CZ19137U1 - Perorální aplikacní forma s prodlouženým uvolnováním opioidu - Google Patents

Description

Oblast techniky

Řešení sc týká perorálních aplikačních forem s prodlouženým uvolňováním opioidu, jako je mj. hydromorfon a oxykodon. Tyto aplikační formy vykazují zlepšené vlastnosti, pokud jde o jejich společné podávání s alkoholem.

Dosavadní stav techniky

Rychlé uvolnění dávky opioidu z perorálních aplikačních forem s prodlouženým uvolňováním, které je vyvoláno ethanolem, muže u pacientu, kteří takové perorální aplikační formy užívají, představovat vážný problém.

ío Perorální aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu jsou určeny k tomu, aby opioidy byly do organismu pacienta přiváděny po prodlouženou dobu. Náhradou za větší počet perorálních aplikačních forem s okamžitým uvolňováním opioidu je často předepisována jedna perorální aplikační forma s dlouhodobým uvolňováním opioidu. Velká poptávka je například po perorálních aplikačních formách s prodlouženým uvolňováním opioidu určených k podávání jednou za den (qd) nebo dvakrát za den (bíd), které pacientovi poskytnou celodenní úlevu,

Množství opioidu v takových aplikačních formách, zejména perorálních aplikačních formách s prodlouženým uvolňováním opioidu určených k podávání jednou za den, je tudíž výrazně větší než množství tradičně obsažené v aplikačních formách s okamžitým uvolňováním opioidu. Jakýkoliv faktor, který vyvolá rychlé uvolnění dávky z takové perorální aplikační formy s prodlouže20 ným uvolňováním opioidu muže vyústit v predávkování opioídním léčivem vedoucí k resp i rač ní depresi, a potenciálně ί smrti.

Původci zjistili, že jednou možností, jak vyvolat rychlé uvolnění dávky (například okamžité uvolnění dávky), je zrychlený přívod navozený podáváním perorálních aplikačních forem s prodlouženým uvolňováním opioidů společně s vodným alkoholem, zejména vodným ethanolem.

Nežádoucí nárůst rychlosti uvolňování opioidu z perorálních aplikačních forem s prodlouženým uvolňováním opioidu, které se dokonce muže blížit okamžitému uvolnění dávky, mohou vyvolávat různé alkoholy.

Bylo by tedy žádoucí vyvinout perorální aplikační formu s prodlouženým uvolňováním opioidu a s ní související způsoby, které by neměly nevýhody, kterými trpí řešení podle dosavadního stavu techniky spočívající v rychlém uvolnění dávky vyvolaném alkoholem, zejména rychlém uvolnění dávky vyvolaném ethanolem. Ještě potřebnější by bylo, kdyby tyto perorální aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu byly perorálním i aplikačními formami s prodlouženým uvolňováním opioidu určenými k podáváni jednou za den nebo dvakrát za den, což platí i pro související způsoby,

Podstata řešení

Podle jednoho aspektu navrhované řešení poskytuje způsob, který zahrnuje: získání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu k podávání jednou za den, která obsahuje hydromorfon a aplikační strukturu prodlouženého uvolňování umožňující podávání jednou za den; podání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu k podávání jednou za

4u den pacientovi společné s vodným alkoholem; uvolněni hydromorfonu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu k podávaní jednou za den; přičemž vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou asi 20 % objemových nebo vyšší; a přičemž poměr střední maximální koncentrace hydromorfonu v plasmě při jednorázové aplikaci dosažené v případě, ze se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu k podávám jednou za den pacientovi podá společně s vodným alkoholem, ke

CZ 19137 Ul střední maximální koncentraci hydromorfonu v plasmě při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu k podávání jednou za den pacientovi podá, aniž by se současně podal vodný alkohol, je asi 1,8 : 1 nebo nižší.

Podle dalšího aspektu řešení poskytuje způsob, který zahrnuje: získání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu k podávání jednou za den, která obsahuje hydromorfon a aplikační strukturu prodlouženého uvolňování umožňující podávám jednou za den; podání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu k podávání jednou za den pacientovi společně s vodným alkoholem; uvolnění hydromorfonu z aplikační formy s prodlouženým uvolio ňováním hydromorfonu k podávání jednou za den; přičemž vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou asi 20 % objemových nebo vyšší; a přičemž poměr maximální koncentrace hydromorfonu v plasmě jednotlivého pacienta při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu k podávání jednou za den pacientovi podá společně s vodným alkoholem, k maximální koncentraci hydromorfonu v plasmě jednotlivého pacienta při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu k podávaní jednou za den pacientovi podá, aniž by se současně podal vodný alkohol, je asi 5 : 1 nebo nižší.

Podle dalšího aspektu řešení poskytuje způsob, který zahrnuje: získání aplikační formy s pro:o dlouženým uvolňováním hydromorfonu k podávání jednou za den, která obsahuje hydromorfon a aplikační strukturu prodlouženého uvolňování umožňující podávání jednou za den; podání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu k podávání jednou za den pacientovi společně s vodným alkoholem; uvolnění hydromorfonu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu k podávaní jednou za den; přičemž aplikační forma s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu k podávání jednou za den uvolní asi 80 % hmotnostních nebo méně dávky hydromorfonu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu k podávání jednou za den. měřeno (a) za použití in vitro zkušební metody, která zahrnuje zkušební médium a (b) v období asi 2 hodin po zahájení in vitro zkušební metody; a přičemž zkušební médium zahrnuje vodný alkohol, který obsahuje alkohol v koncentracích, ktere jsou asi 20 % objemových io nebo vyšší.

Podle dalšího aspektu řešení poskytuje způsob, který zahrnuje: získání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu, která obsahuje hydromorfon a aplikační strukturu prodlouženého uvolňování; podání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu pacientovi společně s vodným alkoholem; uvolnění hydromorfonu z aplikační formy s prodlou35 ženým uvolňováním hydromorfonu; přičemž vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou asi 20 % objemových nebo vyšší; a přičemž poměr střední maximální koncentrace hydromorfonu v plasmě při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že sc aplikační forma s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu pacientovi podá společně s vodným alkoholem, ke střední maximální koncentraci hydromorfonu v plasmě při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu pacientovi podá, aniž by se současně podal vodný alkohol, je asi 1,8 : 1 nebo nižší.

Podle dalšího aspektu řešeni poskytuje způsob, který zahrnuje: získání aplikační formy s pro15 dlouženým uvolňováním hydromorfonu, která obsahuje hydromorfon a aplikační strukturu prodlouženého uvolňování; podání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu pacientovi společně s vodným alkoholem; uvolnění hydromorfonu z aplikační formy s prodlou

CZ 19137 Ul zeným uvolňováním hydromorfonu; přičemž vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou asi 20 % objemových nebo vyšší; a přičemž pomér maximální koncentrace hydromorfonu v plasmě jednotlivého pacienta pří jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu pacientovi podá společně s vodným alkoholem, k maximální koncentraci hydromorfonu v plasmě jednotlivého pacienta při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu pacientovi podá, aniž by se současně podal vodný alkohol, je asi 5 : 1 nebo nižší.

ío Podle dalšího aspektu řešení poskytuje způsob, který zahrnuje: získání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu, která obsahuje hydromorfon a aplikační strukturu prodlouženého uvolňováni; podání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu pacientovi společně s vodným alkoholem; uvolněni hydromorfonu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu přičemž aplikační forma s prodlouženým uvolňováním hyd15 romorfonu uvolní méně než asi 80% hmotnostních dávky hydromorfonu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu, měřeno (a) za použití in vitro zkušební metody, která zahrnuje zkušební médium a (b) v období asi 2 hodin po zahájení in vitro zkušební metody; a přičemž zkušební médium zahrnuje vodný alkohol, který obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou asi 20 % objemových nebo vyšší.

Podle dalšího aspektu řešení poskytuje způsob, který zahrnuje: získání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den, která obsahuje opioid a aplikační strukturu prodlouženého uvolňování umožňující podávání jednou za den; podání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den pacientovi společně s vodným alkoholem; uvolnění opioidu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den; přičemž vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou asi 20 % objemových nebo vyšší; a přičemž poměr střední maximální koncentrace opioidu v plasmě při jednorázové aplikací dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den pacientovi podá společně s vodným alkoholem, ke .30 střední maximální koncentraci opioidu v plasmě pří jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den pacientovi podá, aniž by se současně podal vodný alkohol, je asi 1,8 : 1 nebo nižší.

Podle dalšího aspektu řešení poskytuje způsob, který zahrnuje; získání aplikační formy s pro35 dlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den, která obsahuje opioid a aplikační strukturu prodlouženého uvolňování umožňující podávání jednou za den; podáni aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den pacientovi společně s vodným alkoholem; uvolněni opioidu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávaní jednou za den: přičemž vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou asi 20 % objemových nebo vyšší; a přičemž pomér maximální koncentrace opioidu v plasmě jednotlivého pacienta při jednorázové aplikací dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu k podáváni jednou za den pacientovi podá společně s vodným alkoholem, k maximální koncentraci opioidu v plasmě jednotlivého pacienta při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den pacientovi podá, aniž by se současně podal vodný alkohol, je asi 5 : t nebo nižší.

CZ 19137 Ul

Podle dalšího aspektu řešení poskytuje způsob, který zahrnuje: získání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den, která obsahuje opioid a aplikační strukturu prodlouženého uvolňování umožňující podávání jednou za den; podání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den pacientovi společné s vodným alkoholem; uvolnění opioidu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den; přičemž aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den uvolní asi 80 % hmotnostních nebo méně dávky opioidu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den, měřeno (a) za použiti in vitro zkušební metody, která zahrnuje zkušební médium a (b) v období asi 2 hodin po zahájení in vitro zkušební ío metody: a přičemž zkušební médium zahrnuje vodný alkohol, který obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou asi 20 % objemových nebo vyšší.

Podle dalšího aspektu řešení poskytuje způsob, který zahrnuje: získání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu, která obsahuje opioid a aplikační strukturu prodlouženého uvolňování; podání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi společně s vodným alkoholem; uvolnění opioidu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu; přičemž vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou asi 20 % objemových nebo vyšší; a přičemž poměr střední maximální koncentrace opioidu v plasmě při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podá společně s vodným alkoholem, ke střední maximální koncentraci opioidu v plasmě pří jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podá, aniž by se současně podal vodný alkohol, je asi 1.8 : 1 nebo nižší.

Podle dalšího aspektu řešení poskytuje způsob, který zahrnuje: získání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu, která obsahuje opioid a aplikační strukturu prodlouženého uvolňování; podání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi společné s vodným alkoholem; uvolnění opioidu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu; přičemž vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou asi 20 % objemových nebo vyšší; a přičemž poměr maximální koncentrace opioidu v plasmě jednotlivého pacienta při jednorázové aplikaci dosažené v případe, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podá společně s vodným alkoholem, k maximální koncentraci opioidu v plasmě jednotlivého pacienta při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že $e aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podá, aniž by se současně podal vodný alkohol, je asi 5 : 1 nebo nižší.

Podle dalšího aspektu řešeni poskytuje způsob, který zahrnuje: získání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu, která obsahuje opioid a aplikační strukturu prodlouženého to uvolňování; podání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi společně s vodným alkoholem; uvolnění dávky opioidu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu přičemž aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu uvolní méně než asi hmotnostních dávky opioidu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu, měřeno (a) za použití in vitro zkušební metody, která zahrnuje zkušební médium a (b) v období asi 2 hodin po zahájení in vitro zkušební metody; a přičemž zkušební médium zahrnuje vodný alkohol, který obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou asi 20 % objemových nebo vyšší.

Podle ještě dalšího aspektu řešení poskytuje způsob, který zahrnuje: získání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorťonu k podávání jednou za den. která obsahuje hydromorfon a aplikační strukturu prodlouženého uvolňovaní umožňující podávání jednou za den; podání

-4CZ 19137 Ul aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu k podávání jednou za den pacientovi společně s vodným alkoholem; uvolnění hydromorfonu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu k podávání jednou za den; přičemž vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou asi 2 0 % objemových nebo vyšší; a přičemž poměr mediánu doby nástupu maximální koncentrace v plasmě při jednorázové aplikaci v případě. ze se aplikační forma pacientovi podá společně s vodným alkoholem, k mediánu doby nástupu maximální koncentrace v plasmě při jednorázové aplikaci v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu k podávání jednou za den pacientovi podá, aniž by se současně podal vodný alkohol, hí je v rozmezí od asi 0,5 do asi 1,0.

Podle ještě dalšího aspektu řešení poskytuje způsob, který zahrnuje: získání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu, která obsahuje hydromorfon a aplikační strukturu prodlouženého uvolňování; podání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu pacientovi společně s vodným alkoholem; uvolnění hydromorfonu z aplikační formy s prodlou15 zeným uvolňováním hydromorfonu; přičemž vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou asi 20 % objemových nebo vyšší; a přičemž poměr mediánu doby nástupu maximální koncentrace v plasmě pří jednorázové aplikaci v případě, že se aplikační forma pacientovi podá společně s vodným alkoholem, k mediánu doby nástupu maximální koncentrace v plasmě při jednorázové aplikaci v případě, že se

2o aplikační forma s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu pacientovi podá, aniž by se současně podal vodný alkohol, je v rozmezí od asi 0,5 do asi 1,0.

Podle ještě dalšího aspektu řešení poskytuje způsob, který zahrnuje: získání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den, která obsahuje opioid a aplikační strukturu prodlouženého uvolňování umožňující podávání jednou za den; podání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den pacientovi společně s vodným alkoholem; uvolnění opioidu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den; přičemž vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou asi 20 % objemových nebo vyšší; a přičemž ni poměr mediánu doby nástupu maximální koncentrace v plasmě při jednorázové aplikaci v případě, že se aplikační forma pacientovi podá společně s vodným alkoholem, k mediánu doby nástupu maximální koncentrace v plasmě při jednorázové aplikaci v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den pacientovi podá, aniž by se současně podal vodný alkohol, jev rozmezí od asi 0,5 do asi 1.0.

Podle ještě dalšího aspektu řešení poskytuje způsob, který zahrnuje: získání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu, která obsahuje opioid a aplikační strukturu prodlouženého uvolňováni; podání aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi společně s vodným alkoholem; uvolnění opioidu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu;

přičemž vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou asi 20 % objemových nebo vyšší; a přičemž poměr mediánu doby nástupu maximální koncentrace v plasmě při jednorázové aplikaci v případě, že se aplikační forma pacientovi podá společně s vodným alkoholem, k mediánu doby nástupu maximální koncentrace v plasmě při jednorázové aplikaci v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podá. aniž by se současně podal vodný alkohol, je v rozmezí od asi 0.5 do asi 1.0.

CZ 19137 Ul

Přehled obrázku na výkresech

Na obr. 1 je znázorněna aplikační forma na principu elementární osmotické pumpy podle tohoto řešení.

Na obr. 2 jsou znázorněna některá provedení aplikačních forem s prodlouženým uvolňováním podle tohoto řešení.

Na obr. 3 je znázorněn další příklad aplikační formy.

Na obr. 4 je znázorněn další příklad aplikační formy.

Na obr. 5A až 5C je znázorněn další příklad aplikační formy.

Na obr. 6 jsou znázorněny kumulativní liberační profily 16 mg tablet, které obsahují hydromorio fon HCl, podle tohoto řešení v roztocích ethanolu.

Obr. 7 znázorňuje porovnání disolučních profilů 16 mg forem, které obsahují hydromorfon HCl, podle tohoto řešení, a Palladone XL 32 mg za přítomnosti vodného alkoholu.

Na obr, 8 je znázorněn profil střední koncentrace (a SD) hydromorfonu v plasmě.

Na obr. 9 jc znázorněn profil střední koncentrace (a SD) hydromorfonu v plasmě.

Na obr. 10 jsou znázorněny individuální poměry Cmax: Skupina 1, studie s alkoholem versus studie s opakovanou aplikací.

Na obr. 11 jsou znázorněny individuální poměry Cmax: Skupina 2, studie s alkoholem versus studie s opakovanou aplikací.

Na obr. 12 je znázorněno uvolňování oxykodon hydrochloridu z formulací se stearylalkoholcm a

2(> bez stearylalkoholu.

Na obr. i3 jc znázorněno uvolňování hydromorfon hydrochloridu z formulací se stearylalkoholem a bez stearylalkoholu.

Na obr. 14 je znázorněn vliv látky Eudragit' RS PO na uvolňování léčiva oxykodon hydrochloridu.

Na obr. 15 je znázorněn vliv látky Eudragit^K RS PO na uvolňování léčiva hydromorfon hydrochloridu.

Na obr. 16 jsou znázorněny relativní účinky stearylalkoholu, kamaubského vosku a hydrogenovaného polyoxyl 60 ricinového oleje na uvolňování oxykodon hydrochloridu.

Na obr, 17 jsou znázorněny in vitro dísoíucní profily tablet OxyContin” jo Následuje podrobnější popis řešení.

í. Perorální aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu

Poté, co v dosavadním stavu techniky byly zjištěny výše popsané problémy, původci neočekávaně nalezli možné kreativní řešení problému rychlého uvolnění dávky vyvolaného alkoholem, zejména rychlého uvolnění dávky vyvolaného et hano lem.

Na řešení problémů s rychlým uvolněním dávky vyvolaným alkoholem, zejména vyvolaným ethanolem, za použití způsobů a odpovídajících forem s prodlouženým uvolňováním, se dosavadní stav techniky, na rozdíl od tohoto řešení, nesoustřeďoval. Aplikační formy, které se podobají formám podle tohoto řešení, se používají vzhledem k jejich schopnostem odrazovat od abúzu, ale v dosavadním stavu techniky nelze nalézt žádné poznatky či vodítka, na základě kte4o rých by tyto struktury bylo možno využít při řešení problémů souvisejících s rychlým uvolněním dávky vyvolaným alkoholem, zejména vyvolaným ethanolem. Například v US patentu ě.

- 6 CZ 19137 Ul

156 850 Maloney et al. popisují katexovou pryskyřici s částicemi o malé velikosti, jejíž přítomnost v aplikačních formách oxykodonu zlepšuje vlastnosti formy co se týče extrakce in vitro, kterou by mohl potenciální zneuživatel provést. Maloney et al. však neposkytují žádný poznatek ani vodítko, na zaklade kterých by bylo možno usoudit, že by tato vlastnost mohla byl užitečná při řešení problému rychlého uvolnění dávky in vivo, které je vyvoláno vodným alkoholem, zejména vodným ethanolem, na který se původci tohoto řešení soustředili. lakové poznatky a vodítka poskytli původci tohoto řešení.

Dalším důkazem, že tento problém v dosavadním stavu techniky nebyl doceňován, je skutečnost, že ostatní v tomto oboru vyvíjeli aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu, které in jsou ve skutečnosti náchylné k rychlému uvolnění dávky vyvolanému alkoholem, zejména ethanolem. Například se uvádí, že problémy s rychlým uvolněním dávky vyvolaným alkoholem, zejména ethanolem, mají Palladone s prodlouženým uvolňováním hydromorťonu (Purdue Pharma

LP), Kadian* (Alpharma US Pharms) a Avinza* (Ligand Pharmaceuticals). Skutečnost, že tyto produkty jsou na trhu, i pres současné nebezpečí rychlého uvolnění dávky vyvolaného alkoho(5 lem, zejména ethanolem, je důkazem, že tento problém a jeho řešení byly v dosavadním stavu techniky podceňovány.

Poté, co původci identifikovali tento problém a jeho řešení, zvažovali řadu provedení tohoto řešení. V případě některých provedení lze využít povlaků aplikační formy, které působí tak, že omezují rychlé uvolnění dávky vyvolané alkoholem nebo mu zabraňují. V dalších provedeních lze určité hydrofobní a/nebo hydrofilní složky zvolit tak, aby omezovaly rychlé uvolnění dávky vyvolané alkoholem nebo mu zabraňovaly. V případě provedení s ochrannými povlaky aplikačních forem povlaky mohou sloužit k modifikaci doby uvolňování, jako enterosolventní povlaky, nebo mohou být odolné k botnání nebo rozpouštění v alkoholu, jako povlaky na bázi semipermeabilních membrán nebo určité neentcrosolventní povlaky.

V provedeních, v nichž jsou k omezení rychlého uvolnění dávky vyvolaného vodným alkoholem nebo k jeho zamezení zvolený hydroťobní složky, lze s výhodou volit látky, které jsou relativně nerozpustné ve vodě a minimálně botnají ve vodném alkoholu. Například lze volit hydrofobní polymery, které minimálně botnají a jsou relativně nerozpustné ve vodě a vykazují stejnou nebo nižší botnavost a/nebo rozpustnost ve vodném alkoholu. V provedeních, která obsahují nepoly30 memí hydrofobní složky (jako jsou, nikoliv však výhradně, vosky nebo alkoholy odvozené mastných kyselin, jako stearylalkohol), se dává přednost složkám, které mají nižší rozpustnost/botnavost ve vodném alkoholu než ve vodě. V provedeních, v nichž jsou k omezení rychlého uvolnění dávky vyvolaného vodným alkoholem nebo k jeho zamezení zvoleny hydrofilní složky, se s výhodou volí látky, které jsou méně rozpustné a mají menší sklon botnat ve vodném alkoholu než ve vodě. Například lze volit hydrofilní polymery, které vykazují stejnou nebo nižší botnavost a/nebo rozpustnost ve vodném alkoholu ve srovnání s vodou. V provedeních, která obsahují nepolymerní hydrofilní složky se dává přednost složkám, které vykazují nižší rozpustnost'botnavost ve vodném alkoholu než ve vodě.

Při jednom postupu, kterým lze stanovit žádoucí povlaky a hydroťobní a hydrofilní složky, který jo je užitečný při provádění tohoto řešení, se litím připraví filmy z daných látek a tyto látky se zkoušejí na botnavost za přítomnosti vodného alkoholu. Lze přitom využít postupů hromadného testování, čímž se získá velká řada vhodných materiálů. Podobných postupů lze použít k hodnocení rozpustnosti materiálů, které je žádoucí použít pri provádění tohoto řešení. Příklady materiálů, o kterých se zjistilo, že jsou užitečné při provádění tohoto řešení, jsou uvedeny v tomto popisu.

Jak ukazují provedení tohoto řešení popsaná v příkladech, zejména v příkladu 5. je množství opioidu uvolňované z pero rál nich aplikačních forem s prodlouženým uvolňováním opioidu při společném podávání s alkoholem možno regulovat. V dále popsaných provedeních vodný alkohol (například vodný ethanol) nevede k nekontrolovanému okamžitému uvolnění opioidu z apli'D kaěních forem v provedeních, která se uplatňují při způsobech podle tohoto řešení. Například v případě příkladu 5 dochází ke zvýšení rychlosti uvolňování hydromorťonu v závislosti na konCZ 19137 Ul centraci ethanolu, což vede k mírnému zvýšení Cmax a snížení mediánu Tmax, pokud se aplikace provádějí na lačno (minimální hodnota Tmax byla 4 hodiny s alkoholem oproti 6 hodinám s 0% ethanolem a maximální zvýšení Cmax zjištěné u kteréhokoliv jednotlivce představovalo v případe aplikace se 40% ethanolem 2,5násobek ve srovnání s 0% ethanolem). K závažnému rychlému uvolnění dávky, které by mohlo mít potenciálně fatální následky, však nedošlo.

V příkladu 5 se koncentrace opioidu v plasmě (v tomto případě hydromorfonu) v prvním okamžiku po aplikaci (2 hodiny) blíží hranici stanovitelnosti; poté koncentrace v plasmě u všech čtyř aplikací v obou skupinách, tj. postprandiálně i nalačno, pomalu rostou. Medián Tmax je 12 až 16 hodin a rozmezí Tmax je u jednotlivých typů aplikací v obou skupinách podobné. Tyto údaje ío svědčí o tom. že uvedené aplikační formy si za přítomnosti alkoholu zachovávají schopnost řízeného uvolňování, a nedochází k rychlému uvolnění dávky. Tento výsledek, zachování charakteristik řízeného uvolňování, je v souladu s výsledkem zjištěným in vitro u provedení podle tohoto řešení, která jsou popsána v příkladech 1 a 2 a která také nevykazují rychlé uvolnění dávky dokonce i při trvalé expozici ethanolu po dobu 24 hodin.

i5 Tyto údaje zjištěné u aplikačních forem hydromorfonu podle tohoto řešení jsou v protikladu k výsledkům uváděným u obvyklé hydro morfonové formulace, která je známa jako Palladone*' (dostupný od firmy Purdue Pharma). U tohoto produktu bylo in vitro i in vivo pozorováno rychlé uvolnění dávky ve značném rozsahu. ín vitro, jak vyplývá z příkladu 2, se v průběhu 1 hodiny v ethanolu uvolní asi 90 % léčiva. ín vivo je uváděno maximální zvýšení Cmax v případě 4%. 20% a 40% ethanolu vzhledem k 0% alkoholu odpovídající asi 2,0, 5,7, respektive 15,7násobku u individuálního subjektu, a průměrné maximální zvýšení Cmax subjektů v případě 4%, 20% a 40% ethanolu vzhledem k 0% alkoholu odpovídající asi 1.1, 2,1 respektive 5,8násobku.

Materiály užitečné při provádění tohoto řešení jsou uvedeny v tomto popisu a zejména příkladech 1 až 3 a 7 až 11. Popsány jsou různé materiály, které jsou užitečné při provádění tohoto řešení. Zajímavý je fakt, že OxyContiný produkt s prodlouženým uvolňováním oxykodonu od firmy Purdue Pharma TP, jehož zkoušení je popsáno v příkladu 12. vykazuje minimální znaky rychlého uvolnění dávky za přítomnosti vodného alkoholu. Při vývoji tohoto řešení se zjistilo, že za odolnost přípravku OxyContin* vůči rychlému uvolnění dávky vyvolanému alkoholem může být zodpovědný excipient stearylalkohol. foto zjištění je důkazem neočekávatelnosti tohoto ře30 šení. OxyContin“ je dostupný řadu let, ale podstata jeho odolnosti vůči rychlému uvolnění dávky vyvolanému alkoholem a potenciální mechanismus této resistence dosud zůstávaly neobjasněné.

V dalším textu je možno kromě začlenění stearylalkoholu nalézt další formulační strategie užitečné při vývoji aplikačních forem s prodlouženým uvolňováním a souvisejících způsobů, které vedou k odolnosti vůči rychlému uvolnění dávky vyvolanému alkoholem. Některá taková prove35 dění jsou popsána v příkladech 7 až 11.

Následuje podrobnější popis řešení.

11. Definice

Všechny procentní údaje jsou vyjadřovány v procentech hmotnostních, pokud není uvedeno jinak.

Všechny publikace jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.

Řešení lze nejlépe pochopit na základě následujících definic, obrázků a příkladů provedení.

Pod pojmem ..podávání“ či „podání“ či „aplikace“ se rozumí poskytnutí léčiva pacientovi způsobem. který je farmakologieky užitečný.

Pod pojmem „alkohol“ se rozumí organická sloučenina s l až 5 atomy uhlíku, v níž je hydroxy45 skupina (-OH) vázána na atom uhlíku, který je dále vázán k jiným atomům vodíku a/nebo uhlíku.

V přednostním provedení alkohol zahrnuje ethanol.

CZ 19137 Ul „Zdánlivý terminální poločas¹⁴ 0½) se vypočítá jako 0,693/k, kde k představuje zdánlivou rychlostní eliminační konstantu, která se vypočítá lineární regresí logaritmů koncentrace v plasmě během terminální logaritmieko-lineámí eliminační fáze.

Pod pojmem „vodný alkohol“ se rozumí směs obsahující vodu a alkohol. Ve vodném alkoholu mohou být přítomna různá množství alkoholu. Vodný alkohol přednostně zahrnuje asi 1% (objemově) (tj. objem alkoholu/celkový objem vodného alkoholu v procentech) až asi 100% alkohol ve vodném alkoholu. Výhodněji vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentraci asi 20 % objemových nebo vyšší. Ještě výhodněji vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentraci asi 25 % objemových nebo vyšší a ještě výhodněji vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentraci asi 40 % ío nebo vyšší.

Pod pojmem „plocha pod křivkou“ nebo „AUC“ se rozumí plocha pod křivkou koncentrace léčiva v plasmě. AUC je často specifikována pomocí časového intervalu ve kterém je křivka koncentrace léčiva v plasmě integrována, například AUC_poCátck-konec· AUCius tedy znamená AUC získanou integrací křivky koncentrace v plasmě v intervalu 0 až 48 hodin, kde 0 je standardně i5 doba podání léčiva či aplikační formy obsahující léčivo pacientovi. Výrazem AUC, se rozumí plocha pod křivkou koncentrace v plasmě v intervalu 0 až t, kde t doba poslední detekovatelné koncentrace, vypočtená podle lichoběžníkového pravidla. AUC_inř označuje hodnotu AUC extrapolovanou k nekonečnu, která se vypočítá jako součet AUC, a plochy extrapolované k nekonečnu, vypočítanou jako koncentrace v čase t (Ct) děleno k. (Pokud pro subjekt nelze odhadnout t‘/₂, k výpočtu AUC_mf se použije průměrné hodnoty PA.) Pod pojmem „průměrná plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plasmě na čase AUC_ini při jednorázové aplikaci“ se rozumí průměrná AUCj_ttf v souboru několika pacientu nebo průměrná AUCi_nt dosažená u jednoho pacienta, kterému bylo léčivo podáno několikrát v různých dobách s dostatečnými eliminačními odstupy mezi aplikacemi, aby hladiny léčiva po jednorázové aplikaci mohly u každého pacienta poklesnout na hladiny před aplikací.

Zkratka „C“ znamená koncentraci léčiva v krc ů plasmě nebo krevním séru subjektu, která se obvykle vyjadřuje jako hmotnost na jednotku objemu, typicky v nanogramcch na mililitr. Tato koncentrace také v textu může být uváděna jako „koncentrace léčiva v plasmě“ nebo „koncentrace v plasmě“. Koncentrace léčiva v plasmě v jakémkoliv čase po podání léčiva je uváděna jako

C_ías, například jako nebo C₂4h atd. Maximální koncentrace v plasmě po podání aplikační formy, která se získá přímo z experimentálních dat bez interpolace je označována jako C,_mx. Průměrná či střední koncentrace léčiva v plasmě, která byla dosažena během časového úseku, který je předmětem zájmu, je označována jako C_Jvg nebo (?„. Pod pojmem „průměrná maximální koncentrace v plasmě po jednorázové aplikaci“ se rozumí průměrná C_IIiax stanovená pro soubor několika pacientů nebo u jednoho pacienta, kterému bylo léčivo podáno několikrát v různých dobách s eliminačními odstupy mezi aplikacemi, aby hladiny léčiva po jednorázové aplikaci mohly u každého pacienta poklesnout na hladiny před aplikací. Pod pojmem „maximální koncentrace v plasmě po jednorázové aplikaci jednomu pacientu“ se rozumí U_ir,„ stanovená u jednoho pacienta po jednorázových podáních, mezi kterými jsou dostatečné eliminační odstupy, aby to hladiny léčiva mohly u pacienta poklesnout na hladiny před aplikací,

V jednom provedení řešení zahrnuje uvolnění opioidu (jako, nikoliv však výhradně, hydromorfonu nebo oxykodonu) z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu, přednostně z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den nebo dvakrát za den. přičemž poměr střední maximální koncentrace opioidu v plasmě při jednorázové aplikaci v případe, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podá společně s vodným alkoholem, ke střední maximální koncentraci opioidu v plasmě při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podá, aniž by se současně podal vodný alkohol, je asi 1,8 : l nebo nižší, výhodněji asi 1,6 : 1 nebo nižší, a ještě výhodněji asi 1,4 : 1 nebo nižší.

5o V jednom provedení řešení zahrnuje uvolnění opioidu (jako je. nikoliv však výhradně, hydromorťon nebo oxykodonu) z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu přičemž poCZ 19137 Ul měr maximální koncentrace opioidu v plasmě jednotlivého pacienta při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu přednostně k podávání jednou nebo dvakrát za den pacientovi podá společně s vodným alkoholem, k maximální koncentraci opioidu v plasmě jednotlivého pacienta při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podá, aru/, by se současně podal vodný alkohol, je asi 5 : 1 nebo nižší, přednostně asi 4 : 1 nebo nižší, výhodněji asi 3 : l nebo nižší.

Pod pojmem „společné podávání“ nebo „podávání společně s“ apod. se rozumí, že se pacientovi podají dvě látky nebo více látek během omezeného časovém úseku, přednostně během κι 180 minut, výhodněji během 60 minut, ještě výhodněji během 45 minut, ještě výhodněji během minut a ještě výhodněji během 15 minut.

Pod pojmem „aplikační forma“ se rozumí opioid v médiu, nosiči, vehikulu nebo zařízení vhodném k perorálnímu podávání. Pod pojmem „perorální aplikační forma“ se rozumí aplikační forma vhodné k perorálnímu podávání. V jednom provedení aplikační formy podle tohoto řešení is mohou obsahovat strukturu dlouhodobého uvolňování k dlouhodobému uvolňování opioidu a popřípadě složku okamžitého uvolňování k okamžitému uvolnění opioidu. V jednom provedení aplikační formy podle tohoto řešení mohou nebo nemusejí obsahovat opioidní antagonisty, jako naltrexon, naloxon nebo jiné obvyklé opioidní antagonisty.

Pod pojmem „dávka“ se rozumí jednotka léčiva. Obvykle je dávka poskytována jako aplikační 20 forma. Dávky je pacientům možno podávat v různých aplikačních režimech. Jako obvyklé aplikační režimy lze uvést podávání jednou za den (qd), dvakrát za den (bid) a třikrát za den (tid).

Dávky opioidu, které jsou užitečné při provádění tohoto řešení leží v rozmezí od asi 0,001 mg do asi 5000 mg, přednostně od asi 0,01 do asi 1000 mg, výhodněji od asi 0,1 do asi 750 mg, ještě výhodněji od asi 0,5 do asi 500 mg, ještě výhodněji od asi 0,5 do asi 250 mg, ještě výhodněji od

2? asi 1 do asi 100 mg, nej výhodněji od asi 1 do asi 50 mg.

Pod pojmem „aplikační forma s okamžitým uvolňováním“ se rozumí aplikační forma, která během 45 minut nebo kratší doby po podání pacientovi uvolní asi 75 % nebo více léčiva.

Pod pojmem jednou za den“ (tj. qd) nebo „dvakrát za den“ (tj. bíd) se rozumí frekvence aplikace podle tohoto řešení. Například pod pojmem „aplikace jednou za den“ se rozumí aplikace celto kem jednou v průběhu každých 24 hodin, tj. qd.

Pod pojmem „opioid“ se rozumí činidlo, které se váže na opioidní receptory, které se převážně vyskytují v centrálním nervovém systému a gastrointestinálním traktu, aje zvoleno z alkaloidů opia a semisyntetických či plně syntetických opioidů. Jako příklady alkaloidů opia je možno uvést morfin, kodein a thebain. Jako příklady semisyntetických opioidů je možno uvést diamor35 tín (heroin), oxykodon, hydrokodon. dihydrokodein, hydromorfon, oxymorfon a nikomorftn.

Jako příklady zcela syntetických opioidů je možno uvést methadon, levomethadyl acetát hydrochlorid (LAAM), pethidin (meperidin), ketobemídon, propoxyfen, dextropropoxyťen, dextromoramid, bezitramid, piritramid, pentazocin a ťenazocin. Další opioidy jsou odborníkům v tomto oboru známé. V rámci tohoto řešení se dává přednost opioidum s perorální biologickou dostup40 ností. Jako výhodnější opioidy lze uvést morfin, hydromorfon, hydrokodon, oxymorfon a oxykodon. Do rozsahu tohoto pojmu spadají farmaceuticky vhodné soli a opioidy ve formě volné báze nebo volné kyseliny. V provedeních perorální aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu podle tohoto řešení obsahují asi 0,01 až asi 1000 mg opioidu, přednostně asi 0.1 až asi 500 mg opioidu, výhodněji asi 0,25 až asi 300 mg opioidu, ještě výhoději asi 1 mg až asi 100 mg opioidu. Je třeba uvést, že rozpustnost ve vodě a/nebo vodném alkoholu opioidů podle tohoto řešení se muže značně lišit. Množství opioidu v provedeních aplikační formy s prodlouženým uvolňováním podle tohoto řešení a/nebo rozpustnost tohoto opioidu ve vodném alkoholu může mít pozitivní nebo negativní vliv to. jak probíhá rychlé uvolnění dávky ve vodném alkoholu z aplikačních forem s prodlouženým uvolňováním podle tohoto řešení a/nebo při souvisejících způsobech. V některých případech například velká množství opioidu a/nebo formy opioidu, které jsou vysoce rozpustné ve vodném alkoholu, mohou zvyšovat pravděpodobnost rychlého uvolnění

-10CZ 19137 Ul dávky navozeného vodným alkoholem. Naopak v některých provedeních vysoká množství opíoidu a/nebo formy, které jsou vysoce nerozpustné ve vodném alkoholu, muže pravděpodobnost rychlého uvolnění dávky vyvolaného vodným alkoholem snižovat.

Pod pojmem „perorální aplikační struktura prodlouženého uvolňování“ se rozumí struktura, která je vhodná k perorálnímu podání pacientovi a obsahuje jedno nebo více léčiv, přičemž tato struktura zajíst uje prodloužené uvolňování léčiva (léčiv). Pod pojmem „osmotická perorální aplikační struktura prodlouženého uvolňování“ se rozumí perorální aplikační struktura prodlouženého uvolňování, která zajišťuje prodloužené uvolňování léčiva (léčiv) na principu osmosy.

Pod pojmem „pacient“ se rozumí živočich, přednostně savec, výhodněji člověk, který potřebuje ío terapeutickou intervenci.

Pod pojmem „farmaceuticky vhodná sůl“ se rozumí jakákoliv sůl, jejíž amon nemá významný podíl na toxicitě nebo farmakologické aktivitě soli, a jako taková je farmako logickým ekvivalentem báze léčiva. Jako farmaceuticky vhodné soli je možno uvést adiční soli s kyselinami, které lze například připravovat tak, že se sloučenina nechá reagovat s farmaceuticky vhodnou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou jantarovou, kyselinou octovou, kyselinou benzoovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou uhličitou nebo kyselinou fosforečnou.

Jako neomezující příklady reprezentativních farmaceuticky vhodných solí lze tedy uvést acetát, benzensulťonát, bezoát, hydrogenuhličitan, hydrogensulfát, hydrogentartrát, borát, bromid, kal2« cium edetát, kamsylát, karbonát, chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esyiát, ťumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolyíarsanilát, hexylresorcinát, hvdrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynafloát, jodid, isothionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mesylát, methyl bromid, methylnítrát, methylsulťát, mukat, napsylát, nitrát, amoniovou sůl N-methylglukamínu, oleát, pamoát (emhonát), palmitát, pantothenát, fos25 fát/difosfát, polygalakturonát, salicylat, stearát, sulfát, subaeetát, sukcinát, tanát, tartrát, teoklát, tosylát, triethojodid a valerát.

Pod pojmem „křivka koncentrace léčiva v plasmě“ nebo „křivka plasmatické koncentrace léčiva“ nebo „křivka plasmatické koncentrace“ nebo „profil v plasmě“ nebo „profil koncentrace v plasmě“ se rozumí křivka, která sc získá tak, že se do grafu vynese koncentrace léčiva v plasmě či koncentrace v plasmě proti času. Bodem nula na časové ose (standardně ose x) je obvykle doba podání léčiva či aplikační formy, která léčivo obsahuje, pacientovi.

Pod pojmem „prodloužená doba“ se rozumí souvislá doba delší než asi 2 hodiny, přednostně delší než asi 4 hodiny, výhodněji delší než asi 8 hodin, výhodněji delší než asi 10 hodin, ještě výhodněji delší než asi 14 hodin, a nejvýhodněji doba, která je delší než asi 14 hodin a maxi35 málně je asi 24 hodin.

Pod pojmem „rychlost uvolňování“ se rozumí množství léčiva uvolněné z aplikační formy za jednotku času, například miligramy léčiva uvolněné za hodinu (mg/h) Rychlost uvolňování léčiva z aplikačních forem je možno měřit jako rychlost uvolňování léčiva in vitro, tj. jako množství léčiva uvolněné z aplikační formy za jednotku času za vhodných podmínek a ve vhodném zku4u šebním médiu.

V přednostním provedení je uvedenou rychlost uvolňování možno stanovit tak, že se aplikační formy v kovových spirálových nebo košíčkových držácích vzorku připojených k disku zařízení USP typu 7 pro lázně umístí do deionizované vody při konstantní teplotě vodní lázně 37 °C. Alikvoty roztoků, pomocí kterých se měří rychlost uvolňováni, se shromažďují v předem stanove45 nýeh intervalech a nástřiku)i do chromatografického systému vybaveného detektorem pracujícím na základě UV nebo indexu lomu, kterým se stanoví množství léčiva, které se uvolnilo během zkušebních intervalu. V jiném provedení lze při prováděni tohoto řešení rovněž použít jiných in vitro zkoušek rychlosti uvolňovaní, které jsou obecné známe a používané, jako je USP zařízení typu 2. například Distek Premiere 5100.

CZ 19137 Ul

V jednom provedení aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu podle tohoto řešení uvolní asi 80 % hmotnostních nebo méně, přednostně asi 70 % hmotnostních nebo méně, výhodněji asi 60 % hmotnostních nebo méně, ještě výhodněji asi 50 % hmotnostních nebo méně, ještě výhodněji asi 40 % hmotnostních nebo méně, a nej výhodněji asi 25 % hmotnostních nebo méně dávky opioidu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu, měřeno zkouškou in vitro, V přednostním provedení se zkouška in vitro, jako jsou zkušební postupy in vitro popsané výše nebo jiné obvyklé zkušební postupy in vitro, zahrnuje zkušební médium, do kterého se během zkoušení umisťuje aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu. V jednom provedení se měří množství opioidu uvolněného z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opilo oidu podle tohoto řešení pro konkrétní období, přednostně pro období asi 24 hodin po zahájení zkoušky postupem in vitro, výhodněji pro období asi 12 hodin po zahájení zkoušky postupem in vitro, a ještě výhodněji pro období asi 2 hodin po zahájení zkoušky postupem in vitro.

V jednom provedení zkušební médium zahrnuje vodný alkohol, který obsahuje alkohol. V přednostním provedení zkušební médium zahrnuje vodný alkohol, který obsahuje alkohol v koncent15 racích asi 20% objemových nebo vyšších (objem alkoholu/celkový objem zkušebního média), přednostně asi 25 % objemových nebo vyšších, výhodněji asi 30 % objemových nebo vyšších, ještě výhodněji asi 35 % objemových nebo vyšších, a nej výhodněji asi 40 % objemových nebo vyšších.

Pod pojmem „prodloužené uvolňování“ se rozumí plynulé uvolňování léčiva nebo dávky léčiva po prodlouženou dobu.

Pod pojmem „aplikační struktura prodlouženého uvolňování“ se rozumí jeden nebo více fyzických prvků, které umožňují prodloužené uvolňování léčiva nebo dávky léčiva.

Pod pojmem „aplikační forma s prodlouženým uvolňováním“ se rozumí typ aplikační formy, který umožňuje prodloužené uvolňování léčiva nebo dávky léčiva.

Pod pojmem „medián doby nástupu maximální koncentrace v plasmě T,,_m po jedno rázové aplikaci“ se rozumí medián doby, která uplynula od podání aplikační formy obsahující léčivo pacientovi do dosažení C_riLlx tohoto léčiva po jednorázové aplikaci aplikační formy, která se získá přímo z experimentálních dat bez interpolace, přičemž medián je stanovený pro soubor několika pacientů nebo stanovený pro větší počet podání léčiva jednomu pacientovi, kterému bylo léčivo ?o podáváno v různých dobách s dostatečnými eliminačními odstupy mezi aplikacemi, aby hladiny léčiva po jednorázové aplikaci mohly u pacienta poklesnout na hladiny před aplikací. V jednom provedení je poměr mediánu doby nástupu maximální koncentrace v plasmě při jednorázové aplikaci v případě, že se aplikační forma pacientovi podá společně s vodným alkoholem, k mediánu doby nástupu maximální koncentrace v plasmě při jednorázové aplikaci v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podá, aniž by se současně podal vodný alkohol, v rozmezí od asi 0,5 do asi 1,0, přednostně od asi 0,6 do asi 1,0, výhodněji od asi 0.7 do asi 1,0, nej výhodněji od asi 0,75 do asi 1,0.

Pod pojmem „terapeuticky účinné množství“ se rozumí množství léčiva, které v tkáňovém systému živočicha nebo člověka vyvolává biologickou nebo léčebnou odpověď, o niž výzkumník, veterinář, lékař nebo jiný klinik usiluje a která zahrnuje zmírnění symptomů léčené choroby nebo poruchy.

III. Aplikační formy

V provedeních tohoto řešeni jsou aplikační formy s prodlouženým uvolňováním formulovány jako aplikační formy, které lze podávat pacientům, kteří takové podávání potřebují. Dále jsou popsány aplikační formy s prodlouženým uvolňováním a způsoby léčení za použití aplikačních forem s prodlouženým uvolňováním. Dále popsané formy jsou však pouhými příklady.

K použití při tomto řešení jsou vhodné různé aplikační formy s prodlouženým uvolňováním. V některých provedeních je aplikační formu možno podávat perorálně, a aplikační forma má veli- 12CZ 19137 Ul kost a tvar obvyklé tablety nebo tobolky. Aplikační formy k perorálnímu podávání lze vyrábět jedním z řady různých způsobů. Aplikační formu je například možno připravit jako difusní systém, jako zásobníkové zařízení nebo matricové zařízení, disoluční systém, jako jsou zapouzdřené disoluční systémy (jako jsou například mikropelety a mikrotobolky) a matricové disoluční sys5 témy a kombinované difusní/disoluční systémy a systémy založené na ionexových pryskyřicích, které jsou popsány ve Pharmaccutical Sciences, Remington, 18. vydání, str. 1676-1686 (1990), Mack Publishing Co.; The Pharmaceutical and Clinical Pharmacokmetics, 3. vydání, str. 1 až 28 (1984), I.ea a Tebreger, Philadelphia.

Osmotické aplikační formy obecně využívají osmotického tlaku k vytvoření síly, kterou je kapalo lina nasáta do kompartmentu, který je alespoň zčásti tvořen semipermeabilní membránou, která umožňuje volnou difusi kapalíny, ale nikoliv léčiva nebo osmagentu (osmagentú), pokud je přítomen. Významnou výhodou osmotických systémů je, že pracují nezávisle na pH, a rychlost daná osmosou přetrvá po prodlouženou dobu. i když aplikační forma prochází gastrointestinálnim traktem a střetává se s odlišnými typy mikroprostředí, jejichž pH se značně liší. Přehled i? takových aplikačních forem lze nalézt v publikaci Santus a Baker, „Osmotic drug delivery: a review oťthe patent literatuře“, Journal of Controlled Release 35 (1995), 1 až 21, která je citována náhradou za přenesení obsahu této publikace do tohoto textu. V US patentech č. 3 845 770,

916 899, 3 995 631, 4008 719, 4 111 202, 4 160020, 4 327 725, 4 578 075, 4 681 583, 5 019 397 a 5 156 850 jsou popsána osmotická zařízení ke kontiuálnímu transportu účinné látky.

Osmotické aplikační formy s prodlouženým uvolňováním, kterými je léková kompozice uvolňována jako suspenze nebo roztok z malého výstupního otvoru působením rozpínavé vrstvy jsou popsány v US patentech č. 5 633 011, 5 190 765, 5 252 338, 5 620 705, 4 931 285. 5 006 346, 5 024 842 a 5 160 743, které jsou citovány za přenesení jejich obsahu do tohoto textu. Typická zařízení obsahují rozpínavou tlakovou vrstvu a vrstvu léčiva, která je obklopena semipermeabilní membránou. V některých případech je vrstva léčiva opatřena pomocnou vrstvou, která umožňuje opožděné uvolňování léková kompozice do aplikačního prostředí nebo spolu se semipermeabilní membránou tvoří spojenou vrstvu. V jednom provedení bylo dodatečné ochrany před rychlým uvolněním dávky možno dosáhnout nanesením enterosolventního povlaku, přednostně povlaku, který je nerozpustný ve vodném alkoholu a nebotná ve vodném alkoholu a při pH žaludku, na osmotickou aplikační formu s prodlouženým uvolňováním. Semipermeabilní membránu lze chránit tak, že se na ni nanese tenká vrstva hydrofilního materiálu (jako je polyvinylalkohol) nebo hydrofobního materiálu. Pokud taková vrstva snižuje kontakt ethanolu se semipermeabilní membránou, je možno botnání semipermeabilní membrány zabránit nebo ho minimalizovat.

Příklad aplikační formy, která je v tomto oboru označována jako aplikační forma pracující na bázi elementární osmotické pumpy, je znázorněn na obr. 1. Aplikační forma 20, znázorněná v prostorovém řezu, je také označována jako elementární osmotická pumpa (EOP), obsahuje semipermeabílní membránu 22, která obklopuje a zapouzdřuje vnitřní kompartment 24. Vnitřní kompartment obsahuje jednosložkovou vrstvu, která je v tomto textu označována jako vrstva 26 léčiva. jež obsahuje látku 28 podle řešení ve směsi se zvolenými excipienty. Excipienty jsou přizpů40 sobeny tak, aby se dosáhlo gradientu osmotické aktivity potřebného k přivedení kapaliny z vnějšího prostředí membránou 22, a po nasátí kapaliny k vytvoření transportovatelné komplexní formulace. Jako excipienty je možno uvést vhodné suspenzní činidlo, které je zde také označováno jako nosič 30 léčiva, pojivo 32, lubrikant 34 a osmotický aktivní činidlo, označované jako osmagent, 36. Příklady materiálů, které jsou užitečné pro tyto složky, lze nalézt v celém popisu této přihlášky.

Semipermeabilní membrána 22 osmotické aplikační formy je prostupná pro vnější kapalinu, jako vodu a biologické kapaliny, ale v podstatě neprostupná pro složky vnitřního kompartmentu. Materiály, které jsou užitečné při vytváření membrány, jsou po dobu životnosti aplikační formy v podstatě neerodovatelné a v podstatě nerozpustné v biologických kapalinách. Jako reprezentatív50 ní polymery, které lze použít k vytvoření semipermeabilní membrány, je možno uvést homopolyinery a kopolymery, jako estery' celulosy, ethery' celulosy a estery-ethery celulosy. Prostupnost membrány pro kapaliny lze upravovat za použití činidel regulujících tok. které jsou smíšeny s

- 13 CZ 19137 Ul materiálem, který tvoří membránu. Například činidla, která vyvolávají značné zvýšení prostupnosti pro kapalinu, jako je voda, jsou často v podstatě hydrofilní, zatímco činidla, která vyvolávají značné snížení prostupnosti pro vodu, jsou v podstatě hydrofobní. Jako příklady činidel regulujících tok je možno uvést vícemocné alkoholy, polyalkylenglykoly, polyalkylendioly, poly5 estery alkylenglykolů apod.

Během činnosti osmotický gradient na membráně 22 díky přítomnosti osmoticky aktivních činidel vyvolá nasátí žaludeční kapaliny přes membránu, vrstva léčiva nabotná a ve vnitřním kompartmentu vznikne transportovatelná komplexní formulace (například roztok, suspenze nebo jiná tekutá kompozice). Transportovatelná formulace látky podle vynálezu je s pronikáním kapaliny ío do vnitřního kompartmentu uvolňována výstupem 38.1 když je již formulace léčiva uvolňována, kapalina stále proniká do vnitřního kompartmentu, což představuje hnací mechanismus kontinuálního uvolňování. Tímto způsobem je látka podle vynálezu uvolňována ustáleně a kontinuálně po prodlouženou dobu.

Na obr. 2 jsou znázorněna některá provedení aplikačních forem s prodlouženým uvolňováním podle navrhovaného řešení. Aplikační formy tohoto typu jsou podrobné popsány v US patentech č. 4 612 008, 5 082 668 a 5 091 190 a dále v tomto textu.

Na obr. 2 je znázorněno provedení jednoho typu aplikační formy s prodlouženým uvolňováním, konkrétně osmotická aplikační forma s prodlouženým uvolňováním. První vrstva 30 léčiva obsahuje osmoticky aktivní složky a menší množství opioidu než druhá vrstva 40 léčiva. Osmoticky aktivní složka (složky) v první složkové vrstvě léčiva zahrnuje osmagent, jako sůl a jeden nebo více osmopolymerů s relativně malou molekulovou hmotností, které s nasáváním kapaliny botnají tak, že k uvolňování těchto osmopolymerů dochází výstupem 60 podobně jako u vrstvy 40 léčiva. První vrstva 30 léčiva může také obsahovat další excipienty, jako pojivá, lubrikanty, antioxidanty a barvicí činidla.

Druhá vrstva 40 léčiva obsahuje opioid ve směsi se zvolenými excipienty, které jsou přizpúsobe ny tak, aby se dosáhlo gradientu osmotické aktivity potřebného k přivedení kapaliny z vnějšího prostředí membránou 20, a po nasáti kapaliny k vytvoření transportovatelné komplexní formulace. Jako excipienty je možno uvést v hodné suspenzní činidlo (zde také označováno jako nosič léčiva), ale nikoliv osmoticky aktivní činidlo, „osmagent“, jako sůl, chlorid sodný. Zjistilo se. že jo vypuštěním soli z této druhé vrstvy léčiva, která obsahuje větší část léčiva celkem přítomného aplikační formě, v kombinaci se solí v první vrstvě léčiva se dosáhne zlepšení nárůstu rychlosti uvolňování, a nárůst rychlosti se tak udrží delší dobu.

Vrstva 40 léčiva má vyšší koncentraci opioidu než vrstva 30 léčiva. Poměr koncentrace opioidu v první vrstvě 30 léčiva ke koncentraci opioidu v druhé vrstvě 40 léčiva se přednostně udržuje nižší než 1, a přednostně asi 0,43 nebo nižší, čímž se dosáhne požadované v podstatě rostoucí rychlosti uvolňování.

Vrstva 40 léčiva také může obsahovat jiné excipienty, jako lubrikanty, pojivá atd.

Vrstva 40 léčiva, stejně jako vTStva 30 léčiva, dále obsahuje hydrofilní polymemí nosič. Hydrofilní polymer se podílí na řízeném transportu opioidu. Jako reprezentativní příklady těchto poly4íi merů je možno uvést poly(alkylenoxid) o číselné střední molekulové hmotnosti 100 000 až 750 000, jako je poly(ethylenoxid), poly(methylenoxid), poly(butylenoxid) a poly(hexylenoxid); a poly(karboxymethylcelulosa) o číselné střední molekulové hmotnosti 40 000 až 400 000, jako je polymemí alkalická sůl karboxymethylcelulosy, polymemí sodná sůl karboxymethylcelulosy, polymemí draselná sůl karboxymethylcelulosy a polymemí lithná sul karboxymethylcelulosy.

Vrstva 40 léčiva dále může obsahovat hydroxypropylalkylcelulosu o číselné střední molekulové hmotností 9 200 až 125 000, kterou lze zlepšit transportní vlastnosti aplikační formy, například hvdroxypropylethylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxypropylbutylcelulosu a hydroxypropyipentylcelulosu; a poiyvinylpyrrolidon o střední číselné molekulové hmotnosti 7 000 až 75 000, kterým lze zlepšit tokové vlastnosti aplikační formy. Z těchto polymeru se dává před50 nost poly(ethylenoxidu) o střední číselne molekulové hmotnosti 100 000 až 300 000. Zvláštní

- 14CZ 19137 Ul přednost se dává nosičům, které v prostředí žaludku podléhají erozi, tj. biologicky erodovatelným nosičům.

Vrstva 40 léčiva a nebo vrstva 30 léčiva může obsahovat i jiné nosiče, jako sacharidy, které jsou natolik osmoticky aktivní, aby je bylo možno použít samotné nebo $ jinými osmagenty. Jako příklady takových sacharidu je možno uvést monosaeharidy. disacharidy a polysacharidy. Jako reprezentativní příklady je možno uvést maltodextriny (tj. polymery glukosy, které lze získat hydrolýzou kukuřičného škrobu) a cukry, jako je laktosa, glukosa, rafinosa, sacharosa, mannitol, sorbitol apod. Přednost se dává maltodextrinům, které mají hodnotu dextrosového ekvivalentu (DE) 20 nebo nižší, přednostně DE v rozmezí od asi 4 do asi 20, a často od 9 do 20, Zjistilo se, ío že užitečné jsou maltodextriny s DE 9 až 12.

Vrstva 40 léčiva a vrstva 30 léčiva je typicky v podstatě suchou (s obsahem vody <1 2í> hmotn.) kompozicí vytvořenou slisováním nosiče, opioidu a jiných excipientů do podoby jedné vrstvy.

Vrstvu 40 léčiva je možno vytvořit z částic rozdrobněním, kterým se dosáhne velikosti částic léčiva a velikosti částic doprovodného polymeru, které se používá při výrobě vrstvy léčiva, tytí pícky jako jádro obsahující sloučeninu, podle režimu a způsobu podle tohoto řešení. Jako způsoby přípravy částic lze uvést granulací, sušení rozprašováním, prosévání, lyofilizaci, drcení, mletí, proudové mletí, mikronizaci a sekání, kterými se dosahuje zamýšlené mikrometrové velikosti částic.

Způsob lze provádět pomocí rozdrobňovacího zařízení, jako je mikropulverizační mlýn, proudo:o vý mlýn, kolový mlýn, válcový mlýn, kladivový mlýn, diskový' mlýn, kolový mlýn, kulový mlýn, vibrační kulový mlýn, nárazový pulverizacní mlýn, hrubý drtič a jemný drtič. Velikost částic lze zajistit proséváním, jako proséváním za použití roštového síta, plochého síta, vibračního síta, rotačního síta, nátřasného síta, oscilačního síta a kývaného síta. Způsoby a zařízení k přípravě částic léčiv a nosičů jsou popsány v publikacích Pharmaceutical Sciences, Remington, 17. vydá25 ní, str. 1585 až 1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6. vydání, str. 21-13 až 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, sv. 61, č. 6, str. 813 až 829 (1974) a Chemical Engmeer, Hixon, str. 94 až 103 (1990).

První vrstva 30 léčiva obsahuje účinnou látku ve směsi se zvolenými excipienty, které jsou přizpůsobeny tak, aby se dosáhlo gradientu osmotické aktivity potřebného k přivedení kapaliny z vnějšího prostředí membránou 20, a po nasátí kapaliny k vytvoření transportovatelné lékové formulace. Jako excipienty je možno uvést vhodné suspenzní činidlo, které je zde také označováno jako nosič léčiva, a osmoticky aktivní činidlo, „osmagent“, jako sůl. Přítomny mohou být také jiné excipienty, jako lubrikanty, pojivá atd. S překvapením se zjistilo, že když první složková vrstva 30 léčiva obsahuje osmoticky aktivní složku a nižší množství účinné látky, než je ve druhé složkové vrstvě 40 léčiva, lze dosáhnout zlepšení nárůstu rychlosti uvolňování, a nárůst rychlosti se tak udrží delší dobu.

Osmoticky aktivní složka v první vrstvě léčiva zahrnuje osmagent a jeden nebo více osmopolymerů s relativné maiou molekulovou hmotností, které s nasáváním kapaliny botnají tak. že k uvolňování těchto osmopoíymerů dochází výstupem 60 podobné jako u vrstvy 40 léčiva.

4o Poměr koncentrace opioidu v první vrstvě léčiva a druhé vrstvě léčiva mění profil rychlosti uvolňování. Profil rychlosti uvolňování se vypočítá jako rozdíl mezi maximální rychlostí uvolňování a rychlostí uvolňování v prvním okamžiku po zahájení (například v čase 6 hodin) dělený průměrnou rychlostí uvolňování mezi těmito dvěma referenčními body.

Vrstva 30 léčiva a vrstva 40 léčiva může popřípadě obsahovat povrchově aktivní látky a rozvol45 ňovadla. Jako příklady povrchové aktivních látek lze uvést povrchově aktivní látky s hodnotou HLB (hydrofilné-lipoftlní rovnováhy) asi 10 až 25, jako polyethylenglykol 400 monostearát. polyoxyethylen-4-sorbitan monolaurát, polyoxyethylen-20-sorbitan monooleát, polyoxyethylen20-sorbitan monopalmitát, poiyoxyethylen-20-monolaurát. polyoxyethylen-40-stearát, oleát sodný apod.

- 15 CZ 19137 Ul

Rozvolňovadla mohou být volena ze škrobů, jílů, eelulos, alginů a gum a zesíťovaných škrobů, eelulos a polymerů. Jako reprezentativní rozvolňovadla lze uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, kroskarmelosu, krospovidon, sodnou sůl škrobového glykolátu, Veegum HV, methylcelulosu, agar, bentonit, karboxymethyleelulosu, kyselinu alginovou, guarovou gumu apod.

Membrána 20 je vytvořena tak, aby byla prostupná pro vnější kapalinu, jako vodu a biologické kapaliny, a v podstatě neprostupná pro paliperidon, osmagent, osmopoíymer apod. Jako taková je semipermeabilní. Selektivně semipermeabilní kompozice, kterých se používá k vytvoření membrány 20, jsou v podstatě neerodo vatě lne a v podstatě nerozpustné v biologických kapalinách po dobu životnosti aplikační formy.

ío Jako reprezentativní polymery, které lze použít k vytvoření membrány 20, lze uvést semipermeabilní homopolymery, semipermeabilní kopolymery apod. V jednom provedení, kterému se v současné době dává přednost, kompozice mohou obsahovat estery celulosy, ethery eelulosy a ester-ethery celulosy. Celulosové polymery mají stupeň substituce „D.S“ na své anhydroglukosové jednotce od více než 0 do 3 (včetně). Stupněm substituce se rozumí průměrný počet hydro15 xyskupin, které byly původně přítomny na anhydroglukosové jednotce a byly nahrazeny substituční skupinou nebo převedeny na jinou skupinu. Anhydroglukosová jednotka může být zčásti nebo zcela substituována skupinami jako jsou acylové, alkanoylové, alkenoylové, aroylové, alkylové, alkoxylové, halogenové, alkylkarbonylové, alkylkarbamátové, alkylkarbonátové, alkylsulfonátové, alkylsulfainátové skupiny, skupiny tvořící semipermeabilní polymery apod. Semiper20 meabilní kompozice typicky obsahují clen zvolený ze souboru sestávajícího z acylátu celulosy, diacylátu celulosy, triacylátu celulosy, triaeetátu celulosy, acetátu celulosy, diacetátu celulosy, tnacetátu celulosy, mono-, di- a trialkanylátů, mono-, di- a trialkenylátů, mono-, di- a triaroylátů celulosy, apod.

Jako příklady polymerů, které mohou být obsaženy, lze uvést acetát celulosy s D.S. 1,8 až 2,3 a obsahem acetylskupin 32 až 39.9 %; diacetat celulosy s D.S. 1 až 2 a obsahem acetylskupin 21 až 35 %, triacetát celulosy s D.S. 2 až 3 a obsahem acetylskupin 34 až 44,8 % apod. Konkrétněji lze jako celulosové polymery uvést propionát celulosy s D.S. 1,8 a obsahem propionylskupin 38.5 %: acetát propionát celulosy s obsahem acetylskupin 1,5 až 7 % a obsahem acetylskupin 39 až 42 %; acetát propionát celulosy s obsahem acetylskupin 2,5 až 3 % a průměrným obsahem propionylskupin 39,2 až 45 % a obsahem hydroxyskupin 2.8 až 5,4 %; acetát butyrát eelulosy s D,S. 1,8, obsahem acetylskupin 13 až 15 % a obsahem butyrylskupin 34 až 39 %, acetát butyrát celulosy s obsahem acetylskupin 2 až 29 To, obsahem butyrylskupin 17 až 53 % a obsahem hydroxyskupin 0,5 až 4,7 %; triacyláty celulosy s D.S. 2,6 až 3, jako trivalerát celulosy. trilamát celulosy, tripalmitát celulosy, trioktanoát eelulosy a tripropionát celulosy; diestery eelulosy s

D.S. 2,2 až 2,6, jako disukcinát celulosy, dipalmitát celulosy, dioktanoát celulosy, dikaprylát celulosy apod.; směsné estery celulosy, jako acetát valerát celulosy, acetát sukcinát eelulosy, propionát sukcinát celulosy, acetát oktanoát eelulosy, valerát palmitát celulosy, acetát heptanoát celulosy apod. Semipermeabilní polymery jsou známé z US patentu č. 4 077 407 a lze je syntetizovat způsoby popsanými v Encvclopedia of Polymer Science and Technology, sv. 3, str, 325 až

354,1964, vyd. Interscience Publishers, lne., New York.

Jako další semipenneabilní polymery, kterých lze použít při vytváření semipermeabilní membrány, je možno uvést například acetaldehyd dimethylacetát celulosy; acetát ethylkarbamát celulosy; acetát methylkarbamát celulosy; dimethylaminoacetát celulosy; semipermeabilní polyamid; semipermeabilní polvurethany; semipermeabilní sulťonované polystyreny; zesíťované selektivně semipermeabilní polymery vytvořené koprecipitací polyanionu a polvkationu podle US patentu c. 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005; 3 541 006 a 3 546 142; semipermeabilní polymery popsané v US patentu č. 3 133 132; semipermeabilní polystyrénové deriváty; semipermeabilní poly(styrensulfonát sodný); semipermeabilní poly(vin>lbenzyltrimethylamomumehlorid); semipermeabilní polymery s prostupností pro kapaliny 10-5 až 10-2 (cc. mil/em hr.atm) vyjádřenou na jednu atmosféru rozdílu hydrostatického nebo osmotického tlaku napříč semipenneabilní membránou. Takové polymery jsou v tomto oboru známé a jsou popsány v US patentech č. 3 845 770.

- 16CZ 19137 Ul

916 899 a 4 160 020 a v Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. a Roff, W. J., 1971, vyd. CRC Press, Cleveland Ohio.

Membrána 20 také může obsahovat činidlo regulující tok. Činidlo regulující tok je sloučenina, která se přidává s cílem napomoci regulování prostupnosti pro kapaliny nebo toku membránou

20, Činidlem regulujícím tok může být činidlo zvyšující tok nebo činidlo snižující tok. Činidlo je možno předem volit tak, aby zvyšovalo nebo snižovalo tok kapaliny. Činidla, která vyvolávají značné zvýšení prostupnosti pro kapaliny, jako je voda, jsou často v podstatě hydrofilní, zatímco činidla, která vyvolávají značné snížení prostupnosti pro kapaliny, jako je voda, jsou v podstatě hydrofobní. Množství regulačního činidla v membráně 20, pokud ho membrána obsahuje, je obi« vykle od asi 0,01 % do 20 % hmotnostních nebo vyšší. Jako činidla regulující tok v jednom provedení. při němž se tok zvyšuje, lze například uvést víccmocné alkoholy, polyaíkylenglykoly, polyalkylendioíy, polyestery alkylenglykoiů apod. Jako typická činidla zvyšující tok je možno uvést polyethylenglykol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, poly(ethylenglykol-ko-propylenglykol) apod.; glykoly o nízké molekulové hmotnosti, jako polypropylengíykol, polybutylenglykol a polyamylcnglykol; polyalkylendioíy, jako poly(l,3-propandiol), poly(l,4-butandiol), poly(l,6hexandiol) apod.; alifatické dioly, jako 1,3-butylenglykol, 1,4-pentamethylenglykol, 1,4-hcxamethylenglykol apod.; alkylentrioly, jako glycerol, 1,2,3-butantriol, 1,2,4-hexantriol, 1,3,6-hexantriol apod.; estery, jako ethylenglykoldipropionát; ethylenglykolbutyrát, butylenglykoldipropionát, glycerolacetátové estery apod. Jako reprezentativní příklady činidel snižujících tok je zo možno uvést ťtaláty substituované alkyl- nebo aíkoxyskupinou nebo substituované alkylskupinou i aíkoxyskupinou, jako diethylftalát, dimethoxyethylftalát, dimethylftalát a [di(2-ethylhexyl)ftalát], arylftaláty. jako trifenylftalát a butylbenzyIťtalát; nerozpustné soli, jako síran vápenatý, síran barnatý, fosforečnan vápenatý apod.; nerozpustné oxidy, jako oxid titaničitý; polymery ve formě prášku, granulí apod., jako polystyren, polymethylmethakryíát, polykarbonát a polysulfon; este25 ry, jako estery kyseliny citrónové esterifikované alkylskupinami s dlouhým řetězcem; inertní a pro vodu v podstatě neprostupná plniva; pryskyřice, které jsou kompatibilní s látkami na bázi celulosy tvořícími membránu apod.

Jako jiné látky, kterých lze používat při vytváření membrány 20, které stěně mají propůjčovat ohebnost a dloužitelnost, aby membrána byla méně lámavá až nelámavá a k dosažení strukturní pevnosti, je například možno uvést ťtalátová změkěovadla, jako dibenzylftalát, dihexylftalát, butyloktylftalát, ftaláty se šesti až jedenácti atomy uhlíku a přímým řetězcem, diisononyl ftalát. diisodecylftalát apod. Dále je možno uvést také neftalátová změkěovadla, jako triacetin, dioktylazelát, epoxidovaný tallát, triisoktyltriniellitát, triisononyltrirnellitát, acetát isobutyrát sacharosy, epoxidovaný sojový olej apod. Množství změkěovadla v membráně, v případě že membrána

3? změkčovadlo obsahuje, je asi 0,01 % až 20 % hmotn. nebo vyšší.

Vytlačovací vrstva 50 zahrnuje rozpínavou vrstvu, která je uspořádána tak, že je v kontaktu s druhou vrstvou 40 léčiva, jak znázorňuje obr. 2. Vytlačovací vrstva 50 obsahuje polymer, který nasává vodnou nebo biologickou kapalinu a botná, čímž vytlačí lékovou kompozici z výstupu zařízení.

to Rozpínavá vrstva v jednom provedení zahrnuje kompozici aktivovanou vodou, která botná za přítomnosti vody, jako vody, která je přítomna v žaludeční kapalině, Účelně může obsahovat osmotickou kompozici obsahující osmotický solut, který na semipermeabilní membráně vykazuje gradient osmotického tlaku proti vnější kapalině, která je přítomna v aplikačním prostředí. V jiném provedení vrstva aktivovaná vodou zahrnuje hydrogel, který nasává a/nebo adsorbuje ka45 palmu do vrstvy přes vnější semipermeabilní membránu. Semipermeabilní membrána je netoxická. Během procesu si zachovává fyzikální a chemickou celistvost a v podstatě nemá žádné interakce s rozpínavou vrstvou.

V jednom přednostním provedení rozpínavá vrstva zahrnuje hydroaktivní vrstvu obsahující hydrofilní polymer, známý také jako osmopolymer. Osmopolymery mají schopnost nasávat kapaliny.

Osmopolymery jsou botnavé. hydrofilní polymery, které interagují s vodou a vodnými biologickými kapalinami a botnají cí zvětšují svůj objem, dokud není dosaženo rovnovážného stavu.

- 17 C7. 19137 Ul

Osmopolymery vykazují schopnost botnat ve vodě a biologických kapalinách a zadržet značnou část nasáté kapalíny ve své polymemí struktuře. Osmopolymery botnají či zvětšují svůj objem na velmi vysoký stupeň; obvykle vykazují 2- až 50násobné zvětšení objemu. Osmopolymery mohou být nezesíťované nebo zesnované. Botnavé hydrofilní polymery jsou v jednom provedení slabě zesíťované, přičemž takové zesíťování vzniká prostřednictvím kovalentních nebo iontových vazeb nebo zbytků krystalických oblastí po nabotnání. Osmopolymery mohou být rostlinného, živočišného nebo syntetického původu.

Osmopolymery jsou hydrofilní polymery. Jako hydrofilní polymery vhodné pro tento účel je možno uvést poly(hydroxvalkylmethakrylát) s molekulovou hmotnostní od 30 000 do 5 000 000; in poly(vinylpyrrolidon) o molekulové hmotnosti od 10 000 do 360 000; aniontové a kationtové hydrogely; polyelektrolytové komplexy; poly(vinylalkohol) s nízkým podílem acetátových skupin, zesíťovaný glyoxalem, formaldehydem nebo glutaraldehydem a se stupněm polymerace od

200 do 30 000; směs methylcelulosy, zesilovaného agaru a karboxymethyleclulosy; směs hydroxvpropylmethylcelulosy a sodné soli karboxymethylcelulosy; směs hydroxypropylethylcelulosy a sodné soli karboxymethylcelulosy; směs sodné soli karboxymethylcelulosy a methylcelulosy, sodné soli karboxymethyleeluosy; draselnou sul karboxymethylcelulosy; kopolymer, který je ve vodě nerozpustný, ale botnavý, vznikající při dispergování jemně rozděleného kopolymeru anhydridu malcinové kyseliny se styrenem, ethylenem, propylenem, butylenem nebo isobutvlenem zesíťovaný 0,001 až asi 0,5 mol nasyceného síťovaeího činidla na mol anhydridu malcinové ky2o seliny na kopolymer; ve vodě botnavé polymery N-vinyllaktamů; polyoxyethylen-polyoxypropylenový gel; karobovou gumu; polyakrylový gel; polyesterový gel; polymočovinový gel; polyetherový gel, polyamidový gel; polyeelulosový gel; gel polygum; hydrogely, které jsou zpočátku suché a nasávají a absorbují vodu, která penetruje do sklovitého hydrogelu a snižuje teplotu jeho sklovatění apod.

Jako reprezentativní příklady jiných osmopolymerů lze uvést polymery, které vytvářejí hydrogely, jako Carbopol^!M, kyselý karboxypolynier. polymer akrylové kyseliny zesíťovaný poíyallylsacharosou, také známý jako karboxypolymethylen, a karboxyvinylový polymer s molekulovou hmotností 250 000 až 4 000 000; polykarylamidy Cyanamer^IM; zesíťované polymery anhydridu indenmaleinové kyseliny, které botnají ve vodě; polyakrylové kyseliny Good-rite^IM o molekuloví vé hmotnosti 80 000 až 200 000; polyethylenoxidový polymer Polyox^ÍM o molekulové hmotnosti 100 000 až 5 000 000 a vyšší; škrobové roubované kopolymery; akrylátové polymery AquaK.eep^1M, polysacharidy tvořené kondenzovanými glukosovými jednotkami, jako polyglukan zesíťovaný za vzniku diesteru apod. Reprezentativní polymery, které vytvářejí hydrogely, jsou známé z dosavadního stavu techniky z US patentu č. 3865 108; US patentu é. 4 002 173; US patentu č. 4 207 893 a Handbook of Common Polymers, Scott a Roff, vyd. Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio. Množství osmopolymerů obsaženého v hydroaktivované vrstvě může být od asi 5 % do asi 100 %.

Rozpínavá vrstva při jiném provedení může obsahovat osmoticky účinnou sloučeninu, která zahrnuje anorganické a organické sloučeniny, které vykazují gradient osmotického tlaku na semi4ú permeabilní membráně proti vnější kapalíne. Osmoticky účinné sloučeniny, tak jako osmopolymery, nasávají kapalinu do osmotického systému, a kapalina, která je k dispozici tak tlačí na vnitřní stěnu, íj. v některých provedeních na bariérovou vrstvu a'nebo membránu měkké nebo tvrdé tobolky za účelem vytlačení účinné látky z aplikační formy. Osmoticky účinné sloučeniny jsou také známé jako osmoticky účinné soluty a také jako osmagenty. Jako osmoticky aktivních solutu lze použít síranu hořečnatého, chloridu hořečnatého, síranu draselného, síranu sodného, síranu lithného, hydrogenfosforečnanu draselného, mannitolu, močoviny, inositolu, jantaranu hořečnatého, kyseliny vinné, sacharidů, jako rafinosy. sacharosy, glukosy, laktosy, sorbitolu a jejich směsí. Množství obsaženého osmagentu může být od asi 5 % do 100% hmotnostních, vztaženo na vrstvu. Rozpínavá vrstva popřípadě obsahuje osmopolymer a osmagent. přičemž ?o celkové množství osmopolymerů a osmagentu se rovná 100 %. Osmoticky účinné soluty jsou známé z dosavadního stavu techniky, jak je popsán v US patentu č. 4 783 337.

- 18 Cl 19137 Ul

Ochranná podložní vrstva, vnitřní stěna 90, jc prostupná pro kapalinu, která vstupuje do kompartmentu vymezeného membránou 20. Stěna 90 má kluznou funkci, která usnadňuje pohyb první vrstvy 30 léčiva, druhé vrstvy 40 léčiva a vytlaČovací vrstvy 50 k výstupu 60. Stěna 90 muže být vytvořena z hydrofilních látek a excipientů. Stěna 90 podporuje uvolňování lékové kompozice z kompartmentu a snižuje množství zbytkové lékové kompozice, která v kompartmentu zůstává na konci období transportu, zejména v případě, že jsou transportovaná suspenze nebo roztok lékové kompozice v době, kdy jsou transportovány, vysoce viskosní. U aplikačních forem, které obsahují hydrofobní činidla a neobsahují vnitřní stěnu, bylo zjištěno, že v zařízení po uplynutí doby transportu mohou zůstávat značná zbytková množství léčiva. V některých příio pádech na konci 24hodinového období mohou v aplikační formě při zkouškách rychlosti uvolňování zůstávat množství 20 % nebo vyšší. Zejména v případě, že se jedná o velmi nákladné účinné sloučeniny, takové zlepšení představuje značné ekonomické výhody, jelikož vrstva léčiva nemusí obsahovat léčivo v nadbytku, aby se zajistilo, že bude transportováno minimální množství léčiva.

Vnitrní membránu 90 je možno vytvořit jako povlak nanesený na lisované jádro.

i? Stěna 90 může mít tloušťku typicky 0,01 až 5 mm, typičtěji tloušťku 0,5 až 5 mm, a obsahuje člen zvolený z hydrogelu, želatiny, nízkomolekulárních poíyethylenoxidů, například o molekulové hmotnosti méně než 100 000, hydroxyalkylcelulos, například hydroxyethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, hydroxyisopropylcelulosu, hydroxybutyleelulosu a hydroxyfenylcelulosu, a hydroxyalkylalkylcelulos, například hydroxypropylmethylcelulosu, a jejich směsí. Hydroxyalkylce2<) lulosy zahrnují polymery se střední číselnou molekulovou hmotností 9 500 až 1 250 000. Například může být užitečná hydroxypropylcelulosa se střední číselnou molekulovou hmotností 80 000 až 850 000. Stěnu 90 lze připravovat z obvyklých roztoků nebo suspenzí výše uvedených látek ve vodných rozpouštědlech nebo inertních organických rozpouštědlech.

Jako přednostní materiály stěny 90 je možno uvést hydroxypropytcelulosu, hydroxyethylcelu25 losu, hydroxypropylmethylcelulosu, povidon, [poly(vinylpyrrolidon)], polyethylenglykol a jejich směsi.

Vysoká přednost se dává směsím hydroxypropylcelulosy a povidonu připraveným v organických rozpouštědlech, zejména organických polárních rozpouštědlech, jako nižších alkanolech s 1 až 8 atomy uhlíku, přednostně ethanolu, směsím hydroxyethyleelulosy a hydwxypropylmethylcelujo losy připraveným ve vodném roztoku a směsím hydroxyethyleelulosy a polyethylenglykolů připraveným ve vodném roztoku. Stěna 90 nejvýhodněji obsahuje směs hydroxypropylcelulosy a povidonu připravenou v ethanolu.

V přednostním provedení stěna 90 obsahuje asi 50 % až asi 90 % hydroxypropylcelulosy označené jako EF s průměrnou molekulovou hmotností asi 80 000 a asi 10 % až asi 50 % polyvinyl35 pyrrolidonu označeného jako K.29-32.

Hmotnost stěny 90 nanesené na lisované jádro s výhodou může korelovat s tloušťkou stěny 90 a zbytkovým léčivem, které v aplikační formě zůstává pří zkoušce rychlosti uvolňování popsané v tomto textu. Tloušťku stěny 90 jako takovou lze během výrobních operací regulovat tak, že se reguluje hmotnost stěny 90 při potahování.

V případě, že se stěna 90 vytvoří jako podložní povlak, tj. potahováním tabletovaného kompozitu, který obsahuje jednu nebo všechny následující vrstvy: první vrstvu léčiva, druhou vrstvu léčiva a vytlaČovací vrstvu, potom stěna 90 může vyplnit nepravidelnosti povrchu vzniklé na jádru při tabletování. Výsledný hladký vnější povrch usnadňuje klouzání mezi potaženým kompozitním jádrem a semipermeabilní membránou během transportu léčiva, což vede k tomu, že v zari45 zení na konci aplikačního období zůstává menší množství zbytkové lékové kompozice. V případě, že je stěna 90 vytvořena z gelotvomého materiálu, kontakt s vodou v aplikačním prostředí usnadňuje tvorbu gelového nebo gelovítého vnitřního povlaku s viskozitou, která může podporovat a zvyšovat klouzání mezi membránou 20 a vrstvou 30 léčiva a vrstvou 40 léčiva.

Při přípravě konečné aplikační formy lze s výhodou využít bubnového potahování, s výjimkou ío výstupního otvoru. V systému bubnového potahování se na lisované troj vrstvě nebo vícevrstvé

- u) CZ 19137 Ul jádro, které obsahuje vrstvy léčiva, případnou bariérovou vrstvu a vytlacovací vrstvu, nanaší stčnotvorná kompozice pro stěnu nebo popřípadě membránu postupným rozprašovacím nanášením vhodné membránové kompozice za současného převalování v otáčivém bubnu. Dražovaeího bubnu se používá vzhledem k jeho dostupnosti v průmyslovém měřítku. K potahování lisovaného jádra lze použít i jiných metod. Po potažení se membrána vysuší v sušárně s nuceným oběhem vzduchu nebo v sušárně s řízenou teplotou a vlhkostí, čímž se aplikační forma zbaví rozpouštědla (rozpouštědel) použitého při výrobě. Podmínky sušení se účelně volí podle dostupného vybavení, okolních podmínek, rozpouštědel, povlaku, tloušťky povlaku apod.

Lze rovněž používat jiných potahovacích postupů. Membránu nebo stěny aplikační formy je ío například možno vytvořit v jednom provedení za použití fluidního postupu. Při tomto postupu se vylisované jádro suspenduje a převaluje v proudu vzduchu a kompozice tvořící semipermeabilní membránu, dokud membrána není na jádru nanesena. Fluidni postup je vhodný k nezávislému vytváření membrány aplikační formy. Fluidni postup je popsán v US patentu č. 2 799 241; J.

Am. Pharm. Assoc., sv. 48, str. 451 až 459 (1959) a tamtéž, sv. 49, sir. 82 až 84 (1960). Aplikacím ní formu je také možno potahovat pomocí zařízení pro fluidni potahování Wusterý například za použití dichlormethanu a methanolu jakožto pomocného rozpouštědla pro materiál vytvářející membránu. Potahovat lze také v zařízení pro íluidní potahování Aeromatic^Hj za použití pomocného rozpouštědla.

V jednom provedení aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle tohoto řešení obsahuje alespoň jeden výstup 60 znázorněný na obr. 2. Výstup 60 spolupracuje s lisovaným jádrem při rovnoměrném uvolňování léčiva z aplikační formy. Výstup lze vytvořit v průběhu výroby aplikační formy nebo může vzniknout během transportu léčiva aplikační formou v aplikačním prostředí.

Na konci aplikační formy s vrstvou léčiva se vyvrtá jeden nebo více výstupních otvorů a aplikač25 ní formu je možno opatřit případnými vodorozpustnými svrelmíím povlaky, které mohou být obarvené (například obarvené povlaky Opadry) nebo čiře (například čirý- povlak Opadry), čímž se získá konečná aplikační forma.

Výstup 60 může zahrnovat otvor, který vzniká nebo může vzniknout z látky nebo polymeru, který eroduje, rozpouští se neboje vyluhován z vnější membrány, a tak vytvoří výstupní otvor.

Jako látku nebo polymer je například možno uvést erodovatelnou poly(glykolovou) kyselinu nebo poly(mléčnou) kyselinu v semipermeabilní stěně; želatinoné vlákno; poly(vinylalkohol) odstranitelný vodou; vyluhovatelnou sloučeninu, jako porotvomou látku, která je odstranitelná kapalinou, zvolenou ze souboru sestávajícího z anorganické a organické soli, oxidu a sacharidu.

Výstup, či větší počet výstupů, může vzniknout vyluhováním členu zvoleného ze souboru sestá35 vajícího ze sorbitolu, laktosy, fruktosy, glukosy, mannosy, galaktosy, talosy, chloridu sodného, chloridu draselného, citranu sodného a mannitolu, pomoci kterých lze dosáhnout výstupního otvoru póru dimenzovaného k rovnoměrnému uvolňování.

Výstup může mít jakýkoliv tvar, jako kruhový, trojúhelníkovitý, čtvercový, eliptický apod. k rovnoměrnému uvolňování odměřené dávky léčiva z aplikační formy. Aplikační forma s pro40 dlouženým uvolňováním muže být vytvořena s jedním nebo více v odstupu uspořádanými výstupy nebo jedním nebo více povrchy aplikační formy s prodlouženým uvolňováním.

Výstupní otvor je možno vytvořit vrtáním, jako mechanickým nebo laserovým provrtáním semipermeabilní membrány. Takové výstupy a zařízení k vytváření takových výstupů jsou popsány v US patentech č. 3 916 899 (Theeuwes a Higuchi) a 4 088 864 (Theeuwes et al.), V současné době se přednostně používá dvou výstupu o stejném průměru. V přednostním provedení výstup 60 prochází podložní vrstvou 90, pokud je přítomna, do vrstvy 30 léčiva.

Aplikační formy podle provedení znázorněných na obr. I se vyrábějí standardními postupy. Aplikační formu lze například vyrábět postupem vlhké granulace. Při postupu vlhké granulace se léčivo a nosič mísí za použití organického rozpouštědla, jako denaturovaného bezvodého etha5o nolu, jakožto granulační kapaliny. Zbývající složky je možno rozpustit v části granulační kapali-20CZ 19137 Ul ny, jako je výše popsané rozpouštědlo, a tato později připravená vlhká směs se za kontinuálního míšení v mísící pomalu přidá ke směsi obsahující léčivo. Granulační kapalina se přidává, dokud nevznikne vlhká směs, a tato vlhká hmota se poté protluče předem určeným sítem na sušárenské lísky. Směs se suší v sušárně s nuceným oběhem vzduchu při teplotě 24 až 35 ^CC po dobu 18 až

24 hodin. Vysušené granule se poté zpracují na vhodnou velikost.

Ke granulátu léčiva se poté přidá stearan hořečnatý nebo jiná vhodná lubrikaění látka a granulační směs se vloží do mlecích bubnů a v kulovém mlýně 10 minut míchá. Kompozice se lisuje do podoby vrstvy například v lisu Manesty* nebo Korsch LCT. V případě trojvrstvého jádra se do lisovací matrice o vhodné velikosti postupně umístí kompozice tvořící vrstvy léčiva ve formě ío granulí nebo prášku a kompozice tvořící vytlačovací vrstvu ve formě granulí nebo prášku, přičemž po přidání kompozice každé z prvních dvou vrstev se zařadí lisovací mezistupeň a po přidání kompozice poslední vrstvy do matrice se provede závěrečné lisování, čímž se získá troj vrstvě jádro. V lisovacím mezistupni se typicky působí silou asi 50 až 100 N. Závěrečné lisování se provádí silou 3500 N nebo vyšší, často 3500 až 5000 N. Vylisovaná jádra se uvedou do lisu pro potahování za sucha, například lisu Kilián a následně potahují výše popsanými membránovými materiály.

V jiném provedení léčivo a jiné složky obsažené ve vrstvě léčiva se spolu mísí a lisují na pevnou vrstvu. Vrstva tná rozměry, které odpovídají vnitrním rozměrům oblasti, kterou má vrstva v aplikační vrstvě zabírat, a také má rozměry, které odpovídají vytlačovací vrstvě, pokud je obsažena, tak, aby došlo ke vzniku kontaktního uspořádání. Léčivo a jiné složky lze také smísit s rozpouštědlem a míchat za vzniku tuhé nebo polotuhé formy pomocí obvyklých postupů, jako je mletí v kulovém mlýnu, kalandrování, míchání nebo mletí ve válcovém mlýnu, a poté lisovat na předem zvolený tvar. Poté se popřípadě podobným způsobem umístí vrstva osmopolymemí kompozice v kontaktu s vrstvou léčiva. Vrstvy lékové formulace a vrstvu osmopolymeru lze vytvářet pomocí obvyklých dvouvrstvých lisovacích postupů. Podobně lze postupovat při přípravě trojvrstvého jádra. Vylisovaná jádra je poté možno potahovat stenotvomým materiálem a materiálem semipermeabilní membrány, které jsou popsány výše.

Lze také využít jiného výrobního způsobu, při němž se složky každé vrstvy ve formě prášku mísí ve fluidním. Po promísení práškovitých složek v granulátoru za sucha se prášková směs zkropí granulační kapalinou, jako jc například poly(vinylpyrrolidon) ve vodě. Potažené prášky se poté v granulátoru vysuší. Tímto způsobem se přidáváním granulační kapaliny granulují všechny přítomné složky. Po vysušení granulí se do granulátu za použití mísiče, například V-mísíče nebo zásobníkového mísiče přimíchá lubrikant, jako kyselina stearová nebo stearan hořečnatý. Granule se poté lisují výše popsaným způsobem,

Jako příklady rozpouštědel vhodných k výrobě složek aplikační formy lze uvést vodná nebo inertní organická rozpouštědla, která nepoškozují materiály použité v systému. Do rozsahu rozpouštědel v nej širším smyslu spadají členy zvolené ze souboru sestávajícího z vodných rozpouštědel, alkoholů, ketonů, esterů, etherů, alifatických uhlovodíků, halogenovaných rozpouštědel, cykloalifatických látek, aromatických látek, hetcrocyklických rozpouštědel a jejich směsí. Jako typická rozpouštědla lze uvést aceton, diacetonalkohol, methanol, ethanol, isopropylalkohol, butanol, methylacetát, ethylacctát, isopropylacctát, n-butylacetát, methylisobutylketon. mcthylpropylkcton, n-hexan, n-heptan, monoethylether ethvlenglykolu, monoethylacetát ethylenglykolu. dichlormethan, dichlorethan, dichlorpropan, tetrachlormethan, nitroethan, nitropropan, tetrachlorethan, diethylether, isopropylether, cyklohcxan. cyklooktan, benzen, toluen, naftalen, 1,445 dioxan, tetrahydroíuran, diglyme, vodu, vodná rozpouštědla obsahující anorganické soli. jako chlorid sodný, chlorid vápenatý apod., a jejich směsi, jako směsi acetonu a vody, acetonu a methanolu, acetonu a ethanolu, dichlormethanu a methanolu, a dichlorethanu a methanolu.

Při tomto řešení má zvláštní význam fyzikální skupenství opioidu, který má být dodáván aplikační formou. V některých provedeních opioidy mohou být polotuhé (pasta) nebo kapalné. V tako50 vých případech pevné aplikační formy nemusejí být vhodné k použití při provádění tohoto řeše- 21 CL 19137 Ul ní. Namísto toho by se mělo používat aplikačních forem, které jsou schopny dodávat látky v poíotuhém nebo kapalném stavu.

Předmětem řešení je kapalná formulace látek k použití s perorální mi osmotickými zařízeními. Perorální osmotická zařízení k dodávání kapalných formulací a způsoby jejich použití jsou ? známé z dosavadního stavu techniky; například jsou popsány a nárokovány v US patentech, jejichž majitelem je společnost ALZA, ě. 6 419 952; 6 174 547; 6 551 613; 5 324 280; 4 111 201 a 6 174 547. Způsoby použití perorálních osmotických zařízení k dodávce terapeutických činidel se zvyšující se rychlostí uvolňování lze nalézt v mezinárodních patentových přihláškách WO 98/06380, WO 98/23263 a WO 99/62496.

ío Jako příklady kapalných nosičů užitečných při tomto řešení je možno uvést lipofilní rozpouštědla (například oleje a lipidy), povrchové aktivní látky a hydrofilní rozpouštědla. Jako neomezující příklady lipofilních rozpouštědel je možno uvést Capmul PG-8, Caprol MPGO, Capryol 90, Plurol Oleique CC 497, Capmul MCM, Labralac PG, n-dekanol, Caprol 10G100, kyselinu olejovou, vitamin E, Maisine 35-1, Gelucire 33/01, Gelucire 44/14, laurylalkohol, Captex 355EP, Captex

500, triglycerid kyseliny kaprylové/kaprinové, Peceol, Caprol ET, Labrafil M2125 CS, Labrafac

CC, Labrafil M 1944 CS, Captex 8277, Myvacet 9-45, isopropylmyristát, Caprol PGE 860, olivový olej, Plurol Oleique, podzemnicový olej, Captex 300 Low C6 a kyselinu kaprovou.

Jako neomezující příklady povrchově aktivních látek lze uvést vitamin E TPGS, Cremophor (typ EL, EL-P a RH40), Labrasol, Tween (typ 20,60,80), Pluromc (typ L-31, L-35, L42, L-64 a L20 121), Acconon S-35, Solutol HS-15 a Spán (typy 20 a 80). Jako neomezující příklady hydrofilních rozpouštědel lze uvést isosorbid dimethylether, polyethylenglykol (PEG typy 300, 400, 600, 3000, 4000, 6000 a 8000) a propyíenglykol (PG).

Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že při tomto řešení lze využít jakoukoliv formulaci, která obsahuje dostatečnou dávku opioidu solubiítzo váného v kapalném nosiči vhodném k podávání subjektu a k použití v osmotickém zařízení. V jednom exemplárním provedení tohoto řešení je kapalným nosičem PG, Solutol, Cremophor EL nebo jejich kombinace.

Kapalné formulace podle tohoto řešení také mohou obsahovat například další excipienty, jako antioxidant, látku zlepšující prostupnost apod. Antíoxidanty lze používat za účelem zpomalení nebo efektivního zastavení autooxidace jakékoliv autooxidovatelné látky, která je přítomna v tobolce. Jako reprezentativní antíoxidanty lze uvést cleny zvolené ze souboru sestávajícího z kyseliny askorbové; alfa-tokoferolu; askorbvlpalmitátu: askorbátů; isoaskorbátů; butylovaného hydroxyanisolu; butylovaného hydroxytoluenu; nordihydroguajaretové kyseliny; esterů kyseliny gallové s alespoň 3 atomy uhlíku zahrnujících člen zvolený ze souboru sestávajícího z propylgallátu, oktylgallátu, decylgallátu, decylgallátu; 6-ethoxy-2,2.4-trimethyl-l ,2-dihydroehinolinu;

N-acetyl-2,6-diterc-butyl-p-aminofenolu; butyltyrosinu; 3-terc-butyl-4-hydroxyanisoiu; 2-tercbutyl-4-hydroxyanisolu; 4-ehlor-2,6-diterc-butyífenolu; 2,6-diterc-butyl-p-methoxyfenolu; 2,6diterc-butyl-p-kresolu; polymemích antioxidantú; tnhydroxybutyroťenonu, fyziologicky vhodných solí kyseliny askorbové, kyseliny erythorbové a askorbylacetátu; askorbátů vápenatého; askorbátů sodného; hydrogensiriěitanu sodného apod. Množství antioxidantú použitého pro tento účel může být například asi 0,001 % až 25 % celkové hmotnosti kompozice přítomné v dutině. Antíoxidanty podle dosavadního stavu techniky jsou známé z US patentů č. 2 707 154; 3 573 936; 3 637 772; 4 038 434; 4 186 465 a 4 559 237, které jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.

Kapalná formulace podle tohoto řešení může obsahovat látku zlepšující prostupnost, která usnadňuje absorpci léčiva v aplikačním prostředí. Jakové látky zlepšující prostupnost mohou například otevírat tzv. „zonula occludens“ v gastrointestinálním traktu nebo modifikovat účinek buněčných složek, jako p-glykoproteinu apod. Jako vhodné látky zlepšující prostupnost je možno uvést soli kyseliny salícylové, kyseliny kaprylové nebo kyseliny kaprinové s alkalickými kovy, jako salicylát sodný, kaprylát sodný nebo kaprinát sodný apod. Jako látky zlepšující prostupnost je možno například uvést soli žlučových kyselin, jako deoxycholát sodný. Různé modulátory pglykoproteinu jsou popsány v US patentech č. 5 112 817 a 5 643 909. Různé jme sloučeniny a

CZ 19137 Ul materiály podporující absorpci jsou popsány v US patentu č. 5 824 638, Látky zlepšující prostupnost je možno používat samotné nebo ve formě směsi sjinými látkami zlepšujícími prostupnost.

V některých provedeních se látky podle tohoto řešení podávají jako samoemulgující formulace.

Jako u ostatních kapalných nosičů je funkcí povrchové aktivní látky zabraňovat agregací, snižovat mezifázové napětí, zlepšovat tokové vlastnosti složek a snižovat incidenci zadržování složky v aplikační formě. Lmulzní formulace podle tohoto řešení obsahuje povrchově aktivní látku, která umožňuje emulgaci. Jako příklady povrchové aktivních látek lze kromě výše uvedených povrchově aktivních látek uvést člen zvolený ze souboru sestávajícího z polyoxyethylenovaného ío ricinového oleje obsahujícího ethylenoxid v koncentraci 9 až 15 mol, polyoxyethylenovaného sorbitan monopalmitátu, mono- a tristearátu obsahujícího 20 mol ethylenoxidu, polyoxyethylenovaného sorbitan monostearátu obsahujícího 4 mol ethylenoxidu, polyoxyethylenovaného sorbitan trioleátu obsahujícího 20 mol ethylenoxidu, polyoxyethylen lauryletheru, polyoxyethylenované kyseliny stearové obsahující 40 až 50 mol ethylenoxidu, polyoxyethylenovaného stea15 rytalkoholu obsahujícího 2 mol ethylenoxidu a polyoxyethylenovaného oleylalkoholu obsahujícího 2 mol ethylenoxidu. Povrchově aktivní látky lze získat od firmy Atlas Chemical Industries.

Lmulzní formulace podle tohoto řešení mohou zpočátku obsahovat olej a neiontovou povrchově aktivní látku. Olejová fáze emulze zahrnuje jakýkoliv farmaceuticky vhodný olej, který není mísitelný s vodou. Olejem může být jedlá kapalina, jako nepolární ester nenasycené mastné ky:» selíny, deriváty takových esteru nebo směsi takových esterů. Olej může být rostlinného, minerálního, živočišného nebo mořského původu. Jako příklady netoxických olejů lze kromě výše uvedených povrchově aktivních látek uvést podzemnicový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, kukuřičný olej, mandlový olej, minerální olej, ricinový olej, kokosový olej, palmový olej, kakaové máslo, svétlicový olej, směs mono- a diglycendú s 16 až 18 atomy uhlíku, nenasycené mastné kyseliny, frakcionované triglyceridy pocházející z kokosového oleje, frakcionované kapalné trigtyeeridy odvozené od mastných kyselin s krátkým řetězcem s 10 až 15 atomy uhlíku, acetylované monoglycendy, acetylované diglyceridy, acetylované triglyceridy, olein, také známý jako tnoleát glycerolu, palmitin, také známý jako glyceryltripalmitát, stearin, také známý jako gtyeeryltristearát, hexylester kyseliny laurové, oleylester kyseliny olejové, glykolyzované ethoxylova50 né glycendy přírodních olejů, rozvětvené mastné kyseliny se 13 molekulami ethylenoxidu a dccylestcr kyseliny olejové. Koncentrace oleje nebo olejového derivátu v emulzní formulaci může být asi 1 % hmotnostní až asi 40 % hmotnostních, přičemž hmotnost všech složek v emulzním přípravku činí 100% hmotnostních. Oleje jsou popsány v publikaci Pharmaceutical Sciences, Remington, 17. vydání, str. 403 až 405 (1985), Maek Publishing Co., Encyclopedia of Chemist55 ry, Van Nostrand Reinhold, 4. vydání, str. 644 až 645 (1984), vyd. Van Nostrand Reinhold Co, a US patentu č. 4 259 323.

Množství opioidu začleněného v aplikačních formách podle tohoto řešení činí obvykle asi 10 % až asi 90 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost kompozice, v závislosti na terapeutické indikaci a požadované době podávání, například každých 12 hodin, každých 24 hodin apod, V závislosti na dávce opioidu, který má být podáván, lze podávat jednu nebo více aplikačních forem.

Osmotické aplikační formy podle tohoto řešení mohou být ve dvou odlišných formách, ve formě měkké tobolky (znázorněné na obr. 3) a tvrdé tobolky (znázorněné na obr. 4). Měkká tobolka, jak se jí používá podle tohoto řešení, je ve své konečné formě tvořena jedním kusem. Jednodílná tobolka má uzavřenou konstrukci a léková kompozice je v ní zapouzdřena. Tobolku lze připravit různými způsoby, jako plošným lisováním, rotačním lisováním, za použití vratných lisovadel a kontinuálním postupem. Jako přiklad je dále popsán postup plošného lisování. Postup plošného lisování využívá soupravy forem. Teplý list připraveného listotvomého materiálu tobolky se poioží přes spodní formu a nalije se na něj formulace. Druhý list připraveného listotvomého materiálu tobolky se položí přes formulaci. Na něj se poté umístí svrchní forma. Na soupravu

5o forem se působí tlakem, popřípadě za zahřívání, čímž se získá celistvá tobolka. Tobolky se promyji rozpouštědlem, aby se z vnějšího povrchu tobolky odstranil nadbytek formulace obsahující účinnou látku a \zduehem vysušena tobolka se zapouzdří semipermeabilní stěnou. Při rotačním

CZ 19137 Ul lisování se používá dvou souvislých filmů listotvomého materiálu tobolky, které se sbíhají mezi párem lisovacích válců a vstřikovacím klínem. Tobolka je naplněna a uzavřena ve dvou souběžných krocích. Při tomto způsobu jsou listy listotvomého materiálu tobolky vedeny přes vodicí válce a poté dolů mezi klínovou vstřikovací trysku a lisovací válce.

Formulace obsahující účinnou látku, kterou se mají plnit tobolky, je působením gravitační síly přiváděna do objemového čerpadla. Čerpadlo dávkuje formulaci obsahující účinnou látku přes klínovou vstřikovací trysku a do listů mezi válci. Báze klínu obsahuje malé otvory slícované se zahloubeními válcového lisovadla. Tobolka se zpola uzavře, když tlak čerpané formulace s činidlem zatlačuje list do zahloubení lisovadla kde se tobolky současně plní, tvarují, hermeticky ío uzavřou a odseknou z listů listotvomého materiálu. Uzavření tobolky se dosáhne mechanickým tlakem na lisovací válce a zahřátím listů listotvomého materiálu klínem. Po dokončení výrobního procesu se tobolky naplněné formulací obsahující účinnou látku suší za přítomnosti nuceného oběhu vzduchu a zapouzdří vrstvou semipermeabilní membrány.

Za použití vratných lisovadel se připravují tobolky tak, že se dva filmy listotvomého materiálu tobolky vedou mezi soustavou svislých lisovadel. Lisovadla svým sevřením, oddálením a novým sevřením vytvářejí, jako kontinuálním plošným tvářením, řádek po řádku kapsy po celém filmu. Kapsy se plní formulací podle řešení a pří průchodu válci jsou uzavírány, tvarovány a odsekávány z pohybujícího se filmu jako tobolky naplněné formulací obsahující účinnou látku. Po nanesení semipermeabilní zapouzdřovací vrstvy se získá tobolka. Kontinuální postup používá výrobní systém, který rovněž obsahuje otáčecí se lisovala. Přídavným znakem tohoto postupuje, že jim je možno měkkou tobolku postupně plnit kromě zapouzdřovaných účinnou látkou ve formě suchého prášku. Naplněné tobolky získané kontinuálním postupem se zapouzdřují semipermeabilním polymemím materiálem za vzniku výsledné tobolky. Způsoby výroby měkkých tobolek jsou popsány v US patentu č, 4 627 850 a US patentu ě. 6 419 952.

Aplikační formy podle tohoto řešení lze také připravovat ze vstrikovatelných kompozic vstřikováním. Vstrikovatelné kompozice ke vstřikování do semipenneabiiní membrány zahrnují termoplastický polymer, nebo kompozice zahrnují směs termoplastických polymerů a případných vstřikovacích přísad. Jako termoplastický polymer, který lze pro tento účel použít, je možno uvést polymery s nízkou teplotou měknutí, například nižší než 200 ®C. přednostně v rozmezí od jo 40 do 180 ^CC. Polymery jsou přednostně syntetické pryskyřice, adičně zpolymerované pryskyřice, jako polyamidy, pryskyřice na bázi diepoxidú a primárních alkanolaminů, pryskyřice na bázi glycerinu a anhvdridú kyseliny fialové, polymethan, polyvinylové pryskyřice, polymemí pryskyřice jejichž terminální polohy jsou volné nebo estenfikované karboxylovými nebo karboxamidovými skupinami, například reakcí s kyselinou akrylovou, akrylamidem nebo estery kyseliny akrylové, polykaprolakton a jeho kopolymery s dilaktídem, diglykolidem, valerolaktonem a dekalaktonem, pryskyřičnou kompozici obsahující polykaprolakton a polyatkylenoxid a pryskyřičnou kompozici obsahující polykaprolakton, polyalkylenoxid, jako polyethylenoxid, poly(eelulosu), jako poly(hydroxypropylmethylcelulosu), poly(hydroxyethylmethylcelulosu) a polv(hydroxypropylcelulosu). Kompozice vytvářející membránu může zahrnovat případné mem40 bránotvomé složky, jako polyethylengíykol, mastek, polyvmylalkohol. laktosu nebo polyvinylpvrrolidon. Kompozice k přípravě vstrikovatelné polymemí kompozice mohou zahrnovat 100 % termoplastického polymeru. V jiném provedení kompozice zahrnuje 10 % až 99 % termoplastického polymeru a 1 % až 90 % odlišného polymeru, přičemž součet podílů jednotlivých polymeru je roven 100 %. Do rozsahu řešení také spadá termoplastická polymemí kompozice, která obsa45 huje 1 % až 98 % prvního termoplastického polymeru. 1 % až 90 % odlišného, druhého, polymeru a 1 % až 90 % odlišného, třetího polymeru, přičemž součet podílů v šech polymerů činí !()()%,

Reprezentativní kompozice zahrnují 20 % až 90 % termoplastického polykaprolaktonu a 10 % až 80 % poly(alkylenoxidu); kompozici obsahující 20 % až 90 % polykaprolaktonu a 10 To až 60 % poly(ethylenoxidu), přičemž součet podílů všech složek činí 100 %; kompozici obsahující 10 % ni až 97 % polykaprolaktonu. 10 až 97 % poly(alkylenoxidu) a 1 % až 97 % poly(ethyíenglykolu), přičemž součet podílů všech složek činí 100 %; kompozici obsahující 20 % až 90 % polykaprolaktonu a 10 až 80 To poly(hydroxypropylcelulosv), přičemž součet podílů všech složek činí

- 24CZ 19137 Ul

100 % a kompozici obsahující 1 % až 90 % polykaprolaktonu, 1 % až 90 % poly(ethylenoxidu), % až 90 % poly(hydroxypropylcelulosy) a 1 % až 90 % poly(ethylenglykolu), přičemž součet podílů všech složek činí 100 %. Uváděná procenta jsou procenty hmotnostními.

V jiném provedení lze kompozici kc vstřikování, která má vytvořit membránu, připravovat tak, že se mísí kompozice obsahující polykaprolakton (63 % hmotn.), polvethylenoxid (27 % hmotn.) a polyethylenglykol (10 % hmotn.) v obvyklém míchacím zařízení, jako v zařízení Moriyama^IM Mixer, při 65 až 95 °C, přičemž složky se do míchacího zařízení přidávají v tomto pořadí: polykaprolakton, polyethylenoxid a polyethylenglykol. Podle jednoho příkladu se všechny složky mísí po dobu 135 minut při frekvenci otáčení 10 až 20 min¹. Poté se směs zpracuje v extmdéru ío Baker Perkins Kneader^lM při 80 až 90 °C při frekvenci čerpadla 10 min'¹ a frekvenci otáčení min'¹ a poté ochladí na 10 až 12 °C, aby se dosáhlo jednotné teploty. Ochlazená extrudovaná kompozice se uvede do zařízení Albe Pelletizer, kde se při 250 °C peletizuje na pelety o délce 5 mm. Pelety se uvedou do vstřikovacího zařízení Arburg Allrounder^IM při 93 až 177 °C. kde zahříváním vznikne roztavená polymemí kompozice. Kapalná polymemí kompozice se za vyso15 kého tlaku a vysokou rychlostí vhání do dutiny formy, dokud se forma nevyplní. Poté se kompozice obsahující polymery nechá ztuhnout do předem stanoveného tvaru. Parametry vstřikování tvoří teplota v zónách 1 až 5 válce 91 až 191 °C, vstřikovací tlak 181,8 MPa, rychlost 55 cmVs a teplota ve formě 75 °C. Vstřikovací kompozice a vstřikovací postupy jsou popsány v US patentu č. 5 614 578.

Alternativně lze tobolky účelně připravovat jako dvoudílné, přičemž jeden díl („víčko“) je nasunutý na druhý díl („tělo), který kryje, pokud je tobolka deformovatelná působením sil vyvíjených rozpínavou vrstvou, a těsně uzavírá, aby se zabránilo úniku kapaliny, formulace obsahující účinnou látku, mezi vysouvacími díly těla a víčka. Tyto dva díly zcela obklopují a zapouzdřují vnitřní dutinu, která obsahuje kapalinu, formulaci obsahující účinnou látku, která může obsaho25 vat užitečné přídatné látky. Víčko a tělo lze spojit poté, eo se tělo naplní zvolenou formulací. Tobolku je možno sestavit tak, že se víčko nasune na tělo, a víčko a tělo se těsně uzavřou, takže zcela obklopují a zapouzdřují formulaci účinné látky.

U měkkých tobolek jc tloušťka stěny typicky větší než tloušťka stěny tvrdých tobolek. Měkké tobolky například mohou mít stěnu o tloušťce v řádu 254 až 1016 pm, typicky 508 pm, zatímco tvrdé tobolky mohou mít stěnu o tloušťce například 51 až 152 pm, typicky 102 pm.

V jednom provedení aplikačního systému může být měkká tobolka jednodílná a může být obklopena nesymetrickou hydroaktivní vrstvou, jakožto rozpínavou vrstvou. Rozpínavá vrstva bude obvykle asymetrická a její část s větší tloušťkou bude vzdálena od výstupního otvoru. Když hydro aktiv ní vrstva nasává a/nebo absorbuje vnější kapalinu, rozpíná se a tlačí proti stěně tobolky a případné bariérové vrstvě a vypuzuje formulaci obsahující účinnou látku výstupním otvorem. Asymetrie vrstvy zajišťuje, že z aplikační formy bude transportována maximální dávka účinné látky, jelikož část vrstvy s větší tloušťkou vzdálená od propouštěcího kanálku botná a pohybuje se směrem k otvoru.

V ještě dalším uspořádání je rozpínavou vrstvu možno vytvořit v nespojitých úsecích, které ne40 obklopují celou tobolku popřípadě potaženou bariérovou vrstvou. Rozpínavou vrstvou muže být jediný dílec, který je vytvořen tak, aby v oblasti kontaktu lícoval s tvarem tobolky. Rozpínavou vrstvu je účelně možno připravovat tabletováním, kterým se vytvoří konkávní povrch, který lícuje s vnějším povrchem tobolky potažené bariérovou vrstvou.

Potřebného komplementárního tvaru rozpínavé vrstvy lze dosáhnout za použití vhodného ná45 stroje, jako je konvexní lisovník v obvyklém tabletovacím lisu. V tomto případě se rozpínavá vrstva nevytváří jako povlak, nýbrž se granuluje a lisuje. Způsoby vytváření rozpínavé vrstvy tabletováním jsou dobře známé a jsou popsány například v US patentech č. 4 915 949; 5 126 142; 5 660 861; 5 633 011; 5 190 765; 5 252 338: 5 620 705; 4 931285; 5 006 346; 5 024 842 a 5 160 743.

CZ 19137 Ul

V některých provedeních je na tobolku nejprve možno potahováním nanést bariérovou vrstvu a poté se tobolka potažená bariérovou vrstvou spojí s tabletovanou rozpínavou vrstvou pomocí biologicky kompatibilního lepidla. Jako vhodná lepidla je například možno uvést škrobový maz, vodný roztok želatiny, vodný roztok žclatmy/glyccrolu, lepidla na bázi akrylátu-vinylacetátu, jako jsou lepidla Duro-Tak (National Starch and Chemical Company), vodné roztoky vodorozpustných hydro filních polymeru, jako hydro xypropyl methyl celu losy, hydroxymethylcelulosy, hydroxyethylcelulosy apod. Takovou intermediámí aplikační formu je poté možno potahovat semipermeabilní vrstvou. Výstupní otvor se vytvoří na straně či konci tobolky, který je protilehlý dílci rozpínavé vrstvy. Jak rozpínavá vrstva nasává kapalinu, botná. Jelikož je omezována semílo permeabilní vrstvou, při svém rozpínání stlačuje tobolku potaženou bariérovou vrstvou a vytlačuje kapalínu, formulaci obsahující účinnou látku, z vnitřního prostoru tobolky do aplikačního prostředí.

Tvrdé tobolky se typicky skládají ze dvou dílů, víčka a těla, které se spolu spojí po naplnění většího těla předem zvolenou odpovídající formulací. To se provádí tak, že se víčko nasadí či nasu15 ne na tělo, takže užitečná formulace obsahující účinnou látku je zcela obklopena a zapouzdřena. Tvrdé tobolky je například možno připravovat tak, že se formy z nerezové oceli namáčejí do lázně obsahující roztok vrstvotvorného materiálu, který na lormě vytvoří povlak. Poté se formy vytáhnou, ochladí a vysuší v proudu vzduchu. Tobolka se z formy stáhne a ořízne, čímž se získá vrstevný člen s vnitřní dutinou. Podobným způsobem se připraví nasouvací víčko, které nasunu?o tím uzavírá tělo obsahující formulaci. Poté je uzavřenou a naplněnou tobolku možno zapouzdřit do semipermeabilní vrstvy. Semipermeabilní vrstvu je na díly tobolky možno nanést před nebo po jejich spojeni do konečné tobolky. V jiném provedení je možno připravovat tvrdé tobolky, jejíchž díly v blízkosti otevřeného konce obsahují kroužky, které do sebe vzájemně zapadají a po naplnění formulací umožňují spolu spojit a vzájemné zafixovat nasouvací víčko s tělem. V tomto provedení se na víčku a těle vytvoří kroužky, které do sebe vzájemně zapadají a tvoří zámek, který tobolku bezpečně drží při sobě. 'Tobolku lze formulací plnit ručně nebo strojně. Při finální výrobě se tvrdá tobolka zapouzdří semipermeabilní vrstvou, která je prostupná pro kapalinu a v podstatě neprostupná pro užitečnou účinnou látku. Způsoby, kterými se připravují aplikační formy jako tvrdé tobolky jsou popsány v US patentu č. 6 174 547, US patentu č. 6 596 314,

6 419 952 a 6 174 547.

Tvrdé a měkké tobolky například mohou obsahovat želatinu; želatinu s viskozitou 1,5 až 3 mPa.s a hodnotou bloom až 150 g; želatinu s hodnotou bloom 160 až 250; kompozici obsahující želatinu, glycerol, vodu a oxid titaničitý; kompozici obsahující želatinu, erythrosin, oxid železitý a oxid titaničitý; kompozici obsahující želatinu, glycerol, sorbitol, sorban draselný a oxid titaniči35 tý; kompozicí obsahující želatinu, klovatinu, glycerol a vodu; apod. Materiály užitečné při přípravě tobolkových membrán jsou známé z US patentů č. 4 627 850 a 4 663 148. Alternativně je tobolky možno připravovat z materiálů odlišných od želatiny (viz například výrobky firmy BioProgres plc).

Tobolky mohou mít typicky velikost od asi 0,1848 ml (3 minimy) do asi 1,3552 ml (22 minimu) a mohou být ve tvarech oválných, podlouhlých nebo j iných. Mohou mít standardní tvar a různé standardní velikosti, které jsou obvykle uváděny jako (000), (00), (0). (1), (2), (3), (4) a (5). Nejvyšší číslo odpovídá nejmenší velikosti. Lze však takč použít nestandardních tvarů. Pokud je to v konkrétním případě potřebné, v neobvyklých tvarech a velikostech mohou být jak měkké, tak i tvrdé tobolky.

Osmotická zařízeni podle tohoto řešení mohou obsahovat semipermeabilní membránu, která je prostupná pro vnější biologickou kapalinu a v podstatě neprostupná pro opioidní formulaci. Selektivně prostupné kompozice, kterých se používá k přípravě membrány jsou v podstatě neerodovatelné a nerozpustné v biologických kapalinách po dobu životnosti osmotického systému. Semipermeabilní membrána obsahuje kompozici, která nepoškozuje hostitele, opioidní formula50 ci, osmopolymer, osmagent apod. Materiály, které jsou užitečné při vytváření semipermeabilní membrány jsou popsány na jiném místě tohoto textu.

-26CZ 19137 Ul

Semipermeabilní membrána také muže obsahovat činidlo regulující tok. Materiály, které jsou užitečné jako činidla regulující tok, jsou popsány na jiném místě tohoto textu. Jiné materiály, kterých je možno používat k vytvoření semipermeabilní membrány propůjčující ohebnost a dloužítelnost jsou také popsány na jiném místě tohoto textu.

Semipermeabilní membrána obklopuje a tvoří kompartrnent obsahující jednu nebo více vrstev, z nichž jedna je v některých provedeních rozpíná vá vrstva, a muže obsahovat osmotic ká činidla. Složení takových rozpinavýeh vrstev je popsáno na jiném místě tohoto textu.

V některých tuhých a kapalných provedeních aplikační formy dále mohou obsahovat bariérovou vrstvu. Bariérová vrstva je v některých provedeních de formo vatě lná tlakem, který- vyvíjí ro zpilo navá vrstva, a je během transportu formulace obsahující účinnou látku neprostupná (nebo méně prostupná) pro kapaliny a materiály, které jsou přítomny v rozpínavé vrstvě, kapalné formulaci obsahující účinnou látku a v aplikačním prostředí. Určitý stupeň prostupnosti bariérové vrstvy lze připustit, pokud není negativně ovlivněna rychlost transportu formulace obsahující účinnou látku. Přednost se však dává bariérové vrstvě, která během uvolňování účinné látky v plném roz15 sáhu netransportuje kapaliny a materiály, které jsou v aplikační formě a aplikačním prostředí. Bariérová vrstva muže být de formo vatě lná silami, kterými působí rozpínavá vrstva, takže umožňuje stlačení tobolky a tím vypuzení kapaliny, formulace obsahující účinnou látku, z výstupního otvoru. V některých provedeních bariérová vrstva bude de formo vatě lná v takovém rozsahu, že vytvoří izolaci mezi rozpínavou vrstvou a semipermeabilní vrstvou v oblasti, kde je vytvořen

2o výstupní otvor. Při tomto způsobu se bariérová vrstva bude deformovat nebo bude v omezeném rozsahu téci a izolovat oblasti rozpínavé vrstvy a semipermeabilní vrstvy, které byly původně exponovány při vytváření výstupního otvoru, například vrtáním apod., nebo v úvodních stupních operace. Po izolaci vede, jediná přístupová cesta pro prostup kapaliny do rozpínavé vrstvy přes semipermeabilní vrstvu a nedochází k zpětnému toku kapaliny do rozpínavé vrstvy výstupním otvorem.

Jako vhodné materiály k vytvoření bariérové vrstvy lze například uvést polyethylen, polystyren, kopolymery ethylenu a vínylacetátu, polykaprolakton a polyesterové elastomery Hytrel^rM (Du Pont), acetát celulosy, pseudolatex na bázi acetátu eelulosy (jako pseudolatex popaný v US patentu č. 5 024 842), ac . át propionát celulosy, acetát butyrát eelulosy, ethylcelulosu, pseudolatex na bázi ethylcelulosy (Jako Surelease dodávaný firmou 10 Colorcon, West Point, PA, nebo Aquacoat^lM dodávaný firmou FMC Corporation, Philadelphia, PA), nitrocelulosu, kyselinu polymléčnou, kyselinu polyglykolovou, polylaktidové-glykolidove kopolymery, kolagen, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, polyethylenvinylacetát, polyethylentereftalát, polybutadien-styren, polyisobutylen, kopolymer polyisobutylenu a isoprenu, polyvinylchlorid, kopolymer polyvinyl35 idenchloridu a vinylchloridu, kopolymery akrylové kyseliny a esterů methakiylové kyseliny, kopolymery methylmethakrylátu a ethylakrylátu, latex na bázi akrvlátových esterů (jako Eudragit^IM dodávaný firmou RohmPharma, Darmstadt, Německo), polypropylen, kopolymery propylenoxidu a ethylenoxidu, blokové kopolymery propylenoxidu a ethylenoxidu, kopolymer ethylen a vinylalkoholu, polysulfon, kopolymer ethylenu a vinylalkohol. polyxylyleny, polylakoxysiíany, polydimethylsiloxan, elastomery na bázi polyethylenglykolu a silikonu, akryíáty, silikony nebo polyestery zesíťované elektromagnetickým zářením, tepelně zesíťované akryíáty, silikony nebo polyestery, butadien-styrenový kaučuk a směsi výše uvedených látek.

Jako materiály, kterým se dává přednost, je možno uvést acetát celulosy, kopolymery akrylové kyseliny a esterů methakrylové kyseliny, kopolymery methylmethakrylátu a ethylakrylátu a latex na bázi akrvlátových esterů. Jako přednostní kopolymery- lze jmenovat noly(butylmethakrylát). (2-dimethylaminoethyl)methakrylát. methylmethakrylát) 1:2:1, 150 000, který je na trhu pod obchodní známkou EUDRAGIT E; poly( ethylakrylát, methylmethakrylát) 2:1, 800 000, který je na trhu pod obchodní známkou EUDRAGIT NE 30 D; poly(methakrylová kyselina, methylmethakrylát) 1:1, 135 000, který je na trhu pod obchodní známkou EUDRAGIT L; jo poly(methakrylová kyselina, ethylakrylát) 1:1, 250 000, který je na trhu pod obchodní známkou EUDRAGIT E; poly(methakrylová kyselina, methylmethakrylát) 1:2, 135 000, který je na trhu pod obchodní známkou EUDRAGIT S: poly(ethylakrylát, methylmethakrylát, trimethylamo- >7 .

CZ 19137 Ul niumethylmethakrylát chlorid) 1:2:0,2, 150 000, který je na trhu pod obchodní známkou EUDRAGIT RL; poly(ethylakrylát, methylmethakrylát, trimethylamoniumethylmethakrylát chlorid) 1:2:0,1, 150 000, který je na trhu jako EUDRAGIT RS. V každém z uvedených případů poměr x:y:z označuje rnolámí poměr monomerních jednotek, a číslo, které je vždy uvedeno jako poslední uvádí číselnou střední molekulovou hmotnost polymeru. Zvláštní přednost se dává acetátu eelulosy s obsahem změkčovadel, jako je aeetyltributyleitrát a kopolymerúm ethylakrylátu a methyl met hakry latu, jako Eudragit NE,

Výše uvedené materiály k použití jako bariérová vrstva je možno formulovat pomocí změkěovadel, a tak připravovat takovou vhodně de formo vatelnou bariérovou vrstvu, že síla vyvíjená rožni pí navou vrstvou zbortí kompartment vytvořený bariérovou vrstvou, čímž dojde k transportu kapaliny, formulace obsahující účinnou látku. Jako příklady typických změkčovadel je možno uvést: vícemocné alkoholy, triacetin, polyethylenglykol, glycerol, propylenglykol, acetátové estery, glycerol triacetát, triethylcitrát, acetyltriethylcitrat, glyceridy, acetylované monoglyceridy, oleje, minerální oleje, ricinový olej a pod. Změkěovadla je do materiálu možno přimísit v množstvích 10 až 50 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost materiálu.

Různé vrstvy tvořící bariérovou vrstvu, rozpínavou vrstvu a semipermeabilní vrstvu lze nanášet obvyklými způsoby potahování, jako jsou způsoby popsané v US patentu č. 5 324 280, Ačkoliv bariérová vrstva, rozpínavá vrstva a semipermeabilní membrána byly účelně ilustrovány a popsány jako monovrstvy, každá z nich může být tvořena několika vrstvami. V případě konkrétního využití například může být žádoucí tobolku potáhnout první vrstvou materiálu, který usnadňuje potahování druhou vrstvou, která má profil prostupnosti bariérové vrstvy. V tomto případě bariérovou vrstvu tvoří první a druhá vrstva. U semipermeabilní vrstvy a rozpíná vé vrstvy je to obdobné.

Výstupní otvor lze vytvořit mechanickým vrtáním, laserovým vrtáním, erodo váním erodo vatě 125 ného členu, extrakcí, rozpuštěním, prasknutím nebo vyluhováním látky, která vytvoří kanálek ve stěně kompozitu. Výstupním otvorem může být pór vytvořený vyluhováním sorbitoiu, iakrosy apod. z membrány nebo vrstvy, jak je popsán v US patentu ě. 4 200 098. Tento patent popisuje póry s řízenou porozitou, které jsou vytvářeny rozpuštěním, extrakcí nebo vyluhováním materiálu ze stěny, jako sorbitolu z acetátu eelulosy. Pri laserovém vrtání se přednostně používá pulsto ního laseru, který z kompozitní membrány postupně odstraňuje materiál, dokud se nedosáhne požadované hloubky, a tak nevznikne výstupní otvor.

Na obr, 5 A až 5C je znázorněn další příklad aplikační formy, která je známa z dosavadního stavu techniky a popsána v US patentech č. 5 534 263; 5 667 804 a 6 020 000. Tuto formu lze stručně popsat takto: Na obr. 5A jc znázorněn průřez aplikační formou 80 před přijetím do gastrointesti35 nálního traktu. Aplikační formu tvoří matrice 82 tvarovaná jako válec, která obsahuje účinnou látku. Konce 84, 86 matrice 82 mají přednostně oblý a konvexní tvar usnadňující požití. Pásy 88, 90 a 92 soustředně obepínají válcovitou matrici a jsou vytvořeny z materiálu, který je relativně nerozpustný ve vodném prostředí. Vhodné materiály jsou uvedeny v patentech citovaných na jiných místech tohoto textu.

4» Po požití aplikační formy 80 oblasti 82 matrice mezi pásy 88. 90, 92 začínají erodovat. jak znázorňuje obr. 5. Erozí matrice je zahájeno uvolňování účinné látky do kapalného prostředí GI traktu. Při průchodu aplikační formy GI traktem eroze matrice pokračuje, jak je znázorněno na obr, 5C. Zde došlo k erozi matrice v takovém rozsahu, ze se aplikační forma rozpadla na tri kusy. 94, 96, 98. Eroze bude pokračovat, dokud díly matrice každého z těchto kusů nebudou zcela ero45 dováné. Pásy 94, 96, 98 poté budou z GI traktu vyloučeny.

Z dosavadního stavu techniky jsou známy jíně způsoby, kterými lze dosáhnout prodlouženého uvolňování léčiv z peroráíních aplikačních forem. Jsou známy například difusní systémy, jako zásobníková zařízení a matricová zařízení, disoluční systémy, jako zapouzdřené disoluční systémy jako jsou například mikropelety („tmy time pills“) a matricové disoluční. systémy, kombino50 vane diťusní/disoluění systémy a ionexové systémy, které jsou popsány v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 1990. str. 1682 až 1685. Aplikační formy, které fungují podle těchto jiných

- 28 CZ 19137 Ul způsobů spadají do tohoto řešení v míře, v jaké liberační profil léčiva a/nebo profil koncentrace v krevní plasmě, jak jsou uvedeny v tomto textu a nárocích, popisují tyto aplikační formy doslovně nebo na bázi ekvivalentu,

V jiných provedeních těchto řešení jc aplikační formy s prodlouženým uvolňováním možno chránit před působením ethanolu v gastrointestinálním traktu pomocí enterosolventních povlaků.

Alkohol, zejména ethanol, je převážně absorbován v horním gastrointestinálním traktu, zejména žaludku. Použití enterosolventního povlaku tedy může zmírňovat účinky společně podaného alkoholu na aplikační formu s prodlouženým uvolňováním tím, že oddálí počáteční uvolňování léčiva v horním GI traktu.

ίο V přednostním provedení enterosolvemni povlak obsahuje enterosolventní polymer. Enterosolventní polymer by se přednostně v ethanolu neměl rozpouštět rychle, ale mohl by botnat nebo se rozpouštět velmi pomalu. S enterosolventním povlakem mohou být smíseny jiné polymery nebo materiály, pokud jejich přídavek neohrozí fungování enterosolventního povlaku v ethanolu. V některých provedeních lze polymer nebo materiál, který může být smísen s enterosolventním povlakem, volit tak, aby se zlepšilo fungování enterosolventního povlaku ve vodném alkoholu, S enterosolventním polymerem lze v jednom provedení například s výhodou mísit polymer nebo materiál, který ve vodném alkoholu botná/rozpouští se málo nebo vůbec. Zabránění lámavosti může vyžadovat použití zmčkčovadla, jako PEG 6000 v množství 1 až 20 %. Jako enterosolventní polymery vhodné k použití při tomto řešení lze uvést acetáty ftaláty celulosy, jako jsou

2u produkty firmy Eastman Chemical. V některých provedeních je enterosolventní polymery možno nanášet z rozpouštědlových systémů, jako jsou aceton nebo směsi acetonu a ethanolu, nebo z vodných disperzí. V některých případech je enterosolventní povlaky možno nanášet lisovacími technikami.

V jiných provedeních tohoto řešení je aplikační formy s prodlouženým uvolňováním možno po25 tahovat neenterosolventními polymery, a tak snižovat náchylnost k rychlému uvolnění dávky navozenému alkoholem, zejména rychlému uvolnění dávky navozenému ethanolem. V jednom provedení lze použít Eudragit^κ RS100 a Eudragit'*¹' RL100. Tyto polymery jsou uváděny jako nerozpustné ve vodě a pomalu rozpustné ve směsích ethanolu a vody. Má se za to, že vykazují nízkou respektive mírnou prostupnost pro vodu. V případě jejich nanesení na matrici tablety s prodlouženým uvolňováním by tyto látky mohly vytvořit středně účinný film omezující rychlost ve vodě a směsích ethanolu a vody. Takové struktury mohou fungovat na principech uvolňování řízeného diťusí. Tyto filmy se typicky nanášejí z vodných disperzí a jsou formulovány za použití zmčkčovadla, jako triethylcitrátu, a antiadherentu, jako je mastek. V jiném provedení lze použít acetálu celulosy s obsahem 24 až 28 % acetylskupin, O tomto materiálu se uvádí, že je rozpustný ve vodě a méně rozpustný ve směsích ethanolu a vody. takže snižuje pravděpodobnost rychlého uvolnění dávky v případě, zeje aplikační forma podána společně s alkoholem, zejména ethanolem. Neenterosolventní polymery mohou být roztoky neboje lze nanášet lisovacími technikami.

V jednom provedení aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle tohoto řešení může byl matricovou aplikační formou. Matricové aplikační formy typicky obsahují gelující složku, hyd40 roťobní excipient regulující počáteční prasknutí, léčivo a ředidlo. Gelující složka typicky tvoří 20 až 60 % hmotnostních a hydrofobní excipient typicky tvoří 5 az 20 % hmotnostních, vztaženo na celkovou suchou hmotnost aplikační formy. Tyto aplikační formy je možno připravovat granulací nebo míšením za sucha a lisováním na tablety. Alternativně formulace mohou být extrudovány z taveniny na proužky, které se nasekají a plní do tobolek, čímž se získají aplikační formy podle tohoto řešení.

Jako vhodné gelující složky lze uvést:

1. Směsi různých typů HPMC (K4M, K100, E5) k dosažení požadované botnavosti a viskosity. HPMC jc nerozpustná v ethanolu a lze tedy předpokládat pomalejší uvolňování ve směsí alkoholu a vody než ve vodě. Rychlost hydrataee lze zpomalit přídavkem HPC (KluceU od firmy 'i> Hercules-Aqualon).

- 29 CZ 19137 Ul

2. Směsi různých typů polyethylenoxidu (Polyox* dostupný od firmy Dow Chemical). Polyox ve směsi ethanolu a vody botná výrazně méně než ve vodě. Vhodnými typy jsou POLYOX WSR-205 NF, WSR-1105 NF, WSR N-12K NF, WSR N-60K NF, WSR-301 NF, WSR-303 NF, WSR Coagulant NF. Tyto materiály obvykle tvoří 20 až 55 % formulace.

3. NaCMC (sodná sůl karboxymethylcelulosy) je nerozpustná v ethanolu, takže je pravděpodobně méně náchylná k rychlému uvolnění dávky ve směsích ethanolu a vody.

4. Kyselina alginová je nerozpustná v ethanolu, botná ve vodě, a lze tedy předpokládat, že ve směsích ethanolu a vody bude botnat méně.

5. Matrice s xanthanové gumy a guarové gumy.

ío 6. Polyvinylalkohol je uváděn jako látka, která je rozpustná vévodě, ale nerozpustná v ethanolu.

Následující hydrofobní excipienty k regulaci praskání by ve směsích ethanolu a vody mely být stejně účinné nebo účinnější díky nízké rozpustnosti v ethanolu;

1. MC (methylcelulosa. Methocel-A Prémium od Dow Chemical)

2. glycerol palmitostearát (Prccirol* ATO-5, Gattefosse)

3. glycerol behenát (CompntoU 888-ATO, Gattefosse)

4. stearan horečnatý

5. vosky

6. rostlinné a minerální oleje

7. alifatické alkoholy

8. polykaprolakton

9. PLGA

10. přírodní pryskyřice.

V jednom provedení hydrofobní excipienty zahrnují hydrofobní excipienty, které mají teplotu tání 55 “C nebo vyšší. Jako neomezující příklady takových excipientů lze uvést parafinový vosk.

stearylalkohol, včelí vosk, Lubritab' (rostlinný olej), přírodní pryskyřici, kamaubský vosk a hydrogenovaný ricinový olej.

Ředidla a plniva, kterých se používá v matricových formulacích, typicky významně neovlivňují liberační profil. Výběru těchto excipientů je však třeba věnovat pozornost, jelikož ředidla za přítomnosti alkoholu mohou značně ovlivnit zahájení a profil uvolňování z matric s řízeným jo uvolňováním. V jednom provedení lze ředidlo účelně volit tak, aby mělo nižší rozpustnost ve vodném alkoholu než ve vodě, a tak bylo možno ve vodně-alkoholickém prostředí omezit hydratací jádra, a tedy rozpouštění léčiva. V přednostním provedení je užitečným ředidlem mannitol. Při tomto řešení se menší přednost dává použití následujících hydroťobních excipientů;

1. EC (ethylceluiosa od firmy Dow Chemical), která se používá typicky, aleje rozpustná v etha35 nolu,

2. Hydrogenovaný polyoxyl 60 ricinový olej.

V US patentech č. 5 871778 a 5 656 299 jsou popsány mikrosférické formulace s rychlostí uvolňování účinné složky téměř nulového řádu, když jsou podány pacientovi. V US patentech č. 5 654 008; 5 650 173; 5 770 231; 6 077 843; 6 368 632 a 5 965 168 jsou popsány mikročástícové kompozice s prodlouženým uvolňováním a jejich použití k řízenému transportu účinných látek.

V jiném provedení je při tomto řešení možno použít osmotických perel. Opioid je možno Wursterovým postupem nanést na nonpareil perly nebo jiné substráty s dostatečnou osmotickou aktivitou. Poté se dalším Wursterový m potahovacím postupem nanese semipermeabilní film. Při tomto dalším potahování se v různých časech odebírá produkt v různém rozsahu tak, aby se do45 sáhlo široké distribuce tloušťky nanášeného povlaku. Po hydrataci jsou systémy ve vodě deformovány působením osmózy a praskají, čímž dochází k uvolnění léčiva. Doba prasknutí by měla být úměrná tloušťce membrány na každé perle. Tyto perly, mezi nimiž mohou být zastoupeny perly bez semipermeabilního povlaku, které pak působí jako složka s okamžitým uvolňováním,

- ?0 C’Z 19137 Ul lze plnit do tobolek, a tak vytvořit provedení aplikační formy s prodlouženým uvolňováním podle tohoto řešení.

Pokud je plnění léčiva za použití osmotických perel příliš omezující, je perly možno připravovat postupy extruze-sferonizaee. Výhodou tohoto přístupu je, že do perel lze začlenit více léčiva a s provádí se o jedno potahování méně. Jako neomezující příklady přednostních nosičů pro postupy extruze-sferonizaee je možno uvést PLGA R208, přírodní pryskyřici a jiné vysokomolekulámí materiály. Lze rovněž použít jiných postupů přípravy perel, jako je potahování jader, která neobsahují léčivo. Perly obsahující léčivo lze alternativně potahovat filmy, které nejsou semipermeabilní pro vodu a uvolňování je regulováno kombinací d i fuse a osmosy, V některých pro vedeío nich, aby se zabránilo rychlému uvolnění dávky navozenému alkoholem, lze do aplikační struktury prodlouženého uvolňování začleňovat ztužovadla a/nebo hydrofobní látky. Jako neomezující příklady přednostních ztužovadel a/nebo hydrofobních látek je možno uvést alifatické alkoholy, vosky, oleje a biodegradovatělně materiály. Jako neomezující příklady těchto materiálů, kterým se dává větší přednost, lze uvést stearylalkohol, karnaubský vosk, hydrogenovaný ricinový olej a přírodní pryskyřici.

V některých provedeních lze také využít gastroretencníeh systémů. U obvyklých gastroretenčních systémů dochází k zádrži v žaludku na základě jejich velikosti (tj. jsou větší než vrátníkový kanál) a hustoty (hustota nižší než hustota obsahu GI umožňuje vznášení). Systémy mohou využívat polymerů, jejichž neomezujícími příklady jsou polyethylenoxid (Polyox), HPC, HPMC, krospovidon, sodná sůl CMC, ethylcelulosa apod. Přídavek hydrofobních materiálů nebo vosků může zlepšit funkčnost takových materiálů (které mají sklon ve vodném alkoholu tvořit slabší gely, a tedy jejich vlastnosti nemusejí být uspokojivé). Hydrofobní materiály však mohou významně zvyšovat riziko, že takové gastroretenční systémy budou distribuovány z žaludku do nižších úseků GI traktu.

Jiné typy gastroretencníeh systémů obsahují tuhé rámečky s připojenými a/nebo začleněnými částmi řízeného uvolňování. Tyto rámečky nebo začleněné části řízeného uvolňování přednostně obsahují materiály, které jsou relativně necitlivé vůči vodnému alkoholu, takže si zachovávají svůj gastroretenční profil a profil řízeného uvolňování.

Aplikační formy a formulační strategie popsané v tomto textu je třeba považovat za pouhé pří3u klady řady různých aplikačních forem, které lze využít k podávání účinné látky (účinných látek). Jiné formulační strategie budou moci identifikovat odborníci ve farmaceutických oborech, zejména proto, že všechny formulační strategie nemusejí fungovat u všech opioidu. Při provádění tohoto řešení může být užitečné provést optimalizaci, která bude spadat do rámce odborné rutiny. Příklady provedení

Příklad 1: Hydromorfonová tableta, dvojvrstvý lómg systém

Následujícím způsobem se připraví aplikační forma podle řešení s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu, která je zpracována, vytvořena a tvarována jako zařízení s osmotickým transportem léčiva: Nejprve se připraví léková kompozice. Do nádrže fluidního granulátoru se naváží 8,98 kg hydromorfon hydrochloridu, 2,2 kg povidonu (polyvinylpyrrolidonu) označeného jako

K.29-32 a 67.06 kg polyethylenoxidů se střední molekulovou hmotností 200 000. Poté se 6,0 kg povidonu (polyvinylpyrrolidonu) označeného jako K29-32 se střední molekulovou hmotností 40 000 rozpustí ve 54,0 kg vody, čímž se získá roztok pojivá. Suché materiály se granulují ve fluidním loži za použití postřiku roztokem pojivá (18,0 kg). Poté se vlhký granulát v granulátoru vysuší na přijatelný obsah vlhkosti a rozdrobní za použití síta 1.38 mm (7 mesh) připojeného k rozdrobňovacímu zařízení, poté přemístí do mísiěe, kde se smísí s 16 g butylovaného hydroxytoluenu, jakožto antioxidantu a lubrikuje 0,20 kg stearanu hořečnatého.

Poté se následujícím způsobem připraví vytlačovaeí kompozice: 24.0 kg chloridu sodného a 0.32 kg čemeho oxidu železa se rozdrobní za použití zařízení Quadro Comil se sítem 21 mesh.

-31 CZ 19137 Ul

Prosátý matenál, 1,6 kg hydroxypropylmethylcelulosy označené jako 2910 a 51,44 kg polyethylenoxidu o střední molekulové hmotnosti asi 7 000 000 se naváží do nádrže fluidního granulátoru. Poté se připraví roztok pojivá. 6,0 kg hydroxypropylmethylcelulosy označené jako 2910 o střední viskositě 5 mPa.s se rozpustí v 54,0 kg vody, čímž se získá roztok pojivá. Suché materiály se granulují ve fluidním loži, přičemž se rozpráší 24,0 kg roztoku pojivá. Vlhký granulát se v granulátoru suší na přijatelný obsah vlhkosti a rozdrobní za použití rozdrobňovacího zařízení vybaveného 2,3876mm sítem. Granulát se poté přemístí do mísiče a smísí se 40 g butylovaného hydroxytoluenu a lubrikuje 0.20 kg stearanu hořečnatého.

Poté se z lékové kompozice obsahující hydromorfon a vytlačovací kompozice lisují dvouvrstvá ío jádra. Do dutiny matrice se nejprve přidá 150 mg lékové kompozice obsahující hydromorfon a provede se předběžné lisování. Po přídavku 130 mg vytlačovací kompozice se vrstvy lisují na standardní konkávní dvouvrstvé struktury o průměru 8,5 mm (11/32).

Dvojvrstvé struktury sc potáhnou semipermeabilní stěnou. Stěnotvomá kompozice zahrnuje 99% acetát celulosy označený jako 398-10 o průměrném obsahu aeetylskupin 39,8 %, a l % polyi5 ethylenglykolu označeného jako 3350 o střední molekulové hmotnosti 3350. Stěnotvomá kompozice se rozpustí ve směsi 96 % acetonu a 4 % vody, čímž se získá roztok o 6% koncentraci pevných látek. Stěnotvomá kompozice se v dražovacím bubnu rozprašováním nanese na dvouvrstvou strukturu tak, aby na každé tabletě bylo naneseno asi 30 mg membrány.

Provrtáním semipermeabilní membrány pomocí laseru se vytvoří jeden 0,64mm výstupní kanálek tak, aby vrstva léčiva byla spojena s vnějškem aplikačního systému. Zbytkové rozpouštědlo se odstraní 72hodinovým sušením pří 45 °C a 45% relativní vlhkosti. Po vysušení za uvedené vlhkosti se tablety suší 4 hodiny při 45 °C a okolní vlhkosti.

Příklad 2: Studie uvolňování in vitro - 16 mg hydromorfonu

Za účelem hodnocení účinku alkoholu na in vitro liberační profil aplikačních forem s prodlouže25 ným uvolňováním hydromorfonu podle tohoto řešení, které obsahují 16 mg hydromorfonu ve formě hydromorfon hydrochloridu se provede série diso lučních experimentů za použití hydromorfonových tablet podle příkladu 1. Uvolňování hydromorfon hydrochloridu se měří během 24 hodin ve vodných roztocích obsahujících 0. 4, 20 a 40 % objemových ethanolu za použití disoluční lázně typu Vil.

Ke stanovení rychlosti uvolňování a kumulativních liberačních profilů v 0%, 4%, 20% a 40% ethanolu bylo použito 16 mg tablet obsahujících hydromorfon hydrochlorid podle příkladu 1. V případě 0% ethanolu (vody) bylo použito výsledků získaných při zkoušce stability v čase 0 měsíců. Výsledky pro 4%, 20% a 40% ethanol byly získány za použití zvláštních vzorků ze zkoušky stability v čase 0 měsíců. Dále jsou uvedeny podmínky, za kterých byla stanovena rychlost uvol35 ňování: přístroj USP typ VII; médium: vodné roztoky obsahující 0 %, 4 %, 20 % a 40 % objemových ethanolu; objem: 50 ml; teplota: 37 ± 0,5 °C; časové body: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16. 18 a 24 hodin.

Poznámka: Byla učiněna opatření k minimalizaci odpařování médií, ve kterých byla zkoušena rychlost uvolňování. V případě prvních 6 intervalů a posledního intervalu (2 až 12 hodin a

24 hodin) byla média přidávána přibližné 30 minut před každým intervalem a zkumavky použité při zkoušce rychlosti uvolňování byly ze zkušební lázně vyjmuty ihned po uplynutí daného intervalu. V případě intervalů 14, 16 a 18 byla média do lázně vložena ve stejnou dobu, takže zkumavky v lázni byly přibližně po dobu 6 a půl hodiny.

Média byla připravena následujícím postupem:

+5 4% (objemově) ethanol: čistý ethanol (objem 140 ml) (Sigma Aldrich, 200 proot) se přidá ke

3360 ml vody a dobře promísí.

CZ 19137 Ul

20% (objemově) ethanol: čistý ethanol (objem 700 ml) se přidá ke 2800 ml vody a dobře promísí.

40% (objemově) ethanol: čistý ethanol (objem 1400 ml) se přidá ke 2100 ml vody a dobře promísí.

Vzorky byly připraveny následujícím postupem: Roztoky vzorku ve 4% a 20% ethanolu se naší říknou tak, jak jsou po promísení. Za účelem prokázání validity tohoto postupu se provede rychlá studie. Dva standardy připravené ve vodě o různých koncentracích se zředí za použití 20% a 40% ethanolu, analyzují pomocí HPLC a hodnotí se % výtěžnosti a tvar píků. Jelikož u vzorků za přítomnosti 40% ethanolu, nikoliv však u jiných roztoků vzorků, je pozorováno rozštěpení ío píku, roztoky vzorků ve 40% ethanolu se dále zpracují, zatímco roztoky vzorků ve 4% a 20% ethanolu se nastříknou tak, jak jsou.

Aby nedocházelo k rozštěpení píku, roztoky vzorků ve 40% ethanolu se připraví následujícím postupem: Po ochlazení na teplotu místnosti se roztoky ve zkumavkách k testování rychlosti uvolňování 40% roztokem ethanolu doplní znovu na 50 ml a důkladné promísí. 2 ml roztoku i? vzorku se poté přidají do scinttlační kyvety. Roztok vzorku se za použití odpařovacího zařízení (SPC SpeecVac, SPD131DDA, vymražovací odlučovač par RVT4104, QFP-400, Thermo

Savant) při 45 °C odpaří do sucha. Do scintilační kyvety se znovu přidají 2 ml vody. Po důkladném promísení se roztok vzorku na stříkne na HPLC.

Podmínky HPLC;

Sloupec: Varian Inertsil Phenyl-3, 5 mm, 4,6 > 150 mm

Mobilní táze: 35% methanol, 65% pufr (0.1% fosforečnan sodný, 0,2% oktansulfonová kyselina, sodná sůl. pH ~ 2,2)

Průtok: l,5ml/min

Teplota: 45 °C

Vstřikovaný objem: 50 ml

Vínová délka: 280 nm

Doba cyklu: 7 min.

Výsledky tohoto zkoušení jsou znázorněny na obr. 6. U aplikačních forem s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu podle tohoto řešení různé roztoky ethanolu nevyvolávaly rychlé uvolnění dávky nebo neřízené uvolňování. S rostoucí koncentrací ethanolu v disolučním médiu však byl pozorován trend ke zvyšování rychlosti uvolňování. Průměrná rychlost uvolňování ve srovnání s 0% kontrolou (6% deklarovaného obsahu za hodinu) byla nej vyšší (asi 10% deklarovaného obsahu za hodinu) ve 40% ethanolickém médiu a stejná (asi 6 % deklarovaného obsahu za hodinu) ve 4% ethanolickém médiu. Ve srovnání s kontrolou se také nezměnila doba, za kterou se uvolní 90 % léčiva (T90) ve 4% ethanolickém médiu a k největší změně došlo ve 40% médiu, viz tabulka 1. Dokonce i v podmínkách 40% ethanolu byla T90 12 hodin. Kromě toho došlo k minimálnímu ovlivnění časového intervalu 2hodinového kumulativního uvolňování (počáteční doby) tablety, což odráží absenci rychlého uvolnění dávky u všech hodnocených koncentrací ethanolu.

CZ 19137 Ul

Tabulka 1: Souhrnný přehled liberačních vlastností 16mg hydromorfonové tablety {z příkladu 1) in vitro v roztocích ethanolu

Hydromorfon	Složení roztoku ethanol/voda (% obj.)
0% (kontrola) ,	4%	20%	40 %
T90 (h)	18	18	15	12
Kumulativní % uvolněná v čase 2 hodiny	<1	,-1		4
(% deklarovaného obsahu) ;		1	1
Průměrná rychlost uvolňování 1	6	6	7	10
(% deklarovaného obsahu)
Průměrná rychlost uvolňování ve srovnání i	srovnávací	100	116	1 160
s 0% ethanolem

Příklad 3: Srovnávací studie uvolňování in vitro

Srovnává se uvolňováni hydromorfon hydrochloridu z tobolek Palladone XL^A 32 mg ve vodce (27% obj. ethanol) a vodě za použití disoluční lázně typu II s hydromoríonovými tabletami podle příkladu 1.

Dále jsou uvedeny parametry disoluce; Zařízení; disoluční jednotka Varian VK.7010 a autosampler VK8000; médium: voda a vodka (Pavlova, 40% (objemově) alkohol); objem: 900 ml; ío frekvence otáčení lopatek: 50 min’¹; odebíraný objem 5 ml; teplota 37 ± 0,5 ^CC; časové body; T =

1, 2, 4, 6, 10, 14, 18 a 24 hodin. Poznámka; výsledky zkoušky ukázaly, že obsah alkoholu ve \odce Pavlova je pouze 27 %.

Vzhledem k ehromatogratlcké interferenci vodky se roztoky vzorku ve vodce před analýzou odpaří, Za použití automatického podavače vzorku se do zkumavky odebere 5 ml roztoku vzorku.

Po ochlazení na teplotu místnosti se 2 ml roztoku vzorku přidají do scintilační kyvety. Roztok vzorku se za použití odpařovacího zařízení (SPC SpeeeVac, SPD131DDA, vymražovací odlučovač par RVT4104, OFP-400, Thermo Savant) při 45 °C odpaří do sucha. Do scintilační kyvety se znovu přidají 2 ml vody. Po důkladném promísení se roztok vzorku na stříkne na HPLC. Roztoky vzorku ve vodě se ochladí na teplotu místnosti a nastříknou na HPLC.

2o Roztoky vzorků ve vodě se nastřikují tak, jak jsou, zatímco roztoky vzorků ve vodce se v rámci přípravy vzorku odpaří a znovu rekonstituují za použití vody. Provede se krátká valídační studie, aby se prokázalo, že mezi dvěma typy přípravy vzorků není rozdíl. V případě roztoků vzorků ve vodě se dva standardy o koncentraci 100,04 a 180,07 mg/ml odpaří do sucha, k odparkům se odděleně znovu přidají 2 ml vody a po důkladném promísení se provede analýza pomocí HPLC,

V případě roztoků vzorků ve vodce se standard o koncentraci 250,13 mg/ml ve trojím provedení zředí vodkou na koncentraci 50,03 mg/ml, zředěné vzorky se odpaří do sucha, k odparku se znovu přidají 2 ml vody a po důkladném promísení se provede analýza pomocí HPLC. Ekvivalence mezi dvěma typy přípravy vzorku se hodnotí na základě výtěžnosti.

Po 24 hodinách v případě vody i vodky se stanoví objem roztoku vzorku a pomocí následujícího vzorce založeného na lineárním odpařování se vypočítá rychlost odpařování:

Rychlost odpařování ~ (900 - konečný objem -8x5) /24 hodin, kde 8 > 5 - odběr 5 ml v 8 časových bodech.

Na základě odpařování se provede korekce výpočtů díso luč ní ho profilu. V případě vody i vodky se odebíraný objem vzorku ověří jako nezávislý experiment prováděný trojmo.

- ;4_

CZ 19137 Ul

Podmínky ÍIPLC:

Sloupec: Varian Inersil Phenyl-3, 5 mm, 4,6 χ 150 nim

Mobilní fáze: 35 % methanol, 65 % puťr (0,1% fosforečnan sodný, 0,2% oktansulfonová kyselina, sodná sůl, pH = 2,2)

Průtok: l,5ml/mm

Teplota: 45 °C

Vstřikovaný objem: 100 ml

Vlnová délka: 280 nm

Doba cyklu: 6,5 min.

ío Vstřikovaný objem byl zvýšen na 100 ml, jelikož časné koncentrace roztoků vzorků byly nízké.

Při expozici 27% ethanolu forma Palladone XL během 2 hodin uvolní 100% deklarovaného obsahu oproti 21 % deklarovaného obsahu, který se uvolní ve vodě. Tylo výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 a znázorněny na obr. 7.

Tabulka 2: Souhrnný přehled liberačních vlastností 32mg tobolek Palladone XT in vitro v roz15 tocích na bázi ethanolu

Palladone XL	Složení roztoku ethanol/voda (%_obj)
0 % (kontrolní)	27 % |
i 1*90 (h)	>24	1
Kumulativní % uvolněná v čase 2 hodiny i	ί1 '	i od
(% deklarovaného obsahu)	_ 1	1 Uv

Příklad 4: Ilydromorfonová tableta, dvouvrstvý 16mg systém

Následujícím způsobem se připraví aplikační forma s prodlouženým uvolňováním hydromorfonu podle tohoto řešení, která je zpracována, vytvořena a tvarována jako zařízení s osmotickým :o transportem léčiva: Nejprve se připraví léková kompozice. Do nádrže fluidního granulátoru se naváží 8,98 kg hydromorfon hydrochloridu, 2,2 kg povidonu (polyvinylpyrrolidonu) označeného jako K29-32 a 67,06 kg polyethylenoxidu se střední molekulovou hmotností 200 000. Poté se 6,0 kg povidonu (polyvinylpyrrolidonu) označeného jako K.29-32 se střední molekulovou hmotností 40 000 rozpustí v 54,0 kg vody. čímž se získá roztok pojivá. Suché materiály se granulují ve fluidním loži rozprášením 18,0 kg roztoku pojivá. Poté se vlhký granulát v granulátoru vysuší na přijatelný obsah vlhkosti a rozdrobní za použití rozdrobňovacího zařízení opatřeného sítem 7 mesh. Rozdrobněný granulát se přemístí do mísíce, kde se smísí s 16 g butylovaného hydroxytoluenu, jakožto antioxidantu a lubrtkuje 0,20 kg stearanu horečnatého.

Poté se následujícím způsobem připraví vytlačovací kompozice: 24.0 kg chloridu sodného a

0,32 kg černého oxidu železa se rozdrobní za použití zařízení Quadro Comil se sítem 21 mesh.

Prosátý materiál, 1,6 kg hydroxypropylmethylceíulosy označené jako 2910 a 51,44 kg polyethylenoxidu o střední molekulové hmotnosti asi 7 000 000 se naváží do nádrže fluidního granulátoru. Poté se připraví roztok pojivá. 6,0 kg hydroxypropylmethylceíulosy označené jako 2910 o střední viskositě 5 mPa.s se rozpustí v 54,0 kg vody, čímž se získá roztok pojivá. Suché materiály se granulují ve fluidním loži, přičemž se na ně rozpráší 24.0 kg roztoku pojivá. Vlhký granulát se v granulátoru suší na přijatelný obsah vlhkosti a rozdrobní za použití rozdrobňovacího zařízení vybaveného 2,3876mm sítem. Granulát sc poté přemísti do mísiče a smísí se 40 g butylovaného hydroxytoluenu a lubrikuje 0,20 kg stearanu hořečnatého.

Poté se z lékové kompozice obsahující hydromorfon a vytlačovací kompozice lisují dvouvrstvá to jádra. Do dutiny matrice se nejprve přidá 150 mg lékové kompozice obsahující hydromorfon a provede se předběžné lisovaní. Po přídavku 130 mg vytlačovací kompozice sc vrstvy lisují na standardní konkávní dvouvrstvé struktury o průměrů 8,5 mm.

- 55 CZ 19137 Ul

Dvouvrstvé struktury se potáhnou semipermeabilní stěnou. Stěnotvomá kompozice zahrnuje 99% acetát celulosy označený jako 398-10 o průměrném obsahu acetylskupin 39,8 %, a 1% polyethylenglykol označený jako 3350 o střední molekulové hmotnosti 3350. Stěnotvomá kompozice se rozpustí ve směsi 96 % acetonu a 4 % vody, čímž se získá roztok o 6% koncentraci pev5 ných látek. Stěnotvomá kompozice se v dražovaeím bubnu rozprašováním nanese na dvouvrstvé struktury tak, aby na každé tabletě bylo naneseno asi 33 mg membrány.

Provrtáním semipermeabilní membrány pomocí laseru se vytvoří jeden 0,64mm výstupní kanálek tak, aby vrstva léčiva byla spojena s vnějškem aplikačního systému. Zbytkové rozpouštědlo se odstraní 72hodinovvm sušením při 45 °C a 45% relativní vlhkosti. Po vysušení za uvedené vlhlo kosti se tablety suší 4 hodiny při 45 °C a okolní vlhkosti.

Vysušené tablety se poté potahují barevným a čirým povlakem. Žlutý barevný povlak Opadry II je označen jako Y-3012863-A. 14,4 kg žluté směsi Opadry II se smísí se 105.6 kg vody, čímž se získá barevná suspenze. Barevná suspenze se rozprašováním v dražovaeím bubnu nanáší na vysušené tablety, dokud na každé tabletě není naneseno asi 18 mg povlaku. Poté se připraví roztok i5 čirého povlaku tak, že se 2,4 kg čiré směsi Opadry označené jako YS-1-19025 míchá ve 45,6 kg vody. Čirý roztok se v dražovaeím bubnu rozprašováním nanáší na vysušené tablety, dokud na každou tabletu není naneseno 1,5 mg povlaku.

Po nanesení barevného a čirého povlaku se na každou tabletu za použiti černého inkoustu na vodné bázi Opacode označené jako NS-78-17715 natiskne text „HM 16“. Potiskování se provede pomocí rampového potiskovacího zařízení.

Příklad 5: Studie in vivo

Účelem fáze I studie je hodnocení účinku alkoholu na farmakokinetické vlastnosti hydromorfonových tablet podle příkladu 3 nalačno a postprandiálně u zdravých subjektu.

Do studie jsou zařazeny dvě skupiny 24 zdravých dospělých mužů a žen ve věku 21 až 45 let (včetně) o hmotnosti alespoň 70 kg a v rámci 25 % normální váhy vzhledem k výšce a tělesné stavbě. Studie se provádí jako monocentneká, s jednorázovým podáním, otevřená, se čtyřmi ošetřeními, čtyřmi obdobími, čtyřsekvenční křížová studie na dvou skupinách subjektů.

Každý subjekt ve skupině 1 je nalačno podroben následujícím ošetřením:

Ošetření A - 16mg hydromorfonové tablety podle přikladu 3 se 240 ml pomerančového džusu

Ošetření B - 16mg hydromorfonové tablety podle příkladu 3 se 240 ml 4% (objemově) alkoholu v pomerančovém džusu

Ošetření C - 16mg hydromorfonové tablety podle příkladu 3 se 240 ml 20% (objemově) alkoholu v pomerančovém džusu

Ošetření D - I6mg hydromorfonové tablety podle příkladu 3 se 240 ml 40% (objemové) alkoholu v pomerančovém džusu.

Každý subjekt ve skupině 2 je po standardní snídani podroben následujícím ošetřením:

Ošetření E - 16mg hydromorfonové tablety podle příkladu 3 se 240 ml pomerančového džusu

Ošetření F - 16mg hydromorfonové tablety podle příkladu 3 se 240 ml 4% (objemově) alkoholu v pomerančovém džusu

Ošetření G - I6mg hydromorfonové tablety podle příkladu 3 se 240 ml 20% (objemové) alkoholu v pomerančovém džusu

Ošetření H - 16mg hydromorfonové tablety podle příkladu 3 se 240 ml 40% (objemově) alkoholu v pomerančovém džusu.

CZ 19137 Ul

Alkohol podávaný v rámci ošetření B, C, D, F, G a II se zředí pomerančovým džusem aje zkonzumován přibližně během 30 minut bez hltání. V rámci každého ošetření je subjektu podáno asi 50 mg naltrexonu. jako opioidního antagonisty, který se podává asi 14 hodin před aplikací a dvakrát za den během aplikace a prvních přibližně 48 hodin po aplikaci. Mezi ošetřovacími období5 mi je přibližně 6 až 14denní eliminační období s počátkem asi 24 hodin po aplikaci.

Během každého ošetření se v čase 0 (před aplikací), 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 27, 30, 36, 42 a 48 hodin po aplikaci odebírají krevní vzorky od všech subjektu.

Vzorky plasmy se analyzují za použití vaíidované metody kapalinové chromatografie-tandemové hmotnostní spektrometrie (LC/MS/MS), která byla vyvinuta firmou CEDRA Corporation. Lidská ío plasma obsahující hydromorfon a hydromorfon-D; jako vnitřní standard se extrahuje roztokem ethylacctát/hexan. Organická vrstva se oddělí, zpětné extrahuje a odpaří do sucha. Extrakt se rekonstituuje a jeho alíkvot se nastříkne do systému SC1EX API 4000 LC/MS/MS vybaveného

IIPLC sloupcem. Kladné ionty se monitorují v režimu multireakčního monitorování (MRM).

Tato metoda se validuje pomocí minimální kvantiťikovatelné koncentrace hydromorfonu is 0,05 ng/ml. Během validace se sestrojí kalibrační křivky pro analyt tak, že se do grafu vynáší poměr analyt: vnitřní standard proti známým koncentracím analytu. Kalibrační křivka se sestrojí za použití poměru plochy píkú kalibračních standardů za použití převrácené hodnoty druhé mocniny koncentrace, algoritmu lineárně-vážené regrese. Kalibrační křivka hydromorfonu je lineární v rozmezí 0,05 až 10,0 ng/ml.

Na základě koncentrací hydromorfonu v plasmě se stanoví následující farmako kinetické parametry:

Cmax - maximální pozorované koncentrace v plasmě Tmax - čas potřebný k dosažení maximální koncentrace k - zdánlivá rychlostní eliminační konstanta, která se vypočítá lineární regresí logaritmů

2? koncentrace v plasmě během terminální logaritmicko-lineámí eliminační fáze t¹/? - hodnoty zdánlivého term i nální ho poločasu, které se vypočítají jako 0,693/k

AUC_t - plocha pod křivkou koncentrace v plasmě v intervalu 0 až t, kde t doba poslední detekovatelné koncentrace, vypočtená podle lineárního lichoběžníkového pravidla

AUCjnf - hodnota AUC extrapolovaná k nekonečnu, která se vypočítá jako součet AUC, a plochy extrapolované k nekonečnu, vypočítané jako koncentrace v čase t (Ct) dělená konstantou k.

Ve skupině ošetřené nalačno i ve skupině ošetřené postprandiálně byly v prvním časovém bodu po aplikaci, tj. v čase 2 hodiny, koncentrace v plasmě blízké limitu kvantifik.-ce; poté u všech 4 typů ošetření koncentrace v plasmě pomalu rostly. V každé skupme byly některé subjekty, u kterých v případě některých ošetření nebyly stanoveny žádné hodnoty koncentrace (výpadky) nebo u kterých byly bez klinického vysvětlení stanoveny nízké hodnoty; tyto subjekty s nízkými hodnotami byly z analýzy vyloučeny. Medián Tmax byl 12 až 16 hodin. Hodnoty Cmax byly v případě tří ošetření zahrnujících alkohol mírně vyšší než u ošetření zahrnujícího 0% alkohol, a to v poměrech 117 % u 4% alkoholu. 131 % u 20% alkoholu a 128 % u 40% alkoholu nalačno. V

4(i případě postprandiální aplikace byly u čtyř ošetření profily koncentrace hydromorfonu v plasmě velmi podobné a ve srovnání s aplikacemi nalačno vedly k nižším poměrům Cmax. Nebyl prokázán žádný vztah poměrů Cmax ke koncentracím alkoholu (114 % v případě 4% alkoholu. 114 % v případě 20% alkoholu a 110 % v případě 40% alkoholu, vztaženo k výsledkům ošetření zahrnujícího 0% alkohol).

Hodnoty AUC u tří ošetření zahrnujících alkohol vzhledem k ošetření zahrnujícímu 0% alkohol splnily 80 až 125% kritérium bioekvivalence pro interval spolehlivosti jak nalačno, tak postprandiálně. Na obr. 8 je znázorněn profil střední koncentrace po čtyřech ošetřeních nalačno (skupina 1). Farmakokinetické parametry jsou souhrnné uvedeny v tabulce 3. Na obr, 9 je znázorněn proti 1

CZ 19137 Ul střední koncentrace po čtyřech ošetřeních ve skupině 2, v níž byly všechny medikace prováděny po standardní snídani, Farmakokinetické parametry jsou souhrnně uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 3: Střední (SD) farmakokinetické parametry hydromorfonu - skupina 1 (nalaéno)

	0% alkohol	1 4% alkohol	20% alkohol	40% alkohol
Cmax (ng/ml)	1,37 (0,32)	1 1,56 (0,39)	1,90 (0,66) ί	1,89 (0,85)
Tmax (h) i	16 (6-27)	1 12 (6-27)	12 (4-16)	12 (6-24)
[medián (rozmezí)] 1			i
; TU (h)	12,4 (5,1)	12,6 (6,5)	: 12,4 (7,2)	11.1 (3.0)
‘ AUCinf	40,6 (11,0)	i 39,9 (14,1)	43,7 (12,1)	42,2 (13,2)
1	Poměr	Aritmetický průměr (rozmezí)
Cmax	srovnávací	l 1,19	1,35 ”	' 1,37
		1 (0.8-1.7)	(0,7-2,4)	! (0,7-2,5)
	Poměr - % Geometrický průměr (90 % Cl)
Cmax	' srovnávací	I 116,70	131,16	, 128.31
		! (104,48-130,36)	(117,01-147,02)	i (114,18-144,17)
AUCinf	srovnávací	1 98,83	103,21	í 101,65
		(87,48-107,19)	(92,93-1 14,62)	(91,32-113,13)

Tabulka 4: Střední (SD) farmakokinetické parametry hydromorfonu - skupina 2 (postprandiálně)

	0% alkohol	4% alkohol	! 20% alkohol	40% alkohol
Cmax (ng/ml)	1,42 (0,50)	1,64 (0,60)	! U52 (0,32)	1,56 (0,56)
Imax (h)	16 (6-27)	12 (8-24)	12 (6-24)	16 (6-27)
[medián (rozmezí)]
T% (h)	’ 11,6 (5,1)	11,6(4,9)	10,4 (3.9) ;	10.8 (4,8)
AUCinf	37.1 (8,6)	36,7 (10,5)	36,6 (9,7)	34,8 (11,9)
	Poměr -	Aritmetický průměr (rozmezí)
Cmax	srovnávací	1,20	1,20	1,14
		(0,7-1,8)	(0,8-1,9)	(0,6-2,0)
	Poměr - °Á	i Geometrický průměr (90 % CI)
Cmax	srovnávací	113,72	114,36	110,34
		(99,97-129,36)	(100,14-130,61) ;	(97.08-125.41)
AUCinf	srovnávací	94,72	106,21 i	94,09
		: (88,44-103,70)	(96,63-1 16,73) 1	(85,91-103,04)

Příklad 6: Porovnání individálních poměrů; Studie s alkoholem versus studie s opakovanou aplikací o Studie se provádí za účelem hodnocení bioekvivalence mezi dvěma várkami připravenými na dvou různých místech (várka A versus várka B). Jedná se o studii se čtyřmi obdobími a opakováním, při níž se každá ze dvou várek podává při dvou různých příležitostech a mezi ošetření jsou zařazena eliminační období, Cílem je charakterizovat variabilitu farmakokinetiky mezi subjekty a u jednoho subjektu. Subjekty jsou zdravé.

Zásoba léčiva pro várku A a várku B se připraví jako perorální osmotické aplikační formy s prodlouženým uvolňováním podle tohoto řešení, obecně za použití způsobů a postupu popsaných v příkladech 1 a 2. Každý subjekt se dvakrát v řadě 4 po sobě následujících období randomízovaně podrobí každému z následujících ošetření:

ošetření A: várka A, s naltrcxon hydrochloridem, 50 mg

- 38 CZ 19137 Ul ošetření B: várka B, s naltrexon hydroehloridem, 50 mg.

Naltrexon 50 mg se podá 12 hodin před podáním a v čase podání hydromorťonových aplikačních forem podle tohoto řešení. Dalších 50 mg dávky naltrexonu se podávají podle potřeby 12 a 24 hodin po aplikaci hydromorfonu. Mezi aplikacemi se ponechá minimálně sedm dní na elimi5 naci.

Plasma ze vzorků krve odebraných v daných časech po podání léčiva se analyzuje z hlediska koncentrací hydromorfonu, na jejichž základě se stanoví Cmax, Tmax, terminální poločas (tCž) a plocha pod křivkou koncentrace v čase (AUC0-72 a AUCO-inf).

V každé době odběru se do zkumavek, které obsahují antikoagulační činidla, nabírají lOmni ío vzorky žilní krve. Během 1 hodiny po odběru se vzorky centriťugují a až do analýzy uchovávají při -40 °C. Krevní vzorky se mají odebírat během každého aplikačního období v čase 0 (před podáním) a 2, 4, 6, 8, 10, 12. 16, 20, 24, 36, 42, 48, 56, 64 a 72 hodin po každém podání hydromorťonové aplikační formy podle tohoto řešení. Vzorky plasmy se analyzují za použití validované kapalné ehromatografie-tandemové hmotnostní spektrometrie (LC/MS/MS) postupem vyvi15 nutým firmou CEDRA Corporation.

Poměr Cmax z těchto opakovaných podání představuje individuální variabilitu. Na základě této studie se stanoví odhad poměru hodnot Cmax (vysoká hodnota/nízká hodnota) pro každého jednotlivce, který se porovná s poměrem hodnot Cmax (s alkoholem/bez alkoholu) z předchozího příkladu. Na obr. 10 a lije znázorněno porovnání pro skupiny 1 a 2 z příkladu 5. Z těchto obr. je zřejmé, že rozmezí poměru Cmax pozorované u ošetření s alkoholem proti ošetření bez alkoholu je ve stejném rozmezí poměrů, které představují individuální variabilitu.

Příklad 7: Studie účinku ztužovacích činidel a akrylové pryskyřice na uvolňování oxykodonu ve vodě a směsí ethanolu a vody 40/60 (% obj.)

Postupem vlhké granulace sc připraví 10 g každé formulace s obsahem a bez obsahu stearylalko25 holu. Potřebné množství oxykodon hydrochloridu, laktosy a přípravku EudragiÚ RS PO se smísí ve vhodné nádobě a směs se 5 minut mísí. Prášková směs se granuluje za použití vody, dokud nevznikne vlhká hmota. Vlhká hmota se poté protluče sítem 2,1 mm (16 mesh) a přes noc nechá sušit za podmínek okolí. V malé nádobě sc ve vodní lázni roztaví potřebné množství stearylalkoholu. Stearylalkohol se udržuje roztavený ve vodní lázni a přidá se k němu potřebné množství

3o vysušených granulí. Vzniklá směs sc míchá, dokud granule nejsou dostatečně potaženy roztaveným stcaryialkoholem. Vodní lázeň se odstaví, směs se nechá zchladnout za podmínek okolí a rozdrobní za použití síta 16 mesh. K potaženým granulím se přidá mastek a stearan hořečnatý a vzniklá směs se míchá ve vhodném mísiči. Granule se poté za použití vhodného tabletovacího stroje, jako lisu Carver, lisují na 375mg tablety. 7. granulí, které nebyly potaženy stearylalkoho35 lem, se lisují 300mg tablety.

Tabulka 5: Formulace tablet obsahujících oxykodon hydrochlorid (30 mg) za použití stearylalkoholu dávka - 30 mg/'tableta; tableta = 375 mg každá

Složka	% hmotnostní
Oxykodon IICl Laktosa	8,02 j ” 56.72 !
Eudragit RS PO Stearylalkohol	11,97 20,29
Mastek	1.99
Stearan hořečnatý	1.00

- '9 CZ 19137 Ul

Tabulka 6: Formulace tablet obsahujících oxykodon hydrochlorid (30 mg) bez stearylalkoholu dávka - 30 mg/tableta; tableta - 300 mg každá

Složka 1	% hmotnostní
Oxykodon HC1	10.09
Laktosa	71,13
Eudragit RS PO	14.99
1 Mastek	2,49
Stearan horečnatý	1,30

Příklad 8: Formulace obsahující hydromorfon hydrochlorid s obsahem a bez obsahu stearylal-
koholu
Použije se stejného výrobního postupu jako použije hydromorfon hydrochloridu.	v příkladu 7, ale namísto oxykodon hydrochloridu se
Tabulka 7; Formulace tablet obsahujících hydromorfon hydrochlorid (30 mg) za použití stearyl-
alkoholu dávka ~ 30 mg/tableta; tableta;	= 375 mg každá
Složka	% hmotnostní
Hydromorfon HC1	8,02
Laktosa 1	56,72
Eudragit RS PO	11.97
Stearylalkohol	20,29
Mastek	1,99
Stearan hořečnatý i	”l?00
Tabulka 8: Formulace tablet obsahujících hydromorfon hydrochlorid (30 mg) bez stearylal-

koholu dávka ~ 30 mg/tableta; tableta - 300 mg každá
Složka	% hmotnostní
Hydromorfon HC1	10,09	1
Laktosa	71,13
Eudragit RS PO	14,99
Mastek	2,49
Stearan hořečnatý	1,30

Příklad 9; Profil uvolňování opioidu z formulací s obsahem stearylalkoholu a bez obsahu stearylalkoholu

Vzorky pro tento test pocházejí z příkladů 7 a 8. Uvolňování z tablet se zkouší v zařízení USP typu VII. Použije se následujících liberačních médií:

;i.) Ethanol: ethanol - 40% FtOH/voda = 0 až 4 hodiny a poté voda 4 až 24 hodin Voda: vody se jako média použije ve všech časových intervalech.

Stanovení léčiva se provádí v analytické laboratoři pomocí HPLC metod (LAR 007411. AAM1,773vl, AAM1.585v50).

Závěr: Stearylalkohol potlačuje vliv ethanolu na uvolňování opioidu. jak je zřejmé z obr. 12 a 13.

- 40 CZ 19137 Ul

Příklad 10: Vliv polymeru EudragiU RS PO na uvolňování opioidu

Granuláty se připraví metodou vlhké granulace, která je podrobně popsána v příkladu 7. Z práškových směsí se však vypustí Eudragit RS PO. Hmotnost tablet se nastaví tak, aby každá tableta obsahovala 30 mg opioidu. Složení formulací je uvedeno v tabulkách 9 a 10.

s Tabulka 9: Formulace tablet obsahujících oxykodon hydrochlorid (25 mg) bez obsahu Eudragitu RS dávka = 25 mg/tableta; tableta = 310 mg každá

Složka_% hmotnostní_

Hydromorfon HC1_________7,99

Laktosa 69.03 ___

Stearylalkohol___ 19,98__

Mastek____ j_2,00_

Stearan horečnatý'1,00

Tabulka 10: Formulace tablet obsahujících hydromorfon hydrochlorid (25 mg) bez obsahu in Eudragitu RS dávka - 30 mg/tableta; tableta = 300 mg každá

Složka	% hmotnostní
Oxykodon HC1	7,99
Laktosa	69,03
Stearylalkohol	19,98
Mastek	2,00
Stearan hořečnatý	1,00

Závěry: Jak je zřejmé z obr, 14, nepřítomnost Eudragitu RS PO ve formulaci neměla žádný vliv na uvolňování oxykodon hydrochloridu ve vodě ani ve směsi voda/ethanol jako médiu. Jak je i5 zřejmé z obr. 15, nepřítomnost Eudragitu RS PO ve formulaci neměla žádný vliv na uvolňováni hydromorfon hydrochloridu ve vodě ani ve směsi voda/ethanol jako médiu.

Příklad 11: Relativní účinky stearylalkoholu, hydrogenovaného polyoxyl 60 ricinového oleje a kamaubského vosku na uvolňování oxykodon hydrochloridu

Postupem vlhké granulace, který je podrobně popsán v příkladu 7, se připraví granuláty. Namísto 20 stearylalkoholu se však použije buď hydrogenovaného polyoxyl 60 ricinového oleje nebo karnaubského vosku, Připravované tablety také budou mít hmotnost 375 mg a každá tableta bude obsahovat 30 mg opioidu. Složení formulací je uvedeno v tabulce 11. Zkouška uvolňováni se provádí v následujících médiích:

Ethanol: 40% EtOH/voda = 0 až 4 hodiny, voda = 4 až 24 hodin 25 Voda: vody se použijejako média ve všech intervalech.

CZ 19137 Ul

Tabulka 11: Formulace oxykodon hydrochloridu, 30 mg, tablety

Složky (% hmotn.)	Stearylalkohol	Hydrogenovaný póly ricinový olej	Kamaubský vosk
Oxykodon HC1	8,02	1 8,06	8,08 :
Laktosa	56,72	57.00	57,13
Eudragit RS PO	11,97	12,03	12,06
: Stearylalkohol	20,29	19,92	19,76
Mastek	1.99	1,98	1,98
Stearan hořečnatý	1.00	0,99	0,99

Závěr: Jak je zřejmé z obr. 16, náhradou za stearylalkohol lze použít kamaubský vosk, ale nikoliv hydrogenovaný polyoxyl ricinový olej.

Příklad 12: Testování aplikačních forem OxyContirU

Ul

Disoluční zkoušky aplikačních forem OxyContin se provádějí v podstatě za těchto podmínek: Disoluční podmínky:

Zařízení: USP typu II

Rychlost lopatkových míchaček 50 min'¹

Objem:

Teplota lázně:

Objem vzorku:

Disoluční média:

Interval odebírání vzorků:

900 ml ± 0,5 °C ml voda o analytické čistotě a 40% ethanol (n = 6 tablet na médium)

T -0,5,1,2,4, 6, 8. 10 a 12 hodin.

Odebrané roztoky se analyzují na sloupci CIS s detekcí při vlnové délce UV 286 nm. Kvantifikace se provádí na základě lineární křivky v rozmezí 1.05 až 100,53 pg/ml poskytující koncentrace vzorku. Podrobný popis podmínek HPLC při této konkrétní analýze je uveden dále. Podmínky HPLC:

Sloupec: Zorbax ExtendedCIS, 5 μ, 50 x 4.6 mm

Mobilní fáze: TFIF : acetonitril : 34mM ťosforeěnanový pufr (3 : 25 : 72, objemově)

Průtok; l,2ml/min

Detekce pří vlnové délce: 286 nm Vstřikovaný objem; 30 μΐ

Teplota sloupce: 50 °C

Doba cyklu: 4 min.

Výsledky jsou znázorněny na obr. 17.

Claims (68)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním, která obsahuje opioid a aplikační strukturu prodlouženého uvolňování, vyznačující se tím, že aplikační struktura prodlouženého uvolňování z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním za přítomnosti vodného alkoholu, který obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou 20 To objemových nebo vyšší; uvolňuje opioid tak, že

   Cl 19137 Ul poměr střední maximální koncentrace opioidu v plasmě při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podá společně s vodným alkoholem, ke střední maximální koncentraci opioidu v plasmě při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že

   5 se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podá, aniž by se současně podal vodný alkohol, je 1,8 : 1 nebo nižší.
2. 2. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 1, vyznačující se t í m , že poměr je 1,6 : 1 nebo nižší, přednostně 1,4 : 1 nebo nižší.

   ío
3. 3. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním, která obsahuje opioid a aplikační strukturu prodlouženého uvolňování, vyznačující se tím, že aplikační struktura prodlouženého uvolňování z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním za přítomnosti vodného alkoholu, který obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou 20 % objemových nebo vyšší, uvolňuje opioid tak, že

   15 poměr maximální koncentrace opioidu v plasmě jednotlivého pacienta při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podá společně s vodným alkoholem, k maximální koncentraci opioidu v plasmě jednotlivého pacienta při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podá, aniž by

   20 se současně podal vodný alkohol, je 5 : 1 nebo nižší.
4. 4. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 3, vyznačující se t í m , že pomčrje 4 : 1 nebo nižší, přednostně 3 : 1 nebo nižší.
5. 5. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním, která obsahuje opioid a aplikační

   25 strukturu prodlouženého uvolňování, vyznačující se tím, že aplikační struktura prodlouženého uvolňování z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním za přítomnosti vodného alkoholu, který obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou 20 % objemových nebo vyšší, uvolňuje opioid tak, že se z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu uvolní 80 % hmotnostních nebo méně dávky opioidu. měřeno (a) za použití in vitro zkušební metody, která

   30 zahrnuje zkušební médium a (b) v období 2 hodin po zahájení in vitro zkušební metody; přičemž zkušební médium zahrnuje vodný alkohol, který obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou 20 % objemových nebo vyšší.
6. 6. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvolňování je 50 % hmotnostních nebo méně dávky opioidu, přednostně 25 %

   35 hmotnostních dávky opioidu nebo méně.
7. 7. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním, která obsahuje opioid a aplikační strukturu prodlouženého uvolňování, vyznačující se tím, že aplikační struktura prodlouženého uvolňování z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním za přítomnosti vodného alkoholu, který obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou 20 % objemových nebo vyšší, uvol40 ňuje opioid tak, že poměr mediánu doby nástupu maximální koncentrace v plasmě při jednorázové aplikaci v případě. že se aplikační forma pacientovi podá společně s vodným alkoholem, k mediánu doby nástupu maximální koncentrace v plasmě při jednorázové aplikaci v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den pacientovi

   45 podá, aniž by se současné podal vodný alkohol, je v rozmezí od 0,5 do 1.0.

   -45 CZ 19137 Ul
8. 8. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároku 1 až 7, vyznačující se tím, že umožňuje podávání jednou za den nebo dvakrát za den.
9. 9. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že opioid je zvolen z morfinu, kodeinu, thcbainu, diamorfinu,

   5 oxykodonu, hydrokodonu, dihydrokodeinu, hydromorfonu, oxymorfonu, nikomorfinu, methadonu. levomethadylacetát hydrochloridu, pethidinu, ketobemidonu, propoxyfenu, dextropropoxyfenu, dextromoramidu, bezitramidu, piritramidu, pentazocinu a fenazocinu.
10. 10. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároků l až 9, vyznačující se tím, že vodný alkohol má koncentraci 25 % objemových nebo více, m výhodněji 30 % objemových nebo více, ještě výhodněji 35 % objemových nebo více, a nej výhodně] i 40 % objemových nebo více.
11. 11. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že dále obsahuje opioidního antagonistu, jako naltrexon levallorfan, naloxon, naltrexon, buprcnorfin, nalbuťin, nalorťln, nalmeťen diprenortin, cyklazocin, elazo15 cín, metazocin nebo naxolon.
12. 12. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároku 1 až 11, vyznačující se tím, že obsahuje opioid v množství v rozmezí od 0.001 do 5000 mg, přednostně od 0,01 do 1000 mg, výhodněji od 0,1 do 750 mg, ještě výhodněji od 0,5 do 500 mg, ještě výhodněji od 0,5 do 250 mg, ještě výhodněji od 1 do 100 mg, a nej výhodněji od 1 do :o 50 mg.
13. 13. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároků 1 až 12. vyznačující s c tím. že ie zvolena z difusního systému, disolučního systému, kombinovaného diťusního/dísolučního systému, systému založeném na ioncxové pryskyřici, osmotického systému, gastroretenční aplikační formy, mikročásticových formulací s prodlouženým

    25 uvolňováním a aplikační formy s prodlouženým uvolňováním na principu osmosy,
14. 14. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 13, vyznačující se tím, že difůsní systém je zvolen ze zásobníkového zařízení nebo matricového nařízení.
15. 15. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 13, vyznaču30 jící se tím, že disoluční systém je zvolen ze zapouzdřeného disolučního systému, jako jsou mikropelety a mikrotobolky, a matricového disolučního systému.
16. 16. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 13, vyznačující se t í m . že osmotická aplikační forma obsahuje zásobník, který je alespoň zčásti tvořen semipermeabilní membránou.

    /5
17. 17. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 16, vyznačující se t í m , že semipermeabilní membrána je potažena filmem z polyvinylalkoholu.
18. 18. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 16 nebo 17. vyznačující se tím, že obsahuje lékovou kompozicí ve formě suspenze nebo roztoku, malý výstupní otvor a rozpínavou vrstvu.

    4o
19. 19. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 18, vyznačující se tím, že vrstva léčiva je opatřena pomocnou vrstvou, nebo vrstva léčiva spolu se semipermeabilní membránou tvoří spojený povlak.

    -44CZ 19137 Cl
20. 20. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároků 16 až 19, vyznačující sc tím, že aplikační forma s prodlouženým uvolňováním na principu osmosy obsahuje enterosolventní povlak nebo neenterosolvcntní povlak.
21. 21. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 20, vy ztiaču5 j í c í s e t í m , že enterosolventní povlak obsahuje materiál zvolený z acctátftalátu celulosy, ťtalátu hydroxypropylmelhylcelulosy a polyvinylacetátftalátu,
22. 22. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 13, vyznačující se tím, že je aplikační formou na principu elementární osmotické pumpy a obsahuje semipermeabilní membránu, která obklopuje a zapouzdřuje vnitřní kompartment, který obsahuje ío vrstvn léčiva, v níž jc léčivo ve smési s jedním nebo více excipienty, které jsou přizpůsobeny tak, aby se dosáhlo gradientu osmotické aktivity a po nasátí kapalíny k vytvoření transportovatelné komplexní formulace.
23. 23. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 22, vyznačující se tím, že excipient zahrnuje vhodný nosič léčiva, pojivo, lubrikant a osmagent.

    15 24. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 22 nebo 23, vyznačující se tím, že semipermeabilní membrána obsahuje polymer zvolený z homopolymeru a kopolymerů, jako jsou estery celulosy, ethery celulosy a estery-ethery celulosy.

    25. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároků 22 až
24. 24. vyznačující se tím, že dále obsahuje činidlo regulující tok, zejména zvolené z

    20 vícemocných alkoholů, polyalkylenglykolů, polyalkylendiolů, polyesterů alkylenglykolů apod.

    26. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 13, vyznačující se tím, že je aplikační formou na principu osmosy, která obsahuje první vrstvu léčiva obsahující osmotický aktivní složky, a druhou vrstvu léčiva, v níž je obsaženo větší množství léčiva než v první vrstvě léčiva, a popřípadě rozpínavou vrstvu.
25. 25 27. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 26, vyznačující se tím, žc osmotický aktivní složky jsou zvoleny z osmagentu, jako je sůl, a jednoho nebo více osmopolymeru s relativně malou molekulovou hmotností, které s nasáváním kapaliny bot nají.
26. 28. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 26 nebo 27, v y 30 značující se tím, že první vrstva léčiva dále obsahuje excipienty, jako pojivá, lubrikanty, antioxidanty a barvicí činidla.
27. 29. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároku 26 až 28. vyznačující se tím. že druhá vrstva léčiva obsahuje opioid ve směsi se zvolenými excipienty. které jsou přizpůsobeny tak, aby se dosáhlo gradientu osmotické aktivity, jako je

    35 vhodný nosič léčiva.
28. 30. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 29. vyznačující se t í m , že druhá vrstva léčiva neobsahuje osmotický aktivní činidla.
29. 31. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároků 26 až

    30, vyznačující se tím, žc dále obsahuje otvor pro výstup opioidní účinné přísady.

    4i)
30. 32. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároků 26 až

    31. vyznačující se tím, že první a druhá vrstva léčiva dále obsahuje hydrofilní polymemí nosič, zej měna nosič, který eroduje v prostředí žaludku.

    CZ 19137 Ul
31. 33. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároků 26 až 32, vyznačující se tím, že dále obsahuje semipermeabilní membránu, zejména obsahující estery celulosy, ethery celulosy a estery-ethery celulosy.
32. 34. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároků 26 až

    5 33, vyznačující se tím, že dále obsahuje činidlo regulující tok, konkrétně činidlo zvyšující tok nebo činidlo snižující tok zvolené z vícemocných alkoholů, polyaíkylenglykolů, polyalkylendiolů, polyesterů alkylenglykolu apod.
33. 35. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároků 26 až 34, vyznačující se tím, že rozpínavá vrstva zahrnuje hydroaktivní vrstvu obsahující l o osmopolymery nebo osmagenty.
34. 36. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 13, vyznačující se tím, že je ve formě měkké nebo tvrdé tobolky,
35. 37. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 36, vyznačující se tím, že má formu jednodílné měkké tobolky s uzavřenou konstrukcí, v níž je léková

    15 kompozice zapouzdřena.
36. 38. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 36 nebo 37, vyznačující se t í m , že měkká tobolka je obklopena nesymetrickou hydroaktivní vrstvou jakožto rozpínavou vrstvou, a obsahuje výstupní otvor.
37. 39. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároků 36 až

    20 38, vyznačující se tím, že měkká tobolka dále obsahuje bariérovou vrstvu.
38. 40. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároků 36 až 39, vyznačující se tím. že rozpínavá vrstva je vytvořena v nespojitých úsecích, které neobklopují celou tobolku potaženou bariérovou vrstvou.
39. 41. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 36, vyzuaču25 j í c í s e t í m , že je ve formě dvoudílné tvrdé tobolky, která se skládá ze dvou dílů, víčka a těla.
40. 42. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 41, vyznačující se t í m , že tobolka je zapouzdřena semipermeabilním povlakem.
41. 43. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 41 nebo 42, vy30 z n a č u j í c í s c tím, že každý díl tvrdé tobolky v blízkosti otevřeného konce obsahuje kroužky, které do sebe vzájemně zapadají a po naplnění formulací umožňují spolu spojit a vzájemně zafixovat nasouvací víčko s tělem.
42. 44. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároků 36 až 43, vyznačující se tím, že tobolka dále obsahuje semipermeabilní membránu.

    35 45. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 44, vyznačující se t í m , že semipermeabilní membrána obsahuje činidlo regulující tok.

    46. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároků 43 až
43. 45. vyznačující se tím, že semipermeabilní membrána obklopuje a vytváří zásobník obsahující jednu nebo více vrstev, z nichž jedna je rozpínavou vrstvou přednostně obsahující

    40 osmotické činidlo.

    -
44. 46CZ 19137 Ul
45. 47. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle některého z nároku 43 až 46, vyznačující se tím, že dále obsahuje bariérovou vrstvu, přednostně formulovanou za použití zmékčovadel,
46. 48. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 13, vyznacu5 jící se t í m , že je ve formě matrice ve tvaru válce, přičemž konce matrice mají oblý a konvexní tvar. a matrici soustředně obepínají pásy vytvořené z materiálu, který je relativně nerozpustný ve vodném prostředí.
47. 49. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 13, vyznačující se tím, že je gastroretenční aplikační formou, která obsahuje tabletu nebo tobolku ío obsahující větší množství částic disperze omezené rozpustného léčiva v hydrofilním ve vodě botnavém zc síťová něm polymeru, který si zachovává fyzikální celistvost po dobu uvolňování léčiva, ale poté se rychle rozpouští.
48. 50. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 13, vyznačující se tím, že je matricovou aplikační formou, která obsahuje gelující složku, hydrofobní

    15 excipient, léčivo a ředidlo.
49. 51. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 13, vyznačující se tím, že má formu osmotických perel, které zahrnují cukrové perly nonpareil nebo jiné substráty s dostatečnou osmotickou aktivitou, potažené semipermeabilním filmem s širokou distribucí tloušťky povlaku nebo filmem, který není semipermeabilní pro vodu.

    20
50. 52. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle nároku 51, vyznačující s c tím, že osmotické perly jsou přítomny v tobolce.
51. 53. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním podle kteréhokoliv z nároků 1 až 52 pro použiti v medicíně.
52. 54. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním, která obsahuje opioid a aplikační

    25 strukturu prodlouženého uvolňováni, která umožňuje prodloužené uvolňování a uvolňování opioidu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu, přičemž poměr střední maximální koncentrace opioidu v plasmě při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podá společně s vodným alkoholem, ke to střední maximální koncentraci opioidu v plasmě při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že sc aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podá, aniž by se současně podal vodný alkohol, jc 1,8 : 1 nebo nižší, pro použití při léčení bolesti v případě, že je perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podána spolu s vodným alkoholem; přičemž

    35 vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou 20 % objemových nebo vyšší.
53. 55. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním pro použití podle nároku 54, kde poměr je 1,6 ; 1 nebo nižší, přednostně 1,4 : 1 nebo nižší.
54. 56. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním, která obsahuje opioid a aplikační strukturu prodlouženého uvolňování, která umožňuje prodloužené uvolňování a uvolňování opi4i.) oidu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu. přičemž poměr maximální koncentrace opioidu v plasmě jednotlivého pacienta pri jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podá společně s vodným alkoholem, k

    -47 CZ 19137 Ul maximální koncentraci opioidu v plasmě jednotlivého pacienta při jednorázové aplikaci dosažené v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podá, aniž by se současně podal vodný alkohol, je 5 : 1 nebo nižší, pro použití při léčení bolesti v případě, že je perorální aplikační forma s pro5 dlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podána spolu s vodným alkoholem; přičemž vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou 20 % objemových nebo vyšší.
55. 57. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním pro použití podle nároku 56, kde poměr je 4 : 1 nebo nižší, přednostně 3 ; 1 nebo nižší.
56. 58. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním, která obsahuje opioid a aplikační ío strukturu prodlouženého uvolňování, která umožňuje prodloužené uvolňování a uvolňování opioidu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu, přičemž opioid se uvolňuje tak, že se z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu uvolní 80 % hmotnostních nebo méně dávky opioidu, měřeno (a) za použití in vitro zkušební metody, která zahrnuje zkušební médium a (b) v období 2 hodin po zahájení in vitro zkušební metody; přičemž zkušební médium zahrnuje i? vodný alkohol, který obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou 20 % objemových nebo vyšší; pro použití při léčení bolesti v případě, že je perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podána spolu s vodným alkoholem; přičemž vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou 20 % objemových nebo vyšší.
57. 59. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním pro použití podle nároku 58, kde uvolňování je 50% hmotnostních nebo méně dávky opioidu, přednostně 25 % hmotnostních dávky opioidu nebo méně.
58. 60. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním, která obsahuje opioid a aplikační strukturu prodlouženého uvolňování, která umožňuje prodloužené uvolňování a uvolňování opioidu z aplikační formy s prodlouženým uvolňováním opioidu, přičemž

    25 poměr mediánu doby nástupu maximální koncentrace v plasmě při jednorázové aplikaci v případě, že se aplikační forma pacientovi podá společně s vodným alkoholem, k mediánu doby nástupu maximální koncentrace v plasmě při jednorázové aplikaci v případě, že se aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu k podávání jednou za den pacientovi podá, aniž by se současně podal vodný alkohol,

    30 je v rozmezí od 0,5 do 1,0; pro použití při léčení bolesti v případě, že je perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu pacientovi podána spolu s vodným alkoholem; přičemž vodný alkohol obsahuje alkohol v koncentracích, které jsou 20 % objemových nebo vyšší.
59. 61. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním pro použití podle některého z nároku 54 až 60, která umožňuje podávání jednou za den nebo dvakrát za den.

    35
60. 62. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním pro použití podle některého z nároků 54 až 61, kde aplikační struktura prodlouženého uvolňování zahrnuje osmotickou aplikační strukturu prodlouženého uvolňování.
61. 63. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním pro použití podle některého z nároků 54 až 62, kde alkohol zahrnuje ethanol.

    40
62. 64. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním pro použití podle některého z nároků 54 až 63, kde vodný alkohol má koncentraci 25 % objemových nebo více, výhodněji 30 % objemových nebo více, ještě výhodněji 35 % objemových nebo více, a nejvýhodněji 40 % objemových nebo více.

    -48 CZ 19137 Ul
63. 65. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním pro použití podle některého z nároků 54 až 64, kde perorální aplikační forma obsahuje opioid v množství v rozmezí od 0,001 do 5000 mg, přednostně od 0,01 do 1000 mg, výhodněji od 0,1 do 750 mg, ještě výhodněji od 0,5 do 500 mg, ještě výhodněji od 0,5 do 250 mg, ještě výhodněji od 1 do 100 mg, a nejvýhodnéji od

    5 1 do 50 mg.
64. 66. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním pro použití podle některého z nároků 54 až 65, kde perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním opioidu dále obsahuje složku s okamžitým uvolňováním opioidu k okamžitému uvolnění opioidu.
65. 67. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním pro použití podle některého z i» nároku 54 až 66, kde opioid je zvolen z morfinu, kodeinu, thebainu, diamorfinu, oxykodonu, hydrokodonu, dihydrokodeinu, hydromorťonu, oxymorťonu, nikomorfinu, methadonu, levomethadylacetát hydrochloridu, pethidinu. ketobemidonu, propoxyťenu, dextropropoxyfenu, dextromoramidu, bezitramídu, pintramidu, pentazocinu a fenazocinu.
66. 68. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním pro použití podle některého z π nároků 54 až 67, kde perorální aplikační forma dále obsahuje opioidního antagonistu, jako naltrexon levallorťan, naloxon, naltrcxon, buprenoríin, nalbufin, nalorťm, nalmefen diprenorfin, eyklazocin, etazocin, metazocin nebo naxolon.
67. 69. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním pro použití podle některého z nároků 54 až 68, kde se společné podání provádí současné s vodným alkoholem nebo odděleně

    2(i od vodného alkoholu.
68. 70. Perorální aplikační forma s prodlouženým uvolňováním pro použití podle některého z nároků 54 až 69, kde perorální aplikační forma je zvolena z diťusního systému, disolučního systému, kombinovaného difusního/disolučního systému, systému založeném na ionexové pryskyřici. osmotického systému, gastroretenení aplikační formy, mikroěásticových formulací s pro25 dlouženým uvolňováním a aplikační formy s prodlouženým uvolňováním na principu osmosy.