CZ158097A3 - PROCESS FOR PREPARING A DERIVATIVE OF PYRROLO£2,3/d|PYRIMIDINE BEING SUBSTITUTED IN POSITION 5 - Google Patents

Abstract

Prepn. of 5-substd. pyrrolo(2,3-d)-pyrimidines of formula (I) or their salts comprises (a) reacting 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidines with a haloaldehydes of formula (II) and (b) opt. salifying the reaction prod. R = NHCasteriskH(COOR1)CH2CH2COOR1 or OR1; R1 = H or a carboxy protecting gp.. The configuration about the C atom designated asterisk is n = 0 or 1. A = opt. substd. aryl. Y = Br, Cl or I.

Description

Vynález se týká oboru farmaceutické a organické chemie a především se týká způsobu přípravy v poloze 5 substituovaných dri vátu pyrrolo[2,3-dIpyrimidinů, které jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu terapeuticky účinných antifolátů na.bázi pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu.The invention relates to the field of pharmaceutical and organic chemistry and, more particularly, to a process for preparing the 5-position of substituted pyrrolo [2,3-d] pyrimidines, which are useful intermediates for the preparation of therapeutically active antifolates based on pyrrolo [2,3-d] pyrimidine.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Sloučeniny, o nichž je známo, že mají antifolátovou účinnost, jsou terapeuticky účinnými látkami pro ošetřování rakoviny. Jedno z takových činidel, methotrexát, je nyní jedním z nejučinnějších protirakovinových léčiv. Mnohé jiné sloučeniny z rodu folove kyseliny byly syntetizovány, zkoušeny a probírány v chemické a lékařské literatuře. Sloučeniny mají různé aktivity při enzymatické hladině. Obzvláště inhibují enzymy jako dihydrofolátreduktázu, folátpolyglutamátsynthetážu, glycinamidribonukleotidformyltransferázu a thymidylátsyntházu.Compounds known to have antifolate activity are therapeutically active agents for the treatment of cancer. One such agent, methotrexate, is now one of the most potent anticancer drugs. Many other folic acid compounds have been synthesized, tested and discussed in the chemical and medical literature. The compounds have different activities at the enzymatic level. In particular, they inhibit enzymes such as dihydrofolate reductase, folate polyglutamate synthase, glycinamide ribonucleotide formyl transferase and thymidylate synthase.

Nejnověji byla objevena rada derivátů 4-hydroxypyrrolo[2,3d]pyrimidin-L-glutamové kyseliny, které se jeví jakožto obzvláště užitečné antifolátové drogy (Akimoto a kol., evropský patentový spis číslo 0 434 426).Recently, a number of 4-hydroxypyrrolo [2,3d] pyrimidine-L-glutamic acid derivatives have been discovered which appear to be particularly useful antifolate drugs (Akimoto et al., European Patent Specification No. 0 434 426).

Zjistilo se, že v poloze 5 substituované deriváty pyrrolo[2,3-d]pyrimidi nu obecného vzorce TIt has been found that in the 5-position substituted pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives of the general formula T

CH₂-(CH₂) _n-CH₂ CH ₂ - (CH ₂ ) _n -CH ₂

COR (I) iCOR (I)

kde znamenáwhere it means

R skupinu obecného vzorce NHC*H ( COOR ¹ ) CH2CH2COOR¹ nebo OR.¹ kde znamenáR is NHC * H (COOR ¹ ) CH 2 CH 2 COOR ¹ or OR. ¹ where

R¹ atom vodíku nebo stejnou nebo odlišnou skupinu chránícíR @ ¹ is hydrogen or the same or different protecting groups

J -- τ karboxylovou skupinu jakožto esterovou skupinu -ze- souboru zahrnujícího rozvětvené alkylestery s i až 6 atomy uhlíku μJ - τ carboxyl group as ester group - from the group consisting of branched alkyl esters of 1 to 6 carbon atoms μ

iv alkylovém podílu substituované popřípadě alkoxyskupinou ^J s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, jednou až třemi fenylovými skupinami, které mohoubýt nesubstituované, nebo monosubstí -tuo.vané, d i subs t i tuo váné nebo trisubstituované jedním' až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a , alkoxyskupinu s. 1 až 4 atomy , uhlíku a nitroskupinu neb.o aroylovou skupinou, přičemž konfigurace atomu uhlíku označená * je L, nOnebola © skupinu 1,4-fenylenovou, thienylovou, pyridylovou nebo fury. lovou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 ¹ až 4 atomy uhlíkunebo .jeho soli jsou vhodné pro přípravu Četných terapeutických činidel na bázi v poloze 5 substituovaného drivátu pyrrolo[2,3d ] pyr iinidinu , nebo v případě,»že R znamená skupinu obecného vzorce NHC*H(COOR¹)CH2CH2COOR¹ a.každé R¹ atom vodíku nebo její sůl, jsou vhodné jako terapeutická činidla.in an alkyl moiety optionally substituted by ^C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, halogen, one to three phenyl groups which may be unsubstituted or monosubstituted, di-substituted or trisubstituted by one up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy and nitro or aroyl, wherein the configuration of the carbon atom marked with * is L, n or OR a 1,4-phenylene, thienyl, pyridyl or fury group. nominal optionally substituted by one or two substituents selected from halo, hydroxy, alkyl of 1 to 4 carbon atoms and alkoxy having 1 to 4 carbon ¹ uhlíkunebo .jeho salts are suitable for the preparation of numerous therapeutic agents based on 5-substituted pyrrolo derivative, [2,3d] pyrimidine, or when R is NHC * H (COOR ¹ ) CH ² CH 2 COOR ^{1 and} each R ¹ is hydrogen or a salt thereof, are useful as therapeutic agents.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolot2,3-d]pyrimidinů obecného vzorce IA process for the preparation of the 5-position of the substituted pyrrolo [2,3-d] pyrimidines of formula (I)

CH₂-(CH₂)_n-CH₂—ACH ₂ - (CH ₂ ) _n -CH ₂ -A

COR (I) kde znamena '..··.COR (I) where it means' .. ··.

R skupinu obecného vzorce NHC*H(COOR¹hCHzCHiCOOR¹ nebo OR* kde znamená · ' * I LR is a group of the formula NHC * H (COOR ¹ hCH ² CHiCOOR ¹ or OR * where R is "IL"

R¹ atom vodíku .nebo stejnou nebo odlišnou skupinu chránícíR @ ¹ is hydrogen or the same or different protecting groups

I <I <

” karboxylovouskupinu-jakožto esterovou skupinu ze souboru . ' . ' - zahrnujícího 'rozvětvené alkylestery :s 1-až- 6 atomy-.uhlíku v aikyiovem poúiiii substituované· popřípadě alkoxy skupinou s l.až 4 ato.my uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy 1 · uhlíku, atomem halogenu, jednou ažtřemi fenylovými skupinami, které mohou být nesubstituovaná , nebo monosubstituované, disubstituované nebo trisubstituované jedním až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu,. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a * L alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu nebo .aroylovou skup i nou fe* acy to/oy přičemž konfigurace atomu uhlíku označená * je C/ n e b o 1 a .....A carboxyl group as an ester group from the group. '. comprising branched alkyl esters of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl group substituted by an optionally alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, one to three phenyl groups which may be unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by one to three substituents selected from halogen, hydroxy, or the like. (C 1 -C 4) alkyl and (C 1 -C 4) alkoxy and nitro or aroyl phenoxy groups wherein the configuration of the carbon atom marked with * is C / n e and o.

skupinu .1, 4 - f eny lenovou , thienylovou, pyridylovou nebo furylovou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jeho soli, spočívá podle vynálezu v tom, že1,4-phenylene, thienyl, pyridyl or furyl optionally substituted by one or two substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, (C 1 -C 4) alkyl and (C 1 -C 4) alkoxy or a salt thereof; according to the invention in that

a) nechává se reagovat halogenační činidlo se sloučeninou obecného vzorce IIIa) reacting the halogenating agent with a compound of formula III

R²- (CH₂)_n-CH_; R ² - (CH ₂ ) _n -CH _;

COR (III) kde R, R¹, A, n a * mají. shora uvedený význam a kde znamená iCOR (III) wherein R, R ¹ , A, na * have. as defined above and wherein i

R² skupinu obecného vzorce IV, V nebo VíR ² group of formula IV, V or VI

R^s0, 'ohc-ch;-ch₂ ^j ’r³-ch=ch-ch₂ 'h-4—ch₂-ch₂ r⁹o (IV) (V) (VI) kde znamenáR ^s 0, 'ohc-ch ₂ ^j ' r ³ -ch = ch-ch ₂ 'h-4-ch ₂ -ch ₂ r ⁹ o (IV) (V) (VI) where

R³ skupinu obecného vzorce OR⁴, kde znamenáR ^{3 is a} group of the formula OR ⁴ , where is

R^a skupinu chránící hydroxyskupinu ze souboru zahrnujícího skupinu alkyletherovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylethe rovou a silyletherovou, ¹ II¹.R ^{and the} hydroxy protecting group from the group consisting of an alkyl ether group having 1 to 4 carbon atoms, and silyl ether to soak phenylethyl, ^{1H first}

skupinu obecného vzorce OCOR⁵, kde znamenáa group of the formula OCOR ⁵ , wherein

R ⁵ skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou nebo cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce NR^ŮR⁷, kde znamenáR ⁵ is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, phenyl, benzyl or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, a group of the formula NR ^{7 in} the R, wherein

R^fc a R ⁷ na sobě nezávisle sk ti pinu alkylovou s 1 až 6 atomy ·,ι Jí uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 6 atomy .. uhlíku, · - nebo spolu dohromady s atomem dusíku, na který .jsou vázány, a popřípadě s atomem kyslíku pětičlennou nebo šestičlennou nasycenou monocyk1 ickou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R⁶ a R⁷ znamená každý alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu dohromady s atomem kyslíku pětičlennou nebo šestičlennou nasycenou monocyk1 ickou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy iR ^fc and R ⁷ independently sk pin those alkyl of 1 to 6 carbon ·, ι Her atoms or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms .. · - or together with the nitrogen atom to which .jsou bonded, and optionally with an oxygen atom of a 5- or 6-membered saturated monocyclic group, optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkoxy, or R ⁶ and R ⁷ are each C 1 -C 4 alkyl; Or, together with an oxygen atom, a 5- or 6-membered saturated monocyclic group optionally substituted by one or two substituents selected from the group consisting of hydroxy, C1-C4alkyl;

⁴C a díly a procenta jsou .rozpouštědlových^směsí , kde ⁴ C and parts and percentages are solvent mixtures wherein

I atomy uhlíku se zde vždy.přímým nebo s rozvětveným je například skupina methyuhlíku a aTkoxyskůpinů” ^ “1 sz4 atomy uhlí'kuT^--.....Here, the carbon atoms are always straight or branched, for example, a group of carbon and α-alkoxy groups.

b) 2í skaný produktze '''5'tupně (a’)—se- nechává- 'rá-ag-ovat- sr.2 ,Λ-di.ami no-6-hydroxypyrimidinem a(b) the twisted product is allowed to agglomerate with 2, 6-diamino-6-hydroxypyrimidine, and

c) reakční. produkt stupně (b) se popřípadě vysolí.c) reaction. optionally, the product of step (b) is salted out.

Teploty se zde vždy uvádějí ve vždy/· míněny— hmotnostně— -s- výjimkou^.....The temperatures are always given in each case by weight, with the exception of ...

jsou jednotky míněny objemově.units are by volume.

Výrazem alkylová skupina s’l až .míní alkylová -uhlovodíková skupina s řetězcem □' 1 až 4 atomy uhlíku, /ako lová, ethylová, n-rpropylová, isopropylová, n-butylová', sek, butyj. '1 · ³ ’ · »· lová, tero,-butylová a isobutylová skupina.The term "C 1 -C 4 alkyl" refers to an alkyl-hydrocarbon group having from 1 to 4 carbon atoms, such as ethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec, and butyl. The term '1', ³ ', 1', ³ ', 1', 3'-butyl and isobutyl.

Výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se- zde vždy^ . t· míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s. rozvětveným řetězcem s 1 až ó atomy uhlíku, jako jsou například shora uvedené tr“' ···.The term alkyl having 1 to 6 carbon atoms in each case. refers to a straight or branched chain alkyl hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, such as the above-mentioned alkyl.

skupiny a skupina n-pentylové, ísopentyiová, neope-ntylo.vá, n-hexylová, isohexylová, 3-me thyl penty i o.vá a 2,3-dimethylbuty 1 ová.and n-pentyl, isopentyl, non-optyl, n-hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl and 2,3-dimethylbutyl.

Výrazem arylová skupina popisujícím kruhovou strukturu ® -v obecných vzorcích,I, II, III a- VII se zde vždy míní pětičlehná až šesticlanná aromatická . skupina včetně skupin heterocyklíckých· , l ' ^_'o'bsa'huj'iólc^,h*-áž-‘-t-ř-i--heter-o-a-tomy --.ze ..s.o. ubp.ru, zahrnuj.ícího^ atom dusíku, -kyslíku a siry, jako je například skupina fenylová, zvláště 1 ,-4-fenylenová, thienylová, pyridylová a furylová skupina,' Takové arylové skupiny mohou být popřípadě substituovány přídavně ke skupině symbolu -COR jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou.skupínu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhliku. Výhodné jsou jiné substituce než 1,4-fenylenová skupina; výhodná je jedna přídavná substituce 'θ v poleze 2 se zřetelem na funkční skupinu -COR v poloze 1.The term aryl group describing the ring structure--in the general formulas I, II, III and-VII is used herein to mean a 5- to 6-membered aromatic. heterocyclic groups including · l ^'_' o'bsa'huj'iólc ^h -'- * -A-T-R i - OA-hetero toms -. ubp.ru of ..so include. Such aryl groups may optionally be substituted, in addition to the -COR group, by one or two substituents selected from the group consisting of N, O and S, such as phenyl, especially 1,4-phenylene, thienyl, pyridyl and furyl. a halogen atom, a hydroxy group, a (C1-C4) alkyl group and a (C1-C4) alkoxy group. Preference is given to substitutions other than the 1,4-phenylene group; preferred is one additional substitution of θ in position 2 with respect to the -COR functionality at position 1.

Výrazem alkoxyskupina s- 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylové uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, vázaná přes atom kyslíku, jako je například methoxyskupina‘, ethexyskupira·,· n-p-ropoxys-kupina a isc-ř..propo?cyskupina.The term "C 1 -C 4 alkoxy" refers to a straight or branched chain alkyl hydrocarbon group bonded via an oxygen atom, such as, for example, methoxy, ethexyl, np-ropoxy, and isopropyl. ? cysgroup.

Výrazem atom halogenu se zde vždy míní atom bromu, chloru, fluoru a jodu.The term halogen atom refers to a bromine, chlorine, fluorine and iodine atom.

- 6 Výrazem cykloalkvícvé skupina s 3 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní nasycené kruhové skupiny s 3 až 6 atomy uhlíku, jako je například skupina cyklopentylová a cyklohexylová.The term C 3 -C 6 cycloalkyl refers to saturated C 3 -C 6 ring groups, such as cyclopentyl and cyclohexyl.

•y• y

- -rSkupinou chrání cí .karboxyskupinu symbolu .R^·, .kdy R\ znamená jinou skupinu než atom vodíku, a skupinou chránící hydroxylovou skupinu Rdse mini skupiny, které obecně již nejsou, obsaženy v konečné terapeutické sloučenině, však se účelově zavádějí v průběhu přípravy ke chránění příslušné skupiny, která by jinak mohla reagovat vprůběhu chemické manipulace a které .se. později odstraňují. Jelikož sloučeniny, mající jednu nebo několik chránících skupin, mají-význam především jakožto meziprodukty (jakko.liv některé · , + ,1 chráněné deriváty mají rovněž biologické působení), nemá jejich charakter rozhodujícího významu. Četné reakce pro vytváření a odstraňování takových chránících skupin jsou popsány v četných známých publikacích, jako je například publikace Protective Groups in Organic Chemistry (Chránící skupiny v organické chemii), kapitola 3 (McOmie Ed. , Plenům press, 1973) , Green, Protective Groups in Organic Synthesis, (Chránící skupiny v organické syntéze.), kapitola. 2 ; Johm Wiley, 1931 a Schroóder a Lubke, The Feptides, svaz-ek I (Academie Press·, 1965)·... . * ..However, when R 1 is other than a hydrogen atom, and the hydroxyl protecting group Rds mini groups, which are generally no longer present in the final therapeutic compound, are purposefully introduced during the course of the process. preparations to protect a particular group that might otherwise react during chemical handling and which. later removed. Since compounds having one or more protecting groups are particularly important as intermediates (although some protected derivatives also have biological activity), their character is not critical. Numerous reactions for the formation and removal of such protecting groups are described in numerous known publications, such as Protective Groups in Organic Chemistry, Chapter 3 (McOmie Ed., Plenum press, 1973), Green, Protective Groups. in Organic Synthesis, Chapter. 2; Johm Wiley, 1931 and Schroeder and Lubke, The Feptides, Volume I (Academic Press, 1965) · .... * ..

ví!knows!

. Karboxýskupiny mohou být chráněny ve formě esterová skupiny, která je selektivně odstranitelná za dostatečně mírných podmínek, takže se nerozruši žádaná struktura molekuly. Jakožto estery, vhodné ke chránění karboxyskupiny, se uvádějí rozvětvené alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, jako jsou například terč.-butylestery a estery substituované (i) alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxymethylové,1-methoxyethylové a ěthoxýethylové, (ii) alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhi.íku, například methylthiomethyiové, 1-ethyi thioethyl ové , (iii) atomem halogenu, například 2,2,2-trichlorethyiové, 2-bromethylové a 2-jodethyloxykarbonylové, (iv) 1 až 3 fenylovými skupinami, které mohou být vždy nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s Ϊ až í ku, hydroxyskupi trobenzvlcvou sk atomy ůhl íkuT^afkČčč/skupánu s 1' aT 4 aťomy uhTíu, atom halogenu a nitroskupinu, například 4-ni|ů lučinu nebe (v) aroyiovou skupinou například fen- 7 S.- tř 1 λ»γα!ι ο V i » ? πγμ: · D .-, I.- μ ύ4 n l= λΗ^ρ^ωγαλ t/í r* o n q τ^- Ťp/l_n2 V.2 rHov^TcVir.n.i *u../.a.v *.tř.u.._%.a.ři..up.x.nv.u.» - f —v *Zw.G*. A‘χ.'ΐ-ν2 x.-*-*...·£ .. The carboxy groups may be protected in the form of an ester group which is selectively removable under sufficiently mild conditions so that the desired structure of the molecule is not disrupted. Suitable esters for protecting the carboxy group are branched alkyl esters of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, such as tert-butyl esters and esters substituted with (i) C 1 to 4 carbon atoms, for example methoxymethyl, 1-methoxyethyl and (ii) a C 1-6 alkylthio group such as methylthiomethyl, 1-ethylthioethyl, (iii) a halogen atom such as 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl and 2-iodoethyloxycarbonyl, (iv) 1 to 3 phenyl groups, which may in each case be unsubstituted or substituted by one to three substituents selected from the group consisting of alkyl of C í-C hydrox, hydroxy of trobenzyl with carbons of 1 to 4 carbon atoms, halogen, and halogen; a nitro group, for example a 4-nitrile or a (v) aroyi group, for example a phenol. πγμ: · D .-, I.- μ ύ4 nl = λΗ ^ ρ ^ ωγαλ t / r r * onq τ ^- βp / l _n 2 V.2 rHov ^ TcVir.ni * u ../. av * .tř .u .. _% .a.ři..up.x.nv.u. »- f —v * Zw.G *. A'χ.'ΐ-ν2 x .- * - * ... · £.

- na, může být. každá taková karboxyskupiňa chráněna stejnou, nebo odlišnou chránící skupinou. Jakožto výhodné chránící skupiny seCan be. each such carboxy group protected with the same or different protecting group. Preferred protecting groups are

-.-uvádějí skupina'· al-kyl esterová-s 1 až 6 atomy uhl í-ku, například * methylesterová nebo ethyl esterová skupina.a C 1 -C 6 -alkyl ester group, for example a methyl ester or an ethyl ester group.

Jakožto výhodné skupiny chránící hydroxyskupinu se uvádějí-Preferred hydroxy protecting groups include:

-.....skupiny jako je například skupina alkyletherová-s 1 až 4 atomy;groups such as, for example, an alkyl ether group having from 1 to 4 atoms;

uhlíku, fenyl etherová a siiyletherová skupina,. .Obvláště užitečnými jsou si 1yletheřové skupiny;^;například skupina triišopropylsi1 yl-etherová, trimethyisílyletherová, , tri.ethylsi lyletherová a * . 4) >·. » . - K. . .....carbon, phenyl ether and silica ether. Particularly useful are 1-ether groups; ^; for example, trisopropylsilyl ether, trimethylsilyl ether, triethylsilyl ether, and the like. 4)> ·. ». - K.. .....

' 'terč ,-butyl-dimethylsilyletherová skupina (například 'Colvin E.W; Silicon Reagents in. Organic Chemistry - Reakční' činidla, na .bázi... . křemíku v organické chemii - Academie Press, 1988),a tert-butyl dimethylsilyl ether group (for example, Colvin E.W. Silicon Reagents in. Organic Chemistry).

Sloučeniny obecného vzorce I existují v tautomerní rovnováze s odpovídajícími 4(3H)-oxosloučenÍnami. Pro účely .objasnění se uvádí rovnávéžný vzrah pro pyrrolopyrimidinový kruhový'systém a ⁰ ^4 jeho čísl ování:The compounds of formula I exist in tautomeric equilibrium with the corresponding 4 (3H) -oxo compounds. For the purposes stated .objasnění rovnávéžný vzrah for pyrrolopyrimidine kruhový'systém and ⁰ ^ 4 CONTRARY TO its number:

QE£QE £

Pro jednoduchost je obecný vzorec I v 4(3H)-oxoformě a odpovídající nomenklatury se zde vždy používá. Je však samozřejmé, že je zahrnuta také odpovídající tautomerní 4-hydroxyforma. .For simplicity, the general formula I is in 4 (3H) -oxoform and the corresponding nomenclature is always used herein. It will be understood, however, that the corresponding tautomeric 4-hydroxy form is also included. .

Jakožto obzvláště vhodná halogenační činidla se příkladně uvádějí, elementrání brom, chlor a. jod, N-bromsukcinimid, N-chlorsukcinimid, N-jodsukcinimid, N-bromftalimid, N-chlorftalimid a Nj o d f t a 1 i m i d . 'Particularly suitable halogenating agents are, for example, elemental bromine, chlorine and iodine, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-iodosuccinimide, N-bromophthalimide, N-chlorophthalimide and N iodine. '

Způsob přípravy aldehydu obedcného vzorce III {kde znamená R² skupinu obecného vzorce IV, je v oboru o.sobě znám (napříkladA process for preparing an aldehyde of formula III (wherein R ^{2 is a} group of formula IV) is known in the art (e.g.

Taylor a kol., J. Med. Chem. 55, str. 3222 až 3227, 1990).Taylor et al., J. Med. Chem. 55, 3222-3227 (1990).

^1,11.1

Podle Taylora se připravuje sloučenina' obecného vzorce III, kde znamená R skupinu OR¹', R¹ skupinu methylovou, n nulu nebo 1 a R² skupinu obecného vzorce IV. Aldehyd obecného'vzorce 111.se může dále modifikovat na enaminy, . enolestery, enolethery (kde R² znamená substituent obecného vzorce V) -a acetaly (kde Ř² znamená.According to Taylor, a compound of formula III is prepared wherein R is OR ¹ , R ¹ is methyl, n is zero or 1, and R ² is IV. The aldehyde of formula (111) can be further modified to enamines. enol esters, enol ethers (where R ² is a substituent of formula V) -a acetals (wherein R ² represents.

. 4· substituent obecného vzorce VI) způsoby známými z organické chemie.. Z tohoto hlediska se výchozí látky obecného vzorce,III'můze rf použít v aldehydové, enoletherové,· enolésterové, enaminové a acetalovéformě.. In this regard, the starting materials of formula III may be used in the aldehyde, enol ether, enol ether, enamine and acetal forms.

\ Enoletherové sloučeniny obecného vzorce .:111 ,-kde znamená R skupinu OR¹,. R¹ skupinu chránící karboxyskupinu, R² skupinu obecného vzorce V, R3 skupinu OR⁴, kde znamená R⁴ skupinu chránící hydroxyskupinu (zvláště ¹ methylovou skupinu), jsou výhodnými výchozími látkami obecného· vzorce II.L. ... . ' .The enol ether compounds of the general formula: 111, where R is OR ¹ . R @ ^{1 is} a carboxy-protecting group, R @ ^{2 is a} group of formula V, R @ 3 is an OR @ ⁴ group wherein R ^{@ 4 is} a hydroxy protecting group (especially ¹ methyl group) are preferred starting materials of formula II.L. .... '.

Nebo se mohou enoletherové výchozí· látky obecného vzorce III !* jt připravovat kondenzaci shora uvedenou' ’ s“ výhodou eno I etheru obec ňéhó' vzorce 'Ti 1' s e sloučeninou “Otrec-rvého* vzorce - VII I- -sho-ra- -popsanou. Sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená R skupinu ORa -Ri skupinu chránící karboxyskupinu, zbavovat, chránící skupiny před kondenzaci. Je však výhodné provádět tuto kondenzaci neukončení or-ocesu.· .. .. ......Alternatively, the enol ether starting materials of formula (III) may be prepared by condensation of the aforementioned, preferably ene ether of formula (1) with a compound of the formula (VII) -sho-radical. -the description. Compounds of formula III wherein R is OR and -R 1 is a carboxy-protecting group, deprotected from condensation. However, it is advantageous to carry out this condensation by not terminating the or-cate.

Jakmile se volí výchozí látka obecného vzorce III a vnese se dc vhodného rozpouštědla, reaguje nejdříve s halogenačnim čiec\..Once the starting material of formula III is selected and introduced into a suitable solvent, it is first reacted with a halogenating reagent.

nídlem a reakční produkt -z prvého .stupně se nechává reagovat s 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidinem, Reakční produkt z tohoto stupně se popřípadě „může vysolit vhodným způsobem.The reaction product of this step may optionally be salted out in a suitable manner. The reaction product of this step may be reacted with 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine.

Vhodná a .výhodná rozpouštědla, teplota; reakčnídoba*a způsoby izolace jsou shora popsány při cyklizací sloučenin obecného vzorce II na sloučeniny obecného vzorce ^1..Suitable and preferred solvents, temperature; the reaction time and isolation methods are as described above in the cyclization of compounds of formula II to compounds of formula II.

Při přípravě sloučenin obecného vzorce I způsobem podle vynálezu, se může každý stupeň na sobě nezávisle provádět, přičemž se reakční produkt z každého stupně izoluje a čisti se nebo s výhodou se reakce provádí in šitu jakožto jednostupňový proces'- s po sobě následujícími stupni-v téže nádobě.For the preparation of the compounds of the formula I according to the invention, each step can be carried out independently of one another, the reaction product from each step being isolated and purified or preferably carried out in situ as a one-step process with successive steps. in the same container.

~·' Sloučeniny obecného vzorce I,. kde znamená R skupinu-OR- a Raťom vodí-k-u- n-e-bc- •skup-inu— ch-r-á-n-í-c-í--kar-bo.xyskupi.nu n.s..bc-.. _Rh .znamená skupinu vzorce NHC*H(COOR-)CH;CH;COOR¹ ,„kde znamená každé Ri stejnou nebo odlišnou skupinu chránící karboxyskupinu, jsou meziprodukty vhodné pro přípravu například terapeuticky aktivních pyrrolo[2,3-d]pyrimidinových antifo 1átových činidel.Compounds of formula (I). wherein R is -OR- and R a is hydrogen-b-n-b-a-n-i-c-i-carboxy or n-b. Rh represents a group of the formula NHC * H (COOR-) CH; CH; COOR ¹ , wherein each R 1 is the same or different carboxy protecting group, are intermediates useful in the preparation of, for example, therapeutically active pyrrolo [2,3-d] pyrimidine antifolate reagents.

Jestliže R znamená skupinu obecného vzorce OR¹ a Ri atom vodíku nebo jestliže po odstranění chránící skupiny znamená Ri skupinu chránící karboxyskupinu, musí se sloučenina obecného vzorceIf R is OR ¹ and R 1 is hydrogen or, after deprotection, R 1 is a carboxy protecting group, the compound of the formula

I nejdříve kondenzovat se shora uvedenou sloučenin;I first condense with the above compound;

obecného vzorce VIII. ?c kondenzaci v případě, kdy Ri znamená atom vodíku, je produkt v hotové fermš, které je vhodná pro farmaceutické účely. Jestliže Rl znamená skupinu, chránící karboxyskupinu, může se se taková chránící skupina odstranit a získaným produktem je pak terapeuticky účinný antifolát.of formula VIII. The condensation in the case where R 1 represents a hydrogen atom is the finished product which is suitable for pharmaceutical purposes. When R1 is a carboxy-protecting group, such a protecting group may be removed and the product thereafter is a therapeutically active antifolate.

Podobně sloučeniny obecného vzorce Ú kde znamená R skupinu vzorce NHC*H(COORi )CH · CH.-COOR¹ , kde znamená každé R- atom vodíku, jsou terapeuticky účinnými sloučeninami, připravenými způsoby podle vynálezu. Jestliže Ri znamená skupinu, chránící karboxyskupinu, múze se taková chránící skupina odstranit a získaným produktem je pak terapeuticky účinný antifolát.Similarly, compounds of the formula wherein R is NHC * H (COOR ¹ ) CH · CH-COOR ¹ , where each R is hydrogen, are therapeutically active compounds prepared by the methods of the invention. When R 1 is a carboxy-protecting group, such a protecting group may be removed, and the product obtained is a therapeutically active antifolate.

Jiné terapeuticky účinné pyrrolo[2,3-d]pyrimidinové antífolátv se připravuji konverzí solné formy za získání mnohem farmaceuticky vhodnějších sloučenin.Other therapeutically active pyrrolo [2,3-d] pyrimidine antifolates are prepared by conversion of the salt form to give more pharmaceutically acceptable compounds.

Následující příklady praktického provedeni způsob podle vynálezu objasňuji, nijak jej však neomezují. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.The following examples illustrate the process according to the invention without limiting it. Percentages are by weight unless otherwise indicated.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příprava 1 l-Methoxv-4-(4-karboxymethylfenyl)-l-butenPreparation 11 1-Methoxy-4- (4-carboxymethylphenyl) -1-butene

Do 2,77 σ (11 mmol) methoxymsthyltrifenylfosfoniumchlorídu v 10 ml toluenu se při teplotě O ''C v prostředí dusíku přidá 11 ml (11 mmol) IM terč.-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu v průběhu 20 minut. Získaný roztok se míchá po dobu 10 minut a v průběhu 15 minut se přidá 1,92 g (10 mmol)' 3-(4-karboxymethylfenyl)propanalu v 10 ml toluenu. Směs se míchá po dobu 10 minut a pak se přidá v průběhu 15 minut 1,92 (10 mmol) 3-(4-karboxymethylfenyl)propanalu v 10 ml toluenu. Směs se míchá po dobu 20 minut a přidá se 40 mi ethyletheru. Vzniklá sraženina se odfiltruje přes křemelinu, shromáždí se, promyje se 20 ml vody, 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se směsí síranu sodného a nasyceného roztoku chloridu, sodného v poměru 9:1. Zfiltrovaný roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se trituruje s hexanem, čímž se získá 1,72 g 1-methoxy-4-(4-karboxymethyifenyl)-1-butenu. Chromatografií produktu (silikagel, systém hexan - ethylacetát 8:2) se získá 1,0 g směsi geometrických isomerů (Z/E - 6:4) shora uvedeného í-methóxy-4-(4-karboxymethylfenyl)-l-butenu ve společném výtěžku 45 % teorie. Teplota varu je 140 *C za tlaku 9,331 Fa iH NMP (CDClj) 5 2,23 (dq, J=1,O, 8.,1 Hz), 2,40 (dq, J=l,3, 8,0 Hz), celkem 2H, 2,70 (t, J=3,l Hz), 2,71 (t, J=8,0 Hz), celkemTo 2.77 σ (11 mmol) of methoxymethyltriphenylphosphonium chloride in 10 mL of toluene was added 11 mL (11 mmol) of potassium tert-butoxide in tetrahydrofuran over 20 minutes at 0 ° C under nitrogen. The resulting solution was stirred for 10 minutes, and 1.92 g (10 mmol) of 3- (4-carboxymethylphenyl) propanal in 10 ml of toluene was added over 15 minutes. The mixture was stirred for 10 minutes and then 1.92 (10 mmol) of 3- (4-carboxymethylphenyl) propanal in 10 ml of toluene was added over 15 minutes. The mixture was stirred for 20 minutes and 40 ml of ethyl ether was added. The resulting precipitate was filtered through diatomaceous earth, collected, washed with 20 ml of water, 20 ml of saturated sodium chloride solution and dried over a 9: 1 mixture of sodium sulfate and saturated sodium chloride solution. The filtered solution was concentrated in vacuo and the residue triturated with hexane to give 1.72 g of 1-methoxy-4- (4-carboxymethyiphenyl) -1-butene. Chromatography of the product (silica gel, hexane-ethyl acetate 8: 2) gave 1.0 g of a mixture of geometric isomers (Z / E - 6: 4) of the above 1-methoxy-4- (4-carboxymethylphenyl) -1-butene in common yield 45% of theory. Boiling point 140 ° C at 9.331 Fa 1 H NMP (CDCl 3) δ 2.23 (dq, J = 1.0,8.8 Hz), 2.40 (dq, J = 1.3, 8.0) Hz), total 2H, 2.70 (t, J = 3.1 Hz), 2.71 (t, J = 8.0 Hz), total

- 11 2ΗΛ 3,48 (s)-, 2,55-(s) celkem . -3H,. 4, 32....(q,. J=6 ,..2 Hz.).,. .4,71 (dt , j=7 12,6, Hz) , -celkem IH, .5,87 (dt, J=2 , 3 , 6,2 Hz), 6,28 (dt,- 11 2ΗΛ 3.48 (s) -, 2.55- (s) total. -3H ,. 4, 32 .... (q, J = 6, 2 Hz).,. .47 (dt, J = 7, 12.6, Hz), total IH,. 5.87 (dt, J = 2.3, 6.2 Hz), 6.28 (dt,

J=1,O, 12,6 Hz), celkem IH, 7,22 (d, J=3,2 Hz), 7,27 (d, J=8,2 Hz), celkem IH, 7,94 (d, J=8,2 Hz), 7,95 (d, J=8,2 Hz), celkem 2H,J = 1.0, 12.6 Hz), total IH, 7.22 (d, J = 3.2 Hz), 7.27 (d, J = 8.2 Hz), total IH, 7.94 ( d, J = 8.2 Hz), 7.95 (d, J = 8.2 Hz), total 2H,

1 C NMR 1 C NMR (CDCl :)6 25,2, 29, (CDCl 3) δ 25.2, 29, 3, 36,0, 37,4, 51,9·, 3, 36.0, 37.4, 51.9 ·, 56,0, 59,5, 56.0, 59.5, 101,9, 101,9, 127,9, 128,0, 128,5 127.9, 128.0, 128.5 129,6, 146,9, 147,5, 129.6, 146.9, 147.5, 147,9, 148,0, 147.9, 148.0, 167,1, 167.1, 167,2 167.2 ” ··. ’ν ”··. ’Ν - - IR (C.HCi IR (C.HCl ;) 3025, 2954, 1716, 3025, 2954, 1716, 1656, 1610, 1437, 1284, 1656, 1610, 1437, 1284, 1112 m~ 1112 m ~

MS(FD) m/z 220 (M-)MS (FD) m / z 220 (M &lt; - &gt;)

Příklad 4Example 4

Methylester 4-( 2-[2-aminc—4( 1Η)-οκο-4,7-dihydrópyrroio [2,3-dj pyrim4- (2- [2-Amino-4 (1H) -one-4,7-dihydropyrrolo [2,3-d] pyrimethyl ester)

Ir , pyrimidin-5-yl]ethyl)benzoové kyselinyIr, pyrimidin-5-yl] ethyl) benzoic acid

Do 1,10 g (5,0 mmo 1). l-metho:<y-4-(4-karboxymethylfenyl )-lbutenu, připraveného způsobem podle pří pravý'/7-, v, 10 ml acetonitrilu se přidá 10 ml..vody. Získaná směs se ochladí na teplotu 5 ‘C a přidá se 0,80 g (1,0 ekvivalentu) bromu. Přidá se 0,63 g (5,0 mmol) 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidinu a směs se míchá a z.ahřivánim udržuje na teplotě 80 ’C. Po 40 minutách se směs och_.i adí...na_te.pl ot.u místnosti a. p.ři_dá.;.se_ 20. ml vody. Hodnota pH zís- _ kané suspenze se upraví na 6 5N roztokem hydroxidu sodného. Sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 50 ’C za tlaku 1,2 kPa, čímž se získá 1,44 g methylesteru 4(2- ..[2-amino-4(lH)-oxo-4,7-dihydropyrro1 o [2,3-d]-pyrimidin-5-yl ]-. ethyl)benzoové kyseliny ve výtěžku 92 % teorie.Up to 1.10 g (5.0 mmo 1). 1-Methyl-4- (4-carboxymethylphenyl) -1-butene, prepared as described in Preparation 7, in 10 ml of acetonitrile is added 10 ml of water. The resulting mixture was cooled to 5 ° C and 0.80 g (1.0 equivalents) of bromine was added. 0.63 g (5.0 mmol) of 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine is added and the mixture is stirred and heated to 80 ° C. After 40 minutes, the mixture was cooled to room temperature and 20 ml of water were added. The pH of the suspension obtained is adjusted to 6 with 5N sodium hydroxide solution. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried at 50 ° C at 50 mm Hg to give 1.44 g of methyl 4 (2- [2-amino-4 (1H) -oxo-4) methyl ester. 7-Dihydropyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] ethyl) benzoic acid in 92% yield.

t.t.

Příklad 2.Example 2.

Diethylester 4-(2-[2-amino-4(IH)-oxo-4,7-dihydropyrro1o[2,3-d]pyrimidin-5-yl]ethyl)benzoyl-L-glutamové kyseliny4- (2- [2-Amino-4 (1H) -oxo-4,7-dihydropyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] ethyl) benzoyl-L-glutamic acid diethyl ester

Do 300 g (0,766 mmol)'diethylesteru N-4~(1-methoxy-l-buten4-yl)benzoyl-L-glutamové kyseliny, 3,0 ml acetonitrilu a 3,0 ml vody; míchaných při'teplotě místnosti, se -přidá' »122 mg (0,766 mmol) bromu v 1 mí acetonitrilu. Do tohoto roztoku se přidá 188To 300 g (0.766 mmol) of N-4- (1-methoxy-1-buten-4-yl) benzoyl-L-glutamic acid diethyl ester, 3.0 mL of acetonitrile and 3.0 mL of water; After stirring at room temperature, 122 mg (0.766 mmol) of bromine in 1 ml of acetonitrile are added. 188 was added to this solution

-12mg (2,3 mmol) octanu sodného a 0,97 mg (0,77 mmol) 2,4-diamino-6hydroxypyrimidin.u a získaná směs se zahříváním udržuje na teplotě i. 60 Όρο dobu 128 hodin, ochladí se a zkoncentruje se ve vakuu.-12mg (2.3 mmol) of sodium acetate and 0.97 mg (0.77 mmol) of 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine. The resulting mixture was heated to i. 60 Όρο for 128 hours, cooled and concentrated. under vacuum.

1' Získaný· zbytek se trituruje (2 x 5 ml vody) a dekantuje se. Přidá ·’ se ethanol (5 mi) a 440 mg (2,3 mmol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Zahříváním se udržuje- na'tepiótš zpětného toku.po dobu 20 minut, směs se ochladí na teplotu místnosti,a zfiltruje se. Sraženina se promyje ethanolem (2 x 5 ml) a vysuší sé, čímž se získá p-toiuensulfonátové sůl diethylesteru' 4~(2-[2-amino4( IH) -oxo-4,7-dihydropyrro l.o [2,3-dj -pyrimidin-5-yl ] ethyl) benzoyl L-glutamové kyseliny. ' - ' ¹ Yrfí , Jakkoliv byl vynález blíže osvětlen na případě výhodných provedení, jsou možné různé modifikace a/nebo zlepšení způsobu podle vynálezu, které spadají do rozsahu vynález, ' τ 1The residue obtained is triturated (2 x 5 ml of water) and decanted. Ethanol (5 mL) and 440 mg (2.3 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added. The mixture was heated to reflux for 20 minutes, cooled to room temperature, and filtered. The precipitate was washed with ethanol (2 x 5 mL) and dried to give the p- toluenesulfonate salt of 4- (2- [2-amino-4 (1H) -oxo-4,7-dihydropyrrolo [2,3-d]) diethyl ester. (pyrimidin-5-yl) ethyl) benzoyl L-glutamic acid. '-' ¹ Yrfí, although the invention has been further illustrated in the case of preferred embodiments, various modifications and / or improvements of the invention which fall within the scope of the invention, 'τ 1

Průmyslová využitelnostIndustrial applicability

J · . Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo[2,3-d]pyri mi dinů jakožto důležitého meziproduktu· pro výrobu protirakovinově , účinných látek, při. kterém ,se každý stupň přípravy může provádět na sobe nezávisle, přičemž se reakční produkt z každého stupně čistí nebo se s výhodou reakce provádí in sítu jakožto’’jedhostupnový proces s po sobě následujícími stupni v. téže nádobě.J ·. Process for the preparation of the 5-position of the substituted pyrrolo [2,3-d] pyrimidines as an important intermediate for the production of anticancer active compounds. wherein each stage of preparation can be carried out independently of each other, wherein the reaction product of each stage is purified or preferably the reaction is carried out in situ as a one-step process with successive stages in the same vessel.

Claims (5)

1.' Způsob přípravy v poloze 5. substituovaných pyrro 1 o [1. ' Process for preparing in the 5-position the substituted pyrro 1 o [ 2,3-d ] pyriraidinů obecného vzorce \[ '•CH₂-lCH₂jn-CH22,3-d] -pyrimidin formula \ [ _'2 • CH ₂ -lCH m-CH2 COR (I) skupi.nu obecného ' vzorce NHC*H(COOR)CH2CH2COORI* nebo OR^ 'kde znamená * ..........COR (I) of the formula NHC * H (COOR) CH 2 CH 2 COOR 1 * or OR 2 'where it means * .......... R¹ .atom 'vodíku nebo stejnou nebo odlišnou skupinu chrámci ¹ 1 , ...R ¹ .atom 'hydrogen or the same or a different group of temples ¹ 1, ... karboxylovou skupinu ‘jakožto esterovou skupinu ze souboru zahrnujícího rozvětvené alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu substituované popřípadě alkoxyskupinou * r>.’ s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 . atomy uhlíku, atomem halogenu, jednou až třemi fenylovými skupinami, které mohou být nesubstituované, nebo monosubstituované,. disubstituováné nebo trisubstituované jedním až třemi substituenty ze'souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až,4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s ; 1 až 4 atomy uhlíku a. nitroskupinu nebo aroylovou skupinouj^lzoilo přičemž konfigurace atomu uhlíku označená * je L, n 0 nebo 1 acarboxyl group ‘as an ester group selected from the group consisting of branched alkyl esters of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety optionally substituted by an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms; carbon atoms, halogen, one to three phenyl groups, which may be unsubstituted or monosubstituted. disubstituted or trisubstituted by one to three substituents from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl and alkoxy; Wherein the carbon atom configuration indicated by * is L, n 0 or 1; and 1 to 4 carbon atoms and a nitro or aroyl group. A skupinu 1, 4-feny lenovou, thienylovou, pyridylovou nebo furylovou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru . zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až'4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebojehosoií, vyznačující se tím,žeA is a 1,4-phenylene, thienyl, pyridyl or furyl group optionally substituted with one or two substituents from the group. comprising a halogen atom, a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkyl group and a C 1 -C 4 alkoxy group or a hydroxy group, characterized in that: a) nechává se reagovat halogenačni činidlo se sloučeninou obecného vzorce IIIa) reacting the halogenating agent with a compound of formula III R²-(CH₂)_n-CH₂ R ² - (CH ₂ ) _n -CH ₂ COR ' (111) kde R, R¹, A, na* mají shora uvedený význam a kde znamená R² skupinu obecného vzorce IV, V nebo VI ohc-ch₂-ch₂ r³-ch=ch-ch₂ (IV) ' (V) r\ kjiCOR '(111) wherein R, R ¹ , A, na * are as defined above and wherein R ^{2 is a} group of formula IV, V or VI ohc-ch ₂ -ch ₂ r- ³ -ch = ch-ch ₂ (IV ) '(V) r \ kji Hr⁵oHr ⁵ o CH₂-CH₂ (VI) kde znamenáCH ₂ -CH ₂ (VI) wherein is R³ skupinu obecného vzorce OR⁴, kde znamená , R⁴ skupinu chránící hydroxyskupinu ze souboru zahrnujícího skupinu alkyletherovou s 1 až 4 atomy uhlíkufenyletherovou a silyletherovou, skupinu obecného vzorce OCOR⁵, kde znamenáR ³ is OR ⁴ where R ^{4 is} a hydroxy protecting group selected from C 1 -C 4 alkyl ether and silyl ether, OCOR ⁵ wherein R⁵ skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou nebo cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce NR⁶R⁷, kde znamenáR ⁵ is C 1 -C 6 alkyl, phenyl, benzyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, NR ⁶ R ⁷ where R^ů a R⁷ na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, a popřípadě s atomem kyslíku pětičlennou nebo šestičlennou nasycenou monocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R⁶ a R⁷ znamená každý alkylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku nebo spolu dohromady s atomem kyslíku pětičlennou nebo šestičlennou nasycenou monocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, skupinu alkylovou s 1. až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu 5 1 až 4 atomy uhlíku, tí) z í skaný pr ódukt že’ šťuprie'’fá)” se nechává reagovat s 2/4-di ami no-6-hydroxypyrimidinem aR ^s and R ⁷ are independently alkyl having 1 to 6 carbon atoms or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or together with the nitrogen atom to which they are attached, and optionally with an oxygen atom membered saturated monocyclic group, or substituted with one or two substituents selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkoxy, or R ⁶ and R ⁷ each represent C 1-4 alkyl or taken together with an oxygen atom of five or six membered saturated groups a monocyclic group optionally substituted by one or two substituents selected from the group consisting of hydroxy, C 1 -C 4 alkyl and C 5 -C 4 alkoxy, whereby the product obtained is "mono"; react with 2/4-diamino-6-hydroxypyrimidine a c) reakční produkt ze stupně (b) se popřípadě vysolí.c) optionally, the reaction product of step (b) is salted out. - 15 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ženšenech á v á r e a g o v a t ~—ha I og-e-ira^ě-n-í—čin i d 1 o -obec n é h o-v z o r ce—I11 R2 skupinu obecného vzorce OR¹, kde R¹ má v nároku 1 uvedený význam, · „ skupinu*obecného- vzorce V; kde -znamená2. The process according to claim 1, wherein the ginseng is reacted by a general reagent and a R2 group. OR ¹ wherein R ¹ is as defined in claim 1; where -means R^{2 3} skupinu obecného vzorce^OR^{4 5} kde R⁴ má v nároku 1 uvedený význam, 7 ¹ . ² R ³ group of formula-OR ^{4 5} wherein R ⁴ has the meaning given in claim 1, 7 ^first 0 a ' · - . - ‘ . . - . - .0 and '· -. - ‘. . -. -. 1,4-f en.ylenovou skupinu^ £ . — i · ] i - , - . « ,._r M .· -Á.A 1,4-phenylene group. - i ·] i -, -. «,. _r M. · -A. 3 . Způsob podle.nároku 2, v y . z n a č u j í c.- -.í . s^j e t í m,3. The method of claim 2, you. denotes c.- -.í. s ^j et i z j. 4,- ·<' ¹ · - · ·; · ' ’ J- že halogenační.m činidlem je chlor nebo brom;j. 4, - ¹ ; -; Wherein the halogenating agent is chlorine or bromine; „ A · ’"And" 4. Způsob podle nároku 1 , v._: y z n a č u j í- c í se ,t í m, že se nechává -e^- reagovat htri»g-enoční -činidlo obecného vzorce III, , , - * í/’ kde znamena^.,¹ 4. The method according to claim _1.: IMPORTANCE mares i c s to t in that the leaves -e ^ - responding HTRI »g-enoční -činidlo formula III, - * i / 'where means ^., ¹ P · kR2>P · kR2> nn Askupinu obecného vzorce NHC*H(COOR¹)CH2CH2CpOR¹ kde R¹ má v nároku 1 uvedený význam, r 4 skupinu obecného vzorce V, kde znamenáA group of the formula NHC * H (COOR ¹ ) CH ² CH ² CpOR ¹ wherein R ¹ is as defined in claim 1, r 4 a group of the formula V wherein R³ skupinu obecného vzorce OR⁴ kde -R⁴ má v nároku 1 uvedený _ _yý znam_, ___________________¹ .R ^{3 is a} group of the formula OR ⁴ wherein -R ⁴ is as defined in claim 1, __________________ ¹ . 0 a0 a 1,4-fenylenovou skupinu^ etn/rí/gm , . *1.A 1,4-phenylene group including but not limited to. * 1. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující s,e tím, že halogenačníra činidlem je chlor nebo brom.5. The process of claim 4 wherein the halogenating agent is chlorine or bromine.