CZ20001046A3 - Pharmaceutical composition containing taxane - Google Patents
Pharmaceutical composition containing taxane Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001046A3 CZ20001046A3 CZ20001046A CZ20001046A CZ20001046A3 CZ 20001046 A3 CZ20001046 A3 CZ 20001046A3 CZ 20001046 A CZ20001046 A CZ 20001046A CZ 20001046 A CZ20001046 A CZ 20001046A CZ 20001046 A3 CZ20001046 A3 CZ 20001046A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- taxane
- administration
- dose
- composition according
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení popisuje liposomální taxan nebo derivát taxanu s protinádorovou účinností nebojejich srrěs, kterýje použit pro zlepšenou léčbu nádorových onemocnění. Liposomální paclitaxel je možno podat pacientovi, konkrétně člověku, běhemdoby kratší nežjedna hodina, bez vyvolání významných toxických reakcí.The solution describes a liposomal taxane or a taxane derivative s antitumor activity, or their hump, which is used for improved cancer treatment. Liposomal paclitaxel may be administered to a patient, particularly a human, less than one hour without recall significant toxic reactions.
Description
Farmaceutická kompozice obsahující taxanA pharmaceutical composition comprising a taxane
Oblast technikyTechnical field
Předkládaný vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující taxan obalený v liposomech.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a taxane coated in liposomes.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Použití taxanů, jako je paclitaxel, jako protinádorových činidel pro léčbu pacientů s nádorovým onemocněním, jako je například karcinom prsu a vaječníku, je známé. Dále bylo prokázáno, že paclitaxel je klinicky účinný jako radiomimetikum, je-li použit současně s léčbou zářením. Paclitaxel má jediněčný mechanismus účinku a široké spektrum protinádorové účinnosti, protože způsobuje stabilizaci mikrotubulů a nikoliv rozpad mikrotubulů.The use of taxanes such as paclitaxel as antitumor agents for the treatment of cancer patients such as breast and ovarian cancer is known. Furthermore, paclitaxel has been shown to be clinically effective as a radiomimetic when used concomitantly with radiation therapy. Paclitaxel has a unique mechanism of action and a broad spectrum of anti-tumor efficacy because it causes microtubule stabilization and not microtubule disintegration.
Nicméně, paclitaxel má extrémně nízkou rozpustnost ve vodě, což znesnadňuje výrobu vhodné dávkové formy. V současnosti je paclitaxel připraven ve vehikulu obsahujícím Cremophor EL (polyethoxylovaný ricinový olej) a ethanol v poměru 50:50 (obj./obj.). Tento roztok je před podáním člověku ředěn 1:10 ve fyziologickém roztoku. Stabilita paclitaxelu po naředění do fyziologického roztoku je dosti špatná. Lék je degradován během 24 hodin a proto je úprava dávek pro pacienty obtížná. Protože se lék sráží z naředěného roztoku, je pro infusi léku pacientovi použit on-line filtr.However, paclitaxel has extremely low solubility in water, making it difficult to produce a suitable dosage form. Currently, paclitaxel is prepared in a vehicle containing Cremophor EL (polyethoxylated castor oil) and ethanol in a ratio of 50:50 (v / v). This solution is diluted 1:10 in physiological saline prior to administration to humans. The stability of paclitaxel after dilution in saline is rather poor. The drug is degraded within 24 hours and therefore dose adjustment is difficult for patients. As the drug precipitates from the diluted solution, an on-line filter is used to infuse the drug to the patient.
V klinických studiích byly zaznamenány významné problémy typu anafylaktické reakce, dyspnoe (dýchavičnost), hypertense a horkosti. Nežádoucím účinkem limitujícím dávku je • 9In clinical trials, significant problems such as anaphylactic reaction, dyspnoea, dyspnoea, hypertension and bitterness have been reported. The dose-limiting side effect is • 9
9 • * 99 • * 9
9 99 9
• 9 9 * • * · · • · 9• 9 9 * 9
9 ·9 ·
99 myelotoxicita, která při podání léku může vyžadovat hospitalisaci pacienta.99 myelotoxicity, which may require hospitalization of the drug when administered.
Pokusy o prevenci kardiotoxicity a anafylaktických reakcí paclitaxelu spočívají v premedikaci pacienta antihistaminiky a kortikosteroidy a v prodloužení doby infuse z šesti na dvacet čtyři hodin. U.S. patent č. 5621001 (Canetta et al.) popisuje prodlouženou dobu infuse ve způsobu pro snížení příznaků periferní neurotoxicity za současného uchování protinádorového účinku u pacientů s karcinomem ovaria léčených paclitaxelem. Tento způsob obsahuje podání alespoň 135 mg/m2 paclitaxel během přibližně 24 hodin. Podání paclitaxelu se opakuje alespoň jednou, přibližně 21 dnů po předešlé dávce.Attempts to prevent cardiotoxicity and anaphylactic reactions to paclitaxel consist in premedication of the patient with antihistamines and corticosteroids and an extension of the infusion time from six to twenty-four hours. U.S. Patent No. 5,621,001 to Canetta et al. Describes an extended infusion time in a method for reducing symptoms of peripheral neurotoxicity while maintaining an anti-tumor effect in ovarian cancer patients treated with paclitaxel. The method comprises administering at least 135 mg / m 2 paclitaxel over about 24 hours. Repeat administration of paclitaxel at least once, approximately 21 days after the previous dose.
