CZ183799A3 - Sloučenina, farmaceutický prostředek a způsob prevence nebo léčby - Google Patents

Sloučenina, farmaceutický prostředek a způsob prevence nebo léčby Download PDF

Info

Publication number
CZ183799A3
CZ183799A3 CZ991837A CZ183799A CZ183799A3 CZ 183799 A3 CZ183799 A3 CZ 183799A3 CZ 991837 A CZ991837 A CZ 991837A CZ 183799 A CZ183799 A CZ 183799A CZ 183799 A3 CZ183799 A3 CZ 183799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
gndnlam
hydrogen
compound
compounds
unsubstituted
Prior art date
Application number
CZ991837A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Lee Cupps
Sophie Eva Bogdan
Raymond Todd Henry
Russell James Sheldon
William Lee Seibel
Jeffrey Joseph Ares
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ183799A3 publication Critical patent/CZ183799A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se dotýká určitých typů substituovaných guanidylamino heterocyklických sloučenin. Sloučeniny byly shledány jako α-2-adrenergní receptorové agonisty a jsou použitelné pro léčbu nemocí modulovaných α-2-adrenergními receptory.
Dosavadní stav techniky
Terapeutické indikace α-2-adrenergních receptorových agonistů byly diskutovány v literatuře: Ruffolo, R.R., AJ. Nichols, J.M. Stadel & J.P. Hieble, „Pharmacologic and Therapeutic Applications of α-2-adrenoceptor Subtypes“ (Farmakologické a terapeutické aplikace podtypů α-2-adrenergních receptorů), Annual Review of Pharmacology & Toxicology (Roční přehled farmakologie a toxikologie), díl 32 (1993), str. 243 až 279.
Informace týkající se α-adrenergních receptorů, agonistů a antagonistů, všeobecně, a týkající se sloučenin strukturálně příbuzných se sloučeninami uvedenými v tomto vynálezu jsou odhaleny v následujících citovaných pramenech: Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, „12.1 α-Adrenergic Receptors (12.1 a-Adrenergní receptory)“, Comprehensive Mediclnal Chemistry (Souhrnná farmaceutická chemie), díl. 3, Membranes & Receptors, (Membrány a receptory), P.G. Sammes & J.B. Taylor a další, Pergamon Press (Pergamon tisk) (1990), str. 133 až 185; Timmermans, P.B.M.W.M. & P.A. van Zwieten, „aadrenergní receptorové agonisty a antagonisty“, Drugs ofthe Future (Léčiva budoucnosti), díl. 9, č. 1, (leden, 1984), str. 41 až 55; Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, „Futher Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures tor Assessing the a! a a2-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists (Další ověření platnosti in vivo a in vitro farmakologických procedur procesu hodnocení ad a a2 selektivity testovaných sloučenin: (2) α-Adrenergních receptorových agonistů)“, European Journal of Pharmacology (Evropský časopis farmakologie), díl 129 (1986), str. 57 až 64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge. M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P.A. van Zwieten, „Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of aAdrenoceptor Agonists and Antagonists“ (Kvantitativní vztahy mezi α-adrenergní aktivitou a chemickou příbuzností vazeb α-adrenergních receptorových agonistů a antagonistů), Journal of Medicinal Chemistry (časopis farmaceutické chemie), díl 27 (1984), str. 495 až 503; van Meel • · • · ·· ·· ·· · · • · · · ···· • · · · · · · ·· · • · · · · · ·
J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P.A. van Zwieten, „Selectivity of Some aAdrenoceptor Agonists for Peripheral a! a a2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat (Selektivita některých α-ardenergních receptorových agonistů pro periferní «1 a a2 adrenergní receptory u normotenzivní krysy)“, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Časopis farmakologie a experimentálních terapeutik), díl 219, č. 3 (1981), str. 760 až 767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith & M.R. Stiliings, „Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard «Adrenoreceptor Agents (Účinek 1,4-dioxanylové substituce na adrenergní aktivitu některých standardních α-adrenergních receptorových činidel)“, European Journal of Medicinal Chemistry (Evropský časopis farmaceutické chemie), díl 24, str. 619 až 622; Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stiliings & I.F. Tulloch, „Heteroaromatic Analogues of the αζ-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine“ (Heteroaromatické anajogy a^adrenoreceptorového částečného agonisty „klonidinu)“, Journal of Madicinal Chemistry (Časopis farmakologické chemie), díl 32 (1989), str. 1627 až 1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton & N.T. Thompson, „Effects of a^Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of and on Adenylate Cyclase Activity in Human Platelets (Vlivy a2-adrenergních receptorových agonistů a příbuzných sloučenin na jejich seskupování a na aktivitu adenylatcyk|ázy v lidských destičkách)“, British Journal of Pharmacology (Britský časopis farmakologie), díl 82 (1984), str. 467 až 476; U.S. Patent 3 890 319, vydaný od Danielewicz, Snarey & Thomas, 17. června, 1975; a U.S. Patent 5 091 528, vydaný od Gluchowski, 25. února, 1992. Mnoho sloučenin strukturálně příbuzných se sloučeninami uvedenými v předkládaném vynálezu však nezajišťuje aktivitu a specificitu požadovanou pro ošetření poruch modulovaných α-2-adrenergními receptory.
Např. mnoho sloučenin zjištěných jako efektivní látka snižující nosní překrvení jsou často shledány jako mající nežádoucí postraní účinky, takové jako zapříčinění hypertenze a nespavosti při podávání systematicky účinných dávek. Existuje potřeba nových léčiv zajišťujících uvolnění nosního zahlcení bez vzniku těchto nežádoucích postranních účinků.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je zajištění sloučenin a prostředků použitelných pň ošetření poruch modulovaných α-2-adrenergními receptory.
Předmětem vynálezu je zajištění nových sloučenin majících výrazné účinky při prevence nebo ošetření nosního zahlcení, zánětu středního ucha a zánětu paranazálních dutin bez nežádoucích postranních vlivů.
• · · · ·· · · ·· ·· • · · · • · · ·
Předmětem vynálezu je také zajistit nové sloučeniny pro léčbu kašle, chronických obstruktivních plicních chorob (COPD) a/nebo astmatu.
Předmětem vynálezu je také zajištění nových sloučenin pro ošetření poruch a chorob spojovaných s činností sympatického nervového systému, včetně benigní hypertrofie prostaty, kardiovaskulárních chorob zahrnujících ischémii myokardu, poškození srdeční reperfúze, angíny, srdeční arytmie, selhání srdce a hypertenze.
Předmětem vynálezu je také zajistit nové sloučeniny pro léčbu očních chorob, takových jako nitrooční hypertenze, zelený zákal očí, hyperemie, zánět spojivek a zánět uveálního traktu. Předmětem vynálezu je také zajištění nových sloučenin pro ošetření gastrointestinálních poruch, takových jako průjem, syndrom podrážených střev, hyperchlorhydrie (zvýšená kyselost) a peptický vřed (ulkus).
Předmětem vynálezu je také zajistit nové sloučeniny pro léčbu migrény.
Předmětem vynálezu je také zajištění nových sloučenin pro léčbu bolesti, zneužití látky nebo vynechání látky.
Dalším předmětem vynálezu je zajištění takových sloučenin, které mají dobré účinky při perorálním, parenterálním, intranazálním a/nebo místním dávkování.
Vynález se dotýká sloučenin majících následující strukturu:
a) Ri je vodík nebo alkyl nebo není přítomno (nic); pokud Rj není přítomno, vazba (a) je dvojitou vazbou;
b) D je CR2, kde R2 je voleno ze skupiny zahrnující vodík, nesubstituovaný C/-C3 alkanyl, amino, hydroxy, merkapto, CrC3 alkylthio nebo alkoxy, CrC3 alkylamino nebo CrC3 dialkylamino a halogen; nebo pokud B je CR3, D může představovat N;
c) B je NRg, CR3=CR8, CR3=N, CR3, S, O, SO nebo SO2; kde R9 je voleno ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný C^-C^ alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl a kde R3 a R8 jsou jednotlivě nezávisle voleny ze skupiny zahrnující vodík, nesubstituovaný CrC3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl;
• ··· nesubstituovaný C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; C1-C3 alkylamino nebo CrC3 dialkylamino a halogen;
d) R4, R5a R6 jsou jednotlivě nezávisle voleny ze skupiny zahrnující vodík; nesubstřtuovaný Cr C3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; nesubstituovaný CrC3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; CrC3 alkylamino nebo CrC3 dialkylamino; halogen; a NH-NH-C(=NRio)NHRn (guanidinylamino); ve kterém R10 a Rn jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující vodík; methyl a ethyl; a ve kterém jedno a pouze jedno z R4i R5 a R6 představuje guanidinylamino;
e) R7 je voleno ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; nesubstituovaný CrC3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; C-,-C3 alkylamino nebo C/-C3 dialkylamino a halogen;
a enanztiomery, optické izomery, stereoizomery, diastereomery, tautomery, dodatečné soli, biohydrolýzovatelné amidy a estery; farmaceutické prostředky obsahující uvedené nové sloučeniny a použití těchto sloučenin pro prevenci nebo léčbu poruch modulovaných a-2adrenergními receptory.
Pojem „alkanyl“, použitý v textu, označuje nasycený uhlovodíkový substituent mající přímý nebo větvený řetězec, substituovaný nebo nesubstituovaný.
Pojem „alkenyl“, použitý v textu, označuje uhlovodíkový substituent s jednou dvojitou vazbou mající přímý nebo větvený řetězec, nesubstituovaný nebo substituovaný.
Pojem „alkylthio“, použitý v textu, označuje substituent mající strukturu Q-S-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.
Pojem „alkoxy“, použitý v textu, označuje substituent mající strukturu Q-Ο-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.
Pojem „alkylamino“, použitý v textu, označuje substituent mající strukturu Q-NH-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.
Pojem „dialkylamino“, použitý v textu, označuje substituent mající strukturu QrN(Q2)-, kde jednotlivé Q nezávisle představují alkanyl nebo alkenyl.
„Guanidinylamino“ je definován jako radikál mající strukturu:
H NR10
H ···· ·· • · • · ·· ·· • · · · • · · ·
Z důvodu stručnosti je příklad tohoto radikálu, kdekoliv se tento nachází v nákresu, znázorněn jako „GNDNLAM“.
„Halo“, „halogen“ nebo „halíd“ představuje chloro, bromo, fluoro nebo jodo.
Pojem „farmaceuticky akceptovatelná sůl“ označuje kationtovou sůl vytvořenou v jakékoliv kyselé (např. karboxyl) skupině nebo aniontovou sůl vytvořenou v jakékoliv zásadité (např. amino) skupině. Mnoho těchto solí je v oboru známých, popsaných ve Světovém Patentu 87/05297, Johnston a spoi., publikovaném 11. září, 1987, v textu je dokument zahrnut poznámkami. Výhodné kationtové soli zahrnují alkalické kovové soli (takové jako sodné a draselné), soli alkalických zemních kovů (takové jako hořčíku a vápníku) a organické soli. Výhodné aniontové soli zahrnují halidy, sulfonáty, karboxyláty, fosfáty a podobné. Ve skupině uváděných solí jsou samozřejmě uvažovány dodatečné soli, které mohou zajišťovat optický střed, kde dříve nebylp nic přítomno. Např. chirální tartrátová sůl může být připravena ze sloučenin vynálezu a tato definice zahrnuje uváděné chirální soli.
Sloučeniny vynálezu jsou dostatečně zásadité k vytváření kyselých doplňkových solí. Sloučeniny jsou použitelné jak ve volné základní formě, tak i ve formě kyselých dodatečných solí a obě formy spadají do rámce rozsahu vynálezu. Kyselé dodatečné soli jsou pro použití v některých případech vhodnější formou. V praxi jde o použití forem solí obsažených v množstvích podle použití základní formy aktivní látky. Kyseliny použité k přípravě kyselých dodatečných solí zahrnují výhodně takové kyseliny, které produkují, pokud jsou kombinované svolnou bází, lékařsky akceptovatelnou sůl. Tyto soli mají anionty, které jsou zvířecímu organismu, takovému jako savcům, v lékařských dávkách relativně neškodné tak, že užitečné vlastnosti zahrnuté v základní bázi nejsou narušeny žádnými postranními vlivy připisovanými aniontům kyselin.
Příklady vhodných kyselých dodatečných solí zahrnují, ale tyto nejsou uvedeným výčtem nikterak omezeny, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, hydrosíran, acetát, trifluoroacetát, nitrát, maleát, citrát, fumarát, formiát, stearát, jantaran, malát, malonát, adipat, glutarát, laktát, propionan, butyrát, tartrát, methansulfonát, trifluoromethansulfonát, ptoluensulfonát, dodecylsíran, cyklohexansulfamidat a podobné. Avšak, další vhodné lékařsky akceptovatelné soli v rámci vynálezu představují soli odvozené z jiných minerálních kyselin a organických kyselin. Kyselé doplňkové soli základních sloučenin jsou připraveny několika metodami. Volná báze může být např. rozpuštěna ve vodném alkoholickém roztoku obsahujícím vhodnou kyselinu a sůl je izolovaná odpařováním roztoku. Soli mohou být případně připraveny reakcí volné báze s kyselinou v organickém rozpouštědle tak, že dochází k přímému vyloučení soli. Pokud je vyloučení soli obtížné, sůl může být vysrážena druhým organickým rozpouštědlem nebo může být získána zkoncentrováním roztoku.
···· • · ·· ·· • · · · • · · · • · · · ·· ··
Ačkoliv lékařsky akceptovatelné soli základních sloučenin jsou výhodné, v rozsahu předloženého vynálezu jsou zahrnuty všechny kyselé dodatečné soli. Všechny kyselé dodatečné soli jsou použitelné jako zdroje forem volných bází, i když jednotlivá sůl sama o sobě je požadována pouze jako meziprodukt. Pokud je např. sůl připravena pouze pro účely purifíkace nebo určení totožnosti, nebo pokud je sůl použita jako meziprodukt při přípravě lékařsky akceptovatelné soli procedurami výměny iontů, tyto soli jsou samozřejmě zvažovány jako část tohoto vynálezu.
Pojem „biohydrolýzovatelný amid“ označuje amid sloučeniny vynálezu, který je snadno přeměněn in vivo (v živém organismu) subjektem savce k získání aktivní sloučeniny vynálezu. Pojem „biohydrolýzovatelný ester“ označuje ester sloučeniny vynálezu, který je snadno přeměněn subjektem savce k získání aktivní sloučeniny vynálezu.
Pojmy „optický izomer“, „stereoizomer“, „anantiomer“, „diastereomer“, použité v textu, mají standardní významy uznávané v oboru (porovnej Hawleys Condensed Chemical Dicíionary, 11. vydání). Samozřejmě, dodatečná sůl může zajišťovat optický střed, pokud na tomto místě nebylo dříne nic přítomno. Ze sloučenin vynálezu může být např. připravena chirální tartrátová sůl a tato definice zahrnuje uvedené chirální soli. Pracovníkům zkušeným v oboru bude jasné, že vysvětlení racemické směsi samo o sobě odhaluje jakékoliv enantiomery vynálezu. Tímto jedním vysvětlením je tedy popsána více jak jedna sloučenina.
Pojmy „zvířecí“, použitý v textu, zahrnuje „savčí“, což zahrnuje „lidský“.
Pracovník zkušený v oboru bude oceňovat existenci tautomerních forem v určitých sloučeninách vynálezu. Např., pokud R2 je hydroxy a vazba (a) je dvojitou vazbou, bude jasné zahrnují keto-formy této molekuly, kde R2 je oxo a vazba (a) je jednoduchou vazbou, ačkoliv není specificky popsána. Vysvětlení jedné tautomerní formy v tomto popisu tedy odhaluje každý a všechny tautomery. Podobně, pokud je znázorněn tautomer A molekuly, je jasné zahrnutí tautomeru B a C této molekuly, ačkoliv nejsou specificky popsány.
H NHR11
I
H
9999 99
H NHRn Λ NHRio
H NR„
N. Λ
N ^NHR10 I
Ilustrační schéma příkladu specifických chráněných forem a jiných derivátů sloučenin vzorce (I) není zamýšleno jako limitní. Aplikace jiných použitelných chránících skupin, forem solí, atd., je v rámci schopností zkušeného pracovníka.
Substituční skupiny, podle výše uvedené definice a použití ve vynálezu, mohou být sami substituované. Uvedená substituce může být provedena jedním nebo více substituenty. Uvedené substituenty zahrnují substituenty uvedené vC. Hansch a A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (Substituentová konstanta pro korelační analýzu v chemii a biologii) (1979), v tetu zahrnuto poznámkami. Výhodné substituenty zahrnují (například) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino, aminoalkyl (např. aminomethyl, atd.), kyano, halogen, karboxy, alkoxyacetyl (např. karboethoxy, atd.), thioalkohol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (např. piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, atd.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a jejich kombinace.
Pro účely nomenklatury, jak je ukázáno v následujícím příkladu, je vyznačeno umístění guanidinylamino radikálu:
···· ·· ·« ·· ·· ·« ··· ··· «··· • · * · · «*· * · · ·
Je respektováno, že pokud B představuje CR3=CR8, CR3=N a podobné, toto číslování není v přesné shodě s IUPAC nomenklaturou. Pro ilustraci syntetických metod jsou použity pouze příklady sloučenin mající názvy, které přesně napodobují IUPAC nomenklaturu.
Sloučeniny
Vynález zahrnuje sloučeniny mající následující strukturu:
podle popisu v části Podstata vynálezu.
Pokud guanidinylamino je umístěn ve výše uvedené struktuře na 6 pozici, R7 je výhodně voleno ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný alkanyl nebo alkenyl mající od 1 přibližně do 3 atomů uhlíku; nesubstituované alkylthio nebo alkoxy skupina mající od 1 přibližně do 3 atomů uhlíku; hydroxy; thioalkohol; kyano a halogen. R4 je výhodně vodík, kyano, halogen nebo methyl. R7 také výhodně představuje alkanyl, výhodněji methyl nebo ethyl, nejvýhodněji methyl. R7, pokud je alkylthio nebo alkoxy, je výhodně nasyceno, také výhodně Ci nebo C2, nejvýhodněji methylthio nebo methoxy. R7, pokud je halogen, výhodně představuje chloro nebo bromo.
0000 00 • φ φ φ
ΦΦ ΦΦ 0 0 • Φ Φ Φ 00«·
Φ ΦΦΦΦΦ 0 Φ Φ 0
0000 0000 0 0 φ· ΦΦ Φ0 00 00 0Φ
Pokud guanidinylamino je ve výše uvedené struktuře na 5 pozici, R4 je výhodně voleno ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný alkanyl nebo alkenyl mající od 1 přibližně do 3 atomů uhlíku; nesubstituovanpu alkylthio nebo alkoxy skupinu mající od 1 přibližně do 3 atomů uhlíku; hydroxy; thioalkohol; kyano a halogen; R7 výhodně představuje alkanyl nebo halogen. R4 a R7 nejvýhodněji představují methyl.
Pokud guanidinylamino je ve výše uvedené struktuře na 4 pozici, R7 je výhodně voleno z skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný alkanyl nebo alkenyl mající od 1 přibližně do 3 atomů uhlíku; hydroxy; thioalkohol; kyano a halogen. R7, pokud je alkanyl, výhodně představuje methyl nebo ethyl, výhodněji methyl. R7, které je halogen, výhodně představuje chloro nebo bromo. Re výhodně představuje vodík; alkanyl; kyano a halogen. R6, pokud představuje alkanyl, je výhodně methyl nebo ethyl, nejvýhodněji methyl. R5 výhodně představuje vodík; alkanyl nebo halogen. R5, pokud je alkanyl, výhodně představuje methyl nebo ethyl, nejvýhodněji methyl.
Metody přípravy sloučenin vynálezu
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou syntetizovány použitím následujících procedur. Pro účely tohoto popisu jsou znázorněny 6-guanidinylamino sloučeniny, ale pracovník zkušený v oboru bude oceňovat podobný způsob přípravy 4- a 5-guanidinylamino sloučenin. R-, až R7 radikály jsou vynechány z důvodu srozumitelnosti, pokud nejsou v tomto specifickém schématu připraveny jinak. Pracovník zkušený v oboru bude oceňovat dodání vynechaných radikálů použitím technik známých v oboru. Pracovník zkušený v oboru bude také oceňovat, že popsané metody mohou být podle vhodnosti použity s chránícími skupinami a podobnými. Guanidinylamino skupiny jsou vhodně připraveny z nitro a amino sloučenin pomocí následujících příkladových syntetických posloupností:
·· ·· ·· ·· • · · · ··«· • · · ··« a · · · ► · · · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· ···· ·· • · • ·
1) NaNOj. HCI v0<.
P«
H2NCN
HCt (Jor R^R^M)
HCI
Co
NHR,,
NH-NH^NRío . I
HCI /z
D on
Rn
I
N-CBx ^K-C
HCI
HHtNH yK-CB?
Tyto sloučeniny jsou výhodně připraveny z nitro nebo amino sloučenin. (Nitro a amino sloučeniny jsou připraveny známými procesy.) Sloučeniny mohou být zpracovány na vhodně substituované hydrazinoheterocykiy. Tento hydrazinoheterocyklus je následně zreagován použitím známých metod k přípravě guanidinylamino derivátu. Např., hydrazino sloučenina může být zreagována s kyanamidem (H2NCN) v kyselině k přípravě guanidinylamino sloučeniny. Případně, hydrazino sloučenina může být zreagována s prekursorem guanidinu, takovým jako alkyl-pseudothiomočovina nebo ochráněná alkyl-pseudothiomočovina, za přítomnosti rtuťnaté soli nebo podobné.
Výše uvedené počáteční nitro a amino sloučeniny jsou získány prostřednictvím jednoho nebo více kroků syntetických reakcí zahrnujících alkylace, halogenace (obvykle brómování) a reakce výměny halogenů. R-ι až R7 radikály jsou opět z důvodu jasnější srozumitelnosti opomenuty. V níže uvedených schématech je popsán 6-guanidinylamino prekursor. Pracovník zkušený v oboru bude jasně oceňovat přípravu 4-guanidinylamino a 5-guanidinylamino sloučenin analogickými metodami. Tyto typy reakcí jsou souhrnně uvedeny následovně:
···· 4· 4« 44 00 00
4 4 4·· 4444 • · · · · ··· 4 · · · • 4 4 4 4444 4 4
Reakce alkylace:
N°2 RMgX DDQ
Fluorace:
Halogenace, výhodně brómování:
Br
Br • ΦΦΦ ·· ·* ·· φφ ·· • · · φ · φ φ · « φ • · · · · φφφ φ φ · φ ···· φφφφ φ ·
Chlorování je výhodně provedeno použitím Cl2 a jodování pomocí ICI, použitím stejných reakcí. Reakce výměny halogenů:
B
Br
NH?
1) HNO2
2) NaNO2
Br
NO?
RaSnl.3 Pd (Ol
£
NOz
CuCN
Z = O. S. NR
Z = O. S. NR ···· *· ·♦ ·· 99 99 ··· ··· 9 9 9 9 • · · « · ··· * «9 t
99 9 9 99 9 9 9 *♦ ·· ·· 99 99 99
Z = O. S. NR
Pracovníkům zkušeným v oboru bude jasné, že reakce znázorněné výše jsou známými reakcemi. Více, je na hranicích zkušeného pracovníka měnit tyto reakce přípravy sloučenin spadajících do rozsahu nároků.
Ve výše uvedených schématech, kde R je alkoxy nebo alkylthio, jsou odpovídající hydroxy nebo thiolové sloučeniny odvozeny z konečných sloučenin použitím standardní procedury dealkylace (Bhatt a spol., „Cleavage of Ehters“ (Štěpení etherů), Synthesis (Syntézy), 1983, sír. 249 až 281).
Počáteční materiály použité k přípravě sloučenin vynálezu jsou známé, připravené známými metodami nebojsou dostupné z obchodních zdrojů ve formě počátečního materiálu.
Je pochopitelné, že pracovník zkušený v oboru organické chemie může snadno provádět manipulace bez dalšího návodu, tj. provádět tyto manipulace je na zkušenostech a praxi zaškoleného pracovníka. Tyto zahrnují redukci karbonylových sloučenin na jejich odpovídající alkoholy, oxidace, acylace, substituce aromatického jádra, jak elektrofilní, tak nukleofilní, etherifikace, esterifikace a saponifikace a podobné. Tyto kroky jsou diskutované v běžných textech, takových jako March, „Advanced Organic Chemistry“ (Vyšší organická chemie) (Wiley), Carey a Sundberg, „Advanced Organic Chemistry“ (Vyšší organická chemie) (2. díl) a Trošt a Fleming, „Comprehensive Organic Synthesis“ (Souhrnné organické syntézy) (6. díl). Zkušený pracovník bude jasně oceňovat možnost provádět některé reakce, jestliže ostatní funkční skupiny jsou v molekule skryty nebo chráněny, takto zabraňující jakýmkoliv nechtěným postranním reakcím a/nebo zvyšující účinnost reakce. Zkušený pracovník často používá chránící skupiny k doplnění těchto zvýšených účinků nebo pro zamezení nežádoucích reakcí.
•444 44 4* 44 44 44 ··· 444 4444 • 4 4 4 4 444 4 44 4
444 44 44 4*4 444 ···· 4444 4 4 • 4 44 44 44 44 44
Tyto reakce jsou poprány v literatuře a jsou také v rozsahu znalostí zkušených odborníků. Příklady mnoha takových kroků (manipulací) jsou uvedeny, např. vT. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis (Chrániči skupiny při organické syntéze).
Příklady sloučenin
Následující, ve svém rozsahu nelimitní, příklady poskytují detaily syntézy guanidinylamino heterocyklů:
Příklad 1: [(8-Methylchipolin-7-yl)amino]quanidin
A. 8-Methyl-7-nitrochinolin. Do suspenze z 2 g 2-methyl-3-nitroanilínu a 1,02 g hydrátu oxidu arseničného je docjáno 2,88 ml glycerinu, následovalo dodání 1,09 ml koncentrované kyseliny sírové. Výsledná černá řídká suspenze je promíchávána přibližně při 150 °C po dobu 4 hodin. Černý olej je ochlazen na pokojovou teplotu, zředěn vodou a vlit do směsi z 25 % vodného hydroxidu amonného v ethylacetátu. Organická vrstva je promyta vodou a následně solným roztokem. Vodné vrstvy jsou podrobeny extrakci ethylacetátem; spojené organické vrstvy jsou vysušeny přes síran hořečnatý, přefiltrovány a vysušeny rotační odparkou. Zbytek je čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografii, vymývání s 50 % ethylacetát/hexanem, následovala rekrystalizace z hexan/methylenchloridu dávající 1,45 g 8methyl-7-nitrochinolinu ve formě světle hnědé tuhé látky.
B. 7-Amino-8-methylchinolin. Do roztoku z 1,45 g 8-methyl-7-nitrochinolinu v 20 ml ethanolu je dodáno 1,45 g formjátu amonného a katalytické množství 10 % paladia v uhlíku. Výsledná suspenze je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs je přefiltrována přes celit, tuhá látka byla promyta methanolem a filtrát byl rotačně vysušen. Zbytek byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografii, vymývání s 50 % ethylacetát/hexanem, následovala rekrystalizace z hexan/methylenchloridu dávající 1,10 g 7amino-8-methylchinolinu ve formě světle žluté tuhé hmoty.
C. [(8-Methylchinolin-7-yl)amino]quanidin, dichlorovodíková kyselá sůl. Do chladné (-5 °C) suspenze ze 400 mg 7-amino-8-methylchinolinu v 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové je dodán chladný (-5 °C) roztok ze 192 mg dusitanu sodného v 1 ml vody. Výsledná suspenze je promíchávána při teplotě -5 °C po dobu 1 hodiny a najednou je dodán roztok z 1,05 g chloridu cínatého v 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Žlutý precipitát vzniká bezprostředně a reakční směs je promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs je filtrována k získání 341 mg hydrochloridu hydrazinu ve formě žluté tuhé hmoty.
• 9
9 «
9 <99
9 9 9 9
9 9 9
99
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99 *999 9« «9 9 • · 9 « 9 9
9 9 9 ♦ 9 99
Do směsi z výše uvedeného hydrochloridu hydrazinu a 273 mg kyanamidu je dodáno 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 0,2 ml vody. Výsledný hnědý olej je promícháván pn teplotě 90 °C po dobu 30 minut. Reakční směs je ochlazena na teplotu 0 °C, následuje dodání 1 ml vody a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniká precipitát a směs je uchována v chladícím zařízení po dobu 3 až 4 hodin. Reakční směs je následně podrobena odpařování v rotační odparce, zbytek je rozpuštěn v horkém methanolu a po kapkách je dodáván ethylacetát až do bodu zakalenosti. Tuhá látka, která vzniká, je přefiltrována k poskytnutí 320 mg [(8-methylchinolin-7-yl)amino]quanidinu, soli kyseliny dihdrochlorové, ve formě žluté tuhé látky.
Příklad 2: [(4-Methylbenzimidazol-5-yl)amino]quanidin
A, 2,3-Diamino-6-nitrotoluen. Do roztoku z 30 g 3-methyl-2,4-dinitroanilínu v 750 ml vařícího ethanolu je po kapkách po dobu 90 minut dodáván roztok z 109,6 g nonahydrátu sirníku sodného v 750 ml vody. Ke konci dodávání je směs zahřívána pod zpětným tepelným tokem po dobu 30 minut, následně vlita do ledu (2 000 g) a ponechána odstát až k roztátí všeho ledu. Směs je následně podrobena extrakci methylenchloridem, organická vrstva je vysušena přes síran hořečnatý a podrobena odpařování v rotační odparce. Zbytek je purifikován silikagelovou sloupcovou chromatografii, eluace s methylenchloridem dávající
2,3-diamino-6-nitrotoluen ve formě oranžové tuhé látky.
B, 4-Methyl-5-nitrobenzimidazol. Směs z 11,8 g 2,3-diamino-6-nitrotoluenu, 390 ml 88 % kyseliny mravenčí a 38 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové je zahřívána pod zpětným tepelným tokem po dobu 1 hodiny. Výsledná směs je ochlazena na pokojovou teplotu a podrobena odpařování v rotační odparce. Zbytek je zředěn 200 ml vody, následně bazifikován hydroxidem amonným (28 až 30 %). Suspenze je podrobena extrakci ethylacetátem (3 x 200 ml). Sloučené extrakty jsou vysušeny přes síran hořečnatý a podrobeny odpařování v rotační odparce k získání 4-methyl-5-nitrobenzimidazolu ve formě oranžové tuhé látky.
C, 1-terc.Butoxykarbonyl-4-methyl-5-nitrobenzimidazol. Suspenze z 11,2 g 4-methyl-5nitrobenzimidazolu, 21,58 g di-terc.butyldiuhličitanu, 11,7 ml triethyláminu a 100 mg 4dimethylaminopyridinu v methanolu (800 ml) a ethylacetátu (400 ml) je promíchávána při pokojové teplotě přes noc. Směs je podrobena odpařování v rotační odparce a zbytek purifikován silikagelovou sloupcovou chromatografii, vymývání s 10 % ethylacetátem v hexanu. Frakce obsahující produkt jsou sloučeniny a podrobeny odpařování v rotační odparce k získání bílé tuhé látky znečištěné žlutým olejem. Tuhá látka je rozpuštěna v methylenchloridu a dodáno je dostatečné množství hexanu, tak aby došlo ke srážení. Tuhá látka je přefiltrována a promyta 50 % methylenchlorid/hexanem. Filtrát je podroben ···· ·· ·· ·· • · 9 9 9 · ·· *·
• · · · · ··« odpařování v rotačpí odparce a proces opakován až do okamžiku, kdy srážením není možné získat více čistou bílou tuhou látku. Sloučené tuhé frakce jsou vysušeny ve vakuu k získání 1-terc.butoxykarbonyl-4-methyl-5-nitrobenzimidazolu ve formě bílé tuhé hmoty.
D, 5-Amino-1-terc.butoxykarbonyl-4-methylbenzimidazol. Do roztoku z 8 g 1-terc.butoxykarbonyl-4-methyl-5-nitrobenzimidazolu v 40 ml methanolu a 400 ml ethylacetátu je dodáno 500 mg 10 % paladia na uhlíku a 7,27 g formiátu amonného. Směs je promíchávána při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin, následně přefiltrována přes celit s promytím tuhé látky methanolem. Filtrát je podroben rotačnímu odpařování a zbytek rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva je promyta nasyceným chloridem amonným, vysušena přes síran hořečnatý, přefiltrována a podrobena rotačnímu odpařování k získání 5-amino-1terc.butoxykarbonyl-4-methylbenzimidazolu ve formě nevybarvené bílé tuhé látky.
E, [(4-Methylbenzimidazol-5-yl)amino]quanidin, sůl kyseliny dihydrochlorové. Do chladné (-5 °C) suspenze z 500 mg 1-(terc.butyloxykarbonyl)-5-amino-4-methylbenzimidazolu v 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové je dodán chladný (-5 °C) roztok ze 154 mg dusitanu sodného v 0,5 ml vody. Výsledná suspenze je promíchávána při teplotě -5 °C po dobu 15 minut a najednou je dodán roztok z 843 mg chloridu cíničitého v 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Bezprostředně vzniká bílá sraženina a reakční směs je promíchávána pň teplotě <0 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs je přefiltrována, zbytek je rozpuštěn v methanolu a opět vysrážen dodáním přebytku etheru k zajištění hydrochloridu hydrazinu ve formě bílé tuhé látky.
Do směsi z hydrochloridu hydrazinu a 340 mg kyanamidu je dodáno 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 0,5 ml vody. Výsledná světle žlutá pastovitá hmota je promíchávána při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs je ochlazena na teplotu 0 °C, následně je dodán 1 ml vody a 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniká sraženina a směs je ponechána v chladicím zařízení po dobu 3 až 4 hodin. Reakční směs je podrobena rotačnímu odpařování, zbytek je rozpuštěn v horkém methanolu a následně je po kapkách dodán ethylacetát až do bodu zakalenosti. Tuhá látka, která vzniká, je přefiltrována k získání 360 mg [(4-methylbenzimidazol-5-yl)amino]quanidinu, soli kyseliny dihydrochlorové, ve formě nevybarvené bílé tuhé látky.
Použitím metodologie, uvedené a doložené příklady výše, jsou připraveny následující sloučeniny. V těchto příkladech R-ι nepředstavuje žádnou skupinu, (a) je dvojitou vazbou a guanidinylamino je označen jako GNDNLAM;
• · • ·
V následující tabulce R10= Rn = vodík.
příklexk Ri D B I r4 r5 Rfi R?
3 nit CH NH Cl H GNDNLAM Me
4 nit CH NH Br I H GNDNLAM Me
5 nit CH NH I · I H GNDNLAM Me
6 niC CH NH F H GNDNLAM Me
7 nit CH NH OMe H GNDNLAM Me
β niC CH NH Me H GNDNLAM Me
9 ntC CH NH ; CN H GNDNLAM Me
10 niC CH NH Cl H GNDNLAM Et
11 nit CH NH Br H GNDNLAM Et
12 ni( CH NH I H GNDNLAM Et
13 niC CH NH F H GNDNLAM Et
14 nit | CH NH Me H GNDNLAM Et
15 ni( I CH NH H H GNDNLAM Et
16 niC { CH NH Cl H GNDNLAM Bf
• ··· • · ··· · ·· • · • ·
17 | ntí! í CH | NH I Br 1 H í GNDNLAM i Br
18 niC I CH ΐ NH Ϊ i ! H 1 i GNDNLAM 1 Sř
19 l níJJ i CH | NH I F i H í GNDNLAM i Br
20 J niP í CH NH í OMe i H í GNDNLAM 1 Br
21 ί niC CH NH I Me Í H i GNDNLAM Br
22 niC CH í NH i CN I H | GNDNLAM Br
23 I nic CH NH H I H · GNDNLAM ! Br
2Λ njp CH NH Cl i H GNDNLAM í Cl
25 í níř CH NH Br 1 H GNDNLAM CJ
26 nit CH NH 1 i H GNDNLAM Cl
27 nií CH | NH F H GNDNLAM Cl
28 niC CH NH OMe H GNDNLAM •Cl
29 I niC CH NH Me H GNDNLAM Ci
20 ! niC ! CH NH CN H GNDNLAM Cl
31 | niř I CH NH H H GNDNLAM
32 ! nic i CH NH I Cl H GNDNLAM { OMe
33 I niC CH NH βρ H GNDNLAM OMe
34 niC CH NH t H GNDNLAM OMe
35 nit CH NH F H GNDNLAM OMe
36 nit CH NH OMe H GNDNLAM OMe
37 nit CH NH Me H GNDNLAM OMe
38 nit CH NH CN H GNDNLAM OMe
39 niC CH NH H H GNDNLAM j OMe
40 nit CH NH Cl H GNDNLAM | SMe
41 niC CH NH Br H GNDNLAM SMe
42 niC CH NH 1 H GNDNLAM SMe
43 nit CH NH F H GNDNLAM SMe
44 nit CH NH OMe H GNDNLAM SMe
45 nít CH NH Me H GNDNLAM SMe
46 niC CH NH CN H GNDNLAM SMe
47 niC CH NH H H GNDNLAM SMe
48 niC CH NH H Me GNDNLAM Me
49 nit CH NH H Me GNDNLAM Et
50 niC CH NH H Me GNDNLAM Br
51 nit CH NH H Me GNDNLAM Cl
• · • · ·· · · ·· • ·
52 I - niC í CH í NH ί Η l Me GNDNLAM OMe
53 hiC i CH ! NH ( H | Me GNDNLAM SMe
54 hiC ! CH | NH I H | OMe I GNDNLAM Me
55 Jrtít CH | NH | H | OMe GNDNLAM | Et
56 hiC CH | NH ί H OMe GNDNLAM | Br
57 hiC CH j NH I H OMe GNDNLAM | Cl
58 I híC CH J NH f H OMe GNDNLAM , OMe
I 59 nic CH NH I H OMe GNDNLAM SMe
60 hif CH | NH I H SMe GNDNLAM Me
61 hiC CH | NH I H SMe i GNDNLAM F»
62 hiC CH NH H SMe GNDNLAM Br
I 63 hiC CH NH | H SMe GNDNLAM ' Cl
I 64 hiC CH NH | H SMe GNDNLAM OMe
I 65 hiC CH NH | H SMe j GNDNLAM j SMe
Í 66 hiC CH NH ! H | β: I GNDNLAM | Me
I 67 nic CH NH ί H 9r | GNDNLAM | Et
68 hiC CH NH ί H Br GNDNLAM Br
1 θ2 hit CH NH { H Sf GNDNLAM Cl
I 70 hit CH NH I H Br ! GNDNLAM OMe
I 71 hiC CH NH I H Br GNDNLAM SMe
I 72 hiC CH NH H Cí GNDNLAM Me
I 73 hiC CH NH H Cl GNDNLAM Cl
I 74 hiC CH NH Me Me GNDNLAM Me
I 75 hiC CH NH Me wi GNDNLAM Me
76 hiC CH NH Me Br GNDNLAM Me
77 nic CH NH Me I GNDNLAM Me
I 78 hiC CHMe NH H H GNDNLAM Me
79 híC CHMe NH H H GNDNLAM Et
80 niC CHMe NH H H GNDNLAM OMe
81 hiC CH NMe H H GNDNLAM Me
82 hJC CH S H H GNDNLAM Me
83 hiC CH S Me H GNDNLAM Me
84 hiC CH S OMe H GNDNLAM Me
85 niC CH S Br H GNDNLAM Me
| 86 niC CH S Cl H GNDNLAM Me
• ·· · ·· • ·
I » • · • · • ···
0
0000 ·· • · ♦ 0
0
122 ! niC ί CH S ! H ! Me I GNDNLAM í H
123 I niC I CH s j H l OMe í GNDNLAM i Η í
I 124 niC CH í s í H I Br I GNDNLAM í H
125 níG CH I s I H Me I GNDNLAM ! Me
126 i niC i CH I s I H OMe I GNDNLAM f Me
| 127 | niř | CH I S i H Br GNDNLAM I Me ;
I 128 I nlf i CH í s í H Me i GNDNLAM i Et
129 I niC ) CH j S i H__OMe ) GNDNLAM I Et
130 I niC ί CH i S I H J θί GNDNLAM Et
I —1 j niC I CH I s ' H l Uo ΐ řVic GNDNLAM 1 i
132 niC I CH Í s ! H OMe GNDNLAM Br
133 - niC l CH i s I H Br GNDNLAM Br
134 I nif J CH i S I H Me GNDNLAM OMe
135 nit CH i s ί H OMe GNDNLAM OMe
| 136 niC CH í s : h Br GNDNLAM OMe
[ 137 niC CH * s i H Me GNDNLAM SMe
138 f nic CH i ς. t ** i u 1 · « OMe GNDNLAM SMe
I 139 í niC I CH ! s 1 H Br GNDNLAM SMe
J 14C H | CH= i =CH H H GNDNLAM Me
1 141 H I CH= ( =C(Br) H H GNDNLAM Me
I 142 H CH? I CH? H H GNDNLAM Me
1 143 H N= =CH H H GNDNLAM Me
I 144 H N= =CH 1 U i ‘ · H GNDNLAM Et
l 145 H N= ) =CH H H GNDNLAM Br
146 niC CH O H H GNDNLAM Me
147 niC CH CH=C H Cl H GNDNLAM Me
148 niC CH CH=C H Br H GNDNLAM Me
149 niC CH CH=C H 1 H GNDNLAM Me
150 niC CH CH=C H F H GNDNLAM Me
151 niC CH CH»C H OMe H GNDNLAM Me
99 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9
999 9999 9 9
9999 9«
I 152 nit i ch CH=C | Me f H ! H GNDNLAM i Me 1
| 153 níC CH CH=C H CN H i GNDNLAM ; Me 1
154 nit I CH CH=C H Cl H GNDNLAM ·' Et f i
155 níC CH i CH=C - H Br H GNDNLAM Et 1 1
156 η» CH j CH=C I I i H . H GNDNLAM j Et i
j 157 nit CH |CH=C Ί H F H GNDNLAM
15S nit CH CH=C H OMe H GNDNLAM Et
159 nit CH CH=C H Me H # ř GNDNLAM Éf
160 ηιΕ
CH
CN
H
GNDNLAM
Et
CH=C H
1 161 | nit CH CH=C I H H H GNDNLAM Et
I 162 nit CH CH=C H a H GNDNLAM Br
163 nit CH CH=C H Br H GNDNLAM Br
164 nit CH CH=C H 1 H GNDNLAM Br
165 nit CH CH-C H F H GNDNLAM Br
166 niC CH CH=C H OMe H GNDNLAM Br
167 níC CH CH=C H Me H GNDNLAM Br
168 nic CH CH=C H CN H GNDNLAM Br
169 niG CH CH-C H H H GNDNLAM Br
4444 44
44 • 4 4
4 444
4 4 4
4 4 4
44
4 4 4
4 4 4
444 444
170 niC CH CH=C H Cl H GNDNLAM c;
171 nic CH CH=C H Br H GNDNLAM Cl
172 niC CH | CH=C 1 H 1 H GNDNLAM í Cl ( > 1
173 nif
CH
H
GNDNLAM
Cl
CH=C
H
174 niC
CH=C
H
OMe
GNDNLAM Cl
175 niC
CH
CH=C
H
Me
GNDNLAM
Cl
176 niC
CH CH=C
CN
GNDNLAM
Cl
177 rúJ
CH j
CH=C í H
GNDNLAM
Cl
173 rvS
CH ;h=c
H
Cí
GNDNLAM
OMe
179 ntC
CH
CH=C'
H
Bc
GNDNLAM
OMe
180 rút,
CH
CH«=C
H
GNDNLAM
OMe niř
CH=C
H
181
CH
H
GNDNLAM OMe
182 n£ CH CH=C H OMe H GNDNLAM OMe
183 niC CH | CH=C H Me H GNDNLAM OMe
184 niC CH CH=C H CN H GNDNLAM OMe
185 niC CH CH=C H H H GNDNLAM OMe
186 nic CH CH=C H Cl H GNDNLAM SMe
187 nŽC CH CH=C H Br H GNDNLAM SMe
·· ·· • · · · • · · · ··· ··· • · • · • ··· ···· *·
188 niC CH CH=C H I I H GNDNLAM í SMe 1
169 niC CH CH=C H F H i GNDNLAM J j SMe
190 niC CH CH=C H OMe H i GNDNLAM i - SMe
191 niC CH CH=C H Me H ? GNDNLAM i | SMe l
192 niC CH CH=C H CN H GNDNLAM j SMe i
193 ni£ CH CH=C H H H GNDNLAM SMe
194 ntC CH CH=C H H Me í GNDNLAM ί t Me
195 niC CH CH=C H H Me GNDNLAM ! TSt i
195 niC CH CH=C H K Me GNDNLAM Br
197 niC CH CH=C H H Me GNDNLAM r*?
198 níC CH CH«C H H Me GNDNLAM OMe
199 niC CH CH«C H H Me GNDNLAM SMe
200 niC CH CH«C H H OMe GNDNLAM Me
201 niC CH CH=C H H OMe GNDNLAM Et
202 niC CH CH=C H H OMe GNDNLAM Br
203 niC CH CH=C H H OMe GNDNLAM Cl
204 níC CH CH=C H H OMe GNDNLAM OMe
205 η'Λ CH CH=C H H OMe GNDNLAM SMe
»··· ·· ♦· ·· ·» ··
9 9 9 9 9 4 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9 »··· 9 9 9 9 9 9
• 999 • 9 I ·
• 9 • 99
9
·* ·* ·· «♦ « · · * · · « • « ··· « · · 9
9 ·· 99 999999
9 9 9 9 · ···· 9· • · 9
9 9
9 9
9 9
242 níC CH 1 CH=C ' H i OMe í GNDNLAM H l
243 I niC CH 1 CH=C i H OMe GNDNLAM H Me
244 nit CH j CH=C ' H SMe GNDNLAM H í Cl
245 niC CH CH=C H | SMe J GNDNLAM H Br
246 niC CH CH=C H SMe GNDNLAM H 1
247 niC CH CH=C H SMe I GNDNLAM H Me
248 níC ♦ CH CH=C 1 H Me GNDNLAM Me H
249 niC CH CH=C H Me GNDNLAM Br H
250 nic CH CH=C H Me GNDNLAM Cl H
! 251 i niC CH CH«=C H Me GNDNLAM OMe H
252 n!C CH CH«C H Me GNDNLAM SMe H
253 nic CH CH=C H Et GNDNLAM Me H
254 ntf CH CH«C H Et GNDNLAM Br H
255 nit CH CH»C H Et GNDNLAM Cl H
256 nit CH CH=C H Et GNDNLAM OMe H
257 nit CH CH=C H Et GNDNLAM SMe H
258 nit CH CH=C H Br GNDNLAM Me H
259 niC CH CH=C H Br GNDNLAM Br H
•94« 99 9« *9 • 9 · · «9 • · 9 · » · ·9 • 4 ·· • 9 · 4 • 9 9 9
260 nit CH CH=C H Br i GNDNLAM CI j H
261 níC i CH J CH=C ΐ Br I Í Η i GNDNLAM OMe I H 1 i
262 niC CH CH=C ' H Br GNDNLAM SMe 1 H 1 j
263 | níC CH CH=C H C! GNDNLAM Me H
264 niC CH CH=C H CJ GNDNLAM Br H
I 265 n!C CH H V>i GNDNLAM Cl H
I 266 . nic CH CH=C H ci GNDNLAM OMe H
267 niC CH CH=C j H C! j GNDNLAM i SMe fT
268 nif
CH i
CH=C H
OMe GNDNLAM
Me
H
269 niC
CH
CH=C
OMe Š GNDNLAM
Br
270 niC
CH
CH»C
H
OMe
GNDNLAM
271 niC
CH
CH=C
H
OMe
GNDNLAM OMe
272 niC
CH
CH*C
H
OMe
GNDNLAM
SMe
273 niC
CH
CH=C
H
SMe
GNDNLAM
Me
274 niC
CH
CH=C
H
SMe
GNDNLAM
Br
275 niC
CH
CH«C
H
SMe
GNDNLAM
OMe
276 niC
CH
CH=C
H
SMe
GNDNLAM
SMe
277 níC
CH
CH«C
H
Me
GNDNLAM
Me
Me • 4*4 4« 44 44 44 44
9*4 444 444 4
4 4 4 4 444 4 4 4 4
4 9 4 44 44 444 44« •44 4 4449 · 4
278 niC CH t ' j C(Me) 1 =CH j Me ; GNDNLAM 1 t H Me
279 nic CH C(Br)= CH | Me GNDNLAM H ! Me 1
280 nic CH 1 C(CI)= I CH Me GNDNLAM H Me
281 níP CH C(F)=C H Me GNDNLAM H ! Me
282 niť CH CH=C( Me) Me GNDNLAM H Me
283 hic CH CH=C( CN) Me GNDNLAM H Me
284 híC i CH CH=C( Br) Me GNDNLAM H Me
285 hiC CH CH=C{ Cl) Me ί GNDNLAM H Me
286 hk CH CH=C( F) Me GNDNLAM H Me
287 niC CH S Me GNDNLAM H Me
288 hiC CH S Me i GNDNLAM H Cl
289 hiC CH S Me GNDNLAM H Br
290 hiC CH S Me GNDNLAM H 1
291 hiC CH S Me GNDNLAM H OMe
292 hiC CH S Cl GNDNLAM H Me
293 hiC CH S Cl GNDNLAM H Cl
294 hiC CH s i α GNDNLAM H Br
295 hiC CH s Cl GNDNLAM H 1
296 hiC CH s Cl GNDNLAM H OMe
297 hiC CH s Br GNDNLAM H Me
298 hiC CH s Br GNDNLAM H CI
299 hiC CH s Br GNDNLAM H Br
300 hiC CH s Br GNDNLAM H 1
301 hiC CH s Br GNDNLAM H OMe
302 hiC CH s 1 GNDNLAM H Me
303 hiC CH s 1 GNDNLAM H Cl
• φ · · φφφφ · · · · φ φ φφφ ·· · β φφφ ···
Φ··· ···· · ·
304 j níř ! CH ! S 1 1 { GNDNLAM 1 H ί Br
305 I nit CH 1 S 1 , 1 GNDNLAM H ’ I
’ 306 i níř CH t s 1 i í GNDNLAM H i OMe
} 307 I nic j CH 1 s i Et | GNDNLAM H i Me
I 308 í níC i CH i s Et 1 GNDNLAM H i Cf
1 309 I hiC CH 1 s Et GNDNLAM H ί Br
310 { niC J CH ! s Et GNDNLAM H I
311 í hiC ) CH s Et GNDNLAM H OMe
I 312 I niř I CH s Me GNDNLAM Me H
313 j niC CH s Me GNDNLAM Cl I H
314 I niC I C-H I s 1 LU GNDNLAM J* 1 ι π -
315 i nic CH s Me . GNDNLAM 1 •H
316 í . hiC CH í S Cl GNDNLAM Cl H
317 nic CH s Me GNDNLAM Me Me
318 hic í CH s Me GNDNLAM cr Me
31S hic ; CH s Me GNDNLAM Br Me
220 r»l I <*LJ 1 vn s Me GNDNLAM t Me
321 ΐ niC ! CH s Et GNDNLAM H Me
322 ί ft» ί CH s Et GNDNLAM H Me
323 I H CHc =CH GNDNLAM H H H
324. ί H CH= =CH GNDNLAM H H Me
325 H CH- =CH GNDNLAM j H H Et
326 H ! CH= =CH GNDNLAM H H CN
327 H ch» =CH GNDNLAM H H Br
328 H CH= =CH GNDNLAM H H C!
329 H CH- =CH GNDNLAM H H t
330 H CH= =CH GNDNLAM H Me H
331 H CH» =CH GNDNLAM H CN H
332 H CH* =CH GNDNLAM H Br H
333 H CH= =CH GNDNLAM H Cl H
334 H CH= =CH GNDNLAM H I H
335 H CH= =C(Me ) GNDNLAM H H H
336 H CH= =C(Et) GNDNLAM H H H
337 H CH= =C(Br) GNDNLAM H H H
·· ·· • · · · • · · · · · • ·
338 H CH= =C(C!) GNDNLAM H H H
339 H CH= =C(CN ) GNDNLAM H H H
340 H CH= =CH GNDNLAM Me H H
341 H CH= =CH GNDNLAM Br ! H H
342 I Η I CH? CH? I GNDNLAM Η í ' H H
V následující tabulce, = Me a Rn - H.
343 niC CH ί NH ί H H GNDNLAM Me
3A4 ňiC CH NH H H GNDNLAM Br
345 niC CH CH=ČH H H GNDNLAM Me
346 niC CH CH=CH Me ' GNDNLAM H Me
347 niC CH S H H GNDNLAM Me
343 nic CH S H H GNDNLAM Br
V následující tabulce, = Er a Rn = H.
349 nH5 CH N H H GNDNLAM ! Me
350 ruC CH CH=CH H H GNDNLAM Me
351 niC CH CH=CH Me GNDNLAM H Me
352 rúC CH S H H GNDNLAM Me
353 niC CH s H H GNDNLAM Br
Prostředky
Další pohledem vynálezu jsou prostředky, které obsahují bezpečné a efektivní množství sloučeniny předmětu vynálezu nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
Pojem „bezpečné a efektivní množství“, jak je použít v textu, označuje množství předmětné sloučeniny dostatečné k výraznému vyvolání pozitivní modifikace při podmínkách ošetření, ale dostatečně nízké předcházející vážným postranním vlivům (při rozumném přínos/risk poměru) v rámci spolehlivého lékařského rozhodnutí. Bezpečné a efektivní množství sloučeniny předmětu vynálezu se bude měnit podle věku a fyzické kondice ošetřovaného pacienta, φφφφ φφ ·· ·· φφ ·· ··· · · · ···· φ φ φ φ φφφφ φ φφ φ φφφφφφφφφφ náročnosti podmínek, doby trvání ošetření, povahy souběžné terapie, jednotlivého použitého farmaceuticky akceptovatelného nosiče a podobných faktorů v rámci znalostí a odborného posudku dohlížejícího lékaře.
Příprava formy dávkovaní je na zkušenostech a pohledu zkušeného pracovníka. Příklady jsou uvedeny pro odborníky, ale nejsou limitní, je také zvažováno, že zkušený odborník může připravit možnosti nárokovaných prostředků.
Prostředky vynálezu výhodně obsahují přibližně od 0,0001 % přibližně do 99 % hmotn. sloučeniny vynálezu, yýhodněji přibližně od 0,01 % přibližně do 90 % sloučeniny vynálezu. V závislosti na způsobu podávání a doprovodné biologické dostupnosti, solubilitě a vlastnostech nerozpustnosti formy dávkování obsahuje forma dávkování výhodně přibližně od 10 % přibližně do 50 %, také výhodně přibližně od 5 % přibližně do 10 %, dále výhodně přibližně od 1 % přibližně do 5 % a dále výhodněji přibližně od 0,01 % přibližně do 1 % sloučeniny vynálezu. Častost dávkování sloučeniny vynálezu je závislá na farmakokinetických vlastnostech každého specifického činidla (např. biologický poločas rozpadu) a může být stanovena specializovaným odborníkem.
Prostředky tohoto vynálezu obsahují v dodatku ke sloučenině vynálezu farmaceuticky akceptovatelný nosič. Pojem „farmaceuticky akceptovatelný nosič“, jak je použit v textu, označuje jedno nebo více slučitelných tuhých k nebo tekutých rozpustných plnidel nebo substancí určených pro zapouzdření, které jsou vhodné pro podávání savcům. Pojem „slučitelný“, jak je poulit v textu, označuje, že složky prostředku jsou schopné smíšení se sloučeninou vynálezu a vzájemně takovým způsobem, že nevzniká žádná vnitřní reakce, která by podstatně snižovala farmaceutickou účinnost prostředku při běžných situacích použití. Sloučeniny vynálezu, pokud jsou výhodně použity tekuté formy dávkování, jsou rozpustné ve složkách prostředku. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče musí být samozřejmě dostatečně velmi čisté a dostatečně málo toxické tak, aby byly vhodné pro podávání ošetřovaným savcům. Některé příklady substancí, které mohou být využity jako farmaceuticky akceptovatelné nosiče nebo jejich složky, představují cukry, takové jako laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, takové jako kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulózu a její deriváty, takové jako karboxymethylcelulóza sodná, ethylcelulóza a methylcelulóza; sypký tragant; slad; želatinu; mastek; tuhá maziva, taková jako kyselina stearová a stearát hořečnatý; síran vápenatý; rostlinné oleje, takové jako arašídový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a kakapvý olej; vícemocné alkoholy, takové jako propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol a polyethylenglykol; kyselinu alginovou; emulgační prostředky, takové jako Tweens®; zvlhčující činidla, taková jako laurylsíran sodný (natrium-lauryl-sulfát); barviva; vůně; činidla určená k tabletování; stabilizátory; antioxidační prostředky; ochranné prostředky; vodu neobsahující pyrogen; izotonický solný roztok; a fosfátové ústojné roztoky. Volba
I ·· • · • · · · • · 1 • · • · farmaceuticky akceptovatelného nosiče použitého ve spojení se sloučeninou vynálezu je v podstatě vymezena způsobem podávání sloučeniny. Jestliže sloučenina vynálezu má být podávána v injekcích, výhodný farmaceutický nosič představuje sterilní fyziologický roztok se suspendačním prostředkem snášenlivým na krev, pH kterého bylo upraveno přibližně na hodnotu 7,4.
Pokud je výhodným způsobem podávání sloučeniny vynálezu perorální podávání, výhodnými jednotkami této formy dávkování jsou tablety, kapsle, pastilky, žvýkatelné tablety a podobné. Uvedené jednotky formy dávkování obsahují bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu, které je výhodně přibližně od 0,01 mg přibližně do 350 mg, výhodněji přibližně od 0,1 mg přibližně do 35 mg, založeno pro 70 kg osobu. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče vhodné pro přípravu jednotek formy dávkování určené pro perorální podávání jsou dobře známé v oboru. Tablety obvykle obsahují konvenční farmaceuticky snášenlivé pomocné látky, jako netečná rozpouštědla, taková jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, mannitol, laktóza a celulóza; pojivá, taková jako škrob, želatina a sacharóza; rozvolňovadla, taková jako škrob, kyselina alginová a „příčně zesítěná karamelóza“; maziva, taková jako stearát hořečnatý, kyselina stearová a mastek. Činidla upravující tokové charakteristiky, taková jako oxid křemičitý, mohou být použita pro úpravu tokových charakteristik sypké směsi. Barviva, taková jako FD&C barviva, rpohou být dodána pro zvýšení estetické úpravy vzhledu. Sladidla a chuťové přísady, taková jako aspartam, sacharin, menthol, výtažek z máty peprné a ovocné příchutě, jsou pomocné prostředky žvýkatelných tablet. Kapsle obvykle obsahují jedno nebo více tuhých rozpouštědel popsaných výše. Volba složky nosiče závisí na sekundárních zřetelech, jako chuť, náklady a stupeň stability, které pro účely vynálezu nejsou kritickými a mohou být snadno zkušeným pracovníkem upraveny.
Prostředky určené pro perorální podávání obsahují také tekuté roztoky, emulze, suspenze a podobné. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče vhodné pro přípravu takových prostředků jsou v oboru velmi dobře známé. Uvedené tekuté orální prostředky výhodně obsahují přibližně od 0,001 % přibližně do 5 % sloučeniny vynálezu, výhodněji přibližně od 0,01 % přibližně do 0,5 %. Obvyklé složky nosičů sirupů, léčebných nápojů, emulzí a suspenzí zahrnují ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, tekutou sacharózu, sorbitol a vodu. Obvyklá suspendační činidla suspenzí zahrnují methylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, Avicel® RC-591, tragant a alginát sodný; obvyklá zvlhčující činidla zahrnují lecitin a polysorbát 80; a obvyklé ochranné prostředky zahrnují methylparaben a benzoát sodný. Tekuté prostředky určené pro perorální podávání mohou také obsahovat jednu nebo více složek, takových jako sladidla, příchutě a barviva, popsaných výše v textu.
Další prostředky použitelné pro docílení systematického podávání sloučeniny vynálezu zahrnují sublingvální a bukální formy dávkování. Uvedené prostředky obvykle obsahují jednu nebo více • 4 • · · · ·
4 rozpustných látek plnitel, takových jako sacharóza, sorbitol a mannitol; a pojivá, taková jako klovatina, mikrokrystalická celulóza, karboxymethylcelulóza a hydroxymethylcelulóza. Činidla upravující tokové charakteristiky, maziva, sladidla, barviva, antioxidační prostředky a příchutě odhalené výše v textu mohou být také použita.
Prostředky mohou být také použity pro dodání sloučeniny na místo, kde je požadovaná aktivita; intranazální dávkování pro odlehčení nosu, inhalační prostředky pro astma a oční kapky, gely a krémy pro oční nemoci.
Výhodné prostředky uvedeného vynálezu zahrnují roztoky nebo emulze, výhodně vodné roztoky nebo emulze obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu zamýšlené pro místní intranazální podávání. Takové prostředky výhodně obsahují přibližně od 0,001 % přibližně do 25 % sloučeniny vynálezu, výhodněji přibližně od 0,01 % přibližně do 10 %. Podobné prostředky jsou výhodné pro systematické podávání sloučenin vynálezu intranazálním způsobem. Prostředky zamýšlené k dodávání sloučeniny systematicky intranazálními dávkami výhodně obsahují podobná množství sloučeniny vynálezu, která jsou určena jako bezpečná 9 účinná pro perorální nebo parenterální podávání. Uvedené prostředky použité pro intranazální podávání také obvykle zahrnují bezpečná a účinná množství ochranných prostředků, takových jako „benzalkoniumchlorid“ a „thimerosal“ a podobné; chelatační činidla, takoyá jako „edeinát sodný“ a podobná; ústojné roztoky, takové jako fosfát, citrát a acetát; prostředky tonicity, takové jako chlorid sodný, chlorid draselný, glycerin, mannitol a jiná; antioxidační činidla, taková jako kyselina askorbová, acetylcystin, metahydrosíran sodný a jiné; aromatická činidla; prostředky upravující viskozitu, takové jako polymery, zahrnující celulózu a její deriváty a polyvinylalkohol; a kyseliny a báze k úpravě pH těchto vodných prostředků podle potřeby. Prostředky mohou také obsahovat místní anestetika nebo jiné aktivní látky. Tyto prostředky mohou být použity ve formě sprejů, prostředků určených k rozprášení, kapek a podobně.
Další výhodné prostředky vynálezu zahrnují vodné roztoky, suspenze a suché sypké hmoty obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu zamýšlené k rozprášení a vdechování. Uvedené prostředky výhodně obsahují přibližně od 0,1 % přibližně do 50 % sloučeniny vynálezu, výhodněji přibližně od 1 % přibližně do 20 %; množství může být samozřejmě měněno podle podmínek zvažovaného pacienta a balení. Uvedené prostředky jsou obvykle baleny v obalech s připojenými rozprašovači. Uvedené prostředky také obvykle obsahují urychlující látky, takové jako freony 12/11 a 12/114 a ekologicky snášenlivější fluorované uhlovodíky nebo jiné netoxické prchavé látky; rozpouštědla, taková jako voda, glycerol a ethanol, tyto zahrnují společná rozpouštědla podle potřeby solvatizace nebo suspendace aktivní látky; stabilizátory, takové jako kyselina askorbová, metahydrosiřičitan sodný; ochranné prostředky, takové jako cetylpyridiniumchiorid a benzalkoniumchlorid;
44 4 ·· ·· 4 · 4 4 4 4 • · · «·· 4 · · · • · 4 · · 444 4 4 4 4 • 444444444 prostředky upravující tonicitu, takové jako chlorid sodný; ústojné roztoky; a chuťové přísady, takové jako sacharin sodný. Uváděné prostředky jsou použitelné pro ošetření poruch dýchacích cest, takových jako astma a podobné.
Jiné výhodné prostředky vynálezu zahrnují vodné roztoky obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu určené pro místní nitrooční podávání. Uvedené prostředky výhodně obsahují přihližně od 0,0001 % přibližně do 5 % sloučeniny vynálezu, výhodněji přibližně od 0,01 % přibližně do 0,5 %. Uvedené prostředky obvykle také zahrnují jeden nebo více ochranných prostředků, takových jako „benzalkoniumchlorid“, „thimerosal“, fenylacetát rtuťnatý; pojivá, taková jako „poloxamery“, modifikované deriváty celulózy, „povidon“ a purifikovaná voda; prostředky upravující tonicitu, takové jako chlorid sodný, mannitol a glycerin; ústojné roztoky (tlumiyý roztok), takové jako acetát, citrát, fosfát a boritan; antioxidační prostředky, takové jako metahydrosiřičitan sodný, butylovaný hydroxytoluen a acetylcystein; kyseliny a báze mohou být použity pro úpravu pH těchto formulací podle potřeby.
Další výhodné prostředky tohoto vynálezu použitelné pro perorální podávání zahrnují nedělené pevné jednotky, takové jako tablety a kapsle, a tekutiny, takové jako roztoky, suspenze a emulze (výhodně v měkkých želatinových pouzdrech), obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu. Uvedené prostředky výhodně obsahují přibližně od 0,01 mg přibližně do 350 mg na jednu dávl^u, výhodněji přibližně od 0,1 mg přibližně do 35 mg na jednu dávku. Uvedené prostředky mohou být pokryty ochrannými vrstvami použitím konvenčních metod obvykle s pH nebo časově závislými vrstvami tak, aby sloučeniny vynálezu byly uvolněny v zažívacím a trávicím traktu v různém čase k dosažení požadovaným účinků. Uvedené formy dávkování obvykle zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nikterak omezeny, jednu nebo více látek ze skupiny zahrnující acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ethylcejulózu, Eudravit® povrchovou úpravu, vosky a šelak.
Kterýkoliv z prostředků vynálezu může volitelně obsahovat jiná aktivní léčiva. Neomezené příklady aktivních léčiv, které mohou být inkorporovány v těchto prostředcích, zahrnují:
Antihistaminy, zahrnující:
„Hydroxyzine“, výhodně v rozsahu dávkování přibližně od 25 přibližně do 400 mg; „Doxylamine“, výhodně v rozsahu dávkování přibližně od 3 přibližně do 75 mg; Pyrilamin, výhodně v rozsahu dávkování přibližně od 6,25 přibližně do 200 mg; „Chlorfeniramin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 1 přibližně do 24 mg; „Fenindamin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 6,25 přibližně do 150 mg; „Dexchlorfeniramin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 0,5 přibližně do 12 mg; „Dexbromfeniramin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 0,5 přibližně do 12 mg; „Clemastine“, výhodně v rozmezí dávkování ···· ··
0· 00 00 00 • · · «00 0000 • 0 0 0 0 000 · 0 0 0 • 000000000 • 0 00 00 00 00 00 přibližně od 1 přibližně do 9 mg; „Difenhydramin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 6,25 přibližně do 300 mg; „Azelastine“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 140 přibližně do 1 680 pg (pokud (lávkováno intranazálně); od 1 přibližně do 8 mg (pokud dávkováno orálně); „Acrivastine“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 1 přibližně do 24 mg; „Levocarbastine“ (které může být dávkováno jako intranazální nebo oční lék), výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 100 přibližně do 800 mg; „Mequitazine“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 5 přibližně do 20 mg; „Astemizol“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 5 přibližně do 20 mg; „Ebastine“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 5 přibližně do 20 mg; „Loratadin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 5 přibližně do 40 mg; „Cetirizin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 5 přibližně do 20 mg; „Terfenadin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 30 přibližně do 480 mg; metabolity Terfenadinu; „Promethazin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 6,25 přibližně do 50 mg;
„Dimenhydrinate“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 12,5 přibližně do 400 mg;
„Meclizine“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 6,25 přibližně do 50 mg; „Tripelennamine“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 6,25 přibližně do 300 mg;
„Carbinoxamine“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 0,5 přibližně do 16 mg;
„Cyproheptadin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 2 přibližně do 20 mg; „Azatadine“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 0,25 pňbližně do 2 mg; „Bromfeniramin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 1 přibližně do 24 mg; „Triprolidine“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 0,25 přibližně do 10 mg; „Cyclizine“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 12,5 přibližně do 200 mg; „Thonzylamin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 12,5 pňbližně do 600 mg; „Feniramin“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 3 pňbližně do 75 mg; a ostatní.
Antitusika, zahrnující:
„Kodein“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 2,5 pňbližně do 120 mg; „Hydrocodone“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 2,5 pňbližně do 40 mg; „Dextromethorfan“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 2,5 pňbližně do 120 mg; „Noscapine“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 3 pňbližně do 180 mg; „Benzonatát“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 100 přibližně do 600 mg; „Difenhydramin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 12,5 pňbližně do 150 mg; „Chlofedianol“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 12,5 pňbližně do 100 mg; „Cjobutinol“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 20 pňbližně do 240 mg; „Fominoben“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 80 pňbližně do 480 mg; „Glaucine“; „Pholcodine“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 1 pňbližně do 40 mg; „Zipeprol“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 75 pňbližně do 300 mg;
···· ·· ·· ·· ·· ·· • · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· 99 99 9· 99 ·· „Hydromorphone“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 0,5 pňbližně do 8 mg; „Carbetapentane, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 15 přibližně do 240 mg; „Caramiphen“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 10 přibližně do 100 mg; „Levopropoxyfen“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 25 přibližně do 200 mg; a jiné;
Protizánětlivé látky, výhodně nesteroidní protizánětlivé látky (NSAIDS), zahrnující:
„Ibuprofen“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 50 přibližně do 3 200 mg; „Naproxen“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 62,5 přibližně do 1 500 mg; „Naproxen sodný“, výhodně v rozmezí dáykování přibližně od 110 pňbližně do 1 650 mg; „Ketoprofen“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 25 pňbližně do 300 mg; „Indoprofen“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 25 pňbližně do 200 mg; „Indometacin“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 25 pňbližně do 200 mg; „Sulindac“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 75 pňbližně do 400 mg; „Diflunisal“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 125 pňbližně do 1 500 mg; „Ketorolac“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 10 pňbližně do 120 mg; „Piroxicam“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 10 pňbližně do 40 mg; „Aspirin“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 80 pňbližně do 4 000 mg; „Meclofenamát“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 25 pňbližně do 400 mg; „Benzydamine“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 25 pňbližně do 200 mg; „Carprofen“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 75 přibližně do 300 mg; „Diclofenac“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 25 přibližně do 200 mg: „Etodolac“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 200 pňbližně do 1 200 mg; „Fenbufen“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 300 pňbližně do 900 mg; „Fenoprofen“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 200 přibližně do 3 200 mg; „Flurbiprofen“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 50 pňbližně do 300 mg; „Kyselinu mefenamovou“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 250 pňbližně do 1 500 mg: „Nabumetone“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 250 pňbližně do 2 000 mg; „Fenylbutazon“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 100 přibližně do 400 mg; „Pirprofen“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 100 pňbližně do 800 mg; „Tolmetin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 200 pňbližně do 1 800 mg; a jiné.
Analgetika, zahrnující:
.Acetaminofen“, výhodně v rozmezí dávkování pňbližně od 80 pňbližně do 4 000 mg; a jiné.
9999 99 ·· 99 99 99
999 999 9999
9 9 9 9 999 9 9 9 9
9999999999 99 99 9« 99 99 99
Léky usnadňující vykašlávání/mukolytika, zahrnující:
„Guaifenesin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 50 přibližně do 2 400 mg; „Nacetylcystein“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 100 přibližně do 600 mg; „Ambroxol, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 15 přibližně do 120 mg; „Bromhexin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 4 přibližně do 64 mg; „Terpinhydrát“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 100 přibližně do 1 200 mg; „Jodid draselný“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od £0 přibližně do 250 mg; a jiné.
Anticholinergika (např. Atropiny), výhodně intranazálně nebo orálně podávaná anticholinergika , zahrnující:
„Ipratropium“ (výhodně intranazálně), výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 42 přibližně do 252 gg; „Atropin-síran“ (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 10 přibližně do 1 000 gg; „Belladonna“ (výhodně ve formě extraktu), výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 15 přibližně do 45 mg ekvivalentů; „Skopolamin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 400 přibližně do 3 200 gg; „Skopolamin, methobromid“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 2,5 přibližně do 20 mg; „Homatropin, methobromid“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 2,5 přibližně do 40 mg; „Hyoscyamin (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 125 přibližně do 1 000 gg; „Isopropramid (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 5 přibližně do 20 mg; „Orfenadrin“ (výhodně orální), výhodně v rozmezí (lávkování přibližně od 50 přibližně do 400 mg; „Benzalkoniumchlorid“ (výhodně intranazálně), výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 0,005 přibližně do 0,1 % roztoku; a jiné.
Žírné masťové stabilizátory, výhodně intranazálně nebo orálně podávané žírné masťové stabilizátory, zahrnující:
„Cromalyn“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 10 přibližně do 60 mg; „Nedokromil“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 10 přibližně do 60 mg; „Oxatamid“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 15 přibližně do 120 mg; „Ketotifen“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně qd 1 přibližně do 4 mg; „Lodoxamid“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 100 přibližně do 3 000 gg; a jiné.
99·· 99 99 99 99 99
999 999 999 9
9 9 9 * 999 9 9 9 9
9999999999 99 99 99 99 99 99
Leukotrienové antagonisty, zahrnující „Zileuton“ a jiné.
Methylxanthiny, zahrnující:
„Kaffein“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 65 přibližně do 600 mg; „Theofylin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 25 přibližně do 1 200 mg; „Enprofylin“; „Pentoxifylin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližné od 400 přibližně do 3 600 mg; „Aminofylin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 50 přibližně do 800 mg; „Dyfylin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 200 přibližně do 1 600 mg; a jiné.
Antioxidační prostředky nebo radikálové útlumové prostředky, zahrnující:
„Kyselinu askorbovou“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 50 přibližně do 10 000 mg; „Tokoferol“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 50 přibližně do 2 000 mg; „Ethanol“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 500 přibližně do 10 000 mg; a jiné.
Steroidy, výhodně intrapazálně podávané steroidy, zahrnující:
„Beklomethason“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 84 přibližně do 336 pg; „Flutikason“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 50 přibližně do 400 pg; „Budesonid“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 64 přibližně do 256 pg; „Mometason“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 50 přibližně do 300 mg; „Triamcinolon“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 110 přibližně do 440 pg; „Dexamethason“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 168 přibližně do 1 008 pg; „Flunisolid“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 50 přibližně do 300 pg; „Prednison“ (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 5 přibližně do 60 mg; „Hydrokortison“ (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 20 přibližně do 300 mg; a jiné.
Bronchodilatans, výhodně pro inhalaci, zahrnují:
„Albuterol“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 90 pňbližně do 1 080 pg, od 2 přibližně do 16 mg (pokud dávkované orálně); „Epinefrin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 220 přibližně do 1 320 pg; „Efedrin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 15 přibližně do 240 mg (pokud dávkováno orálně), od 250 přibližně do 1 000 pg (pokud dávkováno intranazálně); „Metaproterenol“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 65 pňbližně do 780 ··♦· ΒΒ ·· ΒΒ ΒΒ ΒΒ
Β Β * Β·· ΒΒΒΒ • Β Β Β ♦ ΒΒΒ Β Β Β Β
ΒΒ ΒΒΒ ΒΒ Β Β ΒΒΒ ΒΒΒ
ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ
ΒΒ ΒΒ «Β ΒΒ ΒΒ ΒΒ pg nebo od 10 přibližně do 80 mg (pokud dávkováno orálně); „Terbutalin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 200 přibližně do 2 400 pg, od 2,5 přibližně do 20 mg (pokud dávkováno orálně); „Isoetharin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 340 přibližně do 1 360 pg; „Pirbuterol“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 200 přibližně do 2 400 pg; „Bitolterol“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 370 přibližně do 2 220 pg; „Fenoterol“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 100 přibližně do 1 200 pg; od 2,5 přibližně do 20 mg (pokud dávkováno orálně); „Rimeterol“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 200 přibližně do 1 600 pg; „“Ipratroprium1!, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 18 přibližně do 216 pg (inhalace); a jiné.
Antivirové prostředky, zahrnující:
„Amantadin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 50 přibližně do 200 mg; „Rimantadin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 50 přibližně do 200 mg; „Enviroxim“; „Nonoxinol“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 2 přibližně do 20 mg (výhodně v intranazální formě podávání); „Aciklovir“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 200 přibližně do 2 000 mg (orální), od 1 přibližně do 10 mg (výhodně intranazální forma); „Alfa-interferon“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 3 přibližně do 36 MIU; „Beta-interferon“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od 3 přibližně do 36 MIU; a jiné.
Oční aktivní léčiva: inhibitory acetylcholinesterázy, např. „echothiofát“ přibližně od 0,03 % přibližně do 0,25 % v roztoku podávaném místně a jiné; a
Gastrointestinální aktivní látky: antidiaroika, např. „loperamid“ přibližně od 0,1 mg přibližně do 1,0 mg na jednu dávku a zásaditý salicylát vismutitý přibližně od 25 mg přibližně do 300 mg na jednu dávku a jiné.
Ve výše uvedeném popisu jsou samozřejmě nepochybně zvažovány a zahrnuty kyselé a zásadité doplňkové soli, estery, metabolity, stereoisomery a enantiomery těchto výhodných kombinací aktivních látek, stejně jako jejich analogy těchto aktivních látek, které jsou bezpečné a účinné. Je také pochopeno, že aktivní látka může být použitelná pro více než jedno z výše uvedených použití a teto použití jsou nepochybně také zvažována. Toto vzájemné propojení je v oboru uznáno a vhodná úprava dávkování a podobných podle indikace je zcela na rozsahu zkušeného praktického lékaře.
4·· 44 44 4« 44 44 ··· 4 4 4 ···· • 4 4 4 4··· 4 44 4
4444 4*44 4 4
44 44 4· 44 44
Metody použití
Aniž bychom byly vázáni pouze na teorii bylo shledáno, že primární mechanismus, kterým α-2-agonisté vyvolávají působení, je založen na zásahu do biologické kaskády způsobující poruchu(y) a/nebo jejich projev(y). Může se stát, že neexistuje žádný deficit v aktivitě a-2adrenergních receptorů; uvedená aktivita může být normální. Avšak podávání α-2-agonisty může být efektivním způsobem léčby nemoci, stavu nebo jejích projevů.
Pojmy „nemoc“, „porucha“ a „stav“, takto používané v textu, jsou použity vzájemně zaměnitelně a odvolávají se na choroby související s nebo modifikované působením α-2-adrenergních receptorů.
Poruchy popisované pojmy „modulované α-2-adrenergními receptory“ nebo „modulované působením α-2-adrenergních receptorů“, jak je použito v textu, se vztahují na poruchu, stav nebo nemoc, kdy půspbení α-2-adrenergního receptorů je účinným prostředkem zmírňujícím poruchu nebo jeden nebo více biologických projevů nemoci nebo poruchy; nebo „vadí“ jednomu nebo více stadií v biologické kaskádě vedoucí k poruše nebo odpovědné za výchozí poruchu; nebo zmírňuje jeden nebo více symptomů poruchy. Poruchy takto podmíněné „modulací“ zahrnují pqruchy, u kterých:
• Nedostatek a-2 aktivity je „příčinou“ poruchy nebo jednoho nebo více biologických projevů, nezávisle na tom, zda aktivita byla změněna geneticky, infekcí, podrážděním, vnitřním podnětem nebo některou jinou příčinou;
• Nemoc nebo porucha nebo pozorovatelný projev nebo projevy nemoci nebo poruchy jsou zmírněny a-2 aktivitou. Nedostatek a-2 aktivity nemusí být příčinně vztažena k nemoci nebo poruše nebo jejím pozorovatelným projevům.
• a-2 aktivita narušuje část biochemické nebo celulární kaskády, která vede k nebo souvisí s nemocí nebo poruchou, a-2 aktivita, v tomto ohledu, přeměňuje kaskádu a tím potlačuje nemoc, stav nebo poruchu.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou zvláště účinné při ošetření nazálního zahlcení spojovaného s alergiemi, nachlazením a jinými nosními chorobami, stejně jako s následky zahlcení sliznic (např. zánětem paranazálních dutin a zánětem středního ucha). Bylo zjištěno, že nežádoucí postranní účinky mohou být potlačeny při efektivním dávkování.
Je domněnkou, že sloučeniny vynálezu, což není neomezeno na jednotlivý mechanismus působení, poskytují výhody při ošetření nazálního odlehčení odpovídajícími sloučeninami pomocí jejich schopnosti vzájemně působit s a-2-„adrenoceptory“ (adrenergními receptory). Sloučeniny vynálezu byly zjištěny jako agonisty α-2-adrenergních receptorů, které vyvolávají konstrikci okrajových cévních vrstev v nazálních spirálách.
99 9» ·
• · *· 99 ♦ · • »99 9 t 9 · • «9 ··· * 9 · ·
9········· * <9 9« #9 9 9 « · a-2-„adrenoceptory“ jsou rozptýleny jak uvnitř, tak i vně centrálního nervového systému., Určité poruchy jsou takto výhodné ošetřeny sloučeninami, které působí na α-2-adrenergní receptory pouze v jedné z těchto částí, ačkoliv toto pro jejich aktivitu nebo účinnost není základní. Sloučeniny tphoto vynálezu se různí ve své schopnosti pronikat do centrálního nervového systému a tedy vyvolat účinky zprostředkované skrze základní α-2-adrenergní receptory. Např. tedy sloučenina, která projevuje vyšší stupeň aktivity na centrální nervový systém, je výhodná pro indikace centrálního nervového systému oproti jiným sloučeninám, jak je popsáno dále v textu. Dokonce však u sloučenin, které primárně projevují okrajovou aktivitu, může být činnost centrálního nervového systému vyvolána zvýšením dávkování sloučeniny. Další specificity působení těchto sloučenin může být dosaženo dodáním činidla do části těla, ve které je aktivita požadována (např. místní podávání do očí, nazální sliznice nebo dýchacího traktu).
Sloučeniny výhodné prp, ale nejsou takto omezeny, ošetření jistých kardiovaskulárních chorob, bolesti, špatného použití látek a/nebo jejich vynechání, vředu a zvýšené kyselosti zahrnuje takové sloučeniny, které jsou centrálně činné. Pojmem „centrálně činný“ je označeno, že sloučeniny mají nějaké působení na α-2-adrenoceptory v centrálním nervovém systému v dodatku k jejích působení na okrajové α-2-adrenoceptory.
Sloučeniny výhodné pro, ale nejsou tímto výčtem omezeny, ošetření chorob dýchacích cest, očních chorob, migrény, určitých kardiovaskulárních nemocí a jistých dalších gastrointestinálních poruch jsou krajově aktivní. Pojmem „okrajově aktivní“ je označeno, že tyto sloučeniny primárně působí na α-2-adrenoceptory v okrajové části, spíše než v centrálním nervovém systému. V oboru jsou dostupné metody určující sloučeniny, které jsou primárně okrajově aktivní a které jsou primárně centrálně aktivní.
Sloučeniny předmětu vynálezu jsou tedy také použitelné pro ošetření očních chorob, takových jako nitrooční hypertenze, zelený zákal očí, překrvení, zánět spojivek a zánět uveálního traktu. Sloučeniny jsou podávané jak perorálně, tak i místně ve formě kapek, sprejů, rozprášené, gelů nebo krémů přímo na vnější stranu do oka savce.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou také použitelné pro potlačení gastrointestinálních poruch, takových jako průjem, syndrom podrážděných střev, hyperchlorhydrie a peptický vřed. Sloučeniny vynálezu jsou také účinné proti chorobám a poruchám spojeným s činností sympatického nervového systému, zahrnující vysoký tlak, ischémii myokardu, poškození srdeční reperfúze, angínu, srdeční arytmii, selhání srdce a benigní hypertrofii prostaty. Díky jejich sympatolytickým účinkům jsou sloučeniny také výhodné jako pomocný prostředek při anestézii během chirurgických zákroků.
·· • » · • 9 999
···· *4
9 9 9
99
Sloučeniny vynálezu jsou také účinné pro uvolnění bolesti spojované s různými poruchami. Sloučeniny jsou podávané perorálně, parenterálně a/nebo přímou injekcí cerebrospinální tekutiny.
Sloučeniny vynálezu jsou také použitelné pro profýlaktické nebo akutní ošetření migrény. Sloučeniny jsou podávané perorálně, parenterálně nebo intranazálně.
Sloučeniny vynálezu jspu také použitelné pro léčbu zneužití látek, zejména zneužití alkoholu a narkotických léků, a zmírnění abstinenčních syndromů vyvolaných vynecháním těchto látek. Sloučeniny vynálezu jsou také výhodné pro ošetření jiných chorob a poruch, při kterém by poskytovalo výhody zúžení cév, zejména žil, zahrnujících septický nebo kardiogenní šok, zvýšený nitrolební tlak, hemoroidy, venózní insuficienci, křečové žíly a menopauzální uvolňování.
Sloučeniny vynálezu jsou také použitelné pro ošetření neurologických chorob a poruch zahrnujících křečovitost, padpucnici, ošetření hyperaktivní poruchy deficitem, Tourettův syndrom a kognitivní poruchy.
Farmakologické účinky a selektivita těchto sloučenin může být určena použitím publikovaných testových metod, a-2 selektivita sloučenin je určena měřením vazebné chemické příbuznosti receptorů a in vitro funkční účinnosti v různých tkáních, které jsou známé jako zahrnující a-2 a/nebo a-1 receptory. (Viz, např. The Alpha-2 Adrenergic Receptors (α-2-adrenergní receptory), L.E. Limbird, vydání Humana Press, Clifton, NJ.). Následující in vivo zkoušky jsou obvykle provedeny u hlodavců nebo jiných druhů. Činnost centrálního nervového systému je určena měřením pohybové aktivity jako indexu utišení. (Viz, např. Spyraki, C. & H. Fibiger, „Clonidineinduced Sedation in Rats (Utišení vyvolané „klonidinem“ u krys): Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors (Důkazy intervence postsynaptických a-2adrenoceptorů)“, Journal of Neural Transmission (Odborný časopis nervového zprostředkování), díl 54 (1982), str. 153 až 163). Účinky látky snižující nosní překrvení jsou měřeny použitím rinomanometrie určující rezistenci nosního průchodu. (Viz. Např. Salem, S. & E. Clemente, „A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity (Nová experimentální metoda ohodnocování léčiv v nosní dutině)“, Archives of Ototaryngology (Archívy otolaryngologie), díl 96 (1972), str. 524 až 529). Účinky proti zelenému zákalu očí jsou určeny měřením nitroočního tlaku. (Viz, např. Potter, D., „Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics (Adrenergní farmakologie vodné lidské dynamiky)“, Pharmacological Reviews (Přehledy fakrakologie), díl 13 (1981), str. 133 až 153). Protiprůjmové účinky jsou určeny měřením schopnosti sloučenin potlačit průjem vyvolaný prostaglandinem. (Viz. Např. Thollander, Μ., P. Hellstrom & T. Svensson, „Suppression of Castor Oil-lnduced Diarrhea by a-2 Adrenoceptor Agonists (Potlačení průjmu vyvolaného ricinovým olejem a-2 adrenoceptorovými agonisty)“, Alimentary Pharmacology and Therapeutics (Farmakologie zažívacího traktu a terppeutika), díl 5 (1991), str. 255 až 262). Účinnost pň ošetření syndromu podrážděným střev je určena měřením schopnosti sloučenin snížit zvýšený výstup výkalů vyvolaný stresem (námahou). (Viz, např. Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro & H. Ormsbee III, „Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit (Chladná kontrola namáhání zvyšující výstup výkalového trusu u krys a rektální průchod)“, American Journal of Physiology (Americký odborný časopis fyziologie), díl 258 (1990), str. G329 až G337). Účinnost proti vředům a snížení hyperchlorhydrie je určena měřením redukce sekrece žaludečních kyselin vyvolané těmito sloučeninami. (Viz, např. TaziSaad, K., J. Chariot, M. Del Tacca & C. Róze, „Effect of α-2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat (Vliv α-2-adrenoceptorových agonistů na sekreci žaludečního pepsinu a kyselin u krys)“, British Journal of Pharmacology (Britský časopis farmakologie), díl 106 (1992), str. 790 až 796). Účinky proti astmatu jsou zjištěny měřením vlivu sloučeniny na bronchokonstrikci, spojeného s vyvolanými plicními reakcemi, takovými jako inhalování látek vyvolávajících tvorbu protilátek. (Viz, např. Chang, J., J. Musser & J. Hand, „Effects of a Novel Leukotriene D4 Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45 911, on Leukotriene-D4- and Antigen-lnduced Bronchoconstriction in Guinea Pig (Účinky nových leukotrin D4 antagonistů s 5-lipoxygenázovým a cyklooxygenázovým tlumivým účinkem, Wy-45 911, na bronchokonstrikci vyvolanou leukotrieny-D4- a antigeny u morčat)“, International Archives ofAllergy and Applied Immunology (Mezinárodní archív nemocí spojovaných s alergiemi a aplikovaná imunologie), díl 86 (1988), str. 48 až 54; a Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, „The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Latě Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep (Role pomalu reagující substance anafylaxe v pozdní bronchiální reakci po expozici antigenu u přecitlivělé ovce)“, American Reviews of Respirátory Disease (Americký přehled respiračních chorob), díl 130 (1984), str. 748 až 754). Účinky proti kašli jsou určeny měřením počtu a bezpříznakových období nemoci reakce kašle na vyvolání respirační odezvy, takové jako inhalovaná kyselina citrónová. (Viz, např. Callaway, J. & R. King, „Effects of Inhaled a-2 Adrenoceptor and GABAb Receptor Agonists on Citric Acid-lnduced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs (Vliv inhalovaného a-2 adrenoceptoru a GABAb receptových agonistů na kašel vyvolaný kyselinou citronovu a změny dechového objemu u morčat)“, European Journal of Pharmacology (Evropský časopis farmakologie), díl 220 (1992), str, 187 až 195. Sympatolytické účinky těchto sloučenin jsou určeny měřením redukce plasmatických katecholaminů. (Viz, např. R. Urban, B. Szabo & K. Starke, „Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rrilmenidine and UK 14 304 (Zahrnutí okrajového presynaptického útlumového prostředku při redukci sympatetického stavu „moxonidinem“,
0 0 ·· • · ·· 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 ·· · 0 · · · · · ·· 0
0000000000 „rilmenidinem“ a UK 14, 304“), European Journal of Pharmacology (Evropský odborný časopis farmakologie), díl 282 (1985), sír. 29 až 37) nebo redukce aktivity renálního sympatetického nervu (Viz, např. Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren & T. Hedner, „Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats (Vlivy klonidinu na aktivitu renálního sympatetického nervu, natriurézu a diurézu u krys s chronickým městnavým selháním srdce)“, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Časopis farmakologie a experimentálních terapeutik), díl 261 (1992), str. 1129 až 1135), zajišťující základ pro jejich přínos pň srdečním selhání a benigní prostatické hypertrofii. Hypotenzivní vliv těchtp sloučenin je měřen přímo jako redukce průměrného krevního tlaku (Viz, např. Timmermans, P. & P. Van Zwieten, „Central and peripheral α-adrenergic effects of some imidazolidines (Centrální a okrajové α-adrenergní účinky některých imidazolidinů)“, European Journal of pharmacology (Evropský odborný časopis farmakologie), díl 45 (1977), str. 229 až 236). Klinické studie prokázaly přínosné účinky a-2 agonistů pň prevenci ischémie myokardu během chirurgického zákroku (Viz, např. Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg & D. Mangano, „Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery (Účinky perioperační infuse „dexmedetomidinem“ u pacientů podrobených cévní chirurgii)“, Anesthesiology (Anesteziologie), díl 82 (1995), str: 620 až 633) a pň prevenci angíny (Viz, např. Wright, R.A., P. Decroly, T. Kharkevitch & M, Oliver, „Exercise Tolerance in Angína is Improved by Mivazerol-an α-2-Adrenoceptor Agonist (Uplatnění tolerance pň angíně je zvýšeno „Mivazerol-an“ a-2 adrenoceptorovým agonistou)“, Cardiovascular Drugs and Therapy (Kardiovaskulární léky a terapie), díl 7 (1993), str. 929 až 934). Účinnost těchto sloučenin pň poškození srdeční reperfúze je prokázána měřením redukce srdeční nekrózy a neutrofilním prostoupení (Viz, např. Weyrich, A., X. Ma & A. Lefer, „The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat (Role Largininu při zlepšování poškození reperfúze po ischémii myokardu u kočky)“, Circulation (Oběh), díl 86 (1992), str. 279 až 288). Účinek proti srdeční arytmii těchto sloučenin je ukázán měřením útlumu arytmii vyvolaných ouabainem (Viz, např. Thomas, G. & P. Stephen, „Effects of Two Imidazolines (ST-91 a ST-93) on the Cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig (Účinky dvou typů imidazolinu (ST-91 a ST-93) na srdeční arytmie a úmrtnost vyvolanou ouabainem u morčat)“ Asia-Pacific Journal of Pharmacology (Asietichomořská oblast časopis farmakologie), díl 8 (1993), str. 109 až 113; a Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins & H. Lee, „Electrophysiological effects of α-2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers (Elektrofyziologické vlivy α-2-adrenergní stimulace na psí srdeční Purkyňová vlákna)“, American Journal ofPhysiology (Americký odborný časopis fyziologie), díl 268 (1995), str. H2024 až H2035). Vazokonstrikční účinky těchto sloučenin jsou prokázány měřením kontraktilních vlastností na izolovaných artériích a vénách in vitro (Viz, např.
Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke & M. Vanhoutte, „Characterization of Postfunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein (Charakterizace dodatečně funkčních a-1 a a-2 adrenoceptorů aktivovaných exogenním nebo z nervů uvolněným norepinefrinem na psí safeno žílu/ Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Časopis farmakologie a experimentálních terapeutík), díl 230 (19β4), str. 699 až 705). Účinnost těchto sloučenin na snížení nitrolebečního tlaku je prokázána měřením této vlastnosti u psího modelu pň subarachnoidálnfm krvácení (Viz, např. McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski & R. Spetzler, „Intracranial pressure reduction by a centrál alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid haemorrhage (Redukce nitrolebečního tlaku po subarachnoidálním krvácení centrálním a-2 adrenoreceptorovým agonistou)“, Neurosurgery (Neurochirurgie), díl 32 (1993). Str. 974 až 979). Potlačení menopauzálního uvolňování je ukázáno měřením redukce faciálního krevního toku u krysy (Viz, např. Escott, K., D. Beattie, H. Connor & S. Brain, „The modulation of the increase in rat facial s(sin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation (Modulace zvýšení faciálního kožního krevního toku u krys pozorované následně po stimulaci trigeminálního nervového uzlu/, European Journal of Pharmacology (Evropský odborní časopis farmakologie), díl 284 (1995), str. 69 až 76), což je prokázáno pro a-2 adrenergní agonisty na kožním krevním toku v ohonu (Viz, např. Redfem, W., M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, „The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail (Úloha a-2 adrenoceptorů na prokrvení ocasů u krys)“, Brítish Journal of Pharmacology (Britský odborný časopis farmakologie), díl 114 (1995), str. 1724 až 1730). Antinociceptivní vlastnosti a vlastnosti snižující bolest těchto sloučenin jsou prokázány měřením zvýšení hranice bolesti v superhelikálním vinutí hlodavců a u čerstvých (ještě teplých) destiček antinociceptivních modelů (Viz, např. M. Millan, K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S. Le Marouille-Girardon & A. Gobert, „Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha-2A Adrenergic Receptors in the Controi of Nociception, Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline (Četné podtypy a-2 adrenergních receptorů. II. Důkazy role a-2A adrenergních receptorů krys při kontrole reakce na bolestivé podněty, motorického chování a hippocampální syntéze noradrenalinu)“, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Odborný časopis farmakologie a experimentální terapeutika), díl 270 (1994), str. 958 až 972). Účinky těchto sloučenin proti migréně jsou prokázány měřením redukce durálního neurogenního zánětu pn stimulaci trigeminálního nervového uzlu u krys (Viz, např. T. Matsubara, M. Moskowitz & Z. Huang, „UK-14 304, R(-)-alpha-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within důra mater by prejunctional mechanisme (UK 14 304, R(-)-a-methyl-histamin a ztráta SMS 201 995 blokového plasmatického proteinu uvnitř podlebice prefunkčními mechanismy)“, European Journal of Pharmacology (Evropský
4
444 ••04 00 odborný časopis farmakologie), díl 224 (1992), str. 145 až 150). Schopnost těchto sloučenin potlačit vynechání opiátu je prokázána měřením suprese zvýšené aktivity sympatetických nervů (Viz, např. D. Franz, D. Hare & K. McCloskey, „Spinal sympathetic neurons: possible sites of opiate-withdrawal suppression by lonidine (Spinální sympatetické neurony: vhodná místa suprese vynechání opiátu „klonidinem“)“, Science (Věda), díl 215 (1982), str. 1643 až 1645). Antiepileptické účinky těchto sloučenin jsou prokázány měřením útlumu podnícené citlivosti (Viz, např. M. Shouse, M. Bier, J. Langer, O. Alcalde, M. Richkind & R. Szymusiak, „The a-2 agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures - a microinfusion study in amygdala-kindled kittens (a-2 agonista clonidin potlačuje záchvaty, zatímco a-2 antagonista indazoxan podporuje záchvaty - studie mikroinfúzí u koťat se zápalem mandlí)“, Brain Research (Výzkumné studie mozku), díl 648 (1994), str. 352 až 356). Účinnost dalších a-2 agonistů při léčbě neurologických poruch byla prokázána, včetně ošetření nemocí hyperaktivity deficitem a Tourettova syndromu (Viz, např. P. Chappell, M. Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Arnsten, J.Leckman & D. Cohen, „Guanfacine treatment of comorbid attention-deficit hyperactivity disorder and Tourette's syndrome: preliminary clinical experience (Ošetření „guanfacinem“ při léčbě hyperaktivní poruchy deficitem a Tourettova syndromu: přípravné klinické zkušenosti)“, Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (Americký akademický odborný tisk psychiatrie dětí a dospívajících), díl 34 (1995), str. 1140 až 1146), kognitivní poruchy (Viz, např. J. Coull, „Pharmacological manipulations of α-2-noradrenergic systému. Effects on cognition. (Farmakologícké zákroky na a-2 noradrenergní systém. Vlivy na vědomí)“, Drugs and aging (Léčiva a stárnutí), díl 5 (1994), str. 116 až 126) a křečovitost (Viz, např. M. Eyssette, F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter & D. Boisson, „Multicenter, double-blind tria! of a novel antispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with multiple sclerosis (Vícestředový dvojitý slepý pokus nové antispatické látky, „tizanidinu“, při křečovitosti spojené s roztroušenou sklerózou)“, Current Medical Research & Opinion (Současný lékařský výzkum a expertiza), díl 10 (1988), str. 699 až 708).
Další hledisko vynálezu zahrnuje metody prevence nebo ošetření nazálního zahlcení (ucpání) podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při riziku nazálního zahlcení u zkoušených jedinců. Uvedené nazální zahlceni může být spojené s lidskými nemocemi nebo poruchami, které zahrnují, ale nejsou tímto omezeny, sezónní sennou rýmu, akutní virovou infekci horních cest dýchacích, zánět paranazálních dutin, trvalý zánět nosní sliznice a alergickou rinitidu. Dodatečně, se zahlcením sliznice mohou být všeobecně spojené i jiné poruchy (např. zánět středního ucha a zánět paranazálních dutin). Každé podání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí přibližně od 0,0001 mg/kg přibližně až 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji přibližně od 0,001 mg/kg přibližně do 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální podávání uvedených dávek. Častost podávání sloučeniny • ΦΦΦ φφ ·· ·· ··· · φ φ φφφφ • · φ φ φ φφφ φ φ φ φ • φφφ φφφφ φφ ·· φφ φφφφ φφ φφ vynálezu v souladu s vynálezem je výhodně přibližně od jedné přibližně do šesti denních dávek, výhodněji přibližně od jedné přibližně do čtyř dávek denně. Uvedené dávky a častost jsou také výhodné pro ošetření jiných stavů respiračního systému, takových jako kašel, chronická obstruktivní pulmonální choroba (COPD) a astma. Uvedené dávky a častost jsou také výhodné pro léčbu stavů, které jsou spojené se zahlcením sliznice (např. zánět paranazálních dutin a zánět středního ucha).
Další hledisko tohoto vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby zeleného zákalu očí podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při riziku zákalu očí u zkoušených. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu, jestliže je podáváno systematicky, výhodně poskytuje dávku v rozmezí přibližně od 0,0001 mg/kg přibližně do 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji přibližně od 0,001 mg/kg přibližně do 0,5 mg/kg. Jestliže je použito nitrooční dávkování, potom výhodné jedno dávkování poskytuje běžný objem (např. 1 nebo 2 kapky) tekutého prostředku obsahujícího přibližně od 0,0001 % přibližně do 5 % sloučeniny vynálezu, výhodněji přibližně od 0,01 % přibližně do 0,5 % sloučeniny. Stanovení přesného (lávkování a způsobu je na kompetenci a odborných znalostech zkušeného pracovníka. Výhodným je nitrooční podávání uvedených dávek. Častost podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně přibližně od jedné přibližně do šesti dávek denně, výhpdněji přibližně od jedné přibližně do čtyř dávek denně.
Jiné hledisko vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby gastrointestinálních poruch, takových jako průjem, syndrom podrážděných střev a peptický vřed, podáváním bezpečného a efektivního množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při riziku gastrointestinálních poruch u zkoušených subjektů. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí přibližně od 0,0001 mg/kg přibližně do 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji přibližně od 0,001 mg/kg přibližně do 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální podávání uvedených dávek. Častost podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně přibližně od jedné přibližně do šesti dávek denně, výhodněji přibližně od jedné přibližně do čtyř dávek denně.
Další hledisko tohoto vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby migrény podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při nebezpečí migrény u zkoušených savců. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí přibližně od 0,0001 mg/kg přibližně do 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji přibližně od 0,001 mg/kg přibližně do 0,5 mg/kg. Výhodnými jsou perorální, parenterální nebo intranazální způsob podávání uvedených dávek. Častost perorálního podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně přibližně od jedné přibližně do šesti dávek denně, výhodněji přibližně od jedné přibližně do čtyř dávek denně. Častost parenterálního dávkování sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně přibližně od jedné • · · · ·· · · · · · · · · ··· *·· ···· • · · · · ··· · · · · ·········· ·· ·· ·· ·· ·· ·· přibližně do šesti dávek denně, výhodně přibližně od jedné přibližně do čtyř dávek denně nebo infúzí až na požadovaný účinek. Častost intranazálního dávkování sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně přibližně od jedné přibližně do šesti dávek denně, výhodněji přibližně od jedné přibližně do čtyř dávek denně.
Další hledisko tohoto vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčky poruch týkajících se aktivity sympatického nervového systému, takových jako hypertenze, ischémie myokardu, porucha srdeční reperfúze (srdečního chvění), angína, srdeční arytmie a benigní prostatická hypertrofie, podávánírq bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při riziku těchto chorob a poruch u zkoušených jedinců. Každé podávání dávky předmětné sloučeniny yynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí přibližně od 0,0001 mg/kg přibližně do 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji přibližně od 0,001 mg/kg přibližně do 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální a parenterální podávání uvedených dávek. Častost perorálního podávání předmětné slpučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně přibližně od jedné přibližně o šesti dávek denně, výhodněji přibližně od jedné přibližně do čtyř dávek denně. Častost parenterálního podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně přibližně od jedné přibližně do šesti dávek denně, výhodněji přibližně jedenkrát až přibližně čtyřikrát denně nebo infuzí až na požadovaný účinek.
Další hledisko vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby bolesti podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při nebezpečí bolestiu zkoušených savců. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí přibližně od 0,0001 mg/kg přibližně do 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji přibližně od 0,001 mg/kg přibližně do 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální nebo parenterální podávání uvedených dávek. Častost perorálního podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně přibližně jedenkrát přibližně až šestkrát denně, výhodněji přibližně jedenkrát až přibližně čtyřikrát denně. Častost parenterálního podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně přibližně jedenkrát přibližně až šestkrát denně, výhodněji přibližně jedenkrát přibližně až čtyřikrát denně nebo infuzí až k požadovanému účinku.
Další hledisko vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby při zneužití látky a abstinenčního syndromu vznikajícího odepřením těchto látek, takových jako alkohol a opiát, podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při nebezpečí zneužití látky nebo abstinenčních syndromů u zkoušených. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí přibližně od 0,0001 mg/kg přibližně do 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji přibližně od 0,001 mg/kg přibližně do 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální podávání uvedených dávek. Častost podávání sloučeniny vynálezu
4444 4* ·4 44 «· ·« • · · 4·· *44* • 4 4 4 4 444 4 4 4 4 •444444444 ·· 44 44 44 44 44 v souladu s tímto vynálezem je výhodně přibližně jedenkrát až přibližně šestkrát denně, výhodněji přibližně jedenkrát až přibližně čtyřikrát denně.
Příklady provedení vynálezu
Příklady prostředků a metod
Následující neomezené příklady ilustrují prostředky a metody použití tohoto vynálezu.
Příklad A: Orální tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 2 20,0
Mikrokrystalická celulóza 80,0
(Avioel PH 102®)
Střední fosforečnan vápenatý 96,0
Pyrogenní oxid křemičitý 1,0
(Cab-O-Sil®)
Stearát hořečnatý 3,0
Celkově 200,0 mg
Pacient s nazálním zahlcením pozřel jednu tabletu. Zahlcení bylo podstatně sníženo.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
• «00 44 φ* <0 φ< • 00 «00 · 0 0
0 0 0 0 000 0 0 0 •000 0 0 0 » 0 • 0 ·· 00 00 09 00
Příklad Β: Žvýkatelné tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučeniny vynálezu 1 15,0
Mannitol 255,6
Mikrokrystalická celulóza 100,8
(Avicel PH 101®)
Dextripovaná sacharóza 199,5
(Di-Pac®)
Imitace příchuti pomeranče 4,2
Sacharin sodný 1,2
Kyselina stearová 15,0
Stearát hořečnatý 3,0
FD&C žluté #6 barvivo 3,0
Pyrogenní oxid křemičitý 2,7
(Cab-O-Sil®)
Celkově 600,0 mg
Pacient s nazálním zahlcením rozmělnil a pozřel jednu tabletu. Zahlcení bylo podstatně sníženo.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně stejnými výsledky.
Příklad C: Sublingvální tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučeniny vynálezu 2 2,00
Mannitol 2,00
Mikrokrystalická celulóza 29,00
(Avicel PH 101®)
Mentolové ochucovadlo 0,25
Sacharin sodný 0,08
Celkově 33,33 mg
Pacient s nazálním zahlcením položil jednu tabletu pod jazyk a ponechal tuto rozpustit. Zahlcení se rychle a podstatně snížilo.
•999 99 «9 9 • 9 9 • * 9 • 9 9 9 • 9 99 ·· ·9 99 M • · · · · 9 9 • · 994 · · · * • · 9 9 9 999 999 ••99 9 9 ·· 99 99 99
Jiné sloučeniny mající strikturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
Příklad D: Intranazální roztok
Příklad Prostředek (% hmotn./objem)
Sloučenina vynálezu 1 0,20
Benzs(lkonium-chlorid 0,02
Thimerosal 0,002
d-Sorbitol 5,00
Glycin 0,35
Aromatické látky 0,075
Deionizované voda g.s.
Celkově 100,00
Jedna desetina ml prostředku byla rozprášena z rozstňkovače vybaveného pumpičkou do každé nosní dírky pacienta s nazálním zahlcením. Zahlcení s podstatně snížilo.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
Příklad E: Intranazální gel
Příměs Prostředek (% hmotn./objem)
Sloučenina vynálezu 1 Benzglkonium-chlorid Thimerosal Hydroxypropylmethylcelulóza (Meto(ose 65SH4000®) Aromatické látky Chlorid sodný (0,65 %) Celkově 0,10 0,02 0,002 1,0 0,06 g.s. 100,00
Jedna pětina ml prostředku byla aplikována ve formě kapek z kapací lahvičky do každé nosní dírky pacienta s nazálním zahlcením. Zahlcení bylo podstatně sníženo.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
Příklad F: Inhalační aerosolový prostředek
Příměs Prostředek (% hmotn./objem)
Sloučenina vynálezu 2 5,0
Alkohol 33,0
Kyselina askorbová 0,1
Menthol 0,1
Sacharin sodný 0,2
Propelant (F 12, F 114) g.s.
Celkově 100,00
Dvě fouknutí aerosolového prostředku byly inhalovány z inhalátoru s měřeným dávkováním pacientem s astmatem. Astmatický stav se účinně zmírnil.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
Příklad G: Místní oční prostředek
Příměs Prostředek (% hmotn./objem)
Sloučenina vynálezu 1 Benzglkonium-chlorid EDTA Hydroxyethylcelulóza (Natrasol M®) Metahydrosiřičitan sodný Chlorid sodný (0,9 %) Celkově 0,10 0,01 0,05 0,50 0,10 g.s. 100,00
Jedna desetina ml prostředku byla podána pacientovi se zeleným zákalem očí přímo do každého oka. Nitrooční tlak se podstatně snížil.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
• · « • · · · 4
Příklad H: Orální tekutý prostředek
Příměs Množství/15 ml dávku
Sloučenina vynálezu 2 15 mg
Chlorfeniramin-maleát 4 mg
Propylenglykol 1,8 g
Ethanol (95 %) 1,5 ml
Methanol 12,5 mg
Eukalyptový olej 7,55 mg
Ochupovadla 0,05 ml
Sacharóza 7,65 g
Karboxymethylcelulóza 7,5 mg
(CMC)
Mikrokrystalická celulóza a 187,5 mg
CMC sodná
(Avicel RC 591®)
Polysorbát 80 3,0 mg
Glycerin 300 mg
Sorbitol 300 mg
FD&C červené #40 barvivo 3 mg
Sacharin sodný 22,5 mg
Fosforečnan sodný 44 mg
jednomocný
Monohydrát citrátu sodného 28 mg
Deionizovaná voda g.s.
Celkově 15 ml
Jedna 15 ml dávka tekutého prostředku byla pozřena pacientem s nazálním zahlcením a rýmou, vzhledem k senné rýmě. Zahlcení a senná rýma byly účinně sníženy.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
• · ·· · ·
Příklad J: Orální tekutý prostředek
Příměs Množství/15 ml dávku
Sloučenina vynálezu 2 30 mg
Sacharóza 8,16 g
Glycerin 300 mg
Sorbitol 300 mg
Methylparaben 19,5 mg
Propylparaben 4,5 mg
Menthol 22,5 mg
Eukalyptový olej 7,5 mg
Ochucovadla 0,07 ml
FD&C červené #40 barvivo 3,0 mg
Sacharin sodný 30 mg
Deiqnizovaná voda g.s.
Celkoyě 15 ml
Jedna 15 ml dávka tekutého léku neobsahujícího alkohol byla pozřena pacientem s nazálním zahlcením. Zahlcení se podstatně zmírnilo.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně stejnými výsledky.
Příklad K: Orální tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 1 4
Mikrokrystalická celulóza, NF 130
Škrob 1500, NF 100
Stearát hořečnatý, USP 2
Celkově 236 mg
Pacient s migrénou pQzřel jednu tabletu. Bolest a projevy migrény se podstatně snížily.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byl použity s podstatně podobnými výsledky.
Příklad L: Orální tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučěniny vynálezu 2 12
Hyd roxy propylmethylcelulóza, 12
USP
Stearát hořečnatý, USP 2
Bezvpdá laktóza, USP 200
Celkově 226 mg
Pro uvolnění bolesti. Dospělí starší 12 let brát jednu tabletu každých dvanáct hodin.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
Příklad M: Orální kapsle
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Naproxen sodný, bezvodý, 220
USP
Sloučenina vynálezu 1 6
Hydroxypropylmethylcelulóza, 6
USP
Stearát hořečnatý, USP 2
„Povidon“ K-30, USP 10
Talek, USP 12
Mikrokrystalická celulóza, NF 44
Celkově 300 mg
Pro uvolnění symptomů spojovaných s běžným nachlazením, zánětem paranazálních dutin nebo chřipkou zahrnujících nazální zahlcení, bolesti hlavy, horečku, tělesné bolesti a bolesti. Dospělí starší 12 let brát dvě kapsle každých dvanáct hodin.
Jiné sloučeniny mající strikturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
Příklad N: Orální tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 2 Hydrpxypropylmethylcelulóza, USP Oxid křemičitý, koloidní, NF Předželatinovaný škrob, NF Stearát hořečnatý, USP Celkoyě 6 6 30 50 4 96 mg
Pro léčbu benigní hypertrofie prostaty. Brát jednu tabletu denně.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatě podobnými výsledky.
Příklad O: Orální tablety
Přiklaď Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 1 6
Hydroxypropylmethylcelulóza, 6
USP
Stearát hořečnatý, USP 2
Povidon K-30, USP 10
Talek, USP 12
Mikrokrystalická celulóza, NF 44
Celkově 80 mg
Pro použití při ošetření alkoholismu nebo závislosti na opiátech. Dospělí starší 12 let brát dvě tablety každých dvanáct hodin.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
φ φ φ φ • · > · · Φ·
Příklad Ρ: Orální tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 1 6
Hydroxypropylmethylcelulóza, 12
USP
Stearát hořečnatý, USP 2
Povidon K-30, USP 10
Talek, USP 12
Mikrokrystalická celulóza, NF 44
Celkově 86 mg
Pro léčbu vředů a zvýšené kyselosti. Brát dvě tablety podle vhodnosti.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
Příklad Q: Orální tablety
Příměs Množství na jednu tabietu (mg)
Složkg Množství
Sloučenina vynálezu 2 10 mg/ml nosiče
Nosič
Tlumivý roztok citrátu
sodného s obsahem
(% hmotn. nosiče):
Lecitin 0,48 %
Karboxymethylcelulóza 0,53
Povidon 0,50
Methylparaben 0,11
Propylparaben 0,011
Pro snížení poruchy srdeční reperfúze (srdečního chvění).
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
···· ·· ·· ·· ·· 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
Příklad R: Orální tekutý prostředek
Příměs Množství/kapalinová unce dávky (mg)
„Acetáminofen“, USP 1 000
„Doxylaminsukcinát“, USP 12,5
„Dextro-methorphan“ 30
hydrobromid, USP
Sloučenina vynálezu 2 6
Dow XYS-40010.00 3
pryskyřice
Kukuřičný sirup s vysokým 16 000
obsahem fruktózy
Polyethylenglykol, NF 3 000
Propylenglykol, USP 3 000
Alkohol, USP 2 500
Dihydrát citrátu sodného, 150
USP
Kyselina citrónová, bezvodá, 50
USP
Sacharin sodný, USP 20
Příchuť 3,5
Deionizovaná voda, USP 3 500
Celkově 29 275 mg/kapal.unci
Pro zmírnění lehkých bolestí, bolestí hlavy, bolestí svalů, bolestí v krku a horečnatých onemocnění spojovaných s nachlazením nebo chřipkou. Pro uvolnění nazálního zahlcení, kašle způsobeného lehkým podrážděním krku a průdušek, rýmy, kýchání spojeného s obvyklým nachlazením. Dospělí starší 12 let brát jednu kapalinovou unci každých šest hodin. Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
· ···· 00
0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0000
0 · 0 0 0 ·
Příklad S: Orální tekutý prostředek
Příměs Množství/kapalinová unce dávky (mg)
„Napróxen sodný“, bezvodý, 220
USP
„Doxylaminsukcinát“, USP 12,5
„Dextro-methorphan“ 30
hydrobromid, USP
Sloučenina vynálezu 1 6
Dow XYS-40010.00 3
pryskyřice
Kukuřjčný sirup s vysokým 16 000
obsahem fruktózy
Polyethylenglykol, NF 3 000
Propy|englykol, USP 3 000
Alkoůdl, USP 2 500
Dihydrát citrátu sodného, 150
USP
Kyselina citrónová, bezvodá, 50
USP
Sacharin sodný, USP 20
Příchuť 3,5
Deionizovaná voda, USP 3 800
Celkově 28 795 mg/kapal.unci
Pro zmírnění lehkých bolestí, bolestí hlavy, bolestí svalů, bolestí v krku a horečnatých onemocnění spojovaných s nachlazením nebo chřipkou. Pro uvolnění nazálního zahlcení, kašle způsobeného lehkým podrážděním krku a průdušek, rýmy, kýchání spojeného s obvyklým nachlazením. Dospělí starší 12 let brát jednu kapalinovou unci každých šest hodin. Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
• · · · ·· · · · ♦ ·· • · · · · · « • · · · ···· · • 9 · · · · · · · ·
9 9 9 99 9 9 9 9 9 9
Příklad Τ
V souladu s vynálezem je připraven prostředek určený pro parenterální podávání obsahující:
Složka Množství
Sloučenina vynálezu 1 Nosič Tlumiyý roztok citrátu sodného s obsahem (% hmotn, nosiče): 10 mg/ml nosiče
Lecitin 0,48 %
Karboxymethylcelulóza 0,53
Povidon 0,50
Methylparaben 0,11
Propylparaben 0,011
Výše uvedené příměsi jsou promíchány, vzniká roztok. Přibližně 2,0 ml roztoku bylo podáno intravenózně lidskému jedinci trpícímu septickým a kardiogenním šokem. Symptomy ustoupily. Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně, podobnými výsledky.
Příklad U: Orální tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 2 10
Hydroxypropylmethylcelulóza, 12
USP
Stearát hořečnatý, USP 2
Povidon K-30, USP 10
Talek, USP 12
Mikrokrystalická celulóza, NF 44
Celkově 90 mg
Pro ošetření srdeční arytmie. Brát podle předpisu.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
·· <♦ φφ φφ ·· φφ φφφ φ · φ φφφφ φφφ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φ φ • φφ φφ φφ φφ φφ
Příklady V: Orální tablety
Příměs Množství na jednu tabletu (mg)
Sloučenina vynálezu 1 4
Mikrokrystalická celulóza, NF 130
Škrob 1500, NF 100
Stearát hořečnatý, USP 2
Celkoyě 236 mg
Pro ošetření městnavého srdečního selhání. Brát podle předpisu.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.
Modifikace předchozích celků je v rámci formulace zkušeného odborníka, stanoveného návodu specifikace ve světle stavu oboru.
Další příklady kombinací aktivních látek jsou zvažovány. Příklady léků, které mohou být kombinované s primární aktivní látkou, jsou zahrnuty v U.S. Patentu 4 552 899 od Sunshine a spol., v textu zahrnuto poznámkami. Všechny další odkazy vztahující se na celou tuto specifikací jsou tímto způsobem zahrnuty poznámkami.
Zatímco byly popsány jednotlivé celky vynálezu, pracovníkům zkušeným v oboru bude zřejmé, že různé obměny a modifikace tohoto vynálezu mohou být provedeny bez odchýlení od duchu a rozsahu vynálezu. Přiložené nároky jsou zamýšleny tak, aby obsahovaly všechny takové modifikace, které zapadají do rámce vynálezu.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ···· • · • « • ·> · • · · ·· ··
    1. Sloučenina vzorce:
    ve kterém:
    a) R1 je vodík; nebo alkyl nebo nepředstavuje žádnou skupinu; pokud R: nepředstavuje žádnou skupinu, vazba (a) je dvojitou vazbou;
    b) D je CR2, kde R2 je voleno je skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný CrC3 alkanyl; amino; hydroxy; merkapto; CrC3 alkylthio nebo alkoxy; CrC3 alkylamino nebo C!-C3 dialkylamino a halogen; nebo pokud B je CR3, D může představovat N;
    c) B je NR9, CR3=CR3, CR3=N, CR3i S, O, SO nebo SO2; ve kterých R9 je volno ze skupiny zahrnující vodík; a nesubstituovaný Ci-C3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; a ve kterých R3 a R8 jsou jednotlivě nezávisle voleny ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný CrC3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; nesubstituovaný CrC3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; C!-C3 alkylamino nebo Ci-C3 dialkylamino a halogen;
    d) R4, Rs a R6 jsou jednotlivě nezávisle voleny ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný CrC3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; nesubstituovaný CrC3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; CrC3 alkylamino nebo CrC3 dialkylamino; halogen; a NH-NH-C(=NR10)NHR11 (guanidinylamino); ve kterých R10 a Ru jsou nezávisle voleny ze skupiny zahrnující vodík; methyl a ethyl; a ve kterých jedno a pouze jedno z R4, R5 a R6 představuje guanidinylamino;
    e) R7 je voleno ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný CrC3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; nesubstituovaný C^Cs alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; CrC3 alkylamino nebo CrC3 dialkylamino a halogen;
    a enantiomery, optické izomery, stereoizomery, tautomery, doplňkové soli, biohydrolýzovatelné amidy a estery, farmaceutické prostředky obsahující uvedené nové ···· 0« 00 00 00 00 • 00 0 · · 0 0 0 0 • · · · 0*00 0 0« 0 * 0000000000 00 00 00 00 00 00 sloučeniny a použití uvedených sloučenin pro prevenci nebo léčbu poruch modulovaných a2 adrenergními receptory.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že;
    R2, R3 a R8 představují vodík;
    R4 je voleno ze skypiny zahrnující vodík, methyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo a kyano;
    R5 představuje vodík;
    R7 je voleno ze skupiny zahrnující methyl, chloro a bromo; a R10 je voleno ze skupiny zahrnující vodík a methyl.
  3. 3. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že:
    R2, Rg a R10 jsou jednotlivě nezávisle voleny ze skupiny zahrnující vodík a methyl;
    R4 je voleno ze skupiny zahrnující vodík, methyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo a kyano;
    R5 představuje vodík; a
    R7 je voleno ze skupiny zahrnující methyl, chloro a bromo.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že:
    R2 a R10 jsou jednotlivě nezávisle voleny ze skupiny zahrnující vodík a methyl;
    R4 je voleno ze skupiny zahrnující vodík, methyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo a kyano;
    R5 představuje vodík; a
    R7 je voleno ze skupiny zahrnující vodík, methyl, chloro a bromo.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že:
    R4 je voleno ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný G-C3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; nesubstituovaný CnC3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; a CrC2 alkylamino nebo CrC2 dialkylamino a halogen;
    R5 představuje vodík; a
    R7 je voleno ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; nesubstituovaný CrG3 alkylthio nebo alkoxy; a CrC2 alkylamino nebo CrC2 dialkylamino; a halogen.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že B je voleno ze skupiny zahrnující NR9, CR3=CRe a S.
    • 4
    4444 *4
    4 4 4
    4 4 4 • · · 4
    4 4 4 4 • 4 4 4 • 4 4
    4 4 444
    4 · 4 4 • 4 4 ·
    4« 44
    44 44
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 44« 4*4
    4 4
    44 44
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že sloučenina představuje:
    [(8-Methylchinolin-7-yl)amino]quanidin; nebo [(4-Methylbenzimic|azol-5-yl)amino]quanídin.
  8. 8. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje:
    (a) bezpečné a účipné množství sloučeniny kteréhokoliv z předcházejících nároků; a * (b) farmaceuticky akceptovatelný nosič.
    *
  9. 9. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu kteréhokoliv z předcházejících nároků a jednu nebo více aktivních látek volených ze skupiny zahrnující antihistaminy, antitusika, žírné masťové stabilizátory, antagonisty leukotrienů, léky usnadňující vykašlávání/mukolytika, antioxidační prostředky nebo útlumové prostředky radikálů, steroidy, bronchodilatační prostředky; antivirové prostředky, analgetika, protizánětlivé látky, gastrointestinální a oční aktivní látky.
  10. 10. Způsob prevence nebo léčby nemoci modulované a-2 adrenergními receptory podáváním bezpečného a účjnného množství a-2 adrenergního receptorového agonisty sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků savcům při potřebě uvedené léčby.
CZ991837A 1996-11-25 1997-11-21 Sloučenina, farmaceutický prostředek a způsob prevence nebo léčby CZ183799A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3183396P 1996-11-25 1996-11-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ183799A3 true CZ183799A3 (cs) 1999-09-15

Family

ID=21861650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991837A CZ183799A3 (cs) 1996-11-25 1997-11-21 Sloučenina, farmaceutický prostředek a způsob prevence nebo léčby

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0944601B1 (cs)
JP (1) JP2001504839A (cs)
KR (1) KR20000069130A (cs)
CN (1) CN1163486C (cs)
AR (1) AR009144A1 (cs)
AT (1) ATE232518T1 (cs)
AU (1) AU729421B2 (cs)
BR (1) BR9714362A (cs)
CA (1) CA2272098C (cs)
CZ (1) CZ183799A3 (cs)
DE (1) DE69719068T2 (cs)
DK (1) DK0944601T3 (cs)
ES (1) ES2192703T3 (cs)
HU (1) HUP0000479A3 (cs)
ID (1) ID23038A (cs)
IL (1) IL130023A0 (cs)
NO (1) NO313286B1 (cs)
NZ (1) NZ335859A (cs)
PE (1) PE16499A1 (cs)
SK (1) SK68599A3 (cs)
TR (1) TR199901467T2 (cs)
WO (1) WO1998023591A1 (cs)
ZA (1) ZA9710575B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6172095B1 (en) 1996-11-25 2001-01-09 The Procter & Gamble Company Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6306877B1 (en) 1999-08-09 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
NL1009376C1 (nl) * 1998-06-11 1998-07-06 Boardwalk Ag Datasysteem voor het verschaffen van relatiepatronen tussen personen.
US6294553B1 (en) * 2000-02-15 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Method for treating ocular pain
WO2010074753A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5478858A (en) * 1993-12-17 1995-12-26 The Procter & Gamble Company 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5576437A (en) * 1993-12-17 1996-11-19 The Procter & Gamble Company 7-(2-imidazolnylamino) quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
ID23038A (id) 2000-01-06
DE69719068T2 (de) 2003-11-27
CA2272098A1 (en) 1998-06-04
CN1242001A (zh) 2000-01-19
NO992503L (no) 1999-07-23
EP0944601A1 (en) 1999-09-29
NO313286B1 (no) 2002-09-09
HUP0000479A2 (hu) 2000-09-28
DK0944601T3 (da) 2003-06-10
ES2192703T3 (es) 2003-10-16
EP0944601B1 (en) 2003-02-12
JP2001504839A (ja) 2001-04-10
SK68599A3 (en) 2000-06-12
BR9714362A (pt) 2000-03-21
CA2272098C (en) 2003-11-11
AR009144A1 (es) 2000-03-08
AU7402598A (en) 1998-06-22
NO992503D0 (no) 1999-05-25
DE69719068D1 (de) 2003-03-20
IL130023A0 (en) 2000-02-29
AU729421B2 (en) 2001-02-01
TR199901467T2 (xx) 1999-10-21
WO1998023591A1 (en) 1998-06-04
KR20000069130A (ko) 2000-11-25
ATE232518T1 (de) 2003-02-15
ZA9710575B (en) 1998-06-10
HUP0000479A3 (en) 2002-06-28
NZ335859A (en) 2000-11-24
PE16499A1 (es) 1999-03-12
CN1163486C (zh) 2004-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6225331B1 (en) Guanidinyl heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6117871A (en) 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
EP0944621B1 (en) 2-imidazolinylaminoindole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5916900A (en) 7-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6110952A (en) 2-imidazolinylaminobenzoxazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
CZ183799A3 (cs) Sloučenina, farmaceutický prostředek a způsob prevence nebo léčby
US6436978B1 (en) Guanidinylamino heterocycle compounds useful as α-2 adrenoceptor agonists
US6172095B1 (en) Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
CZ183999A3 (cs) Sloučenina, farmaceutický prostředek a způsob prevence nebo léčby
EP0975627A1 (en) 5-(2-imidazolinylamino)benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
WO1998023612A1 (en) 2-imidazolinylaminobenzothiazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic