CZ20001418A3 - Rychlorozpustný farmaceutický přípravek - Google Patents
Rychlorozpustný farmaceutický přípravek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001418A3 CZ20001418A3 CZ20001418A CZ20001418A CZ20001418A3 CZ 20001418 A3 CZ20001418 A3 CZ 20001418A3 CZ 20001418 A CZ20001418 A CZ 20001418A CZ 20001418 A CZ20001418 A CZ 20001418A CZ 20001418 A3 CZ20001418 A3 CZ 20001418A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- micronized
- quick
- pharmaceutical composition
- dissolving pharmaceutical
- formulation
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 12
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- -1 4-bromo-2-fluorobenzyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 31
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 14
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 14
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 2
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 101001126084 Homo sapiens Piwi-like protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100029365 Piwi-like protein 2 Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- VEXNFKCQMGMBBJ-UHFFFAOYSA-N [1-(dimethylamino)-2-[(dimethylamino)methyl]butan-2-yl] benzoate Chemical compound CN(C)CC(CC)(CN(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 VEXNFKCQMGMBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/499—Spiro-condensed pyrazines or piperazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Rychlorozpustný farmaceutický přípravek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká rychlorozpustného farmaceutického přípravku, který obsahuje (R)-2-(4-brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-4-spiro-3zpyrrolidin-l,2',3,5-'tetron (dále označovaný jako „AS-3201“) se silnou inhibiční aktivitou vůči aldózové reduktáze.
Dosavadní stav techniky
AS-3201 je sloučenina obecného vzorce I.
Tato sloučenina je popsána v příkladu 22 japonské patentové přihlášce č. 2516147 (USP 5258382), v referenčním příkladu 12 JP-A-6-192222 (Chem. Abstr., 122, 9860 (1995)) a v experimentální části JP-A-8-176105 (Chem. Abstr., 125, 221569 (1996)), kde je rovněž popsána její silná inhibiční aktivita vůči aldózové reduktáze.
Příklad 28 japonské patentové přihlášky č. 2516147 (USP 5258382) popisuje postup přípravy specifických tablet obsahujících AS-3201. Podle tohoto příkladu se připraví směs obsahující AS-3201 (1 g), obilný škrob (25 g), laktózu (58 g) krystalickou celulózu (11 g), hydroxypropylcelulózu (3 g) světlou bezvodou kyselinu křemičitou (1 g) a magnézium stearát (1 g), směs se granuluje a běžným postupem komprimuje do 1000 tablet o hmotnosti 100 mg.
Během vývoje způsobů přípravy farmaceutického přípravku obsahujícího AS-3201, který by poskytoval dobrou biologickou dostupnost, bylo zjištěno, že AS-3201 má velmi nízkou rozpustnost ve vodě v oblastech nízkého pH, tj. pouze několik pg/ml, a proto je u jednotlivců, kterým byl přípravek podáván, koncentrace AS-3201 v plazmě velmi proměnlivá.
·*·· r« to to to · • to ·· to· ·· • ··· · · * « to · to to·· · ·< « ·· ·♦· ·» «*· toto · ···· ···· · * · » ·· ·· ·· »to ·« ··
Za této situace byly prováděny další studie a bylo zjištěno, že použití mikronizovaného AS-3201 v přípravku s vyšší rozpustností, výrazně zlepší vlastnosti přípravku a výsledkem je rychlorozpustný farmaceutický přípravek poskytující dobrou biologickou dostupnost.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje rychlorozpustný farmaceutický přípravek obsahující mikronizovaný AS-3201.
Význam používaných odborných výrazů:
„Mikronizovaný AS-3201“ je práškový AS 3201 o velikosti částic nepřesahující 20 μιη. „Střední velikost částic“ je velikost 50 % částic při kumulované distribuci částic na hmotnostní či objemové bázi (viz HA Lieberman et al., „Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets“, Marcel Dekker, lne. New York, 1990, vol. 2, 174-186; Kouichi IINOYA (edit). „Handbook of Powder and Particle Measurement (japonsky)“, NEKKAN KOGYO SHINBUN LID., 1981, 29-36). „Distribuční test“ je test, při němž rozpustnost AS-3201 z farmaceutického přípravku v množství odpovídajícímu 20 mg AS-3201 je stanovována „Paddle“ postupem (50 ot/min) jak je specifikován ve dvanáctém vydání „Pharmacopoeia of Japan“ . Tento postup využívá 0,2 mol l1 fosfátový pufr (pH 6,5; 900 ml) jako testovací roztok a stanovuje obsah AS-3201 spektrofotometricky při 300 nm. „pKAai“ je kyselý disociační exponent kyselých látek při 25 °C v nekonečně zředěném roztoku. Pokud je kyselou látkou polybazická kyselina týká se kyselý disociační exponent disociace do prvního stupně. „Vodorozpustnost“ je maximální množství rozpuštěné látky ve 100 ml vody. Výraz „okolo“ je použit se záměrem zahrnout hodnoty následující po uvedeném výraze.
Střední velikost částic mikronizovaného AS-3201 je výhodně méně než 10 pm, výhodněji méně než 5 pm a nejvýhodněji 0,5 až 3 pm.
Podle postupu popsaného vjaponském patentu 2516147 (USP 5258382) lze připravit krystalický AS-3201 o střední velikosti částic 60 až 120pm. Mikronizace krystalů AS-3201 se provádí v mlecím zařičení, běžně používaném ve farmaceutické výrobě. Vhodným zařízením je např. fluidní mlýn Jet Milí (SEISHIN ENTERPRISE Co. LTD., Japonsko), vysokootáčkový impaktní mlýn Sample Milí (Hosokawa Micron Corporation, Japonsko), Pin Milí (ALPÍNE, ·♦·· 99 ·· ·« «· t* • r · · · * · ♦ < · • · · · · ··· · · *» i • · · ♦ · ·· *·· » * « • · · · ···· ·«·· ·· ·· ·· 19 11 19
Německo), nebo Angmill (Hosokawa Micron Corporation, Japonsko), vysokorychlostní omílací triturační mlýn pracující za vlhka jako je MICROS (Nara Machinery Co., Ltd., Japonsko) a omílací kuličkový mlýn. Nej lepší mikronizace, prášku o střední velikosti částic menší než 5 pm, lze docílit ve fluidním mlýnu. Mikronizaci lze provádět na samotných krystalech AS-3201 nebo na směsi obsahující krystaly AS-3201 a část nebo všechny farmaceutické excipienty nebo nosiče požívané k přípravě farmaceutických přípravků.
Rychlorozpustný farmaceutický přípravek předkládaného vynálezu obsahující AS-3201 může být v pevné dávkové formě, např. jako tablety, kapsle, granule, prášek atd. Tyto lékové formy se připravují běžným postupem, smícháním mikronizovaného AS-3201 s farmaceutickými excipienty nebo nosiči jako jsou ředidla, dezintegrátory, pojivá a lubrikanty. Například se směs granuluje za vlhka, např. vysokosmykovou granulací, granulací ve vznosu, granulací ve vznosu za míchání, granulací ve vznosu při centriíugaci nebo extruzní granulací nebo granulací za sucha, jako je mletí na válcích nebo roztloukání; výsledné granule jsou rozplňovány do kapslí nebo komprimovány do tablet. Alternativně se směs mikronizovaného AS-3201 a farmaceutických excipientů přímo rozplňuje do kapslí nebo komprimuje do tablet. Tyto farmaceutické přípravky lze případně potahovat, mohou dále obsahovat stabilizátory, povrchově aktivní látky, barviva, chuťové přísady atd.
Vhodnými farmaceutickými excipienty nebo nosiči jsou libovolné excipienty kromě těch, které by vykazovaly špatnou kompatibilitu s AS-3201. Ředidla zahrnují látky jako jsou laktóza, škrob, krystalická celulóza, D-manit, sacharóza, glukóza, erythrit, xylit, D-sorbit, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý a síran vápenatý. Dezintegrátory zahrnují látky jako jsou škrob, krystalická celulóza, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, karmelóza, vápenatá sůl karmelózy, sodná sůl karboxymethylovaného škrobu, sodný sůl zesíťované karmelózy, částečně preželatinizovaný škrob a hydroxypropylovaný škrob. Pojivá zahrnují látky jako jsou akáciová guma, škrob, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylalkohol, pululan, želatina, ethylcelulóza, methylcelulóza, sodná sůl karmelózy a dextrin. Lubrikanty zahrnují látky jako jsou magnesium stearát, kalcium stearát, kyselina stearová, estery sacharózy a mastných kyselin, světlá bezvodá kyselina křemičitá, talek, hydrogenovaný olej a makrogol. Stabilizátor je libovolná farmaceuticky přijatelná kyselá látka, kyselejší než AS-3201, tj. pKa je 5,6 až 5,8, výhodné kyselé látky jsou látky o pKaJ méně než 4,5 a rozpustnosti ve vodě přesahující 10 g/100 ml při 15 až 25 °C. Výhodnější kyselé látky jsou látky o pKai méně než 3,3 a rozpustnosti ve vodě přesahující 50 g/100 ml při 15 až 25 °C. Zvláště výhodné kyselé látky jsou např. kyselina citrónová, vinná, maleinová a fosforečná. Nejvýhodnější je kyselina vinná. Kyselé látky jsou • · • · obsaženy výhodně v množství 0,5 až 2,5 % hmotn. Při přípravě farmaceutického přípravku s obsahem AS-3201 je výhodné přidat stabilizátor v množství minimálně 5 % hmotn.
Povrchově aktivní látky používané v předkládaném vynálezu jsou např. estery sorbitu a mastných kyselin a polysorbáty. Jako barviva lze použít čerň, karamel a červený oxid železitý. Jako chuťové přísady lze použít např. sladidla a parfémy.
Rozpouštěcí charakteristiku účinné složky lze výrazně zlepšit použitím mikronizovaného AS-3201 a dále dodržením určitého poměru obsahu excipientů či nosičů. Tímto postupem lze připravit rychlorozpustné farmaceutické přípravky obsahující AS-3201 o vyšší rozpustnosti, poskytující lepší biologickou dostupnost. Kombinační poměr farmaceutických excipientů nebo nosičů se může měnit podle obsahu AS-3201. Obsah AS-3201 v předkládaných farmaceutických přípravcích je obvykle v rozmezí 0,5 až 25 % hmotn. Vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutického přípravku. Pokud je obsah AS-3201 v rozmezí 0,5 až 5 % hmotn. Vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutického přípravku, pak farmaceutický přípravek obvykle obsahuje ředidlo v množství 51 až 93,8 % hmotn., dezintegrátor v množství 5 až 35 % hmotn., pojivo v množství 0,5 až 5 % hmotn. a lubrikant v množství 0,2 až 4 % hmotn. Výhodněji obsahuje farmaceutický přípravek ředidlo v množství 59 až 88 % hmotn., dezintegrátor v množství 10 až 30 % hmotn., pojivo v množství 1 až 3 % hmotn. a lubrikant v množství 0,5 až 3 % hmotn. Pokud je obsah AS-3201 v rozmezí 5 až 25 % hmotn. Vzhledem k celkové hmotnosti farmaceutického přípravku, pak předkládaný přípravek obvykle obsahuje ředidlo v množství 16 až 84,3 % hmotn., dezintegrátor v množství 10 až 50 % hmotn., pojivo v množství 0,5 až 5 % hmotn. a lubrikant v množství 0,2 až 4 % hmotn. a výhodněji ředidlo v množství 29 až 73,5 % hmotn., dezintegrátor v množství 20 až 40 % hmotn., pojivo v množství 1 až 3 % hmotn. a lubrikant v množství 0,5 až 3 % hmotn.
Protože AS-3201 je extrémně málo rozpustný ve vodě, tj. několik pg/ml v oblasti nízkého pH, existuje korelace mezi počáteční rychlostí rozpouštění a biologickou dostupností farmaceutických přípravků obsahujících AS-3201. Přípravky, které mají vyšší počáteční rozpustnost poskytují rovněž lepší biologickou dostupnost. Vzhledem k výše uvedenému jsou výhodné přípravky, které se při testu rozpustnosti během prvních 15 minut rozpustí z 50 %, výhodnější jsou přípravky které se při testu rozpustnosti během prvních 15 minut rozpustí z 80 %.
Rychlorozpustné farmaceutické přípravky obsahující AS-3201 předkládaného vynálezu lze balit do lahví z materiálu nepropouštějícího vlhkost nebo do balení nepropouštějícího vlhkost jako jsou např. tepelně zatavená balení.
* ·
Stručný popis obrázků;
Obr. 1 je graf průběhu rozpouštění tablet z příkladů 1 a 2 a srovnávacího příkladu 1.
······ • · · · · · · • · · tt tttttttt ·
Příklady provedení vynálezu
Dále je vynález podrobněji vysvětlen na příkladech a srovnávacím příkladu, které však slouží jen jako ilustrace a uváděné konkrétní podrobnosti v žádném případě vynález nevymezují. Střední velikost částic byla stanovována laserovou difrakcí na analyzátoru distribuce velikostí částic (Helos & Rodos (trademark), vyrobený firmou SYMPATEC GmbH, Německo), a vypočtena z kumulativní distribuce velikosti částic na objemové bázi stanovené disperzním postupem za sucha (disperzní tlak vzduchu: 0,5.105 Pa).
Příklad 1
Příprava tablet;
AS-3201 | 160 g |
Kyselina vinná | 8g |
Laktóza | 492 g |
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza | 300 g |
Hydroxypropylcelulóza | 20 g |
Magnesium stearát | 20 g |
Celkem | 1000 g |
Krystaly AS-3201 byly mikronizovány na Single Truck Jet Milí (SEISHIN ENTERPRISE CO. LTD, dále „Jet Milí“) při tlaku stlačeného vzduchu 58,8.104 Pa za vzniku prášku o střední velikosti částic 1,5 pm. Získaný mikronizovaný prášek AS-3201, laktóza a nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza byly dány do granulátoru a sušičky s fluidním ložem a směs byla granulována za rozstřikování roztoku kyseliny vinné v 5% vodném roztoku hydroxypropylcelulózy. Granule byly sušeny, přidán magnesium stearát a směs byla míchána v míchacím zařízení typu V. Výsledná směs byla komprimována na rotačním kompresním tabletovacím stroji za vzniku tablet o hmotnosti 125 mg a obsahu 20 mg AS-3201.
• ·
Příklad 2
Příprava tablet:
Krystaly AS-3201 byly mikronizovány na Sample Milí (Hokosawa Micron Corporation) za vzniku prášku a střední velikosti částic 10 pm. Získaný mikronizovaný prášek AS-3201 byl granulován, sušen a komprimován podobně jako v příkladu 1, za vzniku tablet o hmotnosti 125 mg a obsahu 20 mg AS-3201.
Srovnávací příklad 1
Příprava tablet:
Nemikronizované krystaly AS-3201 o střední velikosti částic 87 pm byly granulovány, sušenya komprimovány podobně jako v příkladu 1, za vzniku tablet o hmotnosti 125 mg a obsahu 20 mg AS-3201.
Pokus 1
Rozpouštěcí test:
Rozpouštění účinné složky z tablet Příkladů 1 a 2 a Srovnávacího příkladu 1 bylo stanoveno „Paddle“ postupem (50 ot/min) jak je specifikován ve dvanáctém vydání „Pharmacopoeia of Japan“ s využitím 0,2 mol.F1 fosfátového pufru (pH 6,5; 900 ml) jako testovacího roztoku. Kvantitativní test rozpouštění AS-3201 byl stanoven spektrofotometricky při 300 nm.
Výsledky jsou uvedeny na obr. 1. Každý bod na obr. 1 zobrazuje střední hodnotu výsledku třikrát opakovaného pokusu s tabletami z příkladu 1 a srovnávacího příkladu 1.
Jak je ukázáno na obr. 1, tablety Příkadu 1 a 2 vykazují znatelně lepší rozpouštění proti tabletám ze srovnávacího příkladu 1.
Příklad 3
Příprava tablet:
AS-3201 | 160 g |
Kyselina vinná | 10g |
Laktóza | 600 g |
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza | 200 g |
Hydroxypropylcelulóza | 20 g |
Magnesium stearát | 10g |
Celkem | 1000 g |
Výše uvedené složky byly zpracovány stejným postupem jako v příkladu 1 a komprimovány do tablet o hmotnosti 125 mg a obsahu 20 mg AS-3201. Při rozpouštěcím testu bylo stanoveno, že během 15 minut od počátku rozpouštění došlo k rozpuštění 72,6 % hmotn. účinné složky.
Příklad 4
Příprava tablet:
AS-3201 | 20 g |
Kyselina vinná | 8g |
Laktóza | 732 g |
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza | 200 g |
Hydroxypropylcelulóza | 20 g |
Magnesium stearát | 20 g |
Celkem | 1000 g |
• ·· · 9 9 • 999
Krystaly AS-3201 byly mikronizovány na Jet Milí při tlaku stlačeného vzduchu 58,8.104 Pa a výsledný mikronizovaný prášek AS-3201 byl dán spolu s laktózou a nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulózou do granulátoru a sušičky s fluidním ložem a směs byla granulována za rozstřikování roztoku kyseliny vinné v 5% vodném roztoku hydroxypropylcelulózy. Granule byly sušeny, přidán magnesium stearát a směs byla míchána v míchacím zařízení typu V. Výsledná směs byla komprimována na rotačním kompresním stroji na tablety o hmotnosti 125 mg a obsahu 2,5 mg AS-3201.
Při rozpouštěcím testu bylo stanoveno, že během 15 minut od počátku rozpouštění došlo k rozpuštění 93,0 % hmotn. účinné složky.
Příklad 5
Příprava tablet:
AS-3201 | 80 g |
Kyselina vinná | 4g |
Laktóza | 246 g |
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza | 150 g |
Hydroxypropylcelulóza | 10 g |
Magnesium stearát | 10g |
Celkem 500 g
Krystaly AS-3201 byly mikronizovány na Jet Milí při tlaku stlačeného vzduchu 58,8.104 Pa, k výslednému mikronizovanému prášku byla přidána laktóza a nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza a směs byla míchána ve Versatile Mixer 5 min. Ke směsi byl přidán roztok kyseliny vinné v 4% vodném roztoku hydroxypropylcelulózy. Směs byla dále hnětena 10 min. Poté byla vysušena , přidán magnesium stearát a směs komprimována na jedno-razidlovém tabletovacím stroji za vzniku tablet o hmotnosti 125 mg a obsahu 20 mg AS-3201.
Při rozpouštěcím testu bylo stanoveno, že během 15 minut od počátku rozpouštění došlo k rozpuštění 93,2 % hmotn. účinné složky.
· 0 · · · · · « · • · 0 0 0 · 0 · · · · · • · 0 · 0 ·· · · · 0 · · • 0 · 0 0 00 0 · · · ·
00 00 · · · · 00 9
Příklad 6
Příprava tablet:
AS-3201 | 144 g |
Laktóza | 549 g |
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza | 180 g |
Hydroxypropylcelulóza | 18 g |
Magnesium stearát | 9g |
Celkem | 900 g |
Krystaly AS-3201 byly mikronizovány na Jet Míli při tlaku stlačeného vzduchu 58,8.104 Pa a výsledný mikronizovaný prášek AS-3201 byl dán spolu s laktózou a nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulózou do granulátoru a sušičky s fluidním ložem a směs byla granulována za rozstřikování roztoku kyseliny vinné v 5% vodném roztoku hydroxypropylcelulózy. Granule byly sušeny, přidán magnesium stearát a směs byla míchána v míchacím zařízení typu V. Výsledná směs byla komprimována na rotačním kompresním tabletovacím stroji na tablety o hmotnosti 125 mg a obsahu 20 mg AS-3201.
Při rozpouštěcím testu bylo stanoveno, že během 15 minut od počátku rozpouštění došlo k rozpuštění 92,0 % hmotn. účinné složky.
• · · · ·« ·· ·· ·· • · · · · · * · · • · · · ···· · ·· ·
Příklady 7-9 Příprava tablet:
Př. 7 | Př. 8 | Př. 9 | |
AS-3201 | 40 g | 40 g | 40 g |
Kyselina vinná | 8g | 8g | 8g |
Laktóza | 712 g | 672 g | 632 g |
Nízkosubstituovaná | 200 g | 240 g | 280 g |
hydroxypropylcelulóza | |||
Hydroxypropylcelulóza | 20 g | 20 g | 20 g |
Magnesium stearát | 20 g | 20 g | 20 g |
Celkem | 1000 g | 1000 g | 1000 g |
AS-3201 mikronizovaný na Jet Milí byl granulován, sušen a komprimován stejným postupem jako v příkladu 1 za vzniku tablet o hmotnosti 125 mg a obsahu 5 mg AS-3201.
Při rozpouštěcím testu tablet z příkladů 7, 8 a 9 bylo stanoveno, že během 15 minut od počátku rozpouštění došlo k rozpuštění 91,0 % hmotn., resp. 94,5 % hmotn., resp. 92,7 % hmotn. účinné složky.
·*·· ·· ♦· ·· ·· ·· • · · · « · · « · · ·· · · · · · · · ·· · • · ··· · · · ♦ · · · · • · · · · · · · · · · t • · ·· · · ·· · · ··
Příklady 10-12
Příprava tablet:
Př. 10 | Př. 11 | Př. 12 | |
AS-3201 | 80 g | 80 g | 80 g |
Kyselina vinná | 8g | 8g | 8g |
Laktóza | 672 g | 632 g | 592 g |
Nízkosubstituovaná | 200 g | 240 g | 280 g |
Hydroxypropylcelulóza | |||
Hydroxypropylcelulóza | 20 g | 20 g | 20 g |
Magnesium stearát | 20 g | 20 g | 20 g |
Celkem | 1000 g | 1000 g | 1000 g |
AS-3201 mikronizovaný na Jet Míli byl granulován, sušen a komprimován stejným postupem jako v příkladu 1 za vzniku tablet o hmotnosti 125 mg a obsahu 10 mg AS-3201.
Při rozpouštěcím testu tablet z příkladů 10, 11 a 12 bylo stanoveno, že během 15 minut od počátku rozpouštění došlo k rozpuštění 89,4 % hmotn., resp. 91,6 % hmotn., resp. 92,2 % hmotn. účinné složky
Průmyslová využitelnost
Jak bylo uvedeno výše, rychlorozpustný farmaceutický přípravek obsahující AS-3201 předkládaného vynálezu má zlepšené rozpouštěcí vlastnosti a poskytuje dobrou biologickou dostupnost.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Rychlorozpustný farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje (R)-2-(4-brom-2-fluorbenzyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-4-spiro-3'pyrrolidin-l,2',3,5-'tetron (dále označovaný jako „AS-3201“).
- 2. Rychlorozpustný farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že střední velikost částic mikronizovaného AS-3201 je menší než 10 pm.
- 3. Rychlorozpustný farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že střední velikost částic mikronizovaného AS-3201 je menší než 5 pm.
- 4. Rychlorozpustný farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že střední velikost částic mikronizovaného AS-3201 je v rozmezí 0,5 až 3 pm.
- 5. Rychlorozpustný farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 5 % hmotn. mikronizovaného AS-3201, 51 až 93,8 % hmotn. ředidla, 5 až 35 % hmotn. dezintegrátoru, 0,5 až 5 % hmotn. pojivá a 0,2 až 4 % hmotn. lubrikantu, vzhledem k celkové hmotnosti přípravku.
- 6. Rychlorozpustný farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje 59 až 88 % hmotn. ředidla, 10 až 30 % hmotn. dezintegrátoru, 1 až 3 % hmotn. pojivá a 0,5 až 3 % hmotn. lubrikantu, vzhledem k celkové hmotnosti přípravku.
- 7. Rychlorozpustný farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje více než 5 a méně než 25 % hmotn. mikronizovaného AS-3201, 16 až 84,3 % hmotn. ředidla, 10 až 50 % hmotn. dezintegrátoru, 0,5 až 5 % hmotn. pojivá a 0,2 až 4 % hmotn. lubrikantu, vzhledem k celkové hmotnosti přípravku.
- 8. Rychlorozpustný farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačující se t í m, že obsahuje 29 až 73,5 % hmotn. ředidla, 20 až 40 % hmotn. dezintegrátoru, 1 až 3 % hmotn. pojivá a 0,5 až 3 % hmotn. lubrikantu, vzhledem k celkové hmotnosti přípravku.
- 9. Rychlorozpustný farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že během 15 minut od počátku rozpouštěcího testu se rozpustí 50 % hmotn. účinné složky.• · • · • · « · • · · · tt»» • · • · • · · · · · · · · · · · tt tt tt tt ·· ·»
- 10. Rychlorozpustný farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že během 15 minut od počátku rozpouštěcího testu se rozpustí 80 % hmotn. a více účinné složky.
- 11. Rychlorozpustný farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že jako stabilizátor obsahuje nejméně jednu kyselou látku, která je silnější kyselinou než AS-3201.
- 12. Rychlorozpustný farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyznačující se t í m, že kyselá látka je volena ze skupiny látek zahrnující kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu maleinovou a kyselinu fosforečnou.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30663597 | 1997-10-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20001418A3 true CZ20001418A3 (cs) | 2000-10-11 |
CZ299018B6 CZ299018B6 (cs) | 2008-04-02 |
Family
ID=17959478
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20001418A CZ299018B6 (cs) | 1997-10-20 | 1998-10-15 | Rychlerozpustný farmaceutický prípravek |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7141249B2 (cs) |
EP (1) | EP1033132B1 (cs) |
KR (1) | KR100571614B1 (cs) |
CN (1) | CN1156277C (cs) |
AT (1) | ATE296101T1 (cs) |
AU (1) | AU740299B2 (cs) |
BR (1) | BR9814090A (cs) |
CA (1) | CA2306883C (cs) |
CZ (1) | CZ299018B6 (cs) |
DE (1) | DE69830333T2 (cs) |
ES (1) | ES2242298T3 (cs) |
HK (1) | HK1030359A1 (cs) |
HU (1) | HUP0004132A3 (cs) |
ID (1) | ID23915A (cs) |
NO (1) | NO319049B1 (cs) |
NZ (1) | NZ503796A (cs) |
PL (1) | PL191533B1 (cs) |
PT (1) | PT1033132E (cs) |
RU (1) | RU2203665C2 (cs) |
TR (1) | TR200001056T2 (cs) |
TW (1) | TW592728B (cs) |
WO (1) | WO1999020277A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2306883C (en) * | 1997-10-20 | 2007-11-27 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Fast-dissolving pharmaceutical composition comprising as-3201 |
CN102048734B (zh) | 2005-05-26 | 2013-11-20 | 大日本住友制药株式会社 | 药物组合物 |
CA2733778A1 (en) * | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Hiroshi Uchida | Stabilized pharmaceutical composition |
CN105769809A (zh) * | 2014-12-23 | 2016-07-20 | 上海星泰医药科技有限公司 | 提高生物利用度的雷尼司他及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK607188A (da) * | 1987-11-02 | 1989-06-22 | Merck & Co Inc | Tablet indeholdende en phthalazineddikesyreforbindelse |
TW202450B (cs) | 1991-06-26 | 1993-03-21 | Dainippon Pharmaceutical Co | |
JPH0518672A (ja) * | 1991-07-09 | 1993-01-26 | Daido Steel Co Ltd | 熱処理炉の冷却域における炉体構造 |
DE4141351A1 (de) * | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Basf Ag | Stabile pulverfoermige vitamin- und/oder carotinoid-praeparate und verfahren zu deren herstellung |
DE4400464A1 (de) * | 1994-01-11 | 1995-07-13 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
US6458811B1 (en) * | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
CA2306883C (en) * | 1997-10-20 | 2007-11-27 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Fast-dissolving pharmaceutical composition comprising as-3201 |
PT1038525E (pt) * | 1997-10-20 | 2004-11-30 | Dainippon Pharmaceutical Co | Composicoes farmaceuticas estabilizadas |
-
1998
- 1998-10-15 CA CA002306883A patent/CA2306883C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 CZ CZ20001418A patent/CZ299018B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 US US09/529,715 patent/US7141249B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 ID IDW20000676A patent/ID23915A/id unknown
- 1998-10-15 AU AU94619/98A patent/AU740299B2/en not_active Ceased
- 1998-10-15 TR TR2000/01056T patent/TR200001056T2/xx unknown
- 1998-10-15 KR KR1020007004191A patent/KR100571614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 ES ES98947883T patent/ES2242298T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 AT AT98947883T patent/ATE296101T1/de active
- 1998-10-15 WO PCT/JP1998/004658 patent/WO1999020277A1/ja active IP Right Grant
- 1998-10-15 CN CNB98812372XA patent/CN1156277C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 PT PT98947883T patent/PT1033132E/pt unknown
- 1998-10-15 HU HU0004132A patent/HUP0004132A3/hu unknown
- 1998-10-15 DE DE69830333T patent/DE69830333T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 BR BR9814090-6A patent/BR9814090A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-15 NZ NZ503796A patent/NZ503796A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 EP EP98947883A patent/EP1033132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 RU RU2000112538/14A patent/RU2203665C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 PL PL340045A patent/PL191533B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-19 TW TW087117258A patent/TW592728B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-18 NO NO20002049A patent/NO319049B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-29 HK HK01100617A patent/HK1030359A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-03 US US11/498,147 patent/US20060269599A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20080305158A1 (en) | Methods For the Preparation of Stable Pharmaceutical Solid Dosage Forms of Atorvastatin and Amlodipine | |
US20090292016A1 (en) | Stable Pharmaceutical Compositions Containing Pravastatin | |
EP1976522B1 (en) | Pharmaceutical composition containing montelukast | |
US20080008751A1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
US20060269599A1 (en) | Fast-dissolving pharmaceutical composition | |
EP3429561A1 (en) | Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amiodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension. | |
US20070122471A1 (en) | Method of improving suitability for granulation | |
EP1864677B1 (en) | Stable formulation comprising a moisture sensitive drug and manufacturing procedure thereof | |
US20070281000A1 (en) | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof | |
WO2007142628A1 (en) | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof | |
MXPA00003747A (en) | Rapidly soluble drug composition | |
EP1889629B1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
US20100178338A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising atorvastatin | |
JP2007246539A (ja) | 速溶性医薬組成物 | |
CA2659814A1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
AU2002314915A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions containing pravastatin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141015 |