U.S. patent č. 5665761 (Canetta et al.) popisuje premedikaci před podáním paclitaxelu. Tento patent popisuje infusi paclitaxelu trvající méně než 6 hodin, výhodně přibližně 3 hodiny, za použití dávek okolo 135 mg/m2 a přibližně 275 mg/m2, výhodně za použití dávek okolo 135 mg/m2 a přibližně 175 mg/m2, která je podána poté, co byly pacienti předléčeni pro zmírnění nebo minimalizaci hypersensitivní reakče. Například jsou pacienti premedikováni steroidy, antihistaminiky a H2~ antagonisty v dávkách dostatečných alespoň pro prevenci anafylaktického šoku, který by mohl u pacienta způsobit akutní hypersensitivní reakce a jeho smrt. U.S. patent č. 5670537 (Canetta et al.) také popisuje tento způsob podání pro pacienty s nádorovým onemocněním citlivým na paclitaxel, jako je karcinom ovaria.US Patent No. 5,665,761 (Canetta et al.) Discloses premedication prior to paclitaxel administration. This patent describes infusion of paclitaxel lasting less than 6 hours, preferably about 3 hours, using doses of about 135 mg / m 2 and about 275 mg / m 2 , preferably using doses of about 135 mg / m 2 and about 175 mg / m 2 which is administered after patients have been pretreated to alleviate or minimize the hypersensitivity reaction. For example, patients are premedicated with steroids, antihistamines, and H 2 -antagonists at doses sufficient to at least prevent anaphylactic shock that could cause acute hypersensitivity reactions and death in the patient. US Patent No. 5,670,537 (Canetta et al.) Also describes this mode of administration for patients with paclitaxel-sensitive cancer, such as ovarian cancer.
U.S. patent č. 5641803 popisuje podání paclitaxelu pacientovi, při kterém je přibližně 135-175 mg/m2 paclitaxelu podáno během přibližně 3 hodin. Tato doba byla použita pro částečné překonání výše uvedených problémů spojených s ·« ···· • * · • · 9 · 9US Patent No. 5,641,803 discloses the administration of paclitaxel to a patient wherein about 135-175 mg / m 2 of paclitaxel is administered over about 3 hours. This time has been used to partially overcome the above problems associated with 9
9 9 • · · • · 9 * •··*· · · • · ·9 9 9 9 9 9
krátkodobými infusemi, například jednohodinovými, které byly používány pro běžné prostředky obsahující paclitaxel v polyethoxylovaném ricinovém oleji.short-term infusions, such as one-hour infusions, have been used for conventional compositions containing paclitaxel in polyethoxylated castor oil.
Jiný pokus o vyřešení problémů spojených s toxicitou paclitaxelu v běžných prostředcích je popsán v U.S. patentu č. 5696153, který popisuje použití takového režimu podání, při které je 45-120 mg/m2 paclitaxelu podáno během 60 až 180 minut, vícekrát během 21 denního období, kdy každá infuse je oddělena 4 až 5 dny.Another attempt to solve the problems associated with the toxicity of paclitaxel in conventional compositions is described in US Patent No. 5,696,153, which describes the use of a mode of administration wherein 45-120 mg / m 2 of paclitaxel is administered over 60 to 180 minutes, multiple times over a 21 day period. period when each infusion is separated by 4 to 5 days.
Nicméně, i přes tyto úpravy doby podání a premedikaci pacientů antihistaminiky a kortikosteroidy může dojít u pacienta ke vzniku závažných toxických účinků, které mohou být fatální. Byly použity různé systémy podání léků, které by měly zvýšit účinky léku na nádorové buňky a/nebo snížit systémovou toxicitu. Liposomy jsou jedny z mnoha nosičů, které byly vyvinuty pro zvýšení účinnosti a snížení toxicity protinádorových činidel. Liposom je uzavřená struktura složená z lipidové dvojvrstvy, která obklopuje vnitřní vodné prostředí.However, despite these adjustments in the time of administration and premedication of patients with antihistamines and corticosteroids, the patient may develop serious toxic effects that may be fatal. Various drug delivery systems have been used to enhance the drug's effects on tumor cells and / or reduce systemic toxicity. Liposomes are one of many carriers that have been developed to increase the efficacy and reduce the toxicity of antitumor agents. Liposome is a closed structure composed of a lipid bilayer that surrounds the internal aqueous environment.
U.S. patent č. 5648090 (Rahman et al.) a U.S. patent č. 5424073 (Rahman et al.) popisuje liposomálně obalený paclitaxel pro léčbu nádorů u savců užívajících takový liposomálně obalený paclitaxel nebo jeho derivát s protinádorovou účinností. Patenty č. 5648090 a č. 5424073 popisují způsob ovlivnění mnohotné lékové resistence nádorových buněk u savce tak, že uvedenému savci je podáno terapeuticky účinné množství liposomů, které obsahují materiál pro tvorbu liposomů, kardiolipin, a činidlo jako je například paclitaxel nebo derivát paclitaxelu s protinádorovou účinností, nebo jejich směs; a farmaceuticky přijatelný nosič.U.S. Pat. U.S. Patent No. 5,648,090 to Rahman et al. U.S. Patent No. 5,424,073 to Rahman et al. discloses liposomally coated paclitaxel for the treatment of tumors in mammals using such liposomally coated paclitaxel or a derivative thereof with antitumor activity. Nos. 5648090 and 5424073 disclose a method of affecting multiple drug resistance of tumor cells in a mammal by administering to said mammal a therapeutically effective amount of liposomes comprising a liposome-forming material, cardiolipin, and an agent such as paclitaxel or a paclitaxel derivative with an anti-tumor potency, or a mixture thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier.
• fcfc fcfc ···· ·· fcfc • fc · · · ♦ · * fc · · • 44 4 4 444 4 9 4 »• fcfc fcfc ······ · fcfc • fc · · · * fc · · • 44 4 4 444 4 9 4 »
4 4 4 4 · ·*· fcfc · fcfcfc «fc · ···· • fcfc ·· <· fcfc· fcfc ·«4 4 4 4 · fcfc fcfcfc fcfc fcfc fcfc
Do předkládaného vynálezu byla nejrychlejším způsobem podání tolerovaným většinou pacientů 3-hodinová infuse. Proto existuje potřeba způsobů pro rychlejší podání vysokých koncentrací taxanů lidem s nádorovým onemocněním bez toho, že by byly indukovány toxické reakce. Takové způsoby zlepší účinnost terapie taxany a zmírní nepohodlí a toxicitu spojené s dřívějšími způsoby podání taxanů. Předkládaný vynález popisuje takový způsob.In the present invention, the fastest route of administration tolerated by most patients was a 3-hour infusion. Therefore, there is a need for methods for faster administration of high concentrations of taxanes to cancer patients without inducing toxic reactions. Such methods will improve the efficacy of taxane therapy and alleviate the inconvenience and toxicity associated with prior routes of taxane administration. The present invention describes such a method.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Předkládaný vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující taxan obalený v liposomech nebo jeho antineoplastický derivát, pro použití pro výrobu léčiva pro podání během doby kratší než jedna hodina v množství taxanu od přibližně 75 do 300 mg/m2.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a liposome-coated taxane or an antineoplastic derivative thereof, for use in the manufacture of a medicament for administration in less than one hour in an amount of taxane of from about 75 to 300 mg / m 2 .
Jiným předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice pro použití pro výrobu léčiva pro léčení taxanem, obsahující taxan obalený v liposomech, kde uvedená kompozice má dávku limitující toxicitu při alespoň 300 mg/m2 při intravenosním podání během 45 minut.Another object of the invention is a pharmaceutical composition for use in the manufacture of a medicament for the treatment of a taxane, comprising a liposome coated taxane, said composition having a dose limiting toxicity of at least 300 mg / m 2 by intravenous administration over 45 minutes.
Předkládaný vynález umožňuje podání relativně vysokých koncentrací taxanů člověku během krátké doby. Jedinečný liposomální prostředek obsahující taxan nebo jeho derivát s protinádorovou účinností usnadňuje takovou léčbu. Způsob nevyžaduje premedikaci, například činidly pro prevenci hypersensitivity, a není doprovázen významnými toxickými reakcemi u lidských pacientů. Proto obsahuje předkládaný vynález vylepšený způsob pro léčbu zhoubných nádorů taxany. Tento vynález rovněž zahrnuje komerční balení obsahující farmaceutickou kompozici obsahující taxan obalený v liposomech nebo jeho antineoplastický derivát, a připojený příbalový ♦ ·· to· ·«*· ·· ···« · · · * to · • ·· ·· toto· · toto • · · · to ·« ·*· ·· ·· ··· ·« leták, přičemž příbalový leták uvádí, že farmaceutická kompozice se používá pro léčení nádoru a že farmaceutická kompozice je určena pro podání v dávce od asi 75 do 300 mg/m2 taxanu za dobu kratší než jedna hodina.The present invention allows the administration of relatively high concentrations of taxanes to a human in a short period of time. A unique liposomal formulation containing taxane or a derivative thereof with antitumor activity facilitates such treatment. The method does not require premedication, such as hypersensitivity agents, and is not accompanied by significant toxic reactions in human patients. Therefore, the present invention provides an improved method for treating cancer by taxanes. The present invention also includes a commercial package comprising a pharmaceutical composition comprising a liposome-coated taxane or an antineoplastic derivative thereof, and an attached package insert. The leaflet, wherein the package leaflet states that the pharmaceutical composition is used to treat a tumor and that the pharmaceutical composition is for administration at a dose of about 75 to 300 mg / m 2 taxane in less than one hour.
Tyto a jiné výhody předkládaného vynálezu, stejně jako další charakteristiky předkládaného vynálezu, budou zřejmé z následujícího podrobného popisu předkládaného vynálezu a jeho výhodných provedení.These and other advantages of the present invention, as well as other features of the present invention, will be apparent from the following detailed description of the present invention and its preferred embodiments.
Tento vynález umožňuje vytvořit systém pro podání taxanu pacientovi, který se vyhýbá problémům rozpustnosti taxanu; který poskytuje lepší stabilitu taxanu; který nevyvolává anafylaktické reakce a kardiotoxické reakce; který umožňuje podání taxanu ve formě bolusu nebo krátké infuse, oproti dlouhodobé infusi volného taxanu; který zvyšuje terapeutickou účinnost taxanu; a který ovlivňuje mnohotnou lékovou resistenci nádorových buněk.The present invention makes it possible to provide a system for administering a taxane to a patient that avoids the solubility problems of the taxane; which provides better taxane stability; which does not induce anaphylactic and cardiotoxic reactions; allowing the administration of the taxane as a bolus or short infusion, as opposed to a long-term infusion of free taxane; which enhances the therapeutic efficacy of a taxane; and which affects multiple drug resistance of tumor cells.
Taxan je podán ve formě liposomálního taxanu (tj. taxanu obaleného v liposomech) nebo liposomálního taxanového derivátu s protinádorovou účinností. Ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být použit jakýkoliv taxan nebo derivát taxanu. Vhodné taxany mají - při použití podle předkládaného vynálezu - výše uvedené výhody. Výhodně je taxanem paclitaxel. Výhodným derivátem paclitaxele je taxasm. Dalšími vhodnými taxany jsou 7-epipaclitaxel,t-acetylpaclitaxel, 10-desacetylpaclitaxel, 10-desacetyl-7-epipaclitaxel, 7-xylosylpaclitaxel, 10desacetyl-7-glutarylpaclitaxel, 7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel, 7-L-alanylpaclitaxel, taxotere a jejich směsi.The taxane is administered in the form of a liposomal taxane (ie, a lipane coated taxane) or a liposomal taxane derivative having antitumor activity. Any taxane or taxane derivative may be used in the method of the present invention. Suitable taxanes have the above advantages when used in accordance with the present invention. Preferably, the taxane is paclitaxel. A preferred paclitaxel derivative is taxasm. Other suitable taxanes are 7-epipaclitaxel, t-acetylpaclitaxel, 10-desacetylpaclitaxel, 10-desacetyl-7-epipaclitaxel, 7-xylosylpaclitaxel, 10-acetyl-7-glutarylpaclitaxel, 7-N, N-dimethylglycylpaclitaxel, mixtures thereof.
Farmaceutický prostředek může také obsahovat vhodný kardiolipin. Vhodný kardiolipin může být přirozený nebo syntetický. Taxan, jako například paclitaxel, je obalen v liposomech pomocí kardiolipinu. Kromě kardiolipinu může být taxan obalen v liposomech obsahujících fosfatidylcholin a • 00 ·· ···· ·· ·· ···· · · · »·«· • ·· · · ··· · · · · • · · » · · ··· · * * • 0 · · « · 9 9 9 9The pharmaceutical composition may also contain a suitable cardiolipin. Suitable cardiolipin may be natural or synthetic. Taxane, such as paclitaxel, is coated in liposomes with cardiolipin. In addition to cardiolipin, the taxane can be coated in liposomes containing phosphatidylcholine and can be encapsulated in phosphatidylcholine-containing liposomes. · · ··· · * * • 0 · · «9 9 9 9
999 *· *· 99» 9· 99 cholesterol. Takové lipidové prostředky umožňují více než 90% obalení léku v liposomech.999 * 9 99 99 cholesterol. Such lipid formulations allow for more than 90% of the drug coating in liposomes.
Taxan obalený v liposomech může být připraven jakýmkoliv vhodným způsobem. Například, taxan nebo jeho derivát může být rozpuštěn ve vhodném rozpouštědle. Obyčejně jsou vhodná rozpouštědla nepolární nebo slabě polární a mohou být odpařena bez zanechání toxického zbytku. Mezi vhodná rozpouštědla patří ethanol, methanol, chloroform, butanol nebo aceton.The liposome coated taxane can be prepared by any suitable method. For example, the taxane or derivative thereof may be dissolved in a suitable solvent. Generally, suitable solvents are non-polar or weakly polar and can be evaporated without leaving a toxic residue. Suitable solvents include ethanol, methanol, chloroform, butanol or acetone.
·· 0000 <0 0 00 00 • · 0 0 0 0 · 0 · 0 ·· · 0 · · 0 0 0 0 « • · · · · · ···· · · · · a0000 <0 0 00 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0000 · · 0 0000 '0 00 ·« t 00 ♦«0000 · · 0000 '0 00 · «t 00 ♦«
Kardiolipin může být také rozpuštěn ve vhodném rozpouštědle, jak byla popsána pro taxan a roztoky taxanů a kardiolipinu mohou být smíseny. Zbývající lipofilní materiál může být rozpuštěn ve vhodném rozpouštědle, které může být stejné nebo odlišné vzhledem k rozpouštědlu obsahujícím taxan.Cardiolipin can also be dissolved in a suitable solvent as described for the taxane, and solutions of taxanes and cardiolipin can be mixed. The remaining lipophilic material may be dissolved in a suitable solvent, which may be the same or different from the taxane-containing solvent.
Rozpouštědlo bude slabě polární, jako je chloroform, butanol, nebo bude nepolární, jako je n-hexan. Směs rozpouštědel obsahujících taxan a kardiolipin může být smísena s roztokem obsahujícím ostatní lipofilní složky.The solvent will be weakly polar, such as chloroform, butanol, or will be non-polar, such as n-hexane. A mixture of solvents containing taxane and cardiolipin may be mixed with a solution containing the other lipophilic components.
Rozpouštědlo se ze směsi odstraní jakoukoliv vhodnou metodou, jako je lyofilizace, která vede k zisku suchého lipidového filmu obsahujícího léčivo. Směs se uskladní v této formě, volitelně v atmosféře inertního plynu, jako je například atmosféra N2. Suchý lipidový film může být skladován při nízkých teplotách, například -20 °C, dlouhodobě, do doby hydratace liposomů a použití.The solvent is removed from the mixture by any suitable method, such as lyophilization, to yield a dry drug-containing lipid film. The mixture is stored in this form, optionally under an inert gas atmosphere such as N 2. The dry lipid film may be stored at low temperatures, for example -20 ° C, for a long time, until the liposome is hydrated and used.
Liposomy mohou být připraveny přidáním jakéhokoliv vhodného rozpouštědla k lipidovému filmu. Typicky jsou vhodnými rozpouštědly polární roztoky, například vodný salinický roztok. Po přidání roztoku mohou být liposomy připraveny promísením, například protřepáním. Pokud je žádoucí vznik menších vesikul, například unilamelární vesikul, tak může být roztok sonikován. V některých případech mohou prostředky obsahovat směs multílamelárních vesikul a unilamelární vesikul.Liposomes can be prepared by adding any suitable solvent to the lipid film. Typically, suitable solvents are polar solutions, for example aqueous saline. After addition of the solution, the liposomes may be prepared by mixing, for example by shaking. If smaller vesicles are desired, for example unilamellar vesicles, the solution may be sonicated. In some cases, the compositions may comprise a mixture of multilamellar vesicles and a unilamellar vesicle.
Liposom je uzavřená struktura složená z lipidové dvoujvrstvy obklopující vnitřní vodné prostředí. Obecně mohou být liposomy neutrální, negativně nebo pozitivně nabité. Například, liposomy s pozitivním nábojem mohou být připraveny z roztoku obsahujícího fosfatidylcholin, cholesterol a ·· · ·· ·· • 0 0 · · · · • 000 0 ·· · • · 9999 0 0 ·· · • · 0 9 0 0 · • 9 0 ·· ·· stearylamin. Liposomy s negativním nábojem mohou být připraveny z roztoku obsahujícího fosfatidylcholin, cholesterol a fosfatidylserin, nebo lépe kardiolipin. V liposomech mohou být také obsaženy další složky ovlivňující vlastnosti výsledného prostředku. Například, výhodné prostředky také obsahují a-tokoferol.Liposome is a closed structure composed of a lipid bilayer surrounding the internal aqueous environment. In general, liposomes can be neutral, negatively or positively charged. For example, positively charged liposomes can be prepared from a solution containing phosphatidylcholine, cholesterol and 0 0 0 9999 0 0 0 9 0 0 9 0 ··· · stearylamine. Negatively charged liposomes can be prepared from a solution comprising phosphatidylcholine, cholesterol and phosphatidylserine, or more preferably cardiolipin. Other components affecting the properties of the resulting composition may also be included in the liposomes. For example, preferred compositions also comprise α-tocopherol.
Skladovací podmínky mohou být různé. Výhodně jsou směsi lipofilních složek ve formě suchých lipidových filmů uskladněny při teplotě přibližně -20 °C. Po hydrataci mohou být liposomové suspenze ve formě farmaceutického prostředku skladovány a jsou stabilní v pufrovaných salinických roztocích s pH neutrálním po dobu několika hodin až měsíců, v závislosti od teploty, obsahu paclitaxelu a charakteru fosfolipidových složek.Storage conditions may vary. Preferably, mixtures of lipophilic components in the form of dry lipid films are stored at about -20 ° C. After hydration, the liposome suspensions in the form of a pharmaceutical composition can be stored and are stable in buffered saline solutions at pH neutral for several hours to months, depending on temperature, paclitaxel content, and the nature of the phospholipid components.
Liposomální systém podání léku, který je charakterizován vysokým poměrem léku ku nosiči, může měnit farmakokinetiku léku tak, že způsobí dlouhodobější vysoké plasmatické koncentrace léku. Biodegradovatelnost a nízká vlastní toxicita a imunogenicita liposomálních prostředků redukují toxicitu vzhledem k volným taxanům v plasmě.The liposomal drug delivery system, which is characterized by a high drug to carrier ratio, may alter the pharmacokinetics of the drug to cause long-term high plasma concentrations of the drug. The biodegradability and low intrinsic toxicity and immunogenicity of liposomal formulations reduce toxicity to free taxanes in plasma.
Liposomální prostředky podle předkládaného vynálezu jsou systémem pro podání léku, který umožňuje infuse relativně vysokých koncentrací taxanu v relativně stabilní formě a umožňuje dosažení příznivých terapeutických účinků v cílovém místě působení za současného udržování nízkých koncentrací nerozpustného volného taxanu a minimálních nežádoucích toxických účinků, které jsou spojeny s dřívějšími způsoby podání. Například, infuse liposomálního paclitaxelu umožňuje dosažení vyšších vrcholových plasmatických koncentrací, delší přítomnosti léku v těle a vyšší AUC (plochu pod křivkou při • · · · · · · ···· ···!The liposomal formulations of the present invention are a drug delivery system that allows infusion of relatively high concentrations of taxane in a relatively stable form and allows achieving beneficial therapeutic effects at the target site while maintaining low levels of insoluble free taxane and minimal undesirable toxic effects associated with prior administration routes. For example, infusion of liposomal paclitaxel allows for higher peak plasma concentrations, longer drug presence in the body, and higher AUC (area under the curve at <+>).
* ······· · · · • · · · · · ·* ······· · · · · · · · · · ·
-. · ·· ·· měření plasmatické koncentrace v závislosti na čase), než je možno dosáhnout při běžných způsobech podání paclitaxelu.-. Measurement of plasma concentration versus time) than can be achieved with conventional paclitaxel routes of administration.
Při použití farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu může být podáno od 50 do 300 mg aktivní sloučeniny/m2 povrchu těla příjemce, během méně než 3 hodin, lépe méně než 1 hodiny, nejlépe během 45 minut, bez toho, že by byly způsobeny významné toxické reakce. Například, u 70 kg člověka může být bezpečně podáno během přibližně 45 minut 0,5 až 5,0 mg aktivní sloučenina na kg tělesné hmotnosti. Výhodně je podáno přibližně 1,0-3,0 mg aktivní sloučenina na kg tělesné hmotnosti. Alternativně, výhodná množství aktivní sloučeniny jsou 75, 135, 175, 205 a 300 mg/m2.When using the pharmaceutical composition of the present invention, from 50 to 300 mg of active compound / m 2 of body surface area of the recipient can be administered, in less than 3 hours, preferably less than 1 hour, preferably within 45 minutes without causing significant toxic reaction. For example, in a 70 kg human, 0.5 to 5.0 mg of active compound per kg body weight can be safely administered over about 45 minutes. Preferably, about 1.0-3.0 mg of active compound per kg body weight is administered. Alternatively, preferred amounts of active compound are 75, 135, 175, 205 and 300 mg / m 2 .
Liposomální taxan má významné výhody v překonání mnohotné lékové resistence nádorových buněk, které jsou cílem chemoterapie. Při použití liposomálních prostředků podle předkládaného vynálezu je možno redukovat tendenci nádorových buněk, které jsou cílem chemoterapie, ke vzniku resistence na chemoterapeutická činidla, která jsou použita pro chemoterapii, jako jsou například anthtacyklinové glykosidy. Tento způsob obsahuje podání farmaceutického prostředku tvořeného liposomálním taxanem podle předkládaného vynálezu pacientovi podle uvedeného protokolu dávkování.Liposomal taxane has significant advantages in overcoming multiple drug resistance of cancer cells that are targeted by chemotherapy. Using the liposomal compositions of the present invention, it is possible to reduce the tendency of chemotherapeutic target cells to develop resistance to chemotherapeutic agents that are used for chemotherapy, such as anthtacycline glycosides. The method comprises administering to the patient a liposomal taxane pharmaceutical composition of the present invention according to said dosing protocol.
Taxany a jejich deriváty s protinádorovou účinností mohou být použity pro léčbu jakýchkoliv zhoubných nádorů u savců. Takové sloučeniny působí tak, že navozují sestavování mikrotubulů nebo inhibují proces rozkladu mikrotubulů. Taxany a jejich deriváty s protinádorovou účinností jsou zejména výhodné pro léčbu maligních lymfomů, karcinomů vaječníků, prsů, plic a tlustého střeva, hlavně u lidí.Taxanes and their antitumor activity derivatives can be used to treat any cancer in mammals. Such compounds act to induce microtubule assembly or inhibit the microtubule decomposition process. Taxanes and their antitumor activity derivatives are particularly useful for the treatment of malignant lymphomas, ovarian, breast, lung and colon carcinomas, particularly in humans.
i • 9 • · · · ·· 9 ···· 9 · · A « 999* 9999 99 99i • 9 • 9 · A 9 999 A 999 99 99
99 9 9 9 9 · · · « 9 99 *9 9 9999 9 9 9 9 · · · 9 99 * 9 9 99
Liposomální prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podány intravenosně, intraperitoneálně, do izolované části těla savce, zejména člověka, jako je například ruka nebo noha, nebo mohou být - u lidí - injikovány přímo do nádoru.The liposomal compositions of the present invention may be administered intravenously, intraperitoneally, into an isolated part of the body of a mammal, particularly a human, such as a hand or foot, or may be injected directly into a tumor in humans.
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález, ale nijak neomezují jeho rozsah.The following examples illustrate the present invention but do not limit it in any way.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1Example 1
Paclitaxel může být obalen v liposomech tvořených kardiolipinem, fosfatidylcholinem, cholesterolem a atokoferolem. Prostředek popsaný v tomto příkladu umožňuje 90% obalení léku v liposomech. Paclitaxel v liposomálním prostředku je stabilní po dobu dnů při teplotě okolí a po dobu alespoň 5 měsíců při teplotě -20 °C. Při jakékoliv skladovací teplotě nebyla pozorována žádná degradace nebo srážení paclitaxelu a prostředek se zdá být ideálním pro systémové podání způsobem podle předkládaného vynálezu.Paclitaxel may be enveloped in cardiolipin, phosphatidylcholine, cholesterol, and atocoferol liposomes. The composition described in this example allows 90% of the drug to be encapsulated in liposomes. Paclitaxel in the liposomal formulation is stable for days at ambient temperature and for at least 5 months at -20 ° C. No degradation or precipitation of paclitaxel was observed at any storage temperature and the composition appears to be ideal for systemic administration by the method of the present invention.
Množství lipidů na mg paclitaxelu je:The amount of lipids per mg of paclitaxel is:
1,8 mg kardiolipinu1.8 mg of cardiolipin
9,0 mg fosfatidylcholinu9.0 mg phosphatidylcholine
3,0 mg cholesterolu3.0 mg cholesterol
0,1 mg α-tokoferolu.0.1 mg α-tocopherol.
Liposomální paclitaxel může být vyroben následujícím způsobem.Liposomal paclitaxel can be produced as follows.
8,89 kg t-butyl-alkoholu se přidá do 12,0 litrové nádoby a zahřeje se na teplotu 40-45 °C. Postupně se za míšení do • 4444 · 4 rozpuštění a zahřívání při 40-45 °C přidávají následující složky: 3,412 g jantaranu kyseliny D-a-tokoferylové, 205 g vaječného fosfatidylcholinu, 22,78 g paclitaxelu, 41,00 g tetramyristoyl-kardiolipinu, 68,33 g cholesterolu.8.89 kg of t-butyl alcohol are added to a 12.0 liter vessel and warmed to 40-45 ° C. The following ingredients are added sequentially while mixing to 4444.4 dissolution and heating at 40-45 ° C: 3.412 g Da-tocopheryl acid succinate, 205 g egg phosphatidylcholine, 22.78 g paclitaxel, 41.00 g tetramyristoyl cardiolipin, 68 , 33 g cholesterol.
Vzniklý roztok se přefiltruje přes 0,22 mikronový filtr. Vzniklý filtrát se plní do sterilních zkumavek, které každá obsahuje 10,1 g filtrátu. Zkumavky se uzavřou a provede se lyofilizace. Zkumavky mohou být skladovány při -20 °C do použití.The resulting solution was filtered through a 0.22 micron filter. The resulting filtrate is filled into sterile tubes, each containing 10.1 g of the filtrate. The tubes are sealed and lyophilized. The tubes can be stored at -20 ° C until use.
Liposomy jsou v případě potřeby připraveny ze suchého lipidového filmu pomocí 25 ml normálního fyziologického roztoku. Směs se hydrátuje při teplotě okolí po dobu přibližně 1 hodiny a potom se zkumavky třepou po dobu přibližně 1 minuty a sonikují po dobu přibližně 10 minut v sonikačním přístroji při maximální frekvenci. Vhodné množství obsahu zkumavek se potom přenese do infusního vaku a podá se infusí pacientovi způsobem podle předkládaného vynálezu.Liposomes are prepared from dry lipid film, if necessary, with 25 ml of normal saline. The mixture is hydrated at ambient temperature for about 1 hour and then the tubes are shaken for about 1 minute and sonicated for about 10 minutes in a sonication apparatus at maximum frequency. A suitable amount of the contents of the tubes is then transferred to the infusion bag and infused into a patient according to the method of the present invention.
Příklad 2Example 2
Následující příklad demonstruje to, že velké množství taxanu může být rychle podáno lidem bez indukce závažných nežádoucích účinků. Byla hodnocena jak hematologická toxicita, tak nehematologická toxicita. Dále byla studie použita pro stanovení dávku-limitující toxicity u lidí, pro stanoveni maximální tolerované dávky a netolerované dávky pro liposomální prostředek popsaný v příkladu 1.The following example demonstrates that large amounts of taxane can be rapidly administered to humans without inducing serious side effects. Both haematological and non-haematological toxicity were evaluated. Further, the study was used to determine the dose-limiting toxicity in humans, to determine the maximum tolerated dose and the intolerable dose for the liposomal formulation described in Example 1.
Lékovky obsahující paclitaxel byly připraveny způsobem popsaným v příkladu 1. Prostředek obsahoval 1 mg/ml paclitaxelu v liposomech. Obsahy lékovek byly přeneseny do infusních vaků ve vhodné dávce a infuse byly podány pacientům během přibližně 45 minut.Vials containing paclitaxel were prepared as described in Example 1. The composition contained 1 mg / ml paclitaxel in liposomes. The contents of the vials were transferred to the infusion bags at a suitable dose and the infusions were administered to the patients within approximately 45 minutes.
Pacienti vybraní pro studii měly měřitelnou nebo hodnotitelnou metastatickou nebo lokálně recidivující malignitu a neměly významnou naději na vyléčení nebo paliaci jinými dostupnými terapeutickými způsoby. Dále, neměly známky míšní komprese nebo karcinomatosní meningitidy. Pacientům nebyla podávána chemoterapie nebo radioterapie během 4 týdnů před studií. U těch pacientů, kterým byla dříve podávána chemoterapie nebo radioterapie, bylo prokázáno před zahájením studie kompletní hematologické zotavení. Všichni pacienti měli ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status performance 0 nebo 1 a očekávaná doba přežití byla alespoň 3 měsíce. Všichni pacienti ve studii byli starší 18 let, byly bez infekce a zotavili se z jakéhokoliv chirurgického zákroku, který byl proveden více než 3 týdny před zařazením do studie. V průběhu dvou týdnů před zahájením studie měli všichni pacienti více než 3000/mm3 bílých krvinek, více než 100000/mm3 trombocytů, sérový kreatinin méně než 1,8 mg/dl nebo klírens kreatininu vyšší než 60/cc/min a sérový bilirubin'nižší než 1,5 mg/dl.Patients selected for the study had measurable or evaluable metastatic or locally recurrent malignancy and had no significant chance of cure or palliation by other available therapeutic methods. Furthermore, they had no signs of spinal compression or carcinomatous meningitis. Patients were not receiving chemotherapy or radiotherapy within 4 weeks prior to the study. In patients who had previously received chemotherapy or radiotherapy, complete haematological recovery has been demonstrated prior to study initiation. All patients had an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 and the expected survival was at least 3 months. All patients in the study were over 18 years of age, free from infection, and recovered from any surgery that was performed more than 3 weeks prior to enrollment. During the two weeks prior to the start of the study, all patients had more than 3000 / mm 3 white blood cells, more than 100000 / mm 3 platelets, serum creatinine less than 1.8 mg / dl or creatinine clearance greater than 60 / cc / min and serum bilirubin less than 1.5 mg / dl.
Léčba byla podána intravenosně během přibližně 45 minut. Každou dávkou byly léčeni alespoň tři pacienti. Dávky byly přibližně 90 mg/m2 , 135 mg/m2 , 175 mg/m2 , 250 mg/m2 a 300 mg/m2 , za běžných variací laboratorních a variací terapeutické dávky. Prostředek byl podán v monoterapii bez premedikace steroidy, antihistaminiky nebo jinými léky, jako jsou například inhibitory anafylaktické reakce. Pokud to ošetřující lékař považoval za vhodné, tak byla dávka opakována každých 21 dnů. Každý pacient byl léčen jedním léčebným režimem.Treatment was administered intravenously over approximately 45 minutes. At least three patients were treated with each dose. Doses were approximately 90 mg / m 2 , 135 mg / m 2 , 175 mg / m 2 , 250 mg / m 2, and 300 mg / m 2 , under normal laboratory and therapeutic dose variations. The composition was administered in monotherapy without premedication with steroids, antihistamines or other drugs such as anaphylactic reaction inhibitors. If considered by the attending physician, the dose was repeated every 21 days. Each patient was treated with one treatment regimen.
Hematologická toxicita byla hodnocena u studovaných pacientů odběrem vzorku krve o objemu 5 ml od každého pacienta. Vzorky byly odebírány před infusí léku, na konci infuse léku (čas - 0), a potom 2, 4, 6, 10, 20, 30, 60, 240 minut a 24 hodin po infusi. Vzorky byly odebírány do heparinizovaných zkumavek, které byly opatrně obráceny po naplnění pro zajištění promísení heparinizované krve. Zkumavky byly uchovávány v chladu do izolace plasmy z každého vzorku.Haematological toxicity was evaluated in the patients studied by collecting a 5 ml blood sample from each patient. Samples were taken before drug infusion, at the end of drug infusion (time - 0), and then 2, 4, 6, 10, 20, 30, 60, 240 minutes and 24 hours after infusion. Samples were collected in heparinized tubes, which were gently inverted after filling to ensure that the heparinized blood was mixed. The tubes were kept refrigerated until plasma was isolated from each sample.
Tak brzy, jak bylo praktické, byly vzorky centrifugovány při 2000 rpm po dobu 15 minut, pro odběr plasmy. Přibližně 1 nebo 2 ml plasmy byly přeneseny do kryozkumavky, která byla uzavřena a ihned zmrazená na -20 °C ve svislé poloze do analýzy hematologické toxicity. Také byla hodnocena nehematologická toxicita a účinnost léčby. Výsledky této studie jsou uvedeny v tabulce I, dále.As soon as practical, samples were centrifuged at 2000 rpm for 15 minutes to collect plasma. Approximately 1 or 2 ml of plasma was transferred to a cryovial, which was sealed and immediately frozen at -20 ° C in an upright position for haematological toxicity analysis. Non-haematological toxicity and efficacy of treatment were also evaluated. The results of this study are shown in Table I, below.
Pro stanovení toxicity byly použity běžné stupně stanovené National Cancer Institute. Toxicita omezující dávku je definována jako jakákoliv toxicita stupně 3 nebo vyšší trvající 7 nebo více dnů během 1 cyklu chemoterapie. Netolerovatelná dávka je definována jako dávka, při které má od alespoň 1/3 do 2/3 pacientů toxicitu limitující dávku. Maximální tolerovaná dávka je definována jako dávka, při které u 0/6 nebo 1/6 pacientů vznikne toxicita omezující dávku a alespoň 2/3 nebo 4/6 pacientů léčených při další vyšší dávce má toxické účinky limitující dávku.To determine toxicity, conventional grades determined by the National Cancer Institute were used. Dose limiting toxicity is defined as any Grade 3 or greater toxicity lasting 7 days or more during 1 cycle of chemotherapy. An intolerable dose is defined as a dose at which at least 1/3 to 2/3 of the patients have dose limiting toxicity. The maximum tolerated dose is defined as the dose at which dose limiting toxicity occurs in 0/6 or 1/6 patients and at least 2/3 or 4/6 patients treated at the next higher dose have dose limiting toxic effects.
Tato studie prokázala, že lidem mohou být podány vysoké dávky taxanu bez indukce významné hematologické nebo nehematologické toxicity. Nehematologická toxicita byla obecně nízká, ale stala se výraznější při nejvyšších dávkách.This study demonstrated that humans can receive high doses of taxane without inducing significant haematological or non-haematological toxicity. Non-haematological toxicity was generally low, but became more pronounced at the highest doses.
Podobně, hematologická toxicita byla mírná, ale stala se významnější při nej vyšší dávce. Během 45 minut může být podáno iSimilarly, haematological toxicity was mild but became more significant at the highest dose. Within 45 minutes, i
• · • · • , .......• • • •
« · · ······· ·· · • · · · · · · · ♦ · · ·· ·· člověku alespoň 300 mg/m2 taxanu bez toho, že by byla indukována významná hematologická toxicita nebo anafylaktická reakce. Toxicita omezující dávku byla při podání během 45 minut dávka 300 mg/m2. Netolerovatelné nebo maximální tolerovatelné dávky nemohly být v této studii určeny, ale byly nejméně 300 mg/m2. S jedinou výjimkou nádorové onemocnění nepostupovalo nebo bylo zlepšeno u všech studovaných pacientů.A human being of at least 300 mg / m 2 taxane without inducing significant haematological toxicity or anaphylactic reaction. The dose-limiting toxicity was 300 mg / m 2 over 45 minutes. Intolerable or maximum tolerable doses could not be determined in this study, but were at least 300 mg / m 2 . With one exception, cancer has not progressed or improved in all patients studied.
Tabulka 1Table 1
i neutropenie, anemie, trombocytopenie;neutropenia, anemia, thrombocytopenia;
• ·· ·• ·· ·
0 0 » 0 * • 0 2 hypersensitivní reakce: zarudnutí, 3 rozhodnutí pacienta nebo lékaře bolest v zádech, pruritus;0 0 »0 * • 0 2 hypersensitivity reactions: redness, 3 patient or doctor decisions back pain, pruritus;
Všechny citované odkazy, včetně patentů, patentových přihlášek a publikací jsou zde uvedeny jako odkaz jako celky.All references cited, including patents, patent applications, and publications, are hereby incorporated by reference in their entirety.
Ačkoliv byl vynález popsán se zdůrazněním výhodných provedení, je oborníkům v oboru jasné, že mohou být použity obměny výhodných provedení a že je možno použít vynález v jiném provedení, než zde bylo specificky popsáno. Proto zahrnuje předkládaný vynález všechny modifikace, jak jsou definovány v připojených patentových nárocích.Although the invention has been described with emphasis on preferred embodiments, it will be apparent to those skilled in the art that variations of the preferred embodiments may be employed and that the invention may be used in an embodiment other than that specifically described herein. Accordingly, the present invention includes all modifications as defined in the appended claims.
Claims (22)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20001046A CZ20001046A3 (en) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | Pharmaceutical composition containing taxane |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20001046A CZ20001046A3 (en) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | Pharmaceutical composition containing taxane |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001046A3 true CZ20001046A3 (en) | 2000-08-16 |
Family
ID=5470046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001046A CZ20001046A3 (en) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | Pharmaceutical composition containing taxane |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20001046A3 (en) |
-
1999
- 1999-06-29 CZ CZ20001046A patent/CZ20001046A3/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU730599B2 (en) | A method of administering liposomal encapsulated taxane | |
| US20050202074A9 (en) | Method of administering liposomal encapsulated taxane | |
| JP4430741B2 (en) | Taxol formulation | |
| KR890004689B1 (en) | Compositions consisting of phospholipid encapsulated anthracyline anti-neoplastic agents | |
| JP3571335B2 (en) | Liposomal microreceiver compositions and methods | |
| US20030219476A1 (en) | Liposomal formulation of mitoxantrone | |
| JPH11507369A (en) | Submicron liposome suspension obtained from freeze-dried preliposome | |
| US5032404A (en) | Lipsome-incorporation of polyenes | |
| US8298573B2 (en) | Stable sterile filterable liposomal encapsulated taxane and other antineoplastic drugs | |
| JP2006510674A (en) | Compositions and methods for lipid: emodin formulations | |
| WO2003105765A2 (en) | Phospholipid micelles in liposomes as solubilizers for water-insoluble compounds | |
| US7314637B1 (en) | Method of administering liposomal encapsulated taxane | |
| EP1435231B1 (en) | Non-pegylated long-circulating liposomes | |
| CZ20001046A3 (en) | Pharmaceutical composition containing taxane | |
| WO2001070220A1 (en) | A method of administering liposomal encapsulated taxane | |
| MXPA00002170A (en) | A method of administering liposomal encapsulated taxane | |
| Oborotova | Liposomal Medicinal Forms of Antitumor Drugs (A Review) | |
| ZA200100454B (en) | A method of administering liposomal encapsulated taxane. | |
| PL197938B1 (en) | Liposome preparation of a substance counteracting cancer, method for its manufacture and pharmaceutical compound containing such preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |