CZ20001024A3 - Medicament for treating disorder of opposition recalcitrant behavior - Google Patents
Medicament for treating disorder of opposition recalcitrant behavior Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001024A3 CZ20001024A3 CZ20001024A CZ20001024A CZ20001024A3 CZ 20001024 A3 CZ20001024 A3 CZ 20001024A3 CZ 20001024 A CZ20001024 A CZ 20001024A CZ 20001024 A CZ20001024 A CZ 20001024A CZ 20001024 A3 CZ20001024 A3 CZ 20001024A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- norepinephrine reuptake
- reuptake inhibitor
- disorder
- medicament
- opposition
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Použití norepinefřinového inhibitoru zpětného odchytávání pro výrobu léku pro léčení poruchy oposičního vzdorovitého chování, kde norepinefrinový inhibitor zpětného odchytávání je především vybrán ze souboru sestávajícího z tomoxetinu, reboxetinu, duloxetinu, venlafaxinu, milnacipranu a ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X je Ci až C4 alkylthioskupina a Y je Ci nebo C2 alkyl, nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.Use of norepinephrine reuptake inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of an opposing resistance disorder behaviors wherein the norepinephrine reuptake inhibitor it is primarily selected from the group consisting of tomoxetine, reboxetine, duloxetine, venlafaxine, milnacipran and z a compound of formula I wherein X is C 1 to C 4 alkylthio and Y is C1 or C2 alkyl, or pharmaceutically acceptable salts of the compound.
Description
Vynález náleží do oblasti farmaceutické chemie a psychiatrické medicíny a poskytuje lék pro léčení psychiatrické poruchy známé jako oposiční vzdorovité chování.The invention belongs to the field of pharmaceutical chemistry and psychiatric medicine and provides a medicament for the treatment of a psychiatric disorder known as opposition defiant behavior.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Děti a dospívající, trpící poruchou oposiční vzdorovité chování, projevují nepřátelské, vzdorovité a negativní chování mnohem častěji nežli je běžně pozorováno u jiných individualit stejného mentálního věku. Hádají se s dospělými, často jsou rozzlobení a rozmrzelí a často ztrácejí náladu, nadávají, pohrdají pravidly a žádostmi dospělých a úmyslně se angažují v chování, které ostatní obtěžuje. Mají rovněž tendenci nevidět sami sebe jako problematické, ale spíše ospravedlňují svoje chování jako odezvu na nesmyslné situace.Children and adolescents suffering from a disorder of opposition defiant behavior exhibit hostile, defiant and negative behavior more frequently than is commonly observed in other individuals of the same mental age. They argue with adults, they are often angry and annoyed, and often lose their mood, swear, despise the rules and requests of adults, and deliberately engage in behavior that bothers others. They also tend not to see themselves as problematic, but rather to justify their behavior in response to pointless situations.
K léčení poruchy oposiční vzdorovité chování (ODD) se mnohokráte používají stejné terapie jako při léčení poruchy nedostatek pozornosti/hyperaktivita (ADHD), například methylfenidát (Ritalin™), který vykazuje noradrenergické a dopaminergické účinky. Gross ukázal, že určité symptomy ODD mohou být u některých pacientů zlepšeny zvýšením standartních ADHD terapií pomocí buspironu (Gross, J. Am. Acad. Child Adolecs. Psychiatry, 34 (10), 1260 (1995)). Mnoho pacientů toto léčení odmítá nebo přerušuje kvůli těžko snášeným vedlejším účinkům. Navíc, nesprávným užíváním u pacien-tů trpících poruchou oposičního vzdorovitého chování, je vzhledem k vysoké účinnosti této látky použití stimulantů, jako je methylfenidát, problematické.The same therapies as for the treatment of attention deficit / hyperactivity disorder (ADHD), for example methylphenidate (Ritalin ™), which exhibits noradrenergic and dopaminergic effects, are used many times to treat an opposing defiant behavior disorder (ODD). Gross has shown that certain symptoms of ODD may be ameliorated in some patients by increasing standard ADHD therapies with buspirone (Gross, J. Am. Acad. Child Adolecs. Psychiatry, 34 (10), 1260 (1995)). Many patients refuse or discontinue this treatment due to hardly tolerated side effects. In addition, due to the high efficacy of this substance, the use of stimulants, such as methylphenidate, is problematic due to improper use in patients suffering from a disorder of opposition defiant behavior.
Potřeba nalézt způsob bezpečného a účinného léčení poruchy oposičního vzdorovitého chování, bez nevýhod běžně používaných terapií, je stále středem zájmu psychiatrické společnosti.The need to find a way to safely and effectively treat the disorder of opposition defiant behavior, without the disadvantages of commonly used therapies, is still the focus of psychiatric society.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Předmětem tohoto vynálezu je použití norepinefrinového inhibitoru zpětného odchytávání pro výrobu léku pro léčení poruchy oposičního vzdorovitého chování.It is an object of the present invention to use a norepinephrine reuptake inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of a disorder of opposition defiant behavior.
Mnoho sloučenin, včetně těch, které jsou diskutovány níže, jsou norepinefrinové inhibitory zpětného odchytávání a není pochyby o tom, že v budoucnosti bude identifikováno mnoho dalších. Uvažuje se o tom, zahrnout do praktického provádění předkládaného vynálezu inhibitory zpětného odchytávání, které vykazují 50% účinnost při koncentracích okolo 1000 nM nebo méně, jak uvádí v závěru práce Wong a kol., Drug Development Research, 6, 397 (1985).Many of the compounds, including those discussed below, are norepinephrine reuptake inhibitors, and there is no doubt that many others will be identified in the future. It is contemplated to include in the practice of the present invention re-uptake inhibitors that exhibit 50% efficacy at concentrations of about 1000 nM or less, as concluded by Wong et al., Drug Development Research, 6, 397 (1985).
Norepinefrinové inhibitory zpětného odchytávání, které jsou užitečné při způsobu podle předkládaného vynálezu, jsou charakterisovány jako selektivní při inhibici neurotransmitorů zpětného odchytávání, vzhledem k jejich schopnosti reagovat jako přímé agonisty nebo antagonisty jiných receptorů. Norepinefrinové inhibitory zpětného odchytávání, vhodné pro způsob podle předkládaného vynálezu zahrnují, avšak nejsou omezeny na :The norepinephrine reuptake inhibitors useful in the method of the present invention are characterized as selective in inhibiting the reuptake neurotransmitters due to their ability to respond as direct agonists or antagonists of other receptors. Norepinephrine reuptake inhibitors suitable for the method of the present invention include, but are not limited to:
• · · · «• · · ·
« · ··«· ··
Tomoxet i η, ( R.) - ( - ) -N-methyl -3~( 2-methyl fenoxy) -3-fenylpropylamin, se obyčejně podává jako hydrochloridová sůl. Tomoxetin byl poprvé uveden v U S patentu č. 4 314 081. Název tomoxetin zde bude používán při odkazu na jakoukoliv adiční sůl s kyselinou nebo volnou bází molekuly. Viz například Gehlert a kol., Neuroscience Letters, .1.5 7, 203 až 206 ( 1993) při diskusi o aktivitě tomoxetinu jako norepi nefri nového inhibitoru zpětného odchytávání.Tomoxetil, (R) - (-) - N -methyl-3- (2-methylphenoxy) -3-phenylpropylamine, is commonly administered as the hydrochloride salt. Tomoxetine was first disclosed in U.S. Patent No. 4,314,081. The term tomoxetine will be used herein to refer to any acid or free base addition salt of the molecule. See, for example, Gehlert et al., Neuroscience Letters, 1.5, 7, 203-206 (1993) for a discussion of the activity of tomoxetine as a norepin nephrine reuptake inhibitor.
Sloučeniny obecného vzorce I:Compounds of formula I:
kdewhere
X je Ci až C4 a 1 ky 1 t hi oskup i na, a Y je Ci nebo C2 alkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl. Sloučeniny obecného vzorce I byly popsány v U S patentu č. 5 281 624 autorů Gehlerta, Robertsona a Wonga a v práci Gehlerta a kol., Life Sciences, 55 (22), 1915 až 1920 (1995). Uvedené sloučeniny jsou v těchto pracech popsány jako inhibitory zpětného odchytávání norepi nefri nu v mozku. Rovněž je vysvětleno, že sloučeniny existují jako stereo isomery a že tudíž zahrnují nejen racemáty, ale rovněž jednotlivé isolované isomery stejně jako směsi jednotlivých isomerů. Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují například následující látky:X is C1 to C4 alkyl radical, and Y is C1 or C2 alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compounds of formula I have been described in U. S. Patent No. 5,281,624 to Gehlert, Robertson, and Wong and in Gehlert et al., Life Sciences, 55 (22), 1915-1920 (1995). The compounds are described as inhibitors of norepinephrine reuptake in the brain. It is also explained that the compounds exist as stereoisomers and therefore include not only racemates, but also individual isolated isomers as well as mixtures of individual isomers. Compounds of formula I include, for example, the following:
N-ethy1-3-feny1-3-(2-methylthiofenoxy)propylami nbenzoát • · * 0 • ·N-ethyl-3-phenyl-3- (2-methylthiophenoxy) propylamino benzoate
0 • 0 » ·0 • 0 »
0 «0 ·· * ♦ 0 0 * • ♦ ·0 ·0 «0 ·· · ♦ ·
0 0 · * · · (R) -N-methyl-3-fenyl-3-(2-propylthiofenoxy)propy laminhydrochlor i d, (S) -N-“ethyl~3-feny]-3-(2-butylthiofenoxy)propylamin,(R) -N-methyl-3-phenyl-3- (2-propylthiophenoxy) propylamine hydrochloride, (S) -N- ethyl-3-phenyl-3- (2-butylthiophenoxy) propylamine,
N-methyl-3~fenyl-3-(2~ethylthiofenoxy)propylaminmalQnát, (S)-N-methyl-3-fenyl-3-(2-terc.butylthi of enoxy)propylami n naftalen-2-sulfonát a (R)-N-met hy1-3-(2-methylthiofenoxy)-3-fenylpropylamin,N-methyl-3-phenyl-3- (2-ethylthiophenoxy) propylamine maleate, (S) -N-methyl-3-phenyl-3- (2-tert-butylthiophenoxy) propylamine naphthalene-2-sulfonate and (R) -N-methyl-3- (2-methylthiophenoxy) -3-phenylpropylamine,
Reboxetin (Edronax™),Reboxetine (Edronax ™)
2-/tx-( 2-ethoxy) f enoxybenzyl /morf o 1 i n, je obyčejně podáván jako racemát. Poprvé byl uveden v U S patentu č.4 223 449, ve kterém je popsána jeho prospěšnost při léčení depresí. Reboxetin je selektivní norepinefri nový inhibitor zpětného odchytávání. Termín reboxetin zde bude používán při odkazu na jakoukoliv adiční sůl s kyselinou nebo volnou bází molekuly existující jako racemát neboli kterýkoli enantiomer.2- [1- (2-ethoxy) phenoxybenzyl] morpholine is commonly administered as a racemate. It was first disclosed in U.S. Pat. No. 4,223,449, which describes its utility in the treatment of depression. Reboxetine is a selective norepinephrine reuptake inhibitor. The term reboxetine will be used herein to refer to any acid or free base addition salt of a molecule existing as a racemate or any enantiomer.
Duloxet i n,Duloxet i n
N-me thy1-3-(1-naftalenyloxy)-3~(2-thienyl)propanamin je obyčejně podáván jako hydrochlori dová sůl a jako ( +)N-methyl-3- (1-naphthalenyloxy) -3- (2-thienyl) propanamine is commonly administered as the hydrochloride salt and as (+)
- enantiomer. Poprvé byl uveden v U S patentu č. 4 956 388, ve kterém je ukázána jeho vysoká účinnost. Názav duloxetin zde bude používán při odkazu na jakoukoli adiční sůl s kyselinou nebo volnou bází molekuly.- enantiomer. It was first disclosed in U.S. Patent No. 4,956,388, which shows its high efficiency. The term duloxetine will be used herein to refer to any acid or free base addition salt of a molecule.
Venlafaxin a způsob jeho přípravy je znám z literatury a jeho aktivita jako inhibitoru zpětného odchytáváníVenlafaxine and its preparation are known in the literature and its activity as a reuptake inhibitor
0* 0 0 0 0 • · · 0 · « * · 0 » • « 0 0 0 · • 0 0 0 · »0 0 0 ·· serotoninu a norepinefri nu jsou uvedeny v U S patentu č. 4 761 501. Velafaxin je v tomto patentu označen jako sloučenina A.Serotonin and norepinephrine are disclosed in U.S. Patent No. 4,761,501. Velafaxine is disclosed in U.S. Pat. referred to as Compound A in this patent.
Mi 1nac i prán (N,N~di ethyl-2-aminomethyl-1-f enylcyk1opropankarboxamid) je uveden v U S patentu č. 4 478 836, kde je uvedena příprava milnacipranu v příkladu 4. Patent popisuje sloučeniny v něm uvedené jako antidepresiva. Moret a kol., Neuropharmacology 24, '1211 až 1219 (1985), popisuje jeho farmakologické aktivity jako inhibitor zpětného odchytávání serotoninu a norepínefrinu.Mianacin (N, N-diethyl-2-aminomethyl-1-phenylcyclopropanecarboxamide) is disclosed in U.S. Pat. No. 4,478,836, which discloses the preparation of milnacipran in Example 4. The patent discloses compounds disclosed therein as antidepressants. Moret et al., Neuropharmacology 24, 1211-1219 (1985), describes its pharmacological activities as a serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor.
Všechny U S patenty, zmíněné výše v souvislosti se sloučeninami používanými podle předkládaného vynálezu jsou v tomto dokumentu shrnuty v literárních odkazech.All U S patents mentioned above in connection with the compounds used according to the present invention are summarized herein by reference.
Preferovaná enterální formulace duloxetinu je prostředek ve formě pelet obsahující a) jádro skládající se z duloxetinu a farmaceuticky přijatelného excipientu, b) po případě separující vrstvu, c) enterální vrstvu obsahující ester hydroxypropylmethylce1u1 osy s kyselinou octovou a jantarovou (HPMCAS) s farmaceuticky přijatelným excipientem a d) popřípadě konečnou vrstvu.A preferred duloxetine enteric formulation is a pellet formulation comprising a) a core consisting of duloxetine and a pharmaceutically acceptable excipient, b) optionally a separating layer, c) an enteric layer comprising an hydroxypropylmethylcellulose ester of acetic acid and succinic acid (HPMCAS) with a pharmaceutically acceptable excipient ad ) optionally a final layer.
Následující příklad ukazuje přípravu takto preferované formulace.The following example illustrates the preparation of such a preferred formulation.
• to to · · to to · · to · • to ·· to a ···· to to ♦·*♦ to · · to ·· · « * · « «· · to« *· ** »·To to to to to to a a a a a a to * * * * * * * * * * * * * * to to to
Příklad provedení vynálezu mg duloxetinu ve formě báze/kapsli Seznam látek Kul íčkyExample of the invention mg duloxetine in base / capsule form List of substances Beads
Sacharosa - škrob nonpareilleSucrose - nonpareille starch
Duloxetinová vrstva byla vytvořena suspendováním duloxetinu v roztoku obsahujícím hmotnostně 4% hydroxypropy1 methylce1u1 osu ve vodě, rozemletím suspense v kulovém mlýně CoBall Milí model MS-12 (Fryma Mashinen AG., Rheínfelden, Švýcarsko. K výrobě tohoto produktu byla použita fluídní sušárna s Wursterovou kolonou, vsádka byla 1,0 kg.The duloxetine layer was formed by suspending duloxetine in a solution containing 4% hydroxypropyl methylcellulose in water, grinding the suspension in a CoBall Milli Model MS-12 ball mill (Fryma Mashinen AG., Rheinfelden, Switzerland.) To produce this product using a fluidized bed dryer with a Wurster column. the batch was 1.0 kg.
• · · · ·· ···· • · · • · · fcfc· ·• · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · fcfc · ·
Byla přidána' separuj ící vrstva 4½ hydroxypropylmethylce1u1 osy rozpuštěna sacharosa.A separating layer of 4methyl hydroxypropylmethylcellulose dissolved sucrose was added.
skládající se hmotnostně ze ve vodě, ve které byla rovněžconsisting by weight of the water in which it was also
Za účelem přípravy suspense pro enterální povlečení, byla vyčištěná voda ochlazena na 10 °C a byly přidány, rozpuštěny nebo dispergovány, polysorbát, tri ethylcitrát a silikonová emulse. Poté byl přidán HPMCAS a mastek a srněs byla míchána dokud nebylo dosaženo homogenního stavu, a HPMCAS byl plně neutr a 1 isován přídavkem hydroxidu amonného až roztok byl kompletní polymer. K této suspensi byl přidán vodný roztok karboxymethylcelulosy (0,5 % hmotnostních) a vše bylo dokonale promícháno. Během povlékacího procesu byla enterální suspense udržována při teplotě 20 °C. Enterální suspense byla poté přidána k částečně zkompletovaným peletám do Wursterovy kolony při rychlosti rozprašování asi 15 ml/min, přičemž teplota vstupujícího vzduchu byla udržována přibližně na 50 °C. Když byla veškerá enterální suspense kvantitativně přidána,· byl výrobek sušen pří 50 °C na Wursterově koloně a potom 3 hodiny na patrech při 60 °C v sušárně. Poté byla aplikována konečná vrstva skládající se ze 4,5 % hmotnostních roztoku hydroxymethylpropylce1ulosy obsahujícího oxid titaničitý a propylenglykol jako změkčovadlo. Pelety byly dokonale usušeny ve fluidní. sušárně a pote plněny do želatinových kapslí velikosti 3.To prepare the enteric coating suspension, the purified water was cooled to 10 ° C and polysorbate, triethyl citrate and silicone emulsion were added, dissolved or dispersed. HPMCAS was then added and talc and chick were mixed until homogeneous, and HPMCAS was fully neutrified and added by addition of ammonium hydroxide until the solution was complete polymer. To this suspension was added an aqueous solution of carboxymethylcellulose (0.5% w / w) and mixed thoroughly. During the coating process, the enteric suspension was maintained at 20 ° C. The enteral suspension was then added to the partially assembled pellets in a Wurster column at a spray rate of about 15 ml / min, maintaining the inlet air temperature at approximately 50 ° C. When all the enteric suspension was added quantitatively, the product was dried at 50 ° C on a Wurster column and then on trays at 60 ° C for 3 hours in an oven. A final layer consisting of a 4.5% by weight solution of hydroxymethylpropylcellulose containing titanium dioxide and propylene glycol as a plasticizer was then applied. The pellets were thoroughly dried in a fluidized bed. oven and then filled into size 3 gelatin capsules.
Zatímco veškeré sloučeniny vykazující norepinefrinovou inhibici zpětného odchytávání jsou pro způsob podle předkládaného vynálezu užitečné, některým je dávána přednost. Preferuje se, aby norepinefri nový inhibitor zpětného odchytávání byl selektivní pro norepinefrin přednostně před jinými neurotransmitory. Rovněž se preferuje, aby norepinefrínový inhibitor zpětného odchytávání byl vybránWhile all compounds showing norepinephrine reuptake inhibition are useful for the method of the present invention, some are preferred. It is preferred that the norepinephrine reuptake inhibitor be selective for norepinephrine over other neurotransmitters. It is also preferred that the norepinephrine reuptake inhibitor be selected
• to · to · · z tomoxetinu, reboxetinu, nebo ze sloučeniny obecného vzorce I. Zvláště se upřednostňuje, aby byl norepinefri nový inhibitor zpětného odchytávání vybrán z tomoxetinu, reboxet inu nebo z (R)-N-metyl-3~(2-methylthi openoxy)-3-f eny 1 propylami nu.It is particularly preferred that the norepinephrine re-uptake inhibitor is selected from tomoxetine, reboxetine or (R) -N-methyl-3- (2-). methylthiopenoxy) -3-phenylpropylamine.
Odborně vzdělaný čtenář pochopí, že většina ze sloučenin nebo všechny sloučeniny uvedené v předkládaném vynálezu může vytvářet soli a že farmaka ve formě solí jsou běžně užívána, protože často snadněji krystalisují a čistí se snadněji nežli volné báze. Ve všech případech použití farmak, popsaných výše jako solí, je zamýšleno a často preferováno a farmaceuticky přijatelné soli všech sloučenin jsou zahrnuty v jejich názvu.The skilled reader will understand that most or all of the compounds of the present invention can form salts and that salt-based pharmaceuticals are commonly used because they often crystallize more easily and are easier to purify than the free bases. In all cases, the use of the pharmaceuticals described above as salts is contemplated and often preferred, and pharmaceutically acceptable salts of all compounds are included in their name.
Mnoho ze sloučenin, použitých v tomto vynálezu, jsou aminy, které reagují s jakoukoli z řady anorganických či organických kyselin za vzniku farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou. Ježto se ukázalo, že některé z volných aminů sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu, jsou při teplotě místnosti typické oleje, preferuje se přeměnit volné aminy na jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro snadnou manipulaci a podávání, protože takové soli jsou při teplotě místnosti normálně v pevném stavu. Kyseliny běžně používané pro tvorbu těchto solí jsou anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně, a organické kyseliny jako kyselina para~toluensu1fonová, kyselina methansu1fonová, kyselina oxalová, kyselina para-bromfenylsu1fonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady těchto farmaceuticky přijatelných solí jsou tedy sulfáty, pyrosulfáty, sulfity, hydrogensu1fi ty, fosfáty,Many of the compounds used in this invention are amines that react with any of a number of inorganic or organic acids to form pharmaceutically acceptable acid addition salts. Since some of the free amines of the compounds of the present invention have been shown to be typical oils at room temperature, it is preferred to convert the free amines into their pharmaceutically acceptable acid addition salts for ease of handling and administration since such salts are at room temperature normally in a solid state. The acids commonly used to form these salts are inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, and organic acids such as para-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, para-bromophenylsulfonic acid, carbonic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid and the like. Thus, examples of such pharmaceutically acceptable salts are sulfates, pyrosulfates, sulfites, hydrogensulfates, phosphates,
·· ·· • · · ♦ • · · ♦ • · · * • · · » • * ·· monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, formiáty, isobutyráty, kaproáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, butín-1, 4~dioáty, hexin-1,8~dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, beta-hydroxybutyráty, glykoláty, tarteáty, methansu1fonáty, propansulfonáty, nafta 1en-1-su1fonáty, naftalen-2-sulfonáty, mandláty a podobně. Výhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou soli vytvořené s kyselinou chlorovodíkovou.Monohydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, propionates, decanoates, caprylates, acrylates, formates, isobutyrates, caproates, heptanoates, propiolates, oxalates, malonates, succinates, suberates, sebacates, fumarates, maleates, butyne-1,4-dioates, hexine-1,8-dioates, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, hydroxybenzoates, methoxybenzoates, phthalates, sulfonates, xylene sulfonates, phenylacetates, phenylpropionates, phenylbutyrates, citrates, lactates, beta-hydroxybutyrates, glycolates, tarteates, methanesulfonates, propanesulfonates, naphthene-1-sulfonates, naphthalene-2-sulfonates, mandates and the like. Preferred pharmaceutically acceptable salts are those formed with hydrochloric acid.
PodáváníAdministration
Dávky v předloženém vynálezu použitých léků, musí být při konečné analyse určeny lékařem, který je případem pověřen. V úvahu je nutno vzít znalost léků, vlastnosti léků v kombinaci jak je to určeno v klinických testech a charakteristiky pacienta zahrnujíc v to i jiné nemoci, na které je pacient lékařem léčen. Obecný přehled dávek a některé preferované dávky mohou být a budou poskytnuty zde.The doses of the drugs used in the present invention must be determined by the physician in charge of the case in the final analysis. Consideration should be given to the knowledge of the drugs, the properties of the drugs in combination as determined in clinical trials, and the characteristics of the patient, including other diseases for which the patient is being treated by the physician. A general overview of dosages and some preferred dosages can and will be provided here.
Tomoxetin: od přibližně 5 mg/d až do přibližně 100 mg/d, preferuje se v rozsahu od přibližně 5 do asi 70 mg/d výhodněji od zhruba 10 do přibližně 60 mg/d a ještě výhodněji od asi 10 do přibližně 50 mg/d.Tomoxetine: from about 5 mg / d to about 100 mg / d, preferably from about 5 to about 70 mg / d, more preferably from about 10 to about 60 mg / d and even more preferably from about 10 to about 50 mg / d .
Sloučeniny obecného vzorce I: od přibližně 0,01 mg/kg do přibližně 20 mg/kg, preferovaná denní dávka bude od přibližně 0,05 mg/kg do 10 mg/kg, ideálně přibližně od 0, 1 mg/kg do oCompounds of Formula I: from about 0.01 mg / kg to about 20 mg / kg, a preferred daily dose will be from about 0.05 mg / kg to 10 mg / kg, ideally from about 0.1 mg / kg to about 10 mg / kg.
4·· ·· ···· ·· ·· • · · · 4 · · • 4 * 4 4 · ·4 ····························· 4 4
4 4*4 ·« · • 44 · · 44 · ·· ·· ·* ·· přibližně 5 mg/kg.4 4 * 4 44 · 44 44 · Approximately 5 mg / kg.
Reboxetin: od čtyřikráte za den, 30 mg jednou denně př i b1 i žně preferuje do přibližně 30 se od přibližně 5 mg, jednou až do přibližněReboxetine: from four times a day, 30 mg once daily, preferably up to about 30 is from about 5 mg, once up to about
Duloxetin: od přibližně denně, preferuje se přibližně denně.Duloxetine: from approximately daily, preferably approximately daily.
do přibližně 30 mg jednou od 5 do přibližně 20 mg jednouup to about 30 mg once from 5 to about 20 mg once
Venlafaxin: od přibližně 10 až třikráte za den, preferuje se 125 mg třikrát denně.Venlafaxine: from about 10 to three times a day, preferably 125 mg three times a day.
do přibližně 150 mg jednou od přibližně 25 do přibližněup to about 150 mg once from about 25 to about
Milnacipran: od přibližně 10 do přibližně 100 mg jednou až dvakrát denně, preferuje se od přibližně 25 do přibližně 50 mg dvakrát denně.Milnacipran: from about 10 to about 100 mg once to twice daily, preferably from about 25 to about 50 mg twice daily.
Všechny z uvedených sloučenin jsou dostupné v orální formě, normálně jsou orálně podávány, a proto se orální podávání upřednostňuje. Orální dávkování není však jedinou nebo dokonce jedinou preferovanou cestou. Transdermální podávání může být například velice žádané u zapomnětlivých pacientů nebo u pacientů, kteří projevují při používání orálně podávaných léků nedůtklivost.All of the compounds are available in oral form, normally are orally administered, and therefore oral administration is preferred. Oral dosing, however, is not the only or even the only preferred route. For example, transdermal administration may be highly desirable in oblivious patients or in patients who exhibit tactility when using orally administered drugs.
Ve zvláštních případech mohou být léky podávány rovněž podkožní, intravenosní, nitrosva1ovou, intranasální nebo intrarektá1 ní cestou. Způsob dávkování je možno libovolně měnit, omezujícím faktorem jsou fysikální vlastnosti léků a vhodnost pacienta a osoba ošetřovatele.In special cases, the drugs may also be administered by the subcutaneous, intravenous, intramuscular, intranasal or intrarectal routes. The method of dosing may be varied as desired, limiting the physical properties of the medicaments and the suitability of the patient and the caregiver.
Nejlepším popisem poruchy oposičně vzdorovité chování • · · · ·· • · to · to · to · toThe best description of the disorder oppositionally defiant behavior • to · to · to · to
• · to ·· · * • to jsou diagnostická kriteria publikovaná Americkou psychiatrickou asociací (American Psychiatrie Association) v DSM-1II-R (Diagnostic and Statistical Manual of Menta1 Disorders, 3. revidované vydání (1987)), jak je ukázáno dále.These are diagnostic criteria published by the American Psychiatric Association in the DSM-1II-R (Diagnostic and Statistical Manual of Menta1 Disorders, 3rd Revised Edition (1987)), as shown below.
Diagnostická kriteria při poruše oposiční vzdorovité chováníDiagnostic criteria in failure of opposition defiant behavior
A. Porucha trvá přinejmenším šest měsíců, během kterých se vyskytuje přinejmenším pět z následujících kriterií:A. The failure lasts for at least six months, during which at least five of the following criteria occur:
(1) častá ztráta nálady (2) častá hádka s dospělými (3) časté nerespektování nebo odmítání žádosti nebo pravidel dospělých například každodenních domácích povinností (4) často úmyslné provádění věcí, které ostatní lidi obtěžují například strhávání čepic dětem (5) časté obviňování ostatních za své vlastní chyby (6) častá nedůtklivost nebo častý pocit, že ho ostatní obtěžují, (7) časté rozzlobení a naštvání (8) častá záludnost a mstívost (9) časté nadávání nebo používání obscénních výrazů(1) frequent loss of mood (2) frequent quarrel with adults (3) frequent disrespect or rejection of adult requests or rules, such as daily household duties (4) often deliberately doing things that annoy other people, such as ripping caps, (5) frequent blaming others for their own mistakes (6) frequent carelessness or frequent annoyance, (7) frequent angry and angry (8) frequent tricky and vindictive (9) frequent swearing or using obscene words
B. Nesplňuje kriteria pro poruchu chování a nevyskytuje se výlučně během psychotické poruchy, dysthymie nebo větší deprese, hypoman iakálního nebo maniakálního záchvatu.B. It does not meet the criteria for behavioral disorder and does not occur exclusively during psychotic disorder, dysthymia or major depression, hypomaniacal or manic attack.
Průvodním jevem pacientů trpících poruchou oposiční vzdorovité chování je porucha nedostatek pozornost i/hyperaktivita. Pro pacienta je prospěšné užívání norepinefri nových inhibitorů zpětného odchytávání tím, že dojde ke zlepšení příznaků poruchy oposiční vzdorovitéA concomitant phenomenon of patients suffering from a disorder of oppositional defiant behavior is the disorder attention deficit / hyperactivity. Patients benefit from the use of norepinephrine reuptake inhibitors by ameliorating the symptoms of an oppositional defiant disorder
IAND
22
00
0000 ·· 00*00000 ·· 00 * 0
0 0 ·0 0 ·
0 0 ·0 0 ·
0 0 ·0 0 ·
0 0 ·0 0 ·
0 «· chování bez ohledu na tyto nebo jiné podobné patologické stavy. Navíc pacientovi, který trpí poruchami oposiční vzdorovité chování a nedostatek pozornost i/hyperaktivita, přinese použití způsobu podle předkládaného vynálezu prospěch, který se projeví zlepšením příznaků stavů obou uvedených poruch.Behavior regardless of these or other similar pathological conditions. In addition, a patient suffering from disorders of oppositional defiant behavior and lack of attention / hyperactivity will benefit from the use of the method of the present invention, which results in improved symptoms of the conditions of both said disorders.
Způsob podle předkládaného vynálezu je účinný při léčení dětských nebo dospívajících pacientů, přičemž mezi příznaky nebo detaily ve způsobu léčení není mezi pacienty rozdílného věku žádný podstaný rozdíl. Pro účely předkládaného vynálezu je však obecně za dítě považován pacient pod hranicí pubertálního věku a za dospívajícího je považován pacient ve věku od puberty až do 18 let.The method of the present invention is effective in treating pediatric or adolescent patients, with no significant difference between the symptoms or details in the method of treatment between patients of different ages. For the purposes of the present invention, however, a child is generally considered to be a patient below the age of puberty, and a teenager is considered to be a patient from puberty to 18 years.
Příklad provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Inhibice nebo zpětné odchytávání norepinefri nuInhibition or reuptake of norepinephrine
Schopnost sloučenin inhibovat zpětné odchytávání norepi nefri nu může být měřena běžným postupem podle Wonga a kol., jak bylo uvedeno výše.The ability of the compounds to inhibit norepinephrine reuptake can be measured by the conventional procedure of Wong et al., As noted above.
Samčí krysy kmene Sprague~Dawley o hmotnosti 150 až 250 gm byly zbaveny hlavy a mozky jim byly okamžitě odebrány. Mozkové kůry byly homogenizovány v 9 objemech prostředí, které obsahovalo 0,32 M sacharosy a 10 mM glukosy. Po diferenciálním odstředění při 1000 g trvajícím 10 minut a po odstředění při 17 OOO g trvajícím 28 minut, byly isolovány surové synaptosomá1 ní preparáty. Konečné pelety byly suspendovány ve stejném prostředí a uchovávány v ledu až do použití téhož dne.Male Sprague-Dawley rats weighing 150-250 gm were deprived of their heads and their brains removed immediately. The cortex was homogenized in 9 volumes of medium containing 0.32 M sucrose and 10 mM glucose. After differential centrifugation at 1000 g for 10 minutes and after centrifugation at 17,000 g for 28 minutes, the crude synaptosomal preparations were isolated. The final pellets were suspended in the same medium and stored on ice until the same day.
·· totototo toto toto ·· · · · · · • to · · · · · «· to ··· ·· · • ·* · ♦ ·· ♦ toto toto ♦· ··This this this one this to this one this this one this this one
Synaptosomá1 ní přijeti 3H-norepinefri nu se určí následujícím způsobem. Kortikální synaptosomy (v ekvivalentu 1 mg proteinu) byly inkubovány pří 37 °C po dobu 5 minut v 1 ml Krebsova hydrogenuhličitanového prostředí, 10 mM glukosy, 0,1 mM iproniazidu, 1 mM kyseliny askorbové, 0,17 mM EDTA a 50 nM 3H-norepinefri nu. Reakční směs byla ihned zředěna 2 ml ledem zmrazeného Krebsova hydrogenuhliči tánového pufru a zfiltrována za vakua při sběru buňek (buněčný kombajn - Brandel, Gaithersburg, MD). Filtry byly dvakrát promyty přibližně 5 ml 0,9¾ ledem zchlazeného solného roztoku a přijetí 3H-norepinefri nu bylo stanoveno čítáním pomocí kapalinově scintilace. Za pozadí, které je od všech měření odečteno, je považována akumulace 3H-norepinefri nu při 4 °C. Koncentrace testované sloučeniny nutná pro inhibici akumulace 50¾ 3H~norepinefri nu (hodnoty ICso) se určí pomocí lineární regresní analysy.The synaptosomal uptake of 3 H-norepinephrine is determined as follows. Cortical synaptosomes (equivalent to 1 mg protein) were incubated at 37 ° C for 5 minutes in 1 ml Krebs bicarbonate medium, 10 mM glucose, 0.1 mM iproniazide, 1 mM ascorbic acid, 0.17 mM EDTA and 50 nM 3 H-norepinephrine. The reaction mixture was immediately diluted with 2 mL ice-frozen Krebs bicarbonate buffer and filtered under vacuum to harvest cells (cell harvester - Brandel, Gaithersburg, MD). The filters were washed twice with approximately 5 ml of 0.9¾ ice-cooled brine and the uptake of 3 H-norepinephrine was determined by liquid scintillation counting. The accumulation of 3 H-norepinephrine at 4 ° C is considered to be the background subtracted from all measurements. The concentration of test compound required to inhibit the accumulation of 3 H-50¾ norepinefri nu (IC value) was determined by linear regression analysis.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20001024A CZ20001024A3 (en) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Medicament for treating disorder of opposition recalcitrant behavior |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20001024A CZ20001024A3 (en) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Medicament for treating disorder of opposition recalcitrant behavior |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001024A3 true CZ20001024A3 (en) | 2000-12-13 |
Family
ID=5470026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001024A CZ20001024A3 (en) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Medicament for treating disorder of opposition recalcitrant behavior |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20001024A3 (en) |
-
1998
- 1998-09-01 CZ CZ20001024A patent/CZ20001024A3/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6184222B1 (en) | Treatment of conduct disorder | |
| US6028070A (en) | Treatment of oppositional defiant disorder | |
| JP7398836B2 (en) | Application of R-ketamine and its salts as pharmaceuticals | |
| AU2019203448A1 (en) | Fenfluramine for use in the treatment of dravet syndrome | |
| US20140088145A1 (en) | Combination of rasagiline and pridopidine for treating neurodegenerative disorders, in particular huntington's disease | |
| US20120046302A1 (en) | Methods of treating cns disorders | |
| AU709704B2 (en) | Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder | |
| MXPA98000589A (en) | Treatment of disorder of lack of attention / hyperactivi | |
| ZA200205266B (en) | Treatment of psoriasis. | |
| AU2002217757A1 (en) | Treatment of anxiety disorders | |
| CZ20001024A3 (en) | Medicament for treating disorder of opposition recalcitrant behavior | |
| US20050014843A1 (en) | Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders | |
| BR112021016064A2 (en) | METHODS OF TREATMENT OF BORDERLINE PERSONALITY DISORDER | |
| MXPA00002837A (en) | Treatment of oppositional defiant disorder | |
| CZ20001039A3 (en) | Medicament for treating disorder of behavior | |
| JP2024510632A (en) | Certain fascin binding compounds for spine formation | |
| CN115337307A (en) | New application of butorphanol or salt thereof in preparation of antidepressant drug | |
| ZA200303738B (en) | Treatment of anxiety disorders. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |