CZ183298A3 - Non-peptidic derivatives antagonizing gonadotropin releasing hormone - Google Patents

Non-peptidic derivatives antagonizing gonadotropin releasing hormone Download PDF

Info

Publication number
CZ183298A3
CZ183298A3 CZ981832A CZ183298A CZ183298A3 CZ 183298 A3 CZ183298 A3 CZ 183298A3 CZ 981832 A CZ981832 A CZ 981832A CZ 183298 A CZ183298 A CZ 183298A CZ 183298 A3 CZ183298 A3 CZ 183298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyridyl
alkyl
substituted
aryl
ibu
Prior art date
Application number
CZ981832A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Mark Goulet
Lin Chu
Michael H. Fisher
Narindar N. Girotra
Peter Lin
Thomas F. Walsh
Matthew J. Wyvratt
Wallace T. Ashton
Original Assignee
Merck And Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9603369.1A external-priority patent/GB9603369D0/en
Application filed by Merck And Co., Inc. filed Critical Merck And Co., Inc.
Publication of CZ183298A3 publication Critical patent/CZ183298A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

There are disclosed compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof which are useful as antagonists of GnRH and as such may be useful for the treatment of a variety of sex-hormone related and other conditions in both men and women.

Description

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká nepeptidových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou použitelné jako antagonisté hormonu uvolňujícího gonadotropin, a jsou použitelné pro léčbu řady stavů spojených s pohlavními hormony u mužů i u žen, a farmaceutických prostředků s obsahem uvedených sloučenin použitelných u savců.The invention relates to non-peptide compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof which are useful as gonadotropin releasing hormone antagonists and useful for the treatment of a variety of sex hormone-related conditions in both men and women, and pharmaceutical compositions comprising said compounds useful in mammals.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Hormon uvolňující gonadotropin (GnRH), označovaný také jako hormon uvolňující luteinizační hormon (LHRH) je dekapeptid, který hraje klíčovou úlohu při reprodukci člověka. Hormon se uvolňuje z hypothalamu a působí v hypofýze stimulaci biosyntézy a sekrece luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH). LH uvolňovaný z hypofýzy je primárně odpovědný za regulaci produkce steroidů v pohlavních žlázách u obou pohlaví, kde FSH reguluje tvorbu spermií u mužů a folikulární vývoj u žen. Antagonisté a agonisté GnRH se ukázaly jako účinné při léčení určitých stavů, které vyžadují inhibici uvolňování LH/FSH. Léčení založená na GnRH se ukázala být účinná zvláště při léčení endometriózy, děložních fibroidů, onemocnění polycystickými ovarii, předčasné puberty a zhoubných nádorů pohlavních žláz závislých na steroidních hormonech, zvláště rakoviny prostaty, mléčných žláz a vaječníků. Agonisté a antagonisté GnRH byly také používány při různých metodách umělého oplodnění a byly zkoumány jako možné antikoncepční látky u mužů i u žen. Byla také zjištěna jejich možná použitelnost při léčení pituitárních gonadotrofních aděnomů, období • · · ·The gonadotropin releasing hormone (GnRH), also referred to as luteinizing hormone releasing hormone (LHRH), is a decapeptide that plays a key role in human reproduction. The hormone is released from the hypothalamus and acts in the pituitary to stimulate biosynthesis and secretion of luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH). LH released from the pituitary gland is primarily responsible for regulating the production of steroids in the sex glands in both sexes, where FSH regulates sperm production in men and follicular development in women. GnRH antagonists and agonists have been shown to be effective in treating certain conditions that require inhibition of LH / FSH release. GnRH-based treatments have been shown to be particularly effective in the treatment of endometriosis, uterine fibroids, polycystic ovarian disease, premature puberty, and steroid hormone-dependent sex tumors, particularly prostate, mammary and ovarian cancer. GnRH agonists and antagonists have also been used in various methods of artificial insemination and have been studied as possible contraceptives in both men and women. They were also found to be useful in the treatment of pituitary gonadotrophic adenomas,

-2 zástavy dechu v průběhu spánku, syndromu dráždivého střeva, premenstruačního syndromu, benigní hyperplasie prostaty, nadměrného ochlupení, jako pomocných prostředků při léčení růstovým hormonem u dětí s nedostatkem růstového hormonu a u myších modelů lupus. Sloučeniny podle vynálezu mohou také být použity v kombinaci s bisfosfonáty (bisfosfonovými kyselinami) a jinými prostředky, jako jsou látky napomáhající sekreci růstového hormonu, například MK-0677, při léčení a prevenci poruch metabolismu vápníku, fosfátů a kostí, zvláště pro prevenci kostního úbytku při léčení antagonisty GnRH, a v kombinaci s estrogeny, progesterony, antiestrogeny, antiprogestiny a/nebo androgeny pro prevenci nebo léčení kostního úbytku nebo hypogonadálních symptomů, jako jsou návaly horkosti při léčení antagonisty GnRH.- respiratory arrest, irritable bowel syndrome, premenstrual syndrome, benign prostatic hyperplasia, excessive hair, as adjuvants in growth hormone treatment in children with growth hormone deficiency and in mouse lupus models. The compounds of the invention may also be used in combination with bisphosphonates (bisphosphonic acids) and other agents such as growth hormone secretagogues, for example MK-0677, in the treatment and prevention of disorders of calcium, phosphate and bone metabolism, particularly for the prevention of bone loss in treating a GnRH antagonist, and in combination with estrogens, progesterones, antiestrogens, antiprogestins, and / or androgens to prevent or treat bone loss or hypogonadal symptoms, such as hot flashes in the treatment of a GnRH antagonist.

Navíc může být sloučenina podle předkládaného vynálezu podávána s inhibitorem 5a-reduktázy 2, jako je finasterid nebo epristerid; inhibitor 5a-reduktázy 1 jako 5,73-dimethyl-4-aza-5acholestan-3-on, 3-oxo-4-aza-4,7p-dimethyl-163-(4-chlorofenoxy)-5aandrostan, a 3-oxo-4-aza-4,7p-dimethyl-16p-(fenoxy)-5a-androstan, jak se uvádí ve WO 03/23420 a WO 95/11254; dvojité inhibitory 5areduktázy 1 a 5a-reduktázy 2 jako 3-oxo-4-aza-17p-(2,5trifluormethylfenyl-karbamoyl)-5a-androstan jak se popisuje ve WO 95/07927; antiandrogeny jako flutamid, casodex a cyproteronacetát, a alfa-1-blokátory jako prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin a alfuzosin.In addition, the compound of the present invention may be administered with a 5α-reductase 2 inhibitor such as finasteride or epristeride; 5α-reductase 1 inhibitor such as 5,73-dimethyl-4-aza-5 -acholestan-3-one, 3-oxo-4-aza-4,7-dimethyl-163- (4-chlorophenoxy) -5aandrostane, and 3-oxo -4-aza-4,7β-dimethyl-16β- (phenoxy) -5α-androstane, as disclosed in WO 03/23420 and WO 95/11254; double inhibitors of 5 reductase 1 and 5α-reductase 2 such as 3-oxo-4-aza-17β- (2,5-trifluoromethylphenylcarbamoyl) -5α-androstane as disclosed in WO 95/07927; antiandrogens such as flutamide, casodex and cyproterone acetate, and alpha-1 blockers such as prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin and alfuzosin.

Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být dále používána v kombinaci s růstovým hormonem, hormonem sekretujícím nebo uvolňujícím růstový hormon, pro zpoždění puberty u dětí s nedostatkem růstového hormonu, kterým umožní pokračovat v růstu před uzavřením epifýz a zástavou růstu v pubertě.The compound of the present invention can further be used in combination with growth hormone, growth hormone secreting or releasing hormone, to delay puberty in children with growth hormone deficiency, allowing it to continue to grow before closing the pituitary glands and arrest growth at puberty.

Běžní antagonisté GnRH jsou dekapeptidy podobné GnRH, které se obvykle podávají intravenózně nebo subkutánně z důvodůCommon GnRH antagonists are GnRH-like decapeptides, which are usually administered intravenously or subcutaneously for

jejich nepatrné aktivity při podávání ústy. Ty mají aminokyseliny substituovány obvykle v polohách 1, 2, 3, 6 a 10.their slight oral activity. These have amino acids usually substituted at positions 1, 2, 3, 6 and 10.

Nepeptidové látky antagonizující GnRH nabízejí možnost výhodného podávání ústy. Nepeptidové látky antagonizující GnRH byly popsány v evropské přihlášce 0 219 292 a v De, B. a další, J. Med. Chem., 32, 2036 - 2038 (1989), ve WO 95/28405, WO 95/29900 a EP 0679642, vše Takeda Chemical Industries, Ltd.Non-peptide GnRH antagonists offer the advantage of oral administration. Non-peptide GnRH antagonists have been described in European application 0 219 292 and in De, B. et al., J. Med. Chem., 32, 2036-2038 (1989), in WO 95/28405, WO 95/29900 and EP 0679642, all of Takeda Chemical Industries, Ltd.

Substituované indoly známé v oboru zahrnují sloučeniny popsané v následujících patentech a patentových přihláškách. US patent No. 5,030,640 popisuje α-heterocyklické ethanolaminoalkylindoly, které jsou mocnými β-agonisty. US patent No. 4,544,663 popisuje indolaminové deriváty, které jsou údajně použitelné jako prostředky pro snížení mužské plodnosti. WO 90/05721 popisuje kyseliny alfa-amino-indol-3-octové použitelné jako prostředky proti cukrovce, obezitě a skleróze. Francouzský patent 2,181,559 popisuje deriváty indolu se sedativním, neuroleptickým, analgetickým, hypotenzívním, antiserotoninovým a adrenolytickým účinkem. Belgický patent 879381 popisuje 5-thioamid 3-aminoaikyl-1-H-indolu a karboxamidové deriváty jako kardiovaskulární prostředky použitelné pro léčení zvýšeného krevního tlaku, Raynaudovy choroby a migrény.Substituted indoles known in the art include the compounds described in the following patents and patent applications. U.S. Pat. No. 5,030,640 discloses α-heterocyclic ethanolaminoalkylindoles which are potent β-agonists. U.S. Pat. No. 4,544,663 discloses indolamine derivatives which are said to be useful as agents for reducing male fertility. WO 90/05721 discloses alpha-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetes, obesity and sclerosis agents. French patent 2,181,559 discloses indole derivatives having a sedative, neuroleptic, analgesic, hypotensive, antiserotonin and adrenolytic action. Belgian patent 879381 discloses 3-aminoalkyl-1-H-indole 5-thioamide and carboxamide derivatives as cardiovascular agents useful for the treatment of elevated blood pressure, Raynaud's disease and migraine.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předkládaný vynález se týká sloučenin, které jsou nepeptidovými antagonisty GnRH, které mohou být použity pro léčení řady stavů spojených s pohlavními hormony u mužů a žen, způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem použitelných pro léčení savců.The present invention relates to compounds that are non-peptide GnRH antagonists that can be used to treat a variety of conditions associated with sex hormones in men and women, methods of making them, and pharmaceutical compositions thereof useful for treating mammals.

Pro svůj účinek antagonizující hormon GnRH jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro léčení řady onemocnění spojených s pohlavními hormony u mužů i u žen. Tyto stavy zahrnují • · · ·Because of their GnRH antagonist activity, the compounds of the present invention are for the treatment of a variety of sex hormone related diseases in both men and women. These states include • · · ·

-4 endometriózu, fibroidy dělohy, onemocnění polycystickými ovarii, nadměrné ochlupení, předčasná puberta, zhoubné nádory závislé na steroidních hormonech jako je rakovina prostaty, mléčných žláz a vaječníků, gonadotrofní adenomy hypofýzy, zástavy dechu v průběhu spánku, syndrom dráždivého střeva, premenstruační syndrom a benigní hypertrofie prostaty. Jsou také použitelné jako doplňková látka pro léčení nedostatku růstového hormonu a malého vzrůstu a pro léčení systémové lupus erythematosis. Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu použitelné při oplodnění in vitro a jako antikoncepční prostředky. Sloučeniny mohou být také použitelné v kombinaci s androgeny, estrogeny, progesterony, antiestrogeny a antiprogestogeny pro léčení endometriózy, fibroidů a při antikoncepci. Mohou také být použity v kombinaci s testosteronem nebo jinými androgeny nebo antiprogestogeny u mužů jako antikoncepce. Tyto sloučeniny mohou být také použity v kombinaci s inhibitorem enzymu konvertujícím angiotensin, jako je enalaprii nebo kaptopril, antagonstou receptorů angiotensinu II jako je losartan nebo inhibitorem reninu pro léčení fibroidů dělohy. Navíc mohou být sloučeniny podle vynálezu použity tako v kombinaci s bisfosfonáty (bisfosfonovými kyselinami) a dalšími prostředky pro léčení a prevenci poruch metabolismu vápníku, fosfátu a kostí, zvláště při prevenci kostního úbytku v průběhu léčení antagonisty GnRH a v kombinaci s estrogeny, progesterony a/nebo androgeny pro prevenci nebo léčení kostního úbytku nebo hypogonadálních příznaků jako jsou návaly horkosti v průběhu léčení antagonisty GnRH.-4 endometriosis, uterine fibroids, polycystic ovarian disease, excessive hair, premature puberty, steroid hormone-dependent cancers such as prostate, mammary and ovarian cancer, gonadotrophic pituitary adenomas, respiratory arrest, irritable bowel syndrome, irritable bowel syndrome benign prostatic hypertrophy. They are also useful as an additive for the treatment of growth hormone deficiency and small stature and for the treatment of systemic lupus erythematosis. Furthermore, the compounds of the invention may be useful in in vitro fertilization and as contraceptives. The compounds may also be useful in combination with androgens, estrogens, progesterones, antiestrogens and antiprogestogens for the treatment of endometriosis, fibroids and contraception. They can also be used in combination with testosterone or other androgens or antiprogestogens in men as contraceptives. These compounds can also be used in combination with an angiotensin converting enzyme inhibitor such as enalapria or captopril, an angiotensin II receptor antagonist such as losartan or a renin inhibitor for the treatment of uterine fibroids. In addition, the compounds of the invention may also be used in combination with bisphosphonates (bisphosphonic acids) and other agents for the treatment and prevention of calcium, phosphate and bone metabolism disorders, particularly in the prevention of bone loss during GnRH antagonist treatment and in combination with estrogens, progesterones and / or androgens for preventing or treating bone loss or hypogonadal symptoms such as hot flashes during treatment with a GnRH antagonist.

Navíc může být sloučenina podle vynálezu podávána spolu s inhibitorem 5cc-reduktázy 2, jako je finasterid nebo epristerid; inhibitorem 5a-reduktázy 1 jako je 4,73-dimethyl-4-aza-5a-cholestan3-on, 3-oxo-4-aza-4,7p-dimethyl-16p-(4-chlorfenoxy)-5a-androstan, a 3-oxo-4-aza-4,73-dimethyl-163-(fenoxy)-5a-androstan, jak se popisuje ve WO 93/23420 a WO 95/11254; dvojité inhibitory 5a• · • · · · · · ···· • · ··· ···· • · ···· ······ ·· ··· · · · ··· · ·· · ·· ··In addition, the compound of the invention may be co-administered with a 5cc-reductase 2 inhibitor such as finasteride or epristeride; a 5α-reductase 1 inhibitor such as 4,73-dimethyl-4-aza-5α-cholestan-3-one, 3-oxo-4-aza-4,7β-dimethyl-16β- (4-chlorophenoxy) -5α-androstane, and 3-oxo-4-aza-4,73-dimethyl-163- (phenoxy) -5α-androstane as disclosed in WO 93/23420 and WO 95/11254; Dual Inhibitors 5a Inhibitors 5a · ·· ··

- 5 reduktázy 1 a 5a-reduktázy 2 jako je 3-oxo-4-aza-173-(2,5trifluormethylfenyl-karbamoyl)-5a-androstan jak se popisuje ve WO 95/07927; antiandrogeny jako je flutamid, casodex a cyproteronacetát, a alfa-1 blokátory jako je prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulozin a alfuzosin.5 reductases 1 and 5α-reductase 2 such as 3-oxo-4-aza-173- (2,5-trifluoromethylphenylcarbamoyl) -5α-androstane as described in WO 95/07927; antiandrogens such as flutamide, casodex and cyproterone acetate, and alpha-1 blockers such as prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulozin and alfuzosin.

Dále může být sloučenina podle předkládaného vynálezu použita v kombinaci s růstovým hormonem, hormonem uvolňujícím nebo sekretujícím růstový hormon, pro zpoždění puberty u dětí s nedostatkem růstového hormonu, které jim umožní pokračovat v růstu před uzavřením epifýz a zastavením růstu v pubertě.Further, the compound of the present invention can be used in combination with growth hormone, growth hormone releasing or secreting hormone, to delay puberty in children with growth hormone deficiency that allow them to continue to grow before closing the pituitary glands and stop puberty growth.

Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorceThe present invention relates to compounds of the general formula

A je Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, substituovaný C3-C7 cykloalkyl, C3-C6 alkenyl, substituovaný C3-C6 alkenyl, C3-C6 alkinyl, substituovaný C3-C6 alkinyl, Ci-C6 alkoxy, nebo C0-C5 alkyl-S(O)n-C0-C5 alkyl, Co-Cs alkyl-O-Co-Cs alkyl, C0-C5 alkyl-NRi8-Co-C5 alkyl, kde R18 a Cq-Cs alkyl mohou být spojeny za vytvoření kruhu, r16 nebo jednoduchá vazba.A is C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, substituted C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, substituted with C 3 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, or C 0 -C 5 alkyl-S (O) n -C 0 -C 5 alkyl, C 0 -C 5 alkyl-O-C 0 -C 5 alkyl, C 0 -C 5 alkyl-NRi8-Co-C 5 alkyl where R 18 and CO-Cs alkyl can be joined to form a ring, R 16 or a single bond.

·♦»· ·· • · · · • · · · • · · · · · • · ·· ♦ · · · · ·

Ro je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný C-i-C6 alkyl, kde substituenty jsou jak definovány níže; aryl, substituovaný aryl, aralkyl nebo substituovaný aralkyl, kde substituenty jsou jak definovány pro R3, R4 a R5.R a is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, wherein the substituents are as defined below; aryl, substituted aryl, aralkyl or substituted aralkyl, wherein the substituents are as defined for R 3 , R 4 and R 5 .

Ri jeRi is

R2 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ců-Cs alkyl, aralkyl, substituovaný aralkyl, aryl, substituovaný aryl, alkyl-ORn, Ci_C6(NRiiRi2)i Ci-Cs(C0NRiiRi2) nebo CíNRuR^NH;R 2 is hydrogen, Ci-C6 alkyl, substituted Cu-Cs alkyl, aralkyl, substituted aralkyl, aryl, substituted aryl, alkyl-Orn, C _ 6 (NRiiRi 2) and Ci-Cs (C0NRiiRi2) or CíNRuR ^ NH ;

R2 a A spolu tvoří kruh o 5 až 7 atomech;R 2 and A together form a ring of 5 to 7 atoms;

R3, R4 a R5 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C5 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, substituovaný C225 ··· · ····R 3 , R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, substituted C 2 25 ··· · ····

-7C6 alkenyl, CN, nitro, C^Cs perfluoralkyl, C^Cs perfluoralkoxy, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, RnO(CH2)p-, RnC(0)0(CH2)P-, RiiOC(O)(CH2)p-, -(CH2)pS(O)nR17, -(CH2)pC(O)NRnR12 nebo halogen; kde R17 je atom vodíku Ci-C6 alkyl, C^Cs perfluoralkyl, aryl nebo substituovaný aryl;-7C 6 alkenyl, CN, nitro, C ^ C perfluoroalkyl, C ^ C perfluoroalkoxy, aryl, substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, RNO (CH2) p-, RNC (0) 0 (CH2) p -, RiiOC (O) (CH 2 ) p -, - (CH 2 ) p S (O) n R 17 , - (CH 2 ) p C (O) NR 11 R 12 or halogen; wherein R 17 is hydrogen C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 perfluoroalkyl, aryl or substituted aryl;

R3 a R4 spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 až 7 atomech uhlíku nebo heterocyklický kruh obsahující 1-3 heteroatomy zvolené z atomů N, O a S;R 3 and R 4 together form a carbocyclic ring of 3 to 7 carbon atoms or a heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S;

R6 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, C1-C3 perfluoralkyl, CN, NO2, halogen, RiiO(CH2)p-, NR12C(0)Rh, NRi2C(O)NRhR12 nebo S0nRu;R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, aryl, substituted aryl, C 1 -C 3 perfluoroalkyl, CN, NO 2 , halogen, R 10 O (CH 2 ) p -, NR 12 C (O) Rh, NR 2 C (O) NR h R i N 12 S0 or Ru;

R7 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl nebo substituovaný Ci-C6 alkyl, pokud je X atom vodíku nebo halogen, tak R7 není přítomen;R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or substituted C 1 -C 6 alkyl, when X is hydrogen or halogen, R 7 is absent;

R8 je atom vodíku, C(O)OR9, C(0)NRnR12, NR11R12, C(0)Rn, NRuCÍOjRn, NRi2C(O)NRnR12, NR12S(0)2Rh, NR12S(O)2NRnR12, 0C(0)Rn, 0C(0)NRnR12, ORn,R 8 is hydrogen, C (O) OR 9, C (0) NRnR 12, NR11R12, C (0) R, NRuCÍOjRn, NR 2 C (O) NRnR 12, NR 12 S (0) 2 R h, -NR 12 S (O) 2 NR 11 R 12 , 0C (0) R 11, 0C (0) NR 11 R 12 , OR 11,

SOnRn, S(0)nNRnR12, ΟνΟ6 alkyl nebo substituovaný C-i-C6 alkyl, pokud X je atom vodíku nebo halogen, tak R8 není přítomen; neboSO n R 11, S (O) n NR 11 R 12 , C 1-6 alkyl or substituted C 1-6 alkyl, when X is hydrogen or halogen, R 8 is absent; or

R7 a R8 spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech;R 7 and R 8 together form a carbocyclic ring of 3-7 atoms;

R9 a R9a jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl; aryl nebo substituovaný aryl, aralkyl nebo substituovaný aralkyl, kde m + 0; neboR 9 and R 9a are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl; aryl or substituted aryl, aralkyl or substituted aralkyl, wherein m + 0; or

OO

R9 a R9a spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech nebo || kde m ψ 0R 9 and R 9a together form a carbocyclic ring of 3-7 atoms or || where m ψ 0

R9 a A spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů kde m + 0; nebo ··*· » »···R 9 and A together form a heterocyclic ring containing 3-7 carbon atoms and one or more heteroatoms wherein m + 0; or ·· * · »» ···

- 8 Rio a R10a jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný CvCe alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl nebo substituovaný aralkyl; neboR 8 and R 10a are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl or substituted aralkyl; or

OO

R10 a R10a spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech nebo ||;R10 and R10a together form a carbocyclic ring of 3-7 atoms or ||

R9 a R10 spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech uhlíku nebo heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů, kde m * 0; neboR 9 and R 10 together form a carbocyclic ring of 3-7 carbon atoms or a heterocyclic ring containing one or more heteroatoms wherein m * 0; or

R9 a R2 spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3 - 7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů, kde m * 0; neboR 9 and R 2 together form a heterocyclic ring containing 3-7 carbon atoms and one or more heteroatoms wherein m * 0; or

R10 a R2 spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů;R 10 and R 2 together form a heterocyclic ring containing 3-7 carbon atoms and one or more heteroatoms;

R10 a A spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů; neboR 10 and A together form a heterocyclic ring containing 3-7 carbon atoms and one or more heteroatoms; or

Rn a R12 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, karbocyklický kruh o 3 - 7 atomů nebo substituovaný karbocyklický kruh obsahující 3-7 atomů;R 11 and R 12 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, a 3-7 carbocyclic ring or a 3-7 substituted carbocyclic ring;

Rn a Ri2 spolu mohou tvořit popřípadě substituovaný kruh s 3 7 atomy;R 11 and R 12 together may form an optionally substituted ring of 37 atoms;

R13 je atom vodíku, OH, NRyRe, NR11SO2(C1-C6 alkyl), NRnSO2(substituovaný Ci-C6 alkyl), NRnSO2(aryl), NRnSO2(substituovaný aryl), NRnS02(Ci-C3 perfluoralkyl); S02NRn(Ci-C6 akyl), SO2NRn(substituovaný Ci-C6 alkyl), SO2NRn(aryl), SO2NRn(substituovaný aryl), S02NRu(CiC3 perfluoralkyl); S02NRn(C(0)Ci-Ce alkyl); SO2NRn(C(O)substituovaný CH-Ce alkyl); SO2NRn(C(O)-aryl); SO2NRn(C(O)-substituovaný aryl); 3(0),,((^-06 alkyl); S(O)n (substituovaný Ci-C6 alkyl), S(O)n(aryl), S(O)n(substituovaný aryl), Ci-C3 perfluoralkyl, Ci-C3 •4 4444 • 4R 13 is hydrogen, OH, NRyRe, NR 11 SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), -NR n SO 2 (substituted Ci-C6 alkyl), NRnSO 2 (aryl) NRnSO 2 (substituted aryl), NRnS0 2 (C 1 -C 3 perfluoroalkyl); SO 2 NR 11 (C 1 -C 6 alkyl), SO 2 NR 11 (substituted C 1 -C 6 alkyl), SO 2 NR 11 (aryl), SO 2 NR 11 (substituted aryl), SO 2 NR 11 ( C 1 perfluoroalkyl); S0 2 NR (C (0) C -C alkyl); SO 2 NR n (C (O) substituted CH-C 6 alkyl); SO 2 NR 11 (C (O) -aryl); SO 2 NR 11 (C (O) -substituted aryl); 3 (0) ,, ((C 1-6 alkyl); S (O) n (substituted C 1 -C 6 alkyl), S (O) n (aryl), S (O) n (substituted aryl), C 1 -C 6 3 perfluoroalkyl, C 3 4 4444 • 4 •

4 ··4 ··

-9perfluoralkoxy, 0ι-0β alkoxy, substituovaný Ct-Cs alkoxy, COOH, halogen, N02 nebo CN;-9perfluoroalkoxy, O-O-alkoxy, substituted C 1 -C 8 alkoxy, COOH, halogen, NO 2 or CN;

Ru a R15 jsou nezávisle atom vodíku, C^Ce alkyl, substituovaný Có-Ce alkyl, C2-C6 alkenyl, substituovaný C2-C6 alkenyl, CN, nitro, C1-C3 perfluoralkyl, C1-C3 perfluoralkoxy, aryl substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, RhO(CH2)p-, RuCíOJOCCH^p-, R11OC(O)(CH2)p-, -(CH2pS(O)nRi7, -(CH2)pC(O)NRnR12 nebo halogen; kde Rj7 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, Ct-Cs perfluoralkyl, aryl nebo substituovaný aryl;R u and R 15 are independently hydrogen, C ^ Ce alkyl, substituted CO-Ce alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, substituted C 2 -C 6 alkenyl, CN, nitro, C1-C3 perfluoroalkyl, C1-C3 perfluoroalkoxy, aryl, substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, rho (CH2) p -, RuCíOJOCCH ^ p-, R 11 OC (O) (CH 2) p -, - (CH 2 P (O) Ri7 n, - (CH 2 p C (O) NR 11 R 12 or halogen, wherein R 17 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 perfluoroalkyl, aryl or substituted aryl;

Ri6 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný C^Cs alkyl, nebo N(RhRi2);R 6 is hydrogen, Ci-C6 alkyl, substituted C ^ -C alkyl, or N (RhRi 2);

R18 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný C-.-C6 alkyl, C(O)OR9, C(0)NR„R12, C(O)Rn, S(O)nR1i; R 18 is hydrogen, C 6 alkyl, substituted C -.- C6 alkyl, C (O) OR 9, C (0) NR "R 12, C (O) R, S (O) n R 1i;

R19 je vždy jak definován pro Rí3 nebo R14;R19 is either the definition of R t3 and R 14;

Xje atom vodíku, halogen, N, O, S(O)n, C(O), (CRnR12)p; C2-C6 alkenyl, substituovaný C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl nebo substituovaný C2-C6 alkinyl; kde X je atom vodíku nebo halogen, R7 a R3 nejsou přítomny; kde X je O, S(O)n, C(O), nebo CRuR12 je možné pouze R7 nebo R8;X is hydrogen, halogen, N, O, S (O) n , C (O), (CR 11 R 12 ) p ; C 2 -C 6 alkenyl, substituted C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or substituted C 2 -C 6 alkynyl; wherein X is hydrogen or halogen, R 7 and R 3 are absent; wherein X is O, S (O) n , C (O), or CRuR 12 is only R 7 or R 8 ;

Z je O, S nebo NRn;Z is O, S or NR 11;

m je 0 - 3;m is 0-3;

n je 0 - 2;n is 0-2;

p je 0 - 4; a substituenty alkyl, alkenyl a alkinyl jsou zvoleny ze skupiny Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl substituovaný aralkyl, hydroxy, oxo, kyano, C^Ce alkoxy, fluor, C(0)0Rn, aryl C1-C3 alkoxy, substituovaný • · · · · · • ·p is 0-4; and the alkyl, alkenyl and alkynyl substituents are selected from C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl substituted aralkyl, hydroxy, oxo, cyano, C 1 -C 6 alkoxy, fluoro, C (O) 0Rn, aryl C1-C3 alkoxy, substituted

- 10 aryl Ci-C3 alkoxy, a arylové substituenty jsou jak definovány pro R3, R4 a R5;- 10 aryl C 1 -C 3 alkoxy, and aryl substituents are as defined for R 3 , R 4 and R 5 ;

nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí nebo hydrátů, nebo kde je to použitelné, geometrického nebo optického izomeru nebo racemické směsi.or a pharmaceutically acceptable addition salt or hydrate thereof, or, where applicable, a geometric or optical isomer or racemic mixture.

Pokud není uvedeno nebo označeno jinak, v popisu a nárocích budou platit následující definice.Unless otherwise indicated or indicated, the following definitions shall apply throughout the specification and claims.

Jestliže se v některé složce vzorce I vyskytuje jakákoliv proměnná (např. aryl, heterocykl, Ri apod.) více než jednou, její iq definice u každého výskytu je nezávislá na její definici u každého dalšího výskytu. Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou přípustné pouze v tom případě, jestliže těmito kombinacemi vznikají stabilní sloučeniny.If any variable (e.g., aryl, heterocycle, R 1, etc.) occurs in any component of Formula I more than once, its iq definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Combinations of substituents and / or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds.

Termín „alkyl“ označuje jak rozvětvené tak i přímé nasycené 15 alifatické uhlovodíkové skupiny se specifikovaným počtem atomů uhlíku, např. methyl (Me), ethyl (Et), propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonanyl, decyl, undecyl, dodecyl a jejich izomery, jako je izopropyl (i-Pr), izobutyl (i-Bu), sek.-butyl (s-Bu), terc.-butyl (t-Bu), izopentan, izohexan atd.The term "alkyl" denotes both branched and straight saturated 15 aliphatic hydrocarbon groups having a specified number of carbon atoms, e.g. methyl (Me), ethyl (Et), propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonanyl, decyl, undecyl dodecyl and their isomers such as isopropyl (i-Pr), isobutyl (i-Bu), sec-butyl (s-Bu), tert-butyl (t-Bu), isopentane, isohexane, etc.

Termín „aryl“ zahrnuje fenyl a naftyl. S výhodou je arylem fenyl.The term "aryl" includes phenyl and naphthyl. Preferably, the aryl is phenyl.

Termín „halogen“ nebo „halo“ má označovat fluor, chlor, brom a jód.The term "halogen" or "halo" is intended to denote fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Jak se zde používá, termín „prostředek“ má zahrnovat produkt obsahující specifické složky ve specifikovaných množstvích, stejně jako jakýkoliv produkt, který vznikne, přímo nebo nepřímo z kombinace specifických složek ve specifikovaných množstvích.As used herein, the term "composition" is intended to include a product comprising specific ingredients in specified amounts, as well as any product that results, directly or indirectly from a combination of specific ingredients in specified amounts.

Předpokládá se, že propojovací skupina A může být navázána na jakýkoliv z dostupných atomů uhlíku nebo heteroatomů heteroaromatických skupin Ri, včetně obou kruhů na benzenový kruhIt is contemplated that linker group A may be attached to any of the available carbon atoms or heteroatoms of the heteroaromatic R 1 groups, including both rings to the benzene ring.

3o fúzovaných heterocyklických skupin, a podobně R13, R14 a R15 mohou • · · · • · ·· • · ·· · · · · · · ··· » ♦· · ·· ··The 3o fused heterocyclic groups, and the like R 13 , R 14 and R 15 can, for example, have the following characteristics:

-11být navázány na jakýkoliv z dostupných atomů uhlíku, heteroaromatických skupin RvBe bonded to any of the available carbon atoms, heteroaromatic Rv groups

Navíc je odborníkům v oboru dobře známo, že mnoho z uváděných heterocyklických skupin může existovat ve více než jedno tautomerní formě. Předpokládá se, že všechny tyto tautomery jsou v rámci vynálezu zahrnuty.In addition, it is well known to those skilled in the art that many of said heterocyclic groups may exist in more than one tautomeric form. All such tautomers are contemplated to be included within the scope of the invention.

V rámci vynálezu jsou zahrnuty tyto optické izomerní formy, tj. směsi enantiomerů nebo diastereomerů, například racemátů, stejně jako jednotlivé enantiomery nebo diastereomery uváděných sloučenin.Included within the scope of the invention are these optical isomeric forms, i.e. mixtures of enantiomers or diastereomers, for example racemates, as well as the individual enantiomers or diastereomers of the present compounds.

Tyto jednotlivé enantiomery se označují běžným způsobem podle jimi způsobené optické rotace symboly (+) a (-), (L) a (D), (I) a (d) nebo jejich kombinacemi. Tyto izomery mohou být také označeny podle jejich absolutní prostorové konfigurace písmeny (S) a (R), znamenajícími sinister a rectus.These individual enantiomers are designated in conventional manner by the optical rotation caused by (+) and (-), (L) and (D), (I) and (d), or combinations thereof. These isomers may also be labeled according to their absolute spatial configuration with the letters (S) and (R), indicating sinister and rectus.

Jednotlivé optické izomery mohou být připraveny s použitím běžných rozdělovačích postupů, například působením vhodné opticky aktivní kyseliny, rozdělením diastereomerů a zpětným získáním požadovaného izomeru. Navíc mohou být jednotlivé optické izomery vyrobeny asymetrickou syntézou.The individual optical isomers may be prepared using conventional resolution procedures, for example by treatment with a suitable optically active acid, separation of diastereomers, and recovery of the desired isomer. In addition, individual optical isomers can be made by asymmetric synthesis.

Daný chemický vzorec nebo název bude navíc zahrnovat farmaceuticky přijatelné adiční soli a solváty, jako jsou hydráty.In addition, a given chemical formula or name will include pharmaceutically acceptable addition salts and solvates such as hydrates.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, pokud jsou samy účinné, mohou být podávány v prostředcích ve formě jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí z důvodů zajištění stability, snadnosti krystalizace, zvýšené rozpustnosti a jiných požadovaných vlastností.The compounds of the present invention, when active, may be administered in compositions in the form of their pharmaceutically acceptable addition salts for reasons of stability, ease of crystallization, increased solubility, and other desirable properties.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ má zahrnovat všechny přijatelné soli. Příklady kyselin použitelných pro vytváření solí jsou kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová, • ···· *· ···· ·· ·· ·· · ·· · · · · · • · ··· · · ·· • · · · ·· · ···· · • · · · · ··· ··«· ·· · · · * ·The compounds of the invention may be administered in the form of pharmaceutically acceptable salts. The term "pharmaceutically acceptable salt" is intended to include all acceptable salts. Examples of acids useful for salt formation are hydrochloric, nitric, sulfuric, and the like. · · ··· ···· · · · · · · ·

-12fosforečná, mravenčí, octová, trifluoroctová, propionová, maleinová, jantarová, malonová, methansulfonová apod., které mohou být použity jako dávkovači forma pro modifikaci rozpustnosti nebo charakteristik hydrolýzy nebo mohou být použity pro získání zpožděného uvolňování nebo pro získání prekurzorů. V závislosti na konkrétních funkčních skupinách přítomných ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu soli vytvořené z kationtů jako je sodík, draslík, hliník, vápník, lithium, hořčík, zinek, a z bází jako je amonný iont, ethylendiamin, Nmethylglutamin, lyzin, arginin, ornitin, cholin, N,N’dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, Nbenzylfenetylamin, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl) aminomethan, a tetramethylamoniumhydroxid. Tyto soli mohou být připraveny standardními postupy, například reakcí volné kyseliny s vhodnou organickou nebo anorganickou bází nebo alternativně reakcí volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou.-Phosphoric, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, maleic, amber, malonic, methanesulfonic and the like, which can be used as a dosage form to modify the solubility or hydrolysis characteristics or can be used to obtain delayed release or to obtain precursors. Depending on the particular functional groups present in the compounds of the present invention, pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention include salts formed from cations such as sodium, potassium, aluminum, calcium, lithium, magnesium, zinc, and bases such as ammonium ion, ethylenediamine, Nmethylglutamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N, N'dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, diethanolamine, procaine, Nbenzylphenethylamine, diethylamine, piperazine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and tetramethylammonium hydroxide. These salts may be prepared by standard procedures, for example by reacting the free acid with a suitable organic or inorganic base, or alternatively by reacting the free base with a suitable organic or inorganic acid.

V případě, že je ve sloučenině přítomna také skupina kyseliny (-COOH) nebo alkoholu, mohou být také použity farmaceuticky přijatelné estery, například methyl, ethyl, butyl, acetát, maleát, pivaloyloxymethyl apod. a estery známé ve stavu techniky pro modifikaci rozpustnosti nebo charakteristik hydrolýzy pro použití v prostředcích pro zpožděné uvolňování nebo s prekurzory.Where an acid group (-COOH) or an alcohol is also present in the compound, pharmaceutically acceptable esters such as methyl, ethyl, butyl, acetate, maleate, pivaloyloxymethyl and the like and esters known in the art to modify solubility may also be used. hydrolysis characteristics for use in delayed release compositions or precursors.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít chirální centra jiná než jsou centra, jejichž stereochemický stav je znázorněn ve vzorce I, a proto se mohou vyskytovat ve formě racemátů, racemických směsí a jako jednotlivé enantiomery nebo diastereomery, přičemž v rámci vynálezu jsou zahrnuty všechny tyto izomerní formy stejně jako jejich směsi. Navíc mohou existovat některé krystalické formy sloučenin podle předkládaného vynálezu jako polymorfní a jako takové jsou rovněž zahrnuty v rámci' předkládaného vynálezu. NavícThe compounds of the present invention may have chiral centers other than those whose stereochemical state is depicted in Formula I and therefore may exist in the form of racemates, racemic mixtures and as individual enantiomers or diastereomers, all such isomeric forms being included within the scope of the invention. as well as mixtures thereof. In addition, some crystalline forms of the compounds of the present invention may exist as polymorphic and as such are also included within the scope of the present invention. Plus

-13 mohou některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu vytvářet solváty s vodou nebo běžnými organickými rozpouštědly. Tyto solváty jsou rovněž zahrnuty v rámci vynálezu.Some compounds of the present invention may form solvates with water or conventional organic solvents. These solvates are also included within the scope of the invention.

Sloučeniny podle vynálezu se připravují podle následujících 5 reakčních schémat. Všechny substituenty jsou jak definovány výše, pokud není uvedeno jinak.The compounds of the invention are prepared according to the following 5 reaction schemes. All substituents are as defined above unless otherwise indicated.

• · · · • · • · · · • 9 9 φ • · ·· ··• 9 9 φ • ···

- 14 Schéma A- 14 Scheme A

pyridin «ΗΒγ·5γ2 pyridine «ΗΒγ · 5γ 2

---->THF/CHCI3 ----> THF / CHCl 3

B(OH)2 B (OH) 2

R/R,R / R,

Na2CO3, Líci Pd(PPh3)4 toluen /EtOHNa 2 CO 3 , Ref. Pd (PPh 3 ) 4 toluene / EtOH

H2NNH2 H 2 NH 2

THF/EtOHTHF / EtOH

β · · ·β · · ·

- 15 Reakční schéma AReaction Scheme

Jak je ukázáno v reakčním schématu A, působení Nkarboxyftalimidu v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotě 20 až 65 °C, s výhodou 65 °C, po dobu 12 až 48 hodin, na tryptamin (1) poskytuje odpovídající Nftalimidotryptaminový derivát (2). N-ftalimidotryptamin (2) může být dále modifikován působením bromačního činidla jako je bromid perbromid pyridinia, tribromid pyrrolidonu apod. v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform io nebo jejich směsi při 0 až 25 °C po dobu 30 min až 4 hodin za vzniku 2-bromtryptaminu (3). Bromid (3) může reagovat s kyselinou arylboritou (vyrobenou podle popisu v: Gronowitz, S.; Hornfeldt, A. B.; Yang, A. H., Chem. Ser. 1986, 26, 311 - 314) s katalýzou paladia, slabou bází jako je vodný uhličitan sodný apod. a zdrojem chloridových iontů jako je chlorid lithný v inertním rozpouštědle jako toluen, benzen, ethanol, propanol nebo jejich směsí při teplotě 25 až 100 °C, s výhodou 80 °C, po dobu 1 až 6 hodin za poskytnutí 2aryltryptaminového derivátu (4). Nakonec je možno odstranit ftalimidovou skupinu působením vodného hydrazinu v inertnímAs shown in Reaction Scheme A, treatment of tryptamine (1) with Ncarboxyphthalimide in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran at 20 to 65 ° C, preferably 65 ° C, for 12 to 48 hours provides the corresponding N-phthalimidotryptamine derivative (2) . N-phthalimidotryptamine (2) may be further modified by treatment with a brominating agent such as pyridinium bromide perbromide, pyrrolidone tribromide and the like in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform or mixtures thereof at 0 to 25 ° C for 30 min to 4 hours to give 2-bromtryptamine (3). Bromide (3) can be reacted with aryl boronic acid (produced as described in: Gronowitz, S .; Hornfeldt, AB; Yang, AH, Chem. Ser. 1986, 26, 311-314) with catalysis of palladium, a weak base such as aqueous carbonate sodium and the like and a source of chloride ions such as lithium chloride in an inert solvent such as toluene, benzene, ethanol, propanol or mixtures thereof at 25 to 100 ° C, preferably 80 ° C, for 1 to 6 hours to give the 2aryltryptamine derivative ( 4). Finally, the phthalimide group can be removed by treatment with aqueous hydrazine in an inert

2o rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol při teplotě 0 až 25 °C po dobu 4 až 24 hodin na látku (4) za získání tryptaminu (5).2o a solvent such as methanol or ethanol at 0 to 25 ° C for 4 to 24 hours to the compound (4) to give tryptamine (5).

········

- 16 Schéma B- 16 Scheme B

ΗΟ^(Α) D ΗΟ ^ (Α) D

IIII

triethylamintriethylamine

CH2CHCH2CH

Reakční schéma BReaction Scheme B

Jak je uvedeno v reakčním schématu B, 2-aryltryptamin může být kondenzován s karboxylovou kyselinou typu (6) s použitím vazebného činidla hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (EDC), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC apod. s nebo bez přítomnosti 1-hydroxybenztriazolu (HOBt) a terciární aminové báze jako je N-methylmorfolin (NMM), triethylamin apod. v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, dimethylformamid nebo jejich směsi při teplotě místnosti nebo podobné teplotě po dobu 3 až 24 hodin za poskytnutí odpovídajícího amidového derivátu (7). Alternativně se na 2aryltryptamin (5) působí aktivním esterem nebo chloridem kyseliny typu (8) v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran, diethylether apod. a terciární aminovou bází jako je triethylamin, diizopropylethylamin, pyridin apod. při teplotě 0 až 25 °C po dobu 30 min až 4 hodiny za poskytnutí látky (7).As shown in Reaction Scheme B, 2-aryltryptamine can be condensed with a type (6) carboxylic acid using the coupling agent 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDC), 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC, etc.) with or with or in the absence of 1-hydroxybenztriazole (HOBt) and a tertiary amine base such as N-methylmorpholine (NMM), triethylamine and the like in an inert organic solvent such as methylene chloride, chloroform, dimethylformamide or a mixture thereof at room temperature or a similar temperature for 3 to 24 hours Alternatively, 2-aryltryptamine (5) is treated with an active ester or acid chloride of type (8) in an inert organic solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, diethyl ether and the like, and a tertiary amine base such as triethylamine, diisopropylethylamine , pyridine and the like at 0 to 25 ° C for 30 min to 4 hours to give (7).

Schéma C • φφ • · φ « φ φ » φφφ φ · • · · φ · φφφ φφφφ. φφ φ ·· · ·Scheme C • φ • φ φ φ φ φ • • • • • φφ φ ·· · ·

R5 R«tR 5 R t

Reakční schéma CReaction Scheme C

Jak je ukázáno na reakčním schématu C, amidový karbonyl látky (7) může být redukován působením boranu, lithiumaluminiumhydridu nebo ekvivalentních zdrojů hydridu v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, diethylether, 1,4-dioxan apod. při teplotě 25 až 100 °C, s výhodou 65 °C, po dobu 1 až 8 hodin za poskytnutí odpovídající aminové sloučeniny (9).As shown in Reaction Scheme C, the amide carbonyl of (7) can be reduced by treatment with borane, lithium aluminum hydride or equivalent hydride sources in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane and the like at 25 to 100 ° C, preferably 65 ° C, for 1 to 8 hours to give the corresponding amine compound (9).

·· · · · ··· · · · ·

Schéma DScheme D

O 10 (A)-RiO 10 (A) -R 1

->TFA, síta 0,3 nm NaCNBH3, MeOHTFA sieves 0.3 nm NaCNBH 3 , MeOH

Reakční schéma DReaction Scheme D

Jak je vidět na reakčním schématu D, může být 2-aryltryptamin (5) modifikován působením aldehydu nebo ketonu typu (10) v přítomnosti slabé kyseliny jako je kyselina trifluoroctová (TFA), octová apod. v přítomnosti nebo nepřítomnosti vysoušecího prostředku jako jsou molekulová síta 0,3 nm nebo síran hořečnatý a zdroje hydridu jako je borohydrid nebo kyanoborohydrid sodný v inertním organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, izopropylalkohol, tetrahydrofuran, dichlormethan, chloroform nebo jejich směsi při teplotě 0 až 25 °C po dobu 1 až 12 hodin za poskytnutí odpovídajícího sekundárního nebo terciárního aminového derivátu (11)·As shown in Reaction Scheme D, 2-aryltryptamine (5) may be modified by treatment with an aldehyde or type (10) ketone in the presence of a weak acid such as trifluoroacetic acid (TFA), acetic and the like in the presence or absence of a desiccant such as molecular sieves 0.3 nm or magnesium sulfate and hydride sources such as borohydride or sodium cyanoborohydride in an inert organic solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform or mixtures thereof at 0 to 25 ° C for 1 to 12 hours in providing the corresponding secondary or tertiary amine derivative (11) ·

Schéma EScheme E

•HCl NHNH2 HCl NHNH 2

methanol/t-butanoi ··· ·methanol / t-butanoi ··· ·

Reakční schéma EReaction Scheme E

Jak je ukázáno v reakčním schématu E, působení arylcyklopropylketonu typu (13) v polárním organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, n-propanol, izopropylalkohol, n-butanol, t15 butanol, s výhodou n-butanol, při teplotě 70 až 120 °C po dobu 8 až 24 hodin na arylhydrazin nebo chlorid arylhydrazinu (12) poskytne 2aryitryptamin (5). Alternativně, jestliže se na arylhydrazin nebo chlorid arylhydrazinu (12) působí arylbutylketonem typu (14) obsahujícím odštěpitelnou skupinu (chlorid, bromid, jodid, O-methansulfonát, 020 trifluormethansulfonát apod.) v poloze 4 v polárním rozpouštědle jako je methanol, ethanol, n-propanol, izopropylalkohol, n-butanol, tbutanol nebo jejich směsi při pokojové teplotě po dobu 30 minut až 2 hodin a poté se směs zahřívá na teplotu 65 až 100 °C po dobu 4 až 24 hodin, získá se 2-aryltryptamin (5).As shown in Reaction Scheme E, treatment of type (13) arylcyclopropyl ketone in a polar organic solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t15 butanol, preferably n-butanol, at 70 to 120 ° C for 8 to 24 hours to the arylhydrazine or arylhydrazine chloride (12) affords the 2aryitryptamine (5). Alternatively, when arylhydrazine or arylhydrazine chloride (12) is treated with an arylbutyl ketone of type (14) containing a leaving group (chloride, bromide, iodide, O-methanesulfonate, 020 trifluoromethanesulfonate and the like) at position 4 in a polar solvent such as methanol, ethanol, n -propanol, isopropyl alcohol, n-butanol, t-butanol or mixtures thereof at room temperature for 30 minutes to 2 hours and then heated at 65 to 100 ° C for 4 to 24 hours to give 2-aryltryptamine (5) .

9009 ·· ···· • 09009 ·· ···· 0

99 • · · 99 • · · 9

9 999 99

9 0 99 0 9

9 99 9

9·9 ·

-20 Schéma F-20 Scheme F

Reakční schéma FReaction Scheme F

Jak je ukázáno na reakčním schématu F, jodaniliny typu (15) mohou reagovat s arylacetyleny, vhodným paladiovým katalyzátorem jako je tetrakis(trifenylfosfin)paladium, halogenidem měďným jako je bromid měďný v inertním organickém rozpouštědle jako triethylamin při teplotě 50 až 88 °C po dobu 30 min až 5 hodin za vzniku diarylacetylenu (16). Acetylen (16) může být dále modifikován působením paladnatým katalyzátorem jako je chlorid paladnatý nebo octan paladnatý v inertním organickém rozpouštědle jako acetonitril při teplotě 50 až 82 °C po dobu 30 minut až 6 hodin za poskytnutí 2arylindolu (17).As shown in Reaction Scheme F, iodanilines of type (15) may be reacted with arylacetylenes, a suitable palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, a copper (I) halide such as copper (I) bromide in an inert organic solvent such as triethylamine at 50-88 ° C for 30 min to 5 hours to give diarylacetylene (16). Acetylene (16) can be further modified by treatment with a palladium catalyst such as palladium chloride or palladium acetate in an inert organic solvent such as acetonitrile at 50-82 ° C for 30 minutes to 6 hours to give 2-arylindole (17).

44·· ·· 4444 ·· 44 • 4 4 1 • 4 4444 ·· ··· 4444 ·· 44 • 4 4 1 • 4 44

4 4 «4 4 «

4 4 ·* 444 4 * 44

Schéma GScheme G

Reakční schéma GReaction Scheme G

Jak je uvedeno v reakčním schématu G, působením oxalylchloridu samotného nebo v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, tetrahydrofuran apod. při teplotě 25 až 65 °C po dobu 3 až 24 hodin na 2-arylindol (17) poskytne acylchloridový addukt (18). Surový produkt (18) může reagovat s aminem typu (19) v inertním organickém rozpouštědle jako diethylether, tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform apod.As shown in Reaction Scheme G, treatment of oxalyl chloride alone or in an inert organic solvent such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, tetrahydrofuran and the like at 25 to 65 ° C for 3 to 24 hours to give 2-arylindole (17) affords the acyl chloride adduct (18). The crude product (18) can be reacted with an amine of type (19) in an inert organic solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform and the like.

a aminové báze jako triethylamin, diizopropylethylamin nebo pyridin při teplotě 0 až 25 °C po dobu 30 minut až 4 hodin za poskytnutí amidového derivátu (20). Amid (20) může být dále modifikován • 44 · • 4 • · 4 4 4 4and amine bases such as triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine at 0 to 25 ° C for 30 minutes to 4 hours to provide the amide derivative (20). The amide (20) can be further modified

4 4 44 • · 4 444 4 44 4 44 • · 4444 4 4

4 4 4 4 4 •4 4 44 444 4 4 4 4 44 44

-22 působením redukujícího činidla jako je boran nebo lithiumaluminiumhydrid v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při zvýšených teplotách s výhodou pod zpětným chladičem, po dobu 1 až 5 hodin za poskytnutí sloučeniny (21).By treating with a reducing agent such as borane or lithium aluminum hydride in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran at elevated temperatures, preferably under reflux, for 1 to 5 hours to give compound (21).

Schéma HScheme H

Reakční schéma HReaction Scheme H

Jak je ukázáno v reakčním schématu H, N-benzylové deriváty typu (22a) nebo N-benzyloxykarbonylové deriváty typu (22b) mohou být redukovány za poskytnutí sekundárních aminových analogů (7) působením vodíku (0,1 MPa) a vhodného katalyzátoru jako je paladium na uhlí, hydroxid paladnatý na uhlí apod. v inertnímAs shown in Reaction Scheme H, N-benzyl derivatives of type (22a) or N-benzyloxycarbonyl derivatives of type (22b) can be reduced to give secondary amine analogs (7) by treatment with hydrogen (0.1 MPa) and a suitable catalyst such as palladium. on carbon, palladium hydroxide on carbon and the like in an inert

4444 • 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 · 4444 44444 • 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4444 4

444 444444 444

444 4 »4 4 44 44444 4 4 44 44

-23 organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, ethylacetát, methanol, ethanol nebo jejich směsi, do kterého byla přidána slabá kyselina jako je 30 % vodná kyselina octová, po dobu 10 min až 3 hodin, nebo dokud nebyly aryiové skupiny odstraněny za vzniku sekundárního aminu.-23 an organic solvent such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, methanol, ethanol or mixtures thereof to which a weak acid such as 30% aqueous acetic acid has been added over a period of 10 min to 3 hours or until the aryl groups have been removed to form a secondary amine.

Schéma IScheme I

Reakční schéma IReaction Scheme I

2o Jak je ukázáno v reakčním schématu I, působením vodíku (0,1As shown in Reaction Scheme I, treatment with hydrogen (0.1

MPa) na nitroindol typu (24) v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je Raney® Nickel v inertním organickém rozpouštědle jako je ethanol, methanol apod. při pokojové teplotě po dobu 2 až 12 hodin vznikne odpovídající aminoindolový derivát (25).MPa) to nitroindole type (24) in the presence of a suitable catalyst such as Raney® Nickel in an inert organic solvent such as ethanol, methanol and the like at room temperature for 2 to 12 hours affords the corresponding aminoindole derivative (25).

Schéma J • · · · · ·Scheme J • · · · · ·

Reakční schéma JReaction Scheme J

Jak je ukázáno v reakčním schématu J, amino- nebo hydroxyindol (25) může být modifikován acylací při různých podmínkách. Například působením chloridu kyseliny, anhydridu kyseliny nebo aktivního esteru a aminové báze jako je triethylamin, diizopropylethylamin, pyridin apod. na látku (25) v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran nebo jejich směsi při 0 °C za pokojové teploty po dobu 1 až 12 hodin vzniknou odpovídající amidové nebo esterové derivátyAs shown in Reaction Scheme J, the amino- or hydroxyindole (25) may be modified by acylation under various conditions. For example, by treating the compound (25) in an inert organic solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran or mixtures thereof at 0 ° C at room temperature by treating the acid chloride, acid anhydride or active ester and an amine base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like. The corresponding amide or ester derivatives are formed in 1 to 12 hours

2o (26). Alternativně může reagovat sloučenina (25) s karboxyiovou kyselinou působením jednoho z mnoha běžně používaných dehydratačních činidel. Například působením vhodné karboxylové kyseliny a hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (EDC), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) apod.2o (26). Alternatively, compound (25) can be reacted with a carboxylic acid by treatment with one of a number of commonly used dehydrating agents. For example, treatment with a suitable carboxylic acid and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and the like.

na aminoindol (25) s nebo bez 1-hydroxybenztriazolu (HOBt) a terciární aminové báze jako je N-methylmorfolin (NMM), triethylamin apod. v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, dimethylformamid nebo jejich směsi při teplotě blízkéto aminoindole (25) with or without 1-hydroxybenztriazole (HOBt) and a tertiary amine base such as N-methylmorpholine (NMM), triethylamine and the like in an inert organic solvent such as methylene chloride, chloroform, dimethylformamide or mixtures thereof at a temperature near

4« 44444 «4444

44

4 • 44 • 4 4 • 4 444 • 44 • 4 • 4 • 44

4 4 44 4 4

4 4 44 4 4

444 4 4443 4 4

4 44 4

4444

-25 pokojové teplotě 3 až 24 hodin vznikne odpovídající amidový nebo esterový derivát (26).A room temperature of 3 to 24 hours affords the corresponding amide or ester derivative (26).

Schéma KScheme K

,0, 0

27b —>Reakční schéma K27b -> Reaction scheme K

Jak je ukázáno v reakčním schématu K, močovinové nebo karbamátové deriváty látky (25) mohou být připraveny reakcí s karbamoylchloridem typu (27a), nebo alternativně s izokyanátovým činidlem typu (27b) a aminovou bází jako je pyridin, triethylamin, diizopropylethylamin, N-methylmorfolin apod. v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo jejich směsi při teplotě O až 65 °C po dobu 1 až 72 hodin za vzniku sloučeniny (28). Sloučenina (25) může být také modifikována působením bis(elektrofilního)činidla jako je fosgen, trifosgen, 1,1’-karbonyldiimidazol, Ν,Ν’-disukcinimidylkarbonát apod.As shown in Reaction Scheme K, urea or carbamate derivatives of (25) can be prepared by reaction with carbamoyl chloride of type (27a), or alternatively with an isocyanate of type (27b) and an amine base such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and the like in an inert organic solvent such as methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, tetrahydrofuran or mixtures thereof at 0 to 65 ° C for 1 to 72 hours to give compound (28). Compound (25) can also be modified by treatment with a bis (electrophilic) reagent such as phosgene, triphosgene, 1,1'-carbonyldiimidazole, Ν, dis'-disuccinimidyl carbonate and the like.

s nebo bez přídavku aminové báze jako je pyridin, triethylamin, diizopropylethylamin, N-methylmorfolin v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform apod. při teplotě - 20 až 0 °C po dobu 20 min až 2 hodin. Po této době se na reakční směs působí vhodným ···· ·· ♦♦··with or without the addition of an amine base such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform and the like at -20 to 0 ° C for 20 min to 2 hours. After this time, the reaction mixture is treated with an appropriate ···· ·· ♦♦ ··

- 26 mono- nebo disubstituovaným aminem při teplotě -20 až -25 °C po dobu 1 až 5 hodin za poskytnutí analogu močoviny nebo karbamátu (28).- 26 with a mono- or disubstituted amine at a temperature of -20 to -25 ° C for 1 to 5 hours to give the urea analogue or carbamate (28).

Schéma L r7hnScheme L r 7 hn

Rg ?2 ,N-(A)-R,Rg = 2, N- (A) -R,

diizopropylethylamindiisopropylethylamine

CH2CI2 CH 2 Cl 2

diizopropylethylamindiisopropylethylamine

CH2CI2 CH 2 Cl 2

Reakční schéma LReaction Scheme L

Jak je uvedeno v reakčním schématu L, amin (25) může být modifikován působením vhodného sulfonylchloridu typu (29) nebo sulfamylchloridu typu (30) spolu s aminovou bází jako je pyridin, triethylamin, diizopropylethylamin, N-methylmorfolin v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, dichlorethan apod. při teplotě - 20 až - 25 °C po dobu 20 min až 2 hodin za poskytnutí odpovídajícího N-sulfonamidu (31) nebo N-sulfamylamidu (32).As shown in Reaction Scheme L, the amine (25) may be modified by treatment with a suitable sulfonyl chloride of type (29) or sulfamyl chloride of type (30) together with an amine base such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine in an inert solvent such as methylene chloride. chloroform, dichloroethane and the like at -20 to -25 ° C for 20 min to 2 hours to give the corresponding N-sulfonamide (31) or N-sulfamylamide (32).

φφ φφφφ • · ··· · φ · · • · φφφφ φ Φ·Φ φ · • · · · * φφφ • ΦΦΦ φφ φ ·· ··φ φ • · · · · · Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ φ φ

-27Schéma Μ-27Schema Μ

Reakční schéma ΜReaction scheme

Jak je ukázáno v reakčním schématu M, 2-aryltryptamin (33) může být modifikován působením epoxidu jako (34) v inertním organickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, izopropylalkohol, butanol, terč.-butanol nebo jejich směsi při teplotě 65 až 110 °C po dobu 8 až 20 hodin za poskytnutí odpovídajícího aminoalkoholového derivátu (35).As shown in Reaction Scheme M, 2-aryltryptamine (33) can be modified by treating the epoxide as (34) in an inert organic solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butanol, tert-butanol, or mixtures thereof at a temperature of 65-110 ° C for 8 to 20 hours to give the corresponding amino alcohol derivative (35).

Schéma NScheme N

R^l1 PySOPR ^ 11 PySOP

CK2C!/rHF • · • · ···· ·· · · • · · · · • · · · ·· • · · ··· · • · · · ·· · ·· ··CK 2 C! / RHF · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Reakční schéma NReaction Scheme N

Jak je ukázáno na reakčním schématu N, amidové deriváty indolového derivátu obsahujícího kyselinu jako (36) mohou být připraveny působením vhodného aminu (R12R11NH) a vhodného vazebného činidla jako je benztriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), benztriazol-1yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát (BOP), 1-(3dimethylethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (EDC), 1,3dicyklohexylkarbodiimid (DCC) apod. s nebo bez 1hydroxybenztriazolu (HOBt) a terciární aminové báze jako je Nmethylmorfolin (NMM), triethylamin nebo podobné látky v inertním organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo jejich směsi při teplotě blízké pokojové teplotě po dobu 3 až 24 hodin za vzniku odpovídajícího amidového derivátu (37).As shown in Reaction Scheme N, amide derivatives of an indole derivative containing an acid such as (36) can be prepared by treatment with a suitable amine (R 12 R 11 NH) and a suitable coupling agent such as benztriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), benztriazol-1yloxy -tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), 1- (3-dimethylethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), 1,3dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and the like with or without 1-hydroxybenztriazole (HOBt) and tertiary amine bases such as Nmethylmorpholine (NM) , triethylamine or the like in an inert organic solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylformamide or mixtures thereof at a temperature close to room temperature for 3 to 24 hours to give the corresponding amide derivative (37).

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné při léčení různých stavů spojených s pohlavními hormony u mužů a žen. Tato skutečnost se projevuje v jejich schopnosti působit jako antagonizující látky neuropeptidového hormonu GnRH, jak je ukázáno aktivitou v následujících testech in vitro.The compounds of the present invention are useful in the treatment of various conditions associated with sex hormones in men and women. This is reflected in their ability to act as neuropeptide hormone GnRH antagonists, as demonstrated by activity in subsequent in vitro assays.

Test vazby na receptor pro GnRH krys? hypofyzy:Rat GnRH Receptor Binding Assay? pituitary:

Surové plazmatické membrány připravené z tkání krysí hypofýzy byly inkubovány v pufru Tris.HCL (50 mM, pH 7,5) s obsahem bovinního sérového albuminu (0,1 %), [l-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9···· ethylamid-GnRH, a požadované koncentrace testované sloučeniny. Testovací směsi byly Inkubovány 90 až 120 min při teplotě 4 °C a potom rychle zfiltrovány a opakovaně promyty na filtru ze skleněných vláken. Radioaktivita na membráně navázaných radioligandů byla stanovena gama-čítačem. Z těchto dat byla odhadnuta hodnota IC50 vazby radioligandů na receptory pro GnRH v přítomnosti testované sloučeniny.Crude plasma membranes prepared from rat pituitary tissues were incubated in Tris.HCL buffer (50 mM, pH 7.5) containing bovine serum albumin (0.1%), [1-125] Dt-Bu-Ser6-Pro9 ·· Ethylamide-GnRH, and the desired concentrations of the test compound. The test mixtures were incubated for 90 to 120 min at 4 ° C and then quickly filtered and repeatedly washed on a glass fiber filter. Radioactivity on membrane bound radioligands was determined by a gamma counter. From these data, the IC 50 value of the binding of radioligands to GnRH receptors in the presence of the test compound was estimated.

Test inhibice uvolňování LH:LH release inhibition test:

Aktivní sloučeniny z testu vazby na receptor pro GnRH byly dále vyhodnocovány v testu uvolňování LH in vitro pro potvrzení jejich antagonistické aktivity (blokování GnRH-indukované uvolňování LH).The active compounds from the GnRH receptor binding assay were further evaluated in an in vitro LH release assay to confirm their antagonist activity (blocking GnRH-induced LH release).

1. Příprava vzorku.1. Sample preparation.

Testované sloučeniny byly rozpuštěny a zředěny v DMSO. Konečná koncentrace DMSO v inkubačním médiu byla 0,5 %.Test compounds were dissolved and diluted in DMSO. The final DMSO concentration in the incubation medium was 0.5%.

2. Test.2. Test.

Samci krys Wistar (150 - 20é g) byli získání z laboratoře Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Krysy byly udržovány při konstantní teplotě (25 °C) v cyklu 12 hodin světlo a 12 hodin tma. Strava a voda byly k dispozici podle libosti. Zvířata byla usmrcena dekapitací a hypofýzy byly asepticky odstraněny a umístěny v roztoku Hank’s Balances Salt Solution (HBSS) v 50 ml polypropylenové centrifugační kývete. Kyveta byla centrifugována 5 min při 250 x g a HBSS byl odstraněn odsátím. Hypofýzy byly převedeny do jednorázové Petriho misky a nadrobno rozkrájeny pomocí skalpelu. Rozkrájená tkáň byla potom převedena do 50 ml jednorázové centrifugační kyvety suspendováním fragmentů tkáně třikrát po sobě v 10 ml HBSS obsahující 0,2 % koiagenázu a 0,2 % hyaluronidázu. Buněčná disperze byla převedena do vodní lázně o teplotě 37 °C za mírného míchání na 30 minut. Na konci inkubace byly buňky 20 až 30 x nasáty pipetou a nerozštěpené fragmenty hypofýz byly ponechány • · · · • 4 ··· 4 44 4 ·· ··Male Wistar rats (150-20 g) were obtained from Charles River Laboratories (Wilmington, MA). The rats were kept at a constant temperature (25 ° C) in a 12 hour light and 12 hour dark cycle. Food and water were available ad libitum. The animals were sacrificed by decapitation and the pituitary glands were removed aseptically and placed in Hank's Balances Salt Solution (HBSS) in a 50 ml polypropylene centrifuge tube. The cuvette was centrifuged for 5 min at 250 x g and the HBSS was removed by aspiration. The pituitary glands were transferred to a disposable petri dish and sliced in detail using a scalpel. The sliced tissue was then transferred to a 50 ml disposable centrifuge tube by suspending the tissue fragments three times in 10 ml HBSS containing 0.2% coiagenase and 0.2% hyaluronidase. The cell dispersion was transferred to a 37 ° C water bath with gentle stirring for 30 minutes. At the end of the incubation, the cells were aspirated 20 to 30 times with a pipette and the uncleaved pituitary fragments were allowed to remain 4 44 4 ·· ··

- 30 3 až 5 minut usadit. Suspendované buňky byly odstraněny odsátím a potom centrifugovány 5 min při 12 000 g. Potom byly buňky resuspendovány v kultivačním médiu. Nerozštěpené části hypofýz byly štěpeny 30 ml alikvoty štěpících enzymů jako výše celkem třikrát směsí kolagenáza/hyaluronídáza. Výsledné buněčné suspenze byly spojeny, počítány a zředěny na koncentraci 3 x 105 buněk/ml, a 1,0 ml této suspenze bylo umístěno do každé jamky 24-jamkové misky (Costar, Cambridge, MA). Buňky byly udržovány v atmosféře vlhkého 5 % CO2 - 95 % vzduchu při teplotě 37 °C 3 až 4 dny. Kultivační médium se skládalo z DMEM s obsahem 0,37 % NaHCO3, 10 % koňského séra, 2,5 % fetálního bovinního séra, 1 % neesenciálních aminokyselin, 1 % glutaminu a 0,1 % gentamycinu. V den experimentu byly buňky promyty třikrát 1,5 hod před experimentem a ještě dvakrát bezprostředně před začátkem experimentu médiem DMEM s obsahem 0,37 % NaHCO3, 10 % koňského séra, 2,5 % fetálního bovinního séra, 1 % neesenciálních aminokyselin (100 x), 1 % glutaminu (100 x) 1 % penicilin/streptomycinu (10 000 jednotek penicilinu a 10 000 pg streptomycinu na ml) a 25 mM HEPES pH 7,4). Uvolňování LH bylo iniciováno přídavkem 1 ml čerstvého média obsahujícího testované sloučeniny v přítomnosti 2 nM GnRH do každé jamky v duplikátech. Inkubace byla prováděna při teplotě 37 °C po dobu 3 hod. Po inkubaci bylo médium odstraněno a centrifugováno 15 min při 2000 x g pro odstranění veškerého buněčného materiálu. Supernatant byl odstraněn a testován na přítomnost LH postupem RIA s dvojí protilátkou s použitím materiálů získaných od Dr. A. F. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA).- 30 3 to 5 minutes to settle. The suspended cells were removed by aspiration and then centrifuged for 5 min at 12,000 g. The cells were then resuspended in culture medium. Uncleaved portions of the pituitary glands were digested with 30 ml aliquots of the digesting enzymes as above for a total of three times with collagenase / hyaluronidase mixtures. The resulting cell suspensions were pooled, counted and diluted to a concentration of 3 x 10 5 cells / ml, and 1.0 ml of this suspension was placed in each well of a 24-well plate (Costar, Cambridge, MA). Cells were maintained in an atmosphere of humid 5% CO 2 - 95% air at 37 ° C for 3-4 days. The culture medium consisted of DMEM containing 0.37% NaHCO 3 , 10% horse serum, 2.5% fetal bovine serum, 1% non-essential amino acids, 1% glutamine and 0.1% gentamycin. On the day of the experiment, cells were washed three times 1.5 hours prior to the experiment and two more times immediately before the start of the experiment with DM7 medium containing 0.37% NaHCO 3 , 10% horse serum, 2.5% fetal bovine serum, 1% non-essential amino acids (100 x), 1% glutamine (100 x) 1% penicillin / streptomycin (10,000 units of penicillin and 10,000 µg streptomycin per ml) and 25 mM HEPES pH 7.4). LH release was initiated by adding 1 ml fresh medium containing test compounds in the presence of 2 nM GnRH to each well in duplicate. Incubation was performed at 37 ° C for 3 hours. After incubation, the medium was removed and centrifuged for 15 min at 2000 xg to remove all cellular material. The supernatant was removed and assayed for the presence of LH by the double antibody RIA procedure using materials obtained from Dr. AF Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA).

Sloučeniny vzorce I jsou použitelné v řadě oblastí ovlivňovaných GnRH. Mohou být použity při léčení stavů spojených s pohlavními hormony, rakovin závislých na pohlavních hormonech, benigní hypertrofie prostaty nebo myomu dělohy. Rakoviny závislé na sexuálních hormonech, které mohou být úspěšně léčeny podáváním sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují rakovinu prostaty, dělohy, • · · · • · ··· · · · ··· ♦ ·· · ·· ··The compounds of formula I are useful in a number of regions affected by GnRH. They can be used to treat conditions associated with sex hormones, sex hormone dependent cancers, benign prostatic hypertrophy, or uterine fibroids. Sex hormone-dependent cancers that can be successfully treated by administering the compounds of this invention include prostate cancer, uterine cancer, uterine cancer, and uterine cancer.

-31 mléčných žláz a gonadotrofní adenomy hypofýzy. Další stavy závislé na pohlavních hormonech, které se mohou zlepšovat při podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují endometriózu, onemocnění polycystickými ovarii, fibroidy dělohy a předčasnou pubertu. Sloučeniny mohou být také použity v kombinaci s inhibitorem enzymu konvertujícího angiotensin jako je enalapril nebo kaptopril nebo antagonistou receptorů angiotensinu II, jako je losartan nebo inhibitorem reninu pro léčení fibroidů dělohy.-31 mammary glands and gonadotrophic pituitary adenomas. Other sex hormone-dependent conditions that may be ameliorated by administration of the compounds of the present invention include endometriosis, polycystic ovarian disease, uterine fibroids, and premature puberty. The compounds may also be used in combination with an angiotensin converting enzyme inhibitor such as enalapril or captopril or an angiotensin II receptor antagonist such as losartan or a renin inhibitor for the treatment of uterine fibroids.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použitelné pro řízení těhotenství, jako antikoncepční prostředky u mužů a žen, pro oplodňování in vitro, při léčbě premenstruačního syndromu, při léčbě lupus erythematosis, při léčbě nadměrného ochlupení, syndromu dráždivého střeva a poruch spánku jako je přerušení dýchání ve spánku.The compounds of the invention may also be useful for controlling pregnancy, as contraceptives in men and women, for in vitro fertilization, in the treatment of premenstrual syndrome, in the treatment of lupus erythematosis, in the treatment of excessive hair, irritable bowel syndrome and sleep disorders such as breathing sleep.

Další použití sloučenin podle vynálezu je jako pomocných látek při léčení růstovým hormonem u dětí s nedostatkem růstového hormonu. Sloučeniny mohou být podávány s růstovým hormonem nebo sloučeninou zvyšující endogenní produkci nebo uvolňování růstového hormonu. Byly vyvinuty určité sloučeniny, které stimulují uvolňování endogenního růstového hormonu. Peptidy známé jako stimulující uvolňování endogenního růstového hormonu zahrnují hormon uvolňující růstový hormon, peptidy GHRP-6 a GHRP-1 uvolňující růstový hormon (popisované v US patentu No. 4,411,890, PCT zveřejněné patentové přihlášce No. WO 89/07110 a zveřejněnéAnother use of the compounds of the invention is as adjuvants in the treatment of growth hormone in children with growth hormone deficiency. The compounds may be administered with growth hormone or a compound that increases endogenous growth hormone production or release. Certain compounds have been developed that stimulate the release of endogenous growth hormone. Peptides known as stimulating endogenous growth hormone release include growth hormone releasing hormone, GHRP-6 and GHRP-1 growth hormone releasing peptides (described in US Patent No. 4,411,890, PCT Publication No. WO 89/07110 and published

PCT patentové přihlášce No. WO 89/07111) a GHRP-2 (popisovaný ve zveřejněné PCT patentové přihlášce No. WO 93/04081) stejně jako hexarelin (J. Endocřinol Invest., 15 (dodatek 4), 45 (1992). Další sloučeniny, které stimulují uvolňování endogenního růstového hormonu se například popisují v následující literatuře: US patent No.PCT patent application no. WO 89/07111) and GHRP-2 (described in PCT Patent Application Publication No. WO 93/04081) as well as hexarelin (J. Endocrinol Invest., 15 (Supplement 4), 45 (1992). Other compounds that stimulate release endogenous growth hormone is described, for example, in the following literature: U.S. Pat.

3,239,345; US patent No. 4,036,979; US patent No. 4,411,890; US patent No. 5,206,235; US patent No. 5,283,241; US patent No.3,239,345; U.S. Pat. 4,036,979; U.S. Pat. 4,411,890; U.S. Pat. 5,206,235; U.S. Pat. 5,283,241; U.S. Pat.

• ·• ·

0·· • · · · 0 0 · • · · * · ·· •0 99 9 9909 00 0 0 99 9 9909 0

9 9 · 9 9 ··· · ··· ····9 9 · 9 9 ··· · ··· ····

- 32 5,284,841; US patent No. 5,310,737; US patent No. 5,317,017; US patent No. 5,374,721; US patent No. 5,430,144; US patent No. 5,434,261; US patent No. 5,438,136; zveřejněná patentová přihláška EPO No. 0,144,230; zveřejněná patentová přihláška EPO 0,513,974;- 32 5,284,841; U.S. Pat. 5,310,737; U.S. Pat. 5,317,017; U.S. Pat. 5,374,721; U.S. Pat. 5,430,144; U.S. Pat. 5,434,261; U.S. Pat. 5,438,136; EPO publication no. 0,144,230; EPO patent application 0,513,974;

zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 94/07486; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 94/08583; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 94/11012; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 94/13696; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 94/19367; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/03289; io zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/03290; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/09633; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/11029; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/12598; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/13069; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/14666;PCT publication no. WO 94/07486; PCT publication no. WO 94/08583; PCT publication no. WO 94/11012; PCT publication no. WO 94/13696; PCT publication no. WO 94/19367; PCT publication no. WO 95/03289; PCT Publication No. PCT Publication No. PCT Publication No. PCT Publication No. PCT Publication no. WO 95/03290; PCT publication no. WO 95/09633; PCT publication no. WO 95/11029; PCT publication no. WO 95/12598; PCT publication no. WO 95/13069; PCT publication no. WO 95/14666;

zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/16675; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/16692; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/17422; zveřejněná patentová přihláška PCT No. WO 95/17423; Science, 260, 1640 - 1643 (11.6. 1993); Ann. Rep, Med. Chem., 28, 177 - 186 (1993); Bioorg, Med. Chem. Ltrs,. 4 (22),PCT publication no. WO 95/16675; PCT publication no. WO 95/16692; PCT publication no. WO 95/17422; PCT publication no. WO 95/17423; Science, 260, 1640-1643 (June 11, 1993); Ann. Rep., Med. Chem., 28, 177-186 (1993); Bioorg, Med. Chem. Ltrs ,. 4 (22),

2709 - 2714 (1994); a Proč. Nati. Acad. Sci, USA 92, 7001 - 7005 (červenec 1995).2709-2714 (1994); and why. Nati. Acad. Sci. USA 92, 7001-7005 (July 1995).

Příklady výhodných látek pro sekreci růstového hormonu použité v předkládané kombinaci zahrnují:Examples of preferred growth hormone secretagogues used in the present combination include:

1) N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4’p iperid i n j-1 ’-yl)karbonyl]-2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;1) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin-1'-yl) carbonyl] -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide;

2) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -methankarbonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-T-yl)karbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-230 methylpropanamid;2) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanecarbonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -T-yl) carbonyl] -2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -2-amino-230 methylpropanamide;

• 4 z · · · · · · ·· • · 4 4 4 · * ··· · · • · 4 4 4 444• 4 z · 4 · 4 4 4 444

444« ·· · · * ··445 «·· · · * ··

-33 3) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -benzensulfonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(1 H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;-33 3) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-benzenesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide;

4) N-[1(R)-[(3,4-dihydro-spiro-[2H-1-benzopyran-2,4’-piperidin]ryl)karbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid;4) N- [1 (R) - [(3,4-dihydro-spiro [2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] yl) carbonyl] -2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide;

5) N-[1 (R)-[(2-acetyI-1,2,3,4-tetrahydrospiro-[izochinolin-4,4’piperidin]-1’-yi)karbonyl]-2-(indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;5) N- [1 (R) - [(2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrospiro [isoquinoline-4,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (indol-3) -yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide;

6) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -methansulfonylspiro-[3H-indol-3,4piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(fenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;6) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2- amino-2-methylpropanamide;

7) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -methansulfonylspiro-[3H-indol-3,4’piperidin]-1’yl)karbonyl]-2-(fenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid methansulfonát;7) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2 -amino-2-methylpropanamide methanesulfonate;

8) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -methansulfonylspiro-[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(2’,6’-difluorfenylmethyloxy)ethyl]-2-amino 2-methylpropanamid;8) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (2 ', 6' (difluorophenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide;

9) N-[1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -methansulfonyl-5-fluorspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(fenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;9) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-5-fluorospiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide;

10) N-[1 (S)-[(1,2-dihydro-1 -methansulfonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(fenylmethylthio)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;10) N- [1 (S) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethylthio) ethyl] -2 -amino-2-methylpropanamide;

11) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-3-fenylpropyl]-2-amino-2-methylpropanamid;11) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -3-phenylpropyl] -2-amino- 2-methylpropanamide;

12) N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-3-cyklohexylpropyl]-2-amino-2methylpropanamid;12) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -3-cyclohexylpropyl] -2-amino- 2-methylpropanamide;

13) N-[1 (R)-[( 1,2-dihydro-1 -methansulfonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-4-fenylbutyl]-2-amino-2-methylpropanamid;13) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -4-phenylbutyl] -2-amino- 2-methylpropanamide;

• · · · • 4 44 ····• 4 · 44 ····

- 34 14) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-l -methansulfonylspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;14) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (5-fluoro- 1H-indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide;

15) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -methansulfonyl-5-fluorspiro[3H-indol-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;15) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-5-fluorospiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (5- fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide;

16) N-[1 (R)-[(1,2-dihydro-1 -(2-ethoxykarbonyl)methylsulfonylspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-r-yl)karbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2amino-2-methylpropanamid;16) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1- (2-ethoxycarbonyl) methylsulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (1H) -indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide;

17) N-[1(R)-[(1,2-dihydro-1,1-dioxospiro[3H-benzothiofen-3,4’piperidin]-1’-yl)karbonyl]-2-(fenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2methylpropanamid;17) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1,1-dioxospiro [3H-benzothiophen-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity v kombinaci s bisfosfonáty (bisfosfonovými kyselinami) a dalšími prostředky, jako jsou látky napomáhající sekreci růstového hormonu například MK0677, pro léčení a prevenci poruch metabolismu vápníku, fosfátu a kostí, zvláště pro prevenci kostního úbytku v průběhu léčení antagonisty GnRH, a v kombinaci s estrogeny, progesterony a/nebo androgeny pro prevenci a léčení kostního úbytku nebo hypogonadálních symptomů jako jsou návaly horkosti v průběhu léčení antagonistou GnRH.The compounds of the invention may also be used in combination with bisphosphonates (bisphosphonic acids) and other agents such as growth hormone secretagogues, for example MK0677, for the treatment and prevention of disorders of calcium, phosphate and bone metabolism, particularly for preventing bone loss during antagonist therapy. GnRH, and in combination with estrogens, progesterones and / or androgens for preventing and treating bone loss or hypogonadal symptoms such as hot flushes during treatment with a GnRH antagonist.

Bisfosfonáty (bisfosfonové kyseliny) jsou známy jako sloučeniny inhibující resorpci kostí a jsou použitelné pro léčení lithiázy kostí jak se popisuje v US patentu 4,621,077 Rosini, a další.Bisphosphonates (bisphosphonic acids) are known as bone resorption inhibiting compounds and are useful for treating bone lithiasis as described in U.S. Patent 4,621,077 to Rosini, et al.

V literatuře se popisuje řada bisfosfonových kyselin, použitelných při léčení a prevenci onemocnění týkajících se resorpce kostí. Reprezentativní příklady je možno nalézt v následujících spisech: US patent No. 3,251,907; US patent No. 3,422,137; US patent No. 3,584,125; US patent No. 3,940,436; US patent No. 3,944,599; US patent No. 3,962,432; US patent No. 4,054,598; US • · ♦ ·A number of bisphosphonic acids are useful in the treatment and prevention of bone resorption diseases. Representative examples can be found in the following publications: U.S. Pat. 3,251,907; U.S. Pat. 3,422,137; U.S. Pat. 3,584,125; U.S. Pat. 3,940,436; U.S. Pat. 3,944,599; U.S. Pat. 3,962,432; U.S. Pat. 4,054,598; US • · ♦ ·

- 35 patent No. 4,267,108; US patent No. 4,327,039; US patent No. 4,407,761; US patent No. 4,578,376; US patent No. 4,621,077; US patent No. 4,624,947; US patent No. 4,746,654; US patent No. 4,761,406; US patent No. 4,922,007; US patent No. 4,942,157; US patent No. 5,227,506; US patent No. 5,270,365; zveřejněná přihláška EPO No. 0,252,504; a J. Org. Chem., 36, 3843 (1971).- 35 patent no. 4,267,108; U.S. Pat. 4,327,039; U.S. Pat. 4,407,761; U.S. Pat. 4,578,376; U.S. Pat. 4,621,077; U.S. Pat. 4,624,947; U.S. Pat. 4,746,654; U.S. Pat. 4,761,406; U.S. Pat. 4,922,007; U.S. Pat. 4,942,157; U.S. Pat. 5,227,506; U.S. Pat. 5,270,365; EPO publication no. 0,252,504; and J. Org. Chem., 36, 3843 (1971).

Výroba bisfosfonových kyselin a halogenbisfosfonových kyselin je v oboru dobře známa. Příklady je možno nalézt ve výše uvedených odkazech, které popisují tyto sloučeniny jako užitečné při léčení poruch metabolismu vápníku nebo fosfátu, zvláště jako inhibitory resorpce kostí. Výhodné bisfosfonáty se volí ze skupiny následujících sloučenin: kyselina alendronová, kyselina etidrononová, kyselina klodronová, kyselina pamidronová, kyselina tiludronová, kyselina risedronová, kyselina 6-amino-1-hydroxyhexylidenbisfosfonová, a kyselina 1 -hydroxy-3(methylpentylamino)-propylidenbisfosfonová; a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Zvláště výhodným bisfosfonátem je kyselina alendronová (alendronát) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Zvláště výhodným bisfosfonátem je alendronát sodný, včetně trihydrátu alendronátu sodného. Alendronát sodný byl schválen pro uvedení na trh ve Spojených Státech pod obchodní známkou FOSAMAX®.The preparation of bisphosphonic acids and halobisphosphonic acids is well known in the art. Examples can be found in the above references which describe these compounds as useful in the treatment of disorders of calcium or phosphate metabolism, especially as bone resorption inhibitors. Preferred bisphosphonates are selected from the following compounds: alendronic acid, etidrononic acid, clodronic acid, pamidronic acid, tiludronic acid, risedronic acid, 6-amino-1-hydroxyhexylidenebisphosphonic acid, and 1-hydroxy-3 (methylpentylamino) -propylidenebisphosphonic acid; and pharmaceutically acceptable salts thereof. A particularly preferred bisphosphonate is alendronic acid (alendronate) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A particularly preferred bisphosphonate is sodium alendronate, including sodium alendronate trihydrate. Alendronate sodium has been approved for marketing in the United States under the trademark FOSAMAX®.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být navíc podávány s inhibitorem 5a-reduktázy 2, jako je finasterid nebo epristerid; inhibitor 5a-reduktázy 1 jako je 4,7p-dimethyl-4-aza-5acholestan-3-on, 3-oxo-4-aza-4,7p-dimethyl-16p-(4-chlorfenoxy)-5aandrostan, a 3-oxo-4-aza-4,73-dimethyl-16p-(fenoxy)-5a-androstan, jak se popisuje ve WO 93/23420 a WO 95/11254; s dvojitými inhibitory 5a-reduktázy 1 a 5a-reduktázy 2 jako je 3-oxo-4-aza-173(2,5-trifluormethylfenyl-karbamoyl)-5a androstan, popisovaný ve WO 95/07927; antiandrogeny, jako je flutamid, casodex a cyproteronacetát • · · · • · · φ φ·In addition, the compounds of the present invention may be administered with a 5α-reductase 2 inhibitor such as finasteride or epristeride; 5α-reductase 1 inhibitor such as 4,7β-dimethyl-4-aza-5 -acholestan-3-one, 3-oxo-4-aza-4,7β-dimethyl-16β- (4-chlorophenoxy) -5αandrostane, and 3- oxo-4-aza-4,73-dimethyl-16β- (phenoxy) -5α-androstane as disclosed in WO 93/23420 and WO 95/11254; with dual inhibitors of 5α-reductase 1 and 5α-reductase 2 such as 3-oxo-4-aza-173 (2,5-trifluoromethylphenylcarbamoyl) -5α androstane, disclosed in WO 95/07927; antiandrogens such as flutamide, casodex and cyproterone acetate

-36 a alfa-1 blokátory jako je prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin a alfuzosin.-36 and alpha-1 blockers such as prazosin, terazosin, doxazosin, tamsulosin and alfuzosin.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být dále použity v kombinaci s růstovým hormonem, hormonem uvolňujícím růstový hormon nebo látkami napomáhajícími sekreci růstového hormonu pro zpoždění puberty u dětí s nedostatkem růstového hormonu, což jim umožní dále růst před uzavřením epifýz a zastavením růstu v pubertě.Further, the compounds of the present invention can be used in combination with growth hormone, growth hormone releasing hormone or growth hormone secretagogues to delay puberty in children with growth hormone deficiency, allowing them to grow further before closing the pituitary glands and stop puberty growth.

Pro kombinované léčení více než jednou aktivní složkou, kde aktivní složky jsou v oddělených dávkovačích formách, mohou být aktivní složky podávány odděleně nebo společně. Navíc může být podávání jedné složky provedeno před, současně nebo po podání další složky.For combined treatment with more than one active ingredient, wherein the active ingredients are in separate dosage forms, the active ingredients may be administered separately or together. In addition, administration of one component may be performed before, simultaneously or after administration of the other component.

Farmaceutické prostředky obsahující aktivní složku mohou být ve formě vhodné pro orální použití, například jako tablety, pastilky, pilulky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké kapsle, sirupy nebo elixíry. Prostředky zamýšlené pro orální použití mohou být připraveny některou v oboru známou metodou a tyto prostředky mohou obsahovat jednu nebo více látek zvolených ze skupiny sladidel, ochucovacích látek, barviv a ochranných látek pro získání farmaceuticky elegantních a pro pacienty přijatelných farmaceutických prostředků. Tablety obsahují aktivní složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, vhodnými pro výrobu tablet. Tyto pomocné látky mohou být například inertní řediva, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný, granulační a rozvolňovací prostředky, například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, vazné látky jako například škrob, želatina nebo akácie a kluzné látky jako například stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepotahované nebo mohou být potaženy známými způsoby pro • · · ·Pharmaceutical compositions containing the active ingredient may be in a form suitable for oral use, for example, as tablets, troches, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, syrups, or elixirs. Compositions intended for oral use may be prepared by any method known in the art and may contain one or more substances selected from the group of sweeteners, flavoring agents, coloring agents and preservatives to provide pharmaceutically elegant and patient acceptable pharmaceutical compositions. Tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the manufacture of tablets. These excipients may be, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate, granulating and disintegrating agents such as corn starch or alginic acid, binders such as starch, gelatin or acacia and glidants such as for example magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets may be uncoated or they may be coated by known methods in order to:

-37 zpoždění rozpadávání a absorpce v gastrointestinálním traktu a tím poskytnutí zpožděného účinku v průběhu delší doby. Mohou být použity například zpožďující látky jako je monostearát glycerolu nebo distearát glycerolu. Prostředky mohou být také potahovány způsoby popsanými v US patentu 4,256,108; 4,166,452; a 4,265,874 za vytvoření osmotických terapeutických tablet pro řízené uvolňování.-37 delaying disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing a delayed effect over a longer period. For example, delaying agents such as glycerol monostearate or glycerol distearate can be used. The compositions may also be coated according to the methods described in US Patent 4,256,108; 4,166,452; and 4,265,874 to form osmotic controlled release therapeutic tablets.

Prostředky pro orální použití mohou být také ve formě tvrdých želatinových kapslí, přičemž aktivní složka se mísí s inertním pevným ředivem, jako například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem io vápenatým nebo kaolinem, nebo jako měkké želatinové kapsle, kde je aktivní složka smísena s vodou nebo olejovým prostředím, například podzemnicovým olejem, kapalným parafinem nebo olivovým olejem.Oral formulations may also be in the form of hard gelatin capsules wherein the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as a soft gelatin capsule where the active ingredient is mixed with water or an oily environment. , such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

Vodné suspenze obsahují aktivní látku ve směsi s pomocnými látkami vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Těmito pomocnými látkami jsou suspendující prostředky, například sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová guma a akáciová guma, dispergující nebo smáčecí prostředky, kterými mohou být v přírodě se vyskytující fosfatidy, například lecitin, nebo kondenzačníAqueous suspensions contain the active ingredient in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. These excipients are suspending agents, for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and acacia, dispersing or wetting agents which may be naturally occurring phosphatides, for example lecithin, or condensation

2o produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanolem, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými z mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitol monooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými z mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například polyethylensorbitan monooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo více ochranných látek, například ethyl, nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, jednu nebo2o alkylene oxide products with fatty acids, for example polyoxyethylene stearate, or ethylene oxide condensation products with long-chain aliphatic alcohols, for example heptadecaethyleneoxycethanol, or ethylene oxide condensation products with partial esters derived from fatty acids and hexitol, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example polyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example ethyl, or n-propyl p-hydroxybenzoate, one or more.

3o více barvicích látek, jednu nebo více ochucujících látek a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza, sacharin nebo aspartam.3 more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents such as sucrose, saccharin or aspartame.

• · ···· • 44 4• · ···· • 44 4

• 4 • 4 • 4 • · • 4 ·• 4 • 4 • 4

- 38 Olejové suspenze mohou být připraveny suspendováním aktivní složky v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji nebo v minerálním oleji jako je tekutý parafín. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťující prostředek, např. včelí vosk, tuhý parafín nebo cetylalkohol. Pro získání přijatelných orálních prostředků mohou být přidána sladidla jako jsou sladidla uvedená výše a ochucovací prostředky. Tyto prostředky je možno chránit přídavkem antioxidantu, jako je kyselina askorbová.Oil suspensions may be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. The oily suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, solid paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those mentioned above and flavoring agents may be added to obtain acceptable oral compositions. These compositions may be protected by the addition of an antioxidant such as ascorbic acid.

io Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro výrobu vodné suspenze přídavkem vody poskytují aktivní složku ve směsi s dispergujícím nebo smáčecím prostředkem, suspendujícím činidlem a jednou nebo více ochrannými látkami. Vhodné dispergující nebo smáčecí a suspendující prostředky jsou ve formě příkladů již uvedeny výše. Mohou být také přítomny další pomocné látky, například sladidla, ochucovací prostředky a barviva.Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting and suspending agents are exemplified by those already mentioned above. Other excipients, for example sweetening, flavoring and coloring agents, may also be present.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu také mohou být ve formě emulzí olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, např. olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej, například tekutýThe pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of oil-in-water emulsions. The oily phase may be a vegetable oil such as olive oil or arachis oil, or a mineral oil such as a liquid oil.

2o parafín nebo jejich směsi. Vhodné emulgační prostředky mohou být v přírodě se vyskytující fosfatidy, například ze sojových bobů, lecitin a estery nebo parciální estery odvozené z mastných kyselin a anhydridů hexitolu, např. sorbitan monooleát, a kondenzační produkty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, např.Paraffin or mixtures thereof. Suitable emulsifying agents may be naturally occurring phosphatides, for example, soybeans, lecithin and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, e.g. sorbitan monooleate, and condensation products of said partial esters with ethylene oxide, e.g.

polyoxyethylensorbitan monooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a ochucovací látky.polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsions may also contain sweetening and flavoring agents.

Sirupy a elixíry mohou být formulovány s použitím sladidel, např. glycerolu, propylenglykolu, sorbitolu nebo sacharózy. Tyto prostředky mohou také obsahovat tišící látku, ochrannou látku a ochucující a barvicí prostředky. Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilní injikovatelné vodní nebo olejové suspenze. TatoSyrups and elixirs may be formulated using sweetening agents, such as glycerol, propylene glycol, sorbitol, or sucrose. These compositions may also contain a soothing agent, a preservative and flavoring and coloring agents. The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. This

44·· ·· ·· • · · 4 • 4 4 4 · · ·44 ·· ·· ·· · · · · · 4 · 4 ·

44 4 44444 444

4··· ·· · ·· **4 ··· ·· · ·· **

- 39 suspenze může být sestavena podle znalostí v oboru s použitím takových dispergujících nebo smáčecích prostředků a suspendujících prostředků, které byly uvedeny výše. Sterilními injikovatelnými prostředky může také být sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném diluentu nebo solventu, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc se běžně používají jako rozpouštědla nebo suspendující prostředí sterilní fixované oleje. Pro io tento účel může být použita jakákoliv směs fixovaného oleje včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Navíc naleznou použití v prostředcích pro injekční použití mastné kyseliny jako je kyselina olejová.The suspension may be formulated according to the knowledge in the art using such dispersing or wetting agents and suspending agents as have been mentioned above. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example, as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in injectable formulations.

Sloučeniny vzorce I mohou být také podávány ve formě čípků určených pro rektální podávání léčiva. Tyto prostředky mohou být připraveny míšením léčiva s vhodným nedráždivým nosičem, který je při normálních teplotách pevný, ale zkapalní při rektální teplotě, a proto se bude tavit za uvolnění léčiva. Použitelnými materiály jsou kakaové máslo a polyethylenglykoly.The compounds of formula I may also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. These compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating carrier that is solid at normal temperatures but liquefies at rectal temperature and will therefore melt to release the drug. Useful materials are cocoa butter and polyethylene glycols.

2o Pro místní použití se používají krémy, masti, gely, roztoky nebo suspenze apod., obsahující sloučeniny vzorce I. (Pro účely této přihlášky bude místní aplikace zahrnovat ústní výplachy a kloktadla.)2o For topical use, creams, ointments, gels, solutions or suspensions and the like containing compounds of formula I are used. (For purposes of this application, topical application will include oral rinses and gargles.)

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v intranazální formě místním použitím vhodného intranazálního nosiče nebo transdermální cestou s použitím takových forem transdermálních kožních náplastí, které jsou v oboru běžně známy. Pro podávání ve formě transdermálního systému bude podávání samozřejmě v průběhu dávkovacího režimu kontinuální spíše než přerušované. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také poskytovány ve formě čípků s použitím základů jako je kakaové máslo, glycerolovaná želatina, hydrogenované rostlinné oleje, směsi polyethylenglykolů • · · · • * · « různých molekulových hmotností a estery mastných kyselin s polyethylenglykolem.The compounds of the present invention may be administered in intranasal form by topical use of a suitable intranasal carrier or by a transdermal route using those forms of transdermal skin patches known in the art. For administration in the form of a transdermal system, administration will, of course, be continuous rather than intermittent throughout the dosage regimen. The compounds of the present invention may also be provided in the form of suppositories using bases such as cocoa butter, glycerinated gelatin, hydrogenated vegetable oils, mixtures of polyethylene glycols of different molecular weights and fatty acid esters of polyethylene glycol.

Dávkovači režim využívající sloučeniny podle předkládaného vynálezu se volí podle řady faktorů včetně typu, druhu, věku, hmotnosti, pohlaví a zdravotního stavu pacienta; vážnosti léčeného stavu; cesty podávání, ledvinové a jaterní funkce pacienta; a konkrétní použité sloučeniny. Lékař nebo veterinární lékař s běžnou zkušeností v oboru může snadno určit a předepsat účinné množství léčiva požadované pro prevenci, zamezení, zastavení nebo zabránění postupu léčeného stavu. Optimální přesnost při dosažení koncentrace léčiva v účinném rozmezí bez toxického působení vyžaduje režim založený na kinetice dostupnosti léčiva cílovým místům. To vyžaduje vzít v úvahu distribuci, rovnováhu a vylučování léčiva. S výhodou se budou dávky sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu pohybovat od 0,01 do 1000 mg na dospělého člověka za den. Výhodněji se budou dávky pohybovat od 0,1 do 500 mg/den. Pro orální podávání se prostředky s výhodou poskytují ve formě tablet obsahujících 0,01 až 1000 mg aktivní složky, konkrétně 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 a 500 mg aktivníThe dosage regimen utilizing the compounds of the present invention is selected according to a variety of factors including the type, species, age, weight, sex and medical condition of the patient; the severity of the condition being treated; routes of administration, renal and hepatic function of the patient; and the particular compounds used. A physician or veterinarian of ordinary skill in the art can readily determine and prescribe the effective amount of the drug required to prevent, prevent, stop or prevent the progress of the condition being treated. Optimal accuracy in achieving drug concentration within the effective range without toxic action requires a regimen based on the kinetics of drug availability to target sites. This requires taking into account the distribution, equilibrium, and elimination of the drug. Preferably, doses of a compound of Formula I of the present invention will range from 0.01 to 1000 mg per adult human per day. More preferably, dosages will range from 0.1 to 500 mg / day. For oral administration, the compositions are preferably provided in the form of tablets containing 0.01 to 1000 mg of active ingredient, in particular 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 and 500 mg active

2o složky pro symptomatické nastavení dávky u léčeného pacienta. Účinné množství léčiva se obvykle podává v dávce od přibližně 0,0002 mg/kg do přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Rozsah je zvláště od přibližně 0,001 do 1 mg/kg tělesné hmotnosti za den.2o components for symptomatic dose adjustment in the treated patient. An effective amount of the drug is usually administered at a dosage of from about 0.0002 mg / kg to about 50 mg / kg of body weight per day. In particular, the range is from about 0.001 to 1 mg / kg body weight per day.

S výhodou se aktivní látka podle předkládaného vynálezu podává v jedné denní dávce, nebo může být celková denní dávka podána v rozdělených dávkách dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně.Preferably, the active ingredient of the present invention is administered in a single daily dose, or the total daily dose may be administered in divided doses of two, three or four times daily.

Množství účinné složky může být kombinováno s nosnými materiály za vytvoření jednotlivé dávkovači formy, která se bude lišit v závislosti na léčeném pacientovi a použitém způsobu podávání.The amount of active ingredient may be combined with the carrier materials to form a single dosage form, which will vary depending upon the host treated and the route of administration utilized.

3o Rozumí se samozřejmě, že specifická dávka u každého pacienta bude záviset na řadě faktorů včetně věku, tělesné hmotnosti, ···· « · · · · · • · celkového zdravotního stavu, pohlaví, dietě, době podávání, cestě podávání, rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a vážnosti konkrétního léčeného onemocnění.Of course, the specific dose for each patient will depend on a number of factors including age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, elimination rate. , a combination of drugs and the severity of the particular disease being treated.

Následující příklady ilustrují výrobu některých sloučenin podle 5 vynálezu a nemají být považovány za omezující.The following examples illustrate the preparation of some compounds of the invention and are not to be construed as limiting.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

1-f2-í2-(3.4-dimethoxyfenvl)-1H-indol-3-vHethvlaminol-3-(pvridin-415 yloxy)propan-2-ol1- [2- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] ethylamino-3- (pyridin-415-yloxy) -propan-2-ol

K roztoku [2-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1H-indol-3-yl]ethylaminu (118 mg ve 4 ml suchého methanolu) bylo přidáno 20 mg 4oxoranylmethoxypyridinu a směs byla zahřívána na 80 °C v olejové lázni. Po 6 hod byla směs zakoncentrována ve vakuu a ČištěnaTo a solution of [2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] ethylamine (118 mg in 4 mL dry methanol) was added 20 mg of 4-oxoranylmethoxypyridine and the mixture was heated to 80 ° C in an oil bath. . After 6 h, the mixture was concentrated in vacuo and purified

2o bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol: hydroxid amonný, 90:10:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (53 mg). m/e= 448 (M+H).Flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol: ammonium hydroxide, 90: 10: 1) afforded the title compound (53 mg). m / e = 448 (M + H) < + >

Podle podobného postupu jak bylo popsáno v příkladu 1 byly připraveny následující sloučeniny:Following a similar procedure to that described in Example 1, the following compounds were prepared:

OHOH

Λα;Λα;

-42 • 4444 ·-42 • 4444 ·

• 4 ® · • · «·· ·• 4 ® · · · · · ·

44444444

4 4 44 4 4

4 44 4

4 444 44

444 4444 4

4 «44 «4

Příklad # Example # R. R. R3, R4, R?R 3 , R 4, R? A AND m/e me 1A 1A Pyridin-4-NH-COOCH3 Pyridine-4-NH-COOCH 3 3,4-OMe 3,4-OMe CH2-O CH2-O — - 1B 1B Pyridm-4-NH2 Pyridin-4-NH2 3,4-OMe 3,4-OMe CH2.0CH 2 .0 463 (M+H) 462 (M + H)

Příklad 2.1Example 2.1

Me io (2-f2-(3.5-dimethylfenyl)-1 H-indol-3-vl1-ethyl)-(5pvridin-4-yl-pentvl)aminMethyl (2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-3-yl] ethyl) - (5-pyridin-4-ylpentyl) amine

Krok 2.1AStep 2.1A

2-Γ2-Π H-indol-3-vl)-ethvnizoindol-1,3-dion2-Γ2-Π-H-indol-3-yl-ethoxyisoindole-1,3-dione

K míchané suspenzi 2-(1 H-indol-3-yl)ethylaminu (2,0 g v 20 ml suchého tetrahydrofuranu) byl přidán N-karbethoxyfthalimid (2,85 g) a směs byla zahřívána na olejové lázni pod zpětným chladičem. Po 48 hod byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu, zfiltrována a filtrát zakoncentrován ve vakuu. Získaná pevná látka byla suspendována ve směsi hexan/methylenchlorid (2,5:1) a zfiitrována. Vyčištěním získaných pevných frakcí bleskovou chromatografií (methylenchlorid:methanol, 97:3) byla získána v názvu uvedená sloučenina (3,1 g).To a stirred suspension of 2- (1H-indol-3-yl) ethylamine (2.0 g in 20 mL dry tetrahydrofuran) was added N-carbethoxyphthalimide (2.85 g) and the mixture was heated in an oil bath under reflux. After 48 h, the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The solid obtained was suspended in hexane / methylene chloride (2.5: 1) and filtered. Purification of the obtained solid fractions by flash chromatography (methylene chloride: methanol, 97: 3) gave the title compound (3.1 g).

• · · ·• · · ·

-43 ·· · ··-43 ·· · ··

Krok 2.1BStep 2.1B

2-[2-(2-brom-1 H-indol-3-yl)-ethvn-izoindol-1,3-dion2- [2- (2-bromo-1H-indol-3-yl) -ethine-isoindole-1,3-dione

K roztoku 2-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-izoindol-1,3-dionu (1,0 g ve směsi 10 ml suchého tetrahydrofuranu a 10 ml suchého chloroformu) při 0 °C byl přidán pyridiniumbromidperbromid (1,14 g) a reakční směs byla míchána při 0 °C. Po 50 min byla reakce přerušena přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická část byla promyta nasyceným roztokem io hydrogenuhličitanu sodného (3 x) a 0,3 M hydrogensíranem sodným (3 x) a potom usušena nad síranem hořečnatým. Koncentrát byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát, 3:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1,2 g).To a solution of 2- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] isoindole-1,3-dione (1.0 g in a mixture of 10 mL dry tetrahydrofuran and 10 mL dry chloroform) at 0 ° C was added pyridinium bromide perbromide (1.14 g) and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. After 50 min, the reaction was quenched by the addition of saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic portion was washed with saturated sodium bicarbonate solution (3x) and 0.3 M sodium bisulfate (3x) and then dried over magnesium sulfate. The concentrate was purified by flash chromatography on silica gel (hexane: ethyl acetate, 3: 1) to give the title compound (1.2 g).

is Krok2.1Cis Step2.1C

2-{2-f2-(3,5-dimethvlfenyl)-1H-indol-3-vn-ethyl)-izoindoi-1,3-dion2- {2- [2- (3,5-Dimethylphenyl) -1H-indol-3-yn-ethyl] -isoindole-1,3-dione

K roztoku 2-[2-(2-bromo-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-izoindol-1,3-dionu (150 mg ve směsi 5 ml toluenu a 5 ml ethanolu) byla přidána kyselina 3,5-dimethylfenylboritá (85 mg) a potom 1,0 ml 1 M uhličitanu sodného. K míchanému roztoku byl přidán chlorid lithný (60 mg) a potom tetrakis(trifenylfosfin)paladium (28 mg) a směs byla vařena pod zpětným chladičem v olejové lázni. Po 4 hod byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a zakoncentrována ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií na silikagelu (hexan.ethylacetát, 5:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (146 mg).To a solution of 2- [2- (2-bromo-1H-indol-3-yl) -ethyl] -isoindole-1,3-dione (150 mg in a mixture of 5 mL of toluene and 5 mL of ethanol) was added acid 3, 5-dimethylphenylboronic acid (85 mg) and then 1.0 mL of 1 M sodium carbonate. To the stirred solution was added lithium chloride (60 mg) followed by tetrakis (triphenylphosphine) palladium (28 mg), and the mixture was refluxed in an oil bath. After 4 h, the mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography on silica gel (hexane: ethyl acetate, 5: 1) afforded the title compound (146 mg).

Krok2.1DStep2.1D

2-f2-(3.5-dimethylfenvl)-1H-indol-3-yn-ethylamin2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-3-ynylethylamine

K roztoku 2-{2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-1 H-indol-3-yljethyl}3o izoindol-1,3-dionu (87 mg ve směsi 4 ml tetrahydrofuranu a 4 ml • · · · • · · · • ·To a solution of 2- {2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-3-yl-ethyl} -3o-isoindole-1,3-dione (87 mg in a mixture of 4 mL of tetrahydrofuran and 4 mL). • · · · ·

-44 ethanolu) bylo přidáno 0,6 ml 95 % vodného hydrazinu a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 18 hod byla směs zakoncentrována ve vakuu a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný, 9:6:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (54 mg).0.6 ml of 95% aqueous hydrazine was added and the reaction mixture was stirred at room temperature. After 18 h, the mixture was concentrated in vacuo and purified by silica gel flash chromatography (methylene chloride: methanol: ammonium hydroxide, 9: 6: 1) to give the title compound (54 mg).

Krok2.1E (242-(3,5-dimethvlfenyl)-1 H-indol-3-vnethyl)-(5-pvridin-4-vl-pentvl)amin ίο K roztoku 2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-3-yl]-ethylaminu (162 mg) a 5-(4-pyridyl)-pentanalu (100 mg v 2 ml suchého chloroformu) byl přidán bezvodý síran hořečnatý (735 mg) a směs byla míchána 15 min při 0 °C. Současně byl přidán borohydrid sodný (92,7 mg) a potom 3 ml suchého methanolu a směs byla míchána při 0 °C.Step 2.1.1 (242- (3,5-Dimethylphenyl) -1H-indol-3-methyl) - (5-pyridin-4-yl-pentyl) amine To a solution of 2- [2- (3,5-dimethylphenyl) 1 H -indol-3-yl] -ethylamine (162 mg) and 5- (4-pyridyl) -pentanal (100 mg in 2 mL dry chloroform) were added anhydrous magnesium sulfate (735 mg) and the mixture was stirred for 15 min at 0 ° C. Simultaneously, sodium borohydride (92.7 mg) was added followed by 3 mL of dry methanol, and the mixture was stirred at 0 ° C.

Po 1 hod byla reakce přerušena vlitím do vody (25 ml), míchána 30 min a potom extrahována methylenchloridem (4 x 25 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad uhličitanem draselným, koncentrovány ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 95:5) za poskytnutí v názvu uvedenéAfter 1 h, the reaction was quenched by pouring into water (25 mL), stirred for 30 min and then extracted with methylene chloride (4 x 25 mL). The combined organic phases were dried over potassium carbonate, concentrated in vacuo, and the residue was purified by silica gel flash chromatography (methylene chloride: methanol, 95: 5) to give the title compound.

2o sloučeniny (172 mg), m/e = 412 (M+H).Compound (172 mg), m / e = 412 (M + H).

Výroba syntetických meziproduktůProduction of synthetic intermediates

Krok A:Step A:

5-(4-pyridyl)-4-pentin-1 -ol5- (4-pyridyl) -4-pentin-1-ol

Hydrochlorid 4-brompyridinu (3,89 g) byl rozpuštěn ve směsi rozpouštědel obsahující triethylamin (25 ml) a vodu (5 ml). K pyridinové soli byl přidán bezvodý chlorid lithný (848 mg), práškový bromid měďný (30 mg) a 5-pent-4-in-1-ol (1,68 g) a směs byla míchána za probublávání proudem dusíku po dobu; přibližně 15 min;4-Bromopyridine hydrochloride (3.89 g) was dissolved in a solvent mixture containing triethylamine (25 mL) and water (5 mL). To the pyridine salt was added anhydrous lithium chloride (848 mg), powdered copper (I) bromide (30 mg) and 5-pent-4-in-1-ol (1.68 g) and the mixture was stirred under a nitrogen stream for a time; about 15 min;

3o potom bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfin)paladium (231,1 mg).Then, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (231.1 mg) was added.

• ·• ·

-45 Reakční směs byla zahřáta k varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku a udržována při této teplotě 2,5 hod. Potom bylo zahřívání zastaveno a reakční směs byla odstavena a ponechána při pokojové teplotě. Reakční produkty byly izolovány rozdělením mezi ether a roztok soli. Vodná vrstva byla dále extrahována etherem (4 x 50 ml) a spojené frakce byly sušeny práškovým bezvodým síranem sodným. Extrakt byl zfiltrován a odpařen za sníženého tlaku za poskytnutí tmavě hnědého oleje. Chromatografií na koloně s použitím čistého ethylacetátu jako eluentu bylo z hnědého oleje získáno 2,1 g žlutého io oleje, 5-(4-pyridyl)-4-pentin-1-olu, který pomalu tuhl a mírně tmavnul při stání při pokojové teplotě.The reaction mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere and maintained at this temperature for 2.5 hours. Thereafter, the heating was stopped and the reaction mixture was removed and left at room temperature. The reaction products were isolated by partitioning between ether and brine. The aqueous layer was further extracted with ether (4 x 50 mL) and the combined fractions were dried over anhydrous sodium sulfate powder. The extract was filtered and evaporated under reduced pressure to give a dark brown oil. Column chromatography using pure ethyl acetate as eluent yielded 2.1 g of yellow as well as oil, 5- (4-pyridyl) -4-pentin-1-ol, which slowly solidified and slightly darkened on standing at room temperature from the brown oil.

Krok B:Step B:

5-(4-pyridv0-pentan-1 -ol5- (4-Pyrido-pentan-1-ol)

5-(4-pyridyl)-pentin-1-ol (1,5 g) získaný v předchozím kroku byl rozpuštěn v methanolu (35 ml) v Parrově hydrogenační láhvi a byl přidán oxid platičitý (Adamsúv katalyzátor) (0,3 g). Parrova láhev byla vložena do Parrova hydrogenačního přístroje a roztok byl hydrogenován při tlaku 276 kPa po dobu 5,5 hod; po této době byl výchozí materiál podle analýzy TLC spotřebován. Spotřebovaný katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celitové lože, které bylo opatrně promyto dalším methanolem. Spojené filtráty byly odpařeny za sníženého tlaku na rotační odparce a olejovité zbytky potom čištěny chromatografií na krátké silikagelové koloně s použitím čistého ethylacetátu jako eluentu za získání v názvu uvedené sloučeniny (1.4 g).The 5- (4-pyridyl) -pentin-1-ol (1.5 g) obtained in the previous step was dissolved in methanol (35 ml) in a Parr hydrogenation bottle and platinum oxide (Adams catalyst) (0.3 g) was added. . The Parr bottle was placed in a Parr hydrogenator and the solution was hydrogenated at 276 kPa for 5.5 hours; after this time the starting material was consumed by TLC analysis. The spent catalyst was removed by filtration through a Celite pad, which was carefully washed with additional methanol. The combined filtrates were evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator, and the oily residues were then purified by short silica gel column chromatography using pure ethyl acetate as eluent to give the title compound (1.4 g).

Krok C:Step C:

·· ···· ··

-46 5-(4-pyridv0-pentanal-46 5- (4-Pyrido-pentanal)

Oxalylchlorid (2 ml 2 M roztoku v suchém methylenchloridu) byl vložen do chladné v sušárně usušené baňky a ochlazen na - 78 °C s použitím lázně suchého ledu a acetonu a po kapkách byl v průběhuOxalyl chloride (2 mL of a 2 M solution in dry methylene chloride) was placed in a cold oven-dried flask and cooled to -78 ° C using a dry ice-acetone bath and was dropwise over the course of

3 min přidáván roztok DMSO (632 mg) v suchém methylenchloridu (1 mi). Roztok byl potom míchán další 3 minuty. Do reakční nádoby byl přidán v průběhu přibližně 3 min roztok 5-(4-pyridyi)-4-pentan-1-olu (0,6 g) v suchém methylenchloridu (5 ml) a reakční směs byla míchána 15 min. Byl přidán bezvodý triethylamin (2,82 ml) a reakční směs byla io míchána další 2 hod, přičemž se ledová lázeň ohřála na pokojovou teplotu. Reakce byla ukončena přídavkem nasyceného roztoku soli a reakční směs byla rozdělena methylenchloridem. Vodná vrstva byla slita a methylenchloridový extrakt sušen nad práškovým bezvodým síranem sodným, zfiltrován a odpařen za sníženého tlaku za poskytnutí olejovitého zbytku. Produkt byl izolován chromatografií na koloně silikagelu s použitím ethylacetátu jako eluentu (488 mg).A solution of DMSO (632 mg) in dry methylene chloride (1 mL) was added for 3 min. The solution was then stirred for an additional 3 minutes. A solution of 5- (4-pyridyl) -4-pentan-1-ol (0.6 g) in dry methylene chloride (5 mL) was added to the reaction vessel over approximately 3 min and the reaction mixture was stirred for 15 min. Anhydrous triethylamine (2.82 mL) was added and the reaction mixture was stirred for an additional 2 h while the ice bath was warmed to room temperature. The reaction was quenched by addition of saturated brine and the reaction mixture was partitioned with methylene chloride. The aqueous layer was decanted and the methylene chloride extract was dried over anhydrous sodium sulfate powder, filtered and evaporated under reduced pressure to give an oily residue. The product was isolated by silica gel column chromatography using ethyl acetate as eluent (488 mg).

Příklad 2.2Example 2.2

OMe {2-r2-(3,4-dimethoxyfenvl)-1H-indol-3-vl1ethvl>-f3-(1 H-indol-525 yl)propyl1aminOMe {2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-ylmethyl] - [3- (1H-indol-525 yl) propyl] amine

Krok 2.2A • · · · • ·Step 2.2A

-47 N-{2-f2-(3.4-dimethoxyfenyl)-1H-indol-3-vnethvi)-3-1 H-indol-5vDpropionamid-47 N- {2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] -3-1H-indole-5'-propionamide

K roztoku kyseliny 3-(1H-indol-5-yl)propionové (50 mg v 2,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu) byl při teplotě 0 °C přidán 15 hydroxybenztriazol (43 mg) a potom 71 mg chloridu 1-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 23 min bylo přidáno 155 mg 2-[2-(3,4dimethoxyfenyl)-1H-indol-3-yl]-ethylaminu a směs byla míchána další hodinu při pokojové teplotě. Reakce byla potom přerušena přídavkem io vody a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty vodou a roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a zakoncentrovaný olej byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 95:5) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (111 mg).To a solution of 3- (1H-indol-5-yl) propionic acid (50 mg in 2.5 mL of Ν, Ν-dimethylformamide) at 0 ° C was added 15 hydroxybenzotriazole (43 mg) followed by 71 mg of 1- ( 3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and allowed to warm to room temperature. After 23 min, 155 mg of 2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] -ethylamine was added and the mixture was stirred for another hour at room temperature. The reaction was then quenched by addition of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water and brine, dried over sodium sulfate, and the concentrated oil was purified by silica gel flash chromatography (methylene chloride: methanol, 95: 5) to give the title compound (111 mg).

Krok 2.2B (2-(2-(3,4-dimethoxyfenvl)-1H-indol-3-vHethvlH3-(1H-indol-5vQpropvllaminStep 2.2B (2- (2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-yl) methyl-3- (1H-indole-5-propyl) amine

K roztoku N-(2-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}-32o (1H-indol-5-yl)propionamidu (60 mg v 2,0 ml suchého tetrahydrofuranu) bylo při 0 °C přidáno 26 mg lithiumaluminiumhydridu a směs byla zahřáta na olejové lázni na 77 °C. Po 5,5 hod byla směs ochlazena na 0 °C a reakce byla přerušena přídavkem 0,025 ml vody a důkladně míchána 30 min, potom byla zfiltrována přes lože síranu sodného a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií (methylenchlorid.methanol, 92:8) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (32 mg), m/e = 454 (M+H).To a solution of N- (2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} -32o (1H-indol-5-yl) propionamide (60 mg in 2.0 mL dry tetrahydrofuran) 26 mg of lithium aluminum hydride was added at 0 [deg.] C. and the mixture was heated in an oil bath to 77 [deg.] C. After 5.5 hours the mixture was cooled to 0 [deg.] C. and quenched with 0.025 ml of water and stirred vigorously for 30 min. filtered through a bed of sodium sulfate and the filtrate was concentrated in vacuo Purification by flash chromatography (methylene chloride: methanol, 92: 8) gave the title compound (32 mg), m / e = 454 (M + H).

Podobným postupem jako byl popsán v příkladech 2.1 a 2.2 byly připraveny následující sloučeniny:In a similar manner to that described in Examples 2.1 and 2.2, the following compounds were prepared:

Η NW*1Η N W * 1

Příklad JJ. rr Example JJ. rr Rl Rl R3,R4,R5 R 3, R 4, R 5 A=(CH2)n A = (CH 2) n m/e me 2A 2A 3-fenyltriazin 3-phenyltriazine 3,4-OMe 3,4-OMe 1 1 428 (M + H) 427 (M + H) 2B 2B 5-indoI 5-indole 3,4-OMe 3,4-OMe 1 1 426 (Μ + H) 426 (+ H) 2C 2C 5-bertzimidazoI 5-bertzimidazole 3,4-OMe 3,4-OMe 1 1 427 (Μ + H) 427 (+ H) 2D 2D 4- indol 4-indole 3,4-OMe 3,4-OMe 1 1 426 (M + H) 427 (M + H) 2E 2E 3-Dvridvi 3-Dvridvi 3,5-Me 3,5-Me 5 5 412 (Μ + H) 412 (+ H) 2F 2F 4-ovridvi 4-ovridvi 3,5-Me 3,5-Me 4 4 398 (M + H) 397 (M + H) 2G 2G 2-ovridvI 2-ovrid 3,5-Me 3,5-Me 4 4 398 (Μ + H) 398 (+ H) 2H [0100] 2H 3-Dvndvl 3-Dvndvl 3,5-Me 3,5-Me 4 4 398 (Μ - H) 398 (H - H) 21 21 5-Dvrimidin 5-Dvrimidine 3,5-Me 3,5-Me 4 4 399 (M + H) 399 (M + H) 2J 2J Tx5 Tx5 3,5-Me 3,5-Me 4 4 453 (M + H) 452 (M + H) 2K 2K 0 H 0 H 3,5-Me 3,5-Me 4 4 455 (M + H) 454 (M + H) 2L 2L 3,5-Me 3,5-Me 4 4 428 (M + H) 427 (M + H) 2M 2M u0 u 0 3,5-Me 3,5-Me 4 4 415 (M + H) 416 (M + H)

• · · ·• · · ·

2N 2N A AND 3,5-Me 3,5-Me 4 4 414 (M 414 (M + H) + H) 20 20 May XL, XL, 3,5-Me 3,5-Me 4 4 413 (M 413 (M + H) + H) 2P 2P V? °‘· ? X\'S-Me HIN? ° '·? X \ ' S -Me H 3,5-Me 3,5-Me 4 4 491 (M 491 (M -H) -H) 20 20 May 4-pvridvl 4-pvridvl 3.5-Me 3.5-Me 2 2 370 (M 370 (M ~H) ~ H) 2R 2R 3-pvridvl 3-pvridvl 3.5-Me 3.5-Me 2 2 370 (M 370 (M -H) -H) 2S 2S 2-pvridvi 2-pvridvi 3,5-Me 3,5-Me 2 2 370 (M 370 (M -H) -H) 2T 2T 4-imidazoIvi 4-imidazolyl 3.5-Me 3.5-Me 2 2 359 (M 359 (M -H) -H) 2U 2U 4-pvridvi 4-pvridvi 3.5-Me 3.5-Me 1 1 356 (M 356 (M -H) -H) 2V 2V 2-pvridvI 2-pyridine 3.5-Me 3.5-Me 1 1 356 (M 356 (M -H) -H) 2W 2W 3-ovridv! 3-check! 3.5-Me 3.5-Me 1 1 356 (M- 356 (M- -H) -H) 2X 2X 3-pyridv 1 3-pyridyl 1 3.5-Me 3.5-Me 3 3 384 (M 384 (M -H) -H) 2Y 2Y 4-pvridvi 4-pvridvi 3.5-Me 3.5-Me 3 3 384 (M 384 (M -H) -H) 2Z 2Z 3-chinolinyl 3-quinolinyl 3,5-Me 3,5-Me 4 4 448 (M 448 (M -H) -H) 2AA 2AA XXs T ,N nnXXS T N N N 3,5-Me 3,5-Me 4 4 481 (Μ + NH3) 481 (Μ + NH 3) 2BB 2BB 3,5-Me 3,5-Me 4 4 Ζχ*7»ζ ·'' v Z r *Χ * 7 »ζ · '' in Z r z/ » »,z z / »», z

4 4 4 • ·4 4 4 •

-50 44 4444 ·· • ·· · 4 4 4 · • 4 4 · · · · · • · · · 4 · · · · · 4-50 44 4444 · 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 5

44 4 44 4444 44 44

Příklad 3 r3-(3-H-benzimidazol-5-vlY-allvH-(2-f2-(3,4-dimethoxvfenv0-1 H-indol-3vllethyD-aminExample 3- [3- (3-H-Benzimidazol-5-yl) -vinyl] - (2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] -ethylamine

Krok 3A (2-f2-(3,4-dimethoxvfenv0-1 H-indol-3-vl1ethvl)-f3-( 1 -methansulfonyl1H-benzimidazol-5-vl)-allvl1aminStep 3A (2- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-ylmethyl) - [3- (1-methanesulfonyl-1H-benzimidazol-5-yl) -allinyl] amino

K roztoku 3-(1H-benzimidazol-5-yl)-prop-2-en-1-olu (44 mg) ve směsi 2 ml methylenchloridu a 0,1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu) při 0 °C io bylo postupně přidáno 346 mg tetrabutylamoniumbromidu, 0,110 ml diizopropylethylaminu a 100 mg anhydridu kyseliny methansulfonové a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 1 hod byla tato směs přidána k roztoku 2-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1H-indol-3-yl]ethylaminu (300 mg ve směsi 6 ml methylenchloridu a 1,5 ml N,N15 dimethylformamidu) a nepřerušovaně míchána po dobu 2,5 hod. Potom byla směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 91:9) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (24 mg).To a solution of 3- (1H-benzimidazol-5-yl) -prop-2-en-1-ol (44 mg) in a mixture of 2 mL of methylene chloride and 0.1 mL of Ν, Ν-dimethylformamide) at 0 ° C was gradually added. 346 mg of tetrabutylammonium bromide, 0.110 ml of diisopropylethylamine and 100 mg of methanesulfonic anhydride were added and the mixture was allowed to warm to room temperature. After 1 h, the mixture was added to a solution of 2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] ethylamine (300 mg in a mixture of 6 mL of methylene chloride and 1.5 mL of N, N15 dimethylformamide) and The mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel flash chromatography (methylene chloride: methanol, 91: 9) to give the title compound (24 mg).

Krok 3B r3-(3H-benzimidazol-5-vl)-allvl1-(2-í2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1 H-indol-3yllethyD-aminStep 3B 3- (3H-Benzoimidazol-5-yl) -all-1- (2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-yl-ethyl) -amine

K roztoku (2-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}-[3-(1methansulfonyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-allyl]aminu (24 mg v 1,5 ml methanolu) bylo při 0 °C přidáno 0,225 ml 2 N roztoku hydroxidu draselného a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 1,5 hod byla reakce přerušena přídavkem 0,30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, koncentrována ve vakuu a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 88:12) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (12 mg), m/e = 453 (M+H).To a solution of (2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} - [3- (1-methanesulfonyl-1H-benzimidazol-5-yl) -allyl] amine (24 mg in 1.5 ml of methanol) was added at 0 ° C 0.225 ml of 2 N potassium hydroxide solution and the mixture was allowed to warm to room temperature After 1.5 hours, the reaction was quenched with 0.30 ml of 1 N hydrochloric acid, concentrated in vacuo and Purified by flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol, 88:12) to give the title compound (12 mg), m / e = 453 (M + H).

• · · · ♦ · · · • ·• · · · · · · · · ·

- 51 Výroba syntetických meziproduktů- 51 Manufacture of synthetic intermediates

Krok AStep A

N.N-methoxvmethylamid kyseliny 1H-benzimidazol-5-karboxvlovéN, N-Methoxymethyl-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid

K suspenzi kyseliny 1H-benzimidazol-5-karboxylové (500 mg v 7 ml Ν,Ν-dimethylformamidu) bylo při 0 °C přidáno 500 mg 1hydroxybenztriazolu (HOBt) a potom 828 mg chloridu 1-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC) a směs byla io ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 42 min bylo přidáno 1,05 g Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochloridu a 1,5 ml triethylaminu a míchání pokračovalo při pokojové teplotě. Reakce byla přerušena po 1 hod přídavkem vody a produkt byl izolován extrakcí ethylacetátem. Čištění koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 90:10) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (458 mg).To a suspension of 1H-benzimidazole-5-carboxylic acid (500 mg in 7 mL of Ν, Ν-dimethylformamide) at 0 ° C was added 500 mg of 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) followed by 828 mg of 1- (3dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide chloride (EDC) The mixture was allowed to warm to room temperature. After 42 min, 1.05 g of Ν, Ο-dimethylhydroxylamine hydrochloride and 1.5 ml of triethylamine were added and stirring was continued at room temperature. The reaction was quenched for 1 hour by the addition of water and the product isolated by extraction with ethyl acetate. Purification of the concentrate by flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol, 90:10) afforded the title compound (458 mg).

Krok BStep B

H-benzimidazol-5-karboxaldehydH-benzimidazole-5-carboxaldehyde

2o K roztoku N,N-methoxy,methylamidu kyseliny 1H-benzimidazol5-karboxylové (458 mg ve směsi 5 ml diethyletheru a 10 ml tetrahydrofuranu) při - 78 °C bylo přidáno 3,7 ml 1,5 M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu a směs byla míchána při nízké teplotě. Po 1 hod byla reakční směs jehlou převedena do 1 M roztoku vínanu sodnodraselného při teplotě 0 °C. Získaná kaše byla 2 hod důkladně míchána při pokojové teplotě a potom byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty vodou, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány ve vakuu za poskytnutí surové v názvu uvedené sloučeniny (250 mg).2o To a solution of N, N-methoxy, 1H-benzimidazole-5-carboxylic acid methylamide (458 mg in a mixture of 5 mL diethyl ether and 10 mL tetrahydrofuran) at -78 ° C was added 3.7 mL of a 1.5 M solution of diisobutylaluminum hydride in toluene and was stirred at low temperature. After 1 h, the reaction mixture was transferred to a 1 M sodium potassium tartrate solution at 0 ° C by needle. The resulting slurry was stirred vigorously at room temperature for 2 hours and then extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give the crude title compound (250 mg).

• · · ·• · · ·

·· ··*· • · · · · • · · · · • · ·· · · ··· ·· * · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

- 52 KrokC- 52 StepC

Methylester kyseliny 3-(1H-benzimidazol-5-vl) akrylové3- (1H-Benzimidazol-5-yl) -acrylic acid methyl ester

K roztoku 1H-benzimidazol-5-karboxaldehydu (250 mg ve 12 ml suchého tetrahydrofuranu) bylo při 0 °C přidáno 1,43 g methyl(trifenylfosforanyliden)acetátu a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 24 hod byla směs koncentrována ve vakuu a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 93:7) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (257 mg).To a solution of 1H-benzimidazole-5-carboxaldehyde (250 mg in 12 mL of dry tetrahydrofuran) at 0 ° C was added 1.43 g of methyl (triphenylphosphoranylidene) acetate, and the mixture was allowed to warm to room temperature. After 24 h, the mixture was concentrated in vacuo and purified by silica gel flash chromatography (methylene chloride: methanol, 93: 7) to give the title compound (257 mg).

Krok DStep D

3-(1H-benzimidazol-5-yl)-prop-2-en-1-ol3- (1H-Benzoimidazol-5-yl) -prop-2-en-1-ol

K roztoku methylesteru kyseliny 3-(1 H-benzimidazol-5-yl)akrylové (50 mg v 1 ml suchého tetrahydrofuranu) bylo při - 78 °C přidáno 1,24 ml 1 M roztoku tri-sek.-butyiborohydridu lithného v tetrahydrofuranu a směs byla míchána 4 hod při - 78 °C a potom ohřívána další 4 hod na teplotu - 40 °C. Reakce byla přerušena přídavkem vodného methanolu, zakoncentrována ve vakuu a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol,To a solution of 3- (1H-benzimidazol-5-yl) acrylic acid methyl ester (50 mg in 1 mL dry tetrahydrofuran) was added at -78 ° C 1.24 mL of a 1 M solution of lithium tri-sec-butyiborohydride in tetrahydrofuran and the mixture was stirred at -78 ° C for 4 hours and then heated at -40 ° C for a further 4 hours. The reaction was quenched by the addition of aqueous methanol, concentrated in vacuo and purified by flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol,

2o 87:13) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (44 mg).20: 87:13) to give the title compound (44 mg).

Podobným postupem jako byl popsán výše byla připravena následující sloučenina:Following the procedure described above, the following compound was prepared:

-53 9··· •9 9999-53 9 ··· • 9 9999

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9 999 99

9999 99999 9

9 99 9

9999

Příklad # Example # x-r7, r8 xr 7 , r 8 Ri Ri R3, R4, R5 R 3, R 4, R 5 m/e me 3A 3A H H ě-benzimidazol-N-SOzMe N-benzimidazole-N-SO 2 Me 3,4-OMe 3,4-OMe — -

Příklad 4.1Example 4.1

í2-[2-(3,5-dimethvlfenyl)-5-methansulfonyl-1 H-indol-3-vnethvn-(4pyridin-4-yl-butyl)amin2- [2- (3,5-Dimethylphenyl) -5-methanesulfonyl-1H-indol-3-ynyl- (4-pyridin-4-yl-butyl) -amine

Krok 4.1AStep 4.1A

2-(2-(3,5-dimethvlfenyl)-5-methansulfonyl-1 H-indol-3-vnethylamin2- (2- (3,5-Dimethylphenyl) -5-methanesulfonyl-1H-indol-3-methyl-amine)

Suspenze 4-(methansulfonyl)fenylhydrazinu (3,0 g, 16,1 mmol) a 3-chlorpropyl-3,5-dimethylfenylketonu (3,4 g, 16,1 mmol) v t15 butanolu (25 ml) byla míchána při pokojové teplotě 20 min a rychle zahřáta na parní lázni. Methanol (250 ml) byl přidán a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přes noc. Potom byla směs zakoncentrována do malého objemu, krystaly byly odfiltrovány a promyty chladným methanolem. Spojené filtráty byly odpařeny až do zanechání zbytku, který byl rozdělen mezi ethylether a vodu. Etherová vrstva byla potom extrahována dvakrát vodou a spojené vodné extrakty byly promyty ethyletherem a zalkalizovány 5 N hydroxidem sodným. Produkt byl extrahován třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou, sušeny nad síranem sodným a odpařeny na sirup (3,1 g). Surový materiál byl čištěn bleskovou « »«·* ·< ·*·* ·· ·· ·· · · · · · · · · • · · · · · * ··A suspension of 4- (methanesulfonyl) phenylhydrazine (3.0 g, 16.1 mmol) and 3-chloropropyl-3,5-dimethylphenyl ketone (3.4 g, 16.1 mmol) in t15 butanol (25 mL) was stirred at room temperature temperature 20 min and heated rapidly on a steam bath. Methanol (250 mL) was added and the mixture was heated at reflux overnight. Then the mixture was concentrated to a small volume, the crystals were filtered off and washed with cold methanol. The combined filtrates were evaporated until leaving a residue which was partitioned between ethyl ether and water. The ether layer was then extracted twice with water and the combined aqueous extracts were washed with ethyl ether and basified with 5 N sodium hydroxide. The product was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to a syrup (3.1 g). The raw material was cleaned in a flash with a lightning bolt «» «· * · <· * · * ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · · · · · · ·

-54chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 9:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1,99 g, 36 %), Rf 0,19 (reaguje s ninhydrinem).-54 chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol, 9: 1) to give the title compound (1.99 g, 36%), R f 0.19 (reacted with ninhydrin).

Krok4.1BStep 4.1B

N-í2-í2-(3,5-dimethvlfenvl)-5-methansulfonyl-1H-indol-3-vnethvn-4pyridin-4-vl-butvramidN-2- [2- (3,5-Dimethylphenyl) -5-methanesulfonyl-1H-indol-3-yl] -4-pyridin-4-yl-butyramide

Směs 2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-5-methansulfonyl-1 H-indol-3yljethylaminu (1,29 g, 3,77 mmol), kyseliny 4-(4-pyridyl)butanové io (1,37 g, 8,29 mmol), 4-methylmorfolinu (1,25 ml, 11,33 mmol), 1hydroxybenztriazolu (1,53 g, 11,33 mmol), a chloridu 2-(3dimethylaminopropyi)-3-ethylkarbodiimidu (1,74 g, 9,08 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) byla míchána 14 hod při pokojové teplotě. Potom byl roztok společně destilován s n-butanolem (3 x) za poskytnutí zbytku, který byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 97:3) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1,45 g, 79 %).A mixture of 2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-methanesulfonyl-1H-indol-3-yl-ethylamine (1.29 g, 3.77 mmol), 4- (4-pyridyl) butanoic acid io (1.37) g, 8.29 mmol), 4-methylmorpholine (1.25 mL, 11.33 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (1.53 g, 11.33 mmol), and 2- (3dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide chloride (1, 74 g (9.08 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) was stirred at room temperature for 14 h. Then the solution was co-distilled with n-butanol (3x) to give a residue which was purified by flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol, 97: 3) to give the title compound (1.45 g, 79%).

Krok 4.1CStep 4.1C

2° f2-f2-(3,5-dimethvlfenyl)-5-methansulfonyl-1H-indol-3-vHethvn-(4pyridin-4-yl-butyl)amin2- [2- (3,5-Dimethylphenyl) -5-methanesulfonyl-1H-indol-3-yl] -4- (4-pyridin-4-ylbutyl) amine

Směs boran - THF (1,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 27 ml) byl po kapkách přidáván k roztoku N-[2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-5methansulfonyl-1 H-indol-3-yl]ethyl]-4-pyridin-4-yl-butyramidu (1,45 g,Borane-THF (1.0 M solution in tetrahydrofuran, 27 mL) was added dropwise to a solution of N- [2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-methanesulfonyl-1H-indol-3-yl] ethyl -4-pyridin-4-yl-butyramide (1.45 g,

2,96 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) a roztok byl 2 hod zahříván pod zpětným chladičem. Potom byl přidán methanol pro odstranění nadbytečného boranu a zbylý roztok byl odpařen dosucha. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml) a byl přidán N,Ndimethylethanolamin (8,9 ml, 88,86 mmol). Zbytek byl zahříván pod2.96 mmol) in dry tetrahydrofuran (20 mL) and the solution was heated under reflux for 2 h. Methanol was then added to remove excess borane and the remaining solution was evaporated to dryness. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL) and N, N -dimethylethanolamine (8.9 mL, 88.86 mmol) was added. The rest was heated under

3o zpětným chladičem po dobu 2,5 hod a potom zakoncentrován • · · · · ·3o reflux for 2.5 hours and then concentrated • · · · · ·

-55 dosucha. Surový materiál byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 95:5) za získání v názvu uvedené sloučeniny (1,0 g, 71 %). m/e = 476 (M+H)-55 dry. The crude material was purified by flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol, 95: 5) to give the title compound (1.0 g, 71%). m / e = 476 (M + H) &lt; + &gt;

Krok4.1DStep4.1D

4f2-[2-(3.5-dimethvlfenyl)-5-methansulfonvl-1H-indol-3-vHethvn-(4pyridin-4-yl-butyl)amin (dihydrochlorid)4- [2- (3,5-Dimethylphenyl) -5-methanesulfonyl-1H-indol-3-yl] -4- (4-pyridin-4-ylbutyl) amine (dihydrochloride)

K roztoku [2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-5-methansulfonyl-1 H-indol-3yl]ethyl]-(4-pyridin-4-yl-butyl)aminu (300 mg, 0,63 mmol) v suchém io tetrahydrofuranu (20 ml) byl při teplotě 0 °C po kapkách přidáván roztok chlorovodíku v ethyletheru (1,0 M, 1,4 ml). Po 10 min byl nadbytek chlorovodíku a rozpouštědel odpařen za poskytnutí pevné hmoty. Produkt byl dále sušen ve vysokém vakuu při 50 °C za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.To a solution of [2- [2- (3,5-dimethyl-phenyl) -5-methanesulfonyl-1H-indol-3-yl] -ethyl] - (4-pyridin-4-yl-butyl) -amine (300 mg, 0.63 mmol) A solution of hydrogen chloride in ethyl ether (1.0 M, 1.4 mL) was added dropwise at 0 ° C in dry tetrahydrofuran (20 mL). After 10 min, excess hydrogen chloride and solvents were evaporated to give a solid. The product was further dried under high vacuum at 50 ° C to give the title compound.

Příklad 4.2Example 4.2

3-f2-(3,5-dimethvlfenvl)-3-í2-(5-pyridin-4-vl-pentvlamino)ethvn-1 Hindol-5-νΠ-1,1 -dimethylurea3- [2- (3,5-Dimethylphenyl) -3- [2- (5-pyridin-4-yl-pentylamino) ethyl] -1H-indol-5-yl-1,1-dimethylurea

Krok 4.2A • · · ·Step 4.2A • · · ·

- 56 242-(3,5-dimethvlfenvl)-5-nitro-1H-indol-3-yl]ethvlamin, hydrochloridová sůl- 56,242- (3,5-Dimethylphenyl) -5-nitro-1H-indol-3-yl] ethvlamine hydrochloride salt

1-(4-chloro-1-oxo-butyl)-3,5-dimethylbenzen (2,5 g) byl rozpuštěn ve 12 ml t-butanolu a míchán při pokojové teplotě a potom byl přidán 4-nitrofenylhydrazin (1,65 g). Reakční směs byla míchána 20 min při pokojové teplotě a potom byla přidána voda (12 ml) a methanol (108 ml) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem a udržována za varu 17 hod. Potom byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu a těkavá rozpouštědla byla odstraněna za io sníženého tlaku na rotační odparce. Zbytky byly odpařeny dosucha s použitím proudu plynného dusíku přes noc. Pevné suché zbytky byly rozetřeny s ethylacetátem (přibližně 100 ml) a byla započata krystalizace pomocí škrábání a vzorek byl umístěn v lednici 8 hod. Získaný pevný materiál byl umístěn v nálevce ze sintrovaného skla za podtlaku a promyt suchým ethylacetátem. Bylo získáno 1,4 g pevné látky.1- (4-chloro-1-oxo-butyl) -3,5-dimethylbenzene (2.5 g) was dissolved in 12 ml of t-butanol and stirred at room temperature, and then 4-nitrophenylhydrazine (1.65 g) was added. ). The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 min and then water (12 mL) and methanol (108 mL) were added and the mixture was heated to reflux and maintained at reflux for 17 h. Then the reaction mixture was cooled to room temperature and volatile solvents were removed. removed under reduced pressure on a rotary evaporator. The residues were evaporated to dryness using a stream of nitrogen gas overnight. The solid dry residue was triturated with ethyl acetate (approximately 100 mL) and crystallization was started by scratching and the sample was placed in the refrigerator for 8 hours. The solid obtained was placed in a sintered glass funnel under vacuum and washed with dry ethyl acetate. 1.4 g of solid were obtained.

Krok 4.2BStep 4.2B

Terc.-butvlester kyseliny (2-f2-(3,5-dimethylfenyl)-5-nitro-1 H-indol-32o vllethyD-karbamové(2- [2- (3,5-Dimethyl-phenyl) -5-nitro-1H-indole-32o) -D-carbamic acid tert-butyl ester

Hydrochlorid 2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-5-nitro-1 H-indol-3yljethylaminu (1 g) byl suspendován v suchém methylenchloridu a bylo přidáno 0,806 ml triethylaminu a směs byla míchána 5 min při pokojové teplotě. V malých částech byl v průběhu 5 min přidán [225 (terc.-butoxykarbonyloxyimino)fenylacetonitril] (890 mg) k tryptaminu a reakční směs byla ponechána míchat přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla rozdělena mezi methylenchlorid a 5 % kyselinu citrónovou. Methylenchloridová vrstva byla rozdělena a promyta roztokem soli a sušena nad bezvodým práškovým síranem sodným.2- [2- (3,5-Dimethyl-phenyl) -5-nitro-1H-indol-3-yl-ethylamine hydrochloride (1 g) was suspended in dry methylene chloride and 0.806 ml of triethylamine was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 min. [225 (tert-butoxycarbonyloxyimino) phenylacetonitrile] (890 mg) was added to tryptamine in small portions over 5 min and the reaction mixture was allowed to stir overnight at room temperature. The reaction mixture was partitioned between methylene chloride and 5% citric acid. The methylene chloride layer was partitioned and washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate powder.

3o Extrakt byl filtrován a odpařen dosucha. Produkt byl izolován chromatografií na koloně s použitím silikagelu a eluentu ethylacetátu • ·The extract was filtered and evaporated to dryness. The product was isolated by column chromatography using silica gel and ethyl acetate eluent.

-57a směsi hexanů (36:65 objemových dílů). Výtěžek v názvu uvedené sloučeniny byl 1 g.-57a hexanes (36:65 by volume). The yield of the title compound was 1 g.

Krok 4.2CStep 4.2C

Terc.-butylester kyseliny (2-f5-amino-2-(3,5-dimethvlfenvl)-1 H-indol-3vllethyinkarbamové(2- [5-Amino-2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-3-yl) ethyl] carbamic acid tert-butyl ester

Terc.-butylester kyseliny {2-(2-(3,5-dimethylfenyl)-5-nitro-1Hindol-3-yl]ethyl}-karbamové (0,4 g) byl rozpuštěn v methanolu (25 ml) a byl přidán oxid platičitý (40 mg). Směs byla vložena do Parrova io hydrogenačního přístroje a hydrogenována 4 hod při tlaku 310 kPa; za tu dobu byl výchozí materiál spotřebován a přeměněn na produkt. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtráty byly odpařeny za sníženého tlaku s použitím rotační odparky a stopové množství rozpouštědel bylo odstraněno použitím vysokého vakua přes noc. Amin (338 mg) byl získán ve formě prášku.{2- (2- (3,5-Dimethyl-phenyl) -5-nitro-1H-indol-3-yl] -ethyl} -carbamic acid tert-butyl ester (0.4 g) was dissolved in methanol (25 mL) and added Platinum Dioxide (40 mg) The mixture was placed in a Parr hydrogenation apparatus and hydrogenated at 310 kPa for 4 hours, during which time the starting material was consumed and converted to the product The catalyst was removed by filtration and the filtrates were evaporated under reduced pressure using rotary evaporation and trace amounts of solvents were removed using high vacuum overnight to give amine (338 mg) as a powder.

Krok 4.2DStep 4.2D

Terc.-butylester kyseliny {2-(2-(3,5-dimethvlfenyl)-5-(3,3dimethylureido)-1H-indol-3-vHethvl>-karbamové{2- (2- (3,5-Dimethyl-phenyl) -5- (3,3-dimethyl -ureido) -1H-indol-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester

2o Terc.-butylester kyseliny {2-[5-amino-2-(3,5-dimethylfenyl)-1Hindol-3-yl]ethyl}-karbamové v jemně rozptýleném stavu (265 mg) byl suspendován v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) a byly přidány diizopropylethylamin (0,146 ml) a dimethylkarbamoylchlorid (0,077 ml). Reakční směs byla míchána 2,5 dne pří pokojové teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována na rotační odparce a zbytek byl nanesen na 4 (20 x 20 cm, 1000 pm) desky preparativního silikagelu a eluován systémem rozpouštědel obsahujícím methanol a methylenchlorid v poměru 1:9 objemových dílů. Produkt (299 mg) byl izolován jako hustá guma, která delším stáním ztuhla.2o The finely divided {2- [5-amino-2- (3,5-dimethylphenyl) -1Hindol-3-yl] ethyl} carbamate tert-butyl ester (265 mg) was suspended in dry tetrahydrofuran (5 mL) ) and diisopropylethylamine (0.146 mL) and dimethylcarbamoyl chloride (0.077 mL) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 days. The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator and the residue was applied to 4 (20 x 20 cm, 1000 µm) plates of preparative silica gel and eluted with a solvent system containing methanol and methylene chloride in a 1: 9 volume by volume ratio. The product (299 mg) was isolated as a thick gum which solidified on standing.

• · · · • · · · » · · 4 » · · · • · · · • · · • « · ·• 4 · 4 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

-58Krok 4.2E-58Step 4.2E

3-r3-(2-aminoethv0-2-(3,5-dimethvlfenv0-1 H-indol-5-νΠ-1.1 dimethvlurea3- [3- (2-Aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-5-yl-1,1-dimethenylurea

Terc.-butylester kyseliny {2-(2-(3,5-dimethylfenyl)-5-(3,35 dimethylureido)-1H-indol-3-yl]ethyl}-karbamové (295 mg) byl rozpouštěn v ternární směsi rozpouštědel obsahující methylenchlorid (6 ml), kyselinu trifluoroctovou (2 ml) a anisol (2 ml) po dobu 2,5 hod. Těkavé složky rozpouštědel byly odstraněny na rotační odparce a zbytek byl převeden do methanolu a čištěn na čtyřech io preparativních silikagelových deskách (20 x 20 cm, 1000 pm) a eluován systémem rozpouštědel obsahujícím methanol a methylenchlorid v objemovém poměru 1:9. Produkt (222 mg) byl izolován jako pěnovitý materiál.{2- (2- (3,5-Dimethyl-phenyl) -5- (3,35-dimethylureido) -1H-indol-3-yl] -ethyl} -carbamic acid tert-butyl ester (295 mg) was dissolved in a ternary solvent mixture containing methylene chloride (6 ml), trifluoroacetic acid (2 ml) and anisole (2 ml) for 2.5 hours. The volatile solvents were removed on a rotary evaporator and the residue was taken up in methanol and purified on four preparative silica gel plates (20 ml). x 20 cm, 1000 µm) and eluted with a solvent system containing methanol and methylene chloride (1: 9 by volume) The product (222 mg) was isolated as a foam.

Krok 4.2FStep 4.2F

3-í2-(3,5-dimethylfenvl)-3-í2-(5-pvridin-4-yl-pentvlamino)-ethyn-1Hindol-5-νΠΙ, 1 -dimethvlurea3- [2- (3,5-Dimethyl-phenyl) -3- [2- (5-pyridin-4-yl-pentylamino) -ethylene] -1H-indol-5-yl} -1'-dimethylurea

3-[3-(2-aminoethyl)-2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-5-yl]1,1dimethylurea (25 mg) z předcházejícího kroku byla rozpuštěna3- [3- (2-Aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-5-yl] 1,1-dimethylurea (25 mg) from the previous step was dissolved

2o v tetrahydrofuranu (1 ml) a deuterovaném chloroformu (1 ml) při teplotě přibližně 0 °C a byl přidán 5-(4-pyridyl)pentanal (10,6 mg). Reakční směs byla při této teplotě udržována 15 min a potom byl přidán jemně práškový borohydrid sodný a potom bezvodý methanol. Reakční směs byla míchána 15 min při teplotě přibližně 0 °C a potom byla reakce přerušena přídavkem 20 kapek 2 N kyseliny chlorovodíkové a vody (1 ml). Těkavé podíly byly odstraněny na rotační odparce a voda s použitím proudu plynného dusíku. Zbytky byly naneseny na čtyři preparativní silikagelové desky (20 x 20 cm, 500 pm) a eluovány systémem rozpouštědel obsahujícím methanol a methylenchlorid v objemovém poměru 1:9. Produkt (14,2 mg) byl izolován jako hustý olej.2o in tetrahydrofuran (1 mL) and deuterated chloroform (1 mL) at about 0 ° C and 5- (4-pyridyl) pentanal (10.6 mg) was added. The reaction mixture was maintained at this temperature for 15 min and then finely powdered sodium borohydride was added followed by anhydrous methanol. The reaction mixture was stirred for 15 min at approximately 0 ° C and then quenched by the addition of 20 drops of 2 N hydrochloric acid and water (1 mL). Volatiles were removed on a rotary evaporator and water using a stream of nitrogen gas. The residues were applied to four preparative silica gel plates (20 x 20 cm, 500 µm) and eluted with a solvent system containing methanol and methylene chloride (1: 9 by volume). The product (14.2 mg) was isolated as a thick oil.

• · · · • ·• · · · ·

-59Postupem podobným postupu popsanému v příkladech 4.1 a 4.2 byly připraveny následující sloučeniny:Following a procedure similar to that described in Examples 4.1 and 4.2, the following compounds were prepared:

Příklad # Example # X-R7,R8 X-R 7, R 8 A = (CH2)nA = (CH 2 ) n Ri Ri m/e me 4A 4A * * 4 4 4-pvridvl 4-pvridvl 443 (Μ - H) 443 (L - H) 4B 4B Br Br ** ** 4-pvridvl 4-pvridvl 476 (M-H) 475 (M-H) 4C 4C -NH2 -NH2 4 4 4-ovridvl 4-ver 413 (M + H) 413 (MH +) 4D 4D -NH-COCH3 -NH-COCH 3 4 4 4-pvridvl 4-pvridvl 455 (M-H) 456 (M-H) 4E 4E -NH-CO-N(CH2CH3)2 -NH-CO-N (CH 2 CH 3) 2 4 4 4-pvridvl 4-pvridvl 512 (M^H) 512 (M + H) 4F 4F -íVH-CO-N(CH2CH3)2 -NH-CO-N (CH 2 CH 3) 2 4 4 3-pvridvl 3-pvridvl 512ÍM + H) 512IM + H) 4G 4G -NH-CO-N(CH2CH3)2 -NH-CO-N (CH 2 CH 3) 2 4 4 6-me±oxy3-pvridvl 6-methoxy-3-pyridyl 542 (Μ - H) 542 (H - H) 4H 4H -NH-CO-N(CH3)2 -NH-CO-N (CH 3) 2 5 5 3-pvridvi 3-pvridvi 498 (Μ - H) 498 (L - H) 41 41 -NH-CO-N(CH2CH3)2 -NH-CO-N (CH 2 CH 3) 2 5 5 3-pvridvl 3-pvridvl 526 (Μ - H) 526 (L - H) 4J 4J -NH-CO-N(CH2CH3)2 -NH-CO-N (CH 2 CH 3) 2 5 5 4-pvridvl 4-pvridvl 526 (Μ - H) 526 (L - H) 4K 4K -NH-CO-N(CH3)2 -NH-CO-N (CH 3) 2 4 4 6-methoxy3-pvridvl 6-methoxy-3-pyridyl 514 (M-H) 514 M-H 4L 4L -S02-CH2-C0-Me -SO 2 -CH 2 -CO-Me 4 4 4-pvridvl 4-pvridvl 518 (M-H) 518 M-H 4M 4M 9H 0.0 Me'^x^'Sv'9 H 0.0 Me '^ x ^' Sv ' 4 4 4-pyridyl 4-pyridyl 520 (Μ + H) 520 (+ H) 4N 4N 0 0 'z 0 0 'z 4 4 4-pyridyl 4-pyridyl 502 (Μ + H) 502 (+ H) 40 40 Ό 0 Λ // Ό 0 Λ // 4 4 4-pyridyl 4-pyridyl 504 (Μ + H) 504 (+ H) 4P 4P MeS02-MeS0 2 - 4 4 3-pvridvl 3-pvridvl 518 (M-H) 518 M-H

• 000 • · · ·• 000

4Q 4Q MeSO2- MeSO2- 4 4 6-metiioxy3-pvridvl 6-methoxy-3-pyridyl 506 (Μ 4- H) 506 (4-H) 4R 4R MeSCb- MeSCb- 4 4 vo v o 492 (M 4- H) 492 (M 4-H) 4S 4S MeSCb- MeSCb- 5 5 4-pyridyl 4-pyridyl 490 (M -r H) 490 (M-lH) 4T 4T MeSCb- MeSCb- 5 5 3-pvridvl 3-pvridvl 490 (M 4- H) 490 (M 4-H) 4U 4U ÁV Me^ ÁV Me ^ 4 4 4-pyridyl 4-pyridyl 575 (Μ + H) 575 (+ H)

(*)-Ró = 5-NCb (**) - Ró = Br(*) - R 6 = 5-NCb (**) - R 6 = Br

Příklad 5.1Example 5.1

Dihydrochlorid diethylamidu kyseliny 2-(3,5-dimethylfenyl)-3-í2-f420 (pyridin-4-vl)butylamino1ethvn-1 H-indol-5-karboxylové2- (3,5-Dimethyl-phenyl) -3- [2- (4-yl) -butylamino] -ethine-1H-indole-5-carboxylic acid diethylamide dihydrochloride

Krok 5.1AStep 5.1A

Ethylester kyseliny 3-(2-aminoethyl)-2-(3,5-dimethvlfenvl)-1 H-indol-5karboxylové3- (2-Aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester

Směs 7,60 g (50 mmol) kyseliny 4-hydrazinbenzoové, 10,55 g (50 mmol) 3-chlorpropyl-3,5-dimethylfenylketonu a 200 ml absolutního • ·· · • · · ·A mixture of 4.60 g (50 mmol) of 4-hydrazinobenzoic acid, 10.55 g (50 mmol) of 3-chloropropyl-3,5-dimethylphenyl ketone and 200 ml of absolute.

-61 ethanolu byla míchána pod dusíkem a vařena pod zpětným chladičem. Po 12 hod byla směs ochlazena a zfiltrována. Pevná látka na filtru byla promyta dalšími malými objemy ethanolu. K filtrátu byly přidány 4 ml koncentrované kyseliny sírové a směs byla míchána pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 4 dny. Ochlazená směs byla míchána ve vodní lázni a po kapkách byl přidáván roztok ethoxidu sodného (21 % hmotnostních v ethanolu), dokud se směs nestala při měření pH papírky alkalickou. Směs byla filtrována a zakoncentrována ve vakuu při 30 °C. Zbytek byl rozdělen mezi diethylether a vodu, přičemž pro io usnadnění oddělování vrstev bylo přidáno určité množství nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze byla promyta dalšími 100 ml etheru. Spojené organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a koncentrovány ve vakuu. Získaná guma byla čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný 97:3:0,3 a potom 95:5:0,5) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (4,8 g). 400 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): m/e=337 (M+H).-61 ethanol was stirred under nitrogen and refluxed. After 12 h, the mixture was cooled and filtered. The solid on the filter was washed with additional small volumes of ethanol. To the filtrate was added 4 mL of concentrated sulfuric acid, and the mixture was stirred at reflux under a nitrogen atmosphere for 4 days. The cooled mixture was stirred in a water bath and a solution of sodium ethoxide (21% by weight in ethanol) was added dropwise until the mixture became alkaline when measuring the pH of the paper. The mixture was filtered and concentrated in vacuo at 30 ° C. The residue was partitioned between diethyl ether and water and some saturated aqueous sodium chloride solution was added to facilitate layer separation. The aqueous phase was washed with an additional 100 mL of ether. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The obtained gum was purified by silica gel flash chromatography (eluting with methylene chloride: methanol: ammonium hydroxide 97: 3: 0.3 and then 95: 5: 0.5) to give the title compound (4.8 g). 400 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ) was consistent with the assigned structure. Mass spectrum (PB-NH 3 / Cl): m / e = 337 (M + H).

Krok5.1BStep5.1B

Ethylester_kyseliny_2-(3,5-dimethylfenyl)-3-f2-[4-(pvridin-4vl)butvlamino1-ethvn-1H-indol-5-karboxvlové2- (3,5-Dimethylphenyl) -3- [2- (4- (pyridin-4-yl) butylamino) ethyl] -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester

Do suché baňky bylo přidáno 5,0 g (14,9 mmol) ethylesteru kyseliny 3-(2-aminoethyl)-2-(3,5 dimethylfenyl)-1 H-indol-525 karboxylové, 1,98 g (13,5 mmol) 4-(pyridin-4-yl)butyraldehydu (připraveného přesně podle popisu v příkladu 2.1; zředěného 0,5 ml CDCI3), 8,12 g (67,7 mmol) bezvodého síranu sodného a magnetická míchací tyčinka. Baňka byla promývána dusíkem, ochlazena na -10 °C a míchána, přičemž pomocí stříkačky bylo postupně přidáváno5.0 g (14.9 mmol) of 3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-525 carboxylic acid ethyl ester, 1.98 g (13.5 mmol) were added to the dry flask. mmol) of 4- (pyridin-4-yl) butyraldehyde (prepared exactly as described in Example 2.1; diluted with 0.5 mL of CDCl 3), 8.12 g (67.7 mmol) of anhydrous sodium sulfate, and a magnetic stir bar. The flask was purged with nitrogen, cooled to -10 ° C, and stirred while gradually added via syringe.

11,5 ml suchého CDCI3. Potom bylo septum odstraněno a rychle bylo přidáno 670 mg (17,6 mmol) borohydridu sodného. Septum bylo opět « ·11.5 ml dry CDCl 3 . The septum was then removed and 670 mg (17.6 mmol) of sodium borohydride was added rapidly. Septum was again «·

-62 ihned nasazeno a systém byl znovu propláchnut dusíkem. Směs byla míchána pod dusíkem při teplotě přibližně - 5 °C a postupně bylo stříkačkou přidáváno 10 ml suchého methanolu. Po několika minutách při této teplotě byla reakční směs z chladicí lázně odstraněna a rozdělena mezi 80 ml ethylacetátu a 100 ml vody. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce gradientem 4 - 9 % methanolu v methylenchloridu; znovu opakováno s použitím gradientu 5 - 15 % methanolu v methylenchloridu za io poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (3,19 g). 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): m/e=470,4 (M+H). Bylo také izolováno dalších-62 immediately deployed and the system was purged with nitrogen again. The mixture was stirred under nitrogen at about -5 ° C and 10 mL of dry methanol was gradually added via syringe. After a few minutes at this temperature, the reaction mixture was removed from the cooling bath and partitioned between 80 mL of ethyl acetate and 100 mL of water. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash chromatography (eluting with a gradient of 4-9% methanol in methylene chloride; repeated again using a gradient of 5-15% methanol in methylene chloride to give the title compound (3.19 g). 500 MHz 1 H NMR ( CDCl3) was consistent with the assigned structure. Mass spectrum (PB-NH3 / CI): m / e = 470.4 (m + H). it has also been isolated other

1,91 g méně čistého materiálu.1.91 g of less pure material.

Krok 5.1CStep 5.1C

Ethylester_kyseliny_3-f2-íbenzyloxvkarbonvl-í4-(pvridin-4y0butvHamino1ethvn-2-(3.5-dimethvlfenvl)1H-indol-5-karboxvlové3- [2- (2-Benzyloxycarbonyl) -4- (pyridin-4-yl) amino] amino-2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester

Roztok 3,19 g (6,83 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(3,5dimethylfenyl)-3[2-[4-(pyridin-4-yl)butylamino]ethyl]-1H-indol-520 karboxylové ve 25 ml suchého methylenchloridu byl míchán pod dusíkem a ochlazen na - 78 °C v lázni suchý led - aceton za přidání 2,38 ml (1,76 g, 13,7 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu a potom postupného přidání 3,4 ml (4,06 g; 23,7 mmol) benzylchloroformátu pomocí stříkačky. Po přibližně 2,5 hod byl roztok z chladicí lázně odstraněn a byl ponechán ohřát na pokojovou teplotu. Potom byl rozdělen mezi ethylacetát a 5 % vodný roztok hydrogensíranu draselného. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována ve vakuu. Čištěním zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce gradientem 0,5-10 % methanol v methylenchloridu) vznikl produkt v kvantitativním výtěžku ve formě žluté pěny. 500 MHz 1H NMR byla v důsledku existence rotamerů ·A solution of 3.19 g (6.83 mmol) of 2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [4- (pyridin-4-yl) butylamino] ethyl] -1H-indole-520 carboxylic acid ethyl ester in 25 mL dry methylene chloride was stirred under nitrogen and cooled to -78 ° C in a dry ice-acetone bath with 2.38 mL (1.76 g, 13.7 mmol) of), Ν-diisopropylethylamine followed by sequential addition of 3.4 mL (4 06 g (23.7 mmol) of benzyl chloroformate by syringe. After about 2.5 hours, the solution was removed from the cooling bath and allowed to warm to room temperature. It was then partitioned between ethyl acetate and 5% aqueous potassium bisulfate solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Purification of the residue by silica gel flash chromatography (eluting with a gradient of 0.5-10% methanol in methylene chloride) gave the product in quantitative yield as a yellow foam. 500 MHz 1 H NMR was due to rotamers ·

-63komplexní, ale v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): m/e=604,3 (M+H).-63complex, but in accordance with the desired structure. Mass spectrum (PB-NH 3 / Cl): m / e = 604.3 (M + H).

Krok 5.1 DStep 5.1 D

Chlorid kyseliny 3-f2-íbenzyloxykarbonyl-r4-(pvridin-4-yl)butyUamino12-(3,5-dimethvlfenyl)-1H-indol-5-karboxylové3- [2- (Benzyloxycarbonyl) -4- (pyridin-4-yl) butylamino] -4- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid chloride

Roztok 4,11 g (6,83 mmol) ethylesteru kyseliny 3-[2[benzyloxykarbonyl-[4-(pyridin-4-yl)butyl]amino]ethyl]-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-karboxylové ve 161 ml (80,5 mmol) 0,50 N hydroxidu draselného v methanolu byl míchán při přibližně 60 ’C za postupného přidávání 19 ml vody. Míchání pokračovalo za varu pod zpětným chladičem přes noc. Ochlazená směs byla koncentrována ve vakuu za poskytnutí žluté pevné látky, která byla rozdělena mezi 250 ml směsi ethylacetát - tetrahydrofuran 1:1 a 250 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze byla dvakrát promyta 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, potom sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a koncentrována ve vakuu. Získaná pevná látka byla rozetřena s diethyletherem a shromážděna na filtru za poskytnutí (po usušení) 3,46 g žluté pevné látky s teplotou tání 133,5 - 137,5 °C; látka je homogenní podle TLC (95:5:0,5 CH2CI2-MeOH-AcOH). 500 MHz 1H NMR (DMSO-de) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e=576,4 (M+H).A solution of 4.11 g (6.83 mmol) of 3- [2 [benzyloxycarbonyl- [4- (pyridin-4-yl) butyl] amino] ethyl] -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-5 ethyl ester The carboxylic acid in 161 ml (80.5 mmol) of 0.50 N potassium hydroxide in methanol was stirred at about 60 ° C with the gradual addition of 19 ml of water. Stirring was continued at reflux overnight. The cooled mixture was concentrated in vacuo to give a yellow solid, which was partitioned between 250 mL of ethyl acetate-tetrahydrofuran 1: 1 and 250 mL of 0.5 N hydrochloric acid. The organic phase was washed twice with 0.5 N hydrochloric acid, then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting solid was triturated with diethyl ether and collected on a filter to give (after drying) 3.46 g of a yellow solid, mp 133.5-137.5 ° C; The substance is homogeneous by TLC (95: 5: 0.5 CH 2 Cl 2 -MeOH-AcOH). 500 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6) was consistent with the desired structure. Mass spectrum (ESI): m / e = 576.4 (M + H).

Krok 5.1EStep 5.1E

Benzylester kyseliny f2-f5-diethvlkarbamovl-2-(3.5-dimethvlfenyl)-1 Hindol-3-vnethvll-f4-(pvridin-4-vl)butvl1karbamové2- [5-Diethylcarbamoyl-2- (3,5-dimethylphenyl) -1-hindol-3-yl] -4- (pyridin-4-yl) butyl] carbamate benzyl ester

Směs 846 mg (1,38 mmol) chloridu kyseliny 3-[2[benzyloxykarbonyl-[4-(pyridin-4-yl)butyl]amino]ethyl]-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-karboxylové, 862 mg (1,66 mmol) benzotriazol-1 -yloxy-tris(pyrrolidino)fosfonium hexaf luorfosfátuA mixture of 846 mg (1.38 mmol) of 3- [2 [benzyloxycarbonyl- [4- (pyridin-4-yl) butyl] amino] ethyl] -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid chloride , 862 mg (1.66 mmol) benzotriazol-1-yloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate

·· ··· · ·· ·· • · ··············

I · ·· ·· · · · • · ·I · ·· ·· · · · · · · ·

9· ··9 · ··

-64 (PyBOP) a 8,5 ml suchého methylenchloridu bylo smíseno s 1,16 ml (839 mg; 8,29 mmol) triethylaminu, a po několika minutách bylo přidáno 0,715 ml (505 mg, 6,91 mmol) diethylaminu. Výsledný roztok byl míchán pod dusíkem při pokojové teplotě přes noc a potom rozdělen mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Čištění zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientní eluce 1 - 5 % methanolu v methylenchloridu) poskytla požadovaný produkt v kvantitativním io výtěžku; homogenní na TLC 95:5 CH2Cl2-MeOH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v důsledku přítomnosti rotamerů komplexní, ale v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI):-64 (PyBOP) and 8.5 mL of dry methylene chloride were mixed with 1.16 mL (839 mg; 8.29 mmol) of triethylamine, and after a few minutes 0.715 mL (505 mg, 6.91 mmol) of diethylamine was added. The resulting solution was stirred under nitrogen at room temperature overnight and then partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. Purification of the residue by flash chromatography on silica gel (gradient elution with 1-5% methanol in methylene chloride) gave the desired product in quantitative and yield; homogeneous on TLC 95: 5 CH 2 Cl 2 -MeOH. 500 MHz 1 H NMR (CDCl 3) was complex due to the presence of rotamers, but consistent with the desired structure. Mass Spectrum (ESI):

m/e=631,5 (M+H).m / e = 631.5 (M + H).

Krok5.1FStep5.1F

Diethylamid_kyseliny_2-(3,5-dimethylfenvl)-3-í2-í4-(pyridin-4yl)butylamino1-ethvn-1H-indol-5-karboxylové2- (3,5-Dimethylphenyl) -3- [4- (pyridin-4-yl) butylamino] ethyl-1H-indole-5-carboxylic acid diethylamide

Směs 871 mg (1,38 mmol) benzylesteru kyseliny [2-[5diethylkarbamoyl-2-(3,5-dimethylfenyl)-1 H-indol-3-yl]ethyl]-[4-pyridin20 4-yl)butyl]karbamové, 300 mg 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí a 40 ml 2-methoxyethanolu bylo třepáno s vodíkem (přibližně 310 kPa) v tlakové nádobě po dobu 2,3 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes křemelinu a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce gradientem 99:1:0,1 ažA mixture of 871 mg (1.38 mmol) of [2- [5-diethylcarbamoyl-2- (3,5-dimethyl-phenyl) -1H-indol-3-yl] -ethyl] - [4-pyridin-20-yl] -butyl] -carbamic acid benzyl ester 300 mg of 20% palladium hydroxide on carbon and 40 ml of 2-methoxyethanol were shaken with hydrogen (about 310 kPa) in a pressure vessel for 2.3 hours. The catalyst was removed by filtration through diatomaceous earth and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (gradient elution: 99: 1: 0.1 to 100%)

93:7:0,7 CH2Cl2-MeOH-konc. (NH4OH) za poskytnutí 454 mg (66 %) žluté pěny; homogenní na TLC 95:5:0,5 CH2CI2-MeOH-konc. NH4OH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e=497,5 (M+H).93: 7: 0.7 CH2 Cl2 -MeOH-concd. (NH 4 OH) to give 454 mg (66%) of a yellow foam; homogeneous on TLC 95: 5: 0.5 CH 2 Cl 2 -MeOH-conc. NH 4 OH. 500 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ) was consistent with the assigned structure. Mass spectrum (ESI): m / e = 497.5 (M + H).

Step 5.1G • ·Step 5.1G •

-65 Dihydrochlorid diethvlaminu kyseliny 2-(3,5-dimethvlfenv0-3-f2-f4(pvridin-4-yl)butylamino1ethvH-1H-indol-5-karboxylové-65 2- (3,5-Dimethylphenyl-3- [2- (4-pyridin-4-yl) butylamino) ethyl] -1H-1H-indole-5-carboxylic acid diethvlamine hydrochloride

K roztoku 452 mg (0,914 mmol) diethylamidu kyseliny 2-(3,5dimethylfenyl)-3-[2-[4-(pyridin-4-yl)butylamino]ethyi]-1H-indol-55 karboxylové v 45 ml methanolu bylo přidáno 1,83 ml (3,66 mmol) 2 N kyseliny chlorovodíkové. Po několika minutách byl roztok odpařen dosucha. Zbytek byl znovu zakoncentrován z methanolu a potom rozetřen s diethyletherem. Pevná látka byla shromážděna na filtru, promyta dalším diethyletherem a sušena za poskytnutí 455 mg (87 %) io nažloutlého prášku s teplotou tání 154 - 157 °C. 500 MHz 1H NMR (DMSO-d6) bylo v souladu s požadovanou strukturou.To a solution of 2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [4- (pyridin-4-yl) butylamino] ethyl] -1H-indole-55-carboxylic acid diethylamide (452 mg, 0.914 mmol) in 45 mL of methanol was added 1.83 ml (3.66 mmol) of 2N hydrochloric acid. After a few minutes the solution was evaporated to dryness. The residue was re-concentrated from methanol and then triturated with diethyl ether. The solid was collected on a filter, washed with additional diethyl ether, and dried to give 455 mg (87%) of a yellowish powder, mp 154-157 ° C. 500 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6 ) was consistent with the desired structure.

Příklad 5,2Example 5.2

Postupem podobným jako byl postup v příkladu 5 byly 20 připraveny následující sloučeniny:Following a procedure similar to that of Example 5, the following compounds were prepared:

• · 9 ·• 9

-66 9 9 99-66 9 9 99

9 9 99 9 9

9 99 9

9999

Příklad # Example # X-R7£3 X-R7 £ 3 R6 ·- R6 · - Ri Ri m/e me 5A 5A 0 Me^cr^ 0 Me ^ cr ^ H H 4-pyridyl 4-pyridyl 470 (M + H) 470 (M + H) 5B 5B 0 Me'x^'O'^x 0 Me ' x ^' O '^ x H H 3-pyridyl 3-pyridyl 470 (Μ + H) 470 (+ H) 5C 5C 0 Me. JU N Me 0 Me. JU N Me H H 3-pyridyl 3-pyridyl 469 (Μ + H) 469 (+ H) 5D 5D 0 Me 0 Me H H 4-pyridyl 4-pyridyl 469 (Μ + H) 469 (+ H) 5E 5E 0 Λ Me Me^ 0 Λ Me Me ^ H H 3-pyridyl 3-pyridyl 497 (Μ + H) 497 (+ H) 5F 5F 0 X F2C N ^0 X F 2 CN ^ H H 4-pyridyl 4-pyridyl 605 (Μ + H) 605 (+ H)

-67 ·*·· φφ ·· • · · φ · · • · · · ·· ·· ♦ φφφφ · • · φ · · φ φφ φφ-67 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · φ ·

5G 5G ηο^νΛ Meηο ^ ν Λ Me H H 3-pyridyl 3-pyridyl 513 (M + H) 513 (MH +) 5Η 5Η 0 Μβ^ 0 Μβ ^ H H 4-pyridyl 4-pyridyl 513 (M + H) 513 (MH +) 51 51 0 MeCL Λ MeO^J 0 MeCL Λ MeO ^ J H H 3-pyridyl 3-pyridyl 557 (Μ + H) 557 (+ H) 5J 5J HGxMe U HO^J MeHG x Me U HO ^ J Me H H 3-pyridyl 3-pyridyl 557 (Μ + H) 557 (+ H) 5Κ 5Κ Qá Me^ Qa Me ^ H H 3-pyridyl 3-pyridyl 551 (M + H) 552 (M + H) 5L 5L O-A Me''') O-A Me''') H H 4-pyridyl 4-pyridyl 55 i (M + H) 55i (M + H) 5Μ 5Μ aj. Me^J aj. Me ^ J H H 4-pyridyl 4-pyridyl 551 (M + H) 552 (M + H) 5Ν 5Ν 0 Me'^^ 0 Me '^^ H H 3-pyridyl 3-pyridyl 553 (Μ + H) 553 (+ H)

• 4• 4

50 50 0 X Me^^ 0 X Me ^^ H H 4-pyridyl 4-pyridyl 553 (M + H) 552 (M + H) 5P 5P Me 0 Me^N^ H Me 0 Me ^ N ^ H H H 3-pyridyl 3-pyridyl 483 (Μ + H) 483 (+ H) 5Q 5Q Me 0 Λ Me Me Me 0 Λ Me Me H H 4-pyridvl 4-pyridyl 525 (Μ + H) 525 (+ H) 5R 5R Me 0 Me/^N'^X Me^Me 0 Me / ^ N '^ X Me ^ H H 3-pyridyi 3-pyridyl 511 (M + H) 511 (M + H) 5S 5S 00Λ 00 Λ H H 3-pyridyl 3-pyridyl 559 (M + H) 558 (M + H) 5T 5T o/ O/ H H 4-pyridyi 4-pyridyl 559 (Μ + H) 559 (+ H) 5Ό 5Ό 0 '^,λ 0 '^, λ H H 3-pyridyi 3-pyridyl 537 (Μ + H) 537 (L + H) 5V 5V -CON(Et)2 -CON (Et) 2 H H Me Me 551 (M + H) 552 (M + H) 5W 5W -COOMe -COOMe 6-C1 6-C1 4-pyridyl 4-pyridyl .49O'(M-rH) .490 '(M-rH) 5X 5X -C0N(iBu)2 -CO (iBu) 2 6-C1 6-C1 4-pvridvl 4-pvridvl .5871Μ:+Ή>' .5871Μ: + Ή> ' 5Y 5Y -C0N(Et)2 -CO (Et) 2 H H Ό0 ;s°: 0 Me Ό0 ; s °: 0 Me ,68^Μ·+Η> et !t f/yty/S * ,ft? W et f~<„.eee—/t:t%/ee i „ / : //''/Λ, Cíz ' ' ee',/F., 68 ^ Μ · + Η> et! T / yty / S * , ft ? W et f &quot; ee '/ t: t% / ee i / / // //' ee ', / F.

-69 ···· • · * · · • · · · • ·* · ·· ·· • · · · • · 0· ··· · · • · · «· «0-69 ···· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

5Z 5Z -CON(CH2CH2CN)cykíohexyl-CON (CH 2 CH 2 CN) -cyclohexyl H H 4-pyridyl 4-pyridyl ::576íM + H)..... :: 576µM + H) ..... 5AA 5AA CU Me CU Me H H 4-pyridyl 4-pyridyl ::5ό5.(Μ + Β; :: 5o5. (Μ + Β ; 5BB 5BB -COOMe -COOMe 4-C1 4-C1 4-pyridyl 4-pyridyl 5CC 5CC -C0N(iBu)2 -CO (iBu) 2 4-C1 4-C1 4-pvridvl 4-pvridvl 5DD 5DD -C0N(Et)2 -CO (Et) 2 6-0 6-0 4-pvridvi 4-pvridvi 531 CM- ΉΪ 531 CM- ΉΪ

Příklad 6Example 6

Diizobutylamid kyseliny 2-(3,5-dimethylfenvQ-3-(2-f4-(3methylizoxazol-5-vl)butylaminol-ethyl)-1 H-indol-5-karboxylové2- (3,5-Dimethylphenyl) -3- (2- [4- (3-methylisoxazol-5-yl) butylaminol-ethyl) -1H-indole-5-carboxylic acid diisobutylamide

K roztoku diizobutylamidu kyseliny 3-(-aminoethyl)-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-karboxylové (vyrobené podle popisu v příkladu 5.1, 83 mg v 2,5 ml suchého CDCI3) při 0 °C bylo přidánoTo a solution of 3- (- aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid diisobutylamide (produced as described in Example 5.1, 83 mg in 2.5 mL dry CDCl 3 ) at 0 ° C was added

2o 240 mg síranu hořečnatého a potom 30,6 mg 4-(3-methylizoxazol-5yl)-butyraldehydu a směs byla při nízké teplotě míchána. Po 15 min byl přidán chladný roztok borohydridu sodného (30,2 mg v 1,5 ml methanolu) a směs byla míchána dalších 15 min. Potom byla reakce přerušena přídavkem vody, extrahována ethylacetátem a potom byl methylenchlorid a spojené organické fáze sušeny nad síranem sodným. Čištění koncentrátu preparativní TLC na silikagelu »··· ·· ····240 mg of magnesium sulfate and then 30.6 mg of 4- (3-methylisoxazol-5-yl) butyraldehyde were added and the mixture was stirred at low temperature. After 15 min, a cold solution of sodium borohydride (30.2 mg in 1.5 mL of methanol) was added and the mixture was stirred for an additional 15 min. The reaction was quenched with water, extracted with ethyl acetate, and then the methylene chloride and the combined organic phases were dried over sodium sulfate. Purification of preparative TLC concentrate on silica gel »··· ·· ····

-70 (methylenchlorid:methanol, 9:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (28 mg). m/e=557 (M+H).-70 (methylene chloride: methanol, 9: 1) gave the title compound (28 mg). m / e = 557 (M + H) &lt; + &gt;.

Výroba syntetických meziproduktůProduction of synthetic intermediates

4-(3-methylizoxazol-5-yl)-butvraldehvd4- (3-Methylisoxazol-5-yl) -butvraldehyde

Krok AStep A

Terc.-butylhex-5-inyloxvdimethylsilanTert-Butylhex-5-ynyloxydimethylsilane

K roztoku hex-5-in-1-olu (1,96 g v 40 ml suchého io methylenchloridu) při 0 °C bylo přidáno 3,48 ml tiethylaminu a potom 3,31 g terc.-butyldimethylsilylchloridu a směs byla míchána za mírného zahřívání na pokojovou teplotu. Po 60 hod byla směs filtrována pro odstranění pevných podílů a filtrát zakoncentrován ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií na silikagelu (ethylacetáthexan, 1:9, potom 1:3) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (1,62 g).To a solution of hex-5-in-1-ol (1.96 g in 40 mL dry as well as methylene chloride) at 0 ° C was added 3.48 mL tiethylamine followed by 3.31 g tert-butyldimethylsilyl chloride and stirred with gentle heating to room temperature. After 60 h, the mixture was filtered to remove solids and the filtrate concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate: hexane, 1: 9, then 1: 3) gave the title compound (1.62 g).

Krok BStep B

5-r4-terc.-butvldimethylsilanyloxy)butvH-3-methvlizoxazol5- (4-tert-butyldimethylsilanyloxy) butyl-3-methylisoxazole

2o K roztoku terc.-butylhex-5-inyloxydimethylsilanu (1,0 g v 20 ml suchého toluenu) bylo přidáno 530 mg nitroethanu a potom 1,31 ml triethylaminu a 1,1 g 4-chlorfenylizokyanátu a směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 1 hod byl obsah nádoby zahříván k varu pod zpětným chladičem na olejové lázni dalších 20 hod a potom ochlazen na pokojovou teplotu a zfiltrován pro odstranění pevných látek. Koncentrace filtrátu ve vakuu a čištění bleskovou chromatografií na silikagelu (ethylacetáthexan, 1:9, potom 1:2) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (388 mg).2o To a solution of tert-butylhex-5-yloxydimethylsilane (1.0 g in 20 mL dry toluene) was added 530 mg of nitroethane followed by 1.31 mL of triethylamine and 1.1 g of 4-chlorophenyl isocyanate, and the mixture was stirred at room temperature. After 1 hour, the contents of the vessel were heated to reflux in an oil bath for an additional 20 hours and then cooled to room temperature and filtered to remove solids. Concentration of the filtrate in vacuo and purification by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate: hexane, 1: 9, then 1: 2) gave the title compound (388 mg).

Krok C • · · · • ·Step C

-71 4-(3-methvlizoxazol-5-v0-butan-1-ol-71 4- (3-Methylisoxazol-5-yl-butan-1-ol)

K roztoku 5-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)butyl]-3methylizoxazolu (350 mg v 5 ml suchého tetrahydrofuranu) při 0 °C bylo přidáno 1,62 ml 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a směs byla míchána za zahřívání na pokojovou teplotu. Po 16 hod byla směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:hexan, 1,3, potom 1:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (147 mg).To a solution of 5- [4- (tert-butyldimethylsilanyloxy) butyl] -3-methylisoxazole (350 mg in 5 mL dry tetrahydrofuran) at 0 ° C was added 1.62 mL of a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and stirred with warming to room temperature. temperature. After 16 h, the mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel flash chromatography (ethyl acetate: hexane, 1.3, then 1: 1) to give the title compound (147 mg).

io Krok Dio Step D

4- (3-methvlizoxazol-5-y0-butvraldehyd4- (3-Methylisoxazol-5-yl-butvraldehyde)

K roztoku oxaiylchloridu (0,40 ml 2M roztoku v methylenchloridu ve 2 ml suchého methylenchloridu) při - 78 °C byl přidán roztok methylsulfoxidu (126 mg v 1 ml methylenchloridu) a směs byla míchána při nízké teplotě 3 min. Byl přidán roztok 4-(3-methylizoxazol5- yl)butan-1-olu (100 mg v 1 ml methylenchloridu) a reakce byla ponechána pokračovat 15 min a potom bylo přidáno 0,67 ml triethylaminu a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 30 min byl přidán roztok soli a směs byla extrahovánaTo a solution of oxayl chloride (0.40 mL of a 2M solution in methylene chloride in 2 mL of dry methylene chloride) at -78 ° C was added a solution of methylsulfoxide (126 mg in 1 mL of methylene chloride) and the mixture was stirred at low temperature for 3 min. A solution of 4- (3-methylisoxazol-5-yl) butan-1-ol (100 mg in 1 mL of methylene chloride) was added and the reaction was allowed to continue for 15 min, and then 0.67 mL of triethylamine was added and allowed to warm to room temperature. After 30 min, brine was added and the mixture was extracted

2o methylenchloridem. Organická část byla sušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Čištění zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:hexan, 1:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (48 mg).2o methylene chloride. The organic portion was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Purification of the residue by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate: hexane, 1: 1) afforded the title compound (48 mg).

Podobným postupem jako byl popsán v příkladu 6 byly vyrobeny následující sloučeniny:The following compounds were prepared in a similar manner to that described in Example 6:

Příklad # Example # A = CCH2)nA = CCH 2 ) n Ri Ri m/e me 6A 6A 4 4 4-pyridvi 4-pyridvi 553 CM + H) 553 (CM + H) 6B 6B 4 4 3-pyridyl 3-pyridyl 553 (M + H) 552 (M + H) 6C 6C 4 4 6-ammo-3-pvridvl 6-amino-3-pyridyl 568 CM + H) 568 (CM + H) ÓD FROM 4 4 6-amino-3-pvridvl 6-amino-3-pyridyl 583 (M + H) 582 (M + H) 6E 6E 4 4 6-methoxv-3-pvridvl 6-Methoxy-3-pyridyl 583 (Μ + H) 583 (+ H) 6F 6F 4 4 UN U N 571 (M + H) 572 (M + H) 6G 6G 4 4 Y-pr Y-pr 585 (Μ + H) 585 (+ H) 6H 6H 4 4 Y-CC,H U-NY-CC, H - N 587 (Μ + H) 587 (L + H) 61 61 4 4 AVoOsEt UNAVoO with Et U N 615 (M + H) 616 (M + H) 6J 6J 4 4 A^CONEtj UNA ^ CONEtj U N 642 (Μ + H) 642 (+ H) 6K 6K 4 4 2-kyano-4-pyridyl 2-cyano-4-pyridyl 578 CM + H) 578 (CM + H) 6L 6L 4 4 Y^NH vo Y 1 NH in o 569 (Μ + H) 569 (+ H) 6M 6M 4 4 COOEt UNCOOEt U N 629 (Μ + H) 629 (L + H) 6N 6N 4 4 2-(CH2NH-Boc)-4pyridvl2- (CH 2 -NH-Boc) -4pyridvl — - 60 60 4 4 2-(CH2NH2)-4-pyridyl2- (CH 2 NH 2) -4-pyridyl 582 CM + H) 582 (CM + H) 6P 6P 4 4 6-CSMe)-3-pvridvi 6-CSM-3-pyridyl 599 CM + H) 599 (CM + H) 6Q 6Q 4 4 5-karboethoxy-3pyridyl 5-carboethoxy-3-pyridyl 625 (Μ + H) 625 (+ H) 6R 6R 4 4 6-(NHCOOEt)-3pyridyl 6- (NHCOOEt) -3-pyridyl — - 6S 6S 4 4 2,3,5,6-tetrafluor -4pvridvl 2,3,5,6-tetrafluoro-4-pyridyl 625 (Μ + H) 625 (+ H) 6T 6T 3 3 3-pyridyl 3-pyridyl — -

··· • · · · · · • · · · · · ♦ · · ·· · · ···· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

6U 6U 4 4 6-[NHS(O)2CF3]-3pvridvl6- [NHS (O) 2 CF 3 ] -3-pyridyl 6V 6V 4 4 6-[NHS(O)2CH3]-3pvridvl6- [NHS (O) 2 CH 3] -3-pyridyl 646(M+H) 647 (M + H) 6W 6W 4 4 5-kyano-3-pyridyl 5-Cyano-3-pyridyl 6X 6X 4 4 n-Q II —Me n-Q II —Me 6Y 6Y 4 4 3,5 -dichlor-4-pyridyl 3,5-dichloro-4-pyridyl SilWie SilWie 6Z 6Z 4 4 638 (M+H) 639 (M + H)

Příklad 7.1Example 7.1

2-f2-(3,5-dimethvlfenvl)-3-F2-f4-(pyridin-4-vl)butvlamino1-ethvl1-1 Hindol-5-vn-N,N-diethylizobutyramid2- [2- (3,5-Dimethylphenyl) -3-F2- [4- (pyridin-4-yl) butylamino] ethyl] -1H-indol-5-yl-N, N-diethylisobutyramide

Krok 7.1 AStep 7.1

- 74 2-[3-(2-aminoethv0-2-(3,5-dimethvlfenv0-1 H-indol-5-νΠ-Ν,Νdiethvlizobutyramid- 74 2- [3- (2-Aminoethyl-2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-5-yl] -diethylisobutyramide

Roztok 4,85 g (23 mmol) 3-chlorpropyl 3,5-dimethylfenylketonu a 6,87 g (27,6 mmol) N,N-diethyl-2-(4-hydrazinfenyl)izobutyramidu v 92 ml absolutního ethanolu byl míchán za varu pod zpětným chladičem 43 hod. Roztok byl potom ochlazen a zakoncentrován ve vakuu. Čištění zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientní eluce 0 -5 % methanolu v methylenchloridu následovaná 95:5:0,5 methylenchlorid-methanol-hydroxid amonný a 92,5:7,5:0,75 io methylenchlorid-methanol-hydroxid amonný) poskytlo 873 mg (9,4 %) cihlově červené tuhé pěny s dostatečnou čistotou na TLC 95:5:0,5 CH2CL2-MeOH-konc. NH4OH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI).A solution of 3.85 g (23 mmol) of 3-chloropropyl 3,5-dimethylphenyl ketone and 6.87 g (27.6 mmol) of N, N-diethyl-2- (4-hydrazinophenyl) isobutyramide in 92 ml of absolute ethanol was stirred under stirring. The solution was then cooled and concentrated in vacuo. Purification of the residue by flash chromatography on silica gel (gradient elution 0 -5% methanol in methylene chloride followed by 95: 5: 0.5 methylene chloride-methanol-ammonium hydroxide and 92.5: 7.5: 0.75 also methylene chloride-methanol-ammonium hydroxide) afforded 873 mg (9.4%) of brick red, stiff foam with satisfactory purity by TLC in 95: 5: 0.5 CH2 Cl2 -MeOH-concd. NH 4 OH. 500 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ) was consistent with the assigned structure. Mass spectrum (PB-NH3 / CI).

m/e=406 (M+H).m / e = 406 (M + H) &lt; + &gt;

Krok 7.1 BStep 7.1 B

2-f2-(3,5-dimethvlfenyl)3-f2-f4-(pvridin-4-vl)butvlaminolethvn-1 H-indol5-vH-N,N-diethylizobutyramid2- [2- (3,5-Dimethylphenyl) -3- [4- (pyridin-4-yl) butylaminolethine] -1H-indole-5H-N, N-diethylisobutyramide

Směs 93,3 mg (0,23 mmol) 2-[3-(2-aminoethyl)-2-(3,520 dimethylfenyl)-1 H-indol-5-yl]-N,N-diethylizobutyramidu, 37,7 mg (0,253 mmol) 4-(pyridin-4-yl)butyraldehydu, a 138 mg (1,15 mmol) síranu hořečnatého byla propláchnuta dusíkem a ochlazena v lázni led - methanol na přibližně - 10 °C a postupně bylo stříkačkou přidáváno 0,50 ml CDCI3. Směs byla míchána pod dusíkem při této teplotěA mixture of 93.3 mg (0.23 mmol) of 2- [3- (2-aminoethyl) -2- (3,520 dimethylphenyl) -1H-indol-5-yl] -N, N-diethylisobutyramide, 37.7 mg ( 0.253 mmol) of 4- (pyridin-4-yl) butyraldehyde, and 138 mg (1.15 mmol) of magnesium sulfate were flushed with nitrogen and cooled in an ice-methanol bath to about -10 ° C and 0.50 mL was gradually added via syringe. CDCI 3 . The mixture was stirred under nitrogen at this temperature

1 hod. Septum bylo odstraněno na dobu potřebnou k přidání 11,3 mg (0,30 mmol) borohydridu sodného a roztok byl znovu propláchnut dusíkem. Směs byla míchána při teplotě - 10 °C až - 5 °C za postupného přidávání 0,5 ml suchého methanolu a míchání při této teplotě pokračovalo. Po 35 min byla směs rozdělena mezi 5 mlThe septum was removed for the time needed to add 11.3 mg (0.30 mmol) of sodium borohydride and the solution was purged again with nitrogen. The mixture was stirred at -10 ° C to -5 ° C with 0.5 ml dry methanol gradually added and stirring at this temperature continued. After 35 min, the mixture was partitioned between 5 mL

3o ethylacetátu a 5 ml vody. Ethylacetátová vrstva byla promyta roztokem soli, potom sušena nad síranem sodným, zfiltrována a koncentrována • · • · 4 ·30 ml of ethyl acetate and 5 ml of water. The ethyl acetate layer was washed with brine, then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.

-75ve vakuu. Zbytek byl čištěn dvěma stupni preparativní TLC na deskách Analtech tapered silica gel GF plates (první vyvíjení směsí 90:10:1 methylenchlorid-methanol-hydroxid amonný a znovu ve směsi methylenchlorid-methanol 90:10). Izolace pruhů produktu poskytla-75in vacuum. The residue was purified by two preparative TLC steps on Analtech tapered silica gel GF plates (first developing 90: 10: 1 methylene chloride-methanol-ammonium hydroxide mixtures and again in methylene chloride-methanol 90:10). Isolation of product lanes provided

25,7 mg (21 %) zlatavého lesklého zbytku, homogenního na TLC v 92,5:7,5:0,75 CH2CI2-MeOH-konc. NH4OH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s předpokládanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e=539 (M+H).25.7 mg (21%) of golden gloss residue, homogeneous by TLC in 92.5: 7.5: 0.75 CH 2 Cl 2 -MeOH-concd. NH 4 OH. 500 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ) was consistent with the proposed structure. Mass Spectrum (ESI): m / e = 539 (M + H).

io Výroba syntetických meziproduktůio Manufacture of synthetic intermediates

Krok AStep A

4-chloro-N-methoxv-N-methylbutyramid4-chloro-N-methoxy-N-methylbutyramide

K roztoku 4-chlorbutyrylchloridu (10,0 g v 200 ml suchého methylenchloridu) bylo přidáno 10,4 g N,Odimethylhydroxylaminhydrochloridu. Směs byla míchána pod dusíkem a udržována pod 25 °C chlazením v ledové lázni podle potřeby a v průběhu 20 min byl po kapkách přidáván triethylamin (29,1 ml), což mělo za následek srážení. Po 1,5 hod při pokojové teplotě byla směs koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi 100 ml diethyietheru a 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla promyta dalšími 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodné frakce byly zpětně extrahovány etherem. Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 10,5 g (90 %) oleje, který měl při měření 1H NMR (CDCI3) uspokojivou čistotu. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): m/e=166 (M+H).To a solution of 4-chlorobutyryl chloride (10.0 g in 200 mL dry methylene chloride) was added 10.4 g of N, Odimethylhydroxylamine hydrochloride. The mixture was stirred under nitrogen and kept below 25 ° C by cooling in an ice bath as needed, and triethylamine (29.1 mL) was added dropwise over 20 min resulting in precipitation. After 1.5 h at room temperature, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was partitioned between 100 mL diethyl ether and 100 mL saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was washed with an additional 100 mL of saturated sodium bicarbonate solution and the aqueous fractions were back extracted with ether. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 10.5 g (90%) of an oil which was satisfactorily pure by 1 H NMR (CDCl 3 ). Mass spectrum (PB-NH 3 / Cl): m / e = 166 (M + H).

Krok B • 9 • ·Step B • 9 • ·

-763-chlorofvl 3.5-dimethylfenylketon-763-chloro-3,5-dimethylphenylketone

Roztok 10,2 ml (13,9 g; 72 mmol) 5-bromo-m-xylenu v 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl pod dusíkem míchán při -78 °C a po kapkách bylo přidáváno 35,8 ml (84 mmol) 2,5 M n-butyllithia v tetrahydrofuranu. Po 15 min při - 78 °C byl přidán roztok 10,0 g (60 mmol) 4-chlor-N-methoxy-N-methylbutyramidu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu v průběhu 25 - 30 min. Získaný roztok byl udržován 45 min na - 78 °C a potom byl ohřát krátce na pokojovou teplotu. Reakce byla ukončena přídavkem 40 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové io a potom byla reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok byl sušen nad síranem sodným, zfiltrován a koncentrován ve vakuu. Bleskovou chromatografií zbytku bylo získáno 8,91 g (70 %) oleje, který měl při měření 1H NMR (CDCI3) dostatečnou čistotu.A solution of 10.2 ml (13.9 g; 72 mmol) of 5-bromo-m-xylene in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran was stirred at -78 ° C under nitrogen and 35.8 ml (84 mmol) 2 was added dropwise. 5 M n-butyllithium in tetrahydrofuran. After 15 min at -78 ° C, a solution of 10.0 g (60 mmol) of 4-chloro-N-methoxy-N-methylbutyramide in 30 mL of anhydrous tetrahydrofuran was added over 25-30 min. The resulting solution was held at -78 ° C for 45 min and then warmed briefly to room temperature. The reaction was quenched with 40 mL of 2 N hydrochloric acid and then partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic solution was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. Flash chromatography of the residue gave 8.91 g (70%) of an oil which was sufficiently pure by 1 H NMR (CDCl 3 ).

Krok AAStep AA

Chlorid kyseliny ethyl 2-(4-hvdrazinfenyl)octové a chlorid kyseliny 22o (4-hvdrazinfenvl)octovéEthyl 2- (4-hydrazinophenyl) acetic acid chloride and 22o (4-hydrazinophenyl) acetic acid chloride

Tato sloučenina (směs ethylesteru a karboxylové kyseliny) byla připravena z 13,4 g (75 mmol) ethyl 2-(4-aminofenyl)acetátu, diazotací a redukcí diazoniové soli chloridem cínatým metodou podle L. J. Street, a další, J. Med. Chem., 36, 1529 (1993). Materiál byl získán ve dvou podílech. První podíl se skládal z 6,40 g prášku, teplota tání > 200 °C. Podle měření 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) se tento materiál skládal ze směsi karboxylové kyseliny a ethylesteru přibližně v molárním poměru 4:3. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): 195 (arylhydrazoniový kationt pro ethylester). Druhý podíl se skládal z 4,60 g prášku, teplota tání >180°C. Měřením 400 MHz 1H NMR (DMSO-de se tento materiál skládal ze směsi karboxylové kyseliny ···· • · · · • ·This compound (a mixture of ethyl ester and carboxylic acid) was prepared from 13.4 g (75 mmol) of ethyl 2- (4-aminophenyl) acetate by diazotization and reduction of the diazonium salt with stannous chloride according to LJ Street, et al., J. Med. Chem., 36, 1529 (1993). The material was obtained in two portions. The first fraction consisted of 6.40 g powder, melting point > 200 ° C. As measured by 400 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6 ), this material consisted of a mixture of carboxylic acid and ethyl ester in an approximately 4: 3 molar ratio. Mass spectrum (PB-NH3 / CI): 195 (arylhydrazonium cation for the ethyl ester). The second portion consisted of 4.60 g of powder, melting point > 180 ° C. By measuring 400 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6), this material consisted of a mixture of carboxylic acid.

-77 a ethylesteru přibližně v molárním poměru 7:1. Po nastavení složení směsi těchto dvou podílů byl celkový odhadovaný výtěžek 69 %. Protože esterifikace jakékoliv přítomné karboxylové kyseliny probíhá v dalším kroku, jak ester, tak i kyselina reagují za vzniku stejného produktu.-77 and ethyl ester in approximately 7: 1 molar ratio. After adjusting the composition of the mixture, the total estimated yield was 69%. Since the esterification of any carboxylic acid present proceeds in the next step, both the ester and the acid react to form the same product.

Krok AAAStep AAA

Ethylester kyseliny (+/-)-2-(4-nitrofenvl)propionové(+/-) - 2- (4-Nitrophenyl) propionic acid ethyl ester

K roztoku 9,76 g (50 mmol) kyseliny (+/-)-2-(4io nitrofenyl)propionové ve 150 ml absolutního ethanolu bylo přidáno 3,0 ml koncentrované kyseliny sírové. Výsledný roztok byl míchán pod dusíkem za varu pod zpětným chladičem. Po 6 hod byl roztok ochlazen a důkladně míchán za postupného přidávání 250 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (upozornění na výskyt silného pěnění). Směs byla potom rozdělena mezi 750 ml ethylacetátu a 500 ml vody. Organická vrstva byla promyta 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým,To a solution of 9.76 g (50 mmol) of (+/-) - 2- (4-nitrophenyl) propionic acid in 150 mL of absolute ethanol was added 3.0 mL of concentrated sulfuric acid. The resulting solution was stirred under nitrogen at reflux. After 6 hours, the solution was cooled and stirred vigorously with the gradual addition of 250 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution (caution of strong foaming). The mixture was then partitioned between 750 mL of ethyl acetate and 500 mL of water. The organic layer was washed with 100 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with 100 mL of saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate,

2o zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí 10,86 g (97 %) oleje, který byl homogenní na TLC 9:1 hexan-EtOAc. 400 MHz 1NMR (CDCI3) souhlasilo s předpokládanou strukturou.Filtered and concentrated in vacuo to give 10.86 g (97%) of an oil that was homogeneous on TLC 9: 1 hexane-EtOAc. 400 MHz 1 NMR (CDCl 3 ) was consistent with the proposed structure.

Krok BBBStep BBB

Ethylester kyseliny 2-methvl-2-(4-nitrofenyl)propionové2-Methyl-2- (4-nitrophenyl) propionic acid ethyl ester

Suspenze 924 mg (23 mmol) hydridu sodného (60 % v oleji) ve 21 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu byla míchána pod dusíkem na ledové lázni a byl přidán roztok 4,68 g (21 mmol) ethylesteru kyseliny (+/-)-2-(4-nitrofenyl)propionové ve 20,5 ml suchého N,N30 dimethylformamidu postupně v průběhu 10 min. V průběhu přidávání se vyvinulo intenzívní fialové zbarvení. Směs byla potom ponechána • ·A suspension of 924 mg (23 mmol) of sodium hydride (60% in oil) in 21 ml of dry Ν, Ν-dimethylformamide was stirred under nitrogen on an ice bath and a solution of 4.68 g (21 mmol) of ethyl ester (+/-) was added. -2- (4-nitrophenyl) propionic acid in 20.5 ml of dry N, N30 dimethylformamide gradually over 10 min. An intense purple color developed during the addition. The mixture was then left •

-78 ohřát na pokojovou teplotu. Po přibližně 1 hod byla směs opět ochlazena na ledové lázni a po kapkách byl stříkačkou v průběhu 10 min přidán roztok 1,44 ml (3,28 g; 23 mmol) methyljodidu v 5 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu při udržování vnitřní teploty na 10 5 15 °C. Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a barva se změnila na hnědou. Po 1 hod bylo přidáno dalších 187 ml (426 mg, 3 mmol) methyljodidu. Další den se směs skládala ze suspenze určitého množství šedavé pevné látky ve zlatě zbarvené tekutině. Tato směs byla důkladně míchána a reakce byla ukončena postupným io přidáváním 10 ml 5 % vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Směs byla rozdělena mezi 400 ml diethyletheru a 400 ml vody. Organická vrstva byla promyta znovu 3 x 400 ml vody a potom 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze byla potom sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a koncentrována ve vakuu. Blesková chromatografie zbytku na silikagelu (eluce směsí hexan - EtOAc 19:1) poskytla 4,31 g (87 %) oleje, který byl homogenní na TLC 9:1 hexan-EtOAc. 400 MHz 1H NMR (CDCI3) souhlasilo s požadovanou strukturou.-78 warm to room temperature. After approximately 1 hour, the mixture was again cooled in an ice bath, and a solution of 1.44 ml (3.28 g; 23 mmol) of methyl iodide in 5 ml of dry Ν, dimethyl-dimethylformamide was added dropwise over 10 min while maintaining the internal temperature at 10 ° C 15 ° C. The mixture was allowed to warm to room temperature and the color changed to brown. After 1 h, an additional 187 mL (426 mg, 3 mmol) of methyl iodide was added. The next day the mixture consisted of a suspension of some grayish solid in a gold-colored liquid. The mixture was stirred vigorously and the reaction was quenched by the stepwise addition of 10 mL of 5% aqueous potassium hydrogen sulfate. The mixture was partitioned between 400 mL diethyl ether and 400 mL water. The organic layer was washed again with 3 x 400 mL of water and then with 50 mL of saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Flash chromatography of the residue on silica gel (eluting with hexane-EtOAc 19: 1) gave 4.31 g (87%) of an oil which was homogeneous on TLC 9: 1 hexane-EtOAc. 400 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ) was consistent with the desired structure.

Krok CCCStep CCC

Kyselina 2-methyl-2-(4-nitrofenyl)propionová2-Methyl-2- (4-nitrophenyl) propionic acid

Roztok 11 g (24 mmol) kyseliny 2-methyl-2-(4nitrofenyl)propionové v 1 I 0,5 M hydroxidu draselného v methanolu byl míchán pod dusíkem a zahříván na přibližně 50 °C, kdy bylo postupně přidáno 111 ml vody. Výsledný roztok byl míchán za varu pod zpětným chladičem přes noc a potom koncentrován ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát - tetrahydrofuran a 0,5 N kyselinu chlorovodíkovou. Vodná vrstva byla také opakovaně extrahována chloroformem. Organické frakce byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány ve vakuu za poskytnutí 9,4 g (94 %) amorfní žlutohnědé pevné látky homogenní na TLC 95:5:0,5 CH2CI2- 79 ···· ·· · · ► ♦ · « • · · ·· · · <A solution of 11 g (24 mmol) of 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) propionic acid in 1 L of 0.5 M potassium hydroxide in methanol was stirred under nitrogen and heated to approximately 50 ° C, during which 111 ml of water was gradually added. The resulting solution was stirred at reflux overnight and then concentrated in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate-tetrahydrofuran and 0.5 N hydrochloric acid. The aqueous layer was also repeatedly extracted with chloroform. The organic fractions were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 9.4 g (94%) of an amorphous yellow-brown solid homogeneous on TLC 95: 5: 0.5 CH 2 Cl 2 - 79 ······ ♦ «• <<.

• · <• · <

·· ···· ··

MeOH-AcOH. 500 MHz 1H NMR (CDCb) bylo v souladu s požadovanou strukturou.MeOH-AcOH. 500 MHz 1 H NMR (CDCl 3) was consistent with the desired structure.

Krok DDDStep DDD

N,N-diethvl-2-(4-nitrofenvl)izobutvramidN, N-diethyl-2- (4-nitrophenyl) isobutvramide

K 8,36 g (40 mmol) kyseliny 2-methyl-2-(4-nitrofenyl)propionové bylo přidáno 18 ml cyklohexanu a 9 ml thionylchloridu. Směs byla míchána pod dusíkem a zahřívána pod zpětným chladičem. Pevná látka se postupně rozpustila a byl pozorován vývoj plynu. Po 20 hod io byl roztok ochlazen a odpařen v proudu dusíku a potom usušen ve vakuu. Zbylá světleoranžová pevná látka byla rozpuštěna v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a po kapkách přidána k roztoku 9,10 ml (6,43 g, 88 mmol) diethylaminu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a směs byla míchána v lázni led - methanol při přibližně - 10 ažTo 8.36 g (40 mmol) of 2-methyl-2- (4-nitrophenyl) propionic acid was added 18 ml of cyclohexane and 9 ml of thionyl chloride. The mixture was stirred under nitrogen and heated to reflux. The solid gradually dissolved and gas evolution was observed. After 20 h, the solution was cooled and evaporated under a stream of nitrogen and then dried under vacuum. The residual pale orange solid was dissolved in 50 mL of anhydrous tetrahydrofuran and added dropwise to a solution of 9.10 mL (6.43 g, 88 mmol) of diethylamine in 100 mL of anhydrous tetrahydrofuran and stirred in an ice-methanol bath at about -10-10

- 15 °C. Po ukončení přidávání, které bylo doprovázeno srážením byla směs ponechána postupně ohřát na pokojovou teplotu. Po dvou dnech byla směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi 250 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Organická fáze byla dále promyta vodou, potom nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec roztokem soli. Ethylacetátový roztok byl sušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a koncentrován ve vakuu. Zbylý olej byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí hexan ethylacetát 6:1 a potom 5:1) za získání 9,45 g (85 %) bleděžluté pevné látky, teplota tání 59,5 - 61 °C homogenní na TLC 2:1 hexan-EtOAc.- 15 ° C. After addition was complete, the mixture was allowed to gradually warm to room temperature. After two days, the mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between 250 mL of ethyl acetate and 200 mL of water. The organic phase was further washed with water, then with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and finally with brine. The ethyl acetate solution was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The residual oil was purified by silica gel flash chromatography (eluting with hexane: ethyl acetate 6: 1 then 5: 1) to give 9.45 g (85%) of a pale yellow solid, mp 59.5 - 61 ° C homogeneous on TLC 2: 1 hexane-EtOAc.

500 MHz 1H NMR (CDCb) bylo v souladu s požadovanou strukturou.500 MHz 1 H NMR (CDCl 3) was consistent with the desired structure.

Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): m/e=265 (M+H).Mass spectrum (PB-NH3 / CI): m / e = 265 (M + H).

Krok EEEStep EEE

2-(4-aminofenvl)-N,N-diethylizobutyramid2- (4-aminophenyl) -N, N-diethylisobutyramide

Směs 9,38 g (35,5 mmol) N,N-diethyl-2-(4nitrofenyl)izobutyramidu, 400 mg 10 % paladia na uhlí a 120 ml • · · · ·· ···· • ·A mixture of 9.38 g (35.5 mmol) of N, N-diethyl-2- (4-nitrophenyl) isobutyramide, 400 mg of 10% palladium on carbon and 120 ml.

- 80 absolutního ethanolu byla protřepávána s vodíkem (tlak vodíku na počátku 324 kPa) v tlakové nádobě po dobu 22 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes křemelinu pod dusíkem a filtrační koláč byl promyt dalším ethanolem. Koncentrace filtrátu ve vakuu poskytla 8,5 g (100 %) bělavé pevné látky, teplota tání 89 - 90 °C; homogenní na80 absolute ethanol was shaken with hydrogen (initially 324 kPa hydrogen pressure) in a pressure vessel for 22 h. The catalyst was removed by filtration through diatomaceous earth under nitrogen and the filter cake was washed with additional ethanol. Concentration of the filtrate in vacuo gave 8.5 g (100%) of an off-white solid, mp 89-90 ° C; homogeneous to

TLC 98:2 CH2CL2-MeOH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (PB-NH3/CI): m/e=235 (M+H).TLC 98: 2 CH 2 Cl 2 -MeOH. 500 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ) was consistent with the assigned structure. Mass spectrum (PB-NH3 / CI): m / e = 235 (M + H).

io Krok FFFio Step FFF

N,N-diethvl-2-(4-hvdrazinfenvl)izobutyramidN, N-diethyl-2- (4-hydrazinophenyl) isobutyramide

K 8,5 g (35,5 mmol) 2-(4-aminofenyl)-N,N-diethylizobutyramidu bylo přidáno 35,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs byla míchána do získání homogenního roztoku. Ten byl potom míchán v lázni led - aceton při teplotě - 10 až - 5 °C a po kapkách byl v průběhu 25 min přidán roztok 2,55 g (36,9 mmol) dusitanu sodného v 13,5 ml vody. Míchání pokračovalo při této teplotě ještě další hodinu. Směs byla udržována v chladu a přidána po malých částech v průběhu 1 hod k roztoku 40,1 g (178 mmol) dihydrátu chloriduTo 8.5 g (35.5 mmol) of 2- (4-aminophenyl) -N, N-diethylisobutyramide was added 35.5 mL of concentrated hydrochloric acid, and the mixture was stirred to obtain a homogeneous solution. This was then stirred in an ice-acetone bath at -10 to -5 ° C and a solution of 2.55 g (36.9 mmol) of sodium nitrite in 13.5 ml of water was added dropwise over 25 min. Stirring was continued at this temperature for an additional hour. The mixture was kept cool and added in small portions over 1 hour to a solution of 40.1 g (178 mmol) of chloride dihydrate

2o cínatého v 28,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové míchané pod dusíkem v lázni led - aceton (přibližně - 10 °C). Po ukončení přidávání pokračovalo míchání v chladicí lázni po dobu 1 hod. Směs byla potom ponechána ohřát téměř na pokojovou teplotu za důkladného míchání, čímž vznikl homogenní roztok. Roztok byl rozdělen mezi 500 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Ethylacetátová vrstva byla promyta dalšími 50 ml vody a potom bylo opatrně přidáno 500 ml polonasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla opatrně míchána za vzniku značného množství plynu a srážení. Hustá směs byla před oddělením fází zfiltrována. Ethylacetátová fáze byla promyta 50 ml roztoku soli, potom sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a koncentrována ve vakuu při pokojové ····2o stannous in 28.5 ml of concentrated hydrochloric acid stirred under nitrogen in an ice-acetone bath (approximately -10 ° C). After the addition was complete, stirring was continued in the cooling bath for 1 hour. The mixture was then allowed to warm to near room temperature with vigorous stirring to give a homogeneous solution. The solution was partitioned between 500 mL of ethyl acetate and 50 mL of water. The ethyl acetate layer was washed with an additional 50 mL of water, and then 500 mL of a half-saturated aqueous sodium bicarbonate solution was carefully added. The mixture was stirred gently to generate a considerable amount of gas and precipitation. The thick mixture was filtered before phase separation. The ethyl acetate phase was washed with 50 ml of brine, then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo at room temperature.

-81 teplotě. Tím bylo získáno 7,04 g (80 %) poněkud lepivé oranžové pevné látky, která byla na TLC, NMR a hmotnostní spektroskopii nejasně definována, ale vhodná pro použití v dalším kroku.-81 temperature. This gave 7.04 g (80%) of a somewhat sticky orange solid, which was unclearly defined by TLC, NMR and mass spectroscopy, but suitable for use in the next step.

s Příklad 7.2s Example 7.2

2-f2-(3,5-dimethvlfenvl)-3-f2-í4-(pyridin-3-vl)butvlamino1-ethvn-1Hindol-5-vn-N,N-diethylizobutyramid2- [2- (3,5-Dimethylphenyl) -3- [4- (pyridin-3-yl) butylamino] -ethyl-1H-indol-5-yl-N, N-diethylisobutyramide

Krok 7.2AStep 7.2A

Ethylester kyseliny 2-f2-(3,5-dimethylfenyl)-3-f2-f4-(pvridin-3yl)butylamino1-ethvn-1 H-indol-5-vn-2-methylpropionové2- [2- (3,5-Dimethyl-phenyl) -3- [2- [4- (pyridin-3-yl) -butylamino] -ethyl] -1H-indol-5-yn-2-methyl-propionic acid ethyl ester

Suchá baňka obsahující 3,00 g (7,93 mmol) ethylesteru kyseliny 2-[3-(2-aminoethyl)-2-(3,5-dimethylfenyl)-1 H-indol-5-yl]-2methylpropionové (vyrobené podle popisu v příkladu 7.1 krok A), 4,76Dry flask containing 2.00 g (7.93 mmol) of 2- [3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-5-yl] -2-methylpropionic acid ethyl ester (prepared according to as described in Example 7.1, step A), 4.76

2o g (39,7 mmol) bezvodého MgSO4 a magnetickou míchací tyčinku byla opatřena šeptem a jehlovým adaptérem vedoucím k ventilu Firestone. Baňka byla důkladně propláchnuta dusíkem a směs byla ochlazena na lázni led - methanol na - 10 až - 5 °C a důkladně míchána za postupného přidávání 1,32 g (8,88 mmol) 4-(pyridin-325 yl)butyraldehydu v 15 ml suchého CDCI3 stříkačkou v průběhu 10 až 15 min. Výsledná směs byla míchána pod dusíkem při - 10 až - 5 °C 40 až 45 min. Potom bylo septum odstraněno na dobu nezbytnou pro přidání 390 mg (10,3 mmol) borohydridu sodného. Směs byla míchána pod dusíkem při - 10 až - 5 °C a v průběhu několika minut byl20 g (39.7 mmol) of anhydrous MgSO 4 and a magnetic stir bar were provided with a whisper and needle adapter leading to the Firestone valve. The flask was thoroughly purged with nitrogen and the mixture was cooled in an ice-methanol bath to -10 to -5 ° C and stirred vigorously while gradually adding 1.32 g (8.88 mmol) of 4- (pyridin-325 yl) butyraldehyde in 15 mL. of dry CDCl 3 by syringe over 10-15 min. The resulting mixture was stirred under nitrogen at -10 to -5 ° C for 40-45 min. The septum was then removed for the time necessary to add 390 mg (10.3 mmol) of sodium borohydride. The mixture was stirred under nitrogen at -10 to -5 ° C and over a few minutes was

• · · · · ·· • · · · · ···· · • · · · · · ·· φ ·· ·· stříkačkou po kapkách přidán suchý methanol (10 ml). Po 30 min byla směs z chladicí lázně odstraněna a rozdělena mezi 90 ml EtOAc a 90 ml H2O. Organická vrstva byla promyta 2 x 30 ml roztoku soli a potom sušena nad bezvodým síranem sodným. Filtrovaný roztok byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientově eluce 0 - 10 % MeOH v CH2CI2). Frakce obsahující produkt a malé množství nezreagovaného výchozího materiálu byly spojeny a koncentrovány za získání 3,00 g světle béžové tuhé pěny, která byla přímo použita v dalším kroku bez dalšího io čištění nebo charakterizace.Dry methanol (10 ml) was added dropwise via syringe dropwise. After 30 min, the mixture was removed from the cooling bath and partitioned between 90 mL EtOAc and 90 mL H 2 O. The organic layer was washed with 2 x 30 mL brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The filtered solution was concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (gradient elution 0 - 10% MeOH in CH 2 Cl 2 ). Fractions containing the product and a small amount of unreacted starting material were combined and concentrated to give 3.00 g of a light beige solid foam, which was used directly in the next step without further purification or characterization.

Krok 7.2BStep 7.2B

Ethylester kyseliny 2-f3-f2-íbenzvloxvkarbonvl-(4-(pyridin-3yl)butvnamino1ethvn-2-(3.5-dimethvlfenvl)-1 H-indol-5-vH-215 methylpropionové2- [3- (2-Benzyloxycarbonyl) - (4- (pyridin-3-yl) butylamino) ethyl] -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-5-yl-2H-215 methylpropionic acid ethyl ester

Roztok 3,00 g (teoretické maximum 5,86 mmol) surového ethylesteru kyseliny 2-(2-(3,5-dimethylfenyl)-3-[2-[4-(pyridin-3yl)butylamino]-ethyl]-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionové v 30 ml suchého CH2CI2 bylo mícháno pod dusíkem za chlazení v lázni suchýA solution of 3.00 g (theoretical maximum 5.86 mmol) of crude 2- (2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [4- (pyridin-3-yl) butylamino] ethyl] -1H- indol-5-yl] -2-methylpropionic acid in 30 mL dry CH 2 Cl 2 was stirred under nitrogen while cooling in a dry bath

2o led - aceton. K tomuto roztoku bylo stříkačkou přidáno 1,106 ml (820 mg, 6,36 mmol) Ν,Ν-diizopropylethylaminu. Potom bylo po kapkách stříkačkou v průběhu 5 až 10 min přidáno 956 μΙ (1,14 g, 6,36 mmol) benzylchloroformátu. Po 20 min byl roztok z chladicí lázně odstraněn a byl ponechán ohřát na pokojovou teplotu. Po dvou hodinách byl roztok zředěn 50 ml CH2CI2, převeden do oddělené baňky a třepán s 80 ml H2O. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována ve vakuu. Blesková chromatografie získané gumy na silikagelu (gradientová eluce 0,2 - 2 % MeOH v CH2CI2) poskytla 2,81 g (v krocích 1 a 2 celkem 55 %) bledě zlatožluté gumy, která byla homogenní na TLC 95:5 CH2CI2-MeOH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo z důvodu přítomnosti rotamerů2o ice-acetone. To this solution was added ,10, Ν-diisopropylethylamine (1.106 mL, 820 mg, 6.36 mmol) via syringe. Then, 956 μΙ (1.14 g, 6.36 mmol) of benzyl chloroformate was added dropwise via syringe over 5 to 10 minutes. After 20 min, the solution was removed from the cooling bath and allowed to warm to room temperature. After two hours, the solution was diluted with 50 mL of CH 2 Cl 2 , transferred to a separate flask, and shaken with 80 mL of H 2 O. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Flash chromatography of the obtained gum on silica gel (gradient elution 0.2 - 2% MeOH in CH 2 Cl 2 ) gave 2.81 g (55% overall in steps 1 and 2) of a pale golden yellow gum that was homogeneous on TLC 95: 5 CH 2 Cl 2 -MeOH. 500 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ) was due to the presence of rotamers

........... ··, .*·............ ··,. * ·.

·· · · · ♦···· • · ♦ · ♦ · · ·· • · » · ·· · ···· · ·· · · · · · · ··· · ·· · ·· ··· · · · · · · ♦ »» »» »» · · · · · · · · · · · · · · ·

-83komplexní, ale zdálo se odpovídat požadované struktuře. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e=646 (M+H)+.-83complex, but seemed to match the desired structure. Mass spectrum (ESI): m / e = 646 (M + H) &lt; + & gt ; .

Krok 7.2CStep 7.2C

Kyselina 2-f3-f2-fbenzvloxvkarbonvl-r4-(pyridin-3-vl)butvnamino1ethvH2-(3,5-dimethvlfenvl)-1H-indol-5-vll-2-methvlpropionová2- [3- (2-benzyloxycarbonyl) -4- (pyridin-3-yl) butylamino] -2H- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-5-yl-2-methylpropionic acid

Směs 2,78 g (4,30 mmol) ethylesteru kyseliny 2-[3-[2[benzyloxykarbonyl-[4-(pyridin-3-yl)butyl]amino]ethyl]-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionové v 43,0 ml (21,5 io mmol) 0,5 Μ KOH v MeOH a 25 ml THF bylo mícháno pod dusíkem a zahříváno k varu pod zpětným chladičem. K výslednému roztoku bylo postupně přidáno 18 ml vody a roztok byl udržován za varu pod zpětným chladičem 39 hod. Potom byl ochlazen a koncentrován na malý objem, přičemž docházelo ke srážení. Směs byla smísena s 10,75 ml (21,5 mmol) 2 N HCI a míchána dalších několik minut. Pevná látka byla shromážděna na filtru a důkladně promyta vodou. Po sušení prosáváním v atmosféře dusíku byla pevná látka rozetřena a promyta diethyletherem a sušena ve vakuu za poskytnutí 2,43 g (92%) krémově zbarveného prášku, teplota tání 152 - 154 °C (částečný rozklad) homogenní na TLC 90:10 CH2CI2-MeOH. 500 MHz 1H NMR (DMSO-de) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e=618 (M+H)+.A mixture of 2.78 g (4.30 mmol) of 2- [3- [2 [benzyloxycarbonyl- [4- (pyridin-3-yl) butyl] amino] ethyl] -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H- indol-5-yl] -2-methylpropionic acid in 43.0 mL (21.5 mmol) of 0.5 Μ KOH in MeOH and 25 mL of THF was stirred under nitrogen and heated to reflux. To the resulting solution was gradually added 18 mL of water, and the solution was refluxed for 39 hours. It was then cooled and concentrated to a small volume with precipitation. The mixture was mixed with 10.75 mL (21.5 mmol) of 2N HCl and stirred for a few more minutes. The solid was collected on a filter and washed thoroughly with water. After suction drying under a nitrogen atmosphere, the solid was triturated and washed with diethyl ether and dried in vacuo to give 2.43 g (92%) of a cream colored powder, mp 152-154 ° C (partial decomposition) homogeneous on TLC 90:10 CH 2 Cl 2 -MeOH. 500 MHz 1 H NMR (DMSO-d 6) was consistent with the desired structure. Mass spectrum (ESI): m / e = 618 (M + H) &lt; + & gt ; .

Krok 7.2DStep 7.2D

Benzylester kyseliny f2-r5-(1-dibutylkarbamovl-1-methylethyl)-2-(3,5dimethvlfenvl)-1H-indol-3-vHethvn-f4-(pvrídin-3-yl)butvHkarbamové2- [5- (1-Dibutylcarbamoyl-1-methylethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-3-yl] -4- (pyridin-3-yl) butyl] carbamic acid benzyl ester

Roztok 92,7 mg (0,15 mmol) kyseliny 2-[3-[2[benzyloxykarbonyl-[4-(pyridin-3-yl)butyl]amino]ethyl]-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionové, 83,2 mg (0,16A solution of 92.7 mg (0.15 mmol) of 2- [3- [2 [benzyloxycarbonyl- [4- (pyridin-3-yl) butyl] amino] ethyl] -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole -5-yl] -2-methylpropionic acid, 83.2 mg (0.16

3o mmol) činidla PyBOP a 0,151 ml (116 mg; 0,9 mmol) triethylaminu v 0,750 ml suchého CH2CI2 bylo mícháno při pokojové teplotě3o mmol) of PyBOP reagent, and 0.151 ml (116 mg, 0.9 mmol) of triethylamine in 0.750 ml of dry CH 2 CI 2 was stirred at r.t.

- 84 ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · • · · · ·· • · · ··· · · • · · · · • · · · · · · v uzavřené baňce 2 dny. Roztok byl potom rozdělen mezi 10 ml EtOAc a 10 ml 0,5 N HCI. Organická fáze byla promyta 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Fáze EtOAc byla potom sušena síranem hořečnatým, zfiltrována a koncentrována ve vakuu při pokojové teplotě. Zbytek byl čištěn preparativní TLC na šesti deskách Analtech tapered silica gel plates (20 x 20), které byly vyvíjeny ve směsi 95:5 CH2CI2-MeOH. Pruh produktu z každé desky byl izolován, spojen a extrahován směsí 95:5 CH2CI2-MeOH. io Koncentrací extraktů ve vakuu bylo získáno 85,2 mg (78 %) světle zlatožluté gumy, která byla homogenní na TLC 95:5 CH2CI2-MeOH. 500 MHz 1H NMR (CDCI3) bylo komplexní v důsledku přítomnosti rotamerů, ale odpovídalo požadované struktuře. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 729,7 (M+H).- 84 ········ · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Closed flask 2 days. The solution was then partitioned between 10 mL EtOAc and 10 mL 0.5 N HCl. The organic phase was washed with 10 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with 5 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The EtOAc phase was then dried with magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo at room temperature. The residue was purified by preparative TLC on six Analtech tapered silica gel plates (20 x 20), which were developed in 95: 5 CH 2 Cl 2 -MeOH. The product band from each plate was isolated, combined and extracted with 95: 5 CH 2 Cl 2 -MeOH. Concentration of the extracts in vacuo afforded 85.2 mg (78%) of a light golden yellow gum which was homogeneous on TLC 95: 5 CH 2 Cl 2 -MeOH. 500 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ) was complex due to the presence of rotamers but corresponded to the desired structure. Mass Spectrum (ESI): m / e 729.7 (M + H).

Krok 7.2EStep 7.2E

2-r2-f3,5-dimethylfenvl)-3-f2-4-(pvridin-3-vl)-butvlamino1ethvn-1 Hindol-S-yn-N.N-dibutylizobutvramid2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [4- (4-pyridin-3-yl) -butylamino] -ethin-1-indol-5-yn-N, N-dibutylisobutvramide

Směs 76,5 mg (0,105 mmol) benzylesteru kyseliny [2-[5-(120 dibutylkarbamoyl-1 -methylethyl)-2-(3,5-dimethylfenyl)-1 H-indol-3yl]ethyl]-[4-(pyridin-3-yI)butyl]karbamové, 40 mg 10 % paladia na uhlí, 4 ml absolutního EtOH a 4 ml EtOAc bylo třepáno s vodíkem (přibližně 324 kPa) v tlakové nádobě po dobu 6 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celit pod dusíkem a filtrát byl koncentrován ve vakuu při pokojové teplotě. Zbytek byl čištěn preparativní TLC na čtyřech deskách Analtech tapered silica gel plates (20 x 20), které byly vyvíjeny směsí 92,5:5,5:0,75 CH2CI2-MeOH-koncentrovaný NH4OH. Pruhy produktu z každé desky byly izolovány, spojeny a extrahovány směsí 92,5:7,5:0,75 CH2CI2-MeOH-koncentrovaný NH4OH.A mixture of 76.5 mg (0.105 mmol) of [2- [5- (120-Dibutylcarbamoyl-1-methylethyl) -2- (3,5-dimethyl-phenyl) -1H-indol-3-yl] -ethyl] - [4- (120-) benzyl ester]. pyridin-3-yl) carbamate, 40 mg of 10% palladium on carbon, 4 mL of absolute EtOH, and 4 mL of EtOAc were shaken with hydrogen (about 324 kPa) in a pressure vessel for 6 h. The catalyst was removed by filtration through celite under nitrogen and the filtrate was concentrated in vacuo at room temperature. The residue was purified by preparative TLC on four Analtech tapered silica gel plates (20 x 20), which were developed with 92.5: 5.5: 0.75 CH 2 Cl 2 -MeOH-concentrated NH 4 OH. Product bands from each plate were isolated, combined and extracted with 92.5: 7.5: 0.75 CH 2 Cl 2 -MeOH-concentrated NH 4 OH.

3o Koncentrací extraktů ve vakuu bylo získáno 51,4 mg (82 %) bleděžluté tuhé gumy homogenní na TLC v 92,5:5,5:0,75 CH2CI2-MeOHφ ·· · φφ φφφφ3o Concentration of the extracts in vacuo yielded 51.4 mg (82%) of a pale yellow, stiff gum; homogeneous by TLC in 92.5: 5.5: 0.75 CH 2 Cl 2 · ·· -MeOHφ φφ φφφφ

-85 koncentrovaný ΝΗ4ΟΗ. 500 MHz 1Η NMR (CDCI3) bylo v souladu s požadovanou strukturou. Hmotnostní spektrum (ESI): m/e 595,6 (M+H)+.-85 concentrated ΝΗ 4 ΟΗ. 500 MHz 1 H NMR (CDCl 3 ) was consistent with the assigned structure. Mass spectrum (ESI): m / e 595.6 (M + H) &lt; + & gt ; .

Postupem podobným postupu popisovanému v příkladech 7.1 a 5 7.2 byly připraveny následující sloučeniny:Following a procedure similar to that described in Examples 7.1 and 5.2, the following compounds were prepared:

···· • 4 4···· 4 4

4 4 • · · · 4 0 44 4 4 4

44 ····44 ····

4 0 44 0 4

0 440 44

440 4 4440 4 4

4 0 ·44 0 · 4

Příklad # Example # X-R7£8 X-R7 £ 8 Ri Ri m/e me 7A 7A Me. 1 Me Me 0 Me. Me Me 0 4-pyridyl 4-pyridyl 539 (M + H) 538 (M + H) 7A 7A Me. 1 Me Me 0 Me. Me Me 0 3-pyridyl 3-pyridyl 539 (Μ + H) 539 (+ + H) 7B 7B Me0^Me. Me MeO— 0 Me0 ^ Me. Me MeO— 0 3-pyridyl 3-pyridyl 599 (Μ + H) 599 (+ H) 7C 7C MeQ/^Me. Me MeC— Y< 0 MeQ / ^ Me. Me MeC— Y <0 4-pyridyl 4-pyridyl 599 (Μ + H) 599 (+ H) 7D 7D M(r Μθ Me Me-NY^ 0 M (r Μ θ Me Me - N Y ^ 0 4-pyridyl 4-pyridyl 511 (M + H) 511 (M + H) 7E 7E M(T Me Me Μβ'Υ^ 0 M ( T Me Me Μβ'Υ ^ 0) 3-pyridyl 3-pyridyl 511 (M + H) 511 (M + H) 7F 7F Me Me^|Mex Me xT Me MeMe Me ^ | x Me Me Me Me xT 4-pyridyl 4-pyridyl 595 (Μ + H) 595 (+ H) 7G 7G Me Me 1 Me. Me X?' Me MeMe Me Me 1. Me X? ' Me Me 3-pyridyl 3-pyridyl 595 (Μ + H) 595 (+ H)

• · • · · · • ·• • • •

7H 7H 1 Me. Me 0 1 Me. Me 0 4-pyridyi 4-pyridyl 595 (Μ + H) 595 (+ H) 71 71 X 1 Me Me Me—Νγ< 0X 1 Me Me Me - Ν γ <0 3-pyridyl 3-pyridyl 579 (Μ + H) 579 (L + H) 7J 7J HMe. Me MeyN^X^ Me 0 HMe. Me MeyN ^ X ^ Me 0 3-pyridyl 3-pyridyl 525 (Μ + H) 525 (+ H) 7K 7K uMex Me 0uMe x Me 0 3-pvridyI 3-pyridyl 511 (M + H) 511 (M + H) 7L 7L Me. 1 Me Me ΜδγΝγΧ Me 0Me. 1 Me Me Μδ γ Ν γΧ Me 0 3-pyridyl 3-pyridyl 553 (Μ + H) 553 (+ H) 7M 7M Me. 1 Me Me στ^ Me. Me Me στ ^ 3-pyridyl 3-pyridyl 593 (Μ + H) 593 (+ H) 7N 7N Me. 1 Me Me σΌ Me. Me Me σΌ 4-pyridyl 4-pyridyl 593 (Μ + H) 593 (+ H) 70 70 Me Me Η2Νγς 0Me Me Η 2 0γς 0 3-pyridyl 3-pyridyl 483 (Μ + H) 483 (+ H) 7P 7P Me. ΕίΟγΚ Μθ 0Me. ΕίΟγΚ Μθ 0 4-pyridyl 4-pyridyl ,/526,(M+H) #/·'??<:'??;??···'·ř?Y:: '.A·•••'••ΐ/’γ·· ·, / 526, (M + H) # / · '?? <:'??; ?? ··· '· ř? Y :: ' .A · ••• '•• ΐ /' γ ·· ·

• · • · · ·• • •

-88Příklad 8-88Example 8

CH3 (2-(2-(3,5-dimethylfenyl)-1 H-indol-3-vnethv0-(3-pyridin-3-vlcyklohexvQaminCH 3 (2- (2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-3-methyl) - (3-pyridin-3-ylcyclohexyl) amine

K roztpku 3-pyridin-3-yl-cyklohexanonu (30 mg v 1,5 ml suchého CDCI3) byl při O °C přidán roztok 2-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1H-indol-3yl]-ethylaminu (45 mg v 1 ml suchého CDCI3) a potom 206 mg síranu hořečnatého a směs byla při nízké teplotě míchána. Po 15 min bylo přidáno 26 mg borohydridu sodného a potom 1,0 mi methanolu a směs byia míchána dalších 30 min. Potom byla reakce přerušena přídavkem 2 N kyseliny chlorovodíkové a odpařena dosucha. Čištění koncentrátu preparativní TLC na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 9:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (8,4 mg).To a solution of 3-pyridin-3-yl-cyclohexanone (30 mg in 1.5 mL of dry CDCl 3 ) at 0 ° C was added a solution of 2- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indol-3yl) - ethylamine (45 mg in 1 mL dry CDCl 3) followed by 206 mg magnesium sulfate and stirred at low temperature, after 15 min 26 mg sodium borohydride was added followed by 1.0 mL methanol and the mixture was stirred for an additional 30 min. The reaction was quenched with 2 N hydrochloric acid and evaporated to dryness Purification of the concentrate by preparative TLC on silica gel (methylene chloride: methanol, 9: 1) afforded the title compound (8.4 mg).

Výroba syntetických meziproduktůProduction of synthetic intermediates

3-ovridin-3-vl-cyklohexanon3-Ovridin-3-yl-cyclohexanone

Krok AStep A

3-pyridin-3-vl-cyklohex-2-enon3-pyridin-3-yl-cyclohex-2-enone

K roztoku 3-ethoxy-2-cyklohexen-1-onu (1,4 g v 10 ml suchého tetrahydrofuranu) bylo přidáno 1,58 g 4-brompyridinu a směs byla důkladně míchána při - 78 °C. K této směsi bylo po kapkách přidáváno terc.-butyllithium (11,8 ml 1,7 M roztok v pentanu) a reakce byla ponechána probíhat při nízké teplotě. Po dvou hodinách byla reakce • · • · ·· · 4 4 4 ····To a solution of 3-ethoxy-2-cyclohexen-1-one (1.4 g in 10 mL dry tetrahydrofuran) was added 1.58 g of 4-bromopyridine and the mixture was stirred vigorously at -78 ° C. To this mixture was added t-butyllithium (11.8 mL of a 1.7 M solution in pentane) dropwise and the reaction was allowed to proceed at low temperature. After two hours, the reaction was 4 4 4 ····

4 4 · · 4 · ·· • 4 44 ·« 4 4444 4 • 4 444 4444 4 · 4 4 · 44 44 44 44 44 44 44 44

4444 44 4 44 444444 44

-89přerušena přídavkem 2 N kyseliny chlorovodíkové a zahřívána pod zpětným chladičem 14 hod. Potom byla směs ochlazena a neutralizována na pH 7 opatrným přidáváním 1 N hydroxidu sodného. Směs byla potom extrahována methylenchloridem a organická fáze sušena nad síranem sodným. Čištění koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát:hexan, 1:1, 2:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (1,37 g).The reaction mixture was cooled and neutralized to pH 7 by careful addition of 1 N sodium hydroxide. The mixture was then extracted with methylene chloride and the organic phase dried over sodium sulfate. Purification of the concentrate by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate: hexane, 1: 1, 2: 1) afforded the title compound (1.37 g).

Krok B io 3-pvridin-3-vl-cyklohexanonStep B. 10-Pyridin-3-yl-cyclohexanone

K roztoku 3-pyridin-3-yl-cyklohex-2-enonu (1,25 g v 50 ml ethanolu) bylo přidáno 164 mg platinového oxidového katalyzátoru a směs byla umístěna do atmosféry vodíku při 276 kPa. Po 2 hod byl katalyzátor odstraněn filtrací a filtrát byl koncentrován ve vakuu.To a solution of 3-pyridin-3-yl-cyclohex-2-enone (1.25 g in 50 mL of ethanol) was added 164 mg of platinum oxide catalyst and the mixture was placed under a hydrogen atmosphere at 50 psi. After 2 h, the catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo.

Čištění zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (ethylacetáthexan, 1:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (427 mg).Purification of the residue by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate: hexane, 1: 1) afforded the title compound (427 mg).

Postupem podobným postupu popsanému v příkladu 8 byly připraveny následující sloučeniny:Following a procedure similar to that described in Example 8, the following compounds were prepared:

Příklad # Example # (A) (AND) R? R? Rl Rl m/e me 8A 8A -CH2CH2- -CH2CH2- -(CH2)4-4(feny 1-4OMe)- (CH 2 ) 4 -4 (females 1-4OMe) 4-pyridyl 4-pyridyl 532 (Μ + H) 532 (+ H)

• ···· ·· ···· ♦· ·· • · · · · · · · · · • · ··· · · ·· • · ·· ·« φ ·· · · * • · «·· ··· • · · · · · · ·· ··· · Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · ··· · · · · · · · · ·

8B 8B -CHgCH?- -CHgCH? - -(CH2)4(fenyl-4OH)- (CH 2 ) 4 (phenyl-4OH) 4-pyridyl 4-pyridyl 518 (M + H) 517 (M + H) 8C 8C -CH<(Me)7CH7CH> -CH <(Me) 7CH 7 CH> -H -H 4-pyridvl 4-pyridyl 426 (Μ + H) 426 (+ H) 8D 8D XX XX -H -H 3-pyridyl 3-pyridyl 424 (Μ + H) 424 (+ H) 8E 8E O O -H -H 3-pyridyl 3-pyridyl 410 (M + H) 410 (M + H) 8F 8F -cx -cx -H -H 3-pyridyi 3-pyridyl 440 (Μ + H) 440 (+ H)

Příklad 9,1Example 9.1

Diizobutylamid kyseliny 2-(3,5-dimethylfenyl)-3-f2-(1-methyl-4-pyridin3-vl-butylamino)ethyn-1H-indol-5-karboxylové2- (3,5-Dimethyl-phenyl) -3- [2- (1-methyl-4-pyridin-3-yl-butylamino) -ethyl] -1H-indole-5-carboxylic acid diisobutylamide

Krok 9.1 AStep 9.1

Ethylester kyseliny 3-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-karboxylové3- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester

K roztoku ethylesteru kyseliny 3-(2-aminoethyl)-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-karboxylové (připravenému podle popisu v příkladu 5.1, 1,5 g v 30 ml suchého tetrahydrofuranu) při 0 °C byl přidán roztok di-terc.-butyldikarbonátu (1,9 g v 3 ml tetrahydrofuranu) a potom vodný roztok uhličitanu draselného (1 g v 10 ml vody) • · • ·To a solution of 3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester (prepared as described in Example 5.1, 1.5 g in 30 mL dry tetrahydrofuran) at 0 ° C was added a solution of di-tert-butyl dicarbonate (1.9 g in 3 ml of tetrahydrofuran) and then an aqueous solution of potassium carbonate (1 g in 10 ml of water)

- 91 a výsledná suspenze byla důkladně míchána při O °C. Po 12 min byla reakce ukončena přídavkem nadbytečného nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahována ethylacetátem. Organická část byla sušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu.91 and the resulting suspension was vigorously stirred at 0 ° C. After 12 min, the reaction was quenched with excess saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic portion was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.

Výsledná pevná látka byla postupně promyta methylenchloridem, hexanem a ethylacetátem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1,77 g).The resulting solid was washed sequentially with methylene chloride, hexane, and ethyl acetate to give the title compound (1.77 g).

Krok 9.1B 10 Kyselina 3-(2-terc.-butoxvkarbonylaminoethvl)-2-(3,5-dimethylfenvl)1 H-indol-5-karboxylováStep 9.1B 10 3- (2-tert-Butoxycarbonylaminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) 1H-indole-5-carboxylic acid

K suspenzi ethylesteru kyseliny 3-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)-2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-5-karboxylové (830 mg v 50 ml methanolu) bylo přidáno 8 ml 1,25 N hydroxidu sodného a směs byla na olejové lázni zahřáta na 75 °C. Po 5,5 hod byly přidány další 3 ml 1,25 N hydroxidu sodného a reakce byla ponechána probíhat další hod. V tomto čase byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a reakce byla zastavena přídavkem pufru pH 2. Směs byla extrahována ethylacetátem, promyta nasyceným roztokem chloriduTo a suspension of 3- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester (830 mg in 50 mL methanol) was added 8 mL 1.25 N sodium hydroxide and the mixture was heated to 75 ° C in an oil bath. After 5.5 hours, additional 3 mL of 1.25 N sodium hydroxide was added and the reaction was allowed to proceed for another hour. At this time, the mixture was cooled to room temperature and quenched by addition of pH 2 buffer. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated solution. chloride

2o amonného a organická část sušena nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu poskytla surovou kyselinu v kvantitativním výtěžku.The organic portion was dried over sodium sulfate. Concentration in vacuo provided the crude acid in quantitative yield.

Krok 9.1CStep 9.1C

Terc.-butylester_kyseliny_(2-í5-diizobutvlkarbamoyl-2-(3,525 dimethylfenyl)-1H-3-vnethyl)karbamové(2- (5-Diisobutylcarbamoyl-2- (3,525-dimethyl-phenyl) -1H-3-methyl) -carbamic acid) tert-butyl ester

K roztoku kyseliny 3-(2-terc.-butoxykarbonylaminoethyl)-2-(3,5dimethylfenyl)-1H-indol-5-karboxylové (200 mg v 12 ml methylenchloridu) bylo přidáno 104 mg 1-hydroxybenztriazolu a potom 118 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimiduTo a solution of 3- (2-tert-butoxycarbonylaminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid (200 mg in 12 mL of methylene chloride) was added 104 mg of 1-hydroxybenzotriazole followed by 118 mg of hydrochloride 1. - (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide

3o a směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 30 min bylo přidáno • · • ·3o and the mixture was stirred at room temperature. After 30 min added • · • ·

- 92 0,35 ml diizobutylaminu a směs byla míchána 14 hod při pokojové teplotě. Reakční směs byla potom koncentrována ve vakuu a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát, 2:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (230 mg).- 92 0.35 ml of diisobutylamine and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was then concentrated in vacuo and purified by flash chromatography on silica gel (hexane: ethyl acetate, 2: 1) to give the title compound (230 mg).

Krok 9.1DStep 9.1D

Diizobutvlamid kyseliny 3-(2-aminoethvD-2-(3,5-dimethvlfenyr)-1 Hindol-5-karboxylové3- (2-Aminoethylv-2- (3,5-dimethylphenyl) -1-hindole-5-carboxylic acid diisobutvlamide

K roztoku terc.-butylesteru kyseliny {2-[5-diizobutylkarbamoyl-2io (3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-3yl]ethyl}karbamové (230 mg v 12 ml methylenchloridu) při 0 °C bylo přidáno 0,55 ml anisolu a potom 3,4 ml kyseliny trifluoroctové a směs byla míchána při 0 °C. Po 1 hod byla směs koncentrována ve vakuu a zbylá kyselina byla odstraněna azeotropní destilací s toluenem. Čištění koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný, 90:8:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (173 mg).To a solution of {2- [5-diisobutylcarbamoyl-2io (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-3-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester (230 mg in 12 mL methylene chloride) at 0 ° C was added 0.55 ml of anisole followed by 3.4 ml of trifluoroacetic acid and the mixture was stirred at 0 ° C. After 1 h the mixture was concentrated in vacuo and the remaining acid was removed by azeotropic distillation with toluene. Purification of the concentrate by flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol: ammonium hydroxide, 90: 8: 1) afforded the title compound (173 mg).

Krok 9.1EStep 9.1E

Diizobutvlamid kyseliny 2-(3,5-dimethvlfenyl)-3-í2-( 1 -methyl-4-pyridin2o 3-vl-butvlamino)ethvn-1H-indol-5-karboxylové2- (3,5-Dimethylphenyl) -3- [2- (1-methyl-4-pyridin-20-yl) butylamino] ethine-1H-indole-5-carboxylic acid diisobutyl amide

K roztoku diizobutylamidu kyseliny 2-(2-aminoethyl)-2-(3,5dimethylfenyl)-1 H-indol-5-karboxylové (142 mg v suchém methanolu) bylo přidáno 19 mg 5-pyridin-3-yl-pentan-2-onu a pH bylo nastaveno na 6 přídavkem kyseliny trifluoroctové. K této směsi bylo přidáno přibližně 10 mg molekulárních sít 0,3 nm a potom 27 mg kyanoborohydridu sodného. pH bylo nastavováno příležitostně kyselinou trifluoroctovou v průběhu 36 hod pro udržení pH 6. Reakce byla potom ukončena přídavkem vodného roztoku uhličitanu draselného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická částTo a solution of 2- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid diisobutylamide (142 mg in dry methanol) was added 19 mg of 5-pyridin-3-yl-pentan-2 and the pH was adjusted to 6 by the addition of trifluoroacetic acid. To this mixture was added approximately 10 mg of 0.3 nm molecular sieves and then 27 mg of sodium cyanoborohydride. The pH was adjusted occasionally with trifluoroacetic acid over 36 hours to maintain pH 6. The reaction was then quenched by the addition of aqueous potassium carbonate solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. Organic part

3o byla postupně promyta vodným roztokem uhličitanu draselného a3o was washed successively with aqueous potassium carbonate solution and

- 93 roztokem soli, potom sušena nad síranem sodným. Purifikace koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný, 90:8:1) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu (32 mg) [m/e = 567 (M+H)] a nezreagovaný amin (115 mg).- 93 with brine, then dried over sodium sulphate. Purification of the concentrate by flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol: ammonium hydroxide, 90: 8: 1) afforded the title compound (32 mg) [m / e = 567 (M + H)] and unreacted amine (115 mg).

Výroba syntetických meziproduktůProduction of synthetic intermediates

Krok A io 4-pyridin-3-vl-butvraldehvdStep A 10-Pyridin-3-yl-butyraldehyde

K roztoku oxalylchloridu (0,74 ml v 5 ml suchého methylenchloridu) byl přidán při - 78 °C roztok methylsulfoxidu (0,90 ml v 5 ml methylenchloridu) a směs byla míchána 15 min při nízké teplotě. Byl přidán roztok 4-pyridin-3-yl-butan-1-olu (připravený stejně jako bylo popsáno v příkladu 2.1, 820 mg v 10 ml methylenchloridu) a reakce byla ponechána probíhat dalších 45 min a potom bylo přidáno 4 ml triethylaminu a směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 35 min byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována methylenchloridem. Organická částTo a solution of oxalyl chloride (0.74 mL in 5 mL dry methylene chloride) was added a solution of methyl sulfoxide (0.90 mL in 5 mL methylene chloride) at -78 ° C, and the mixture was stirred at low temperature for 15 min. A solution of 4-pyridin-3-yl-butan-1-ol (prepared as described in Example 2.1, 820 mg in 10 mL of methylene chloride) was added and the reaction was allowed to proceed for a further 45 min and then 4 mL of triethylamine and allowed to warm to room temperature. After 35 min, saturated sodium bicarbonate solution was added and the mixture was extracted with methylene chloride. Organic part

2o byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu za poskytnutí surové v názvu uvedené sloučeniny (813 mg).2o was washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give crude title compound (813 mg).

Krok BStep B

5-pyridin -3-yl-pentan-2-ol5-Pyridin-3-yl-pentan-2-ol

K roztoku methylmagnesiumbromidu (0,75 ml 3 M roztoku (diethylether) v 3,5 ml suchého tetrahydrofuranu) při 0 °C byl přidán roztok 4-pyridin-3-yl-butyraldehydu (133 mg v 1 ml tetrahydrofuranu) a směs byla míchána při nízké teplotě. Po 30 min byla reakce ukončena přídavkem nasyceného chloridu amonného a extrahována ·· • · · · » · · ·· • · · · ·« · ·· · · * • · · ·· · · · ···· ·· · ·· ··To a solution of methylmagnesium bromide (0.75 mL of a 3 M solution (diethyl ether) in 3.5 mL of dry tetrahydrofuran) at 0 ° C was added a solution of 4-pyridin-3-yl-butyraldehyde (133 mg in 1 mL of tetrahydrofuran) and stirred at low temperature. After 30 min, the reaction was quenched by addition of saturated ammonium chloride and extracted with H 2 O and extracted with CH 2 Cl 2. ·· ··

- 94 ethylacetátem. Organická část byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 95:5) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (71 mg).- 94 with ethyl acetate. The organic portion was washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol, 95: 5) gave the title compound (71 mg).

Krok CStep C

5-pyridin-3-yl-pentan-2-on5-Pyridin-3-yl-pentan-2-one

K roztoku oxalylchloridu (0,060 ml v 1 ml suchého io methylenchloridu) byl přidán při - 78 °C roztok methylsulfoxidu (0,075 ml v 0,25 ml methylenchloridu) a směs byla míchána při nízké teplotě 18 min. Roztok 5-pyridin-3-yl-pentan-2-olu (71 mg v 1 ml methylenchloridu) byl přidán a reakce byla ponechána pokračovat 40 min a potom bylo přidáno 0,35 ml triethylaminu a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 35 min byla přidána voda a směs byla extrahována methylenchloridem. Organická část byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Čištěním zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol,To a solution of oxalyl chloride (0.060 mL in 1 mL dry as well as methylene chloride) was added a solution of methyl sulfoxide (0.075 mL in 0.25 mL methylene chloride) at -78 ° C, and the mixture was stirred at low temperature for 18 min. A solution of 5-pyridin-3-yl-pentan-2-ol (71 mg in 1 mL of methylene chloride) was added and the reaction was allowed to proceed for 40 min and then 0.35 mL of triethylamine was added and the mixture was allowed to warm to room temperature. After 35 min, water was added and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic portion was washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Purification of the residue by flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol,

96:4) byla získána v názvu uvedená sloučenina (61 mg).96: 4), the title compound (61 mg) was obtained.

Příklad 9,2Example 9.2

CH • · · · • · •« « · · φ · · · · • φ · · · · · · · • φ · · φφ * ·Φ·Φ · • · · φ φ Φ·· • · · · ·· · *· *·CH · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

- 95 1 424243,5-dimethvlfenyl)-1 H-indol-3-vHethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahvdror4,4,1bipyridinvl- 1 95-424243.5 dimethvlfenyl) -1H-indol-3-vHethyl) -1,2,3,4,5,6-hexahvdror4,4, 1bipyridinvl

Krok 9.2A 5 142-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-3-vn-2-(3,4,5,6-tetrahvdro-2Hf4,4’1bipyridinyl-1 -vl)ethan-1,2-dionStep 9.2A 5 142- (3,5-Dimethylphenyl) -1H-indol-3-yn-2- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-4,4'-bipyridinyl-1-yl) ethane-1,2 -dion

K roztoku 2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indolu (200 mg v 2 ml suchého methylenchloridu) bylo po kapkách přidáno 0,083 ml oxalylchloridu a směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 1 hod io bylo přidáno 213 mg 1,2,3,4,5,6-hexahydro[4,4’]bipyridinyldihydrochloridu a potom 1,5 ml methylenchloridu a 0,567 ml triethylaminu a směs byla dále míchána při pokojové teplotě. Po 4 hod byla reakční směs zředěna ethylacetátem a postupně promyta vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a roztokem soli. Organická část byla sušena nad síranem sodným a koncentrát čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 96:4) za získání v názvu uvedené sloučeniny (148 mg).To a solution of 2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole (200 mg in 2 mL dry methylene chloride) was added dropwise 0.083 mL oxalyl chloride and the mixture was stirred at room temperature. After 1 h, 213 mg of 1,2,3,4,5,6-hexahydro [4,4 '] bipyridinyldihydrochloride was added, followed by 1.5 ml of methylene chloride and 0.567 ml of triethylamine and the mixture was further stirred at room temperature. After 4 h, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed sequentially with water, saturated aqueous ammonium chloride solution and brine. The organic portion was dried over sodium sulfate and the concentrate purified by flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol, 96: 4) to give the title compound (148 mg).

Krok 9.2BStep 9.2B

14242-(3,5-dimethvlfenyr)-1H-indol-3-vnethyl)-1.2,3,4,5,6-hexahydroÍ4,4’1bipvridinyl14242- (3,5-Dimethylphenyl) -1H-indol-3-methyl) -1,2,3,4,5,6-hexahydro-4,4,4'-bipvridinyl

K roztoku 1-[2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-3-yl]-2-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[4,4’]bipyridinyl-1-yl)ethan-1,2-dionu (148 mg v suchém tetrahydrofuranu bylo po kapkách přidáno 2,71 ml 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem v olejové lázni. Po 1,5 hod byla směs ochlazena a reakce byla zastavena postupným přidáním 30 ml vody a 4 ml hydroxidu amonného a 25 ml ethylacetátu. Směs byla filtrovánaTo a solution of 1- [2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indol-3-yl] -2- (3,4,5,6-tetrahydro-2H- [4,4 '] bipyridinyl-1-yl) ethane -1,2-dione (148 mg in dry tetrahydrofuran was added dropwise 2.71 mL of a 1 M solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran and the mixture was heated under reflux in an oil bath. After 1.5 h the mixture was cooled and the reaction was stopped by 30 ml of water and 4 ml of ammonium hydroxide and 25 ml of ethyl acetate were added

3o pro odstranění pevných podílů. Organická část byla promyta roztokem • · · ·3o to remove solids. The organic portion was washed with a solution.

-96soli, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (71 mg), m/e = 410 (M+H).-96 salt, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give the title compound (71 mg), m / e = 410 (M + H).

Příklad 9.3Example 9.3

io 2-F2-(3,5-dimethvlfenvl)-3-í2-fmethvl-f4-(pyridin-4-vl)butvnamino1ethvn1 H-indol-5-vl1-N,N-dibutvlizobutyramid2-F2- (3,5-dimethylphenyl) -3- (2-methyl-f4- (pyridin-4-yl) butylamino) ethyl] H-indol-5-yl-N, N-dibutylisobutyramide

Suchá baňka obsahující 67 mg (0,113 mmol) 2-(2-(3,5dimethylfenyl)-3-[2-[methyl-[4-(pyridin-4-yl)butyl]amino]ethylj-1H-indol5-yl]-N,N-dibutylizobutyramidu (připraveného podle příkladu 7.2), 33,9 mg (1,3 mmol) paraformaldehydu a 100 mg práškových molekulárních sít 0,3 nm byla opatřena šeptem a důkladně propláchnuta dusíkem. Potom bylo přidáno 2,65 ml MeOH a 65,2 μΙ (67,8 mg, 1,13 mmol) ledové kyseliny octové a směs byla míchána 35 min při pokojové teplotě. Potom bylo přidáno 28,4 mg (0,452) kyanoborohydridu sodného a po dalších 20 min 2,5 ml bezvodého THF. Po několika minutách ukázala TLC úplný průběh reakce. Potom byla směs zfiltrována a filtrát byl třepán v oddělené nálevce s roztokem soli. Vodná fáze byla extrahována ještě 3 x CH2CI2. Spojené organické frakce byly sušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu.Dry flask containing 67 mg (0.113 mmol) 2- (2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [methyl- [4- (pyridin-4-yl) butyl] amino] ethyl] -1H-indol-5-yl] -N, N-dibutylisobutyramide (prepared according to Example 7.2), 33.9 mg (1.3 mmol) paraformaldehyde and 100 mg powdered 0.3 nm molecular sieves were whispered and thoroughly flushed with nitrogen, then 2.65 ml MeOH was added. and 65.2 μΙ (67.8 mg, 1.13 mmol) of glacial acetic acid and the mixture was stirred at room temperature for 35 min, then 28.4 mg (0.452) of sodium cyanoborohydride was added and after a further 20 min 2.5 ml After several minutes, TLC showed complete reaction, then the mixture was filtered and the filtrate was shaken in a separate funnel with brine, and the aqueous phase was extracted three more times with CH 2 Cl 2 The combined organic fractions were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo.

Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientově eluce 99:1:0,1 až 95:5:0,5 CH2CI2-MeOH-koncentrovaný NH4OH) za získání 31,1 mg (45 %) v názvu uvedené sloučeniny jako sklovité hmoty homogenní na TLC 95:5:0,5 CH2CI2-MeOH-konc. NH4OH. 500The residue was purified by flash chromatography on silica gel (gradient elution 99: 1: 0.1 to 95: 5: 0.5 CH 2 Cl 2 -MeOH-concentrated NH 4 OH) to afford 31.1 mg (45%) of the title compound. homogeneous on TLC 95: 5: 0.5 CH 2 Cl 2 -MeOH-conc. NH 4 OH. 500

4··· • ·5 ··· • ·

4 4 · 4 4 4 44 • 4 44 44 4 4444 4 • 4 ··· 444 • 44 · 44 · ·· ··4 4 · 4 4 4 44 • 4 44 44 4 4444 4 • 4 ··· 444 • 44 · 44 · ·· ··

-97MHz 1H NMR (CDCl3) bylo v souladu s požadovanou strukturou, m/e = 609,5 (M+H). 1 H-NMR (CDCl 3 ) was consistent with the desired structure, m / e = 609.5 (M + H).

Podobným způsobem jako způsob popsaný v příkladech 9.1, 9.2 a 9.3 byly připraveny následující sloučeniny.In a similar manner to that described in Examples 9.1, 9.2 and 9.3, the following compounds were prepared.

Příklad # Example # -N(R2)-(A)--N (R 2) - (A) - XRTtRs Ri XRTtRs Ri m/e me 9A 9A /-\ ΟΟζθ / - \ ΟΟζθ -NH-C0N(Et)2 -NH-CON (Et) 2 3-pyridyl 3-pyridyl 596 (M-H) 596 (M-H) 9B 9B /-\ -C°2H / - \ - C 2 H -NH-C0N(Et)? -NH-CON (Et)? 3-pyridyi 3-pyridyl 568 (M-H) 568 (M-H) 9C 9C /—< CO2Et/ - <CO 2 Et -NH-CO(4morfolin) -NH-CO (4-morpholine) 3-pyridyl 3-pyridyl 610 (Μ + H) 610 (Μ + H) 9D 9D /——γ CO2H -3-/ —— γ CO 2 H -3- -NH-CO(4morfolin) -NH-CO (4-morpholine) 3-pyridyl 3-pyridyl 582 (M-H) 582 (M-H) 9E 9E -O- -O - -NH-CON(Et)2 -NH-CON (Et) 2 3-pyridyi 3-pyridyl 524 (M-H) 524 (M-H)

9F 9F —f/ \/ -F/ \ / -H -H 3-pyridyi 3-pyridyl 425 (M + H) 425 (M + H) 9G 9G -H -H 4-pyridyi 4-pyridyl 425 (M + H) 425 (M + H) 9H 9H -H -H 4-pyridyI 4-Pyridyl 411 (Μ + H) 411 (Μ + H) 91 91 -NHCH2CH2CH2O- -NHCH2CH2CH2O- -COOEt -COOEt Pr Et Ex Et 582 (Μ + H) 582 (Μ + H) 9J 9J n?» n? » C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 4-pyridyI 4-Pyridyl 595 (M + H) 595 (M + H) 9K 9K -NHCH2CH2CH2O- -NHCH2CH2CH2O- C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyl 3-pyridyl 555 (M + H) 555 (M + H) 9L 9L -NHCH(Me)CH2CH2- -NHCH (Me) CH 2 CH 2 - C(O)N(ÍBu)2 C (O) N (tBu) 2 3-pyridyi 3-pyridyl 553 (M + H) 553 (M + H) 9M 9M -ΝΉCHfMe)CH2CH2CH2--ΝΉCHfMe) CH 2 CH 2 CH 2 - C(O)N(iBub C (O) N (iBub 4-pyridyl 4-pyridyl 567 (M + H) 567 (M + H) 9N 9N (cis) -NHCH2CH=CH-(cis) -NHCH 2 CH = CH- C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyi 3-pyridyl 537 (Μ + H) 537 (Μ + H) 9N 9N (trans) -nhch2ch=ch-(trans) -nhch 2 ch = ch- C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyi 3-pyridyl 537 (M + H) 537 (M + H) 90 90 -NHCH2CH2CH(Me)- -NHCH 2 CH 2 CH (Me) - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 4-pyridyl 4-pyridyl 553 (M + H) 553 (M + H) 9P 9P -NHCH2CH2CH(Me)- -NHCH 2 CH 2 CH (Me) - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyi 3-pyridyl 553 (M + H) 553 (M + H) 9Q 9Q -NHCH2CH2-O-CH2- -NHCH 2 CH 2 -O-CH 2 - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyl 3-pyridyl 555 (M + H) 555 (M + H) 9R 9R -N(Et)CH2CH2CH2CH2- -N (Et) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - C(Me)2C(O)N(iBu)2 C (Me) 2 C (O) N (iBu) 2 4-pyridyi 4-pyridyl ' f ' //' ' / , ' , , f y Z 'f '//' ' /, ',, f y Z

• ·• ·

9S 9S -NHCHoCHfCHsKHx ch2--NHCHoCHfCHsKHx ch 2 - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyi 3-pyridyl ' - \ 1·Ο·ΚΙ '- \ 1 · Ο · ΚΙ 9T 9T -nhch2ch2ch2, CHÍCH3)--nhch 2 ch 2 ch 2 , CHICH 3) - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 4-pyridyi 4-pyridyl 9U 9U -NHCH2CH2CH(CH3)CH2--NHCH 2 CH 2 CH (CH 3) CH 2 - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyl 3-pyridyl ΪΜ+Β ΪΜ + Β 9V 9V -NHCH(CH3)CH2--NHCH (CH 3) CH 2 - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyi 3-pyridyl /539 (Μ.+-Ή) / 539 (+ + -) 9W 9W -N(Me)ch2ch2ch2ch2--N (Me) ch 2 ch 2 ch 2 ch 2 - C(O)N(Et)2 C (O) N (Et) 2 4-pyridyl 4-pyridyl — - 9X 9X -NHC(CH3)2CH2CH2ch2--NHC (CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 CH 2 - C(O)N(íBu)2 C (O) N (tBu) 2 3-pyridyi 3-pyridyl '581 '581 9Y 9Y -NHC(CH3)2CH2CH2CHíOH)--NHC (CH 3) 2 CH 2 CH 2 CHOH) - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyl 3-pyridyl , sn M+H) , sn M + H) 9Z 9Z -NHC(CH3)2CH=CHCHfOH)--NHC (CH 3 ) 2 CH = CHCH 2 OH) - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyi 3-pyridyl 595 '  595 ' 9Z 9Z -NHC(CH3)2CH2CH2ch2--NHC (CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 CH 2 - C(Me)2C(O)N(Et)2C (Me) 2 C (O) N (Et) 2 3-pyridyi 3-pyridyl 9AA 9AA -nhch2ch2--nhch 2 ch 2 - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyl 3-pyridyl .........525 ......... 525 9BB 9BB -nhch2ch2--nhch 2 ch 2 - C(Me)2C(O)N(Et)2 C (Me) 2 C (O) N (Et) 2 3-pyridyl 3-pyridyl 511 „ 511 ' 9CC 9CC -NHC(CH3)2CH=CHCHÍOH)--NHC (CH 3 ) 2 CH = CHCHOH) - C(O)N(íBu)2 C (O) N (tBu) 2 4-pyridyl 4-pyridyl 9DD 9DD -NHC(CH3)2CH2CH2CHÍOH)--NHC (CH 3) 2 CH 2 CH 2 CHOH) - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 4-pyridyl 4-pyridyl Υ'597 ; -ÍM+HV 59'597; -IM + HV 9EE 9EE -NHC(CH3)2CH2CH2ch2--NHC (CH 3) 2 CH 2 CH 2 ch 2 - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 4-pyridyl 4-pyridyl WWphW WWphW 9FF 9FF -NHC(CH3)2CH=CHCH(OH)--NHC (CH 3 ) 2 CH = CHCH (OH) - C(Me)2C(O)NCEť)2 C (Me) 2C (O) NEC 1) 2 4-pyridyl 4-pyridyl Υ58ΙΟ·: ,,. /r''/' ' .....>:·' ·.·.·.Υ58ΙΟ ·: ,,. / r '' / ''.....>: · '·. ·. ·.

• ·• ·

- 100 ·· ···· • · · · · · • · · · ·· • · · ·· · · « • · · · · • ·· ·«- 100 ·· ···· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

9GG 9GG -NHC(CH3)2CH2CH2ch2--NHC (CH3) 2CH2CH 2 CH 2 - C(Me)2C(O)N(Et)2 C (Me) 2 C (O) N (Et) 2 4-pyridyl 4-pyridyl 567 567 9HH 9HH -NHCH2CH(CH3)CH2CH2--NHCH 2 CH (CH 3) CH 2 CH 2 - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 4-pyridyl 4-pyridyl 567' '' (MÍHV 567 '' '(MI 9Π 9Π -nhch2CH(CH2CH3)CH2CH2--nhch 2 CH (CH 2 CH 3) CH 2 CH 2 - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 4-pyridyl 4-pyridyl 551 / {M+H> 551 / (M + H &lt; + &gt;) 9JJ 9JJ -NHCH2CH2- -NHCH2CH2- C(Me)2C(O)N(Et)2C (Me) 2 C (O) N (Et) 2 4-pyridyl 4-pyridyl 5ir > {M+H} 5ir> {M + H} 9KK 9KK -NHCH2CH2- -NHCH2CH2- C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 4-pvridyI 4-pyridyl 525 (M + W 525 (M + W

(2-(2-(3,5-dimethylfenvl)-5-methansulfonyl-1 Η-ίηάοΙ-3-νΠρΓθρνΙ)-(4pyridin-4-yl-butvOamin(2- (2- (3,5-Dimethyl-phenyl) -5-methanesulfonyl-1 H -inden-3-yl) - (4-pyridin-4-yl-butylamine)

Krok 10AStep 10A

N-methoxy-N-methylamid kyseliny 2-methylcyklopropankarboxylové2-Methyl-cyclopropanecarboxylic acid N-methoxy-N-methylamide

K roztoku kyseliny 2-methylcyklopropankarboxylové (10 g ve směsi 200 ml benzenu a 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu) při 0 °C bylo přidáno 10,5 ml oxalylchloridu a směs byla míchána 30 min při 0 °C, a potom ohřátá v průběhu 30 min na pokojovou teplotu. Potom bylo přidáno 14,6 g hydrochloridu Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu a 41 ml triethylaminu. Směs byla míchána při pokojové teplotě 1 hod a potom byla reakce přerušena přídavkem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Vodná část byla extrahována ethylacetátem a spojené ···· • · · · · 4 · 4 · · * · 4 4 4 44*4To a solution of 2-methylcyclopropanecarboxylic acid (10 g in a mixture of 200 mL of benzene and 2 mL of Ν, Ν-dimethylformamide) at 0 ° C was added 10.5 mL of oxalyl chloride and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 min. 30 min to room temperature. 14.6 g of Ν, Ο-dimethylhydroxylamine hydrochloride and 41 ml of triethylamine were then added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then quenched with saturated sodium bicarbonate. The aqueous portion was extracted with ethyl acetate and the combined 4 - 4 - 4 - 4 - 44 - 4

4 44 44 4 4444 ·4,444 44,4444 ·

444 444444 444

4444 44 4 44 «44444 44 4 44

- 101 organické části byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem sodným a koncentrovány ve vakuu. Produkt byl čištěn destilací za sníženého tlaku za poskytnutí 8,9 g oleje.The organic portions were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The product was purified by distillation under reduced pressure to give 8.9 g of an oil.

Krok 10B (3,5-dimethylfenvl)-(2-methylcvklopropyl)methanonStep 10B (3,5-Dimethyl-phenyl) - (2-methyl-cyclopropyl) -methanone

K roztoku 5-brom-meta-xylenu (5,7 ml ve 120 ml suchého tetrahydrofuranu) při - 78 °C bylo přidáno 30,6 ml 1,4 M roztoku nbutyllithia v hexanu a směs byla míchána při nízké teplotě. Po 15 min io byl přidán v průběhu 5 min po kapkách roztok N-methoxy-Nmethylamidu kyseliny 2-methylcyklopropankarboxylové (5,0 g v 50 ml tetrahydrofuranu) a směs byla ponechána pomalu ohřát na pokojovou teplotu. Po 1 hod byla reakce ukončena přídavkem 20 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a 40 ml vody. Tato směs byla extrahována ethylacetátem, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli a sušena nad síranem sodným za poskytnutí 6,95 g surové v názvu uvedené sloučeniny.To a solution of 5-bromo-methoxylene (5.7 mL in 120 mL dry tetrahydrofuran) at -78 ° C was added 30.6 mL of a 1.4 M solution of n-butyllithium in hexane and the mixture was stirred at low temperature. After 15 min, a solution of 2-methylcyclopropanecarboxylic acid N-methoxy-N-methylamide (5.0 g in 50 mL tetrahydrofuran) was added dropwise over 5 min and the mixture was allowed to warm slowly to room temperature. After 1 h, the reaction was quenched by the addition of 20 mL of 2 N hydrochloric acid and 40 mL of water. This mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, and dried over sodium sulfate to give 6.95 g of the crude title compound.

Krok 10CStep 10C

2o 2-í2-(3l5-dimethylfenyl)-5-methansulfonvl-1 H-indol-3-vnpropvlamin2o 2-2- (3 l 5-dimethylphenyl) -5-methanesulfonyl-1H-indole-3-vnpropvlamin

K roztoku (4-methansulfonylfenyl)hydrazinu (1,88 g v 20 ml nbutanolu) při 95 °C byl přidán (3,5-dimethylfenyl)-(2methylcyklopropyl)methanon (2,24 g) a směs byla zahřívána na olejové lázni na 110 °C. Po 16 hod byla reakce ochlazena na pokojovou teplotu a vlita do 200 ml diethyletheru a výsledná hnědá sraženina byla oddělena filtrací. Pevné látky byly rozpuštěny ve 300 ml vody a extrahovány diethyletherem. Vodná část byla zalkalizována přídavkem 1 N hydroxidu sodného a potom extrahována diethyletherem. Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným a koncentrovány ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií • 444To a solution of (4-methanesulfonylphenyl) hydrazine (1.88 g in 20 mL n-butanol) at 95 ° C was added (3,5-dimethylphenyl) - (2-methylcyclopropyl) methanone (2.24 g) and the mixture was heated in an oil bath at 110 ° C. Noc: 2 ° C. After 16 h, the reaction was cooled to room temperature and poured into 200 mL of diethyl ether, and the resulting brown precipitate was collected by filtration. The solids were dissolved in 300 mL of water and extracted with diethyl ether. The aqueous portion was made basic by addition of 1 N sodium hydroxide and then extracted with diethyl ether. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography • 444

44··44 ··

4444

4 44 4 44444,444 4,444

4 4 4 4 44 444 4 4 44 44

4 4 4 4 4 4 444 4 4 • 4 444 444 •444 44 4 ·4 444 4 4 4 4 4 444 4 4 • 4444 444 • 444 44 4 · 4 44

- 102 na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 9:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (313 mg).102 on silica gel (methylene chloride: methanol, 9: 1) gave the title compound (313 mg).

Krok 10D (2-(2-(3,5-dimethvlfenvO-5-methansuifonvl-1H-indol-3-vnpropyl)-(4Pvridin-4-vl-butvOaminStep 10D (2- (2- (3,5-Dimethylphenyl-5-methanesulfonyl-1H-indol-3-yl) propyl) - (4-pyridin-4-yl) butylamine

Směs 4-pyridin-4-yl-butyraldehydu (23 mg), 2-[2-(3,5dimethylfenyl)-5-methansulfonyl-1 H-indol-3-yl]propylaminu (50 mg) a síranu hořečnatého (76 mg) byla zředěna 1,5 ml CDCI3 a míchána io při - 5 °C. Po 15 min byl přidán roztok borohydridu sodného (6,8 mg v 1,5 ml suchého methanolu) a směs byla míchána při nízké teplotě dalších 20 min. Potom byla reakce přerušena přídavkem vody, reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická část postupně promyta vodou a roztokem soli a potom sušena nad síranem sodným.A mixture of 4-pyridin-4-yl-butyraldehyde (23 mg), 2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-methanesulfonyl-1H-indol-3-yl] propylamine (50 mg) and magnesium sulfate (76 mg) ) was diluted with 1.5 mL of CDCl 3 and stirred at -5 ° C. After 15 min a solution of sodium borohydride (6.8 mg in 1.5 mL dry methanol) was added and the mixture was stirred at low temperature for another 20 min. The reaction was quenched with water, extracted with ethyl acetate, and the organic portion washed successively with water and brine and then dried over sodium sulfate.

Čištění koncentrátu preparativní TLC na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 9:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (29 g).Purification of the concentrate by preparative TLC on silica gel (methylene chloride: methanol, 9: 1) afforded the title compound (29 g).

Postupem podobným postupu popsanému v příkladech 7 a 10 byly připraveny následující sloučeniny:Following a procedure similar to that described in Examples 7 and 10, the following compounds were prepared:

Příklad # Example # H „ R9a/N—H 'R 9a / N - XR7,R8 XR7, R8 Rl Rl m/e me I AND 10A 10A MeO^\ H MeO ^ \ H -NHC(O)Ph -NHC (O) Ph 4 4 4-pyridyl 4-pyridyl 575 (M-H) 575 (M-H)

- 103 ·· ····- 103 ·· ····

10B 10B V* H Χλ V * H Χλ m 6 m 6 4 4 4-pyridyi 4-pyridyl 526 (M + H) 526 (M + H) 10C 10C H Xx H Xx Me Me 0 Me Me 0 4 4 4-pyridyl 4-pyridyl 553 (M + H) 553 (M + H) 10D 10D H H Mex Me (EDsnXX^ 0Me x Me (EDsnXX ^ 0) 4 4 3-pyridyi 3-pyridyl 553 (M + H) 553 (M + H) 10E 10E H H Me. Me 0 Me. Me 0 4 4 4-pyridyi 4-pyridyl llxsff ιβιβ llxsff ιβιβ 10F 10F Υθ H X~x Υθ H X ~ x Me. Me (E^xX 0 Me. Me (E ^ xX 0 4 4 4-pyridyl 4-pyridyl ιββ ιββ 10G 10G Ye H X~xY e H X ~ x Me Me (SuíísNXK^ 0 Me Me 0 4 4 4-pyridyl 4-pyridyl HfflB IBie HfflB IBie 10H 10H H XX, K Me H XX, K Me Me Me (Εί^χΧ 0 Me Me (Εί ^ χΧ 0 4 4 3-pyridyl 3-pyridyl 553, · 553, · 101 101 Ye H x-,··,Y e H x -, ··, Me^ Me “γ, Me ^ Me “Γ, 2 2 3-pyridyi 3-pyridyl ; 498 (M+H) ; 498 (M + H)

Příklad 11Example 11

Diethylamid_kyseliny_2-(3,5-dichlorfenvl)-3-f2-(4-pyridin-3-ylbutvlamino)ethyU-1 H-indol-5-karboxylové2- (3,5-Dichlorophenyl) -3- [2- (4-pyridin-3-ylbutylamino) ethyl] -1H-indole-5-carboxylic acid diethylamide

Krok 11A • · • ·Step 11A

- 104 Ethylester_kyseliny 2-(3,5-dichlorfenvl)-3-f2-(4-pyridin-3-vlbutvlamino)ethvn-1H-indol-5-karboxvlové- 104 2- (3,5-Dichlorophenyl) -3- [2- (4-pyridin-3-butylamino) ethyl] -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester

K roztoku ethylesteru kyseliny 3-(2-aminoethyl)-2-(3,5dichlorpropyl)-1H-indol-5-karboxylové (připravenému podle popisu v příkladu 5.1, 100 mg v 7,0 ml chloroformu) při - 5 °C bylo přidáno 172 mg síranu hořečnatého a potom 46,3 mg 4-pyridin-3-ylbutyraldehydu a směs byla 15 min míchána pří nízké teplotě. Potom byl přidán roztok borohydridu sodného (13,7 mg v 1,2 ml suchého methanolu) a po dalších 40 min byla reakce ukončena přídavkem io vody. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a nasycený uhličitan drselný, extrahována a organická fáze byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem sodným. Čištění koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methynol, 92:8) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (100 mg).To a solution of 3- (2-aminoethyl) -2- (3,5-dichloropropyl) -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester (prepared as described in Example 5.1, 100 mg in 7.0 mL chloroform) at -5 ° C was 172 mg of magnesium sulfate was added followed by 46.3 mg of 4-pyridin-3-ylbutyraldehyde and the mixture was stirred at low temperature for 15 min. A solution of sodium borohydride (13.7 mg in 1.2 mL dry methanol) was then added and after a further 40 min the reaction was quenched by the addition of water. The mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated carbonate, extracted and the organic phase was washed with brine and dried over sodium sulfate. Purification of the concentrate by flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methylene, 92: 8) afforded the title compound (100 mg).

Krok 11BStep 11B

Ethylester kyseliny 3~f2-fterc.-butoxykarbonyl-(4-pyridin-3-vlbutvl)amino1ethvl)-2-(3,5-dichlorfenyl)-1H-indol-5-karboxylové3- (2- tert -Butoxycarbonyl- (4-pyridin-3-ylbutyl) aminoethyl) -2- (3,5-dichlorophenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester

K roztoku ethylesteru kyseliny 2-(3,5-dichlorfenyl)-3-[2-(420 pyridin-3-yl-butylamino)ethyl]-1 H-indol-5-karboxylové (500 mg v 8 ml suchého tetrahydrofuranu) bylo přidáno 331 mg di-terc.butyldikarbonátu při 0 °C a potom vodný roztok uhličitanu draselného (215 g ve 4 ml vody a výsledná suspenze byla důkladně míchána při 0 °C. Po 1 hod byla reakce ukončena přídavkem nadbytečného vodného roztoku chloridu amonného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická část byla sušena nad síranem sodným a koncentrována ve vakuu. Čištění zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 96,5:3,5) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (472 mg).To a solution of 2- (3,5-dichlorophenyl) -3- [2- (420 pyridin-3-yl-butylamino) ethyl] -1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester (500 mg in 8 mL dry tetrahydrofuran) was added 331 mg of di-tert-butyl dicarbonate was added at 0 ° C followed by aqueous potassium carbonate solution (215 g in 4 mL of water and the resulting suspension was vigorously stirred at 0 ° C. After 1 h the reaction was quenched with excess aqueous ammonium chloride solution and The organic portion was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo Purification of the residue by flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol, 96.5: 3.5) afforded the title compound (472 mg).

Krok 11CStep 11C

-105 Kyselina 3-f2-fterc.-butoxvkarbonvl-(4-pvridin-3-vl-butyl)aminolethvll·2-(3,5-dichlorfenvQ-1H-indol-5-karboxvlová-105 3- (2-tert-butoxycarbonyl- (4-pyridin-3-yl-butyl) aminolethyl) -2- (3,5-dichlorophenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid

K suspenzi ethylesteru kyseliny 3-{2-[terc.-butoxykarbonyl-(4pyridin-3-yl-butyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dichlorfenyi)-1H-indol-55 karboxylové (65 mg ve 4 ml methanolu) při 0 °C bylo přidáno 1,4 ml 1,25 N roztoku hydroxidu sodného a směs byla zahřívána na olejové lázni na 75 °C. Po 2,5 hod byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a reakce byla ukončena přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs byla extrahována ethylacetátem, promyta io nasyceným roztokem chloridu amonného a organická část sušena nad síranem sodným. Koncentrace ve vakuu poskytla surovou v názvu uvedenou sloučeninu (63 mg).To a suspension of 3- {2- [tert-butoxycarbonyl- (4-pyridin-3-yl-butyl) -amino] -ethyl} -2- (3,5-dichloro-phenyl) -1H-indole-55-carboxylic acid ethyl ester (65 mg in 4 ml of methanol) at 0 ° C was added 1.4 ml of 1.25 N sodium hydroxide solution and the mixture was heated in an oil bath at 75 ° C. After 2.5 h, the mixture was cooled to room temperature and quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated ammonium chloride solution and the organic portion dried over sodium sulfate. Concentration in vacuo afforded the crude title compound (63 mg).

Krok 11DStep 11D

Terc.-butylester kyseliny {2-[2-(315-dichlorfenvl)-5-diethvlkarbamoyl1H-indol-3-vHethvl)-(4-pvridin-3-vl-butyl)karbamovéTert-Butyl {2- [2- (3 1 5-Dichlorophenyl) -5-diethvlkarbamoyl1H-indol-3-vHethvl) - (4-pyridin-3-yl-butyl) -carbamic

K roztoku kyseliny 3-{2-[terc.-butoxykarbonyl-(4-pyridin-3-ylbutyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dichlorfenyl)-1 H-indol-5-karboxylové (63 mg v 6 ml methylenchloridu) bylo přidáno 24,2 mg 1-hydroxybenztriazolu a potom 26,7 mg 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu a směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 30 min bylo přidáno 0,06 ml diethylaminu a směs byla míchána 16 hod při pokojové teplotě. Reakční směs byla potom zakoncentrována ve vakuu a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol, 95:5) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (63 mg).To a solution of 3- {2- [tert-butoxycarbonyl- (4-pyridin-3-ylbutyl) amino] ethyl} -2- (3,5-dichlorophenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid (63 mg in 6 ml of methylene chloride) was added 24.2 mg of 1-hydroxybenzotriazole followed by 26.7 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and the mixture was stirred at room temperature. After 30 min, 0.06 mL of diethylamine was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was then concentrated in vacuo and purified by flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol, 95: 5) to give the title compound (63 mg).

Krok 11E • ·Step 11E • ·

-106 Diethylamid kyseliny 2-(3,5-dichlorfenyl)-3-f2-(4-pyridín-3-vlbutvlamino)ethvH-1H-indol-5-karboxylové-106 2- (3,5-Dichloro-phenyl) -3- [2- (4-pyridin-3-butylamino) -ethyl] -1H-1H-indole-5-carboxylic acid diethylamide

K roztoku terč.-butylesteru kyseliny {2-[2-(3,5-dichlorfenyl)-5diethylkarbamoyl-1H-indol-3-yl]ethyl}-(4-pyridin-3-yl-butyl)karbamové (63 mg v 3 ml methylenchloridu) při 0 °C bylo přidáno 0,15 ml anisolu a potom 0,76 ml kyseliny trifluoroctová a směs byla míchána při 0 °C. Po 1,5 hod byla přidána další dávka 0,5 ml kyseliny trifluoroctové a míchání pokračovalo další hodinu, potom byla směs zakoncentrována ve vakuu a zbylá kyselina odstraněna azeotropní destilací s toluenem. io Čištění koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný, 90:6,5:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (38 mg). m/e=537 (M).To a solution of {2- [2- (3,5-dichloro-phenyl) -5-diethyl-carbamoyl-1H-indol-3-yl] -ethyl} - (4-pyridin-3-yl-butyl) -carbamic acid tert-butyl ester (63 mg in 3 ml of methylene chloride) at 0 ° C was added 0.15 ml of anisole followed by 0.76 ml of trifluoroacetic acid and the mixture was stirred at 0 ° C. After 1.5 h a further portion of 0.5 mL trifluoroacetic acid was added and stirring continued for an additional hour, then the mixture was concentrated in vacuo and the remaining acid removed by azeotropic distillation with toluene. Purification of the concentrate by flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol: ammonium hydroxide, 90: 6.5: 1) afforded the title compound (38 mg). m / e = 537 (M).

Podobným postupem jako byl popsán v příkladu 11 byly připraveny následující sloučeniny:In a similar manner to that described in Example 11, the following compounds were prepared:

Příklad # Example # XR?d<8 XR? D <8 Rl Rl m/e me 11A 11A O O 3-pyridvl 3-pyridyl 582 (Μ + H) 582 (+ H) 11B 11B -COOEt -COOEt 3-pvridvi 3-pvridvi 510 (M) 510 (M) 11C 11C -C0N(iBu)2 -CO (iBu) 2 3-pyridvl 3-pyridyl 593 (M) 593 (M) 1 ID 1 ID -C0N(nBu)2 -CNN (nBu) 2 3-pvridvl 3-pvridvl 593 (M) 593 (M) 11E 11E -CON(Et)2 -CON (Et) 2 I Me °'N I Me ° N 541 (M) 541 M

- 107 Příklad 12.1- 107 Example 12.1

1-(2-(3,5-dÍmethvlfenv0-3-r2-(4-pyridin-4-vl-butvlamino)ethvH-1 Hindol-5-yl)ethanon io Krok 12.1 A1- (2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- (4-pyridin-4-yl-butylamino) ethyl] -1H-indol-5-yl) ethanone Step 12.1 A

Ethylester kyseliny 3-f2-rterc.-butoxvkarbonvl-(4-pvridin-4-vl-butvPamino1ethvl)-2-(3,5-dimethylfenvO-1H-indol-5-karboxylové3- [2- tert -Butoxycarbonyl- (4-pyridin-4-yl-butylamino) ethyl] -2- (3,5-dimethylphenyl-1H-indole-5-carboxylic acid ethyl ester)

Připravuje se podle popisu v příkladu 9.1 krok A, přičemž se vychází z ethylesteru kyseliny 3-(3,5-dimethylfenyl)-3-[2-[4-(pyridin-415 yl)butylamino]-ethyl]-1 H-indol-5-karboxylové (příklad 5.1 krok B) a vzniká v názvu uvedená sloučenina.Prepared as described in Example 9.1, Step A, starting from 3- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- [4- (pyridin-415 yl) butylamino] ethyl] -1H-indole ethyl ester -5-carboxylic acid (Example 5.1, Step B) to give the title compound.

Krok 12.1 BStep 12.1 B

Kyselina 3-(2-rterc.-butoxykarbonvl-(4-pvridin-4-vl-butvl)aminolethvl)20 2-(3,5-dimethvlfenyl)-1 H-indol-5-karboxylová3- (2-tert-butoxycarbonyl- (4-pyridin-4-yl-butyl) aminolethyl) 20 2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid

Připravuje se podle popisu v příkladu 9.1 krok B, přičemž se vychází z ethylesteru kyseliny 3-{2-[terc.-butoxykarbonyl-(4-pyridin-4yl-butyl)-amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylfenyl)-1H-indol-5-karboxylové a používá se hydroxid lithný za vzniku v názvu uvedené sloučeniny.Prepared as described in Example 9.1, Step B starting from 3- {2- [tert-butoxycarbonyl- (4-pyridin-4-yl-butyl) -amino] ethyl} -2- (3,5-dimethylphenyl) ethyl ester 1H-indole-5-carboxylic acid and lithium hydroxide is used to give the title compound.

Krok 12.1C • · • ·· ·Step 12.1C • · • ·· ·

- 108 Terc.-butylester kyseliny {2-f2-(3,5-dimethvlfenvn-5-(methoxymethvlkarbamoyl)-1H-indol-3-vn-ethvl}(4-pvridin-4-vl-butyl)karlbamové- 108 {2- [2- (3,5-Dimethyl-phenyl-5- (methoxymethyl) -carbamoyl) -1H-indol-3-yn-ethyl} (4-pyridin-4-yl-butyl) -carbbamic acid tert-butyl ester

K roztoku kyseliny 3-{2-[terc.-butoxykarbonyl-(4-pyridin-4-ylbutyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylfenyi)-1 H-indol-5-karboxylové (1,44 g ve 25 ml Ν,Ν-dimethylformamldu) při 0 °C bylo přidáno 540 mg 1hydroxybenztriazolu (HOBt) a potom 0,44 ml 4-methylmorfolinu a 365 mg hydrochloridu Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu. Po 15 min bylo přidáno 815 mg 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu (EDC) a směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po třech io dnech reakce byla přidána další část 540 mg HOBt, 0,44 ml 4methylmorfolinu, 365 mg Ν,Ο-dimethylhydroxylamin hydrochloridu a 815 mg EDC. Reakce se zastavila po čtyřech dnech zakoncentrováním ve vakuu a opětnou koncentrací z toluenu pro odstranění všech těkavých látek. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a postupně promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, potom sušen nad síranem sodným. Čištění koncentrátu bleskovou chromatografií na silikagelu (hexanrethylacetát, 30:70; potom 20:80; potom 0:100) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (1,4 g).To a solution of 3- {2- [tert-butoxycarbonyl- (4-pyridin-4-ylbutyl) amino] ethyl} -2- (3,5-dimethylphenyl) -1H-indole-5-carboxylic acid (1,44 g in 25 ml of Ν, Ν-dimethylformamide) at 0 ° C was added 540 mg of 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) followed by 0.44 ml of 4-methylmorpholine and 365 mg of Ν, Ο-dimethylhydroxylamine hydrochloride. After 15 min, 815 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature. After three days of reaction, another portion of 540 mg of HOBt, 0.44 mL of 4-methylmorpholine, 365 mg of Ν, Ο-dimethylhydroxylamine hydrochloride and 815 mg of EDC were added. The reaction was stopped after four days by concentration in vacuo and re-concentration from toluene to remove any volatiles. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine, then dried over sodium sulfate. Purification of the concentrate by flash chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate, 30:70; then 20:80; then 0: 100) gave the title compound (1.4 g).

2o Krok 12.1D2o Step 12.1D

Terc-butylester kyseliny 3-(2-fterc.-butoxvkarbonvl-(4-pyridin-4-ylbutvl)-amino1ethvt)-2-(3.5-dimethylfenvD-5-(methoxymethylkarbamoyl) indol-1-karboxylové3- (2-tert-Butoxycarbonyl- (4-pyridin-4-ylbutyl) aminoethyl) -2- (3,5-dimethylphenyl) -5- (methoxymethylcarbamoyl) indole-1-carboxylic acid tert-butyl ester

Připravuje se stejně jak se popisuje v příkladu 9.1 krok A, přičemž se vychází z terc.-butylesteru kyseliny {2-(2-(3,5dimethylfenyl)-5-(methoxymethylkarbamoyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl}(4pyridin-4-yl-butyl)karbamové (1,4 g) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1,55 g).Prepared as in Example 9.1, Step A, starting from {2- (2- (3,5-dimethylphenyl) -5- (methoxymethylcarbamoyl) -1H-indol-3-yl] ethyl) tert-butyl ester (4-pyridin-4-yl-butyl) carbamic (1.4 g) to give the title compound (1.55 g).

3o Krok 12.1E3o Step 12.1E

- 109 Terc-butvlester kyseliny 5-acetyl-3-f2-fterc.-butoxvkarbonvl-(4-pyridin4-νΙ^υίνΙ)-3ΠΊίηοΐ6ίΙινΙ}-2-(3,5^ϊηΐ6ΐΙιν1ί6ηνΙ)^οΙ-1-karboxylové- 109 5-Acetyl-3- (2-tert-butoxycarbonyl- (4-pyridin-4-yl) -3-trifluoromethyl) -3- (3,5-dimethyl-6-carboxylic acid) t-butyl ester

K roztoku terc.-butylesteru kyseliny 3-{2-[terc.-butoxykarbonyl(4-pyridin-4-yl-butyl)-amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylfenyl)-55 (methoxymethylkarbamoyl)indol-l-karboxylové (0,069 g ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu) při - 10 °C bylo přidáno 0,20 ml 1,5 M roztoku methyllithia v etheru a směs byla míchána při nízké teplotě. Po 45 min byla reakce ukončena přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahována ethylacetátem. Organická io část byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem sodným a koncentrát byl čištěn preparativní TLC na silikagelu (hexan:ethylacetát, 2:3) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (58 mg).To a solution of 3- {2- [tert-butoxycarbonyl (4-pyridin-4-yl-butyl) -amino] ethyl} -2- (3,5-dimethylphenyl) -55 (methoxymethylcarbamoyl) indole- 1-carboxylic acid (0.069 g in 3 mL dry tetrahydrofuran) at -10 ° C was added 0.20 mL 1.5M methyllithium in ether and the mixture was stirred at low temperature. After 45 min, the reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic and portion were washed with brine, dried over sodium sulfate, and the concentrate was purified by preparative TLC on silica gel (hexane: ethyl acetate, 2: 3) to give the title compound (58 mg).

Krok 12.1 FStep 12.1 F

1-{2-(3,5-dimethylfenyl,)-3-f2-(4-pvridin-4-yl-butvlamino)ethyn-1Hindol-5-vl)ethanon1- {2- (3,5-dimethylphenyl,) -3-2- (4-pyridin-4-yl-butylamino) ethane-1H-indol-5-yl) ethanone

Připravuje se stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 9.1 krok D, přičemž se vychází z terc.-butylesteru kyseliny 5-acetyl-3-{220 [terc.-butoxykarbonyl-(4-pyridin-4-yl-butyl)-amino]ethyl}-2-(3,5dimethylfenyl)indol-1-karboxylové (120 mg) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (82 mg). m/e=440 (M+H).Prepared in the same manner as described in Example 9.1, Step D, starting from 5-acetyl-3- {220 [tert-butoxycarbonyl- (4-pyridin-4-yl-butyl) -amino] tert-butyl ester ethyl} -2- (3,5-dimethylphenyl) indole-1-carboxylic acid (120 mg) to give the title compound (82 mg). m / e = 440 (M + H) &lt; + &gt;

Příklad 12,2Example 12.2

• · • · · · • · · · · · · « • · « · · · ♦ · · · · • 9 » · · · · • « · · »· · « · «• 9 • 9 · 9 · · · · · · · · · · · · · · · ·

-1101-(2-(3,5-dimethvlfenvl)-3-f2-(4-pvridin-4-vl-butvlamíno)ethyH-1 Hindol-5-yl)ethanol-1101- (2- (3,5-Dimethylphenyl) -3- [2- (4-pyridin-4-yl-butylamino) ethyl-1 H -indol-5-yl) ethanol

K roztoku 1 -(2-(3,5-dimethylfenyl)-3-[2-(4-pyridin-4-ylbutylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl}ethanonu (45 mg ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu) při 0 °C bylo přidáno 0,30 ml 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a směs byla míchána při nízké teplotě. Po 45 min byla reakce ukončena přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická část byla promyta roztokem soli, sušena nad io síranem sodným a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný, 90:10:0,25) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (40 mg). m/e=442 (M+H).To a solution of 1- (2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- (4-pyridin-4-ylbutylamino) ethyl] -1H-indol-5-yl} ethanone (45 mg in 2 mL dry tetrahydrofuran) 0.30 mL of a 1 M solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran was added at 0 ° C and the mixture was stirred at low temperature, after 45 min the reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. over sodium sulfate and purified by flash chromatography on silica gel (methylene chloride: methanol: ammonium hydroxide, 90: 10: 0.25) to give the title compound (40 mg) m / e = 442 (M + H).

Příklad 12.3Example 12.3

0-methvloxim 1 -(2-(3,5-dimethvlfenvl)-3-f2-(4-pyridin-4-vlbutvlamino)ethyll-1H-indol-5-vr)ethanonu1- (2- (3,5-Dimethylphenyl) -3- [2- (4-pyridin-4-butylamino) ethyl) -1H-indol-5-yl] ethanone O-methyl-oxime

K roztoku 1-(2-(3,5-dimethylfenyl)-3-[2-(4-pyridin-4-ylbutylamino)ethyl]-1 H-indol-5-yl}ethanonu (22 mg v 0,50 ml methanolu) bylo přidáno 102 mg trihydrátu octanu sodného a 63 mg hydrochloridu methoxylaminu a směs byla míchána při pokojové teplotě. Po 20 hod byla směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl suspendován v ethylacetátu a postupně promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli. Organická část byla sušena nad síranem sodným a koncentrát byl čištěn preparativní TLC • · · · • 4 4 ·To a solution of 1- (2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- (4-pyridin-4-ylbutylamino) ethyl] -1H-indol-5-yl} ethanone (22 mg in 0.50 mL) 102 mg of sodium acetate trihydrate and 63 mg of methoxylamine hydrochloride were added and the mixture was stirred at room temperature After 20 h, the mixture was concentrated in vacuo and the residue was suspended in ethyl acetate and washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine. was dried over sodium sulfate and the concentrate was purified by preparative TLC.

- 111 25- 111 25

4 · ·4 · ·

4 4 · · ··4 4 · · ··

4» · 4 ·4 »· 3 ·

4 4 ·· ♦* na silikagelu (methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný, 90:10:0,25) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (23 mg). m/e=469 (M+H).Silica gel (methylene chloride: methanol: ammonium hydroxide, 90: 10: 0.25) to give the title compound (23 mg). m / e = 469 (M + H) &lt; + &gt;.

Postupem podobným jako v příkladech 12.1, 12.2 a 12.3 byly připraveny následující sloučeniny:The following compounds were prepared in a similar manner to Examples 12.1, 12.2 and 12.3:

Příklad # Example # XR7.R8 XR7.R8 m/e me 12A 12A 0 mA 0 mA 440 (M+H) . 440 (M + H). 12B 12B 0 II 0 II '502 (M+H) 502 (M + H) pA Bye ?'<> en i f '? i <> en i f ' U AT ' e* >nn /···?' tie tet*, „/ .,Λ , „„ffl 'e *> nn / ···?' those aunt *, '/., Λ,' 'ffl 12C 12C OH I OH AND 504 (M+H) 505 (M + H) l/V^· l / v ^ · U AT 12D 12D 0 JI 0 HER ;520(M;+HX 520 (M + HX); PA BYE :FtFFF' : FtFFF ' 'r f! \sZ·' r f! \ sZ · 12E 12E 0 Me 0 Me 468(M+-H); z z zz^ v ' 468 (M &lt; + &gt;-H); z z zz ^ v ' 12F 12F OH OH .470:(M-+K>: , zz' * e .470: (M- + K>:) e I Me AND Me Z z z z z V z z*** ' ' s ' ''te +* Z z z z z V z z *** '' s' '' te + * 12G 12G 0 M\ A0 M \ A .482 (M + H); 482 (M + H); Me^j Me Me ^ j Me z Z' /zz*·» 7,,'/' from Z '/ zz * · »7 ,,' / '

- 112 ·♦ · · • 4 4 · • · ·· ··· · *- 112 · 4 · · 4 4 · · · · *

4 ·4 ·

12H 12H Me 0 AA Me 0 AA 121 121 0 Me 0 Me ;:482(K^H); r , 'z s v Λ «Χα ' : 482 (K + H); r, 'zs in Λ «Χα' 12J 12J 0 0 ,4S2(M^R)· ' Λ, ' ΖΖΛ Z , 4S2 (M ^ R) · Λ, Λ Λ Z

Příklad 13 ίο Postupy podobnými postupům popsaným v příkladech 1 až 12 se připravují následující sloučeniny:Example 13 The following compounds were prepared by procedures similar to those described in Examples 1 to 12:

• · φ · ·· φφφφ• · φ · ·· φφφφ

- 113 • Φ φφ φφ φ φφ φ φφφφ φ · φφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφφφφ φφ φφφ φφφ φφφφ φφ φ φφ φφ- 113 • Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

Příklad # Example # X-R7,R8 X-R 7, R 8 R, Ro z R9al X<N— RwXoaR, Ro of R 9al X < N - RwXoa (A)-R, (A) -R, 13Α 13Α Me. I Me Me 0 Me. I Me Me 0 /Me Ě H /Me Ě H Lx Lx 13Β 13Β Me ] Me Me 0 Me Me Me 0 H H — - 13C 13C Me. I Me Me 0 Me. I Me Me 0 xMe -: H x Me -: H X X 13D 13D Me 1 Me Me Me^N>X\ 0Me 1 Me Me Me ^ N > X \ 0 Me. Me u XX Me. Me u XX X. X. 13Ε 13Ε Me 1 Me Me Me^N^X Ó Me 1 Me Me Me ^ N ^ X O Me Me h Me Me h x> x> 13F 13F Me. I Me Me We\^N\X\ 0Me. I Me Me We \ ^ N \ X \ 0 Me Me h Xx Me Me h Xx

0 0 • · Φ ·0 0

000 000 000 0 00 « 00 00000 000 000 0 00

-114 --114 -

13G 13G Me 1 Me Me Me^bkjX^ 0 Me 1 Me Me Me ^ bkjX ^ 0 Me Me h Xa Me Me h Xa x x 13H 13H Me 1 Me Me Me^btX^ 0 Me 1 Me Me Me ^ btX ^ 0 H Me Me H Me Me xc xc 131 131 Me l Me Me Me^N^X 0 Me 1 Me Me Me ^ N ^ X 0 H Me^Me H Me ^ Me X X 13J 13J Me. | Me Me 0 Me. | Me Me 0 H <X-Z Me MeH <X - Z Me Me X X 13K 13K Me 1 Me Me Ue^N-,Χ 0 Me 1 Me Me Ue ^ N-, Χ 0 H 'X'- Me Me H 'X'- Me Me X X 13L 13L Me 1 Me Me 0 Me Me Me 0 H ΧγΝχΧ^ MeH Χγ Ν χΧ ^ Me 13M 13M Me I Me Me Me^X>\ 0 Me I Me Me Me ^ X> \ 0 H Me H Me X» X » 13N 13N Me 1 Me Me Μβ^ΝγΧ 0 Me 1 Me Me Μβ ^ ΝγΧ 0 H Me H Me X X 130 130 Me. 1 Me Me Me^r<>\ 0Me. 1 Me Me M e ^ r <> \ 0 H Me H Me 0 0

• · · ·• · · ·

- 115 ·* ···· ·· 44 * · 4 4 4 4 4 4 · · 4 4 44 • 4 4 4 · 4«« · ♦ • 4 4 4 4 4 •4 4 44 44- 115 · * ···· ·· 44 * · 4 4 4 4 4 4 · · 4 4 44 • 4 4 4 · 4 «« 4 4 4 4 4 4 44 44

13P 13P Me I Me. Me Me^fkX 0 Me I Me. Me Me ^ fkX 0 Xs^Xř Xs ^ X ř 13Q 13Q Me. I Me Me Me^N^X 0 Me. I Me Me Me ^ N ^ X 0 Ye Η ΠY e Η Π 13R 13R Me. I Me Me Me^N^X 0 Me. I Me Me Me ^ N ^ X 0 h XF Lxh X F Lx 13S 13S Me. I Me Me Me^N^X^ 0 Me. I Me Me Me ^ N ^ X ^ 0 Η V Η V 13T 13T Me. I Me Me Μβ^ΝχΧ 0 Me. I Me Me Μβ ^ ΝχΧ 0 Ye H \ FY e H \ F 13U 13U Me. I Me Me Me\X'X<\ 0Me. I Me Me Me \ X'X < \ 0 Y® H \F Y ® H \ F 13V 13V HF2<X 1 Me. Me hf^vX 0HF 2 <X 1 Me. Me hf ^ vX 0 C; C; 13W 13W HF2C. 1 Me. Me HF2C^nXX^ 0HF 2 C. 1 Me. Me HF 2 C ^ nXX ^ 0 γθ s γθ s 13X 13X h2fc. 1 Me. Me H2FC^N^X 0h 2 fc. 1 Me. Me H 2 FC ^ N ^ X 0 H H

• · · ·• · · ·

·· ··· ··· ··· ·

·· 44 • 9 4 4 *·· 44 • 9 4

-116 --116 -

13Y 13Y h2fck I Me. Me h2fc^n^X 0 2 fck I Me. Me h 2 fc ^ n ^ X 0 13Z 13Z I Me. Me 0 I Me. Me 0 o O 13AA 13AA P3C\ I Me. Me FÍCX>CX. 0P 3 C I Me. Me F X C > CX. 0 H H 13BB 13BB F3C^ 0F 3 C-0 H H 13CC 13CC f3c^ 0f 3 c ^ 0 H —-Q H —-Q 13DD 13DD Me. I Me Me Μθ^.Ν.χ 0 Me. I Me Me Μθ ^ .Ν.χ 0 13EE 13EE Me. I Me Me Me.^N.X 0 Me. I Me Me Me 0 Me Me 13FF 13FF Me. | Me Me 0 Me. | Me Me 0 H H 13GG 13GG Me. I Me Me Me^f<X 0 Me. I Me Me Me ^ f <X 0 H H

- 117 ···· ·· ··<·- 117 ········

9999

9 9 99 9 9

9 999 99

999 9 9998 9 9

9 99 9

9999

- 118 10- 117 10

Zastupuje:Represented by:

ZOVÁ »ZOVÁ »

- 119 * ♦· · ·· ···· ·♦ ·· • · · ♦ • · ·· ·· · · · • · ·- 119 * · · · 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119 119

9999

Claims (1)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Sloučenina vzorce kdeA compound of the formula wherein A je Ci-C6 alkyl, substituovaný C^Ce alkyl, C3-C7 cykloalkyl, substituovaný C3-C7 cykloalkyl, C3-C6 alkenyl, substituovaný C3-C6 alkenyl, C3-C6 alkinyl, substituovaný C3-Cs alkinyl, Ci-C6 alkoxy, nebo C0-Cs alkyl-S(0)n-Co-C5 alkyl, Co-Cg alkyi-O-Co-Cg alkyl, Co-Cg alkyl-NRis-Co-Cg alkyl, kde R18 a C0-C5 alkyl mohou být spojeny za vytvoření kruhu, , nebo jednoduchá vazba.A is C 1 -C 6 alkyl, substituted C 3 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, substituted C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl substituted C 3 -C s alkynyl, Ci-C6 alkoxy, or C 0 -CS alkyl-s (0) n -C-C5 alkyl, Co-Cg alkyl-O-Co-Cg alkyl, Co-Cg alkyl -NR 18 -C 0 -C 6 alkyl, wherein R 18 and C 0 -C 5 alkyl may be joined to form a ring, or a single bond. Ro je atom vodíku, Ci-Cs alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, kde substituenty jsou jak definovány níže; aryl, substituovaný aryl, aralkyl nebo substituovaný aralkyl, kde substituenty jsou jak definovány pro R3, R4 a R5.R is hydrogen, C -C alkyl, substituted Ci-C6 alkyl, wherein the substituents are as defined below; aryl, substituted aryl, aralkyl or substituted aralkyl, wherein the substituents are as defined for R 3 , R 4 and R 5 . Rí jeRí je - 120 44 4444 • 4 <- 120 44 4444 • 4 < 4 44 4 4 44 4 4 44 4 44 4 4 44 4 4 4 444 44 44<· 444 <· 4 4 44 4 4444 Λ, ' RR, 'R R.R. *13 & .N ^|N \/.\/N R'1 * 13 & .N ^ | N \ /. \ / N R ' 1 N , N *19 <7n *15 Rm Λ19N, N * 19 <7n * 15 Rm Λ 19 JsCaJ^’3 *14 *ιΓ *13 *14 ,A v>JsCaJ ^ 3 * 14 * ΓΓ * 13 * 14, A in> N-N R,g n_n rT^NNN R, G n _n ^ rT N I *13 li/ \-J RÍ?'*14 ^11 _ΛI * 13 li / \ -J R? '* 14 ^ 11 _Λ Wfi’3 *15 R14W fi ' 3 * 15 R14 T/JY’3 *15 R,4 *15 R· ,^j*13 nY Ru HnT / JY ' 3 * 15 R, 4 * 15 R ·, ^ j * 13 nY Ru Hn R13R13 Λ n-nΛ n-n Ί1 / Y«13Ί1 / Y «13 T.4T.4 R,5N' RN ~1*13R, 5 N ' R N ~ 1 * 13 Rl4R14 -N^N-R iN=N-N ^ N-R i N = N 4/11 4/11 N ZN N=<N Z NN = < ^Y\r^ Y \ r Rií ÝNRií Ý N Rl4 Λ19R14 Λ 19 R2 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aralkyl, substituovaný aralkyl, aryl, substituovaný aryl, alkyl-ORn, Ci-C6(NRiiRi2)i Ci-C6(CONRiiRi2) nebo C(NR„R12)NH;R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, aralkyl, substituted aralkyl, aryl, substituted aryl, alkyl-OR 11, C 1 -C 6 (NR 11 R 12 ) and C 1 -C 6 (CONR 11 R 12 ) or C (NR 11 R 12 ) NH; R2 a A spolu tvoří kruh o 5 až 7 atomech;R 2 and A together form a ring of 5 to 7 atoms; R3, R4 a R5 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, substituovaný C2C6 alkenyl, CN, nitro, Ci-C3 perfluoralkyl, Ci-C3 perfluoralkoxy, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, RnO(CH2)p-, RnC(0)0(CH2)P-, R11OC(O)(CH2)p-, -(CH2)pS(O)nRi7, -(CH2)PC(O)NR11R12 nebo halogen; kde R17 je atom vodíku Ci-C6 alkyl, Ci-C3 perfluoralkyl, aryl nebo substituovaný aryl;R 3 , R 4 and R 5 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, substituted C 2 -C 6 alkenyl, CN, nitro, C 1 -C 3 perfluoroalkyl, Ci-C3 perfluoroalkoxy, aryl, substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, RNO (CH 2) p -, RNC (0) 0 (CH2) p -, R 11 OC (O) (CH 2) p -, - (CH 2 ) p S (O) n R 17, - (CH 2 ) p C (O) NR 11 R 12 or halogen; wherein R 17 is hydrogen C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 3 perfluoroalkyl, aryl or substituted aryl; R3 a R4 spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 až 7 atomech uhlíku nebo heterocyklický kruh obsahující 1-3 heteroatomy zvolené z atomů N, O a S;R 3 and R 4 together form a carbocyclic ring of 3 to 7 carbon atoms or a heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S; ·« ···· .:. : ·..· :· «····.:. : · .. ·: -121 R6 je atom vodíku, C^Ce alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, C1-C3 perfluoralkyl, CN, NO2, halogen, RiiO(CH2)p-, NR12C(O)R11( NR12C(O)NRhR12 nebo SOnRn;-121 R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, aryl, substituted aryl, C 1 -C 3 perfluoroalkyl, CN, NO 2 , halogen, R 10 O (CH 2 ) p -, NR 12 C (O ) R 11 (NR 12 C (O) NR h R i 12 or SO n R; R7 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl nebo substituovaný Ci-C6 alkyl, 5 pokud je X atom vodíku nebo halogen, tak R7 není přítomen;R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or substituted C 1 -C 6 alkyl; 5 when X is hydrogen or halogen R 7 is absent; Rg je atom vodíku, C(O)OR9, C(O)NRnR12, NRnR12, C(O)Rn, NR12C(O)R11( NRi^OJNRuRu, NR12S(O)2Rh, NRi2S(O)2NRhR12, OC(O)R„, OC(O)NRhR12, ORn,R g is hydrogen, C (O) OR 9, C (O) NRnR 12 NRnR 12, C (O) R, NR 12 C (O) R 11 (NR ^ OJNRuRu, NR 12 S (O) 2 R h, NR 12 S (O) 2 NR 12 , OC (O) R 11, OC (O) NR 12 , OR 11 , SOnRii. S(0)nNRi-|R12, C-i-C6alkyl nebo substituovaný Ci-C6 alkyl, pokud X je atom vodíku nebo halogen, tak Rs není přítomen; neboSO n Rii. S (0) n NRi- | R12, Ci-C6 alkyl or substituted Ci-C6 alkyl, unless X is hydrogen or halogen, then R is absent; or R7 a Rg spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech;R 7 and R 8 together form a carbocyclic ring of 3-7 atoms; Rg a Rga jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovanýR g and R g and R are independently hydrogen, Ci-C6 alkyl, substituted Ci-Cg alkyl; aryl nebo substituovaný aryl, aralkyl nebo substituovaný aralkyl, kde m * 0; neboC 1 -C 8 alkyl; aryl or substituted aryl, aralkyl or substituted aralkyl, wherein m * 0; or OO R9 a R9a spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech nebo || kde m * 0R 9 and R 9a together form a carbocyclic ring of 3-7 atoms or || where m * 0 Rg a A spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3 - 7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomú kde m + 0; neboR 8 and A together form a heterocyclic ring containing 3-7 carbon atoms and one or more heteroatoms wherein m + 0; or R10 a R10a jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl nebo substituovaný aralkyl; neboR 10 and R 10a are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl or substituted aralkyl; or OO R10 a R10a spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech nebo ||;R10 and R10a together form a carbocyclic ring of 3-7 atoms or || R9 a R10 spolu tvoří karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech uhlíku nebo heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomú, kde m * 0; nebo φ ·R 9 and R 10 together form a carbocyclic ring of 3-7 carbon atoms or a heterocyclic ring containing one or more heteroatoms wherein m * 0; or φ · - 122 φφ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ ♦<· · φ φ φ φ φ φ • φ · φ φ- 122 φ φ φ · · · φ · · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · · · · · · · · · · φ φ R9 a R2 spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů, kde m * 0; neboR 9 and R 2 together form a heterocyclic ring containing 3-7 carbon atoms and one or more heteroatoms wherein m * 0; or R10 a R2 spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů;R 10 and R 2 together form a heterocyclic ring containing 3-7 carbon atoms and one or more heteroatoms; R10 a A spolu tvoří heterocyklický kruh obsahující 3-7 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů; neboR 10 and A together form a heterocyclic ring containing 3-7 carbon atoms and one or more heteroatoms; or Rn a R12 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, aryl, substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, karbocyklický kruh o 3 - 7 atomech nebo io substituovaný karbocyklický kruh obsahující 3-7 atomů;R 11 and R 12 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, a carbocyclic ring of 3-7 atoms, or a substituted carbocyclic ring of 3-7 atoms; Rn a Ri2 spolu mohou tvořit popřípadě substituovaný kruh s 3 7 atomy;R 11 and R 12 together may form an optionally substituted ring of 37 atoms; R13 je atom vodíku, OH, NR7R8, NRhSO2(Ci-C6 alkyl), NRnSO2(substituovaný C^Ce alkyl), NRnSO2(aryl),R 13 is hydrogen, OH, NR 7 R 8 , NR 10 SO 2 (C 1 -C 6 alkyl), NR 11 SO 2 (substituted C 1 -C 6 alkyl), NR 11 SO 2 (aryl), NRnSO2(substituovaný aryl), NRhSO2(Ci-C3 perfluoralkyl);NR 11 SO 2 (substituted aryl), NR 11 SO 2 (C 1 -C 3 perfluoroalkyl); SO2NRh(C1-C6 akyl), SO2NRn(substituovaný Ci-C6 alkyl), SO2NRn(aryl), SÓ2NRn(substituovaný aryl), SO2NR11(C1C3 perfluoralkyl); SO2NR11(C(O)C1-C6 alkyl); SO2NRu(C(O)substituovaný Ci-C6 alkyl); SO2NRn(C(O)-aryl);SO 2 NR h (C 1 -C 6 akyl), -SO 2 NR n (substituted Ci-C6 alkyl), SO 2 NR (aryl), SO 2 NR (substituted aryl), SO 2 NR 11 (C 1 -C 3 perfluoroalkyl ); SO 2 NR 11 (C (O) C 1 -C 6 alkyl); SO 2 NR 11 (C (O) substituted C 1 -C 6 alkyl); SO 2 NR 11 (C (O) -aryl); 2o SO2NRn(C(O)-substituovaný aryl); S(O)n(C1-C6 alkyl);20 SO 2 NR 11 (C (O) -substituted aryl); S (O) n (C 1 -C 6 alkyl); S(O)n (substituovaný Ci-Cs alkyl), S(O)„(aryl), S(O)n(substituovaný aryl), Ci-C3 perfluoralkyl, Ci-C3 perfluoralkoxy, Ci-C6 alkoxy, substituovaný Ci-C6 alkoxy, COOH, halogen, NO2 nebo CN;S (O) n (substituted Cl-C alkyl), S (O) "(aryl), S (O) n (substituted aryl) Ci-C3 perfluoroalkyl, Ci-C3 perfluoroalkoxy, Ci-C6 alkoxy , substituted with C 1 -C 6 alkoxy, COOH, halogen, NO 2 or CN; Ru a Ri5 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovanýR 11 and R 15 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted Ci-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, substituovaný C2-C6 alkenyl, CN, nitro, C,-C3 perfluoralkyl, Ci-C3 perfluoralkoxy, aryl substituovaný aryl, aralkyl, substituovaný aralkyl, RiiO(CH2)p-, RuCíOOíCH^p-, R,iOC(O)(CH2)p-,C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, substituted C 2 -C 6 alkenyl, CN, nitro, C 1 -C 3 perfluoroalkyl, C 1 -C 3 perfluoroalkoxy, aryl substituted aryl, aralkyl, substituted aralkyl, R 10 O (CH 2) p -, RuCíOOíCH ^ p-, R, IOC (O) (CH 2) p -, 3o -(CH2pS(O)nR17, -(CH2)pC(0)NRuR12 nebo halogen; kde R17 • 4 ···· • · ·· »«· » · 4 4 43o - (CH 2 pS (O) n R 17 , - (CH 2 ) p C (O) NR 11 R 12 or halogen; where R 17 • 4 · 4 · 4 4444 -123 je atom vodíku, C-i-C6 alkyl, C1-C3 perfluoralkyl, aryl nebo substituovaný aryl;-123 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 3 perfluoroalkyl, aryl or substituted aryl; R16 je atom vodíku, Ci-C6 alkyl, substituovaný Ci-C6 alkyl, nebo N(RhR12);R 16 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, or N (RhR 12 ); Ris je atom vodíku, C^Cs alkyl, substituovaný Ci-Cs alkyl, C(O)OR9, CCOJNRuR^, C(0)R11t S(O)nR1i: Ris is hydrogen, C ^ Cs alkyl, substituted Ci-C alkyl, C (O) OR 9, CCOJNRuR ^, C (0) R 11 t S (O) n R 1i: Ris je vždy jak definován pro R13 nebo R14;R 18 is always as defined for R 13 or R 14 ; X je atom vodíku, halogen, N, O, S(0)n, C(0), (CRnRi2)p; C2-C6 alkenyl, substituovaný C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkinyl nebo substituovaný C2-C6 alkinyl; kde X je atom vodíku nebo halogen, R7 a Rg nejsou přítomny; kde X je O, S(0)n, C(0), nebo CRiiRi2 je možné pouze R7 nebo R8;X is hydrogen, halogen, N, O, S (O) n , C (O), (CR 11 R 12 ) p ; C 2 -C 6 alkenyl, substituted C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or substituted C 2 -C 6 alkynyl; wherein X is hydrogen or halogen, R 7 and R 8 are absent; where X is O, S (O) n , C (O), or CR 11 R 12, only R 7 or R 8 is possible; Z je O, S nebo NRn;Z is O, S or NR 11; m je O - 3;m is 0-3; n je O - 2;n is 0-2; p je O - 4; a substituenty alkyl, alkenyl a alkinyl jsou zvoleny ze skupiny Ci-C6 alkyl, C3-C7 cykloalkyl, aryi, substituovaný aryl, aralkyl substituovaný aralkyl, hydroxy, oxo, kyano, C-i-Cg alkoxy, fluor, C(0)0Rn, aryl Ci-C3 alkoxy, substituovaný aryl C1-C3 alkoxy, a arylové substituenty jsou jak definovány pro R3, R4 a R5;p is 0-4; and the alkyl, alkenyl, and alkynyl substituents are selected from C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl substituted aralkyl, hydroxy, oxo, cyano, C 1 -C 6 alkoxy, fluoro, C (O) OR 11, aryl C 1 -C 3 alkoxy, substituted aryl C 1 -C 3 alkoxy, and aryl substituents are as defined for R 3 , R 4 and R 5 ; nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo hydráty, nebo kde je to použitelné, geometrické nebo optické izomery nebo racemické směsi.or a pharmaceutically acceptable addition salt or hydrate thereof, or, where applicable, geometric or optical isomers or racemic mixtures. • 444• 444 4444 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • · ··· 4···4444 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • • ··· 4 ··· 4 4 4 4 4 4 444 4 44 4 4 4 4 4 443 4 4 444 444 • 44 · 04 4 44 44444 444 44 44 04 44 44 - 124 2. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde R1r R3, R4, Rs a A jsou jak uvedeny v následující tabulce:- 124 2. The compound of claim 1 of formula wherein R 1 R R 3, R 4, R and A are as indicated in the following table: Rl Rl R3,R4,R5 R 3, R 4, R 5 A AND Pyridin -NH-COCH3 Pyridine -NH-COCH 3 3.4-OMe 3.4-OMe CH2-0 CH2-0 Pyridin -NH? Pyridine -NH? 3,4-OMe 3,4-OMe CH?-0 CH? -0
3. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde R1t R3, R4i Rs a A jsou jak uvedeno v tabulce níže:3. A compound according to claim 1 of formula wherein R 1 t R 3, R 4i R and A are as indicated in the table below: Rl Rl R3.R4.R5 R3.R4.R5 A=(CH2)n A = (CH 2) n 3-fenyltriazin 3-phenyltriazine 3,4-OMe 3,4-OMe 1 1 5-indol 5-indole • 3,4-OMe 3,4-OMe I AND 5-benzimidazol 5-Benzimidazole 3,4-OMe 3,4-OMe 1 1 4-indol 4-indole 3,4-OMe 3,4-OMe 1 1 3-pyridyí 3-pyridyl 3,5-Me 3,5-Me 5 5 4-pyridyi 4-pyridyl 35-Me 35-Me 4 4 2-pyridvl 2-pyridyl 3,5-Me 3,5-Me 4 4 3-pyridyí 3-pyridyl 35-Me 35-Me 4 4 5-pyrimidin 5-pyrimidine 35-Me 35-Me 4 4
• · · · · · • 9 • · ·9 9 -125--125- XX XX 3,5-Me 3,5-Me 4 4 0 I!aa N Me H0 I! aa N Me H 3,5-Me 3,5-Me 4 4 ^OMe ^ OMe 3,5-Me 3,5-Me 4 4 u0 u 0 3,5-Me 3,5-Me X, XOX, X O 3,5-Me 3,5-Me 4 4 \[PN \ [P N 3,5-Me 3,5-Me 4 4 Ta qsp N Me HTa q s p N Me H 3,5-Me 3,5-Me 4 4 4-pvridvi 4-pvridvi 3,5-Me 3,5-Me 2 2 3-pvridvi 3-pvridvi 3.5-Me 3.5-Me 2 2 2-pvridvi 2-pvridvi 3,5-Me 3,5-Me 2 2 4-imidazoivi 4-imidazoivi 3,5-Me 3,5-Me 2 2 4-pvridvi 4-pvridvi 3,5-Me 3,5-Me 1 1 2-pvridvi 2-pvridvi 3.5-Me 3.5-Me 1 1 3-pvridvi 3-pvridvi 3.5-Me 3.5-Me 1 1 3-pvridvi 3-pvridvi 3,5-Me 3,5-Me 3 3 4-pyridvl 4-pyridyl 3,5-Me 3,5-Me 3 3 3-chinolinyl 3-quinolinyl 3.5-Me 3.5-Me 4 4 A T n n-nA T n n -n 3,5-Me 3,5-Me 4 4 4-pyridyi 4-pyridyl 3.5-Me 3.5-Me 5 5
• · · · • ·• · · · · - 126 ·· · · • ·- 126 ·· · · · · 5-indolvI 5-indol 3,4-OMe 3,4-OMe 3 3 3,0-Me 3,0-Me 4 4 N N
4. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde R1f R3, R4i Rs a X-R7,R8 jsou jak uvedeno v tabulce níže:A compound according to claim 1 of the formula wherein R 1f R 3 , R 4i R 5 and XR 7 , R 8 are as indicated in the table below: X-R7,R8 X-R 7, R 8 Rl Rl R3JU,R5 R3JU, R5 H H 5-benzimidazol-NSO2Me5-Benzimidazole-NSO 2 Me 3,4-OMe 3,4-OMe H H 5-benzimidazol 5-Benzimidazole 3,4-OMe 3,4-OMe
5. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde A, R1t R6 a X-R7,R8 je jak uvedeno v tabulce níže:5. A compound according to claim 1 of formula wherein A, R 1 t R 6 XR 7 and R 8 are as indicated in the table below: X-R7£8X-R7 £ 8 A =A = ÍCH2)n(CH 2) n Rl • · · · • · · ·Rl · · · · · · · · · · · · -127 --127 - * * 4 4 4-pvridvi 4-pvridvi Br Br ** ** 4-pvridyl 4-pyridyl -ΝΉ2 -ΝΉ2 4 4 4-pvridvi 4-pvridvi -NH-C0CH3 -NH-COCH 3 4 4 4-pvridvi 4-pvridvi -NH-CO-N(CH2CH3)2 -NH-CO-N (CH 2 CH 3) 2 4 4 4-pvridvI 4-pyridine -NH-CO-N(CH2CH3)2 -NH-CO-N (CH 2 CH 3) 2 3-pvridvi 3-pvridvi -NH-CO-N(CH2CH3)2 -NH-CO-N (CH 2 CH 3) 2 4 4 6-me±oxy3-pyridvi 6-methoxy-3-pyridine -NH-CO-N(CH3)2 -NH-CO-N (CH 3) 2 5 5 3-pvridvi 3-pvridvi -NH-CO-N(CH2CH3)2 -NH-CO-N (CH 2 CH 3) 2 5 5 3-pvridvi 3-pvridvi -NH-CO-N(CH2CH3)2 -NH-CO-N (CH 2 CH 3) 2 5 5 4-pvridvi 4-pvridvi -NH-CO-N(CH3)2 -NH-CO-N (CH 3) 2 6-methoxy3-pvridvi 6-methoxy-3-pyridyl -SO2-CH2-CO-Me -SO 2 -CH 2 -CO-Me 4 4 4-pvridvi 4-pvridvi ?H o. p? H o. P 4 4 4-pyridyi 4-pyridyl 0 0 b 0 0 p 4 4 4-pyridyl 4-pyridyl 0 0 h 0 0 h 4 4 4-pyridyi 4-pyridyl MeS02-MeS0 2 - 4 4 3-pvridvi 3-pvridvi MeS02-MeS0 2 - 4 4 6-methoxy3-pvridvl 6-methoxy-3-pyridyl MeSCb- MeSCb- 4 4 vo v o MeSO2-MeSO 2 - 5 5 4-pvridyl 4-pyridyl MeSO2-MeSO 2 - 5 5 3-pvridvi 3-pvridvi _ XV Me^ _ XV Me ^ 4 4 4-pyridyl 4-pyridyl MeSO2-MeSO 2 - 4 4 4-pvridvl 4-pvridvl
- 128 -- 128 - -NH-CO-N(CH3)2 -NH-CO-N (CH 3) 2 5 5 4-pvridvl 4-pvridvl
(*) - Ró = 5-NO2 (**) - R6 = Br(*) - R 6 = 5-NO 2 (**) - R 6 = Br 6. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde Ri, R7 a R8 jsou jak uvedeny v tabulce níže:A compound according to claim 1 of the formula wherein R 1, R 7 and R 8 are as shown in the table below: X-R7,R8 X-R 7, R 8 iSWii iSWii Ri Ri 0 0 H H 4-pyridyl 4-pyridyl 0 0 H H 3-pyridvI 3-pyridyl 0 M%A Me0 M % A Me H H 3-pyridyi 3-pyridyl 0 Me 0 Me H H 4-pyridyl 4-pyridyl 0 Me^N^ Me^ 0 Me ^ N ^ Me ^ H H 3-pyridyl 3-pyridyl 0 X F3C N ^ f3ct0 X F 3 CN ^ f 3 ct H H 4-pyridyl 4-pyridyl
• · • · • · • · • · · ·• · · · · · · · · · · · · · · · · · - 129 -- 129 - 0 ΗΟχ X Me^ 0 ΗΟχ X Me ^ H H 3-pyridyl 3-pyridyl H°—A Me^ H ° —A Me ^ H H 4-pyridyl 4-pyridyl 0 MeO. X MeOx^J 0 MeO. X MeOx ^ J H H 3-pyridyl 3-pyridyl HQ Μθο V HC· J Me HQ Μθο IN HC · J Me H H 3-pyridyl 3-pyridyl Qa Me^ Qa Me ^ H H 3-pyridyi 3-pyridyl cu Me^ cu Me ^ H H 4-pyridyl 4-pyridyl Ο.Λ Me^J Ο.Λ Me ^ J H H 4-pyridyl 4-pyridyl 0 /X X Me^^Nx 0 / XX Me ^^ N x H H 3-pyridyi 3-pyridyl 0 X Me N Me^^^ 0 X Me N Me ^^^ H H 4-pyridyl 4-pyridyl
- 130 10- 130 10 Me 0 Me^N^x HMe 0 Me ^ N ^ x H H H 3-pyridyl 3-pyridyl Me 0 Me N Λ Me Me Me 0 Me N Λ Me Me H H 4-pyridyl 4-pyridyl Me 0 Μβ'Ί Me 0 Μβ'Ί H H 3-pyridyl 3-pyridyl A AND H H 3-pyridyl 3-pyridyl oA oA H H 4-pyridyl 4-pyridyl 0 x/ 0 x / H H 3-pyridyl 3-pyridyl -CON(Et)2 -CON (Et) 2 H H Me '''Ca-o' Me '' Ca-o '' -COOMe -COOMe 6-Cl 6-Cl 4-pvridvl 4-pvridvl -CON(iBu)2 -CON (iBu) 2 6-Cl 6-Cl 4-Dvridvi 4-Dvridvi -C0N(Et)2 -CO (Et) 2 H H ΰ Me ΰ Me -CON(CH2CH2CN)cyklohexyl -CON (CH 2 CH 2 CN) cyclohexyl H H 4-pyridyl 4-pyridyl Ga Me Ga Me H H 4-pyridyl 4-pyridyl
- 131 15- 131 15 -COOMe -COOMe 4-C1 4-C1 4-pvridvl 4-pvridvl -C0N(iBu)2 -CO (iBu) 2 4-C1 4-C1 4-pvridyl 4-pyridyl -CON(Et)2 -CON (Et) 2 6-C1 6-C1 4-pvridvl 4-pvridvl
7. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde Ri a A jsou jak uvedeny v tabulce níže:A compound according to claim 1 of the formula wherein R 1 and A are as shown in the table below: A = (CH?)n A = (CH 2) n Rl Rl 4 4 4-pyridvl 4-pyridyl 4 4 3-pvridvl 3-pvridvl 4 4 6-ajnmo-3-pvridvi 6-amino-3-pyridine 4  4 6-amino-3-pvridvl 6-amino-3-pyridyl 4 4 6-methoxv-3-pyridvl 6-Methoxy-3-pyridyl 4 4 Χ^·Ε! u NΧ ^ · Ε! u N 4 4 UN U N 4 4 UN U N 4 4 (O-COzEt UN(O-COzEt U N 4 4 rV-C0NEt2 rV-C0NEt 2 4 4 2-kyano-4-pyridyl 2-cyano-4-pyridyl 4 4 vo v o
········ - 132 10- 133 10 4 4 COOEí COOEí 4 4 2-(CH2NH-Boc)-4pyridvl2- (CH 2 -NH-Boc) -4pyridvl 4 4 2-(CH2NH2)-Á-pyridyl2- (CH 2 NH 2) - N -pyridyl 4 4 6-(SMe)-3-pvridvl 6- (SMe) -3-pyridyl 4 4 5-karboethoxy-3pyridyl 5-carboethoxy-3-pyridyl 4 4 6-(NHCOOEt)-3pyridvi 6- (NHCOOEt) -3pyridvi 4 4 2,3,5,6-tetr afluoT-4pyridyl 2,3,5,6-tetramluoro-4-pyridyl 3 3 3-pvridvl 3-pvridvl 4 4 6-[NHS(O)2CF3]-3pyridvl6- [NHS (O) 2 CF 3 ] -3-pyridyl 4 4 6-[NHS(O)2CH3]-3pvridvl6- [NHS (O) 2 CH 3] -3-pyridyl 4 4 5-kyano-3 -pyridyl 5-cyano-3-pyridyl d d n-Q II λ>— Me Xři v-nQ II λ> - X s Me v- 4 4 3,5 -dichlor-4-pyridy 1 3,5-Dichloro-4-pyridy 1 4 4
8. Sloučenina podle nároku 1 vzorceA compound according to claim 1 of the formula R9 R 9 IAND H ··· · • · »· H ··· · - 133 10 kde R1t X-R7,R8 jsou jak uvedeny v tabulce níže:- 133 10 where R 1t XR 7 , R 8 are as shown in the table below: X-R7JR8 X-R7JR8 Ri Ri Me. I Me Me 0 Me. I Me Me 0 4-pyridyi 4-pyridyl Me. I Me Me 0 Me. I Me Me 0 3-pyridyl 3-pyridyl MeO^Mex Me MeO— 0 MeO ^ Me x Me MeO— 0 3-pyridyl 3-pyridyl Me0 A Mex Me O Me0 And Me x Me O 4-pyridyl 4-pyridyl M?M® Me ΜθΝγΑ 0 M ? M ® Me Μθ Ν γΑ 0 4-pyridyl 4-pyridyl Me Μ.'Υ< 0 Me Μ.'Υ < 0 3-pyridyl 3-pyridyl Me MeX|Me. Me r-T^ M A, 0 Me MeMe MeX | Me. Me rT ^ MA, 0 Me Me 4-pyridyi 4-pyridyl Me ΜβΧ^Μθ. Me fr' Me ΜβθMe ΜβΧ ^ Μθ. Me fr 'Me Μβθ 3-pyridyl 3-pyridyl
- 134 • · · φ φ φφφ- 134 • · · φ φ φφφ I Ma Me 0 I Ma Me 0 4-pyridyl 4-pyridyl | Me. Me O | Me. Me O 3-pyridyl 3-pyridyl X i Me Me Me-^γΑ 0 X i Me Me Me- ^ γΑ 0 3-pyridyl 3-pyridyl HMe. Me ΜβγΝγ^ς Me 0 HMe. Me ΜβγΝγ ^ ς Me 0 3-pyridyl 3-pyridyl wMe. Me 0 wMe. Me 0 3-pyridyl 3-pyridyl Me. I Me Me ΜθγΝγΧ Me 0Me. I Me Me Μθ γ Ν γΧ Me 0 3-pyridyl 3-pyridyl Me. I Me. Me Me. I Me. Me 3-pyridyl 3-pyridyl Me. | Me. Me στ- Me. | Me. Me στ- 4-pyridyl 4-pyridyl Me Me Η2Νγ< 0Me Me Η 2 Νγ <0 3-pyridyl 3-pyridyl Me. a EtOy\ Μθ 0Me. and EtOy \ 0θ 0 4-pyridyl 4-pyridyl
9. Sloučenina podle nároku 1 vzorceA compound according to claim 1 of the formula 4···4 ··· 4444 0 4 kde Ri, R2 a A jsou jak uvedeny v tabulce níže:Where R 1, R 2 and A are as shown in the table below: (A) (AND) R2 R 2 Ri Ri -CH2CH2- -CH2CH2- -(CH2)4-4(fenyl-4OMe)- (CH 2 ) 4 -4 (phenyl-4OMe) 4-pvridyl 4-pyridyl -CH2CH2- -CH2CH2- -(CH2)4(fenyl-4OH)- (CH 2 ) 4 (phenyl-4OH) 4-pyridyl 4-pyridyl -CH2CíMe)^CH2CH?- -CH2CiMe) CH2CH2- -H 4-pvridvl -H 4 -pyridyl XT XT -H -H 3-pyridyl 3-pyridyl Xr Xr -H -H 3-pyridyi 3-pyridyl -H -H 3-pyridyl 3-pyridyl
10. Sloučenina podle nároku 1 vzorce r8 iA compound according to claim 1 of the formula r 8 i Ro i “ kde A, Ri, R2 a X-R7,Rg jsou jak uvedeny v tabulce níže:RO I 'wherein A, R, and R 2 XR 7, Rg are as indicated in the table below: • ·· · • ·• ·· · -136 --136 - -N(R?)-(A)- -N (R 2) - (A) - XR7JR8 XR7JR8 Ri Ri /—\,C02Et -\X/ - \, C 2 Et - \ X -NH-CON(Et)2 -NH-CON (Et) 2 3-pyridyl 3-pyridyl J-\ ,C02H -xJ -, CO 2 H - x -NH-CON(Et)2 -NH-CON (Et) 2 3-pyridyl 3-pyridyl /-\ ,C02Et / - \ C0 2 Et -NH-CO(4morfolin) -NH-CO (4-morpholine) 3-pyridyl 3-pyridyl /-\ .C°2H -Nv_/-/ - \. C ° 2 H - N at _ / - -NH-CO(4morfolin.) -NH-CO (4-morpholino) 3-pyridyl 3-pyridyl -X -X -NH-CON(Et)2 -NH-CON (Et) 2 3-pyridyl 3-pyridyl —N hX \f —N hX \ f -H -H 3-pyridyl 3-pyridyl —N \f —N \F -H -H 4-pyridyl 4-pyridyl /—\ —-N N— \f / - \ —-N N— \F -H -H 4-pyridyl 4-pyridyl -NHCH2CH2CH2O--NHCH 2 CH 2 CH 2 O- -COOEr -COOEr Pr Et Ex Et x x C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 4-pyridyl 4-pyridyl -NHCH2CH2CH2O- -NHCH2CH2CH2O- C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyl 3-pyridyl -NHCH(Me)CH2CH2--NHCH (Me) CH 2 CH 2 - C(O)NíiBu)2 C (O) Ni (Bu) 2 3-pyridyl 3-pyridyl -ΝΉCH(Me)CH2CH2CH2--ΝΉCH (Me) CH 2 CH 2 CH 2 - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 4-pyridyl 4-pyridyl (cis) -NHCH2CH=CH-(cis) -NHCH 2 CH = CH- C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyl 3-pyridyl
• ·· » • · · » · · • 99. 9 - 137 -- 137 - (trans) -nhch2ch=ch-(trans) -nhch 2 ch = ch- C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyi 3-pyridyl -NHCH2CH2CH(Me)--NHCH 2 CH 2 CH (Me) - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 4-pyridyl 4-pyridyl -NHCH2CH2CH(Me)--NHCH 2 CH 2 CH (Me) - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyi 3-pyridyl -NHCH2CH2-O-CH2--NHCH 2 CH 2 -O-CH 2 - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyi 3-pyridyl -N(Et)CH2CH2CH2CH2--N (Et) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - C(Me)2C(O)N(iBu)2 C (Me) 2 C (O) N (iBu) 2 4-pyridyl 4-pyridyl -NHCH2CH(CH3)CH2. ch2--NHCH 2 CH (CH 3 ) CH 2 . ch 2 - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyi 3-pyridyl -nhch2ch2ch2. CH(CH3)--nhch 2 ch 2 ch 2 . CH (CH 3) - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 4-pyridyi 4-pyridyl -NHCH2CH2CH(CH3)CH2--NHCH 2 CH 2 CH (CH 3 ) CH 2 - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyi 3-pyridyl -NHCH(CH3)CH2--NHCH (CH 3) CH 2 - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyi 3-pyridyl -N(Me)CH2CH2CH2CH2--N (Me) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - C(O)N(Et)2 C (O) N (Et) 2 4-pyridyl 4-pyridyl -NHC(CH3)2CH2CH2ch2--NHC (CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 CH 2 - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyi 3-pyridyl -NHC(CH3)2CH2CH2CH(OH)--NHC (CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 CH (OH) - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyi 3-pyridyl -NHC(CH3)2CH=CHCHÍOH)--NHC (CH 3 ) 2 CH = CHCHOH) - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyi 3-pyridyl -NHC(CH3)2CH2CH2ch2--NHC (CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 CH 2 - C(Me)2C(O)N(Et)2 C (Me) 2 C (O) N (Et) 2 3-pyridyi 3-pyridyl -nhch2ch2--nhch 2 ch 2 - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 3-pyridyl 3-pyridyl -nhch2ch2--nhch 2 ch 2 - C(Me)2C(O)N(Et)2 C (Me) 2 C (O) N (Et) 2 3-pyridyi 3-pyridyl -NHC(CH3)2CH=CHCH(OH)--NHC (CH 3 ) 2 CH = CHCH (OH) - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 4-pyridyl 4-pyridyl -NHC(CH3)2CH2CH2CH(OH)--NHC (CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 CH (OH) - C(O)N(fflu)2 C (O) N (flu) 2 4-pyridyl 4-pyridyl
• ee ·• ee · 99 • 9 9 9 9 098 • 9 9 9 9 0 0 0 9 900 0 9 90 9 9 00· 9 · • 0 9 9 9 99 9 00 · 9 · 0 9 9 9 9 9« 9 99 ·· ·« ····9 «9 99 ·· · -138 --138 - -NHC(CH3)2CH2CH2ch2--NHC (CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 CH 2 - C(0)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 4-pyridyl 4-pyridyl -NHC(CH3hCH=CHCH(OH)- -NHC (CH 3 HCH = CHCH (OH) - C(Me)2C(0)N(Et)2C (Me) 2 C (O) N (Et) 2 4-pyridyl 4-pyridyl -NHC(CH3)2CH2CH2ch2--NHC (CH 3) 2 CH 2 CH 2 CH 2 - C(Me)2C(O)N(Et)2C (Me) 2 C (O) N (Et) 2 4-pyridyl 4-pyridyl -NHCH2CH(CH3)CH2ch2--NHCH 2 CH (CH 3 ) CH 2 CH 2 - C(0)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 4-pyridyl 4-pyridyl -NHCH2CH(CH2CH3)CH2CH2--NHCH 2 CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 CH 2 - C(O)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 4-pyridyl 4-pyridyl -NHCH2CH2- -NHCH2CH2- C(Me)2C(O)N(Et)3 C (Me) 2 C (O) N (Et) 3 4-pyridyl 4-pyridyl -NHCH2CH2- -NHCH2CH2- C(0)N(iBu)2 C (O) N (iBu) 2 4-pyridyl 4-pyridyl
11. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde R1t XR7,R8, Rg, Rsa, R10 a Rioa jsou jak uvedeno v tabulce níže:11. A compound according to claim 1 of formula wherein R 1 t x R 7, R 8, Rg, Rsa, R10 and Rioa are as indicated in the table below: H □ ΛεΑ“ Río RlOa H □ ΛεΑ “Río R10a XR?4<8 XR 4 4 <8 KCH^r: .«X/ j 7 · ?' KCH ^ r: . «X / j 7 ·? ' Ri Ri MeO^X H MeO 4 X H -NHC(O)Ph -NHC (O) Ph 4 4 4-pyridyl 4-pyridyl
• · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ·· · · · • · · · · · w · · · · · ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · - 139 -- 139 - Y® H Y® H Me. Me EX 0Me. Me E X 1 4 4 4-pyridyi 4-pyridyl Y® H Ak Y® H If Me Me Ó Me Me O 4 4 4-pyridyl 4-pyridyl Y® H Y® H Ma Me 0 We have 0 4 4 3-pyridyl 3-pyridyl Y® H Y® H Me Me 0 Me Me 0 4 4 4-pyridyl 4-pyridyl Y® H A....z Y® H A .... z Me Me 0 Me Me 0 4 4 4-pyridyl 4-pyridyl Y® K XNs Y® K XNs Me Me 0 Me Me 0 4 4 4-pyridyl 4-pyridyl H Χ'χζ'χ Me H Χ'χζ'χ Me Me Me (E^m^X 0 Me Me (E ^ m ^ X 0 4 4 3-pyridyl 3-pyridyl Y® H Aúk Y® H Auk Me. Me “Z 0 Me. Me "OF 0 2 2 3-pyridyl 3-pyridyl
12. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde Ri a XR7,R8 jsou jak uvedeno v tabulce níže:A compound according to claim 1 of the formula wherein R 1 and X R 7 , R 8 are as indicated in the table below: XR7JR.8XR7JR.8 Ri • · » · · · · · φ φφ φ φφφφ φ φφ φφ φ φφφφ φ φ φ φ · φ φ φRi • · »· · · · · φφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφφ - 140 -- 140 - T 0 T 0 3-pyridyi 3-pyridyl -COOEt -COOEt 3-pvridvl 3-pvridvl -C0N(iBu)2 -CO (iBu) 2 3-pyridvl 3-pyridyl -C0N(hBu)2 -CON (hBu) 2 3-pvridvi 3-pvridvi -CON(Et)2 -CON (Et) 2 a»N and »N -CON(Eí)2 -CON (Ei) 2 3-pvridvi 3-pvridvi
13. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde XRy.Ra je jak uvedeno v tabulce níže:A compound according to claim 1 of the formula wherein XRy.Ra is as shown in the table below: ·· -141 --141 - 14. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde A, Rb R2, XR7,R8, R9, R9a, R10 a R10a jsou jak uvedeno v tabulce níže:A compound according to claim 1 of the formula wherein A, R b R 2 , X R 7 , R 8 , R 9 , R 9a , R 10 and R 10a are as indicated in the table below: • ·• · - 142-- 142- X-R7,R8 X-R 7, R 8 r2 Ro A9a 1 AX N—wRio Rtoar 2 R o A9a 1 A X N —w R io R toa -R1- R 1 Me Me xMe x Me I Me Me I Me Me : H X\P-X\X : H X \ P-X \ X Me^N^X Me ^ N ^ X 0 0 A AND Me Me Me , Me, I Me Me I Me Me = H /Αχ-Νχ/^Χ' = H / Αχ-Νχ / ^ Χ ' 0 0 γΧ u γΧ at Me. Me. xMe x Me I Me Me I Me Me í H χΆ^-Νχ^Χ^Χ' í H χΆ ^ -Νχ ^ Χ ^ Χ ' Y^N Y ^ N 0 0 Me I Me Me Me^NxAX^ 0 Me I Me Me Me ^^ NxAX ^ 0 Me Me h Xp/\A Me Me h Xp / A Yn Yn Me Me Me, Me w Me, Me w 1 Me Me Me Me xAx- xAx- Me^Nx>p 0 Me ^ Nx> p 0 G G Me. Me. Mex Me wMe x Me w 1 Me. Me 0 1 Me. Me 0 XX, Ί XX, Ί X x^N X x ^ N Me Me Me, Me w Me, Me w 1 Mex Me Me^IA>p 01 Me x Me M e ^ IA> p 0 xA xA •^N A • ^ N AND Me Me H H I Me Me Me^N^X 0 I Me Me Me ^ N ^ X 0 Me Me Me Me Ό Ό Me Me H H 1 Me Me Me^N<Y 1 Me Me Me ^ N <Y Me Me Me Me O O 0 0
-143- • ·-143- • · - 144 10- 144 10 Me I Me. Me 0 Me I Me. Me 0 C H \.F '“X C H \ .F '' X Me. I Me Me 0 Me. I Me Me 0 *ť® H \,F * ®H, F hf2c^ I Me. Me hf2Cv^nXX 0hf 2 c = 1 Me. Me hf 2 Cv ^ nXX 0 —o -O HF2(X I Me. Me 0HF 2 (X I Me. Me 0 H Q H Q h2fcc l Me. Me 0h 2 fcc l Me. Me 0 H H HaFX I Me. Me H2F<k^NXX 0HaFX I Me. Me H 2 F <k ^ NXX 0 H —-Q H —-Q f=3<X I Me. Me F3CaXCX 0f = 3 < X I Me. Me F 3 C and XCX 0 H H f=3<X I Me. Me A.aX 0 f = 3 <X I Me. Me A.aX 0 C H C H f3c^ 0f 3 c ^ 0 H Lx H Lx F3C^ F3C^N^^ 0F 3 C ^ F 3 C ^ N ^^ 0 C H 0 C H 0 Me I Me Me Μβ^ΝΧχ 0 Me I Me Me Μβ ^ ΝΧχ 0 H Xx>-X\,X X>N H Xx> -X \, X X> N
···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · ··· · ·· · ·· ···················································· -145 - · ·-145 · · - 146 -- 146 - 15. Sloučenina podle nároku 1, kterou jeThe compound of claim 1 which is a) 1 -[2-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-1 H-indol-3-yl]ethylamino]-3(pyridin-4-yloxy)propan-2-ol;a) 1- [2- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] ethylamino] -3 (pyridin-4-yloxy) propan-2-ol; b) [2-[2-(3,5-dimethylfenyl)-5-methansulfonyl-1 H-indol-3yl]ethyl]-(4-pyridin-4-yl-butyl)amin;b) [2- [2- (3,5-dimethylphenyl) -5-methanesulfonyl-1H-indol-3-yl] ethyl] - (4-pyridin-4-yl-butyl) amine; c) 3-[2-(3,5-dimethylfenyl)-3-[2-(5-pyridin-4-ylpentylamino)ethyi]-1H-indol-5-yl]-1,1-dimethylurea.c) 3- [2- (3,5-dimethylphenyl) -3- [2- (5-pyridin-4-ylpentylamino) ethyl] -1H-indol-5-yl] -1,1-dimethylurea. 16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.16. A pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of claim 1 together with a pharmaceutically acceptable carrier. • · • · · · ·· · ·· · ···· • · · · · · · · · • « ·· · · · ·· · · · ·· · · · · · · • · · · ·· · · · ··· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ··· - 147 17. Způsob antagonizace hormonu uvolňujícího gonadotropin u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny 1 uvedenému pacientovi trpícímu poruchou odvozenou z hormonu uvolňujícího gonadotropin.147 A method of antagonizing a gonadotropin releasing hormone in a patient in need thereof, comprising administering to said patient suffering from a gonadotropin releasing hormone-derived disorder an effective amount of Compound 1. 18. Způsob podle nároku 17, kde poruchou odvozenou z hormonu uvolňujícího gonadotropin je stav související s pohlavním hormonem.The method of claim 17, wherein the gonadotropin releasing hormone derived disorder is a sex hormone related condition. 19. Způsob podle nároku 17, kde poruchou odvozenou z hormonu uvolňujícího gonadotropin je rakovina, benigní hypertrofie prostaty nebo myom dělohy závislé na pohlavním hormonu.The method of claim 17, wherein the gonadotropin releasing hormone-derived disorder is sex hormone-dependent cancer, benign prostate hypertrophy, or uterine fibroid. 20. Způsob podle nároku 19, kde rakovina závislá na pohlavním hormonu je ze skupiny rakoviny prostaty, dělohy, mléčné žlázy a pituitárních gonadotrofních adenomů.The method of claim 19, wherein the sex hormone dependent cancer is selected from the group consisting of prostate, uterine, mammary, and pituitary gonadotrophic adenomas. 21. Způsob podle nároku 18, kde stav závislý na pohlavním hormonu je ze skupiny endometriózy, onemocnění polycystickými ovarii, fibroidů dělohy a předčasné puberty.The method of claim 18, wherein the sex hormone dependent condition is selected from the group of endometriosis, polycystic ovarian disease, uterine fibroids, and premature puberty. 22. Způsob prevence těhotenství u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny definované v nároku 1.A method of preventing pregnancy in a patient in need thereof, comprising administering an effective amount of a compound as defined in claim 1. 23. Způsob léčení lupus erythematosis u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.A method of treating lupus erythematosis in a patient in need thereof, comprising administering to said patient an effective amount of a compound of claim 1. • · · · • · · · ·· · · · · · · · · • · ·· · ···· • · · · · · · · · · · · · · · 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 4 4 4 ·· 4 ·· 4 ·4 4 4 ·· 4 ·· 4 · - 148 24. Způsob léčení syndromu dráždivého střeva u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.A method for treating irritable bowel syndrome in a patient in need thereof, comprising administering to said patient an effective amount of a compound of claim 1. 25. Způsob léčení premenstruačního syndromu u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.A method of treating premenstrual syndrome in a patient in need thereof, comprising administering to said patient an effective amount of a compound of claim 1. io 26. Způsob léčení nadměrného ochlupení u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.A method of treating excessive hair in a patient in need thereof, comprising administering to said patient an effective amount of a compound of claim 1. 27. Způsob léčení nízkého vzrůstu nebo nedostatku růstového hormonu u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny, která stimuluje endogenní produkci nebo uvolňování růstového hormonu a účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.A method of treating low growth or lack of growth hormone in a patient in need thereof, comprising administering to said patient an effective amount of a compound that stimulates endogenous growth hormone production or release and an effective amount of a compound of claim 1. 28. Způsob léčení poruch spánku jako je zástava dechu ve spánku u pacienta v případě potřeby, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto pacientovi.A method of treating sleep disorders such as sleep breathing arrest in a patient in need thereof, comprising administering to said patient an effective amount of a compound of claim 1. 29. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje inertní nosič a účinné množství sloučeniny, stimulující endogenní produkci nebo uvolňování růstového hormonu v kombinaci se sloučeninou podle nároku 1.29. A pharmaceutical composition comprising an inert carrier and an effective amount of a compound that stimulates endogenous growth hormone production or release in combination with the compound of claim 1. • · · ·• · · · - 149 • 4 » 4 4- 149 • 4 I 4 • 4 4 4I 4 4 4 4 44 44 30. Farmaceutický prostředek vyrobený kombinací sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.A pharmaceutical composition made by combining a compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 31. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že zahrnuje spojení sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.31. A method of making a pharmaceutical composition comprising combining a compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. Zastupuje:Represented by:
CZ981832A 1995-12-14 1996-12-10 Non-peptidic derivatives antagonizing gonadotropin releasing hormone CZ183298A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US863495P 1995-12-14 1995-12-14
GBGB9603369.1A GB9603369D0 (en) 1996-02-16 1996-02-16 Antagonists of gonadotropin releasing hormone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ183298A3 true CZ183298A3 (en) 1998-09-16

Family

ID=26308742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981832A CZ183298A3 (en) 1995-12-14 1996-12-10 Non-peptidic derivatives antagonizing gonadotropin releasing hormone

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0871624A1 (en)
JP (2) JPH11501329A (en)
KR (1) KR19990072124A (en)
CN (1) CN1208413A (en)
AU (1) AU709090B2 (en)
CA (1) CA2240048A1 (en)
CZ (1) CZ183298A3 (en)
EA (1) EA000829B1 (en)
EE (1) EE9800181A (en)
HU (1) HUP9902121A3 (en)
IL (1) IL124613A0 (en)
MX (1) MX9804850A (en)
NO (1) NO982731L (en)
NZ (1) NZ325014A (en)
PL (1) PL327132A1 (en)
SK (1) SK77598A3 (en)
WO (1) WO1997021703A1 (en)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2377223T3 (en) 1994-04-01 2012-03-23 Eli Lilly And Company [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -11H-indole-4-IL] oxy] acetic acid methyl ester as an inhibitor of sPLA2
US6200957B1 (en) 1995-12-14 2001-03-13 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU704937B2 (en) * 1995-12-14 1999-05-06 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5985901A (en) * 1997-06-05 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6156767A (en) * 1997-06-05 2000-12-05 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP0986550A1 (en) * 1997-06-05 2000-03-22 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6156772A (en) * 1997-06-05 2000-12-05 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5981550A (en) * 1997-06-05 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002502428A (en) * 1997-06-05 2002-01-22 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド Gonadotropin-releasing hormone antagonist
US6004984A (en) * 1997-06-05 1999-12-21 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2291829A1 (en) * 1997-06-05 1998-12-10 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP0986557A4 (en) * 1997-06-05 2001-03-14 Merck & Co Inc Antagonists of gonadotropin releasing hormone
GB9718833D0 (en) 1997-09-04 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2308069A1 (en) * 1997-10-28 1999-05-06 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6159975A (en) * 1998-02-11 2000-12-12 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1062215A4 (en) * 1998-02-11 2001-03-14 Merck & Co Inc Antagonists of gonadotropin releasing hormone
BR9908619A (en) * 1998-03-05 2001-10-02 Agouron Pharma Compound and its production process, pharmaceutical composition, and method to regulate the secretion of gonadotropins in mammals
US6025366A (en) * 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6228867B1 (en) 1998-04-02 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6110931A (en) * 1998-04-02 2000-08-29 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5998432A (en) * 1998-04-02 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5985892A (en) * 1998-04-02 1999-11-16 Merck & Co., Ltd. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6077847A (en) * 1998-04-02 2000-06-20 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6346534B1 (en) 1998-09-23 2002-02-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
WO2000053180A1 (en) 1999-03-10 2000-09-14 Merck & Co., Inc. 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3868800A (en) 1999-03-10 2000-09-28 Merck & Co., Inc. 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1171135A4 (en) 1999-03-10 2002-05-15 Merck & Co Inc 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1161431A4 (en) * 1999-03-10 2002-04-24 Merck & Co Inc 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6537998B1 (en) 1999-10-15 2003-03-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
PT1255738E (en) 2000-01-25 2012-06-19 Neurocrine Biosciences Inc Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
GB0022670D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Astrazeneca Ab Molecules
US6583153B2 (en) 2000-12-12 2003-06-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 7-heterocyclyl quinoline and thieno[2,3-b]yridine derivatives useful as antagonists of gonadotropin releasing hormone
SE0100566D0 (en) * 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
SE0101692D0 (en) 2001-05-14 2001-05-14 Astrazeneca Ab Compounds
US6740656B2 (en) 2001-08-02 2004-05-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US6939883B2 (en) 2001-08-02 2005-09-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
AU2002324586B2 (en) 2001-08-02 2008-04-24 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,3,5-triazine-2,4,6-triones, preparation and use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
JP2005504034A (en) 2001-08-02 2005-02-10 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
EP1414808A1 (en) 2001-08-02 2004-05-06 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,2,4-triazin-3,5-diones as gonadotropin-releasing hormone receptor (gnrh) antagonists
WO2003068769A1 (en) 2002-02-12 2003-08-21 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh)
CA2489252A1 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Pfizer Inc. Non-peptide gnrh agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
TW200413351A (en) 2002-08-21 2004-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0219472D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200407127A (en) 2002-08-21 2004-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003255811A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as gnrh inhibitors
JP2006508050A (en) 2002-08-21 2006-03-09 アストラゼネカ アクチボラグ Thienopyrrole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone
NZ544747A (en) 2003-07-07 2009-06-26 Neurocrine Biosciences Inc Pyrimidine-2, 4-dione derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
JP4658044B2 (en) 2003-07-07 2011-03-23 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド Pyrimidine-2,4-dione derivatives as gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
ES2387495T3 (en) 2003-07-07 2012-09-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Arylpyrimidines useful in the treatment of disorders related to sex hormones, such as endometriosis, prostate cancer and the like
DE102004033902A1 (en) 2004-07-14 2006-02-16 Zentaris Gmbh New tetrahydrocarbazole compounds are neurokinin-1 receptor antagonists useful to treat or prevent e.g. pubertas praecox, hirsutism, polycystic ovary syndrome, hormone dependent neoplastic diseases and Alzheimer's disease
EP2308839B1 (en) * 2005-04-20 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
CA2612979A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Bipar Sciences, Inc. Parp modulators and treatment of cancer
EP2095818A1 (en) 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
TW201130854A (en) 2009-12-22 2011-09-16 Bayer Schering Pharma Ag Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
WO2012175514A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
ES2667822T3 (en) * 2013-03-27 2018-05-14 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited 2-keto amide derivatives as HIV binding inhibitors
CN113527254B (en) * 2021-07-07 2022-05-03 北京华氏信华科生物科技有限公司 7-methoxy-1H-indole compound, preparation method, pharmaceutical composition and application

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4544663A (en) * 1984-05-07 1985-10-01 Sandoz, Inc. Indolamine derivatives as anti-fertility agents
US5030640A (en) * 1989-01-05 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Novel β-adrenergic agonists and pharmaceutical compositions thereof
TW449600B (en) * 1994-04-19 2001-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
PL327132A1 (en) 1998-11-23
IL124613A0 (en) 1998-12-06
HUP9902121A2 (en) 1999-10-28
NO982731L (en) 1998-08-13
EA199800564A1 (en) 1998-12-24
CN1208413A (en) 1999-02-17
CA2240048A1 (en) 1997-06-19
JPH11501329A (en) 1999-02-02
MX9804850A (en) 1998-09-30
WO1997021703A1 (en) 1997-06-19
KR19990072124A (en) 1999-09-27
JP2000186039A (en) 2000-07-04
AU709090B2 (en) 1999-08-19
NZ325014A (en) 2000-06-23
HUP9902121A3 (en) 2001-05-28
NO982731D0 (en) 1998-06-12
AU1281997A (en) 1997-07-03
SK77598A3 (en) 1999-01-11
EP0871624A1 (en) 1998-10-21
EA000829B1 (en) 2000-04-24
EE9800181A (en) 1998-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ183298A3 (en) Non-peptidic derivatives antagonizing gonadotropin releasing hormone
JP3230818B2 (en) Gonadotropin-releasing hormone antagonist
US6197975B1 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5756507A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU704937B2 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6200957B1 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5981550A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2001520996A (en) Gonadotropin-releasing hormone antagonist
US6017944A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU1197299A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6156767A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU2597899A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU728811B2 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6211224B1 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6159975A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic