer, aerosol sprayer. containing an expander, an inhalation nebulizer, a patch containing the device, a device containing the device, a soft pipette with an elastomeric flask connected in a liquid containing the device, a dropper to apply the device behind the shells on the patient's dorsonasal nerve structures, an absorbent pad impregnated with the device, an anatomically shaped pad a portion comprising the absorbent portion impregnated with the composition, a tampon with a compressed absorbent portion impregnated with the composition a liquid with a container containing the composition. Anatomically shaped applicator is an applicator that allows the applicator to be inserted into the nose or mouth of a human and that allows the device to be administered by the applicator to the surface of the nasal epithelium overlying the SPG or the nasal epithelial surface near the nasal epithelium overlying the SPG. It is preferred that the shape and / or materials of the device be selected so as to allow convenient insertion of the applicator and application by the intranasal route.

Další provedení zařízení k intranazálnímu nebo dorzonazálnímu podání farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu zahrnuje těleso, které má řadu cest, kterými může být prostředek podán. Zařízení může být upraveno tak, že je farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu podáván všemi těmito cestami a cesty jsou hromadně nebo individuálně pro- 84 fe· ·· fe fefe · • fefe · • fefe · • · · · ·· fefe pojeny tak, že například vytvářejí řadu ústí z anatomicky tvarovaného aplikátoru, přičemž tyto ústí, pokud je aplikátor zasunut a uveden v činnost, přímo aplikují prostředek na řadu míst v nosní dutině. Zařízení může být popřípadě upraveno tak, že farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu je aplikován jednou nebo více cestami a doplňková farmaceuticky aktivní látka je aplikována stejnými cestami, nebo jednou či více odlišnými cestami. Zařízení může popřípadě obsahovat jednotlivé komponenty prostředku podle tohoto vynálezu, které jsou odděleně aplikovány jednou nebo více cestami zařízení a míšeny bud' v zařízení nebo v nosní dutině pacienta.Another embodiment of a device for intranasal or dorsonasal administration of a pharmaceutical composition of the invention comprises a body having a variety of routes through which the composition may be administered. The device may be configured such that the pharmaceutical composition of the present invention is administered by all of these routes, and the routes are in bulk or individually formulated in such a way that: for example, they form a plurality of orifices from an anatomically shaped applicator, the orifices, when the applicator is inserted and actuated, directly apply the means to a number of sites in the nasal cavity. Optionally, the device may be adapted such that the pharmaceutical composition of the invention is administered by one or more routes and the additional pharmaceutically active agent is administered by the same route or by one or more different routes. Optionally, the device may comprise individual components of the composition of the invention, which are separately administered by one or more device routes and mixed either in the device or in the patient's nasal cavity.

Uvažuje se o zařízeních, která obsahují, aplikují nebo vytvářejí polopevné dlouhodobě působící lokálně anestetické prostředky. Aby mohly být tyto zařízení používány, je ústí zařízení umístěno ve volném spojení s jednou nebo oběma dírkami. Pevná látka, pěna, polopevná látka, pěnotvorná tekutina nebo jiná tekutina, u které dochází po podání ke zvýšení viskozity, jako je jedna ze známých v oboru, se dopraví do ústí, čímž pronikne do nosních dírek pacienta á vyplní nosní dutinu. Lokální anestetikum v prostředku je ve styku se stěnami nosní dutiny, přednostně v dorzonazální lokalizaci, a lokální anestetikum je tímto podáno pacientovi.Devices that include, administer, or produce semi-solid, long-acting, local anesthetic agents are contemplated. In order to use these devices, the mouth of the device is positioned in loose connection with one or both of the holes. A solid, foam, semisolid, foaming fluid, or other fluid that exhibits a viscosity increase after administration, such as one known in the art, is delivered to the mouth, penetrating the patient's nostrils and filling the nasal cavity. The local anesthetic in the composition is in contact with the walls of the nasal cavity, preferably in a dorsonasal location, and the local anesthetic is thereby administered to the patient.

Kit podle tohoto vynálezuKit according to the invention

Tento vynález zahrnuje dále kit obsahující dlouhodobě působící lokálně anestetický prostředek, jak je zde popsán a aplikátor, jak je zde rovněž popsán, k intranazálnímu a lépe dorzonazálnímu podávání prostředku člověku za účelem inhibice CNvD. Kit se používá při podávání prostředku pacientovi v době, kdy se u pacienta vyskytne symptom epizodyThe present invention further includes a kit comprising a long acting topical anesthetic composition as described herein and an applicator as also described herein for intranasal and preferably dorsonasal administration of the composition to a human to inhibit CNvD. The kit is used to administer the composition to a patient at a time when the patient experiences a symptom of an episode

9494

·* ♦ ·· ♦ ·

CnVD nebo prodromální symptom CnVD. Kit může dále obsahovat farmaceutickou látku k léčbě migrény, jinou farmaceuticky aktivní látku, jiné lokální anestetikum a podobně. Kit může dále obsahovat, a dává se přednost tomu, aby obsahoval, informační materiál, který popisuje intranazální nebo dorzonazální podání prostředku pacientovi. Informační materiál může například obsahovat psané pokyny, jak intranazálně nebo dorzonazálně podávat prostředek obsahující kit podle tohoto vynálezu.CnVD or prodromal symptom of CnVD. The kit may further comprise a pharmaceutical agent for treating migraine, another pharmaceutically active agent, another local anesthetic and the like. The kit may further comprise, and is preferred to include, information material that describes intranasal or dorsonasal administration of the composition to a patient. For example, the information material may include written instructions on how to intranasally or dorsonasally administer a composition comprising a kit of the invention.

Zde popsaný kit může být rovněž použit k inhibici svalových bolestí hlavy. Složky křtu jsou pro tento účel v podstatě stejné, s tou výjimkou, že jakýkoli informační materiál musí popisovat spíše vhodnost prostředku a způsobů podle tohoto vynálezu k inhibici svalové bolesti hlavy, nežli CNvD, popřípadě oboje. Pokud může být kit používán rovněž k inhibici svalových bolestí hlavy, lokálně anestetický farmaceutický prostředek nemusí být pro tento účel dlouhodobě působící a podává se pacientovi během epizody svalové bolesti hlavy.The kit described herein can also be used to inhibit muscle headaches. The components of baptism are essentially the same for this purpose, except that any information material must describe the suitability of the compositions and methods of the invention for inhibiting muscular headache rather than CNvD or both. When the kit can also be used to inhibit muscle headaches, the local anesthetic pharmaceutical composition need not be long-acting for this purpose and is administered to the patient during an muscle headache episode.

Současné podání lokálního anestetika a jiné sloučeniny za účelem dosažení systémového podání sloučeninyConcomitant administration of a local anesthetic and other compound to achieve systemic administration of the compound

Tento vynález se dále vztahuje ke zjištění, že nikoliv intravenózní podání prostředku obsahujícího, lokální anestetikum a farmaceuticky aktivní látku živočichům, jako jsou savci, zejména člověku, zlepšuje u živočichů vstřebávání látky vzhledem ke vstřebávání, jehož je dosaženo při nikoliv intravenózním podání samotné látky stejnou cestou.The present invention further relates to the finding that non-intravenous administration of a composition comprising, a local anesthetic and a pharmaceutically active agent to an animal, such as a mammal, particularly a human, improves the absorption of the substance in animals relative to that achieved by the non-intravenous administration of the substance alone. .

Tento vynález zahrnuje způsob systémového podání léku, zahrnující nikoli intravenózní podání prostředku, φφ φφ φ · φ φ φ φ φ · φ · φ · φ φ φ · φφ φφ »»»» * · • · φφ ♦ · φ • · · · který obsahuje lokální anestetikum a farmaceuticky aktivní látku, lidskému pacientovy, čímž dojde ke zlepšení systémového průniku látky ve srovnání se systémovým průnikem látky podané stejnou, nikoli intravenózní cestou, bez přítomnosti lokálního anestetika. Farmaceuticky aktivní látkou může být kterýkoliv lék. Předpokládá Sě, že tento způsob dosažení systémového podávání je vhodný zejména pro podání kterékoli látky schopné difundovat vaskulární tkání nebo jinými tkáněmi za přítomnosti lokálního anestetika, ňěž-li za nepřítomnosti lokálního anestetika. Takto může být látkou například hormon, peptid, liposom nebo molekula polymeru, jako je heparin.The present invention encompasses a method of systemically administering a drug, including non-intravenous administration of a composition, of the composition, including non-intravenous administration of the composition. which comprises a local anesthetic and a pharmaceutically active agent, to a human patient, thereby improving systemic drug penetration as compared to systemic drug penetration administered by the same, not intravenous route, in the absence of a local anesthetic. The pharmaceutically active agent may be any drug. It is believed that this method of achieving systemic administration is particularly suitable for administering any agent capable of diffusing vascular tissue or other tissues in the presence of a local anesthetic, if not in the absence of a local anesthetic. Thus, the agent may be, for example, a hormone, peptide, liposome or polymer molecule such as heparin.

Kterákoliv farmaceuticky aktivní látka, u které je žádoucí, aby byla podána systémově, může být podána nikoli intravenózně v prostředku obsahujícím současně látku a lokální anestetikum. Tam, kde lokální anestetikum není podáváno za účelem inhibice CNvD, nemusí být podání prostředku obsahujícího lokální anestetikum a látku zamýšlenou k systémovému podání směrováno do dorzonazálnní oblasti nosní dutiny. Vzhledem k tomu, že nosní dutina je silně vaskularizována, podání prostředku může být směrováno v zásadě na kteroukoli část nosního epitelu, čímž se dosáhne systémového podání látky. Prostředek může být dále podán na kteroukoli vaskularizovanou tkáň, jako je například povrch slizničního epitelu nebo na povrch kůže, čímž dosáhneme systémového podání látky.Any pharmaceutically active agent that is desired to be administered systemically may be administered non-intravenously in a composition comprising the agent and a local anesthetic at the same time. Where the local anesthetic is not administered to inhibit CNvD, administration of the composition comprising the local anesthetic and the agent intended for systemic administration need not be directed to the dorsonasal area of the nasal cavity. Since the nasal cavity is strongly vascularized, administration of the composition can be directed in principle to any portion of the nasal epithelium to achieve systemic administration of the agent. The composition may further be administered to any vascularized tissue, such as a mucosal epithelial surface or skin surface, to achieve systemic administration of the agent.

Lokálním anestetikem může být kterékoliv lokální anestetikum kromě kokainu, který je vasokonstrikční látkou. Lokálně anestetické sloučeniny, přípravky, dávky a způsoby podání které jsóu vhodné pro tento způsob podle tohoto vynálezu jsou v zásadě stejné jako ty, které zde byly • · · · · · · · « · ···« · · · · ·· · · popsány pro inhibici neurovaskulárních bolestí hlavy, svalových bolestí hlavy nebo CNvD. Sloučeniny, přípravky a dávky dalších farmaceuticky aktivních látek popsaných v tomto tpůsobu jsou dobře známy v oboru. Vezme-li se zčásti v úvahu vazodilatační aktivitu lokálních anestetik, mohou být podle tohoto způsobu tyto sloučeniny použity v dávkách zhruba polovičních, než jsou dávky známé v oboru, až v plných dávkách známých v oboru.The local anesthetic may be any local anesthetic other than ***e, which is a vasoconstrictor. The locally anesthetic compounds, formulations, dosages, and routes of administration that are suitable for this method of the invention are essentially the same as those used herein. Described for inhibiting neurovascular headaches, muscle headaches or CNvD. The compounds, compositions and dosages of other pharmaceutically active agents described in this method are well known in the art. Taking into account, in part, the vasodilating activity of local anesthetics, these compounds can be used in doses ranging from about half that known in the art to full doses known in the art.

Teorie navrhovaná k vysvětlení mechanismu zlepšené systémové dostupnosti farmaceuticky aktivní látky při současném podání s lokálním anestetikemA theory proposed to explain the mechanism of improved systemic availability of a pharmaceutically active agent when co-administered with a local anesthetic

Aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoliv určitou teorií, věří se, že podání lokálního anestetika na vaskularizovanou tkáň vyvolává dilataci krevních cév ve tkáni. Vasodilatace vede k doplňování povrchových krevních cév a ke zvýšené schopnosti sloučeniny přítomné ve tkáni prostupovat do systémové cirkulace. Proto současné podání lokálního anestetika a farmaceuticky aktivní látky na tkáň zlepšuje schopnost látky vstupovat z tkáně do krevního řečiště a tím i jeho systémová dostupnost.Without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that administration of a local anesthetic to vascularized tissue causes dilatation of blood vessels in the tissue. Vasodilation results in the replenishment of superficial blood vessels and an increased ability of the compound present in the tissue to enter the systemic circulation. Therefore, concomitant administration of a local anesthetic and a pharmaceutically active agent to the tissue improves the ability of the agent to enter the bloodstream from the tissue and hence its systemic availability.

Informace o dávkování významné pro systémovou dostupnost látkyDosage information relevant to the systemic availability of the substance

Dávky lokálních anestetik a přípravky, které jsou vhodné k současnému podání lokálního anestetika a jiné sloučeniny za účelem dosažení systémové dostupnosti sloučeniny jsou v zásadě stejné jako ty, které byly popsány pro způsob inhibice CNvD. Z pohledu tohoto vynálezu je v oboru známo, že dávky a přípravky s lokálními anestetiky jsou závislé mezi jinými faktory na věku, velikosti, • 9999 ·· 99 99 ··Dosages of local anesthetics and formulations suitable for the simultaneous administration of a local anesthetic and other compound to achieve systemic availability of the compound are essentially the same as those described for CNvD inhibition. In view of the present invention, it is known in the art that dosages and formulations with local anesthetics are dependent, among other factors, on age, size,

9 9 4944 44949 9 4944 4494

4 4 4 44 4 6 4· · · · 9 9 · · · «φ 9 · «999 99994 4 4 44 4 6 4 · · · 9 9 · · · φ 9 · «999 9999

9999 99 9 4 99 99 kondici, zdravotním stavu, anatomické lokalizaci, kam má být prostředek podán, na druhu lokálního anestetika a na druhu sloučeniny, která s ním má být současně podána. V zásadě mohou být použity jakákoliv množství lokálního anestetika. Mohou být například použity prostředky, které zahrnují sloučeninu, která má být podána současně s lokálním anestetikem a lokální anestetikum v koncentracích asi od asi 0,01 do asi 53 % hmotnostních, výhodně v koncentracích asi 0,25 až asi 10 % hmotnostních, výhodněji v koncentracích asi 0,5 až asi 5 % hmotnostních a nejvýhodněji v koncentraci asi9999 99 9 4 99 99 the condition, health state, anatomical location where the device is to be administered, the type of local anesthetic and the type of compound to be administered with it. In principle, any amount of local anesthetic may be used. For example, compositions comprising a compound to be co-administered with a local anesthetic and a local anesthetic at concentrations from about 0.01 to about 53% by weight, preferably at concentrations from about 0.25 to about 10% by weight, more preferably concentrations of about 0.5 to about 5% by weight, and most preferably at a concentration of about 0.5 to about 5% by weight

2,5 % hmotnostních. Prostředek může být, jak je zde popsáno, připraven jako tekutina, polopevná látka nebo pevná látka. Prostředek může být upraven k podání intranazálnímu, topickému, subkutánnímu, bukálnímu nebo v zásadě kterémukoliv jinému nikoli intravenóznímu podání za použití způsobů a přípravků dobře známých v oboru. Dávka sloučeniny, která má být podána současně s lokálním anestetikem závisí na druhu sloučeniny, účelu, za kterým má být sloučenina podána, a na věku, velikosti, kondici a zdravotním stavu živočicha. Sloučeniny, přípravky a dávky farmaceuticky aktivních látek popsaných v tomto způsobu jsou dobře známy v oboru. Vezme-li se zčásti v úvahu vazodilatační aktivitu lokálních anestetik, mohou být podle tohoto způsobu tyto sloučeniny použity v dávkách zhruba polovičních než jsou dávky známé v oboru až v plných dávkách známých v oboru.2.5% by weight. The composition may be formulated as a liquid, semi-solid or solid as described herein. The composition may be adapted for administration by intranasal, topical, subcutaneous, buccal or, in principle, any other non-intravenous administration using methods and formulations well known in the art. The dose of the compound to be administered concomitantly with the local anesthetic depends on the type of compound, the purpose for which the compound is to be administered, and the age, size, condition and health of the animal. The compounds, compositions and dosages of the pharmaceutically active agents described in this method are well known in the art. Taking into account, in part, the vasodilating activity of local anesthetics, these compounds can be used at doses about half that known in the art to the full known in the art.

Zatímco tento vynález byl popsán ve vztahu k lidské anatommii, uvažuje se o tom, že by prostředky a způsoby podle tohoto vynálezu mohly být analogicky použity u kterýchkoli živočichů, zejména u kterýchkoli savců, zvláště, pokud jde o společné podání lokálního anestetika a jakékoli farmaceuticky aktivní látky za účelem zvýšit systémovou dostupnost.While the present invention has been described in relation to human anatomy, it is contemplated that the compositions and methods of the invention could be applied analogously to any animal, especially any mammal, particularly with respect to the co-administration of a local anesthetic and any pharmaceutically active agent. substances to increase systemic availability.

• · * tt tt tttt tt • tttt • tt ♦ · tt tttt • tt tttt tt «• tt tt tt tt ttt tt ttt ttt ttt ttt

tttt

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Tento vynález bude nyní popsán s odkazem na následujících příklady. Tyto příklady jsou dány pouze za účelem ilustrace a vynález není v žádném případě formulován tak, že by byl těmito příklady omezen, spíše je formulován tak, aby postihoval všechny možné formy, u kterých bude jasné, že jsou výsledkem zde popsané nauky.The present invention will now be described with reference to the following examples. These examples are given for the purpose of illustration only, and the invention is by no means construed to be limited by these examples, but rather to be construed to cover all possible forms in which it will be clear that they are the result of the teachings described herein.

Příklad 1Example 1

Dorzonazální podání ropivakainu za účelem inhibice akutních epizod migrényDorzonasal administration of ropivacaine to inhibit acute migraine episodes

Účelem pokusu popsaného v tomto příkladu je stanovit účinnost dorzonazálního podání ropivakainu při inhibici akutních epizod migrény. Ropivakain byl dorzonazálně podán jednotlivým pacientům trpícím bolestí hlavy nebo jinými symptomy, o nichž se soudí, že jsou spojeny s akutním záchvatem migrény nebo obojím. Pacienti posuzovali bolesti hlavy před a po podání ropivakainu.The purpose of the experiment described in this example is to determine the efficacy of dorsonasal administration of ropivacaine in inhibiting acute migraine episodes. Ropivacaine has been dorsonasally administered to individual patients suffering from headache or other symptoms believed to be associated with an acute migraine attack or both. Patients evaluated headaches before and after ropivacaine administration.

Dorzonazálně podaný ropivakain rychle inhiboval migrénu u 92 % ambulantních pacientů, jak dokazuje průměrně 90% ústup pocičované bolesti během jedné hodiny, obykle během 15 minut či méně. Podobně byly u pacientů inhibovány symptomy nauzei a světloplachosti spojené s akutními epizody migrény. Rebound migrény se během 24 hodin léčby objevil pouze u 5,4 % pacientů. Tyto výsledky ukazují, že podání ropivakainu je účinným způsobem inhibice akutního záchvatu migrény.Dorzonasally administered ropivacaine rapidly inhibited migraine in 92% of outpatients, as evidenced by an average of 90% relief of pain per hour, usually within 15 minutes or less. Similarly, symptoms of nausea and photophobia associated with acute migraine episodes were inhibited in patients. Migraine rebound occurred in only 5.4% of patients within 24 hours of treatment. These results indicate that ropivacaine administration is an effective way of inhibiting an acute migraine attack.

ft· ftft ftft • ftft ♦ · * · • · ftft ft · · • ftft · · ftft • · ·· ftftftft ftft ftft ftft ftft ftft ftft ftft ftft ftft ftft

Nyní jsou popsány materiály a způsoby použité v postupech provedených při tomto pokusu.The materials and methods used in the procedures of this experiment are now described.

Prostředek s ropivakainemComposition with ropivacaine

Ropivakain hydrochlorid (Naropin™, Astra USA, Westborough, Massachussets) se použije ve formě na trhu dostupného 0,5% (uvedeno v hmotnostně objemových %) roztoku, který je k disopozici ve 30-ml sterilních ampulkách pro injekce.Ropivacaine hydrochloride (Naropin ™, Astra USA, Westborough, Massachussets) is used in the form of a commercially available 0.5% (by weight / volume) solution that is available in 30 ml sterile injection vials.

Způsoby podání ropivakainuRoutes of administration of ropivacaine

K dosažení dorzonazálního podání ropivakainu se u jednotlivých pacientů použijí tři způsoby. U první skupiny pacientů se ropivakain podává ve formě nosních kapek. Druhé skupině pacientů se ropivakain podává s použití bavlněných tampónů, jejichž absorpční část se nasyctí roztokem ropivakainu. Třetí skupině pacientů se ropivakain podává vstříknutím spreje s roztokem ropivakainu do každé nosní dírky, s použitím buď spreje se stlačitelnou lahvičkou nebo spreje s odměřováním dávek.Three methods are used to achieve dorsonasal administration of ropivacaine in individual patients. In the first group of patients, ropivacaine is given as nasal drops. The second group of patients is given ropivacaine using cotton swabs, the absorption part of which is saturated with ropivacaine solution. A third group of patients are given ropivacaine by injecting a spray of ropivacaine solution into each nostril, using either a squeezable spray bottle or a metered dose spray.

Způsob podání nosními kapkami, který se použije k podání rropivakainu první skupině pacientů je založen na způsobu popsaném v Barre, Headache, 22., 69 až 73 (1982), s tím rozdílem, že roztok ropivakainu se použije namísto roztoku použitého Barrem. Do každé z nosních dírek všech pacientů se podá přibližné 0,75 až 1,00 ml roztoku ropivakainu.The method of nasal drip administration used to administer rropivacaine to the first group of patients is based on the method described in Barre, Headache, 22, 69-73 (1982), except that the ropivacaine solution is used in place of the one used by Barr. Approximately 0.75 to 1.00 ml of ropivacaine solution is administered to each nostril of all patients.

Způsob podání ropivakainu pomocí bavlněných tampónů, která se použije u druhé skupiny pacientů, zahrnuje • ft • · • · ♦ ft »· ft ftft ft ft ftftft ft ftft ft • · ftft • ftft · • ftft ft • ft ftft jemné zasunutí bavlněných tampónů postupně a oboustranně do nosních dírek pacientů do té míry, až se tampóny vzadu dotknou svými absorpčními částmi částí nosního epitelu umístěného vzadu ne střední skořepině. Každý z tampónů se ponechá na místě přibližně jednu minutu a poté se vyjme.The method of administration of ropivacaine using cotton swabs, which is used in the second group of patients, includes a gentle insertion of cotton swabs. gradually and bilaterally into the nostrils of the patients until the swabs at the back touch with their absorbent portions the portions of the nasal epithelium located at the back of the central shell. Each swab is left in place for approximately one minute and then removed.

Za použití tohoto způsobu se do každé nosní dírky dopraví přibližně 0,5 ml roztoku ropivakainu.Using this method, approximately 0.5 ml of ropivacaine solution is delivered to each nostril.

Pacientům ve třetí skupině se ropivakain podává vstříknutím spreje s 0,5 ml roztoku ropivakainu do obou nosních dírek pacientů za použití buď sterilní stlačitelné lahvičky nebo lahvičky odměřující dávky spreje běžného typu. Vzhled a příprava obou těchto lahviček spreje je dobře známa v oboru.For patients in the third group, ropivacaine is administered by spraying 0.5 ml of ropivacaine solution into both patients' nostrils using either a sterile compressible vial or a metered-dose spray vial. The appearance and preparation of both of these spray bottles is well known in the art.

Před podáním ropivakainu je každý pacient umístěn do zakloněné polohy tak, že jeho hlava je hyperextendována přibližně do 45 stupňů a vytočena přibližně 30 stupňů na pravou stranu. V této pozici je imaginární přímka protažená z oblasti nosního epitelu překrývajícího SPG skrz levou nosní dírku téměř vertikální. Ropivakain je poté podán do levé nosní dírky pacienta, jak je popsáno u každé ze skupin pacientů. Po vyrotování pacientovy hlavy 30 stupňů do leva se pacientovi podá ropivakain do levé nosní dírky. Ropivakain se podá do obou nosních dírek každého pacienta proto, aby se u případů unilaterální migrény zabránilo vývoji kontralaterální migrény.Prior to ropivacaine administration, each patient is placed in a reclined position so that his head is hyperextended to approximately 45 degrees and turned approximately 30 degrees to the right. In this position, the imaginary line extending from the region of the nasal epithelium overlying the SPG through the left nostril is almost vertical. Ropivacaine is then administered to the patient's left nostril as described for each patient group. After the patient's head is pivoted 30 degrees to the left, the patient is given ropivacaine in the left nostril. Ropivacaine is given in both nostrils of each patient to prevent the development of contralateral migraine in cases of unilateral migraine.

Posuzování ropivakainem vyvolané úlevy od bolestiAssessment of ropivacaine-induced pain relief

Před podáním ropivakainu vyhodnotí každý z pacientů pociřóvanou míru bolesti podle standartní škály bolesti, ktéřď jě používána v oboru. Pacient je požádán, aby vyznačil • ···« ·· ·· ·· ·· «· fe fefe·· ♦ ♦ · · * · ·«·· ···♦ • » · · ·· · · · · · · * * ♦··· ···♦ .·· · ·* »· ·# ·» intenzitu bolesti, kterou pociťuje na škále od 0 (žádná bolest) do 10 (nejhorší představitelná bolest). Tato •desetibodová škála bolesti je analogická čtyřbodovému hodnotícímu systému používanému Mezinárodní společností pro bolest hlavy (IHS; Headache Classification Committee of the International Headache Society, Cephalalgia, &, Suppl. 8, až 28 (1988)), ale má více stupňů. Ropivakain se podá do jedné nosní dírky každého z pacientů a poté do druhé. Čas potřebný k podání ropivakainu do obou nosních dírek každého z pacientů je přibližně tři minuty. Pět minut po ukončení podávání ropivakainu do pacientovy první nosní dírky vyhodnotí každý z pacientů opět pociťovanou bolest hlavy. Pokud nedojde k žádné úlevě od bolesti, je dávka opakována a proces vyhodnocení se opakuje. Hodnocení bolesti se provádí u každého z pacientů tak dlouho, dokud nebude jasné, že bylo dosaženo maximálního účinku, při nejhorším až 90 minut. Sledování stavu pacientů se provádí přímým kontaktem nebo telefonickým kontaktem po dobu mezi šesti až osmi hodinami po léčbě, mezi 36 až 48 hodinami po léčbě, a to až do jednoho týdne po léčbě.Prior to ropivacaine administration, each patient evaluates the severely measured pain level according to the standard pain scale used in the art. The patient is asked to mark the f fe f f f f f f f f f f f f f f f f f f f f fe f f f f f f The intensity of pain he feels on a scale of 0 (no pain) to 10 (worst imaginable pain). This 10-point pain scale is analogous to the 4-point scoring system used by the International Headache Classification Committee (IHS, Cephalalgia, & Suppl. 8, 28-28 (1988)), but has multiple grades. Ropivacaine is injected into one nostril of each patient and then into the other nostril. The time required to administer ropivacaine to both nostrils of each patient is approximately three minutes. Five minutes after discontinuation of ropivacaine in the patient's first nostril, each patient evaluates the headache again. If there is no pain relief, the dose is repeated and the evaluation process repeated. Pain assessments are performed for each patient until it is clear that the maximum effect is achieved, at worst of up to 90 minutes. Patient status monitoring is performed by direct contact or telephone contact for between six and eight hours after treatment, between 36 and 48 hours after treatment, up to one week after treatment.

Dále jsou popsány výsledky postupu provedeného podle tohoto příkladu.The results of the procedure of this example are described below.

Populace pacientů léčená postupy provedenými podle tohoto příkladu zahrnovala 42 dospělých osob, z nichž každá zaznamenala úlevu od migrény. Výsledky léčby každého z těchto pacientů ropivakainem nebo (u tří pacientů) lidokainem jsou uvedeny v tabulce 1. Pět pacientů, kteří byli léčeni bud' lidokainem nebo jasně nesplňovali kritéria IHS pro migrénu, nebyli do této analýzy účinnosti dorzonazální léčby ropivakainem zahrnuti. Demografická a anamnestická charakteristika pacientů, kteří splnili kritéria IHS proThe patient population treated with the procedures of this example included 42 adults each experiencing migraine relief. The results of treatment for each of these patients with ropivacaine or (in three patients) lidocaine are shown in Table 1. Five patients who were either treated with lidocaine or clearly did not meet IHS criteria for migraine were not included in this analysis of the efficacy of dorsonasal treatment with ropivacaine. Demographic and anamnestic characteristics of patients who have met IHS criteria

9·· * • 9 9 99 ·· * 9 9 9

9 9 999

9 9 9 99

9 9 99 9 9

9 * ··9 * ··

9999

9 9 ·9 9 ·

9 9 ·9 9 ·

9 9 ·9 9 ·

9 9 99 9 9

99 migrénu, a kteří byli léčeni ropivakainem, je uvedena v tabulce 2.99 migraine and treated with ropivacaine are listed in Table 2.

Výsledky Results Počáteční bolest: 8 Bolest 10 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu Initial pain: 8 Pain 10 min after treatment: 0 Within 24 hours without rebound Bez úlevy No relief Přechodné zlepšení Temporary improvement Počáteční bolest: 9 Bolest 3 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu Initial pain: 9 Pain 3 min after treatment: 0 Within 24 hours without rebound Počáteční bolest: 9 Bolest 15 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu Initial pain: 9 Pain 15 min after treatment: 0 Within 24 hours without rebound Počáteční bolest: 8 Bolest 5 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu Initial pain: 8 Pain 5 min after treatment: 0 Within 24 hours without rebound Počáteční bolest: 10 Bolest 2 min po léčbě: 0 Do 24 h nebo do 48 h bez reboundu Initial pain: 10 Pain 2 min after treatment: 0 Within 24 h or 48 h without rebound Léčba Therapy R 0,75 % 2 spreje R 0.75% 2 sprays R 0,75 % 2 cc kapky R 0.75% 2 cc drops R 0,75 % 2 cc kapky _I R 0.75% 2 cc drops _AND R 0,75 % 2 cc kapky R 0.75% 2 cc drops R 0,75 % 2 cc kapky R 0.75% 2 cc drops R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs Γ I R 0,75 % bavlněné tampóny Γ AND R 0.75% cotton swabs Spojené symptomy Associated symptoms Mírná nausea Světloplachost Mild Nausea Lightning Nausea Světloplachost Nausea Light-sensitivity Visuální změny Visual changes Anamnéza bolestí hlavy History of headache Zadní migréna Rear migraine Trvalá bolest hlavy asi 28 let Permanent headache for about 28 years Každý měsíc bolesti hlavy trvající asi 3 dny Every month headaches lasting about 3 days Migréna Migraine Zadní a laterální migréna Posterior and lateral migraine Temporální a frontální bolest hlavy Temporal and frontal headache Temporální a frontální bolest hlavy trvající asi 2-3 dny Temporal and frontal headache lasting about 2-3 days Anamnéza Anamnesis Poranění hlavy následkem automobilové nehody Head injury due to car accidents Meningitida asi 26 let před léčbou Meningitis about 26 years before treatment Poporodní bolesti hlavy Postpartum headache Poporodní bolesti hlavy Postpartum headache Identifikační číslo pacienta Patient identification number T” tfc Cl T ” tfc Cl P#2 P # 2 P#3 P # 3 P#4 P # 4 tn Q. tn Q. 9#d 9 # d P#7 # 7

·« « * • φ ·· φφ φφ • φφ · φ φ · · φ φφφ φ φφ φ • · · φ φφφ φφ · φφφφ φφφφ φφ Φ· φφ φφ«· · · · Φ φ φ φ · • · · · · · · · · · · · · · · ·

Výsledky Results Počáteční bolest: 10 Bolest 10 min po léčbě: 0 Bolest 24 h poléčbě :1 (tato bolest byla zažehnána podáním tablety 325 mg Tylenolu (McNeil-PPC, Inc., Fort Washington, Pennsylvania)) Initial pain: 10 Pain 10 min after treatment: 0 Pain 24h Treatment: 1 (this pain was wounded off with a 325 mg Tylenol tablet (McNeil-PPC, Inc., Fort Washington, Pennsylvania)) Počáteční bolest: 8,5 Bolest 5 min po léčbě: 1 Do 3 dnů bez reboundu Initial pain: 8.5 Pain 5 min after treatment: 1 Within 3 days without rebound Počáteční bolest: 9 Bolest 3 min po léčbě: 0 Do 1 týdne bez reboundu Initial pain: 9 Pain 3 min after treatment: 0 Within 1 week without rebound Počáteční bolest: 9 Bolest 15 min po léčbě: 5 Bolest 60 min po léčbě: 0 Do 1 týdne bez reboundu Initial pain: 9 Pain 15 min after treatment: 5 Pain 60 min after treatment: 0 Within 1 week without rebound Počáteční bolest: 7 Bolest 5 min po léčbě: 2 Bolest 45 min po léčbě: 6^B Initial pain: 7 Pain 5 min after treatment: 2 Pain 45 min after treatment: 6 ^B Počáteční bolest: 6 Bolest 30 min po léčbě: O⁶ Do 24 h bez rebounduInitial pain: 6 Pain 30 min after treatment: O ⁶ Within 24 h without rebound Léčba Therapy R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs L 0,75 % 2 cc kapky L 0.75% 2 cc drops L 0,75 % 1 cc kapky L 0.75% 1 cc drops R 0,75 % 2 spreje R 0.75% 2 sprays Spojené symptomy Associated symptoms Ztráta vidění Upoután na lůžko i Loss of vision Bedridden and Musí ležet It must lie Mírná nausea Mild nausea Anamnéza bolestí hlavy History of headache Pacientova první epizoda vaskulární bolesti hlavy (CT vyloučila subarachnoideální krvácení) Patient's first episode of vascular headache (CT excluded subarachnoid haemorrhage) Migréna Migraine Migréna Migraine Okcipitální bolest hlavy několikrát ročně Occipital headache several times a year Migréna Migraine Migréna Migraine Anamnéza Anamnesis Marťanův syndrom Martian syndrome Identifikační číslo pacienta Patient identification number 8 # d 8 # d 05 * 0. 05 / * 0. P#10 # 10 P#11 # 11 P#12 # 12 P#13 # 13

• ΦΦΦ • φ Φ < • ΦΦΦ • φ Φ <

φφ « φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ «φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

Výsledky Results Počáteční bolest; 8 Bolest 3 min po léčbě; 0 Bolest 5 min po léčbě: 2 Bolest 18 h po léčbě; 8 (po 18 h léčen w/sprej) Bolest po spreji O⁶ Do 48 h bez rebounduInitial pain; Pain 3 min after treatment; Pain 5 min after treatment: 2 Pain 18 h after treatment; 8 (after 18 h treated w / spray) Spray pain O ⁶ Within 48 h without rebound Počáteční bolest: 6 Bolest 15 min po léčbě: 0 Bolest 30 min po léčbě: 6 Initial pain: 6 Pain 15 min after treatment: 0 Pain 30 min after treatment: 6 Počáteční bolest: 8 Bolest 15 min po léčbě: 4⁶ Initial pain: 8 Pain 15 min after treatment: 4 ⁶ Počáteční bolest: 8 Bolest 15 min po léčbě: 2 Bolest 20 min po léčbě: 0⁶ Initial pain: 8 Pain 15 min after treatment: 2 Pain 20 min after treatment: 0 ⁶ Počáteční bolest: 9 Bolest 3 min po léčbě: 0 Initial pain: 9 Pain 3 min after treatment: 0 Počáteční bolest: 9 Bolest 1 min po léčbě: 0 Do 48 h bez reboundu Initial pain: 9 Pain 1 min after treatment: 0 Within 48 h without rebound Počáteční bolest: 8 Bolest 3 min po léčbě: 0 Do 1 týdne bez reboundu Initial pain: 8 Pain 3 min after treatment: 0 Within 1 week without rebound Léčba Therapy R 0,75 % bavlněné tampóny Později léčen 2 spreji i R 0.75% cotton swabs Later treated with 2 sprays and L 0,75 % 1 cc kapky L 0.75% 1 cc drops L 0,75 % 1 cc kapky L 0.75% 1 cc drops R 0,75 % 2 spreje R 0.75% 2 sprays R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs Spojené symptomy Associated symptoms Nausea Světloplachost Visuální změny Nausea Light-sensitivity Visual changes Závrať vznikající po kýchnutí Dizziness due to sneezing Nausea Světloplachost Nausea Light-sensitivity Visuální změny Visual changes I Nausea Zvracení AND Nausea Vomiting Anamnéza bolestí hlavy History of headache Migréna (zhoršení během menses) Migraine (worsening during menses) Sinusová bolest hlavy Sinus headache Bolest hlavy po durální punkci Headache after dural puncture Migréna Migraine Migréna Migraine Migréna Migraine Migréna Migraine Anamnéza Anamnesis Virózní gastrointestinální problémy Virous gastrointestinal problems Poporodní bolesti hlavy Postpartum headache Operace lumbální ploténky Lumbar disc surgery Kongenitální megakolon Congenital megacolon Identifikační číslo pacienta Patient identification number Tř V“ ífc CL Tr IN" ífc CL m Q. m Q. CO •t— 0. WHAT • t— 0. P# 17 # 17 P#18 # 18 I P#19 AND # 19 I P#20 AND # 20

• 44«• 44 «

Výsledky Results Počáteční bolest: 8 Bolest 3 min po léčbě: 1 Bolest 5 min po léčbě: 0 Do 1 týdne bez reboundu Initial pain: 8 Pain 3 min after treatment: 1 Pain 5 min after treatment: 0 Within 1 week without rebound Počáteční bolest: 8 Bolest 10 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu Initial pain: 8 Pain 10 min after treatment: 0 Within 24 hours without rebound Počáteční bolest: 9 Bolest 5 min po léčbě: 1 Do 24 h bez reboundu Initial pain: 9 Pain 5 min after treatment: 1 Within 24 hours without rebound Počáteční bolest: 9 Bolest 3 min po léčbě: 0 Initial pain: 9 Pain 3 min after treatment: 0 Počáteční bolest: 10 Bolest 3 min po léčbě: 0 Do 1 týdne bez reboundu Initial pain: 10 Pain 3 min after treatment: 0 Within 1 week without rebound Počáteční bolest: 10 Bolest 5 min po léčbě: 0 jDo 24 h bez reboundu Initial pain: 10 Pain 5 min after treatment: 0 jDo 24h without rebound Počáteční bolest: 10 Bolest 8 min po léčbě: 0 Do 48 h bez reboundu Initial pain: 10 Pain 8 min after treatment: 0 Within 48 h without rebound Léčba Therapy R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs Spojené symptomy Associated symptoms Nausea Nausea Nausea Nausea Nausea Vizuální změny Nausea Visual changes Nausea Světloplachost Nausea Light-sensitivity Nausea Světloplachost Nausea Light-sensitivity Anamnéza bolestí hlavy History of headache Migréna Migraine Bolest krku a týla Neck and neck pain Bolest krku a týla Neck and neck pain Migréna Migraine Rekurentní bolesti krku a týla oboustranné bolesti spánku Recurrent neck and back pain double sided sleep pain Migréna Migraine Rekurentní bolesti čela, temena, spánků a týla Recurrent aches of forehead, crown, sleep and back Anamnéza Anamnesis Bolest krční páteře Pain in the cervical spine Identifikační číslo pacienta Patient identification number CN % 0. CN % 0. CN CN 0. CN CN 0. P# 23 # 23 P#24 # 24 P#25 # 25 <o CN % 0. <o CN % 0. P # 27 # 27

Výsledky Results Počáteční bolest: 9 Bolest 5 min po léčbě: 0 Do 48 h bez reboundiu Initial pain: 9 Pain 5 min after treatment: 0 Within 48 hours without rebound Počáteční bolest: 10 Bolest 5 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundú Initial pain: 10 Pain 5 min after treatment: 0 Within 24 hours without rebound Počáteční bolest: 9 Bolest 10 min po léčbě: 1 Do 18 h bez reboundu Initial pain: 9 Pain 10 min after treatment: 1 Until 18 hours without rebound Počáteční bolest: 9 Bolest 2min po léčbě: 1 Do 24 h bez reboundu Initial pain: 9 Pain 2min after treatment: 1 Within 24 hours without rebound Počáteční bolest: 10 Bolest 15 min po léčbě: 0 Initial pain: 10 Pain 15 min after treatment: 0 Počáteční bolest: 9 Bolest 5 min po léčbě: 5 Bolest 30 min po léčbě: 3 Bolest 90 min po léčbě: 0 (pacient přítomen o týden později) Počáteční bolest: 10 Bolest 15 min po léčbě: 5 Bolest 30 min po léčbě: 4 Bolest 90 min po léčbě: 0 Do 1 týdne bez reboundu Initial pain: 9 Pain 5 min after treatment: 5 Pain 30 min after treatment: 3 Pain 90 min after treatment: 0 (patient present a week later) Initial pain: 10 Pain 15 min after treatment: 5 Pain 30 min after treatment: 4 Pain 90 min after treatment: 0 Within 1 week without rebound Léčba Therapy R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs R 0,75 % 2 spreje odměřující dávku 2 spreje odměřující dávku R 0.75% 2 dose metered sprays 2 dose-metered sprays Spojené symptomy Associated symptoms Nausea Vizuální změny Nausea Visual changes Nausea Světloplachost Nausea Light-sensitivity Nausea Nausea Nausea Nausea Nausea Světloplachost Visuální změny Nausea Light-sensitivity Visual changes Anamnéza bolestí hlavy History of pain head Migréna Migraine Migréna Migraine Migréna Migraine Migréna Migraine Migréna Migraine Migréna Migraine Anamnéza Anamnesis Temporální arteritida Užívání steridů Temporal arteritis Sterile use Chemoterapie Chemotherapy Hypertenze Kontrolovaná dieta Hypertension Controlled diet Identifikační číslo pacienta Patient identification number co - CM % 0. co - CM % 0. l-- P#29 l-- # 29 o CO Ol. O WHAT Ol. co * O. what * O. CM CO * 0. CM WHAT * 0. i: P # 33 and: # 33

I «·«· ·· • · * * • · cI · c c c c

» #·· > · I • tt • · 1 • C 4 » *· • » • · • · • t»# ··> · I • tt • 1 • C 4

Výsledky Results Počáteční bolest: 7 Bolest 20 min po léčbě: 3 Léčba opakována za použití 2 sprejů odměřujících dávku) Bolest 5 min po léčbě: 0 (pacient přítomen o 7 hodin později) Počáteční bolest: 2 Bolest 10 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu Initial pain: 7 Pain 20 min after treatment: 3 Repeated treatment using 2 dose measuring sprays) Pain 5 min after treatment: 0 (patient present 7 hours later) Initial pain: 2 Pain 10 min after treatment: 0 Within 24 hours without rebound Počáteční bolest: 8 Bolest 30 min po léčbě: 6 Bolest 60 min po léčbě: 2 Initial pain: 8 Pain 30 min after treatment: 6 Pain 60 min after treatment: 2 Počáteční bolest: 9 Bolest 5 min po léčbě: 7 Bolest 30 min po léčbě: 5 Initial pain: 9 Pain 5 min after treatment: 7 Pain 30 min after treatment: 5 Počáteční bolest: 7 Bolest 30 min po léčbě: 3 Bolest 45 min po léčbě: 0 (pacient přítomen o 3 dny později) Počáteční bolest: 2 Bolest 10 min po léčbě: 0 Do 48 h bez reboundu Initial pain: 7 Pain 30 min after treatment: 3 Pain 45 min after treatment: 0 (patient present 3 days later) Initial pain: 2 Pain 10 min after treatment: 0 Within 48 h without rebound Počáteční bolest: 3 Bolest 30 min po léčbě: 0 Initial pain: 3 Pain 30 min after treatment: 0 Léčba Therapy i R 0,75 % 2 spreje odměřující dávku 2 spreje odměřující dávku 2 spreje odměřující dávku and R 0.75% 2 measuring sprays dose 2 dose-metered sprays 2 dose-metered sprays R 0,75 % 2 spreje odměřující dávku R 0.75% 2 measuring sprays dose R 0,75 % 2 spreje odměřující dávku R 0.75% 2 measuring sprays dose R 0,75 % 2 spreje odměřující dávku 2 spreje odměřující dávku R 0.75% 2 dose metered sprays 2 dose-metered sprays R 0,75 % 2 spreje odměřující dávku R 0.75% 2 measuring sprays dose Spojené symptomy Associated symptoms Nausea Světloplachost Nausea Light-sensitivity Nausea Vizuální změny Nausea Visual changes Nausea Světloplachost Vísuální změny Nausea Light-sensitivity Visual changes Nausea Světloplachost Intenzivní bolest a tlak v oku Nausea Intensive pain and eye pressure Anamnéza bolestí hlavy History of headache Migréna Migraine Migréna Migraine Migréna Migraine Atypická pravostranná bolest hlavy za okem Atypical right side headache behind the eye Migréna Migraine 1 1 Anamnéza 1 1 Anamnesis Maniodeprese, chronická hepatitida C Maniodepression, chronic hepatitis C Úraz hlavy Head trauma Stížnosti na pocit plného nosu Complaints about feeling full nose Úraz hlavy Head trauma Identifikační Číslo pacienta Patient Identification Number P # 34 # 34 P # 35 # 35 P#36 # 36 r^. CO Ol r ^. WHAT Ol P#38 # 38

• ·• ·

Výsledky Results Počáteční bolest: 9 Bolest 2 min po léčbě: 0 Do 48 h bez reboundu Initial pain: 9 Pain 2 min after treatment: 0 Within 48 h without rebound Počáteční bolest: 10 Mezi 5 a 15. minutou po terapii se u pacienta objevila alergická reakce Bolest 20 min po léčbě: 3 Bolest 30 min po léčbě: 5 Hladina bolesti 5 přetrvávala až do 48 hodiny Initial pain: 10 Between 5 and 15 minutes after therapy, the patient developed an allergic reaction Pain 20 min after treatment: 3 Pain 30 min after treatment: 5 Pain level 5 persisted up to within 48 hours Počáteční bolest: 9 Bolest 20 min po léčbě: 0 Do 48 h bez reboundu Initial pain: 9 Pain 20 min after treatment: 0 Within 48 h without rebound Počáteční bolest: 9 Bolest 2 min po léčbě: 0 Do 1 týdne bez reboundu Initial pain: 9 Pain 2 min after treatment: 0 Within 1 week without rebound -_;-j Léčba i- _; -j Treatment i R 0,75 % 2 spreje R 0.75% 2 sprays R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs R 0,75 % bavlněné tampóny R 0.75% cotton swabs Spojené symptomy Associated symptoms Nausea Nausea Mírná nausea Mild nausea Nausea Světloplachost Vnímání hvízdavých zvuků Nausea Light-sensitivity Perception of whistling sounds Vnímání záblesků Perception of flashes Anamnéza bolestí hlavy History of headache Migréna Migraine Migréna Migraine Rekurentní bolest hlavy Recurrent headache Migréna Migraine Anamnéza Anamnesis j Úraz hlavy j Head trauma Identifikační číslo pacienta Patient identification number O) co * 0- O) what * 0- P#40 # 40 P#41 # 41 P#42 # 42

4-)4-)

Ή βΉ β

•π <υ• π <υ

ΌΌ

Ν φΝ φ

ww

Ό)Ό)

ΜΜ

ΦΦ

-μ φ-μ φ

N N ttí ttí 'Φ 'Φ 4-> 4-> β Φ •H β Φ • H β β o O β β >Φ > > Φ > a β and β O 4-> O 4-> >1 > 1 β β > > Φ Φ <tí <tí •H • H ι—1 ι — 1 O O 4ΰ 4ΰ ttí a ttí and Ή Ή > > 4-) ra 4-) ra Ή Ή φ i—1 φ i — 1 4-) 4-) Ο Ο W W ρ ρ O i—I •ctí O i — I • honor P P °β ° β β β Ο Ο '(0 '(0 4-> a 4-> and '>1 4-) '> 1 4-) ra ra Φ Φ 44 44 ra ra 44 (0 44 (0 (0 (0 4-) 4-) N N Ν Ν

'1 rci β'1 say β

ω ω •π +Jω ω • π + J

Ο Ο fL a i“I CNL Ο fL and i “I CN

Pojem Anamnéza bolestí hlavy popisuje bolest hlavy, pro kterou pacient vyhledal léčbu.The term headache history describes the headache for which the patient has sought treatment.

• ·• ·

Pojem Spojené symptomy popisuje symptomy pacienta, jako doprovázející bolest hlavy, pro kterou pacient vyhledal léčbu, minulé epizody rekurentní bolesti hlavy nebo oboje.The term Associated Symptoms describes the symptoms of the patient as accompanying the headache for which the patient sought treatment, past episodes of recurrent headache, or both.

• · · ·• · · ·

- 100 - - 100 - • • • • · , • • • • ·, 4 4 • • 4 4 • • β β ο ο Ν Ν Ρ Ρ g G β β β β β β Ρ Ρ φ φ Ρ Ρ φ φ β β Η Η II II Ρ Ρ υ υ •ΓΊ • ΓΊ β β ο ο Ρ Ρ β β *β * β Ο Ο ε ε ρ ρ ο ο ο ο β β Ν Ν Φ Φ β β ο ο E E β β Φ Φ 44 44 d d β β Μ Μ •Η • Η •β • β tí tí Ν Ν π π > > φ φ Ο Ο Φ Φ Ο Ο >Ν > Ν • V • V E E Ο Ο Φ Φ 'β 'β • κ • κ > > β β •ΓΊ • ΓΊ ι—1 ι — 1 β · β · β β β β β β β β Ρ Ρ 44 44 β β g G d d Ο Ο ra ra O O d d Ο Ο β β ο ο Ρ Ρ d d φ φ β β Η Η β β Ρ Ρ β β d d Ρ Ρ β β LO LO >1 > 1 ι-ί ι-ί ω ω ο ο υ υ Μ Μ β β 'φ 'φ •ΓΊ • ΓΊ *» * » Ρ Ρ W W ο ο β β β β CM CM '>1 '> 1 Ο Ο β β o O β β Ρ Ρ ω ω β β ε ε > > β β β β β β g G Ή Ή 'φ 'φ Ή Ή β β ο ο ο ο > > Φ Φ •β • β Ρ Ρ β β 'β 'β α. α. β β β β •ΓΊ • ΓΊ Ή Ή β β ο ο Ρ Ρ ra ra φ φ >ra > ra Φ Φ Φ Φ Φ Φ υ υ β β Ρ Ρ Ο Ο β β Ή Ή υ υ β β • • Ο Ο ‘ΓΊ ‘ΓΊ β β *β * β ω ω •Η • Η β β β β ο ο ο ο •Η • Η β β Ο Ο d d •ΓΊ • ΓΊ d d Ρ Ρ Ν Ν >N > N ra ra • • β β ρ ρ > > ο ο d d ω ω β β ο ο β β ο ο Φ Φ ο ο Ρ Ρ Ρ Ρ •ΓΊ • ΓΊ 0 0 Ρ Ρ d d •Η • Η β β β β β β 0 0 ο ο Φ Φ +J + J • κ • κ β β β β β β Ρ Ρ β β β β 'β 'β Ο Ο W W φ φ Ή Ή β β >φ > φ ρ ρ Μ Μ ω ω β β θ\Ο θ \ Ο > > Ρ Ρ Ρ Ρ β β '>1 '> 1 β β Ρ Ρ ο ο β β II II Ή Ή Φ Φ Ρ Ρ 0 0 Ν Ν 'β 'β β β 'φ 'φ >Ν > Ν β β β β Ο Ο g G β β >1 > 1 Ρ Ρ β β g G β β β β β β β β ο ο Φ Φ Ρ Ρ ο ο > > Ρ Ρ φ φ φ φ ο ο a and β β > > 44 44 Ο Ο d d ο ο Ή Ή •ΓΊ • ΓΊ •Η • Η τ—1 τ — 1 Μ Μ > > >υ > υ β β Ρ Ρ β β ο ο β β ο ο β β ο ο β β •Η • Η Ν Ν 'β 'β •Η • Η 'β 'β Ρ Ρ Ρ Ρ β β • • β β ο\° ο \ ° β β 44 44 > > Ο Ο β β Ρ Ρ Ρ Ρ β β d d η ' η ' 'β 'β φ φ Ο Ο Ρ Ρ β β φ φ β β Ο Ο •β • β ra ra β β > > •π • π β β β β g G •Η • Η d d •ΓΊ • ΓΊ Ρ Ρ ο ο 'β 'β =#= = # = Ρ Ρ Ν Ν ι—1 ι — 1 Ο Ο β β Φ Φ Ο Ο Ρ Ρ Ρ Ρ 0 0 Ο Ο Ρ Ρ β β Ρ Ρ 'β 'β β β 'φ 'φ Ϊ>1 1> 1 0 0 β β 'φ 'φ 'φ 'φ Ν Ν υ υ β β d d Ρ Ρ Ρ Ρ β β a and β β >Φ > Φ β β β β '>1 '> 1 Φ Φ ra ra β β >Ν > Ν φ φ •β • β β β Ο Ο ιβ ιβ β β ε ε β β g G Φ Φ β β β β β β β β β β Ρ Ρ φ φ > > ί>1 ί> 1 >φ > φ β β β β β β Ρ Ρ Ο Ο ,—J , —J 44 44 W W 'φ 'φ β β 0 0 β β β β β β 0 0 Ρ Ρ Ο Ο Ι>1 1> 1 Ο Ο ο ο β β β β Ρ Ρ Ό Ό >ra > ra Ν Ν > > β β ω ω η η Ρ Ρ β β β β >υ > υ •Η • Η d d β β Ρ Ρ -β -β β β > > β β Ρ Ρ g G d d ε ε β β -β -β φ φ . . ρ ρ I—1 I — 1 ο ο ο ο ι—1 ι — 1 β β β β β β β β Φ Φ Ρ Ρ β β Ρ Ρ >1 > 1 μ μ β β 44 44 β β -Η -Η β β β β Ρ Ρ Ο Ο > > . ra . ra ο ο β β ο ο 'β 'β β β •Η • Η ω ω > > β β 'β 'β φ φ β β β β -Ρ -Ρ β β Ρ Ρ 1—1 1—1 'Φ 'Φ •β • β 'β 'β β β Ρ Ρ Γ—j J — j Ρ Ρ β β Ρ Ρ φ φ ί> ί> β β β β g G β β β β Ρ Ρ β β ο ο β β •β • β β β Ή Ή β β >Φ > Φ Ό Ό Γ) Γ) Ή Ή Ρ Ρ φ φ g G *. *. β β β β •β • β β β β β & & Ή Ή g G ο ο Μ Μ β β β β ο ο ι—1 ι — 1 >Ν > Ν β β γ-Η γ-Η g G Ο Ο Ο Ο *β * β μΗ μΗ 'β 'β β β Μ Μ β β g G β β >0 > 0 > > β β Ή Ή Ρ Ρ ΓΊ ΓΊ β β ιβ ιβ β β Ή Ή φ φ Ο Ο ο ο β β β β •ΓΊ • ΓΊ β β >φ > φ β β Φ Φ β β ε ε >β > β LO LO d d d d Ρ Ρ β β g G >β > β β β β β g G φ φ β β Ρ Ρ *» * » C C Ρ Ρ >β > β 'β 'β >Φ > Φ β β ο ο β β >0 > 0 ε ε 'β 'β ο ο β β Ή Ή υ υ >Φ > Φ β β μΗ μΗ •Η • Η β β β β •η • η Μ Μ β β g G '>1 '> 1 •β • β Ρ Ρ g G β β Ν Ν ο ο Ο Ο >1 > 1 •β • β 'β 'β φ φ β β Ό Ό >Ν > Ν ο ο Ν Ν β β ιΉ ιΉ β β >_ > _ W W β β Ρ Ρ ΓΊ ΓΊ >φ > φ Ο Ο β β β β £ £ W W Φ Φ β β β β ο ο Ο Ο β β 0 0 >1 > 1 'β 'β β β β β β β β β d d d d Γ—| Γ— | φ φ d d Ρ Ρ β β φ φ β β φ φ W W β β >Ν > Ν Φ Φ > > •ΓΊ • ΓΊ >Ο > Ο Φ Φ β β g G •π • π 'β 'β β β Φ Φ •β • β • s • p β β Φ Φ W W β β g G β β β β d d -β -β β β Ο Ο 'β 'β Ρ Ρ Ρ Ρ β β > > β β Ιβ Ιβ >υ > υ β β β β β β φ φ d d β β Ρ Ρ β β g G β β • κ • κ Φ Φ >Φ > Φ d d φ φ d d Ρ Ρ ra ra Ρ Ρ β β Ν Ν >1 > 1 φ φ β β β β >0 > 0 β β g G β β υ υ 0 0 1—i 1 — i Ρ Ρ •ΓΊ • ΓΊ Ν Ν ‘β ‘Β β β 'Φ 'Φ >1 > 1 β β Ρ Ρ ή ή CM CM β β ε ε Ο Ο Ο Ο ο ο β β 0 0 β β Ρ Ρ β β β β ε ε Ν Ν 'φ 'φ β β cu cu 44 44 1-1 1-1 β β Ν Ν Ρ Ρ β β ο ο > > >1 > 1 Φ Φ s with β β ω ω \Η \ Η 'β 'β υ υ β β g G β β ο ο Ρ Ρ g G • • > > β β Ρ Ρ ε ε Ή Ή β β Φ Φ •ΓΊ • ΓΊ Ρ Ρ ,—. , -. β β •Η • Η ο ο 'β 'β >1 > 1 β β Ρ Ρ •ΓΊ • ΓΊ ο ο φ φ φ φ Ή Ή β β Ρ Ρ d d Ρ Ρ Ρ Ρ 'β 'β Ρ Ρ W W β β Ο Ο Ρ Ρ β β 1—1 1—1 β β W W >υ > υ ο ο 'β 'β ο ο β β d d 0 0 β β d d 'φ 'φ d d ra ra >υ > υ φ φ ρ ρ β β 0 0 d d ω ω β β β β β β β β ra ra >ι > ι β β γ—| γ— | ρ ρ 'β 'β ο ο Ρ Ρ ω ω •ν • ν β β > > Ρ Ρ ο ο 'β 'β •π • π 'β 'β β β β β Ο Ο > > νβ νβ •β • β Ρ Ρ β β β β β β ο ο Ή Ή β β ο ο β β β β g G φ φ Ρ Ρ φ φ ρ ρ * * Ρ Ρ Ο Ο 'β 'β Ρ Ρ •β • β g G •β • β 'β 'β φ φ β β β β g G Ρ Ρ ο ο ο ο ra ra Η Η >Ν > Ν φ φ ra ra β β •ΓΊ • ΓΊ β β W W β β >Ν > Ν υ υ β β g G d d Ρ Ρ β β •ΓΊ • ΓΊ β β Ρ Ρ ο ο β β Ρ Ρ β β β β υ υ φ φ ο ο ο ο β β Ο Ο ο ο ι—1 ι — 1 ρ ρ (X, (X, Ν Ν ο ο Ν Ν Ρ Ρ ^εε g G d d d d •Η • Η d d Ρ Ρ >Ν > Ν ΈΡ ΈΡ L.Q L.Q

U tohoto pacienta se vyskytla orofaryngeální ztuhlost.This patient experienced oropharyngeal stiffness.

• ·· ·• ·· ·

- 101- 101

Tabulka 2Table 2

Demografická a anamnestická charakteristika pacientůDemographic and anamnestic characteristics of patients

CharakteristikaCharacteristics

Střední věk (směrodatná odchylka, rozmezí)Mean age (standard deviation, range)

Pohlaví muž ženaGender man woman

Délka probíhajících bolestí, hodiny (směrodatná odchylka)Duration of ongoing pain, hours (standard deviation)

Střední úroveň bolesti na 10-bodové škále (směrodatná odchylka,Mean pain level on a 10-point scale (standard deviation,

95% interval)95% interval)

Pacienti s nauzeouPatients with nausea

Pacienti se světloplachostíPatients with photophobia

HodnotaValue

45.1 let (±2,1 let; 22 až 67) (45,9 %) (54,1 %)45.1 years (± 2.1 years; 22 to 67) (45.9%) (54.1%)

23.2 ( + 4,1)23.2 (+ 4.1)

8,64 (± 0,223; 8,18-9,09) (62,1 %) (37,8 %) ze 37 (92 %) pacientů s migrénou léčených ropivakainem pocítilo signifikantní (to jest s jistotou více než 50%) úbytek intenzity migrény. Kompletní úleva následovala • · • ·· ·8.64 (± 0.223; 8.18-9.09) (62.1%) (37.8%) of the 37 (92%) ropivacaine-treated migraine patients experienced significant (i.e., more than 50% confident) loss of migraine intensity. Complete relief followed • • • ·· ·

- 102 po podání ropivakainu u 72 % pacientů. Světloplachost, nauzea a bolest zmizely současně u těch pacientů, kteří trpěli všemi těmito symptomy. K jasnému reboundu došlo pouze u dvou z pacientů, což znamená, že množství reboundů bylo pouze- 102 after ropivacaine administration in 72% of patients. Lightheadedness, nausea, and pain disappeared simultaneously in those patients who suffered from all these symptoms. Only two of the patients had a clear rebound, which meant that there were only a few rebounds

5,4 %. Nežádoucí účinky podání ropivakainu byly minimální: jeden z pacientů zaznamenal alergickou reakci na podání ropivakainu, která se sestávala z krátkodobé tachykardie, závratí a dusnosti, z nichž všechny trvaly asi 20 minut, než odezněly. Dokonce i tento pacient s alergickou odpovědí zaznamenal měřitelné snížení migrenozní bolesti během 25 minut po léčbě.5.4%. The side effects of ropivacaine were minimal: one patient experienced an allergic reaction to ropivacaine, which consisted of short-term tachycardia, dizziness and dyspnea, all of which lasted about 20 minutes before they resolved. Even this allergic patient experienced a measurable reduction in migraine pain within 25 minutes after treatment.

Zmírnění bolesti vyvolané aplikací ropivakainu pomocí bavlněných tampónů.Relief of pain caused by application of ropivacaine with cotton swabs.

U 25 pacientů, kterým byl ropivakain dorzonazálně podán za použití bavlněných tampónů byla střední hodnota intanzity bolesti vyhodnocená před podáním ropivakainu 9,06 + 0,16 bodů z deseti možných bodů (střední hodnota + směrodatná odchylka). Střední intenzita bolesti po podání ropivakainu byla v době nejsilnějšího účinku 0,33 ± 0,14 bodů z deseti možných bodů. Dorzonazální podání ropivakainu za použití bavlněných tampónů takto vedlo ke střednímmu nejvyššímu úbytku intenzity bolesti 0,83 ± 0,249 bodů. Střední čas, který uplynul mezi léčbou a časem, kdy pacient pocítil nej silnější účinek byl 7,41 + 1,47 minut. V této skupině reagoval na léčbu každý pacient, 95 % pacientů dosáhlo hodnocení intenzity bolesti 0 nebo 1 a 72 % pacientů dosáhlo hodnocení intenzity bolesti 0. U jednoho pacienta z této skupiny se vyskytl 18 hodin po léčbě rebound bolesti hlavy. Takto dorzonazální podání ropivakainu za použití bavlněného tamponu způsobuje signifikantní úbytek bolesti u 100 % pacientů s migrénou, přičemž se rebound objevujeIn 25 patients who received dorsonasal ropivacaine using cotton swabs, the median pain intensities evaluated before ropivacaine were 9.06 + 0.16 points out of ten possible points (mean + standard deviation). The mean pain intensity following ropivacaine administration at the time of greatest effect was 0.33 ± 0.14 points out of ten possible points. Dorzonasal administration of ropivacaine using cotton swabs thus resulted in a median highest decrease in pain intensity of 0.83 ± 0.249 points. The median time between treatment and the time when the patient experienced the strongest effect was 7.41 ± 1.47 minutes. In this group, each patient responded to treatment, 95% of patients achieved a pain intensity rating of 0 or 1, and 72% of patients achieved a pain intensity rating of 0. One patient in this group experienced 18 hours after rebound headache treatment. Thus, dorsonasal administration of ropivacaine using a cotton swab causes significant pain loss in 100% of migraine patients, with rebound appearing

- 103 fe pouze u 4 % pacientů.- 103 fe only in 4% of patients.

Mírnění bolesti vyvolané aplikací nosních kapek s ropivakainemAlleviation of pain caused by application of nasal drops with ropivacaine

Dorzonazální podání ropivakainu pomocí nosních kapek vedlo ke střednímu nejvyššímu úbytku intenzity bolesti 9,00 bodů z možných 10 u 3 takto léčených pacientů. Střední čas, který uplynul mezi léčbou a časem, kdy pacient pocítil nej silnější účinek byl 26,00 + 17,37 minut. U žádného ze tří pacientů se nevyskytl rebound migrény.Dorzonasal administration of ropivacaine by nasal drops resulted in a median highest decrease in pain intensity of 9.00 points out of a possible 10 in 3 patients thus treated. The median time between treatment and the time when the patient experienced the strongest effect was 26.00 + 17.37 minutes. None of the three patients experienced migraine rebound.

Mírnění bolesti vyvolané aplikací nosního spreje s ropivakainemPain relief caused by nasal spray application with ropivacaine

Dorzonazální podání ropivakainu pomocí nosního spreje vedlo ke střednímmu nejvyššímu úbytku intenzity bolesti 6,22 + 0,66 bodů z možných 10 u 10 takto léčených pacientů. Střední čas, který uplynul mezi léčbou a časem, kdy pacient pocítil nej silnější účinek byl 33,9 + 8,48 minut. U žádného z 10 pacientů se nevyskytl rebound migrény. Z 10 pacientů _; s migrénou léčených nosním sprejem všichni zaznamenali signifikantní úbytek bolesti. Většina z těchto pacient zaznamenala kompletní úlevu od bolestí hlavy a nedošlo u nich k reboundu. Zbytek zaznamenal střední úbytek intenzity bolesti hlavy 87,5 + 6,49 %. Jeden z 10 pacientů, kterým byl ropivakain podán s použití lahvičky se sprejem zaznamenal oddělený záchvat migrény o týden později.Dorzonasal administration of ropivacaine using a nasal spray resulted in a median highest decrease in pain intensity of 6.22 + 0.66 points out of a possible 10 in 10 patients so treated. The median time between treatment and the time when the patient experienced the strongest effect was 33.9 ± 8.48 minutes. None of the 10 patients experienced migraine rebound. Out of 10 patients _; with migraine-treated nasal spray, all experienced significant loss of pain. Most of these patients experienced complete relief from headaches and did not rebound. The remainder experienced a moderate decrease in headache intensity of 87.5 ± 6.49%. One in 10 patients who received ropivacaine using a spray bottle experienced a separate migraine attack a week later.

Porovnání podávání ropivakajnu pomocí bavlněných tampónů, nosních kapek a nosního sprejeComparison of ropivakayne administration using cotton swabs, nasal drops and nasal spray

Výsledky dosažené u pacientů, kterým byl podánResults achieved in patients receiving it

- 104 • · » • · · ·· ··- 104 · »104 104 104

• · · * • · · · ·· *· ropivakain uvedenými třemi způsoby jsou shrnuty v tabulkách 3 a 4.Tables 3 and 4 summarize ropivacaine by the three methods.

Tabulka 3Table 3

Vliv cesty podání ropivakainu na intenzitu migrenózní bolesti. Míra bolesti a úleva od bolesti jsou měřeny za použití 10-stupňové škály, jak zde bylo popsáno.Effect of ropivacaine route on migraine pain intensity. Pain levels and pain relief are measured using a 10-degree scale as described herein.

Metoda Vyhodnocení bole- Vyhodnocení bole- Úleva od podání sti před podáním sti po podání bolesti bavlněné 9,06 tampónyMethod Pain Assessment- Pain Assessment- Sti relief before sti administration after cotton pain 9.06 swabs

Nosní 9,00 kapkyNasal 9.00 drops

Nosní 7,22Nasal 7.22

SprejSpray

Tabulka 4Table 4

0,330.33

0,000.00

1, 001, 00

8,738.73

9,009.00

6,226.22

Vliv cesty podání ropivakainu na intenzitu migrenózní bolesti φ φ φ φEffect of ropivacaine administration on the intensity of migraine pain φ φ φ φ

- 105 ♦ φ ·· · *- 105 ♦ φ ·· ·

Míra úlevy od bolesti (IHS body za min)Pain Relief Rate (IHS points per minute)

Metoda Počet Střední podání pacientů pokles míry bolesti (IHS body)Method Number Median Patients Decrease Pain Rate (IHS Points)

Střední doba do maximálního účinkuMean time to maximum effect

bavlněné tampóny (směr. odchylka) 95% hlad. spolehl. cotton tampons (direction. deviation) 95% Hunger relied. 24 24 8,64 (± 0,25) 8,12-9,16 8.64 (± 0.25) 8.12-9.16 7,41 (± 1,46) 4,37-10,4 7.41 (± 1.46) 4,37-10,4 Nosní Nasal 3 3 9,00 9.00 26,0 26.0 kapky drops (0) (0) (± 12,3) (± 12.3) (směr. odchylka) 95% hlad. spolehl. (standard deviation) 95% Hunger relied. 5,89-10,6 5.89-10.6 0-100 0-100

2,32'2,32 '

1,251,25

Nosní 10Nasal 10

Sprej (směr. odchylka)Spray (deviation)

95% hlad. spolehl.95% Hunger relied.

6,22 (± 0,66) 4,69-7,756.22 (± 0.66), 4.69-7.75

33,9 (± 8,48)33.9 (± 8.48)

14,31-53,4614.31-53.46

Porovnání léčebného účinku dorzonazálně podaného ropivakainu a léčebného účinku dorzonazálně podaného lidokainuComparison of the therapeutic effect of dorsonasally administered ropivacaine and the therapeutic effect of dorsonasally administered lidocaine

Anestetický účinek 0,75% (uvedeno v hmotnostně objemových %) roztoku ropivakainhydrochloridu je přibližně stejný, jako je tomu u 3% (uvedeno v hmotnostně objemových • · · ·The anesthetic effect of 0.75% (by weight / volume) of ropivacaine hydrochloride solution is approximately the same as that of 3% (by weight / volume).

- 106- 106

%) roztoku lidokainu. Podání 1 až 2 ml 3% (uvedeno v hmotnostně objemových %) roztoku lidokainu pomocí nosního spreje mělo 55% účinnost.při tlumení bolesti spojené s migrénou (Maizels a kol., J. Amer. Med. Assoc., 276. 319 až 321 (1996)). Pro porovnání, jak je zde uvedeno, dorzonazální podání 0,75% (uvedeno v hmotnostně objemových %) roztoku ropivakainu pomocí nosního spreje mělo 100% účinnost při tlumení bolesti spojené s migrénou. Když bylo dále dorzonazální podání roztoku ropivakainu provedeno pomocí bavlněných tampónů nasycených roztokem, bylo dosaženo snížení migrenózní bolesti u 100 % pacientů. Předběžná data naznačují, že bupivain vykazuje při mírnění bolesti hlavy spojené s migrénou podobnou účinnost jako ropivakain.%) of a lidocaine solution. Administration of 1-2 ml of a 3% (w / v) lidocaine solution using a nasal spray had 55% efficacy. For the control of migraine-related pain (Maizels et al., J. Amer. Med. Assoc., 276, 319-321) (1996)). For comparison, as discussed herein, dorsonasal administration of a 0.75% (by weight%) solution of ropivacaine by nasal spray had 100% efficacy in controlling pain associated with migraine. Furthermore, when dorsonasal administration of ropivacaine solution was performed with solution saturated cotton swabs, a reduction in migraine pain was achieved in 100% of patients. Preliminary data suggest that bupivain has similar efficacy to ropivacaine in alleviating migraine-related headaches.

Porovnání ropivakainu a lidokainu na bázi zmírnění migrenózní bolesti na jednotku hmotnosti je uvedeno v tabulce 5. Toto porovnání ukazuje, že dorzonazální podání ropivakainu pomocí nosního spreje je 2,4-krát účinnější než intranazální podání lidokainu pomocí nosního spreje, a že dorzonazální podání ropivakainu pomocí bavlněných tampónů je 15-krát účinnější než intranazální podání lidokainu pomocí nosního spreje. Jak je dále ukázáno v tabulce 5, množství reboundů migrény je po dorzonazálním podání ropivakainu mnohem menší, než po intranazálním podání lidokainu, at již j e ropivakain podán podán v nosním sprej i nebo bavlněném tampónu. Zde uvedené výsledky ukazují, že ropivakain je mnohem účinnější látkou k mírnění migrenózní bolesti nežli lidokain, a že léčba migrény dorzonazálním podáním ropivakainu má za následek mnohem nižší výskyt reboundů, nežli léčba intranazálním podáním lidokainu.Comparison of ropivacaine and lidocaine based on alleviating migraine pain per unit weight is shown in Table 5. This comparison shows that dorsonasal administration of ropivacaine by nasal spray is 2.4 times more effective than intranasal administration of lidocaine by nasal spray, and that dorsonasal administration of ropivacaine by cotton swabs are 15 times more effective than intranasal administration of lidocaine by nasal spray. As further shown in Table 5, the amount of migraine rebound is much less after dorsonasal administration of ropivacaine than after intranasal administration of lidocaine, whether ropivacaine is administered in a nasal spray or cotton swab. The results presented here show that ropivacaine is a much more effective agent for alleviating migraine pain than lidocaine, and that migraine treatment by dorsonasal administration of ropivacaine results in a much lower incidence of rebounds than intranasal lidocaine treatment.

Tabulka 5 • ·Table 5 • ·

107107

444 4444 4

Porovnání účinnosti léčby migrény dorzonazálním podáním ropivakainu a účinnosti dorzonazálního podání lidokainuComparison of efficacy of dorsonasal treatment with ropivacaine and dorsonasal lidocaine treatment

Lék Medicine Cesta podání Route of administration Hodnocení zmírnění bolesti Evaluation of pain relief Relativní účinnost 1 Relative efficiency Výskyt reboundu Occurrence rebound Lidokain Lidocaine Intranazální sprej Intranasal spray 10,0 10.0 1,0 1.0 42% 42% Ropivakain Ropivakain Dorzonazální sprej Dorzonazální spray 24,5 24.5 2,45 2.45 10% 10% Ropivakain Ropivakain Dorzonazální tampón Dorzonazální swab 155 155 15,5 15.5 4% 4%

¹ Relativní účinnost znamená míru úlevy od bolesti u jednotlivých léků podaných jednotlivými cestami dělenou mírou úlevy od bolesti u intranazálně podaného lidokainu. ¹ Relative efficacy refers to the pain relief rate of the individual drugs administered by each route divided by the pain relief rate of the intranasally administered lidocaine.

Porovnání léčebného účinku ropivakainu a léčebného účinku jiných farmaceutických látek s antimigrenózními účinkyComparison of the therapeutic effect of ropivacaine and the therapeutic effect of other pharmaceutical agents with antimigrenous effects

Na obr. 3 jsou uvedena data získaná postupy podle tohoto příkladu a porovnaná s nedávno publikovanými daty, která byla získána u pacientů s migrénou, jímž byl podán lidokain (Maizels a kol., J. Amer. Med. Assoc., 276,Figure 3 shows the data obtained by the procedures of this example and compared with the recently published data obtained in lidocaine-treated migraine patients (Maizels et al., J. Amer. Med. Assoc., 276,

319 až 321 (1996)) nebo sumatriptan (The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, New Eng. J. Med., 325.319 to 321 (1996)) or sumatriptan (The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, New Eng. J. Med., 325).

316 až 321 (1991)) . Podání ropivakainu vedlo k rannějšímu nástupu úlevy a většímu počtu odpovědí na léčbu, nežli tomu bylo u podání sumatriptanu. Ačkoliv doba nástupu úlevy byla • · · · fefe · • · · • · fe316-321 (1991)). The administration of ropivacaine resulted in a more early onset of relief and more responses to treatment than with sumatriptan. Although the time of onset of relief was fefe · fe · fe

- 108 ♦ fe fefe • « · · fe · ·· • fefe · • fefe · fefe ·· fe fe při použití ropivakainu zhruba stejná jako při použití lidokainu, léčba ropivakainem vedla k téměř dvojnásobnému počtu odpovědí na léčbu. Počet odpovědí na léčbu získaný u pacientů,kterým byl podán ropivakain byl vyšší než počet odpovědí získaný u pacientů, kterým byl podán rizatriptan. Navíc výskyt reboundů po podání ropivakainu byl nižší než výskyt reboundů po podání rizatriptanu (Kramer a kol., Headache, 36. 268 až 269 (1997)). Rychlé, proti relapsu působící účinky, které jsou přičítány dorzonazálnímu podání ropivakainu, nejsou pozorovány po podání lidokainu nebo agonisty serotoninových receptorů stejnou cestou (Mills a kol., Ann. Pharmacother., 31. 914 až 915 (1997); Moore a kol., Cephalalgia, 17, 541 až 550 (1997); Kramer a kol., Headache, ££, 268 až 269 (1997)).When using ropivacaine roughly the same as using lidocaine, the use of ropivacaine resulted in almost twice the response rate. Page 108 - 108 ♦ feefefe · fefe · fefe · fefe · fe feef The response rate in patients receiving ropivacaine was greater than the response rate in patients receiving rizatriptan. In addition, the incidence of rebound after administration of ropivacaine was lower than the incidence of rebound after administration of rizatriptan (Kramer et al., Headache, 36, 268-269 (1997)). The rapid, relapsing effects attributed to dorsonasal administration of ropivacaine are not observed following administration of lidocaine or a serotonin receptor agonist by the same route (Mills et al., Ann. Pharmacother., 31, 914-915 (1997); Moore et al., Cephalalgia, 17, 541-550 (1997); Kramer et al., Headache, 1992, 268-269.

Aniž by si původci přáli být vázáni jakoukoli určitou teorií vysvětlující způsob účinku, věří se, že dorzonazální podání ropivakainu inhibuje migrénu tím, že vyvolává anestézii DnNS jako je SPG. Ropivakain je obecně ideální k anestézii DnNS, zvláště pak k mírnění migrény. Ropivakain vykazuje střední rozpustnost v lipidech a střední poločas eliminace, tedy vlastnosti, které omezují možnou toxicitu. Přímá aplikace ropivakainu do oblasti nazálního epitelu, který překrývá SPG, snižuje pravděpodobnost systémové distribuce sloučeniny, a tak omezuje pravděpodobnost výskytu řady vedlejších účinků. Přímá aplikace ropivakainu do oblasti nazálního epitelu, který překrývá SPG, dále snižuje množství ropivakainu, které musí být podáno k dosažení účinné koncentrace v SPG, která je účinná při tlumení akutní epizody migrény. Ropivakain a jiná lokální anestetika příbuzná aminoacylovým lokálním anestetikům jsou známy selektivním působením na senzorické neurony vzhledem k neuronům motorickým, což představuje další výhodu použitíWithout wishing to be bound by any particular theory explaining the mode of action, it is believed that dorsonasal administration of ropivacaine inhibits migraine by inducing DnNS anesthesia such as SPG. Ropivacaine is generally ideal for the anesthesia of DnNS, especially for the management of migraine. Ropivacaine shows moderate lipid solubility and mean elimination half-life, properties that limit possible toxicity. Direct application of ropivacaine to the region of the nasal epithelium that overlaps the SPG reduces the likelihood of systemic distribution of the compound, thus limiting the likelihood of a number of side effects. Direct application of ropivacaine to the area of the nasal epithelium overlying the SPG further reduces the amount of ropivacaine that must be administered to achieve an effective concentration in the SPG that is effective in controlling an acute migraine episode. Ropivacaine and other local anesthetics related to aminoacyl local anesthetics are known for their selective action on sensory neurons over motor neurons, which is another advantage of using

- 109 • tttt · tt tttt • ♦ tttt tt tttt ·· tttt • · tt tt • tttt · • tttt tt • tttt tt tttt tttt ropivakainu podle způsobu tohoto vynálezu. Soudí se, že přímá aplikace ropivakainu do oblasti nosního epitelu, který překrývá SPG, nebo do oblasti nosního epitelu této oblasti blízké, zastavuje kaskádu uvolňování neurotransmiterů a neuropeptidů a podnětů které vedou k neurogennímu zánětu pozorovanému v průběhu akutní epizody migrény.109 tiv tiv tiv tiv tiv tiv tiv tiv tiv tiv tiv tiv tiv tiv tiv tivv ropivacaine according to the method of the invention. It is believed that direct application of ropivacaine to or near the nasal epithelium of the SPG stops the cascade of neurotransmitter and neuropeptide release and stimuli that lead to the neurogenic inflammation observed during an acute migraine episode.

Molekula ropivakainu má vzorec vzorce (III)The ropivacaine molecule has the formula of formula (III)

ve kterém atom uhlíku označený hvězdičkou představuje chirální centrum.wherein the carbon atom marked with an asterisk represents a chiral center.

Vedlejším účinkem R-(dextro)-enantiomeru ropivakainu je kardiotoxicita, avšak tento vedlejší účinek se nevyskytuje u S-(levo)-enantiomeru (deJong, Reg. Anesth.,Cardiotoxicity is a side effect of the R- (dextro) enantiomer of ropivacaine, but this side effect does not occur with the S- (left) enantiomer (deJong, Reg. Anesth.,

20. 474 až 481 (1995)). Z tohoto důvodu je ropivakain připravován jako roztok pouze S-(levo)-enantiomeru. Rovněž molekula bupivakainu obsahuje chirální centrum, přípravky bupivakainu které jsou v současnosti dostupné na trhu však zahrnují jak enantiomer S, tak i enantiomer R.20, 474-481 (1995)). For this reason ropivacaine is prepared as a solution of only the S- (levo) -enantiomer. Also, the bupivacaine molecule contains a chiral center, but the bupivacaine preparations currently on the market include both the enantiomer S and the enantiomer R.

99999999

- 110 • 99 9- 110 • 99 9

9«9 «

9 9 99 9 9

9 999 99

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9999

9999

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9 ♦· * ·9 99 ♦ · * ·

9999

Mnoho z pacientů popsaných v tomto příkladu bylo pozorováno až sedm dní, a u 95 % z těchto pacientů během tohoto období nedošlo k reboundu. Tento výsledek je v kontrastu s výsledky získanými po intranazálním podání lidokainu.Many of the patients described in this example were observed for up to seven days, and 95% of these patients did not rebound during this period. This result is in contrast to the results obtained after intranasal administration of lidocaine.

Z 55 % pacientů, u kterých došlo ke zlepšení stavu po podání lidokainu se objevil rebound u 42 %, obvykle během jedné hodiny po léčbě (Maizels a kol., J. Amer. Med. Assoc., 276. 319 až 321 (1996)). Podobně i podání sumatriptanu nebo rizatriptanu vedlo u pacientů během prvních dvou hodin po léčbě k inhibici bolesti u 40 až 50 % a u pacientů, kterým byla podána některá z těchto sloučenin často docházelo k reboundu (The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, New Eng. J. Med., 325. 316 až 321 (1991); Kramer a kol., Headache, 36. 268 až 269 (1997)) .Of the 55% of patients who had improved after lidocaine administration, rebound occurred in 42%, usually within one hour after treatment (Maizels et al., J. Amer. Med. Assoc., 276, 319-321 (1996)). ). Similarly, administration of sumatriptan or rizatriptan resulted in 40-50% pain inhibition in patients within the first two hours after treatment, and patients who received either of these compounds frequently experienced rebound (The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group, New Eng. J.). Med., 325, 316-321 (1991); Kramer et al., Headache, 36: 268-269 (1997).

Příklad 2Example 2

Dorzonazální podávání bupivakainu za účelem inhibice akutních epizod migrényDorzonasal administration of bupivacaine to inhibit acute migraine episodes

Účelem pokusu popsaného v tomto příkladu je stanovit účinnost dorzonazálního podání bupivakainu k inhibici akutních epizod migrény. Bupivakain se dorzonazálně podává jednotlivým pacientům trpícím bolestí hlavy nebo jinými symptomy, o nichž se soudí, že jsou spojeny s akutním záchvatem migrény nebo obojím. Pacienti posuzují bolesti hlavy před a po podání bupivakainu.The purpose of the experiment described in this example is to determine the efficacy of dorsonasal administration of bupivacaine to inhibit acute migraine episodes. Bupivacaine is administered dorsonasally to individual patients suffering from headache or other symptoms believed to be associated with an acute migraine attack or both. Patients assess headaches before and after administration of bupivacaine.

Dorzonazálně podaný bupivakain rychle zastavoval migrénu u všech sedmi pacientů, kterým byl podán a to během 10 min nebo méně. Podobně byly u pacientů redukovány symptomy nauzei, vizuálních změn a světloplachost! spojené s akutními epizodami migrény. U šesti ze sedmi pacientů • ΦΦ φDorzonasally administered bupivacaine rapidly stopped migraine in all seven patients given it within 10 min or less. Similarly, symptoms of nausea, visual changes and photophobia were reduced in patients! associated with acute migraine episodes. Six out of seven patients • ΦΦ φ

- 111 • Φ φφ • ♦ φ ♦ • · ·♦ • φ φ φ φ φ · · φφ ·· φφ φφ φφ φφ léčených bupivakainem se během 24 hodin léčby nevyskytl rebound. U zbylého pacienta se vyskytl návrat bolesti hlavy čtyři hodiny po prvním podání bupivakainu a další epizoda bolesti hlavy osm hodin po druhém podání bupivakainu. Tyto výsledky demonstrují, že podání bupivakainu je účinným způsobem inhibice akutní epizody migrény.- 111 • Bupivacaine treated with bupivacaine did not rebound within 24 hours of treatment. - 111 • • • • • • • • • • • • • • • • The remaining patient experienced a headache recurrence four hours after the first administration of bupivacaine and another episode of headache eight hours after the second administration of bupivacaine. These results demonstrate that administration of bupivacaine is an effective way of inhibiting an acute migraine episode.

Materiály a způsoby použité v postupech v tomto pokusu jsou v zásadě stejné, jako materiály a způsoby popsané v pokusu 1, s tím rozdílem, že prostředek, který byl podáván v tomto příkladu pacientům obsahuje 0,75% (uvedeno v hmotnostně objemových %) roztok bupivakainu.The materials and methods used in the procedures of this experiment are essentially the same as those described in Experiment 1, except that the composition administered to patients in this example contains a 0.75% (by weight / volume) solution bupivacaine.

Výsledky léčby bupivakainem každého ze sedmi pacientů popsaných v tomto příkladu jsou uvedeny v tabulce 6. Organizace a zkratky použité v tabulce 6 jsou analogické s těmi, které byly použity v tabulce 1 s tím rozdílem, že B uveden ve sloupečku léčba představuje bupivakain. Tyto výsledky ukazují, že podání bupivakainu je účinným způsobem inhibice akutní epizody migrény.The results of bupivacaine treatment for each of the seven patients described in this example are shown in Table 6. The organizations and abbreviations used in Table 6 are analogous to those used in Table 1, except that B in the treatment column represents bupivacaine. These results indicate that administration of bupivacaine is an effective way of inhibiting an acute migraine episode.

• t ·· • Φ · «···• t ·· · Φ · · · · ·

• ft ·» • # · · • « · · • · ♦ · • · · · ·* ··• ft · »• # · · · · · · · · · ·

- 112 Přehled informací o pacientech- 112 Patient Information Overview

Výsledky Results Počáteční bolest: 5 Bolest 10 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu Initial pain: 5 Pain 10 min after treatment: 0 Within 24 hours without rebound Počáteční bolest: 7 Bolest 5 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu Initial pain: 7 Pain 5 min after treatment: 0 Within 24 hours without rebound Počáteční bolest: 10 Bolest 5 min po léčbě: 1-2 Tlak v hlavě přetrvává Do 24 h bez reboundu Initial pain: 10 Pain 5 min after treatment: 1-2 Pressure in the head persists Within 24 hours without rebound Počáteční bolest: 8 Bolest 5 min po léčbě: 0 Návrat 4 h po léčbě Bolest 5 min po druhé léčbě: 0 Návrat 8 h po léčbě Initial pain: 8 Pain 5 min after treatment: 0 Return 4 h after treatment Pain 5 min after the second treatment: 0 Return 8 h after treatment Počáteční bolest: 8 Bolest 10 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu Initial pain: 8 Pain 10 min after treatment: 0 Within 24 hours without rebound Léčba Therapy B 0,75 % 2 spreje B 0.75% 2 sprays B 0,75 % bavlněné tampóny B 0.75% cotton swabs B 0,75 % 2 cc kapky B 0.75% 2 cc drops B 0,75 % 2 spreje B 0.75% 2 sprays B 0,75 % 2 spreje B 0.75% 2 sprays Spojené symptomy Associated symptoms ro o ω =5 ro 2 ro O ω = 5 ro 2 Nausea Světloplachost Nausea Light-sensitivity Vizuální změny a nausea jako aura. Následuje tlak v hlavě a prudká bolest hlavy v oblasti pravého zátylku k oblasti čela. Visual changes and nausea as an aura. This is followed by pressure in the head and severe headache in the area of the right nape of the forehead. Nausea Světloplachost Nausea Light-sensitivity Anamnéza bolestí hlavy History of headache Migréna Migraine Migréna Migraine Migréna Migraine Migréna spouštící se požitím čokolády Migraine triggered by chocolate Smíšené bolesti hlavy Mixed headache Anamnéza Anamnesis Operace dutin Cavity surgery Identifikační číslo pacienta Patient identification number P2# 1 P2 # 1 P2#2 P2 # 2 co CM O- what CM O- -t = fc CM CL -t = fc CM CL IO CM CL IO CM CL

- 113 -- 113 -

·· ·· • · · · • · · ♦ • · · ♦ • · · · ·· ··························

Výsledky Results Počáteční bolest: 8 Bolest 3 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu Initial pain: 8 Pain 3 min after treatment: 0 Within 24 hours without rebound Počáteční bolest: 10 Bolest 10 min po léčbě: 0 Do 24 h bez reboundu Initial pain: 10 Pain 10 min after treatment: 0 Within 24 hours without rebound Léčba Therapy B 0,75 % 2 spreje B 0.75% 2 sprays B 0,75 % 2 cc kapky B 0.75% 2 cc drops Spojené symptomy Associated symptoms Visuální změny Visual changes Anamnéza bolestí hlavy History of headache Migréna Migraine Migréna Migraine Anamnéza Anamnesis Identifikační číslo pacienta Patient identification number P2#6 P2 # 6 P2# 7 P2 # 7

99*999 * 9

114 · · • ·* • 9 9 9 • 9 9 9114 9 9 9 9 9

Příklad 3Example 3

Inhibice rekurentních neurovaskulárních poruch mozku pomocí dorzonazálního podávání dlouhodobě působícího lokálního anestetika, které snižuje frekvenci a intenzitu následujících epizodInhibition of Recurrent Neurovascular Brain Disorders by Dorsonasal Administration of Long-acting Local Anesthetic that Reduces Frequency and Intensity of Subsequent Episodes

Následující studie se týkají zde popsaných způsobů snižování frekvence a intenzity epizod CNvD a zahrnuují tři pacienty.The following studies relate to methods of reducing the frequency and intensity of CNvD episodes described herein and involve three patients.

251etá žena, dále označovaná jen jako pacientkaA 251-year-old woman, hereinafter referred to as a patient

3-1 byla postižena prudkými rekurentními migrénami, u kterých byly akutní epizody migrény spojeny s nauzeou a vizuálními změnami. Pacientka 3-1 hodnotila intenzitu bolesti hlavy spojenou z akutními epizodami migrény za použití dříve uvedené škály bolesti většinou v rozmezí od pěti do osmi. Před začátkem dorzonazální terapie ropivakainem prožívala pacientka 3-1 v průměru asi jednu akutní epizodu migrény týdně. Navíc se u pacientky 3-1 vyskytovala měsíčně asi jedna intenzivní akutní epizoda migrény provázející menses, při které intenzita bolesti hlavy na dříve uvedené škále bolesti dosahovala hodnot osm až deset. Na podávání betablokátorů a sumatriptanů pacientka 3-1 uspokojivě neodpovídala.3-1 was affected by severe recurrent migraines in which acute migraine episodes were associated with nausea and visual changes. Patient 3-1 evaluated the intensity of headache associated with acute migraine episodes using the above-mentioned range of pain mostly ranging from five to eight. Before starting dorsonasal ropivacaine therapy, patient 3-1 experienced on average about one acute migraine episode per week. In addition, patient 3-1 had about one intense acute episode of migraine-associated acute migraine per month, at which the intensity of the headache on the above-mentioned pain scale was eight to ten. Patient 3-1 did not respond satisfactorily to beta-blocker and sumatriptan.

Ropivakain byl pacientce 3-1 dorzonazálně podáván pomocí bavlněných tampónů. Během 3 až 5 minut bylo u pacientky dosaženo značné úlevy ve všech jejích symptomech epizod CNvD, bez ohledu na to zda souvisely s menses.Ropivacaine was administered dorsonasally to patient 3-1 using cotton swabs. Within 3 to 5 minutes, the patient achieved considerable relief in all of her symptoms of CNvD episodes, regardless of whether they were associated with menses.

Pacientka 3-1 pokračovala v léčbě podle tohoto způsobu asi 6 měsíců. Po začátku terapie ropivakainemPatient 3-1 continued treatment with this method for about 6 months. After initiation of ropivacaine therapy

4*4 44 * 4 4

- 115 ·* • 4 4- 115 · * • 4 4

4 **4 **

Λ · · ♦ ·Λ · · ♦ ·

4»4 »

44 · 444 · 4

4 4 · 44 4 · 4

4 44 4

4» přerušila pacientka užívání sumatriptanu a propanololu. Přerušení této medikace nevedlo ke ztrátě účinnosti přičítané podávání ropivakainu. Asi tři nebo čtyři měsíce po počátku podávání ropivakainu začala pacientka pozorovat pokles počáteční intenzity akutních epizod migrény, které nebyly spojeny s menses. Asi v té samé době zpozorovala pacientka rovněž pokles četnosti objevování se epizod, které nebyly spojeny s menses. Pokud jde o intenzitu nebo frekvenci epizod provázejících menses, neuváděla pacientka žádné změny. Nadále docházelo u pacientky 3-1 po podání ropivakainu ke zmírnění bolestí hlavy a dalších symtomů akutních epizod migrény, včetně těch, které byly spojeny s menses.4 »the patient discontinued sumatriptan and propanolol. Discontinuation of this medication did not result in loss of efficacy attributed to ropivacaine. About three or four months after the initiation of ropivacaine, the patient began to observe a decrease in the initial intensity of acute migraine episodes not associated with menses. At about the same time, the patient also noticed a decrease in the frequency of episodes that were not associated with menses. There were no changes in the intensity or frequency of menses episodes. Patient 3-1 continued to relieve headaches and other symptoms of acute migraine episodes, including those associated with menses, following ropivacaine administration.

451etý muž, dále označovaný jen jako pacient 3-2 byl postižen rekurentními migrénami. Akutní epizody migrény začaly ještě v pubertě a po 15 roce věku došlo k signifikantnímu zhoršení. Bolesti spojené s akutními epizodami migrény jsou u pacienta typicky provázeny vizuálními změnami, které sám popisuje jako zácloně podobnou vlnu skotomů, které se pohybují z leva do prava, až dojde ke ztrátě vidění. Poté u pacienta nastane ztráta orientace v čase a prostoru a musí si sednout nebo lehnout. Po těchto prodromálních syptomech nastává prudká bolest hlavy, dosahující na zde uvedené škále bolesti hodnoty 10 a trvá typicky 45 až 60 minut. Po dobu trvání bolesti zůstává pacient celkově oslaben, neschopen pohybu nebo chůze. Po odeznění epizody se pacientovi vrátí vidění a cítí se vyčerpán, jako by probděl předchozí noc.A 45-year-old man, referred to below as patient 3-2, was affected by recurrent migraines. Acute episodes of migraine began at puberty and significantly worsened after 15 years of age. Pain associated with acute migraine episodes is typically accompanied by visual changes in the patient, which he describes as a curtain-like wave of scotomas that move from left to right until vision is lost. Thereafter, the patient will lose orientation in time and space and must sit or lie down. After these prodromal syptoms, severe headache occurs, reaching a value of 10 on the pain scale herein, and typically lasts from 45 to 60 minutes. For the duration of the pain, the patient remains generally weakened, unable to move or walk. After the episode subsides, the patient returns to vision and feels exhausted as if he had woken up the previous night.

Po podání ropivakainu pomocí zde popsaného nosního spreje zpozoroval pacient 3-2 náhlou zástavu progrese vizuálních změn a stálý stav deficitu vidění. Došlo k rychlému • · · ·Following administration of ropivacaine using the nasal spray described herein, patient 3-2 observed sudden arrest of the progression of visual changes and a steady state of vision deficit. • · · ·

- 116- 116

poklesu intenzity bolesti hlavy a to během jedné až dvou minut z intenzity o hodnotě 10 na zde popsané škále bolesti na hodnoty 2 až· 3. K úplnému vymizení bolesti hlavy došlo do patnácti minut po podání ropivakainu. Pacient si rovněž povšimnul, že po léčbě akutní epizody migrény se necítí vyčerpán. Po šesti měsících dorzonazální terapie ropivakainem pacient zpozoroval, že bolesti hlavy se u něho objevují méně často, s četností zhruba jednou za dva měsíce nebo déle. Po této terapii došlo u pacienta 3-2 rovněž k signifikantnímu poklesu intenzity bolesti hlavy. Před dorzonazální terapií ropivakainem se u pacienta pravidelně vyskytovala bolest hlavy o intenzitě okolo 10; po čtyřech až šesti měsících terapie nebyla počáteční bolest hlavy (to jest dokonce před podáním ropivakainu) vyšší nežli 2. Pacient hlásí signifikantí zlepšení kvality života, není si vědom žádných jiných změn, které by mohly být odpovědné za toto zlepšení, například změn ve stravování, spánku, tělesných cvičeních, prostředí nebo medikaci.the headache intensity decreased within one to two minutes from an intensity of 10 on the pain scale described here to a value of 2 to 3. The headache completely disappeared within fifteen minutes after the administration of ropivacaine. The patient also noted that after treatment of an acute migraine episode he did not feel exhausted. After six months of dorsonasal ropivacaine therapy, the patient noticed that headaches occurred less frequently, with a frequency of approximately once every two months or more. After this therapy, patient 3-2 also experienced a significant decrease in headache intensity. Prior to dorsonasal therapy with ropivacaine, the patient regularly experienced a headache of about 10; after four to six months of therapy, the initial headache (ie even before ropivacaine) was not greater than 2. The patient reports a significant improvement in quality of life, not aware of any other changes that might be responsible for this improvement, such as dietary changes, sleep, physical exercise, environment, or medication.

401etá žena, dále označovaná jen jako pacientkaA 401-year-old woman, hereinafter referred to as a patient

3-3 trpěla před počátkem dorzonazální terapie ropivakainem zhruba 3 až 5 rekutrentními epizodami migrény týdně. Počáteční intenzita těchto bolestí hlavy byla udávána na zde popsané škále bolesti v hodnotě 10. Po podání ropivakainu pomocí zde popsaného způsobu nasycených tampónů během epizody bolesti hlavy, hlásila pacientka 3-3 během prvních 10 minut po podání ropivakainu pokles bolesti hlavy z hodnoty 10 na hodnotu 0 nebo 1. Po třech měsících dorzonazální terapie ropivakainem hlásila dále pacientka3-3 suffered from approximately 3 to 5 recurrent migraine episodes per week before initiating dorsonasal ropivacaine therapy. Initial intensity of these headaches was reported on a pain scale of 10 as described herein. Following ropivacaine administration using the saturated swab method described herein during a headache episode, patient 3-3 reported headache decline from 10 to 10 within the first 10 minutes after ropivacaine administration. After 3 months of dorsonasal therapy with ropivacaine, the patient continued to report

3-3 snížení četnosti epizod bolesti hlavy na asi 1- až 2-krát týdně a to, že počáteční intenzity bolesti hlavy se u ní pohybovaly spíše v rozmezí od asi 7 do asi 8, nežli 10.3-3 reducing the frequency of headache episodes to about 1 to 2 times a week and having an initial headache intensity ranging from about 7 to about 8 rather than 10.

• · · · • ·• · · · ·

- 117- 117

Informace popsané v tomto příkladu ukazují, že dorzonazální podávání ropivakainu pacientů s rekurentními CNvD, nejenže tlumí jednot-livé epizody CNvD, ale také snižuje četnost a počáteční intenzitu epizod spojených s rekurentními CNvD. Proto jsou prostředky, kity a způsoby podle tohoty vynálezu vhodné ke snižování četnosti, se kterou se u pacienta s rekurentními CNvD vyskytují epizody CNvD a k jiné inhibici CNvD.The information described in this example shows that dorsonasal administration of ropivacaine in recurrent CNvD patients not only attenuates individual CNvD episodes, but also reduces the frequency and initial intensity of episodes associated with recurrent CNvDs. Therefore, the compositions, kits and methods of the invention are useful for reducing the frequency with which CNvD episodes occur in a patient with recurrent CNvDs and to otherwise inhibit CNvDs.

Příklad 4Example 4

Inhibice tinnitu pomocí dorzonazálního podávání ropivakainuInhibition of tinnitus by dorsonasal administration of ropivacaine

Informace předkládané v tomto příkladu demonstrují, že symtomy tinnitu mohou být inhibovány dorzonazálním podáváním lokálního anestetika. Pomocí zde popsaného způsobu nosního spreje nebo nosních kapek byl každému ze tří pacientů dorzonazálně podáván ropivakain. U všech třech pacientů došlo k inhibici tinnitu.The information presented in this example demonstrates that tinnitus symptoms can be inhibited by dorsonasal administration of a local anesthetic. Using the nasal spray method or nasal drops described herein, ropivacaine was administered dorsonasally to each of the three patients. All three patients had tinnitus inhibition.

První z pacientů, dále jen pacient 4-1 byl zdravý muž, třicátník, který trpěl občasnými migrénami komplikovanými oboustranným tinnitem, a to asi jedenkrát za každé dva až tři týdny. Dorzonazální podání ropivakainu sprejem zmírnilo u tohoto pacienta bolest hlavy a symptomy tinnitu během asi pěti minut po podání ropivakainu.The first patient, hereinafter referred to as Patient 4-1, was a healthy man, in his thirties, suffering from occasional migraines complicated by bilateral tinnitus, about once every two to three weeks. Dorzonasal spray application of ropivacaine alleviated headache and tinnitus symptoms in this patient within about five minutes after ropivacaine administration.

Druhý pacient, dále jen pacient 4-2 byl muž, čtyřicátník, který následkem mnohačetného poranění, které utrpěl během automobilové nehody, trpěl chronickými bolestmi hlavy, krku, zad a ramen. Pacient 4-2 byl postižen trvalými bolestmi hlavy, a z tohoto důvodu užíval veliká množství intranazálně podávaného butorfanolu. Soudilo se, že pacientovy bo• · • ·The second patient, hereinafter referred to as patient 4-2, was a man in his forties who suffered from chronic headache, neck, back and shoulder pain as a result of multiple injuries he suffered during a car accident. Patient 4-2 was afflicted with persistent headaches, and therefore took large amounts of intranasally administered butorphanol. It was judged that the patient's

- 118 lešti hlavy nemají neurovaskulární původ. Pacient 4-2 byl postižen rovněž trvalým oboustranným tinnitem. Po dorzonazálním podání ropivakainu-ve spreji hlásil pacient 4-2 pokles bolesti hlavy na zde popsané škále bolesti o asi dva body a dále úplnou úlevu od symtomů tinnitu na dobu asi 30 až 45 minut. Zajímavé je, že pacient hlásil po intranazálním podání ropivakainu rychlejší nástup účinku a silnější účinek intranazálně podávaného butorfanolu na jeho chronické bolesti mimo oblast hlavy.- 118 head polishes have no neurovascular origin. Patient 4-2 was also affected by permanent bilateral tinnitus. Following dorsonasal administration of ropivacaine spray, patient 4-2 reported a headache decrease of about two points on the pain scale described herein, as well as complete relief from tinnitus symptoms for about 30 to 45 minutes. Interestingly, after intranasal administration of ropivacaine, the patient reported a faster onset of action and a stronger effect of intranasally administered butorphanol on his chronic pain outside the head area.

Třetí pacient, dále jen pacient 4-3 byl zdravý muž, šedesátník, který trpěl déle než 30 let oboustranným tinnitem. Po dorzonazálním podání 1 ml 0,75% (uvedeno v hmotnostně objemových %) roztoku ropivakainu do obou nosních otvorů za pomocí zde popsaného způsobu nosních kapek, dosáhl pacient 4-3 úplného vymizení symtomů v levém uchu a 50 až 70% snížení symptomů tinnitu v pravém uchu. Vymizení a snížení symptomů přetrvávalo asi 30 až 45 minut, po kterých se symptomy tinnitu znovu objevily.The third patient, hereinafter referred to as Patient 4-3, was a healthy man, sixty, suffering from bilateral tinnitus for more than 30 years. Following dorsonasal administration of 1 ml of a 0.75% (w / v) ropivacaine solution to both nasal openings using the nasal drops method described herein, the patient achieved 4-3 complete resolution of left ear symptoms and a 50 to 70% reduction in tinnitus symptoms right ear. The disappearance and reduction of symptoms persisted for about 30 to 45 minutes, after which tinnitus symptoms reappeared.

Výsledky pokusu popsané v tomto příkladu ukazují, že dorzonazální podávání lokálního anestetika inhibuje tinnitus. I když zmírnění tinnitu u těchto tří pacientů bylo relativně krátkodobé (vzhledem k zmírnění migrény, jak zde bylo popsáno), je nutno brát v úvahu, že pro tinnitus neexistuje žádná účinná terapie. Proto může být zde popsaný způsob léčby použit k poskytnutí alespoň přechodného zmírnění u pacientů, kteří nemají jinou volbu účinné dlouhodobé léčby. Výsledky předkládané v tomto příkladu dále naznačují, že přípravky s pozvolným uvolňováním lokálních anestetik, nebo lokální anestetika působící delší anestézii nežli ropivakain mohou poskytnout delší období inhibice tinnitu, nežli ropivakainový prostředek použitý v tomto • ·The results of the experiment described in this example show that dorsonasal administration of a local anesthetic inhibits tinnitus. Although tinnitus relief in these three patients was relatively short-lived (due to migraine relief as described herein), it should be taken into account that there is no effective therapy for tinnitus. Therefore, the method of treatment described herein can be used to provide at least transient relief in patients who have no other choice for effective long-term treatment. The results presented in this example further suggest that sustained release formulations of local anesthetics, or local anesthetics causing longer anesthesia than ropivacaine, may provide a longer period of tinnitus inhibition than the ropivacaine formulation used in this formulation.

- 119- 119

způsobu.way.

Příklad 5Example 5

Dorzonazální podávání bupivakainu za účelem léčby epizod svalových bolestí hlavyDorzonasal administration of bupivacaine to treat episodes of muscular headache

Účelem pokusu popsaného v tomto příkladu bylo stanovit účinnost dorzonazálního podání bupivakainu k inhibici svalových bolestí hlavy. Bupivakain byl dorzonazálně podán čtyřem jednotlivým pacientům trpícím bolestí hlavy nebo jinými symptomy spojenými s prudkými epizodami svalové bolesti hlavy. U všech pacientů se vyskytovaly oblasti svalových kontrakcí v kraniocervikální lokalizaci a citlivost na dotek, které u všech pacientů po vymizení bolesti hlavy chyběly. Pacienti posuzovali bolesti hlavy před a po podání bupivakainu. Popis pacientů a jejich odpovědi na léčbu následuje.The purpose of the experiment described in this example was to determine the efficacy of dorsonasal administration of bupivacaine to inhibit muscle headache. Bupivacaine has been dorsonasally administered to four individual patients suffering from headache or other symptoms associated with severe episodes of muscle headache. In all patients, there were areas of muscle contractions at craniocervical localization and touch sensitivity that were absent in all patients after the headache disappeared. Patients evaluated headaches before and after bupivacaine administration. Description of patients and their response to treatment follows.

Pacient 1Patient 1

Tímto pacientem byla 681etá žena, která trpěla při stresu klasickými symptomy tenzní bolesti hlavy. K vymizení symptomů docházelo u pacientky běžně po podání ibuprofenu. Pacientce byl během epizody tenzní bolesti hlavy podán 0,75% roztok bupivakainu, čímž u ní došlo k vymizení symptomů bolestí hlavy. Během asi 15 minut po podání bupivakainu došlo k poklesu intenzity bolesti hlavy měřené na zde popsané škále bolesti z asi 8 na 0.This patient was a 68-year-old woman who suffered from the classic symptoms of tension tension headache under stress. Symptoms disappeared commonly after ibuprofen administration. The patient was treated with a 0.75% bupivacaine solution during the tension headache episode, thus relieving the symptoms of headache. Within about 15 minutes after bupivacaine administration, the headache intensity measured on the pain scale described herein decreased from about 8 to 0.

Pacient 2Patient 2

Tímto pacientem byl 381etý muž, který trpěl typickými symptomy bolesti hlavy ze svalových kontrakcí. K vymizeníThe patient was a 38-year-old man suffering from typical headache symptoms from muscle contractions. To disappear

• · · ·• · · ·

- 120 symptomů docházelo u pacienta běžně po podání paracetamolu. Během epizody bolesti hlavy ze svalových kontrakcí byl pacientovi podán 0,75% roztok bupivakainu, čímž n něj došlo během sedmi minut po podání bupivakainu k vymizení symptomů bolestí hlavy. Po podání bupivakainu došlo během asi 7 minut k poklesu intenzity bolesti hlavy měřené na zde popsané škále bolesti z asi 7 na 0.- 120 symptoms occurred in the patient normally after paracetamol administration. During a headache episode from muscle contractions, the patient was given a 0.75% bupivacaine solution, thereby relieving headache symptoms within seven minutes of bupivacaine administration. After administration of bupivacaine, the headache intensity measured on the pain scale described herein decreased from about 7 to 0 within about 7 minutes.

Pacient 3Patient 3

Tímto pacientem byl 251etý muž, který trpěl symptomy bolesti krku spojenými s tenzní bolestí hlavy. K čátečnému zlepšení symptomů bolesti hlavy docházelo u pacienta po podání nesteroidních protizánětlivých léků, včetně ibuprofenu. Pacientovi byl během epizody tenzní bolesti hlavy podán 0,75% roztok bupivakainu, čímž u něj došlo ke zmírnění symptomů bolesti hlavy. Během asi 5 minut po podání bupivakainu došlo k poklesu intenzity bolesti hlavy měřené na zde popsané škále bolesti z asi 5 na 1.This patient was a 251-year-old man suffering from neck pain symptoms associated with tension headaches. Initial improvement in headache symptoms occurred in the patient following administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs, including ibuprofen. The patient received a 0.75% bupivacaine solution during the tension headache episode, alleviating headache symptoms. Within about 5 minutes after bupivacaine administration, the headache intensity measured on the pain scale described herein decreased from about 5 to 1.

Pacient 4Patient 4

Tímto pacientem byla 441etá žena, která trpěla tenzními bolestmi hlavy. Pacientce byl během epizody tenzní bolesti hlavy podán 0,75% roztok bupivakainu, čímž u ní došlo ke zmírnění symptomů bolesti krku a symptomů tenzní bolesti hlavy. Během asi 5 minut po podání bupivakainu došlo k poklesu intenzity bolesti hlavy měřené na zde popsané škále bolesti z asi 7 na asi 1. Před podáním bupivakainu pociťovala pacientka při hluboké palpaci postižených krčních a spánkových svalů mírnou reziduální bolest. Po léčbě pacient zaznamenal znatelné zmírnění bolesti a 5 minut po léčbě vymizely svalové uzly.The patient was a 44-year-old woman suffering from tension headaches. The patient received a 0.75% bupivacaine solution during the tension headache episode, alleviating the symptoms of neck pain and tension headache symptoms. Within about 5 minutes after bupivacaine administration, the intensity of the headache measured on the pain scale described herein decreased from about 7 to about 1. Prior to bupivacaine administration, the patient experienced slight residual pain during deep palpation of the affected cervical and temporal muscles. After treatment, the patient experienced a noticeable pain relief and the muscle nodes disappeared 5 minutes after treatment.

121121

Bylo zjištěno, že inhibice svalových bolestí hlavy popsaná v tomto příkladu může být druhotná k neurovaskulárním účinkům dorzonazálního podávání lokálního anestetika nebo k účinkům na intrakraniální nebo extrakraniální nervové či vaskulární struktury nebo na oboje, jak zde bylo popsáno.It has been found that the inhibition of muscular headaches described in this example may be secondary to the neurovascular effects of dorsonasal administration of a local anesthetic or to effects on intracranial or extracranial nerve or vascular structures, or both, as described herein.

99 9 ·· 9 9 · * · 999 9 ··. 9 9 · * · 9

9 · · · 999·9 · · · 999 ·

9999 9 9 »9 9 · 999999 9 9 »9 9 · 99

Příklad 6Example 6

Dorzonazální podávání eutetické směsi lokálních anestetikDorzonasal administration of a euthetic mixture of local anesthetics

Množství 0,5 až 1,0 ml na trhu dostupné eutetické směsi lokálních anestetik prilokainu a lidokainu, každé v 2,5% (uvedeno v hmotnostně objemových %) koncentraci; Emla™, Astra USA, Westborough, Massachussets, bylo pomocí stříkačky s připojeným flexibilním aplikátorem dorzonazálně podáno každé ze šesti zdravých dospělých osob. Žádná ze šesti dospělých osob nezaznamenala orofaryngeální ztuhlost, nepříjemnou chuť. nebo jiný vedlejší účinek který bývá obvykle spojován s intranazálním podáváním lokálních anestetik.An amount of 0.5 to 1.0 ml of a commercially available euthetic mixture of local anesthetics of prilocaine and lidocaine, each at a 2.5% (by weight / volume) concentration; Emla ™, Astra USA, Westborough, Massachussets, was administered dorsonasally to each of six healthy adults using a syringe with a flexible applicator attached. None of the six adults experienced oropharyngeal stiffness, unpleasant taste. or other side effect which is usually associated with intranasal administration of local anesthetics.

. Stejné množství směsi bylo dorzonazálně podáno pěti , pacientům postiženým bolestmi hlavy. U každého z těchto pěti pacientů došlo během deseti minut po podání k úplné nebo téměř úplné inhibici bolestí hlavy nebo jiných symptomů bolestí hlavy.. An equal amount of the mixture was administered dorsonasally to five patients suffering from headaches. Each of these five patients experienced complete or almost complete inhibition of headache or other headache symptoms within ten minutes after administration.

Popisy každého a všech, patentů, patentových přihlášek a publikací zde citovaných jsou tímto v jejich úplnosti včleněny odkazem ve svém celku.The disclosures of each and all of the patents, patent applications, and publications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.

Ačkoliv tento vynález byl popsán ve vztahu k určitým • ·· · provedením, je zjevné, že jiná provedení a varianty tohoto vynálezu mohou být vymyšlena lidmi znalými v oboru, -aniž by byla opuštěna podstata nebo rozsah tohoto vynálezu. Připojené nároky jsou záměrně konstruovány tak, aby zahrnovaly všechna taková provedení a rovnocenné varianty.Although the invention has been described in relation to certain embodiments, it is understood that other embodiments and variants of the invention may be devised by those skilled in the art without departing from the spirit or scope of the invention. The appended claims are deliberately designed to include all such embodiments and equivalent variants.

99« 999 «9

99

9 999 99

9 9 «9 9 «

9 9 « • 9 9 9 (náhradní strana)9 9 «• 9 9 9 (replacement page)

Claims (12)

1. Použití dlouhodobě působícího lokálního anestetika k výrobě léku pro intranasální léčbu neurovaskulární bolesti hlavy.Use of a long-acting local anesthetic for the manufacture of a medicament for the intranasal treatment of neurovascular headache. 2. Použití podle nároku 1, kde neurovaskulární bolest hlavy je vybrána ze skupiny sestávající z migrény, klastrové bolesti hlavy, bolesti hlavy způsobené napětím, svalové bolesti hlavy a bolesti hlavy spojené s vaskulární chorobou.Use according to claim 1, wherein the neurovascular headache is selected from the group consisting of migraine, cluster headache, tension headache, muscle headache and headache associated with vascular disease. 3. Použití podle nároku 2, kde neurovaskulární bolestí hlavy je migréna.Use according to claim 2, wherein the neurovascular headache is migraine. 4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde dlouhodobě působící lokální anestetikum je vybráno ze skupiny sestávající z ropivakainu, bupivakainu a kteréhokoli z jejich isomerů.Use according to any one of claims 1 to 3, wherein the long-acting local anesthetic is selected from the group consisting of ropivacaine, bupivacaine and any of its isomers. 5. Použití podle nároku 4, kde dlouhodobě působícím lokálním anestetikem je ropivakain.Use according to claim 4, wherein the long-acting local anesthetic is ropivacaine. 6. Použití podle nároku 4, kde dlouhodobě působícím lokálním anestetikem je bupivakain.Use according to claim 4, wherein the long-acting local anesthetic is bupivacaine. 7. Použití podle nároku 6, kde dlouhodobě působícím lokálním anestetikem je levo-bupivakain.Use according to claim 6, wherein the long-acting local anesthetic is levobupupacaine. 8. Použití podle některého z předchozích nároků, kde hmotnostní koncentrace dlouhodobě působícího lokálního anestetika je od 0,01 % do 53 %.Use according to any one of the preceding claims, wherein the weight concentration of the long-acting local anesthetic is from 0.01% to 53%. (náhradní strana); ,·* • · ·· · ·(replacement page); , · * • · ··· · - 124 »· ·» • · «’ • ··- 124 · · · 4 4 ·4 4 · 4 4 44 4 4 44 4·44 4 · 9. Použití podle nároku 8, kde hmotnostní koncentrace dlouhodobě působícího lokálního anestetika je od 0,25 % do 10 %.Use according to claim 8, wherein the weight concentration of the long-acting local anesthetic is from 0.25% to 10%. 10. Použití podle nároku 9, kde hmotnostní koncentrace dlouhodobě působícího lokálního anestetika je od 0,5 % doUse according to claim 9, wherein the weight concentration of the long-acting local anesthetic is from 0.5% to 5 %.5%. 11. Použití podle některého z předchozích nároků, kde dlouhodobě působící lokální anestetikum je podáváno v dávce od 10 μ9 do 2,5 g do každé nosní dírky.Use according to any one of the preceding claims, wherein the long-acting local anesthetic is administered in a dose of 10 µ9 to 2.5 g to each nostril. 12. Použití podle nároku 11, kde dlouhodobě působící lokální anestetikum je podáváno v dávce od 10 do 1 g do každé nosní dírky.Use according to claim 11, wherein the long-acting local anesthetic is administered at a dose of 10 to 1 g to each nostril.