CZ173094A3 - The use of n-(pyridinyl)-1h-indol-1-amines for the preparation of a medicament for treating compulsions - Google Patents

Abstract

The present invention relates to the use of a compound of formula I,where   m is 0, 1 or 2;   R is halogen, loweralkyl, loweralkoxy, arylloweralkoxy, hydroxy, nitro, amino, loweralkylamino or diloweralkylamino;   R₁ is H or loweralkyl;   R₂ is H or loweralkyl; and   R₃ is H, halogen or loweralkyl, or a pharmaceutically acceptable and addition salt thereof, for the preparation of medicaments, for the treatment of obsessive compulsive disorders.

Description

Použití N- (pyridinyl) - IH-indol-1-aminu pro přípravu léčiva k léčeni obsesivních nutkavých poruch.Use of N- (pyridinyl) - 1H-indol-1-amine for the preparation of a medicament for the treatment of obsessive compulsive disorders.

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká použití N- (pyridinyl)-lH-indol-1aminů nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro přípravu léčiva pro léčení obsesivních nutkavých poruch.The invention relates to the use of N- (pyridinyl) -1H-indol-1-amines or pharmaceutically acceptable acid addition salts for the preparation of a medicament for the treatment of obsessive compulsive disorders.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatou uvedeného vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I :The present invention relates to the use of compounds of the formula I:

ve kterém znamená :in which it means:

m číslo 0, 1 nebo 2,m is 0, 1 or 2,

R představuje atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, aryl-nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, nižší alkylaminovou skupinu nebo di-nižší alkylaminovou skupinu,R represents a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an aryl-lower alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, an amino group, a lower alkylamino group or a di-lower alkylamino group,

R-^ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, us&ssaumaaiaauu&uuau· R @ 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;

R₂ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a R₃ znamená atom vodíku, halogenu nebo nižší alkylovou skupinu, nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí odvozených od těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro léčení obsesivních nutkavých poruch.R ₂ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ₃ represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof, for the preparation of a medicament for the treatment of obsessive compulsive disorders.

V popisu uvedeného vynálezu a v připojených patentových nárocích do rozsahu výše uvedeného obecného chemického vzorce náleží všechny stereoisomery, optické isomery a geometrické isomery v případě, že tyto isomery existují a rovněž tak do rozsahu uvedeného vynálezu náleží farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto všech sloučenin a solváty všech těchto sloučenin, jako jsou například hydráty.In the description of the present invention and the appended claims, the above general chemical formula includes all stereoisomers, optical isomers and geometric isomers when such isomers exist, as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts derived therefrom. compounds and solvates of all these compounds, such as hydrates.

V popisu uvedeného vynálezu a v připojených patentových nárocích se obecně používají některé termíny, které mají následující význam.In the description of the present invention and in the appended claims, some terms having the following meaning are generally used.

Pokud nebude výslovně uvedeno nebo naznačeno jinak, potom se termínem nižší alkylová skupina míní alkylová skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklad těchto nižších alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu, terciární butylovou skupinu a pentylovou a hexylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.Unless otherwise indicated or indicated, the term lower alkyl refers to straight or branched chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Examples of such lower alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, and straight or branched pentyl and hexyl groups.

Pokud nebude výslovně uvedeno nebo naznačeno jinak, potom se termínem nižší alkoxyskupina míní alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 6 atomů, uhlíku. Jako příklad těchto nižších alkoxyskupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, iso-butoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu, t-butoxyskupinu a pentoxy a hexoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.Unless otherwise indicated or indicated, the term lower alkoxy refers to a straight or branched chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Examples of such lower alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy and pentoxy, and straight or branched hexoxy.

Pokud nebude uvedeno nebo naznačeno j inak, potom se termínem halogen míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.Unless otherwise indicated or indicated, the term halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Uvedené sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu je možno připravit pomocí schéma syntetického postupu přípravy těchto sloučenin, které je uvedeno v následujícím popisu, přičemž zde uváděné symboly R, R^,The compounds of formula (I) of the present invention may be prepared by a synthetic route for the preparation of the compounds described below, wherein R 1, R 2,

R^, R³ a m mají odpovídající výše uvedené významy, pokud nebude v konkrétním případě uvedeno jinak.R @ 1, R @ ^{3 and} m have the corresponding meanings given above unless otherwise indicated in the specific case.

Stupeň AGrade A

Podle tohoto provedení se N-aminoindolová sloučenina obecného vzorce II (ve kterém R4 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, aryl-nižší alkoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu) uvede do reakce s chlorpyridinem nebo fluorpyridinem obecného vzorce III (ve kterém X znamená chlor nebo fluor), čímž se získá sloučenina obecného vzorce Ia.In this embodiment, the N-aminoindole compound of formula II (wherein R 4 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, aryl-lower alkoxy or benzyloxy) is reacted with a chloropyridine or fluoropyridine of formula III (wherein X is chloro or fluorine) to give the compound of formula (Ia).

(Π) (III)(III) (III)

(Ia)(Ia)

Tato reakce se obvykle provádí v eterickém rozpouštědle, jako je například bis(2-methoxyethyl)ether, diethylether, dimethoxyether, dioxan nebo tetrahydrofuran, nebo v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, hexamethylf osf oramid nebo dimethylsulf oxid, nebo v protickém rozpouštědle, jako je například ethanol nebo isopropanol, a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 20 ’C do 150 ^eC.This reaction is usually carried out in an ethereal solvent such as bis (2-methoxyethyl) ether, diethyl ether, dimethoxyether, dioxane or tetrahydrofuran, or in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, hexamethylf OSF oramid or dimethylsulfoxide or protic solvent such as ethanol or isopropanol, at a temperature ranging from about 20 DEG C. to 150 DEG C. ^e

Stupeň BGrade B

Při provedení alternativního postupu podle shora uvedeného stupně.A.se získá sloučenina obecného vzorce Ib, která se podle tohoto stupně uvádí do reakce se silnou bazickou látkou, jako je například hydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například polární aprotické rozpouštědlo, včetně například dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu a eterických rozpouštědel, nebo aromatické rozpouštědlo, přičemž tato reakce probíhá při teplotě v rozmezí od asi -10 °C do 50 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od 0 °C do 25 °C, za vzniku odpovídajícího aniontů a tato látka se potom uvede do reakce s nižším alkylchloridem nebo alkylbromidem obecného vzorce :Alternatively, the compound of formula (Ib) is reacted with a strong base such as sodium hydride in a suitable solvent such as a polar aprotic solvent, including, for example, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and ethereal solvents, or an aromatic solvent, at a temperature in the range of about -10 ° C to 50 ° C, preferably at a temperature in the range of 0 ° C to 25 ° C, to form the corresponding anions and then reacted with a lower alkyl chloride or alkyl bromide of the formula:

R₂—Hal ve kterém :R ₂ -Hal in which:

Hal znamená chlor nebo brom, a R₂ představuje nižší alkylovou skupinu, nebo s di-nižším alkylsulfátem obecného vzorce :Hal represents chlorine or bromine, and R ₂ represents a lower alkyl group, or with a di-lower alkyl sulfate of the formula:

(R₂O)₂^O₂ při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně -10 °C do 80 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od 0 °C do 25 °C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce la, ve kterém R₂ znamená nižší alkylovou skupinu.(R ₂₀ ) ₂ O ₂ at a temperature in the range of about -10 ° C to 80 ° C, preferably at a temperature in the range of 0 ° C to 25 ° C to give a compound of formula Ia, wherein R ₂ is lower alkyl.

db) (Ia) (R₂ = nižší alkyl)db) (Ia) (R ₂ = lower alkyl)

Stupeň. CDegree. C

V případě, kdy je požadovanou sloučeninou sloučenina obecného vzorce I, ve kterém skupinou R je aminová skupina, nižší alkylaminová skupina nebo di-nižší alkylaminová skupina, potom se vychází ze sloučeniny obecného vzorce lc, připravené postupem podle shora uvedených stupňů. A nebo B, a nitroskupina přítomná na části s benzenovým kruhem se převede na aminoskupinu, nižší alkylaminovou skupinu nebo di-nižší alkylaminovou skupinu za použití běžně známých metod podle dosavadního stavu techniky.When the compound of formula (I) in which R is an amino group, a lower alkylamino group or a di-lower alkylamino group, the compound of formula (Ic) prepared according to the above steps is used. A or B, and the nitro group present on the benzene ring moiety is converted to an amino group, a lower alkylamino group or a di-lower alkylamino group using conventional methods known in the art.

ilil

R = aminová skupina, nižší alkylaminová skupina nebo di-nižší alkylaminová skupinaR = amino, lower alkylamino or di-lower alkylamino

Stupeň DGrade D

V případě, kdy je požadovanou sloučeninou sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxyskupinu, potom se vychází ze sloučeniny obecného vzorce Id, připravené podle shora uvedených stupňů A nebo B, přičemž se benzyloxyskupina převede na hydroxyskupinu běžným způsobem známým podle dosavadního stavu techniky, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce Ie.When the compound of formula (I) in which R is hydroxy is the desired compound, starting from a compound of formula (Id) prepared according to steps A or B above, the benzyloxy group is converted to a hydroxy group by conventional methods known in the art. to prepare a compound of formula Ie.

(Id)(Id)

(Ie)(Ie)

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou vhodné pro zmírňování obsesivních nutkavých poruch. Toto použití je možno potvrdit výsledky testu, který bude popsán detailněji v dalším textu, přičemž tento test je označen jako programově vyvolaná polydipsie u krys (SIP).The compounds of formula (I) above are useful in alleviating obsessive compulsive disorders. This use can be confirmed by the results of a test, which will be described in more detail below, referred to as program-induced polydipsia in rats (SIP).

Programově vyvolaná poTýdipsie u krysProgram-induced poTipsia in rats

Cíl testu :Aim of the test:

Tento test byl navržen za účelem vyhodnocení účinnosti inhibitorů pro zpětné vychytávání serotoninu, které mají účinek při obsesivních nutkavých poruchách (OCD). Podle tohoto testu krysy, které strádaly hladověním, přičemž jím byla podávána po určitý časový režim potrava a měly volný přístup k vodě, projevují nadměrnou chorobnou žíznivost, což je známo jako polydipsie. Tuto programově vyvolanou polydipsii (SIP) není možno vysvětlit fyziologickým deficitem, který by vyplýval z nedostatku vody. Kromě toho tato nadměrná žíznivost představuje irelevantní aktivitu, neboť nepřináší krysám žádný příznivý užitek ani prospěch (viz. dále uváděná publikace Falk, 1971, Robbžns & Koob, 1980). Podle dosavadního stavu techniky bylo zjištěno, že inhibitory pro zpětné vychytávání serotoninu, které zmenšují nutkavé chování v případě OCD rovněž zmenšují programově vyvolanou polydipsii (víz. dále uváděné publikace Goodman, 1990; Insel a kol., 1990; Rapoport, 1991; Woods a kol.,This assay was designed to evaluate the efficacy of serotonin reuptake inhibitors that have an effect on obsessive compulsive disorders (OCD). According to this test, rats suffering from starvation, food and free access to water for a certain period of time, exhibit excessive disease thirst, known as polydipsia. This program-induced polydipsia (SIP) cannot be explained by a physiological deficit that would result from a lack of water. In addition, this excessive thirst represents an irrelevant activity since it does not benefit or benefit the rats (see Falk, 1971, Robbns & Koob, 1980). It has been found in the prior art that serotonin reuptake inhibitors that reduce the compulsive behavior of OCD also reduce program-induced polydipsia (see Goodman, 1990; Insel et al., 1990; Rapoport, 1991; Woods et al., 1991; .,

1993).1993).

Metoda :Method :

Samečkové krys Vistar (Charles River) o hmotnosti v rozmezí od 180 do 220 gramů byly umístěny do prostředí s odpovídající péčí podle metody NIH Gui.de to Care and Use of Laboratory Animals (National Institute of Health Care Publications, No. 85-23, revised 1985), kde byly udržovány pravidelné cykly 12 hodin světlo a 12 hodin tma. Tyto krysy měly volný přístup k potravě a vodě. Po několika dnech aklimatizace byly krysy přemístěny do jednotlivých klecí, přičemž jím byla podávána omezeně potrava tak, aby byla u těchto zvířat zachováno 80 % jejich hmotnosti z období, kdy měly volný přístup ke stravě, což bylo prováděno přinejmenším až do tří dnů před zahájením testu. Test byl zahájen tak, že těmto krysám byly podávány čtyři potravinové pelety za den, přičemž každá peleta vážila 4 gramy. V tomto časovém období byly krysy stále značkovány identifikačními čísly buďto pomocí tetování nebo pomocí přívěsků na ucho, neboť s nimi bylo soustavně manipulováno ve velikých skupinách. K vyvolání polydipsie byly krysy umístěny v pozorovacích komorách, které byly situovány v boxech s jemným zvukem, ve kterých peletový podavač automaticky podával dvě 45 miligramové (Noyes) pelety po určený časový režim, jednu za každých 60 sekund (zkráceně je tento režim označován režim FT-60 sekund), přičemž testovací období trvalo 150 minut. V pozorovacích komorách byla voda neomezeně k dispozici. Ve dnech, kdy byla krysám podávána potrava v komorách j ím nebyly podávány uvedené čtyři 4 gramové pelety. Po čtyřech týdnech (pondělí až pátek) vystavení krys režimu FT-60 sekund splňovalo přibližně 80 % z těchto krys předem určené kritérium na spotřebu vody (větší než 60 mililitrů vody během testu) a tyto krysy byly považovány za postižené polydipsií. Potom byly krysy nahodile určeny do skupin tak, aby v každé dávkovači skupině byly krysy se srovnatelným průměrem a hodnotou S.E.M. Potom byla každá skupina randomizována jak to jenom bylo možné pokud se týče časového období dne, kdy byl test prováděn, a komor, ve kterých byly testy prováděny. Krysám (N = 8) bylo denně intraperitoneálně (IP) podáváno vehikulum nebo vhodná testovaná sloučenina. Po zahájení dávkování byly krysy testovány v pozorovacích komorách jednou za týden za účelem odhadnutí SIP. V testovacích dnech bylo použito 60-ti minutového předběžného ošetření. Testy byly prováděny postupně po dobu 29 dní. Zmenšení polydipsie bylo považováno za známku snížení symptomů obsesivních nutkavých poruch.Male Vistar rats (Charles River) weighing between 180 and 220 grams were placed in an appropriate care environment according to the NIH Gui.de method for care and use of laboratory animals (National Institute of Health Care Publications, No. 85-23, revised 1985), where regular 12 hour light and 12 hour dark cycles were maintained. These rats had free access to food and water. After a few days of acclimatization, the rats were transferred to individual cages, providing limited food to maintain 80% of their weight from the time of free access to the animals, at least up to three days prior to the start of the test. . The test was started by feeding these rats four food pellets per day, each pellet weighing 4 grams. During this time period, rats were still tagged with either tattoo numbers or ear tags because they were constantly handled in large groups. To induce polydipsia, the rats were placed in observation chambers, which were situated in soft sound boxes in which the pellet feeder automatically delivered two 45 milligrams (Noyes) pellets for a specified time regime, one every 60 seconds (abbreviated as FT mode) -60 seconds), with a test period of 150 minutes. Water was unlimited in the observation chambers. On the days when rats were fed chambers, the four 4 gram pellets were not administered. After four weeks (Monday to Friday) of the rats exposed to the FT-60 seconds regimen, approximately 80% of these rats met a predetermined water consumption criterion (greater than 60 milliliters of water during the test) and these rats were considered to be affected by polydipsia. Thereafter, the rats were randomized into groups so that in each dosing group there were rats of comparable diameter and S.E.M. Thereafter, each group was randomized as far as possible with respect to the time period of the day on which the test was performed and the chambers in which the tests were performed. Rats (N = 8) were administered intraperitoneally (IP) daily with vehicle or a suitable test compound. After dosing commenced, rats were tested in observation chambers once a week to estimate SIP. A 60-minute pretreatment was used on the test days. The tests were performed gradually over a period of 29 days. The decrease in polydipsia was considered to be a sign of a reduction in the symptoms of obsessive compulsive disorders.

Takto prováděné experimenty byly analyzovány metodou Mann Whitney U-Test.The experiments performed in this way were analyzed by Mann Whitney U-Test.

Podávaná léčiva :Drugs to be administered:

Sloučeniny byly buďto rozpuštěny nebo suspendovány v destilované vodě s kapkou látky Tween 80 a potom byly injikovány IP v objemové dávce 1 mililitr/kilogram.Compounds were either dissolved or suspended in distilled water with a drop of Tween 80 and then injected IP at a volume dose of 1 milliliter / kilogram.

K vyhodnocení obsahu soli byl připraven celkový konečný objem, přičemž dávka byla vyjádřena jako 100 % báze.To assess the salt content, a total final volume was prepared and the dose was expressed as 100% base.

ODKAZY :LINKS:

1. Falk, J. (1971) : The Nátuře and Determinante of1. Falk, J. (1971): The Nature and Determinante of

Adjunctive Behavior, Psysiology and Behaviour 6, 577-588;Adjunctive Behavior, Psysiology and Behavior 6: 577-588;

2. Goodman, V.K. , Price, L.H., Delgado, D.L., Palumbo, J. , Krystal, J.H. Nagy L.M. , Rassmussen, S.A., Henninger, G.R., Charney, D.S., (1990) : Specificity of Serotonin Re-Uptake Inhibitors in the Treatment of OCD, Arch. Gen. Psych. 47:577-585.2. Goodman, V.K. Price, L. H., Delgado, D. L., Palumbo, J., Krystal, J.H. Nagy L.M. , Rassmussen, S. A., Henninger, G. R., Charney, D.S., (1990): Specificity of Serotonin Re-Uptake Inhibitors in the Treatment of OCD, Arch. Gene. Psych. 47: 577-585.

3. Insel, T.R., Zohar, J., Benkelfat, C., Murphy, C., (1990) : Serotonin in Obsessions, Compulsions and the3. Insel, T. R., Zohar, J., Benkelfat, C., Murphy, C., (1990): Serotonin in Obsessions, Compulsions and the

Control of Aggressive Impulses, Annals NY Acad. Sci. 600 : 574-586.Control of Aggressive Impulses, Annals, NY Acad. Sci. 600: 574-586.

4. Pitman, K.K. (1989) : Animal Models of Compulsive Behavior, Biol. Psych. 26 : 189-198.4. Pitman, K.K. (1989): Animal Models of Compulsive Behavior, Biol. Psych. 26: 189-198.

5. Rapoport, J.L., (1991) : Recent Advances in5. Rapoport, J. L., (1991): Recent Advances in

Obsessive-Compulsive Disorder, Neuropsychopharmacology. 1-10.Obsessive-Compulsive Disorder, Neuropsychopharmacology. 1-10.

6. Voods, A., Smith, C., Szewczak, M. Dunn, R.V., Cornfeldt, M., (1993) ; Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors Decrease Schedule-Induced Polydypsia in Rats A Potential Model for Obsessive Compulsive Disorder, Psychopharmacology, v tisku.6. Voods, A., Smith, C., Szewczak, M. Dunn, R. V., Cornfeldt, M., (1993); Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors Decrease Schedule-Induced Polydypsia in Rats and Potential Model for Obsessive Compulsive Disorder, Psychopharmacology, in print.

Výsledky výše uvedeného testu j sou uvedeny v následující tabulce č. 1, přičemž vyhodnocení je zde uvedeno pro reprezentativní sloučeniny podle uvedeného vynálezu a dvě referenční sloučeniny.The results of the above assay are shown in Table 1 below, with an evaluation given for representative compounds of the present invention and two reference compounds.

- 12 TABULKA č. 1 Polydipsie u krys- 12 TABLE 1 Polydipsia in rats

Sloučenina Compound Dávka (mg/kg, i.p. 2 Dose (mg / kg, i.p. 2 :a den) : a day) N-(3-fluor-4-pyridinyl)-N-propyl- N- (3-fluoro-4-pyridinyl) -N-propyl- 3-methyl-lH-indol-1-amin 3-methyl-1H-indol-1-amine účinná při effective at 15 15 Dec N-(4-pyridinyl)-N-propyl-lH- N- (4-pyridinyl) -N-propyl-1H- indol-1-amin, HC1 sůl indol-1-amine, HCl salt účinná při effective at 10 10 Referenční sloučeniny : Reference compounds: Clomipramine Clomipramine účinný při effective at 5 5 Fluoxetine Fluoxetine účinný při effective at 5 5

Účinná množství sloučenin podle uvedeného vynálezu mohou být podávána pacientům libovolným vhodným způsobem, jako je například orální podávání ve formě kapslí nebo tablet, parenterálni podávání ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech je možno tyto látky podávat intravenózně ve formě sterilních roztoků. Volná báze konečných produktů, i když je sama o sobě účinná, může být připravována a podávána ve formě své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, neboť v této formě jsou uvedené sloučeniny stabilnější, jsou vhodnější pro krystalování, mají lepší rozpustnost a podobně.Effective amounts of the compounds of the present invention can be administered to patients by any suitable route, such as oral administration in the form of capsules or tablets, parenteral administration in the form of sterile solutions or suspensions, and in some cases administered intravenously in the form of sterile solutions. The free base of the end products, although effective in itself, can be prepared and administered in the form of its pharmaceutically acceptable acid addition salt, since in this form the compounds are more stable, more suitable for crystallization, have better solubility, and the like.

Mezi kyseliny, které je možno použít pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí odvozených od sloučenin podle uvedeného vynálezu, je možno zařadit anorganické kyseliny; jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a kyselina chloristá, a rovněž tak je možno použít organických kyselin, jako je například kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová a kyselina šfavelová.Acids which can be used to prepare pharmaceutically acceptable addition salts derived from the compounds of this invention include inorganic acids; such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and perchloric acid, as well as organic acids such as tartaric acid, citric acid, acetic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid and oxalic acid.

Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou být podávány orálně, jako například společně s inertním ředidlem nebo s jedlou nosičovou látkou, nebo je možno tyto látky zapouzdřit do želatinových kapslí, nebo je rovněž možno tyto sloučeniny stlačit do formy tablet. Pro účely orálního therapeutického podávání mohou být účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu přimíchávány do libovolného vehikula a použity ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobně. Tyto prostředky mohou obsahovat přinejmenším 0,5 % účinné sloučeniny, přičemž ovšem se toto množství může měnit v závislosti na konkrétní použité formě. Obvykle se toto množství pohybuje v rozmezí od 4 % do 70 % hmotnostních dané látky na jednu jednotku. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byla získána vhodná dávková forma. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tyto prostředky a přípravky připraví tak, aby perorální dávková jednotková forma obsahovala 1,0 až 300 miligramů účinné látky.The active compounds of the present invention may be administered orally, such as together with an inert diluent or an edible carrier, or encapsulated in gelatin capsules, or compressed into tablets. For the purpose of oral therapeutic administration, the active compounds of the invention may be admixed with any vehicle and used in the form of tablets, lozenges, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, chewing gums and the like. These compositions may contain at least 0.5% of active compound, but this amount may vary depending upon the particular form employed. Usually, this amount ranges from 4% to 70% by weight of the substance per unit. The amount of active ingredient in such compositions is such that a suitable dosage form is obtained. Preferably, the compositions and preparations are prepared so that the oral dosage unit form contains from 1.0 to 300 milligrams of active ingredient.

- 14 Tyto tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné jiné formy mohou rovněž obsahovat další následující složky : pojivo, jako je například mikrokrystalická celulóza, tragakantové klé nebo želatina; vehikulum, jako je například škrob nebo laktóza; dezintegrační činidlo, jako je například alginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob a podobné jiné látky; mazivo, jako je například stearát hořečnatý nebo Sterotex; látka podporující polykání, jako je například koloidní oxid křemičitý; a sladidlo, jako je například sacharóza nebo sacharin, přičemž tyto látky je možno přidávat společně s aromatizačním činidlem (vonnou látkou), jako je například peprmint, salicylát methylnatý nebo pomerančové aróma. V případě, že dávkovači formou je kapsle, může připravovaný prostředek kromě látek výše uvedeného typu obsahovat rovněž kapalnou nosičovou látku, jako je například mastný olej. Ostatní dávkovači formy mohou obsahovat jiné další látky, které modifikují fyzikální formu připravované dávkové jednotky, jako například látky, které modifikují povlak. Takže například tablety nebo pilulky mohou být opatřeny povlakem cukru, šelaku nebo jinou enterosolventní látkou. Sirupy mohou kromě účinné látky obsahovat sacharózu jako sladidlo a dále mohou obsahovat konzervační přísady, barviva, pigmentační přísady a chuťové přísady. Látky, které se používají při přípravě těchto různých prostředků, musí být farmaceuticky čisté a netoxické v používaných množstvích.These tablets, pills, capsules, lozenges, and the like may also contain the following other ingredients: a binder, such as microcrystalline cellulose, tragacanth gums or gelatin; a vehicle such as starch or lactose; a disintegrant such as alginic acid, Primogel, corn starch and the like; a lubricant such as magnesium stearate or Sterotex; swallowing agents such as colloidal silicon dioxide; and a sweetening agent such as sucrose or saccharin, which may be added together with a flavoring agent such as peppermint, methyl salicylate, or orange flavoring. When the dosage form is a capsule, the composition to be prepared may contain, in addition to materials of the above type, a liquid carrier such as a fatty oil. Other dosage forms may contain other additional agents which modify the physical form of the dosage unit to be prepared, such as a coating modifier. Thus, for example, tablets or pills may be coated with sugar, shellac, or other enteric agents. Syrups may contain, in addition to the active ingredient, sucrose as a sweetening agent and may further contain preservatives, colorants, pigmentation additives and flavorings. The substances used in the preparation of these various compositions must be pharmaceutically pure and non-toxic in the amounts used.

Například je možno uvést, že v případě parenterálního therapeutického podávání mohou být účinné látky podle uvedeného vynálezu vpravovány do roztoků nebo suspenzí. Tyto prostředky obsahují přinejmenším 0,1 % účinné látky, ovšem toto množství se může pohybovat v rozmezí od 0,5 do 30 % hmotnostních. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byl připraven prostředek se vhodnou dávkou účinné sloučeniny. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se prostředky a přípravky připraví takovým způsobem, aby parenterální dávka obsahovala účinnou látku v množství v rozmezí od 0,5 do 100 miligramů.For example, for parenteral therapeutic administration, the active compounds of the invention may be incorporated into solutions or suspensions. These compositions contain at least 0.1% of active ingredient, but may be in the range of 0.5 to 30% by weight. The amount of active ingredient in such compositions is such that a composition with a suitable dose of the active compound is prepared. Preferably, the compositions and preparations are prepared in such a way that the parenteral dose contains the active ingredient in an amount ranging from 0.5 to 100 milligrams.

Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující látky : sterilní ředidlo, jako je například voda pro injekce, solný roztok, netuhnoucí oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná další syntetická rozpouštědla; antibakteriální činidla, jako je například benzylalkohol nebo methylparabeny; antioxidační činidla, jako je například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako je například kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry jako jsou například acetáty, citronany nebo fosfáty, a dále činidla pro úpravu tonicity, jako je například chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální prostředky mohou být ve formě injekcí na jedno použití nebo ampulek s vícenásobnými dávkami, které jsou zhotoveny ze skla nebo z plastické látky.The solutions or suspensions may also contain the following: a sterile diluent such as water for injection, saline, fixed oils, polyethylene glycols, glycerin, propylene glycol or other other synthetic solvents; antibacterial agents such as benzyl alcohol or methyl parabens; antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite; chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid; buffers such as acetates, citrates or phosphates, and tonicity adjusting agents such as sodium chloride or dextrose. The parenteral compositions may be in the form of single-use injections or multiple dose ampoules made of glass or plastic.

Jako konkrétní příklad sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno uvést následující látky:A specific example of the compounds of the present invention include:

N-(4-pyridinyl)-IH-indol-1-amin;N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

N-methyl-N- (4-pyridinyl) -IH-indol-1-amin;N-methyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

N-ethyl-N- (4-pyridinyl) -IH-indol-1-amin;N-ethyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

N-propyl-N- (4-pyridinyl) - IH-indol-1-amin;N-propyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

5-methoxy-N-propyl-N- (4-pyridinyl) - IH-indol-1-amin;5-methoxy-N-propyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

3-ethyl-N-methyl-N- (4-pyridinyl) -IH-indol-1-amin;3-ethyl-N-methyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

5-chlor-N- (4-pyridinyl) -lH-indol-l-arain;5-chloro-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-arain;

5-chlor-N-propyl-N- (4-pyridinyl) -IH-indol-1-amin;5-chloro-N-propyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

5-brom-N- (4-pyridinyl) -IH-indol-1-amin;5-bromo-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

5-brom-N-mexhyl-N- (4-pyridinyl) -lH-indol-l-amin;5-bromo-N-methyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

5-brom-N-propyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amin;5-bromo-N-propyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

5-nixro-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin;5-nitro-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

N-mexhyl-5-nixro-N- (4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin;N-methyl-5-nitro-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

3-mexhyl-N- (4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin;3-methyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

3-meXhyl-N-propyl-N- (4-pyridinyl) -lH-indol-l-amin;3-methyl-N-propyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

N-(3-fluor-4-pyridinyl)-3-mexhyl-lH-indol-l-amin;N- (3-fluoro-4-pyridinyl) -3-methyl-1H-indol-1-amine;

N- (3-fluor-4-pyridinyl) -N-propyl-3-mexhyl-lH-indol-l-amin; N- (3-fluor-4-pyridinyl)-N-propyl-lH-indol-l-amin;N- (3-fluoro-4-pyridinyl) -N-propyl-3-methyl-1H-indol-1-amine; N- (3-fluoro-4-pyridinyl) -N-propyl-1H-indol-1-amine;

2- mexhyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin;2-methyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

N-(3-mexhyl-4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin;N- (3-methyl-4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

N- (3-mexhyl-4-pyridinyl) -N-propyl-lH-indol-l-amin;N- (3-methyl-4-pyridinyl) -N-propyl-1H-indol-1-amine;

N- (3-fluor-4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin;N- (3-fluoro-4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

N-(3-chlor-4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin;N- (3-chloro-4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

N-(3-fluor-4-pyridinyl)-2-mexhyl-lH-indol-1-amin;N- (3-fluoro-4-pyridinyl) -2-methyl-1H-indol-1-amine;

N- (3- chlor-4-pyridinyl)-3-mexhyl-lH-indol-1-amin;N- (3-chloro-4-pyridinyl) -3-methyl-1H-indol-1-amine;

3- exhyl-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin;3-methyl-N-propyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

N-buxyl-N- (4-pyridinyl) -lH-indol-l-amin;N-buxyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

N-(2-mexhylpropyl)-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin; N-penxyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin;N- (2-methyl-propyl) -N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine; N-penyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

N-(2-raexhylpropyl)-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin;N- (2-methylpropyl) -N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

N- (2-mexhyleXhyl)-N- (4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin;N- (2-methyl-ethyl) -N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

2- mexhyl-N-propyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amin;2-methyl-N-propyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

N-(3-chlor-4-pyridinyl)-N-propyl-lH-indol-l-arain;N- (3-chloro-4-pyridinyl) -N-propyl-1H-indol-1-arain;

N-(3-fluor-4-pyridinyl)-2-meXhyl-N-propyl-lH-indol-l-amin; N- (3-chlor-4-pyridinyl) -3-mexhyl-N-propyl-lH-indol-l-amin; 5-hydroxy-N- (4-pyridinyl) -lH-indol-l-amin;N- (3-fluoro-4-pyridinyl) -2-methyl-N-propyl-1H-indol-1-amine; N- (3-chloro-4-pyridinyl) -3-methyl-N-propyl-1H-indol-1-amine; 5-hydroxy-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

5-hydroxy-N-propyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin;5-hydroxy-N-propyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine;

3- mexhyl-N- (3-mexhyl-4-pyridinyl) -ΙΗ-indol-1-amin; 3-mexhyl-N- (3-mexhyl-4-pyridinyl) -N-propyl-lH-indol-l-amin 2-mexhyl-N- (3-mexhyl-4-pyridinyl) -1H-indol-1-amin; a 2-mexhyl-N- (3-mexhyl-4-pyridinyl) -N-propyl-lH-indol-l-amin3-methyl-N- (3-methyl-4-pyridinyl) -4-indol-1-amine; 3-methyl-N- (3-methyl-4-pyridinyl) -N-propyl-1H-indol-1-amine 2-methyl-N- (3-methyl-4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine ; and 2-Mexyl-N- (3-mexhyl-4-pyridinyl) -N-propyl-1H-indol-1-amine

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

V následujících příkladech bude ilustrován postup přípravy různých sloučenin podle uvedeného vynálezu, kterých je možno použít pro přípravu léčiv k léčení obsesivních nutkavých poruch.The following examples illustrate the preparation of various compounds of the present invention which can be used for the preparation of medicaments for the treatment of obsessive compulsive disorders.

Příklad 1Example 1

Postup přípravy maleátu N- (4-pyridinyl)-1H-indol-1-aminu.Preparation of N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine maleate.

Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že roztok obsahující 1H-indol-1-amin (v množství 30 gramů), hydrochlorid 4-chlorpyridinu (v množství 34 gramů) a pyridin (v množství 18 gramů) ve 250 mililitrech isopropanolu byl promícháván při teplotě 85 °C po dobu 1,5 hodiny, přičemž potom byla takto získaná reakční směs ochlazena, promíchána se směsí ledu a vody, zalkalizována uhličitanem sodným a potom extrahována dichlormethanem. Takto získaný organický extrakt byl potom promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom byl tento podíl promyt bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován, čímž byl získán tmavý olej. Tento olej byl potom vyčištěn mžikovou chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý, eluční činidlo ethylacetát) a potom byl produkt zpracován sloupcovou chromatografií (náplň alumina, eluční činidlo ether), čímž bylo získáno 24 gramů oleje. Podíl 3,6 gramu vzorku byl přečištěn vysokoúčinnou chromatografickou metodou (v tomto textu bude označována jako metoda HPLC) (náplň oxid křemičitý, eluční činidlo ethylacetát), čímž bylo získánoA solution containing 1H-indol-1-amine (30 grams), 4-chloropyridine hydrochloride (34 grams) and pyridine (18 grams) in 250 ml isopropanol was stirred at a temperature of The reaction mixture was cooled, stirred with ice-water, basified with sodium carbonate and then extracted with dichloromethane. The organic extract was washed with water and saturated brine, washed with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a dark oil. The oil was purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate) and the product was subjected to column chromatography (alumina, ether) to give 24 g of an oil. A portion of 3.6 grams of the sample was purified by high performance chromatography (hereinafter referred to as HPLC) (silica cartridge, ethyl acetate eluent) to afford

3,5 gramu oleje. Tento olej byl potom převeden na maleátovou sůl a dále byla provedena rekrystalizace produktu dvakrát ze směsi methanol/ether, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě jehliček.3.5 grams of oil. The oil was converted to the maleate salt and recrystallized twice from methanol / ether to give the desired product as needles.

Výtěžek : 3,8 Yield: 3.8 gramu. gram. Teplota tání Melting point : 145 - : 145 - 146 146 Analýza pro Analysis for ^C13^H11 ^C 13 ^H 11 ^N3 · ^N 3 · vypočteno : calculated: 62,75 62.75 % C % C nalezeno : found: 62,62 62.62 % C % C

’C (za rozkladu).’C (decomposition).

C₄H₄O₄ :C ₄ H ₄ O ₄ :

4,65 % H 12,92 % N% H, 4.65;% N, 12.92

4,81 % H 12,73 % N.4.81% H 12.73% N.

Příklad 2Example 2

Postup přípravy maleátu 1-aminu.Preparation of 1-amine maleate.

N-methyl-N- (4-pyridinyl) -lH-indolPodle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval N- (4-pyridinyl)-lH-indol-l-amin (v množství 7,4 gramu) ve 30 mililitrech dimethylformamidu, přidán do suspenze hydridu sodného NaH (1,6 gramu 60 %-ní disperze hydridu sodného v minerálním oleji bylo ochlazeno hexany, kapalný podíl byl dekantován a zbytkový pevný podíl byl dispergován v 10 mililitrech dimethylformamidu), která byla chlazená na ledu. Po vzniku aniontu byl přidán roztok dimethylsulfátu (5 gramů) v 10 mililitrech dimethylformanidu. Po jedné hodině promíchávání při teplotě okolí byla takto získaná reakční směs promíchávána se směsí ledu a vody a potom byla extrahována etherem. Organický extrakt byl potom promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom byl tento podíl usušen bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován na 8 gramů oleje. Tento olej byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý, eluční činidlo ethylacetát), sloupcovou chromatografickou metodou (náplň alumina, eluční činidlo ether) a HPLC metodou (náplň oxid křemičitý, eluční činidlo ethylacetát), čímž bylo získáno 2,9 gramů oleje. Tento olej byl potom převeden na maleátovou sůl a potom byla provedena rekrystalizace dvakrát ze směsi méthanol/ether, čímž bylN-methyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indole According to this embodiment, a solution containing N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine (7.4 grams) in 30 ml dimethylformamide, NaH (1.6 g of a 60% dispersion of sodium hydride in mineral oil was cooled with hexanes, the liquid was decanted and the residual solid was dispersed in 10 ml of dimethylformamide), which was cooled on ice. After anion formation, a solution of dimethyl sulfate (5 grams) in 10 mL of dimethylformanide was added. After stirring at room temperature for one hour, the reaction mixture was stirred with ice-water and then extracted with ether. The organic extract was washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to 8 grams of oil. The oil was purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate), column chromatography (alumina, ether) and HPLC (silica, ethyl acetate) to yield 2.9 grams of oil. . The oil was converted to the maleate salt and recrystallized twice from methanol / ether to afford

GaGsasBsasaaBssz&a získán požadovaný produkt ve formě krystalků.GaGsasBsasaaBssz & to obtain the desired product as crystals.

Výtěžek Yield • • 2,1 2.1 gramu. gram. Teplota Temperature tání : melting: 103 - 104 103-104 •c. •C. Analýza Analysis pro for c₁₄Hi₃n₃ .c ₁₄ Hi ₃ n ₃ . c₄h₄0₄ c ₄ h ₄ 0 ₄ vypočteno calculated 63,70 % C 63.70% C 5,05 5,05 % % H H 12,39 12.39 % % N N nalezeno found 63,36 % C 63.36% C 4,93 4.93 % % H H 12,39 12.39 % % N N P ř í k Ex 1 1 a d and d 3 3

Postup přípravy maleátu N-ethyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indol1-aminu.Preparation of N-ethyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine maleate.

Podle tohoto provedení byl k suspenzi (1,7 gramu 60 %-ní disperze hydridu sodného v minerálním oleji bylo promyto hexany, kapalina byla dekantována a zbytková pevná látka byla dispergována v 5 mililitrech dimethylformamidu) chlazené na ledu pomalým způsobem přidán roztokTo the ice-cooled suspension (1.7 g of a 60% dispersion of sodium hydride in mineral oil was washed with hexanes, the liquid was decanted and the residual solid was dispersed in 5 ml of dimethylformamide) cooled slowly on ice.

N- (4-pyridinyl)-IH-indol-1-aminu (v množství 7,6 gramu) ve 25 mililitrech dimethylformamidu. Po vzniku aniontu byl pomalým způsobem přidán roztok diethylsulfátu (v množství 6,4 gramu) v 10 mililitrech dimethylformamidu. Po jedné hodině byla tato směs promíchána se směsí vody a ledu a potom byl tento podíl extrahován ethylacetátem. Organický extrakt byl potom promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom byl usušen bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován na 11 gramů oleje. Tento olej byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý, eluční činidlo ethylacetát), čímž bylo získáno 6,2 gramu oleje. Tento olej byl potom přečištěn sloupcovou chromatografickou metodou (náplň alumina, eluční činidlo ether), čímž bylo získáno 6 gramů oleje. Potom byly 3 gramy tohoto vzorku převedeny na maleátovou sůl a tato byla rekrystalována ze směsi ethanol/ether, načež byla provedena rekrystalizace ze směsi methanol/ether, čímž byl získán konečný produkt ve formě krystalků.N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine (7.6 g) in 25 ml dimethylformamide. After anion formation, a solution of diethyl sulfate (6.4 g) in 10 ml of dimethylformamide was added slowly. After one hour, the mixture was stirred with a mixture of water and ice and then extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to 11 grams of oil. The oil was purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate eluent) to give 6.2 g of an oil. The oil was purified by column chromatography (alumina, ether) to give 6 grams of oil. Then, 3 grams of this sample was converted to the maleate salt and recrystallized from ethanol / ether, followed by recrystallization from methanol / ether to give the final product as crystals.

Výtěžek : 2,7 gramu.Yield: 2.7 g.

Teplota tání : 119 - 120 °C.Melting point: 119-120 ° C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

^C15^H15^N3 64,58 % C 64,27 % C ^C 15 ^H 15 ^N 3 64.58% C 64.27% C

C₄H₄0₄ : 5,42 % H 5,49 % HC ₄ H ₄ 0 _4: 5.42% H 5.49% H

11,89 % N 12,11 % N.11.89% N 12.11% N.

PříkladExample

Část A : Postup přípravy maleátu N-propyl-N-(4-pyridinyl) 1H-indol-1-aminu.Part A: Preparation of N-propyl-N- (4-pyridinyl) 1H-indol-1-amine maleate.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující N-(4-pyrídinyl)-IH-indol-l-amin (v množství 6 gramů) ve 25 mililitrech dimethylformamidu pomalu přidáván do suspenze hydridu sodného NaH chlazené na ledu (1,3 gramu 60 %-ní disperze hydridu sodného v minerálním oleji bylo promyto hexany, kapalina byla dekantována a zbytkový podíl pevné látky byl dispergován v 5 mililitrech dimethylformamidu) . Po vzniku aniontu byl přidán roztok obsahující 1-brompropan (v množství 4 gramy) v 5 mililitrech dimethylformamidu. Po jedné hodině promíchávání při teplotě okolí byla získaná reakční směs promíchána se směsí ledu a vody a potom byla extrahována dichlormethanem. Organický extrakt byl potom promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom byl tento podíl usušen bezvodým roztokem síranu hořečnatého, zfiltrován a zkoncentrován, čímž bylo získáno 8 gramů oleje. Tento olej byl potom přečištěn HPLC metodou (náplň oxid křemičitý, eluční činidlo ethylacetát) a potom sloupcovou chromatografickou metodou (náplň alumina, eluční činidlo ether), čímž bylo připraveno 6,4 gramu oleje. Tento olej byl potom převeden na maleátovou sůl, načež byl tento produkt rekrystalován ze směsi methanol/ether, čímž byl získán konečný produkt ve formě krystalků.In this embodiment, a solution containing N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine (6 grams) in 25 ml dimethylformamide was slowly added to an ice-cooled sodium hydride slurry (1.3 grams 60%). The sodium hydride dispersion in mineral oil was washed with hexanes, the liquid was decanted and the residual solid was dispersed in 5 ml of dimethylformamide). After formation of the anion, a solution containing 1-bromopropane (4 grams) in 5 ml of dimethylformamide was added. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was stirred with ice-water and then extracted with dichloromethane. The organic extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 8 grams of an oil. The oil was purified by HPLC (silica, ethyl acetate) followed by column chromatography (alumina, ether) to give 6.4 g of an oil. The oil was converted to the maleate salt and recrystallized from methanol / ether to give the final product as crystals.

Výtěžek : 6,8 gramu.Yield: 6.8 g.

Teplota tání : 115 - 116 “C.Melting point: 115 - 116 ° C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

^C16^H17^N3 · 65,38 % C 65,26 % C ^C 16 ^H 17 ^N 3 · 65.38% C 65.26% C

C₄H₄O₄ : 5,76 % H 5,71 % HC ₄ H ₄ O _4: 5.76% H 5.71% H

11,44 % NN, 11.44

11,34 % N.11.34% N.

Část B : Postup přípravy hydrochloridu N-propyl(4pyridinyl)-1H-indol-1-aminu.Part B: Preparation of N-propyl (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine hydrochloride.

Podle tohoto postupu byla volná báze ve formě oleje převedena na hydrochloridovou sůl, která byla rekrystalována z methanolu.The free base was converted into the hydrochloride salt as an oil and recrystallized from methanol.

Teplota tání : 212 - 214 °C.212-214 ° C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

^C16^H17^N3 66,78 % C 66,77 % C ^C 16 ^H 17 ^N 3 66.78% C 66.77% C

HCl :HCl:

6,30 % H 6,39 % HH, 6.30; H, 6.39

14,60 % N 14,59 % N.14.60% N 14.59% N.

Příklad 5Example 5

Postup přípravy maleátu 5-methoxy-N-propyl-N-(4-pyridinyl) 1H-indol-1-aminu.Preparation of 5-methoxy-N-propyl-N- (4-pyridinyl) 1H-indol-1-amine maleate.

Podle tohoto provedení byl k suspenzi hydridu sodného, která byla chlazena na ledu (0,5 gramu 60 %-ní disperze hydridu sodného v minerálním oleji bylo promyto hexanem, kapalina byla dekantována a zbytkový podíl pevné látky byl dispergován v 5 mililitrech dimethylformamidu) , pomalu přidáván roztok obsahující 5-methoxy-N-(4-pyridinyl)1H-indol-1-amin (v množství 2,3 gramu) ve 20 mililitrech dimethylformamidu. Po vzniku aniontu byl k této reakční směsi přidán roztok obsahující 1-brompropan (v množství 1,4 gramu) v 5 mililitrech dimethylformamidu. Po jedné hodině promíchávání byla tato reakční směs promíchána se směsí ledu a vody, načež byl tento podíl extrahován dichlormethanem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom byl tento podíl usušen bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován, čímž bylo získáno 2,3 gramu oleje. Tento olej byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý, eluční činidlo ethylacetát), čímž bylo připraveno 2,1 gramu oleje. Tento olej byl převeden na maleátovou sůl ve směsi ethanol/ether, čímž byl získán konečný produkt ve formě krystalků.To the ice-cooled sodium hydride suspension (0.5 gram of a 60% sodium hydride dispersion in mineral oil was washed with hexane, the liquid was decanted and the residual solid was dispersed in 5 ml of dimethylformamide) slowly a solution containing 5-methoxy-N- (4-pyridinyl) 1H-indol-1-amine (2.3 g) in 20 ml of dimethylformamide was added. After anion formation, a solution containing 1-bromopropane (1.4 g) in 5 ml of dimethylformamide was added to the reaction mixture. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was stirred with ice-water and extracted with dichloromethane. The organic extract was washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 2.3 g of an oil. The oil was purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate eluent) to give 2.1 g of an oil. This oil was converted to the maleate salt in ethanol / ether to give the final product as crystals.

Výtěžek : 2,0 Yield: 2.0 gramy. grams. Teplota tání Melting point : 138 - 139 : 138-139 ^eC. ^e C. Analýza pro Analysis for ^C17^H19^N3° · ^C 17 ^H 19 ^N 3 ° · c₄h₄o,c ₄ h ₄ o vypočteno : calculated: 63,46 % C 63.46% C 5,8, 5.8, nalezeno : found: 63,26 % C 63.26% C 5,7 5.7

10,58 % N 10,47 % N.N, 10.58% N. 10.47%

Příklad 6Example 6

Postup přípravy máleátu N-methyl-N-(4-pyridinyl)-lH-indoll-amin-3-karboxaldehydu.Preparation of N-methyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-amine-3-carboxaldehyde maleate.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k dimethylformamidu (v množství 4 gramy) chlazenému na ledu pomalu přidán oxychlorid fosforitý (v množství 7 gramů). Po dokončení tvorby komplexu byl k této reakční směsi přidán roztok N-methyl-N- (4-pyridinyl) - 1H-indol-1-aminu (v množství 5 gramů) v 50 mililitrech dichlorethanu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu jedné hodiny při teplotě 85 °C, načež byla ochlazena, hydrolyzována roztokem acetátu sodného (v množství 5 gramů) ve 25 mililitrech vody, potom byla znovu ochlazena, zalkalizována roztokem uhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem. Získaný organický extrakt byl potom promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován na 6 gramů oleje. Tento olej byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý, eluční činidlo ethylacetát), čímž bylo získáno 4,6 gramu oleje. Tento olej byl potom převeden na maleátovou sůl a rekrystalován ze směsi ethanol/ether, přičemž potom byla provedena znovu rekrystalizace ze směsi methanol/ether, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě krystalků.To the ice-cooled dimethylformamide (4 g) was slowly added phosphorus oxychloride (7 g) slowly. After the complex formation was complete, a solution of N-methyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine (5 grams) in 50 mL dichloroethane was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred for one hour at 85 ° C, cooled, hydrolyzed with sodium acetate solution (5 grams) in 25 ml water, cooled again, basified with sodium carbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic extract was washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to 6 grams of oil. The oil was purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate eluent) to give 4.6 g of an oil. The oil was converted to the maleate salt and recrystallized from ethanol / ether and recrystallized again from methanol / ether to give the desired product as crystals.

Výtěžek Teplota Yield Temperature : 2,6 gramu. tání : 162 - 163 : 2.6 grams. melting point: 162 - 163 °C (za rozkladu). ° C (dec.). Analýza Analysis pro for ^C15^H13^N3° - ^C 15 ^H 13 ^N 3 ° c₄h₄0₄ c ₄ h ₄ 0 ₄ vypočteno : calculated: 62,12 % C 62.12% C 4,66 4.66 % H % H 11,44 11.44 % % N N nalezeno : found: 61,71 % C 61.71% C 4,62 4.62 % H % H 11,14 11.14 % % N N P ř í k Ex lad lad 7 7

Postup přípravy maleátu N-ethyl-N-(4-pyridinyl)-1H-indol1-amin-3-karboxaldehydu.Preparation of N-ethyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine-3-carboxaldehyde maleate.

Podle tohoto provedení bylo k dimethylformamidu (v množství 2,2 gramu) chlazeném na ledu pomalu přidán oxychlorid fosforitý (v množství 4,5 gramu). Po dokončení tvorby komplexu byl k této reakční směsi přidán roztok N-ethyl-N- (4-pyridinyl) - 1H-indol-1-aminu (v množství 3,5 gramu) v 50 mililitrech dichlorethanu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu jedné hodiny při teplotě 80 C, načež byla hydrolyzována roztokem acetátu sodného (v množství 5 gramů) ve 25 mililitrech vody, potom byl tento podíl ochlazen, zalkalizován roztokem uhličitanu sodného a extrahován dichlormethanem. Získaný organický extrakt byl potom promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován na 5 gramů oleje. Tento olej byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý, eluční činidlo ethylacetát), čímž bylo získáno 3,5 gramu oleje. Tento olej byl potom převeden na maleátovou sůl a rekrystalován ze směsi ethanol/ether, přičemž potom byla provedena znovu rekrystalizace ze směsi methanol/ether, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě pevné látky.Phosphorus oxychloride (4.5 grams) was slowly added to ice-cooled dimethylformamide (2.2 grams). After the complex formation was complete, a solution of N-ethyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine (3.5 g) in 50 mL of dichloroethane was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred for one hour at 80 ° C, then hydrolysed with a solution of sodium acetate (5 grams) in 25 ml of water, cooled, basified with sodium carbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic extract was washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to 5 grams of oil. The oil was purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate) to give 3.5 g of an oil. The oil was converted to the maleate salt and recrystallized from ethanol / ether and recrystallized again from methanol / ether to give the desired product as a solid.

Výtěžek ; 3 gramy.Yield; 3 grams.

Teplota tání : 170 - 171 ’C (za rozkladu) .Melting point: 170-171 C C (decomposition).

Analýza pro vypočteno : Analysis for calculated: ^C16^H15^N3° · ^C 16 ^H 15 ^N 3 ° · c₄h₄o₄ 5,02c ₄ h ₄ o ₄ 5.02 % % H H 62,98 62.98 % C % C nalezeno : found: 62,97 62.97 % C % C 5,08 5.08 % % H H

11,02 % N 11,06 % N.N, 11.02% N, 11.06%

Příklad 8Example 8

Postup přípravy maleátu 3-ethenyl-N-methyl-N-(4-pyridinyl) 1H-indol-1-aminu.Preparation of 3-Ethenyl-N-methyl-N- (4-pyridinyl) 1H-indol-1-amine maleate.

Podle tohoto provedení byl k suspenzi methyltrifenylfosfoniumbromidu (v množství 13 gramů) ve 100 mililitrech bezvodého etheru, která byla chlazena na ledu, přidán t-butoxid (v množství 4 gramy). Poté co vznikla fosforanová sloučenina byl přidán roztok N-ethyl-N(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin-3-karboxaldehydu (v množstvíTo a suspension of methyltriphenylphosphonium bromide (13 grams) in 100 mL of ice-cold anhydrous ether was added t-butoxide (4 grams). After the phosphorus compound was formed, a solution of N-ethyl-N (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine-3-carboxaldehyde (in the amount of

7,5 gramu) v 50 mililitrech etheru a 50 mililitrech tetrahydrofuranu. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu jedné hodiny, načež byla promíchána s vodou a extrahována etherem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen bezvodým síranem horečnatým, zfiltrován a zkoncentrován na 20 gramů oleje. Tento olej byl potom přečištěn v mžikové chromatografické koloně (náplň oxid křemičitý, eluční činidlo ethylacetát), čímž bylo získáno 7 gramů oleje. Vzorek 3,5 gramu byl potom převeden na maleátovou sůl v ethanolu, přičemž takto získaný produkt byl rekrystalován z methanolu a etheru, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě krystalků.7.5 g) in 50 ml of ether and 50 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture was stirred for one hour, stirred with water and extracted with ether. The organic extract was washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to 20 grams of oil. The oil was purified by flash column chromatography (silica, ethyl acetate eluent) to give 7 grams of oil. A 3.5 g sample was converted to the maleate salt in ethanol and the product recrystallized from methanol and ether to give the desired product as crystals.

Výtěžek : 3 gramy.Yield: 3 g.

Teplota tání : 153 - 154 °C.Melting point: 153-154 ° C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

65,74 % C 65,94 % C65.74% C 65.94% C

C₄H₄O₄ : 5,24 % H 5,39 % HC ₄ H ₄ O _4: 5.24% H 5.39% H

11,50 % N11.50% N

11,45 % N.11.45% N.

Příklad 9Example 9

Postup přípravy hydrochloridu 3-ethyl-N-methyl-N-(4pyridinyl)-lH-indol-l-aminu.Preparation of 3-ethyl-N-methyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine hydrochloride.

Podle tohoto příkladu byl roztok obsahuj ící 3-ethenyl-N-methyl-N- (4-pyridinyl) -IH-indol-1-amin (v množství 5 gramů) ve 250 mililitrech ethanolu, který obsahoval 0,5 gramu oxidu platiny, hydrogenován při tlaku 345 kPa po dobu jedné hodiny. Takto získaná směs byla potom zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován za vzniku 5 gramů oleje. Tento olej byl potom převeden na hydrochloridovou sůl ve směsi ethanolu a etheru, načež byl tento produkt rekrystalován ze směsi methanolu a etheru, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě krystalů. Výtěžek : 3,0 gramy.In this example, a solution containing 3-ethenyl-N-methyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine (5 grams) in 250 ml of ethanol containing 0.5 grams of platinum oxide, hydrogenated at 50 psi for one hour. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give 5 grams of an oil. The oil was converted to the hydrochloride salt in ethanol / ether and recrystallized from methanol / ether to give the desired product as crystals. Yield: 3.0 g.

Teplota tání : 262 °C (za rozkladu).Melting point: 262 ° C (dec.).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

Příkla ^C16^H17^N3 · 66,77 % C 66,87 % C d 10Example ^C 16 ^H 17 ^N 3 · 66.77% C 66.87% C d 10

HC1 :HC1:

6,30 % H 6,33 % HH, 6.30; H, 6.33

14,60 % N 14,57 % N.14.60% N 14.57% N.

Postup přípravy maleátuPreparation of Maleate

5-chlor-N-(4-pyridinyl)-lH-indol1-aminu.5-chloro-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine.

Podle tohoto příkladu byl roztok, který obsahoval 5-chlor-lH-indol-l-amin (v množství 9 gramů), hydrochloridIn this example, the solution containing 5-chloro-1H-indol-1-amine (9 grams) was the hydrochloride

4-chlorpyridinu (v množství 12 gramů) a pyridin (v množství 6,4 gramu) ve 100 mililitrech isopropanolu, promícháván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, potom byl tento produkt ochlazen a promíchán se směsí ledu a vody, načež byla takto získaná reakční směs zalkalizována uhličitanem sodným, extrahován dichlormethanem a zfiltrována. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován za vzniku tmavého oleje. Tento olej byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý, eluční činidlo ethylacetát), čímž bylo získáno 6,2 gramu oleje. Tento olej byl potom převeden na maleátovou sůl ve směsi methanolu a etheru, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě krystalů.Of 4-chloropyridine (12 grams) and pyridine (6.4 grams) in 100 ml of isopropanol, stirred at reflux for 1 hour, then cooled and stirred with ice-water, whereupon the reaction mixture was basified with sodium carbonate, extracted with dichloromethane and filtered. The organic extract was washed with water and saturated brine, then dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to give a dark oil. The oil was purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate eluent) to give 6.2 g of an oil. The oil was converted to the maleate salt in a mixture of methanol and ether to give the desired product as crystals.

Výtěžek : 7 gramů.Yield: 7 g.

Teplota tání ; 148 - 150 ’C.Melting point ; 148-150 C. C.

Potom byl vzorek 2,6 gramu tohoto produktu rekrystalován ze směsi methanolu a etheru, čímž bylo získáno 2,4 gramu krystalků.A 2.6 g sample was recrystallized from methanol / ether to give 2.4 g of crystals.

Teplota tání : 150 - 152 ’C (za rozkladu) .Melting point: 150-152 ° C (decomposed).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

P ř í k 1 aExample 1 a

Ci₃Hi₀C1N₃ 56,75 % C 56,71 % C d 11 . C₄H₄0₄ : 3,92 % H 4,00 % HC ₃ Hi ₀ C1N ₃ 56.75% C 56.71% C d 11th C ₄ H ₄ 0 ₄ 3.92% H 4.00% H

11,68 % N 11,62 % N.N 11.68% N 11.62%

Postup přípravy maleátuPreparation of Maleate

5-chlor-N-propyl-N-(4-pyridinyl)1H-indol-1-aminu.5-chloro-N-propyl-N- (4-pyridinyl) 1H-indol-1-amine.

Podle tohoto příkladu byl roztok obsahujícíIn this example, the solution was

5-chlor-N-(4-pyridinyl)-1H-indol-1-amin (v množství 3,3 gramu) v 15 mililitrech dimethylformamidu pomalu přidáván k suspenzi hydridu sodného (0,65 gramu 60 %-ní disperze v oleji bylo promyto hexany) v 5 mililitrech dimethylformamidu, která byla chlazena na ledu. Poté co vznikl požadovaný anion byl přidán roztok 1-brompropanu (v množství 2 gramy) v 5 mililitrech dimethylformamidu. Po jedné hodině byla takto získaná reakční směs promíchávána se směsí ledu a vody a potom byl tento podíl extrahován dichlormethanem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován, čímž bylo získáno 5 gramů oleje. Tento olej byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý, eluční činidlo ethylacetát), čímž bylo získáno 3,1 gramu oleje. Tento olej byl potom převeden na maleátovou sůl ve směsi ethanolu a etheru a potom byl tento produkt rekrystalován ze směsi methanolu a etheru, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě krystalků. Výtěžek : 3,4 gramu.5-chloro-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine (3.3 g) in 15 ml dimethylformamide was slowly added to a sodium hydride suspension (0.65 g of a 60% dispersion in oil). washed with hexanes) in 5 ml of dimethylformamide, which was cooled on ice. After the desired anion had formed, a solution of 1-bromopropane (2 g) in 5 ml of dimethylformamide was added. After one hour, the reaction mixture was stirred with ice / water and extracted with dichloromethane. The organic extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to give 5 grams of an oil. The oil was purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate eluent) to give 3.1 g of an oil. The oil was converted to the maleate salt in a mixture of ethanol and ether and recrystallized from a mixture of methanol and ether to give the desired product as crystals. Yield: 3.4 g.

Teplota tání : 130 ’C.Melting point: 130 C. C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno ^C16^H16^C1N3 59,77 % C 59,97 % CAnal. Calcd: Found ^C 16 ^H 16 ^ClN 3 59.77% C 59.97% C

5,02 % H 5,13 % H5.02% H 5.13% H

10,46 % N 10,35 % N.N 10.49% N 10.35%

Příklad 12Example 12

Postup přípravy maleátuPreparation of Maleate

5-brom-N-(4-pyridinyl)-lH-indol1-aminu.5-bromo-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine.

Podle tohoto příkladu byl roztok obsahující 5-brom-lH-indol-l-amin (v množství 13 gramů), hydrochloridIn this example, the solution containing 5-bromo-1H-indol-1-amine (13 grams) was the hydrochloride

4-chlorpyridinu (v množství 14 gramů) a pyridin (v množství 7,2 gramu) ve 100 mililitrech isopropanolu, promícháván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, potom byl tento produkt ochlazen a promíchán se směsí ledu a vody, načež byla takto získaná reakční směs zalkalizována uhličitanem sodným, extrahována dichlormethanem a zfiltrována. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován za vzniku tmavého oleje. Tento olej byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý, eluční činidlo ethylacetát), čímž bylo získáno 11 gramů oleje. Tento olej byl potom převeden na maleátovou sůl ve směsi ethanolu a etheru, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě pevné látky.Of 4-chloropyridine (14 grams) and pyridine (7.2 grams) in 100 ml of isopropanol, stirred at reflux for 1 hour, then cooled and stirred with ice-water, whereupon the reaction mixture was basified with sodium carbonate, extracted with dichloromethane and filtered. The organic extract was washed with water and saturated brine, then dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to give a dark oil. The oil was purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate eluent) to give 11 grams of oil. This oil was then converted to the maleate salt in a mixture of ethanol and ether to give the desired product as a solid.

Výtěžek : 13 gramů.Yield: 13 g.

Teplota tání : 155 - 157 C.Melting point: 155 - 157 C.

Potom byl vzorek tří gramů tohoto produktu rekrystalován ze směsi methanolu a etheru, čímž bylo získáno 2,8 gramu krystalků.A sample of three grams of this product was recrystallized from methanol / ether to give 2.8 grams of crystals.

Teplota tání : 161 - 162 “C (za rozkladu).Melting point: 161-162 ° C (dec.).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

^C13^H10^BrN3 ^C 13 ^H 10 ^BrN 3

50,51 % C50.51% C

50,46 % C50.46% C

C₄H₄0₄ :C ₄ H ₄ 0 ₄ :

3,49 % H 10,40 % NH, 3.49; N, 10.40

3,56 % H 10,40 % N.3.56% H 10.40% N.

Příklad 13Example 13

Postup přípravy maleátu 5-brom-N-methyl-N-(4-pyridinyl)1H-indol-1-aminu.Preparation of 5-bromo-N-methyl-N- (4-pyridinyl) 1H-indol-1-amine maleate.

Podle tohoto příkladu byl roztok obsahujícíIn this example, the solution was

5-brom-N-(4-pyridinyl)-ΙΗ-indol-l-amin (v množství 2,7 gramu) ve 20 mililitrech dimethylformamidu pomalu přidáván k suspenzi hydridu sodného (0,45 gramu 60 %-ní disperze v oleji bylo promyto hexany) v 5 mililitrech dimethylformamidu, která byla chlazena na ledu. Poté co vznikl požadovaný anion byl přidán roztok dimethylsulfátu (v množství 1,4 gramu) v 5 mililitrech dimethylf ormamidu. Po jedné hodině byla takto získaná reakční směs promíchávána se směsí ledu a vody a potom byl tento podíl extrahován dichlormethanem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen bezvodým síranem hořečnatým, zfiltřován a zkoncentrován, čímž byly získány 2 gramy oleje. Tento olej byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý, eluční činidlo ethylacetát), čímž bylo získáno 1,4 gramu oleje. Tento olej byl potom převeden na maleátovou sůl ve směsi ethanolu a etheru a potom byl tento produkt rekrystalován ze směsi methanolu a etheru, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě krystalků. Výtěžek : 1,2 gramu.5-bromo-N- (4-pyridinyl) -ΙΗ-indol-1-amine (2.7 g) in 20 ml dimethylformamide was slowly added to the sodium hydride suspension (0.45 g 60% dispersion in oil). washed with hexanes) in 5 ml of dimethylformamide, which was cooled on ice. After the desired anion had formed, a solution of dimethyl sulfate (1.4 g) in 5 mL of dimethylformamide was added. After one hour, the reaction mixture was stirred with ice / water and extracted with dichloromethane. The organic extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to give 2 g of an oil. The oil was purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate) to yield 1.4 g of an oil. The oil was converted to the maleate salt in a mixture of ethanol and ether and recrystallized from a mixture of methanol and ether to give the desired product as crystals. Yield: 1.2 g.

Teplota tání : 110 - 111 °C.Melting point: 110 - 111 ° C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

^C14^H12^BrN3 51,69 % C 51,55 % C ^C 14 ^H 12 ^BrN 3 51.69% C 51.55% C

C₄H₄0₄ : 3,86 % H 3,89 % HC ₄ H ₄ 0 ₄ 3.86% H 3.89% H

10,05 % N 10,14 % N.10.05% N 10.14% N.

Příklad 14Example 14

Postup přípravy maleátu 5-brom-N-propyl-N-(4-pyridinyl)IH-indol-1-aminu.Preparation of 5-bromo-N-propyl-N- (4-pyridinyl) 1H-indol-1-amine maleate.

Podle tohoto příkladu byl roztok obsahující 5-brom-N-(4-pyridinyl)-ΙΗ-indol-l-amin (v množství 4,9 gramu) ve 25 mililitrech dimethylformamidu pomalu přidáván k suspenzi hydridu sodného (0,8 gramu 60 %-ní disperze v oleji bylo promyto hexany) v 5 mililitrech dimethylformamidu, která byla chlazena na ledu. Poté co vznikl požadovaný anion byl přidán roztok 1-brompropanu (v množství 2,5 gramu) v 5 mililitrech dimethylformamidu. Po jedné hodině byla takto získaná reakční směs promíchávána se směsí ledu a vody a potom byl tento podíl extrahován dichlormethanem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom byl tento podíl usušen bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován, čímž bylo získáno 5 gramů oleje. Tento olej byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý, eluční činidlo ethylacetát), čímž bylo získáno 4,5 gramu oleje. Tento olej byl potom převeden na maleátovou sůl ve směsi ethanolu a etheru, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě pevné látky.A solution containing 5-bromo-N- (4-pyridinyl)-pyrid-indol-1-amine (4.9 g) in 25 ml dimethylformamide was slowly added to a suspension of sodium hydride (0.8 g 60% The oil dispersion was washed with hexanes in 5 ml of dimethylformamide, which was cooled on ice. After the desired anion had formed, a solution of 1-bromopropane (2.5 g) in 5 ml of dimethylformamide was added. After one hour, the reaction mixture was stirred with ice / water and extracted with dichloromethane. The organic extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated to give 5 grams of an oil. The oil was purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate) to give 4.5 g of an oil. This oil was then converted to the maleate salt in a mixture of ethanol and ether to give the desired product as a solid.

Výtěžek : 5,4 gramu.Yield: 5.4 g.

Teplota tání : 150 - 152 ’C.Melting point: 150-152 ° C.

Tato pevná látka byla potom rekrystalována ze směsi methanolu a etheru, čímž byl získán produkt ve formě krystalků.The solid was recrystallized from methanol / ether to give the product as crystals.

Výtěžek : 4,8 gramu.Yield: 4.8 g.

Teplota táníMelting point

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

P ř í k 1 aExample 1 a

157 - 158157-158

Cl6^H16^BrN3 53,82 % C 53,63 % C °C (za rozkladu).CL6 ^H 16 ^BrN 3 53.82% C 53.63% C ° C (dec).

C₄H₄0₄ : 4,52 % H 4,62 % HC ₄ H ₄ 0 ₄ 4.52% H 4.62% H

9,42 % N 9,40 % N.9.42% N 9.40% N.

dd

Postup přípravy 1H-indol-1-aminu.Preparation of 1H-indol-1-amine.

hydrochloriduhydrochloride

5-nitro-N-(4-pyridinyl)5-nitro-N- (4-pyridinyl)

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 5-nitro-lH-indol-l-amin (v množství 4,5 gramu) a hydrochlorid 4-chlorpyridinu (v množství 4,5 gramu) ve 175 mililitrech isopropanolu promícháván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, načež byl k této reakční směsi přidán další ekvivalentní podíl hydrochloriduIn a solution containing 5-nitro-1H-indol-1-amine (4.5 g) and 4-chloropyridine hydrochloride (4.5 g) in 175 ml of isopropanol, the solution was stirred at reflux for Two hours later, an additional equivalent portion of the hydrochloride was added to the reaction mixture

4-chlorpyridinu a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu dalších dvou hodin. Získaná reakční směs byla potom ochlazena, promíchána s vodou, zalkalizována uhličitanem sodným a potom extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl potom promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen (síranem hořečnatým), zfiltrován a zkoncentrován, čímž bylo získáno 9 gramů oleje. Tento olej byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (náplň oxid křemičitý, eluční činidlo ethylacetát), čímž bylo získáno 3,8 gramu světle hnědé pevné látky.4-chloropyridine and the reaction mixture was then heated at reflux for an additional two hours. The reaction mixture was cooled, stirred with water, basified with sodium carbonate and then extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with water and saturated sodium chloride solution, dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated to give 9 grams of an oil. The oil was purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate) to give 3.8 g of a light brown solid.

Výtěžek : 3,8 gramu.Yield: 3.8 g.

Teplota tání : 183 - 184 ’C.Melting point: 183-184 ° C.

Tato látka byla potom převedena na hydrochloridovou sůl a rekrystalována dvakrát ze směsi methanolu a etheru, čímž byl připraven požadovaný produkt ve formě oranžových jehliček.This material was converted to the hydrochloride salt and recrystallized twice from methanol-ether to give the desired product as orange needles.

19,28 % N19.28% N

19,17 % N.19.17% N.

Výtěžek ; 3,5 gramu.Yield; 3.5 grams.

Teplota tání : 300 - 302 °C (za rozkladu) .Melting point: 300 - 302 ° C (dec.).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

^C13^H10^N4°2 53,71 % C 53,55 % C ^C 13 ^H 10 ^N 4 ° 2 53.71% C 53.55% C

HC1 :HC1:

3,81 % H 3,77 % HH, 3.81; H, 3.77

Příklad 16Example 16

Postup přípravy maleátu N-methyl-5-nitro-N-(4-pyridinyl) IH-indol-1-aminu.Preparation of N-methyl-5-nitro-N- (4-pyridinyl) 1H-indol-1-amine maleate.

Podle tohoto provedení byl roztok 5-nitro-N-(4pyridinyl)-IH-indol-1-aminu (v množství 6 gramů) ve 20 mililitrech dimethylformamidu pomalu přidáván k suspenzi hydridu sodného, která byla připravena promytím 1,2 gramu 60 %-ní suspenze hydridu sodného v oleji hexany a suspendováním získaného zbytku v 5 mililitrech dimethylformamidu, přičemž tato suspenze byla chlazena na ledu. Po vzniku požadovaného aniontu byl k této reakční směsi přidán roztok dimethylsulfátu (v množství 3,7 gramu) v 10 mililitrech dimethylformamidu. Po jedné hodině byla získaná reakční směs promíchána s vodou a extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl potom promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl usušen (pomocí síranu hořečnatého), zfiltrován a zkoncentrován, čímž bylo získáno 6 gramů tmavého oleje. Tento olej byl potom přečištěn mžikovou chromatograf ickou metodou (náplň oxid křemičitý, eluční činidlo ethylacetát) , čímž byla získána oranžová pevná látka.In this embodiment, a solution of 5-nitro-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine (6 grams) in 20 ml of dimethylformamide was slowly added to the sodium hydride suspension which was prepared by washing with 1.2 grams of 60% - A suspension of sodium hydride in oil with hexanes and suspending the residue in 5 ml of dimethylformamide was cooled on ice. After formation of the desired anion, a solution of dimethyl sulfate (3.7 g) in 10 mL of dimethylformamide was added to the reaction mixture. After one hour, the reaction mixture was stirred with water and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with water and saturated sodium chloride solution, dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated to give 6 grams of a dark oil. The oil was purified by flash chromatography (silica, ethyl acetate) to give an orange solid.

Výtěžek : 2,7 gramu.Yield: 2.7 g.

Teplota tání : 149 - 150 ’C.Melting point: 149-150 ° C.

Tato látka byla potom převedena na maleátovou sůl a rekrystalována dvakrát ze směsi methanolu a etheru, čímž This material was then converted to the maleate salt and recrystallized twice from a mixture of methanol and ether to afford the title compound

byl získán produkt ve formě oranžových krystalků. Výtěžek : 2,7 gramu. orange crystals were obtained. Yield: 2.7 g.

Teplota tání : 174 - 175 °C (za rozkladu).Melting point: 174-175 ° C (dec.).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

^C14^H12^N4°2 56,25 % C 56,14 % C ^C 14 ^H 12 ^N 4 ° 2 56.25% C 56.14% C

C₄H₄0₄ : 4,20 % H 4,27 % HC ₄ H ₄ 0 ₄ 4.20% H 4.27% H

14,58 % N 14,46 % N.N 14.48% N 14.46%

Příklad 17Example 17

Postup přípravy oxalátu 3-methyl-N-(4-pyridinyl)-1Hindol-1-aminu.Preparation of 3-methyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine oxalate.

Podle tohoto provedení bylo ke 200 mililitrům isopropanolu přidán hydrochlorid 4-chlorpyridinu (v množstvíTo 200 mL of isopropanol was added 4-chloropyridine hydrochloride (in an amount of

7,5 gramu) a 3-methyl-lH-indol-l-amin (v množství 7,6 gramu). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 90 °C po dobu šesti hodin, načež byla nalita do 400 mililitrů ledové vody a potom byla promíchávána po dobu pěti minut. Hodnota pH této reakční směsi byla potom upravena na 10 za pomoci roztoku uhličitanu sodného Na₂C0₃, přičemž tato reakční směs byla potom extrahována exhylacetátem. Získaná organická vrstva byla promyta vodou a usušena (nasyceným roztokem chloridu sodného, bezvodým síranem hořečnatým MgSO₄). Po zfiltrování bylo použité rozpouštědlo odpařeno, čímž bylo získáno 8,4 gramu hustého hnědého oleje, který byl potom eluován v koloně naplněné silikagelem ethylacetátem metodou HPLC. Požadované frakce byly spojeny a zkoncentrovány, čímž bylo získáno 7,4 gramu hnědého oleje. Potom byl vzorek 2,3 gramu tohoto oleje rozpuštěn v 50 mililitrech ethanolu, přičemž hodnota pH byla potom upravena na 1 pomocí ethanolického roztoku kyseliny šťavelové a takto tento roztok byl potom zředěn etherem. Takto získaná bílá sraženina byla potom shromážděna a usušena.7.5 g) and 3-methyl-1H-indol-1-amine (7.6 g). The reaction mixture was stirred at 90 ° C for six hours, poured into 400 ml of ice water and stirred for five minutes. The pH of the reaction mixture was adjusted to 10 with Na ₂ CO ₃ solution, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and dried (saturated NaCl, anhydrous magnesium sulfate MgSO _4). After filtration, the solvent was evaporated to give 8.4 g of a thick brown oil which was then eluted in a column packed with silica gel with ethyl acetate by HPLC. The desired fractions were combined and concentrated to give 7.4 g of a brown oil. A sample of 2.3 grams of this oil was dissolved in 50 ml of ethanol and the pH was adjusted to 1 with ethanolic oxalic acid and diluted with ether. The white precipitate was collected and dried.

Výtěžek : 4,0 gramy.Yield: 4.0 g.

Teplota tání : 130 - 135 C (za rozkladu) .Melting point: 130-135 ° C (dec.).

Tento materiál byl potom rekrystalován he směsi ethanolu a etheru za vzniku požadovaného produktu.This material was then recrystallized from ethanol / ether to give the desired product.

Výtěžek : 3,8 gramu.Yield: 3.8 g.

Teplota tání .: 137 C (za rozkladu).Melting point: 137 DEG C. (with decomposition).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

^C14^H13^N3 61,33 % C 61,41 % C • C₂H₂O₄ : ^C 14 ^H 13 ^N 3 61.33% C 61.41% C • C ₂ H ₂ O ₄ :

4,83 % H 4,96 % HH, 4.83; H, 4.96

13,41 % N 13,28 % N.13.41% N 13.28% N.

Příklad 18Example 18

Postup přípravy maleátu 3-methyl-N-propyl-N-(4-pyridinyl) 1H-indol-1-aminu.Preparation of 3-methyl-N-propyl-N- (4-pyridinyl) 1H-indol-1-amine maleate.

Podle tohoto příkladu byl k ochlazené suspenzi hydridu sodného, která byla připravena promytím 0,8 gramu 60 %-ní suspenze hydridu sodného v oleji hexany a suspendováním zbytku v 15 mililitrech suchého dimethylformamidu DMF, přidán roztok 3-methyl-N- (4-pyridinyl) - 1H-indol-1-aminu (v množství 4,0 gramy) ve 25 mililitrech suchého dimethylformamidu, což bylo provedeno v intervalu deseti minut. Po desetži minutách byl přidán roztok propylbromidu (v množství 2,7 gramu) v 15 mililitrech dimethylformamidu DMF. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu třiceti minut, potom byla nalita do 200 mililitrů směsi ledu a vody, načež byl tento podíl promícháván po dobu pěti minut a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla potom promyta vodou a usušena (nasyceným chloridem sodným NaCl, bezvodým síranem hořečnatým MgS0₄). Po zfiltrování bylo použité rozpouštědlo odpařeno, čímž bylo získáno 5 gramů hnědého oleje, který byl To the cooled sodium hydride suspension, which was prepared by washing 0.8 grams of a 60% sodium hydride suspension in oil with hexanes and suspending the residue in 15 ml of dry dimethylformamide DMF, was added 3-methyl-N- (4-pyridinyl) solution. 1 H -indol-1-amine (4.0 grams) in 25 mL of dry dimethylformamide over ten minutes. After ten minutes, a solution of propyl bromide (2.7 g) in 15 mL of DMF was added. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for thirty minutes, poured into 200 ml of ice-water, stirred for five minutes and extracted with ethyl acetate. The organic layer was then washed with water and dried (saturated NaCl, anhydrous MgSO ₄ ). After filtration, the solvent was evaporated to give 5 grams of a brown oil which was

potom eluován ethylacetátem v koloně naplněné silikagelem metodou HPLC. Požadované frakce byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž bylo získáno 2,6 gramu hnědého oleje. Tento olej byl potom rozpuštěn v etheru, hodnota pH byla upravena na 1 přídavkem etherického roztoku kyseliny maleinové a vzniklá bílá sraženina byla shromážděna a usušena.then eluted with ethyl acetate in a silica gel column. The desired fractions were combined and concentrated to give 2.6 g of a brown oil. This oil was then dissolved in ether, the pH was adjusted to 1 by addition of an ethereal solution of maleic acid, and the resulting white precipitate was collected and dried.

Výtěžek : 4,0 gramy.Yield: 4.0 g.

Teplota tání : 148 °C (za rozkladu) .148 ° C (dec.).

Tento materiál byl potom rekrystalován ze směsi methanolu a etheru (v poměru 1 : 10) , čímž byl získán produkt ve formě bílých krystalků.This material was recrystallized from methanol / ether (1:10) to give the product as white crystals.

Výtěžek : 3,5 gramu.Yield: 3.5 g.

Teplota tání : 148 - 149 *C.M.p .: 148-149 ° C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

^C17^H19^N3 66,13 66,15 ^C 17 ^H 19 ^N 3 66.13 66.15

C₄H₄O₄ :C ₄ H ₄ O ₄ :

C 6,08 % HC 6.08% H

C 6,02 % HC 6.02% H

11,02 % N 11,00 % N.11.02% N 11.00% N.

Příklad 19Example 19

Postup přípravy N- (3-fluor-4-pyridinyl)-3-methyl-lH-indol1-aminu.Preparation of N- (3-fluoro-4-pyridinyl) -3-methyl-1H-indol-1-amine.

Podle tohoto příkladu byl ke 200 mililitrům isopropanolu přidán hydrochlorid 4-chlor-3-fluorpyridinu (v množství 10 gramů) a 3-methyl-1H-indol-aminu (v množství 5,9 gramu). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 90 'C po dobu čtyř hodin, potom byla ochlazena a nalita do 500 mililitrů směsi ledu a vody. Hodnota pH této reakční směsi byla potom upravena na 10 pomocí roztoku uhličitanu sodného Na2CO₃, načež byla takto získaná reakční směs extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla potom promyta vodou a potom byla usušena (nasycený roztok chloridu sodného, bezvodý síran hořečnatý MgS0₄). Po zfiltrování bylo použité rozpouštědlo odpařeno, čímž bylo získáno 10 gramů tmavého oleje, který byl potom eluován v koloně naplněné silikagelem nejdříve dichlormethanem a potom směsí ether/petrolether (v poměru 1 : 1) metodou mžikové chromatografie. Požadované frakce byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byla získána žlutá pevná látka.4-Chloro-3-fluoropyridine hydrochloride (10 grams) and 3-methyl-1H-indoleamine (5.9 grams) were added to 200 ml of isopropanol. The reaction mixture was stirred at 90 ° C for four hours, cooled and poured into 500 ml of ice-water. The pH of the reaction mixture was adjusted to 10 with Na ₂ CO ₃ solution and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was then washed with water and then dried (saturated sodium chloride solution, anhydrous magnesium sulfate MgSO ₄ ). After filtration, the solvent was evaporated to give 10 grams of a dark oil which was then eluted in a column packed with silica gel first with dichloromethane and then with ether / petroleum ether (1: 1) by flash chromatography. The desired fractions were then combined and concentrated to give a yellow solid.

Výtěžek : 6,2 gramu.Yield: 6.2 g.

Teplota tání : 45 C.Melting point: 45 C.

Vzorek tohoto materiálu byl potom rekrystalován ze směsi isopropylether/hexany (v poměru 1:1), čímž byla získána žlutá pevná látka.A sample of this material was then recrystallized from isopropyl ether / hexanes (1: 1) to give a yellow solid.

Teplota tání : 141 - 142 °C.M.p .: 141-142 ° C.

Analýza pro :Analysis for:

vypočteno : 69,69 % C 5,02 % H 17,42 % N nalezeno : 69,52 % C 5,01 % H 17,57 % N.calculated: 69.69% C 5.02% H 17.42% N found: 69.52% C 5.01% H 17.57% N.

Příklad 20Example 20

Postup přípravy hydrochloridů N-(3-fluor-4-pyridinyl)N-propyl-3-methyl-1H-indol-1-aminu.Preparation of N- (3-fluoro-4-pyridinyl) N-propyl-3-methyl-1H-indol-1-amine hydrochloride.

Podle tohoto příkladu byl k suspenzi hydridu sodného, která byla připravena promytím 0,5 gramu 60 %-ní suspenze hydridu sodného v oleji hexany a suspendováním zbytku v 10 mililitrech dimethylformamidu DMF, přidán roztokA solution of sodium hydride prepared by washing 0.5 g of a 60% suspension of sodium hydride in oil with hexanes and suspending the residue in 10 ml of DMF was added to the solution.

N- (3-fluor-4-pyridinyl)-3-methyl-1H-indol-1-aminu (v množství 3,0 gramy) ve 20 mililitrech dimethylformamidu DMF, což bylo provedeno při teplotě ledové lázně v intervalu deseti minut. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu dalších pěti minut, načež byl přidán roztok propylbromidu (v množství 1,2 mililitru) v 10 mililitrech dimethylformamidu DMF, což bylo provedeno během intervalu pěti minut. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu třiceti minut, načež byla nalita do 10 mililitrů směsi ledu a vody a potom byl tento podíl extrahován ethylacetátem. Organické vrstvy byly shromážděny a tento podíl byl promyt vodou a usušen (nasycený vodný roztok chloridu sodného NaCl, bezvodý síran hořečnatý MgSO₄). Po zfiltrován! bylo použité rozpouštědlo odpařeno, čímž byly získány 4 gramy hnědého oleje, který byl eluován v koloně naplněné silikagelem směsi 20 %-ního ethylacetátu v DCM metodou HPLC. Požadované frakce byly spojeny a zkoncentrovány na hustý žlutý olej (v množství 3,4 gramu). Tento olej byl potom rozpuštěn v etheru, přičemž hodnota pH byla potom upravena na 1 pomocí etherického roztoku HC1 a výsledná bílá sraženina byla shromážděna a usušena, čímž bylo získáno 3,4 gramu materiálu. Tento materiál byl rekrystalován ze směsi ethanol/ether (v poměru 1 : 20) za vzniku požadovaného produktu ve formě bílých krystalků.N- (3-fluoro-4-pyridinyl) -3-methyl-1H-indol-1-amine (3.0 grams) in 20 mL of DMF DMF at 10 minutes. The reaction mixture was stirred for an additional five minutes, then a solution of propyl bromide (1.2 ml) in 10 ml of DMF DMF was added over a period of five minutes. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for thirty minutes, poured into 10 ml of ice / water and extracted with ethyl acetate. The organic layers were collected and washed with water and dried (saturated aqueous NaCl, anhydrous MgSO ₄ ). After filtered! the solvent was evaporated to give 4 grams of brown oil which was eluted in a silica gel column of 20% ethyl acetate in DCM by HPLC. The desired fractions were combined and concentrated to a thick yellow oil (3.4 g). The oil was dissolved in ether, the pH was adjusted to 1 with ethereal HCl and the resulting white precipitate was collected and dried to give 3.4 g of material. This material was recrystallized from ethanol / ether (1:20) to give the desired product as white crystals.

Výtěžek Teplota Yield Temperature : 2,7 tání : : 2,7 melting: gramu. : 193 °C (za rozkladu). gram. : 193 ° C (dec.). Analýza Analysis pro for ^C17^H18^FN3 · ^{HC1 : C} 17 ^H 18 ^FN 3 · ^HCl: vypočteno : calculated: 63,84 % C 5,99 % H 63.84% C 5.99% H nalezeno : found: 64,11 % C 6,01 % H 64.11% C 6.01% H P ř í k Ex lad lad 21 21

13,14 % N 13,20 % N.13.14% N 13.20% N.

Postup přípravy hydrochloridu N-(3-fluor-4-pyridinyl)N-propyl-1H-indol-1-aminu.Preparation of N- (3-fluoro-4-pyridinyl) N-propyl-1H-indol-1-amine hydrochloride.

Podle tohoto příkladu byl k suspenzi hydridu sodného, která byla připravena promytím 0,6 gramu 60 %-ní suspenze hydridu sodného v olej i hexany a suspendováním zbytku v 10 mililitrech chladného dimethylformamidu DMF, přidán roztok N-(3-fluor-4-pyridinyl)-ΙΗ-indol-l-aminu ve 25 mililitrech dimethylformamidu DMF. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 5 C po dobu deseti minut, načež byl přidán roztok brompropanu (v množství 1,4 mililitru) v 10 mililitrech dimethylformamidu DMF. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu třiceti minut, načež byla nalita do 200 mililitrů ledové vody, promíchávána po dobu pěti minut a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla potom promyta vodou a usušena (nasyceným roztokem chloridu sodného NaCl, síranem hořečnatým MgSO^J .To this sodium hydride suspension, which was prepared by washing 0.6 grams of a 60% sodium hydride suspension in oil and hexanes and suspending the residue in 10 mL of cold DMF, was added N- (3-fluoro-4-pyridinyl) solution. Of ind-indol-1-amine in 25 ml of DMF. The reaction mixture was stirred at 5 ° C for ten minutes, then a solution of bromopropane (1.4 ml) in 10 ml of DMF was added. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for thirty minutes, then poured into 200 ml of ice water, stirred for five minutes and extracted with ethyl acetate. The organic layer was then washed with water and dried (saturated NaCl, MgSO 4).

Po zfiltrování této reakční směsi bylo použité rozpouštědlo odpařeno, čímž bylo získáno 3,2 gramu hnědého oleje, který byl potom eluován v koloně naplněné silikagelem směsí 10 % ethylacetátu v DCM metodou HPLC. Požadované frakce byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž bylo získáno 2,4 gramu hnědého oleje, který byl potom rozpuštěn ve 40 mililitrech absolutního ethanolu. Hodnota pH této reakční směsi byla potom upravena na 1 přídavkem etherického roztoku HC1, přičemž získaný roztok byl zředěn 400 mililitry etheru. Takto získaná výsledná šedavá sraženina byla shromážděna a usušena, čímž byl získán požadovaný produkt. Výtěžek : 2,1 gramu.After filtering the reaction mixture, the solvent was evaporated to give 3.2 g of a brown oil, which was then eluted in a silica gel column with 10% ethyl acetate in DCM by HPLC. The desired fractions were combined and concentrated to give 2.4 g of a brown oil which was dissolved in 40 ml of absolute ethanol. The pH of the reaction mixture was adjusted to 1 by addition of ethereal HCl, and the solution was diluted with 400 mL of ether. The resulting grayish precipitate was collected and dried to give the desired product. Yield: 2.1 g.

Teplota tání : 198 - 200 °C (za rozkladu).Melting point: 198-200 ° C (dec.).

Analýza pro ^16^16^^3 vypočteno : 62,85 % C nalezeno : 62,80 % CAnalysis: Calculated: C, 62.85; Found: C, 62.80

HC1 :HC1:

5,60 % H 5,60 % H5.60% H 5.60% H

13,74 % N 13,66 % N.13.74% N 13.66% N.

SStttUfiXiUfiBSStttUfiXiUfiB

Příklad 22Example 22

Postup přípravy 2-methyl-N- (4-pyridinyl) - 1H-indol-1-aminu.Preparation of 2-methyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího 2-methyl-lH-indol-l-aminu a hydrochloridu 4-chlorpyridinu, přičemž tato reakce byla prováděna při teplotě 120 C po dobu 30 minut a reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.The title compound was prepared from 2-methyl-1H-indol-1-amine and 4-chloropyridine hydrochloride starting at 120 ° C for 30 minutes and was carried out essentially in the same manner as is shown in Example 1.

Teplota tání : 75 - 78 ^eC.Melting point: 75 - 78 ^e C.

Analýza pro :Analysis for:

vypočteno : 75,31 % C 5,87 % H 18,82 % N nalezeno : 75,02 % C 5,88 % H 18,66 % N.calculated: 75.31% C 5.87% H 18.82% N found: 75.02% C 5.88% H 18.66% N.

Příklad 23Example 23

Postup přípravy N- (3-methyl-4-pyridinyl) - 1H-indol-1-aminu.Preparation of N- (3-methyl-4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího 1H-indol-1-aminu a hydrochloridu 4-chlor-3-methylpyridinu, přičemž tato reakce byla prováděna při teplotě 90 °C a probíhala po dobu 6 hodin a reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.The title compound was prepared from starting 1H-indol-1-amine and 4-chloro-3-methylpyridine hydrochloride at 90 ° C for 6 hours with essentially the reaction proceeding substantially. in the same manner as in Example 1.

Teplota tání : 78 - 80 ⁰C.Melting point: 78 - 80 ⁰ C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

C-ι ,Η-, ,NC, Η, N

14^η13^1Ί3 ·14 ^η 13 ^1Ί 3 ·

75,31 % C 74,98 % C75.31% C 74.98% C

5,87 % H 5,83 % HH, 5.87; H, 5.83

18,82 % N 18,86 % N.18.82% N 18.86% N.

Příklad 24Example 24

Postup přípravy oxalátu N-(3-methyl-4-pyridinyl)-N-propyl1H-indol-1-aminu.Preparation of N- (3-methyl-4-pyridinyl) -N-propyl-1H-indol-1-amine oxalate.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího N-propyl-lH-indol-l-aminu a hydrochloridu 4-chlor-3-methylpyridinu v 1-meth.yl2-pyrrolidinonu, přičemž tato reakce byla prováděna při teplotě 120 'C a probíhala po dobu 20 hodin a reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.The title compound was prepared starting from N-propyl-1H-indol-1-amine and 4-chloro-3-methylpyridine hydrochloride in 1-methyl-2-pyrrolidinone at 120 ° C. The reaction was carried out in essentially the same manner as described in Example 1.

Teplota tání : 155 °C (za rozkladu) .155 ° C (dec.).

Analýza pro vypočteno :Analysis for calculated:

^C17^H19^N3 64,21 % ( ^2^2θ4 ^C 17 ^H 19 ^N 3 64.21% (^ 2 ^ 2θ4

5,96 % H nalezeno5.96% H found

64,15 % C64.15% C

5,85 % H5.85% H

11,82 % N 11,69 % N.11.82% N 11.69% N.

Příklad 25Example 25

Postup přípravy hydrochloridu N-(3-fluor-4-pyridinyl)1H-indol-1-aminu.Preparation of N- (3-fluoro-4-pyridinyl) 1H-indol-1-amine hydrochloride.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího lH-indol-l-aminu a hydrochloridu 4-chlor-3-fluorpyridinu v isopropanolu, přičemž tato reakce byla prováděna při teplotě 90 C a probíhala po dobu 4 hodin a reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1. Teplota tání : > 250 ’C.The title compound was prepared starting from 1H-indol-1-amine and 4-chloro-3-fluoropyridine hydrochloride in isopropanol for 4 hours at 90 ° C. essentially in the same manner as in Example 1. Melting point: > 250 ° C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

Ci₃h₁₀fn₃ C ₁₃ h ₁₀ fn ₃

59,21 % C59.21% C

59,35 % C59.35% C

HCl :HCl:

4,21 % H 4,36 % HH, 4.21; H, 4.36

15,93 % N 15,81 % N.N 15.93% N 15.81%

ťAiS.»«XÍ4/aajhMXSď0l.*..a»-ÍCiřdtVC1,U;:\·.-. “*·«» ·>· ··*·'--......................... ~·. ...... .. ..... ...... " X " / x ' “*« »> ·> - - - - - - - - ................ ...... .. ..... ......

Příklad 26Example 26

Postup přípravy hydrochloridu N-(3-chlor-4-pyridinyl)1H-indol-1-am inu.Preparation of N- (3-chloro-4-pyridinyl) 1H-indol-1-amine hydrochloride.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího 1H-indol-1-aminu a hydrochloridu 3,4-dichlorpyridinu v isopropanolu, přičemž tato reakce byla prováděna při teplotě 100 °C a probíhala po dobu 4 hodin a reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.The title compound was prepared from starting 1H-indol-1-amine and 3,4-dichloropyridine hydrochloride in isopropanol for 4 hours at essentially 100 ° C. in the same manner as in Example 1.

Teplota tání : > 230 °C.Melting point: > 230 ° C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

C13H10CIN3 55,73 % C 55,97 % C . HCl :C13H10ClN3 55.73% C 55.97% C. HCl:

3,96 % H 4,23 % HH, 3.96; H, 4.23

15,00 % N 14,64 % N.15.00% N 14.64% N.

Příklad 27Example 27

Postup přípravy N-(3-fluor-4-pyridinyl)-lH-indol-l-aminu.Preparation of N- (3-fluoro-4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího2-methyl-lH-indol-l-aminu a hydrochloridu 4-chlor-3-fluorpyridinu v l-methyl2-pyrrolidonu, přičemž tato reakce byla prováděna po dobu 1 hodiny a reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.The title compound was prepared from starting 2-methyl-1H-indol-1-amine and 4-chloro-3-fluoropyridine hydrochloride in 1-methyl-2-pyrrolidone for 1 hour in essentially the same manner as in Example 1.

Teplota tání : 157 - 158 °C.M.p .: 157-158 ° C.

Analýza pro ^14¾ 2^3 ^: vypočteno : 69,69 % C nalezeno : 69,53 % CAnalysis 14¾ ^ 2 ^ ^3: Calculated: C 69.69% found: 69.53% C,

5,02 % H 4,95 % HH, 5.02. H, 4.95

17,42 % N 17,28 % N.N, 17.42% N, 17.28%

Příklad 28Example 28

Postup přípravy hydrochloridu N-(3-chlor-4-pyridinyl)1H-indol-1-aminu.Preparation of N- (3-chloro-4-pyridinyl) 1H-indol-1-amine hydrochloride.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího 3-methyl-lH-indol1-aminu a hydrochloridu 3,4-dichlorpyridinu v isopropanolu, přičemž tato reakce byla prováděna při teplotě 80 °C a probíhala po dobu 5 hodin a reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1. Získaný produkt byl rekrystalován z ethanolu.The title compound was prepared starting from 3-methyl-1H-indol-1-amine and 3,4-dichloropyridine hydrochloride in isopropanol for 5 hours at 80 ° C. in essentially the same manner as described in Example 1. The product obtained was recrystallized from ethanol.

Teplota tání : 278 - 280 °C (za rozkladu).Melting point: 278-280 ° C (dec.).

Analýza pro ^-14^12^^^3 vypočteno : 57,16 % C nalezeno : 57,20 % CAnalysis: Calculated: C, 57.16; Found: C, 57.20

HCl :HCl:

4,45 % H 4,44 % HH, 4.45; H, 4.44

14,29 % N 14,28 % N.14.29% N 14.28% N.

Příklad 29Example 29

Postup přípravy maleátu N-propyl-N-(4-pyridinyl) - 1H-indol1-amin-3-kar boxaldehydu.Preparation of N-propyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine-3-carboxaldehyde maleate.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího N-propyl-N-(4-pyridinyl)lH-indol-l-aminu, oxychloridu fosforitého a dimethylformamidu, přičemž reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 6. Teplota tání : 169 - 171 °C.The title compound was prepared starting from N-propyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine, phosphorus oxychloride and dimethylformamide, following essentially the same procedure as described in Example 6. Melting point: 169-171 ° C.

Analýza pro Ο^γΗ-^γΝ^Ο vypočteno : 63,79 % C nalezeno : 63,67 % CAnalysis calculated for: Ο ^ γ %- ^ γΝ ^ Ο: 63.79% C found: 63.67% C

C₄H₄0₀ : 5,35 % H 5,38 % HC ₄ H ₄ 0 ₀ 5.35% H 5.38% H

10,63 % N 10,58 % N.N, 10.53% N, 10.58%

iuuessa&iuuessa &

Příklad 30Example 30

Postup přípravy maleátu N-propyl-N-(4-pyridinyl)-3-ethenyl IH-indol-1-aminu.Preparation of N-propyl-N- (4-pyridinyl) -3-ethenyl 1H-indol-1-amine maleate.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího N-propyl-N-(4-pyridinyl) IH-indol- 1-amin-3-karboxaldehydu, methyltrifenylfosfoniumbromidu a t-butoxidu draselného, přičemž tento reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 8. Získaný produkt byl rekrystalován ze směsi methanol/ether.The title compound was prepared starting from N-propyl-N- (4-pyridinyl) 1H-indole-1-amine-3-carboxaldehyde, methyltriphenylphosphonium bromide and potassium t-butoxide in essentially the same manner. as in Example 8. The product obtained was recrystallized from methanol / ether.

Teplota tání : 157 - 158 °C (za rozkladu) .M.p .: 157-158 ° C (dec.).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

^C18^H19^N3 · 67,16 % C 66,87 % C ^C 18 ^H 19 ^N 3 · 67.16% C 66.87% C

C₄H₄0₄ : 5,89 % H 5,76 % HC ₄ H ₄ 0 ₄ 5.89% H 5.76% H

10,68 % N 10,56 % N.N, 10.58% N, 10.56%

Příklad 31Example 31

Postup přípravy maleátu 3-ethyl-N-propyl-N-(4-pyridinyl)1H-indol-1-aminu.Preparation of 3-ethyl-N-propyl-N- (4-pyridinyl) 1H-indol-1-amine maleate.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena'hydrogenací 3-ethenyl-N-propylN-(4-pyridinyl)-IH-indol-1-aminu, přičemž tento reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 9.The title compound was prepared by hydrogenation of 3-ethenyl-N-propyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine in essentially the same manner as in Example 9.

133 - 134 °C.Mp 133-134 ° C.

^C18^H21^N3 -^C4^H4°4 ^{: C} 18 ^H 21 ^N 3 - ^C 4 ^H 4 ° 4 ^:

66,82 % C 6,37 % H66.82% C 6.37% H

66,73 % C 6,40 % H66.73% C 6.40% H

10,63 % N 10,62 % N.N 10.63% N 10.62%

Teplota tání :Melting point :

Analýza pro vypočteno :Analysis for calculated:

nalezeno :found:

Příklad 32Example 32

Postup přípravy maleátu N-butyl-N-(4-pyridinyl)-1Hindol-1-aminu.Preparation of N-butyl-N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine maleate.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího N-(4-pyridinyl)-1Hindol-1-aminu a l-brombutanu za pomoci hydridu sodného NaH, přičemž tento reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 4. Získaný produkt byl potom rekrystalován ze směsi ethanol/ether (v poměru 1 : 10) .The title compound was prepared starting from N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine and 1-bromobutane with sodium hydride NaH essentially following the procedure of Example 4. The product was recrystallized from ethanol / ether (1:10).

Teplota tání : 108 - 110 °C.Melting point: 108 - 110 ° C.

Analýza pro vypočteno ; nalezeno ;Analysis calculated; found;

^C17^H19^N3 66,13 % C 66,10 % C ^C 17 ^H 19 ^N 3 66.13% C 66.10% C

C₄H₄O₄ : 6,08 % H 6,05 % HC ₄ H ₄ O ₄ : 6.08% H 6.05% H

11,02 % N 11,04 % N.N, 11.02% N, 11.04%

Příklad 33Example 33

Postup přípravy maleátu N- (2-propinyl)-N-(4-pyridinyl)1H-indol-1-aminu.Preparation of N- (2-propynyl) -N- (4-pyridinyl) 1H-indol-1-amine maleate.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího N-(4-pyridinyl)-1Hindol-1-aminu a propargylbromidu za pomoci hydridu sodného NaH, přičemž tento reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 4. Získaný produkt byl potom rekrystalován ze směsi ethanol/ether (v poměru 1 : 10).The title compound was prepared starting from N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine and propargyl bromide with NaH, in essentially the same manner as in Example 4. The product was obtained. was then recrystallized from ethanol / ether (1:10).

Teplota tání : 107 - 109 ^eC.Melting point: 107 - 109 ^e C.

^C16^H13^N3 66,11 % C 66,04 % C ^C 16 ^H 13 ^N 3 66.11% C 66.04% C

C₄H₄0₄ : 4,72 % HC ₄ H ₄ 0 ₄ : 4.72% H

4,96 % H4.96% H

Analýza pro vypočteno :Analysis for calculated:

nalezeno :found:

11,56 % N11.56% N

11,45 % N.11.45% N.

Příklad 34Example 34

Postup přípravy maleátu N-(2-methylpropyl)-N-(4-pyridinyl) 1H-indol-1-aminu.Preparation of N- (2-methylpropyl) -N- (4-pyridinyl) 1H-indol-1-amine maleate.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího N-(4-pyridinyl)-1Hindol- 1-aminu a l-brom-2-methylpropanu za pomoci hydridu sodného NaH, přičemž tento reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 4.The title compound was prepared from the starting N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine and 1-bromo-2-methylpropane with sodium hydride NaH in essentially the same manner as described above. in Example 4.

Teplota tání : 101 - 103 Melting point: 101 - 103 •c. •C. Analýza pro ^17^19^3 · Analysis for ^ 17 ^ 19 ^ 3 · C₄H₄0₄ :C ₄ H ₄ 0 ₄ : vypočteno ; 66,13 % C calculated; 66.13% C 6,08 % 6.08% H H 11,02 11.02 % N % N nalezeno : 66,03 % C found: 66.03% C 6,09 % 6,09% H H 11,01 11.01 % N % N Příklad 35 Example 35 Postup přípravy maleátu Preparation of Maleate N-pentyl-N- N-pentyl-N- (4-pyridinyl)- (4-Pyridinyl) -

1H-indol-1-aminu.1H-indol-1-amine.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího N-(4-pyridinyl)-1Hindol-1-aminu a 1-brompentanu za pomoci hydridu sodného NaH, přičemž tento reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 4. Získaný produkt byl potom rekrystal ován ze směsi ethanol/ether (v poměru 1 : 9) . Teplota tání : 91 - 93 “C.The title compound was prepared starting from N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine and 1-bromopentane with sodium hydride NaH essentially following the procedure of Example 4. The product was recrystallized from ethanol / ether (1: 9). Melting point: 91 - 93 ° C.

C₄H₄0₄ : 6,37 % H 6,29 % H ^C18^H21^N3C ₄ H ₄ 0 ₄ : 6.37% H 6.29% H ^C 18 ^H 21 ^N 3

66,82 % C66.82% C

66,70 % C66.70% C

Analýza pro vypočteno :Analysis for calculated:

nalezeno :found:

10,63 % NN, 10.63

10,55 % N.10.55% N.

Příklad 36Example 36

Postup přípravy maleátu N-(1-methylpropyl)-N-(4-pyridinyl)1H-indol-1-aminu.Preparation of N- (1-methylpropyl) -N- (4-pyridinyl) 1H-indol-1-amine maleate.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího N-(4-pyridinyl)-1Hindol-l-aminu a 2-brombutanu za pomoci hydridu sodného NaH, přičemž tento reakčni postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 4. Získaný produkt byl potom rekrystalován ze směsi ethanol/ether.The title compound was prepared starting from N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine and 2-bromobutane with sodium hydride NaH essentially following the procedure of Example 4. The product was recrystallized from ethanol / ether.

Teplota tání : 117 - 118 C,Melting point: 117-118 ° C,

Analýza pro vypočteno :Analysis for calculated:

^C17^H19^N3 66,13 % C ^C 17 ^H 19 ^N 3 66.13%

C₄H₄O₄ ; 6,08 % HC ₄ H ₄ O ₄ ; 6.08% H

10,02 % N nalezeno10.02% N found

65,78 % C65.78% C

5,97 % HH, 5.97

10,98 % N.10.98% N.

Příklad 37Example 37

Postup přípravy maleátu N- (l-methylethyl)-N-(4-pyridinyl)1H-indol-1-aminu.Preparation of N- (1-methylethyl) -N- (4-pyridinyl) 1H-indol-1-amine maleate.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího N-(4-pyridinyl)-1Hindol-1-aminu a 2-brompropanu za pomoci hydridu sodného NaH, přičemž tento reakčni postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 4. Získaný produkt byl potom rekrystalován ze směsi methanol/ether.The title compound was prepared starting from N- (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine and 2-bromopropane using NaH, in essentially the same manner as in Example 4. The product was recrystallized from methanol / ether.

Teplota tání : 121 - 123 ^aC.Melting point: 121-123 ^and C.

C16H17N3 65,38 % C 65,28 % CC16H17N3 65.38% C 65.28% C

Analýza pro vypočteno :Analysis for calculated:

nalezeno :found:

11,44 % NN, 11.44

11,36 % N.11.36% N.

5,76 % H5.76% H

5,81 % HH, 5.81

Příklad 38Example 38

Postup přípravy maleátu 2-methyl-N-propyl-N-(4-pyridinyl) IH-indol-1-aminu.Preparation of 2-methyl-N-propyl-N- (4-pyridinyl) 1H-indol-1-amine maleate.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího 2-methyl-N(4-pyridin.yl)-IH-indol-1-aminu a 1-brompropanu za pomoci hydridu sodného NaH, přičemž tento reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 4.The title compound was prepared starting from 2-methyl-N (4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine and 1-bromopropane using sodium hydride NaH essentially in the same manner. as in Example 4.

Teplota tání : 155 - 156 C.Melting point: 155 - 156 C.

Analýza pro vypočteno :Analysis for calculated:

^C17^H19^N3 66,13 % ( ^C 17 ^H 19 ^N 3 66.13% (

C₄H₄0₄ : 6,08 % H nalezenoC ₄ H ₄ 0 ₄ : 6.08% H found

65,78 % C65.78% C

6,08 % H6.08% H

11,02 % N 10,82 % N.N, 11.02% N, 10.82%.

Příklad 39Example 39

Postup přípravy hydrochloridu N- (3-fluor-4-pyridinyl)N- (2-prppenyl) -3-methyl-lH-indol-l-aminu.Preparation of N- (3-fluoro-4-pyridinyl) N- (2-propenyl) -3-methyl-1H-indol-1-amine hydrochloride.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího N-(3-fluor4-pyridinyl)-3-methyl-IH-indol-1-aminu a allylbromidu za pomoci hydridu sodného NaH, přičemž tento reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 4.The title compound was prepared from the starting N- (3-fluoro-4-pyridinyl) -3-methyl-1H-indol-1-amine and allyl bromide with sodium hydride NaH in essentially the same manner as is shown in Example 4.

Teplota tání : 185 - 187 ’C.Melting point: 185-187 C. C.

^C17^H16^FN3 ^C 17 ^H 16 ^FN 3

64,2564.25

64,1564.15

HCI :HCI:

5,39 % H 5,39 % H5.39% H 5.39% H

Analýza pro vypočteno :Analysis for calculated:

nalezeno :found:

13,22 % N13.22% N

13,08 % N.13.08% N.

Příklad 40Example 40

Postup přípravy hydrochloridu N-(3-chlor-4-pyridinyl)N-propyl-1H-indol-1-aminu.Preparation of N- (3-chloro-4-pyridinyl) N-propyl-1H-indol-1-amine hydrochloride.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího N-(3-chlor4-pyridinyl)-1H-indol-1-aminu a propylbromidu za pomoci hydridu sodného NaH, přičemž tento reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 4.The title compound was prepared starting from N- (3-chloro-4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine and propyl bromide with sodium hydride NaH essentially following the same procedure as in the example. 4.

Teplota tání : 202 *C (za rozkladu).Melting point: 202 DEG C. (with decomposition).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

^C16^H16^C1N3 59,63 % C 60,01 % C ^C 16 ^H 16 ^ClN 3 59.63% C 60.01% C

HCI :HCI:

5,32 % H 5,31 % HH, 5.32; H, 5.31

13,04 % N 12,94 % N.13.04% N 12.94% N.

Příklad 41Example 41

Postup přípravy hydrochloridu N-(3-fluor-4-pyridinyl)N-(2-propinyl)-lH-indol-l-aminu.Preparation of N- (3-fluoro-4-pyridinyl) N- (2-propynyl) -1H-indol-1-amine hydrochloride.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího N-(3-fluor4-pyridinyl)-1H-indol-1-aminu a propargylbromidu za pomoci hydridu sodného NaH, přičemž tento reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 4. Získaná látka byla potom rekrystalována ze směsi methanol/ether (v poměru 1:5).The title compound was prepared from the starting N- (3-fluoro-4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine and propargyl bromide using sodium hydride NaH in essentially the same manner as in the example. 4. Recrystallize from methanol / ether (1: 5).

Teplota tání : 211 - 212 ^eC.Melting point: 211-212 ^e C.

Analýza pro ^16^B12^B^3 · HCI :Analysis ^ 16 ^B 12 ^B ^ 3 · HCl:

vypočteno : 63,68 % C nalezeno : 63,46 % Ccalculated: 63.68% C found: 63.46% C

4,34 % H 4,20 % H% H, 4.34;% H, 4.20

13,93 % NN, 13.93

13,72 % N.13.72% N.

Příklad 42Example 42

Postup přípravy hydrochloridu N-(3-fluor-4-pyridinyl)3-methyl-N- (2-propinyl) -1H-indol-1-aminu.Preparation of N- (3-fluoro-4-pyridinyl) 3-methyl-N- (2-propynyl) -1H-indol-1-amine hydrochloride.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího N-(3-fluor4-pyridinyl)-3-methyl-lH-indol-l-aminu a propargylbromidu za s pomoci hydridu sodného NaH, přičemž tento reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno ’ v příkladu 4. Získaná látka byla potom rekrystalována ze směsi methanol/ether (v poměru 1:5).The title compound was prepared from the starting N- (3-fluoro-4-pyridinyl) -3-methyl-1H-indol-1-amine and propargyl bromide with sodium hydride NaH in essentially the same manner. as in Example 4. The material was recrystallized from methanol / ether (1: 5).

Teplota tání : 206 - 207 C.Melting point: 206 - 207 C.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :Analysis calculated for:

Ci₇Hi₄fn₃ 64,66 % C 64,49 % CC ₇ Hi fn _{3 4} 64.66% C 64.49% C

HC1 :HC1:

4,79 % H 4,70 % HH, 4.79; H, 4.70

13,30 % N 13,18 % N.13.30% N 13.18% N.

Příklad 43Example 43

Postup přípravy N-(3-fluor-4-pyridinyl)-2~methyl-N-propyl1H-indol-1-aminu.Preparation of N- (3-fluoro-4-pyridinyl) -2-methyl-N-propyl-1H-indol-1-amine.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího N-(3-fluor4-pyridinyl)-2-methyl-lH-indol-l-aminu a 1-brompropanu za pomoci hydridu sodného NaH, přičemž tento reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 4.The title compound was prepared starting from N- (3-fluoro-4-pyridinyl) -2-methyl-1H-indol-1-amine and 1-bromopropane with sodium hydride NaH essentially following the same procedure. as in Example 4.

Teplota tání : 5 ’C.Melting point: 5 C. C.

Analýza pro ^17^18^F^3 ^: vypočteno : 72,06 % C nalezeno : 71,76 % CAnalysis ^ 17 ^ 18 ^ 3 ^F: Calculated: C 72.06% found: 71.76% C,

14,83 % N 14,48 % N.N 14.48% N 14.48%

6,40 % H6.40% H

6,51 % H6.51% H

Příklad 44Example 44

Postup přípravy N-(3-chlor-4-pyridinyl)-3-methyl-N-propyl1H-indol-1-aminu.Preparation of N- (3-chloro-4-pyridinyl) -3-methyl-N-propyl-1H-indol-1-amine.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná titulní sloučenina připravena z výchozího N-(3-chlor4-pyridinyl)-3-methyl-1H-indol-1-aminu a 1-brompropanu za pomoci hydridu sodného NaH, přičemž tento reakční postup byl prováděn v podstatě stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 4.The title compound was prepared starting from N- (3-chloro-4-pyridinyl) -3-methyl-1H-indol-1-amine and 1-bromopropane using sodium hydride NaH essentially following the same procedure. as in Example 4.

Teplota tání : 68 - 70 ’C.Melting point: 68 - 70 ° C.

Analýza pro ^-17^18^^3 :Analysis for ^ -17 ^ 18 ^^ 3:

vypočteno : 68,10 % C 6,05 % H 14,02 % N nalezeno : 67,99 % C 6,01 % H 14,01 % N.calculated: 68.10% C 6.05% H 14.02% N found: 67.99% C 6.01% H 14.01% N.

Příklad 45Example 45

Postup přípravy hydrochloridu N-(3-fluor-4-pyridinyl)N-(2-propenyl)-1H-indol-1-aminu.Preparation of N- (3-fluoro-4-pyridinyl) N- (2-propenyl) -1H-indol-1-amine hydrochloride.

Podle tohoto příkladu byl k ochlazenému roztoku N-(3-fluor-4-pyridinyl)-IH-indol-1-aminu (v množství 2,9 gramu) v 70 mililitrech suchého tetrahydrofuranu THF přidán t-butoxid draselný (v množství 1,7 gramu), přičemž takto připravená reakční směs byla promíchávána při teplotě 0 °C po dobu deseti minut. K této reakční směsi byl potom přidán roztok allylbromidu (v množství 1,3 mililitru) v 10 mililitrech tetrahydrofuranu THF. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 C po dobu 2 hodin, načež byla nalita do 100 mililitrů vody, potom byl tento podíl promícháván po dobu 5 minut a extrahován ethylacetátem (celkem 3x). Organická vrstva byla promyta vodou a usušena (nasyceným roztokem chloridu sodného NaCl, bezvodým síranem To this cooled solution of N- (3-fluoro-4-pyridinyl) -1H-indol-1-amine (2.9 g) in 70 mL dry THF was added potassium t-butoxide (1, 7 grams) and the reaction mixture was stirred at 0 ° C for ten minutes. To the reaction mixture was added a solution of allyl bromide (1.3 mL) in 10 mL of THF. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours, poured into 100 ml of water, stirred for 5 minutes and extracted with ethyl acetate (3 times in total). The organic layer was washed with water and dried (saturated NaCl, anhydrous sulfate)

horečnatým MgSO₄). Po zfiltrování této reakční směsi byl filtrát zkoncentrován za vzniku oleje (v množství 3 gramy) , který byl potom eluován v koloně naplněné oxidem křemičitým směsí 50 % ěthylacetátu a DCM metodou HPLC. Požadované frakce byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byl získán olej (v množství 2,0 gramy), který byl potom rozpuštěn v ethanolu. Hodnota pH byla upravena na 1 etherickým roztokem HCl a potom byl tento roztok zředěn etherem. Získaná výsledná sraženina byla potom shromážděna a usušena čímž byl získán požadovaný produkt.MgSO ₄ ). After filtering the reaction mixture, the filtrate was concentrated to an oil (3 g), which was then eluted in a silica column packed with 50% ethyl acetate / DCM by HPLC. The desired fractions were combined and concentrated to give an oil (2.0 g) which was then dissolved in ethanol. The pH was adjusted to 1 with ethereal HCl and then diluted with ether. The resulting precipitate was collected and dried to give the desired product.

Výtěžek : 2,0 Yield: 2.0 gramy. grams. Teplota tání : Melting point : : 204 - 205 : 204-205 °C. Deň: 32 ° C. Analýza pro Analysis for Ci₆Hi₄fn₃ .C ₆ Hi ₄ fn ₃ . HCl HCl vypočteno : calculated: 63,26 % C 63.26% C 4 4 nalezeno : found: 63,25 % C 63.25% C 4 4

13,83 % N 13,70 % N.13.83% N 13.70% N.

Claims (11)

EATENTOVÉ NÁROKYEATENT CLAIMS 1. Použití sloučeniny obecného vzorce I :1. Use of a compound of formula I: (I) v(I) v ve kterém znamená :in which it means: m číslo 0, 1 nebo 2,m is 0, 1 or 2, R představuje atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, aryl-nižší alkoxyskupinu, hydr oxy skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, nižší alkylarainovou skupinu nebo di-nižší alkylaminovou skupinu,R is halogen, lower alkyl, lower alkoxy, aryl-lower alkoxy, hydroxy, nitro, amino, lower alkylarain or di-lower alkylamino, R-j_ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,R @ 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R₂ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, aR ₂ is hydrogen or lower alkyl, and R₃ znamená atom vodíku, halogenu nebo nižší alkylovou skupinu, nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí odvozených od těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro léčení obsesivních nutkavých poruch.R ₃ is hydrogen, halogen or lower alkyl, or a pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds for preparing a medicament for the treatment of obsessive compulsive disorders. 2. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde v uvedené sloučenině m znamená 0 nebo 1.Use of a compound according to claim 1, wherein in said compound m is 0 or 1. 3. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde v uvedené sloučenině R představuje nižší alkylovou skupinu atom halogenu nebo nitroskupinu.Use of a compound according to claim 1 or 2, wherein in said compound R represents a lower alkyl group a halogen atom or a nitro group. 4. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 3, kde v uvedené sloučenině je R vázán naUse of a compound according to claims 1 to 3, wherein in said compound R is bound to 5-polohu.5-position. k 5. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 4, kde * v uvedené sloučenině znamená nižší alkylovou skupinu í a tento substituent je vázán na 3-polohu.The use of a compound according to claims 1 to 4, wherein * in said compound is a lower alkyl group 1 and the substituent is bonded to the 3-position. 6. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 5, kde v uvedené sloučenině R2 znamená nižší alkylovou skupinu.Use of a compound according to claims 1 to 5, wherein in said compound R 2 is a lower alkyl group. 7. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 6, kde v uvedené sloučenině R₃ znamená atom fluoru nebo chloru.Use of a compound according to claims 1 to 6, wherein in said compound R ₃ represents a fluorine or chlorine atom. 8. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 7, kde v uvedené sloučenině pyridinylová skupina je vázána na 4-polohu.Use of a compound according to claims 1 to 7, wherein in said compound the pyridinyl group is bonded to the 4-position. 9. Použití sloučeniny podle nároku 8, kde v uvedené sloučenině Rj je vázán na 3-polohu.Use of a compound according to claim 8, wherein in said compound R 1 is bound to the 3-position. 10. Použití sloučeniny podle nároku 1, přičemž touto sloučeninou je N-(3-fluor-4-pyridinyl)-N-propyl-3-methyl1H-indol-1-amin.The use of a compound according to claim 1, wherein the compound is N- (3-fluoro-4-pyridinyl) -N-propyl-3-methyl-1H-indol-1-amine. 11. Použití sloučeniny podle nároku 1, přičemž touto sloučeninou je N-(4-pyridinyl)-N-propyl-lH-indol-l-amin.The use of a compound according to claim 1, wherein the compound is N- (4-pyridinyl) -N-propyl-1H-indol-1-amine.