CZ151894A3

CZ151894A3 - Derivatives of phosphonosuccinic acid, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: CZ151894A3
Application number: CZ941518A
Authority: CZ
Inventors: Christos Tsaklakidis; Elmar Bosies; Angelika Esswein; Freider Bauss
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1991-12-19
Filing date: 1992-12-14
Publication date: 1995-01-18
Also published as: SK74694A3; TW222636B; GR3021110T3; DK0618920T3; HU9401834D0; US5538957A; MX9207335A; WO1993012122A1; CA2125867A1; ES2093399T3; DE4141928A1; IL104090A; EP0618920A1; AU3158093A; EP0618920B1; DE59206925D1; JPH07507046A; NO942304L; AU662790B2; FI942910A0

Description

Deriváty kyseliny fos fono j antarové , způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Oblast techniky j

I i

Vynález se týká nových derivátů kyseliny fošfonojantarové způsobu jejich výroby, jakož i farmaceutických přípravků na jejich bázi.

Dosavadní stav techniky

V Phorphorus and Sulfur 13, 85 (1982) je popsána syntéza dimethylesteru 3-dimethylamino-2-dimethylfosfónojantarové kyseliny. Farmakologický účinek této sloučeniny však znám není.

Nyní bylo zjištěno, že analogy derivátů fošfonojantarové kyseliny výborně účinkují na výměnu vápníku. Proto jsou vhodné pro široké použití při léčení poruch výměny vápníku. Lze jich dobře použít především u poruch výstavby a odbourávání kostní tkáně, tj . jsou vhodné pro léčení onemocnění kosterního systému, jako například osteoporozy, morbus Paget, morbus Bechterev atd.

Na základě těchto vlastností jsou však také použitelné při léčení urolithiasis a inhibici heterotopní osifikace. Jejich působení na výměnu vápníku tvoří dále základ pro léčení reumatoidní arthritis, osteoarthritis a degenerativní arthrosy.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I >

co₂r³ (I)

R-alk-CH-CH

CO₂R⁴ P(O)(OR⁵)₂ představuje popřípadě substituovanou aminoskupinu obecného vzorce

-nr₁r₂ kde

R a R₂ navzájem nezávisle vždy představují vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, nebo nasycený, nenasycený nebo aromatický heterocyklický kruh, který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován nižším alkylem nebo halogenem;

alk představuje valenčni čárku, methylen nebo nasycený nebo nenasycený alkylen s řetězcem přímým nebo rozvětveným se 2 až 6 atomy uhlíku; a r3 , _a představují vždy navzájem nezávisle vodík, nižší alkyl nebo benzyl;

jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli,

4 5 přičemž v případě, že R , R a R představují methylskupiny a alk představuje valenčni čárku, nesmí R představovat dimethylaminoskupinu.

Nižší alkyl ve všech případech představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, jako například methyl, ethyl, propyl, isopropyi, butyl, isobutyl, pentyl nebo hexyl, zejména methyl, ethyl, propyl, isobutyl a pentyl.

Nižší alkenyl představuje nenasycený zbytek se 3 až 6 atomy, uhlíku, jako například allyl, 2-butenyl, 2,4-hexadienyl, pře devším allyl.

Nižší alkinyl představuje nenasycený zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, jako například propargyl, 3-butinyl, 5-hexinyl, zejména však propargyl.

Pokud zbytek R představuje nasycený heterocyklický kruh, pak se jedná o kruh se 3 až 8 členy, který popřípadě ještě obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy, jako aziridinový, azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový, azepinový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh, zvláště kruh pyrrolidinový, azepinový a morfolinový.

Pokud R představuje nenasycený heterocyklický kruh, jedná se zpravidla o kruh imidazolový.

Pokud R představuje heteroaromatický kruh, jedná se o kruh s 5 nebo 6 členy, jako pyridinový, pyrimidinový, pyrazinový, imidazolový, zvláště pyridinový a imidazolový kruh.

Heterocyklické kruhy jsou popřípadě jednou nebo dvakrát substituovány alkylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, přednostně methylskupinou, ethylskupinou nebo isopropylskupinou, jakož i chlorem nebo bromem.

Symbol alk představuje nasycený nebo nenasycený alkylenový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným, jako například methylen, ethylen, propylen, butylen, 2-metnyIpropylen, pentylen,

1,1-dimethylpropylen, 2,3-dimethylpropylen, 2,2-dimethylpropylen, 2-methylbutylen, hexylen, 2,3-dimethylbutylen, 2~methylpentylen, 2-butenylen, 2-butinylen, zvláště methylen, ethylen, propylen, butylen, 2-methyIpropylen, pentylen, hexylen a 2-butenylen.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně dva asymetrické atomy uhlíku. Do rozsahu vynálezu tedy spadají také opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat o sobě známými postupy, přednostně tak, že se

a) derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II

R-alk-CH-COoR⁴ (II) v

kde

R, Alk a R⁴ má shora uvedený význam a

Y představuje odstupující skupinu, jako například Hal nebo O-SC^-Z, kde Hal představuje chlorid, bromid nebo jodid a Z představuje methyl, fenyl, p-methylfenyl nebo p-nitrofenyl, nechá reagovat s esterem fosfonooctové kyseliny obecného vzorce III ^h2

CO₂R³

P(0)(OR⁵)2 (III) kde

5

R a R mají shora uvedený význam, přičemž v případě, že R představuje primární nebo sekundární aminoskupinu, musí být tato aminoskupina chráněna, například ve formě acylaminoskupiny nebo ftaloylimidoskupiny, a popřípadě vzniklé estery se zčásti nebo úplně zmýdelní na odpovídající kyseliny obecného vzorce I, nebo že se

b) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV R-alk-C=CH-CO₂R³

CO₂R4 kde R, alk, R³ a R⁴ mají shora uvedený význam (IV)

s dialkylfosfitem obecného vzorce V

H-P(O)(OR⁵)₂ (V) kde R má shora uvedený význam a popřípadě se zčásti nebo zcela zmýdelní vzniklé estery na odpovídající kyseliny obecného vzorce I, nebo se

c) sloučenina obecného vzorce VI nebo VII

CO₂R³ /CO₂R³ r⁴o₂c-ch«=' ,

P(0)(OR5)₂ (VI) kde R^, R^ a R^ mají shora

^XP(0) (OR5)₂ co₂r⁴ (VII) uvedený význam, nechá reagovat o sobě známým způsobem se sloučeninou obecného vzorce

R-alk-M (VIII) kde

R má shora uvedený význam a

M představuje vodík nebo atom alkalického kovu nebo atom kovu alkalických zemin, a popřípadě se zčásti nebo zcela zmýdelní vzniklé estery ξ na odpovídající kyseliny obecného vzorce I;

a je-li to žádoucí, převedou se sloučeniny obecného vzorce I na 'farmaceuticky vhodné soli.

Sloučeniny obecného vzorce II lze připravovat tak, že se v případě, že Y představuje Hal, halogenuje sloučenina obecného vzorce IX

R-alk-CH₂-CO₂R⁴ (IX) _z kde R, alk a R mají shora uvedený význam, způsobem popsaným v literatuře, nebo v případě, že Y v obecném vzorci II představuje skupinu O-SO₂~Z, se převede hydroxylová skupina sloučeniny obecného vzorce (X)

R-alk-CH-CO₂R⁴ | (X)

OH kde R, alk a R mají shora uvedený význam, na odpovídající ester sulfonové kyseliny.

Sloučeniny obecného.vzorce III jsou zčásti dostupné na trhu (Aldrich-Chemie GmbH u. Co.KG) a v určitých případech je lze připravit o sobě známým způsobem tak, že se nechá reagovat derivát halogenoctové kyseliny obecného vzorce XI

Hal-CH₂-CO₂R³ (XI) , , kde Hal a R mají shora uvedený význam, s trifosfitem obecného vzorce XII

P(OR⁵)₃ (XII) \ kde R⁵ má shora uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce IV lze připravovat tak, že se

1. alkyluje sloučenina obecného vzorce XIII

R-H (XIII)

kde R má shora uvedený význam, reakcí se sloučeninou obecného vzorce XIV

Hal-alk-C=CH-CO₂R³ (XIV)

CO₂R⁴

4 kde Hal, alk, R a R mají shora uvedený význam; nebo se

2. o sobě známým způsobem dehydratuje sloučenina obecného vzorce XV HO

R-alk-CH-CH-CO₂R³ (XV)

CO₂R⁴

4 kde R, alk, R a R mají shora uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou dostupné na trhu (Aldrich Co.)

Sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s esterem acetylendikarboxylové kyseliny obecného vzorce XVI r⁴o₂c-c-c-co₂r³ (XVI) kde R³ a R⁴ mají shora uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce VII lze připravit o sobě známým způsobem tak, že se sloučenina obecného vzorce XVII

C=CH-CO₂R³ (XVII) r^u₂c kde R³ a R⁴ mají shora uvedený význam nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XII.

Br-CH₂

Sloučeniny obecného vzorce VIII se v případě, že M nepředstavuje vodík, metalují odpovídajícími postupy známými z literatury.

Sloučeniny obecného vzorce IX je možno připravit o sobě známým způsobem tak, že se sloučenina obecného vzorce XIII alkyluje působením sloučeniny obecného vzorce XVIII

Hal-alk-CH₂-CO₂R⁴ (XVIII) kde Hal, alk a R⁴ mají shora uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce X je možno připravit postupy popsanými v literatuře, oxidací odpovídajících sloučenin obecného vzorce IX.

Sloučeniny obecného vzorce XIV lze připravovat o sobě známým způsobem tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIX , (XIX) kde R^ a R⁴ mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XX

Hal-alk-Hal (XX) kde Hal a alk mají shora uvedený význam.

Sloučeninu obecného vzorce XV je možno připravit o sobě známým^xzpůsobem tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce XXI ⁰ %-c^ (XXI / \ H OR³

sa&fi&BaBBsaa ^λ4 '^'«‘' «3

- 9 kde R^J má shora uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce XVII lze získat o sobě známým způsobem allylové bromace sloučeniny obecného vzorce XXII

CH₃ r⁴o₂c-c=ch-co₂r³ (XXII) kde R^J a R⁴ mají shora uvedený význam.

Halogenace sloučeniny obecného vzorce IX se provádí reakcí s molekulárním halogenem (chlorem, bromem nebo jodem), přednostně bromem, bez rozpouštědla nebo za použití inertního rozpouštědla, jako methylenchloridu, chloroformu nebo chloridu uhličitého, přednostně chloridu uhličitého a za přídavku červeného fosforu, chloridu fosforitého nebo bromidu fosforitého, při teplotě mezi teplotou místnosti a 100°C, přednostně při 90°C /K. Stoh, Chem. Pharm. Bull. 34, 2078 (1986); H. J. Ziegler, Synthesis 1969, 39/. Sloučeniny obecného vzorce IX je možno dále halogenovat tak, že se metalují reakcí s lithiumamidem, jako lithiumdiisopropylamidem v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, při nízké teplotě, přednostně při -78°C, načež se sloučenina obecného vzorce XI metalovaná v -poloze nechá reagovat s bromem, jodem, chloridem uhličitým nebo bromidem uhličitým /M. Hesse, Helv. Chim. Acta 72, 847 (1989); R. T. Arnold, J. Org. Chem. 43, 3687 (1978)/, popřípadě s N-chlorsukcinimidem nebo N-bromsukcinimidem /W. Oppolzer, Tetrahedron Lett. 26, 5037 (1985)/.

Převedení hydroxylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce X na ester kyseliny sulfonové se provádí obvyklými postupy, jako například kondenzací s chloridem kyseliny sulfonové, jako chloridem kyáeliny methansulfonové, benzensulfonové, p-toluensulfonové nebo p-nigrobenzensulfonové, přednostně chloridem kyseliny methansulfonové nebo chloridem kyseliny p-toluensulfonové, v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, přednostně v methylenchloridu, za použití pomocné báze, jako trimethylaminu nebo triethylaminu nebo pyridinu, přednostně triethylaminu, při teplotě 0°C až teplotě místnosti.

Výroba sloučeniny obecného vzorce XIX je popsána v R. Eyjolfsson, Acta, Chem. Scand., 3075 (1970).

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se provádí zpravidla v aprotickém rozpouštědle, jako toluenu, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo dimethylformamidu, přednostně dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu, za použití silné báze, jako hydridu draselného, hydridu sodného, lithiumdiisopropylamidu nebo lithiumhexanethyldisilylamidu, přednostně hydridu sodného nebo lithiumdiisopropylamidu, při teplotě -7 8°C až 90°C, přednostně však mezi -10°C a teplotou místnosti.

Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V se provádí za podmínek Michaelovy adice, v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, toluenu, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo dimethylformamidu, přednostně methanolu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu bez dalšího přídavku nebo za použití báze, jako methoxidu sodného nebo metoxidu draselného nebo ethoxidu sodného nebo ethoxidu draselného, hydridu sodného, hydridu draselného nebo lithiumdiisopropylamidu, přednostně methoxidu sodného, hydridu sodného nebo lithiumdiisopropylamidu, při teplotě -78 až 90°C, přednostně však mezi -10°C a teplotou místnosti.

Reakce sloučeniny obecného vzorce VI, popřípadě VII, se sloučeninou obecného vzorce VIII se zpravidla provádí za podmínek Michaelovy adice v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, toluenu, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo dimethylformamidu, přednostně methanolu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, bez dalšího^ přídavku nebo za použití báze, jako hydridu sodného, hydridu draselného, lithiumdiisopropylamidu, butyllithia, ethylmagnesiumbromidu a popřípadě soli mědi, jako chloridu nebo bromidu mědi, pro tvorbu odpovídajících kuprátů sloučeniny obecného

vzorce VIII (viz G. H. Posner, Tetrahedron Letters 37, 3215,

1977), při teplotě -78 až 90°C, přednostně při teplotě -78°C až teplotě místnosti.

Reakce sloučeniny obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce XII se provádí zpravidla bez rozpouštědla při teplotě místnosti až 150°C, přednostně při 130°C, přičemž reakční doba je 30 minut až 30 hodin, přednostně 18 hodin.

Alkylace sloučeniny obecného vzorce XIII reakcí se sloučeninou obecného vzorce XIV nebo sloučeninou obecného vzorce XVIII se zpravidla provádí v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, propylalkoholu, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo dimethylformamidu, přednostně v methanolu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, popřípadě za přídavku báze, jako uhličitanu draselného, methoxidu sodného, hydridu sodného nebo hydridu draselného, lithiumdiisopropylamidu, butyllithia nebo fenyllithia, přednostně hydridu sodného, uhličitanu draselného, butyllithia nebo fenyllithia při teplotě -78°C až teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla, přednostně při -78 až 50°C. Dehydratace sloučeniny obecného vzorce XV se zpravidla provádí v rozpouštědle, jako benzenu, toluenu, xylenu, chloroformu nebo methylenchloridu, přednostně toluenu nebo methylenchloridu za přídavku dehydratačniho činidla, jako kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny p-toluensulfonové, přednostně kyseliny p-toluensulfonové při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku použitého rozpouštědla, přednostně při 100°C. Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce XVI se provádí způsobem popsaným v R. Burgada, Phosphorus nad Sulfur 13, 85 (1982) .

Réakce sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XVII se zpravidla provádí bez rozpouštědla při teplotě 50 až 180°C, přednostně při 150°C.

< - sv

- 12 Reakce sloučeniny obecného vzorce XIX se sloučeninou obecného vzorce XX se zpravidla provádí v inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, za přídavku báze, jako lithiumdiisopropylamidu, při teplotě od -78°C /Μ. P. Cooke, Tetrahedron Lett. 22, 381 (1981)/ .

Kondenzace esteru karboxylové kyseliny obecného vzorce IX s aldehydem obecného vzorce XXI se zpravidla provádí v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, diethyletheru nebo dimethylformamidu, přednostně methanolu nebo tetrahydrofuranu, za přítomnosti bázického kondenzačního činidla, jako methoxidu sodného nebo ethoxidu sodného, terč.butoxidu draselného, hydridu sodného nebo lithiumdiisopropylamidu, přednostně ethoxidu sodného, terč.butoxidu draselného nebo lithiumdiisopropylamidu, při teplotě -78°C až 60°C, přednostně mezi -78°C a teplotou místnosti.

Allylická bromace kyseliny 2-methylfumarové nebo kyseliny maleinové a jejich derivátů je popsána v J. Org. Chem. 34, 1228 (1969). Oxidace sloučeniny obecného vzorce IX na sloučeninu obecného vzorce X se zpravidla provádí v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, přídavkem báze, jako lithiumdiisopropylamidu nebo lithium-N-isopropyl-N-cyklohexylamidu, za přídavku oxidačního činidla, jako derivátu oxaziridinu, peroxidu molybdenu nebo vzdušného kyslíku, při teplotě -78°C.až teplotě místnosti, přednostně při 50°C / C. Taním, Tetrahedron Lett. 26 , 203 (1985); F. A. Davis, J. Org. Chem. 51, 2402 (1986) a C. Winotai, Synth. Commun. 18,

2141 (1988)/.

Volná skupina fosfonové kyseliny ve sloučenině obecného vzorce' I se může převádět na odpovídající dialkylester zahříváním s trialkylesterem orthomravenčí kyseliny. Hydrolýza skupiny esteru kyseliny fosfonové ve sloučenině obecného vzorce I na odpovídající volnou skupinu fosfonové kyseliny se zpravidla provádí popřípadě za přídavku inertního rozpouštědla, jako methylenchloridu, reakcí s trimethylsilylhalogenidem, jako trimethylsilylbromidem nebo trimethylsilyljodidem, při teplotě -50°C až teplotě místnosti, přednostně při 0°C.

Esterifikace volných karbóxylových skupin ve sloučenině obecného vzorce I se provádí způsobem popsaným v literatuře za3 4 hříváním sloučeniny obecného vzorce I, kde R a/nebo R představuje vodík, s alkoholem příslušným pro připravovaný ester karboxylové kyseliny, za přídavku kyselého katalyzátoru, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny p-toluensulfonové, přednostně kyseliny sírové. Zmýdelnení skupiny esteru karbo xylové kyseliny ve sloučenině obecného vzorce I se provádí obvyklými postupy, přičemž se ester karboxylové kyseliny obecného vzorce I nechá reagovat ve vodě nebo ve směsi vody, tetrahydrofuranu, dioxanu, methanolu nebo ethanolu, přednostně ve směsi vody a tetrahydrofuranu, s hydroxidem, jako hydroxidem sodným, hydroxidem draselným nebo, hydroxidem lithným, přednostně hydroxidem sodným nebo hydroxidem lithným, při teplotě místnosti až 80°C, přednostně při teplotě místnosti.

Chránící skupinu primární nebo sekundární aminoskupiny ve sloučenině obecného vzorce I lze odštěpovat tak, že se sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje acylaminoskupinu nebo ftaloylimidoskupinu, nechá obvyklým způsobem reagovat s vodnou minerální kyselinou, popřípadě bází, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou, popřípadě hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným, nebo se nechá reagovat s hydrazinem nebo hydroxylaminem.

Skupiny esterů fosfonové nebo karboxylové kyseliny ve sloučenině obecného vzorce I je možno dále zmýdelňovat tak, že se vaří s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou. Vyskytují-li se ve sloučenině obecného vzorce I benzylesterové skupiny, je možno je hydrogenolyticky převádět na odpovídající volné fosfonové, popřípadě karboxylové kyseliny.

wsw

Jako farmaceuticky vhodných solí se používá především solí monoalkalických, popřípadě dialkalických, nebo solí amonných, které lze získat obvyklým způsobem, například titrací sloučenin anorganickými nebo organickými bázemi, jako například uhličitanem sodným nebo draselným, hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, vodným amoniakem nebo aminem, jako například trimethylaminem nebo triethylaminem.

Soli se čistí zpravidla přesrážením ze směsi vody a acetonu.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich soli je možno podávat enterálně nebo parenterálně v kapalné nebo pevné formě. Přitom přicházejí v úvahu všechny obvyklé aplikační formy, například tablety, kapsle, dražé, sirupy, roztoky, suspenze atd. Jako injekční médium se přednostně používá voda, která v případě injekčních roztoků obsahuje obvyklé přídavné látky, jako stabilizátory, látky zprostředkující rozpouštění a pufry.

Takovými přídavnými látkami jsou například tartrátový a citrátový pufr, ethanol, komplexotvorné sloučeniny (jako ethylendiamintetraoctová kyseliny a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) pro regulaci viskozity. Tekuté nosiče pro injekční roztoky musí být sterilní a plní se přednostně do ampulí. Jako pevné nosiče lze například uvést škroby, laktózu, mannit, methylcelulózu, mastek, vysoce dispersní kyselinu křemičitou, výšemolekulární mastné kyseliny (jako kyselinu stearovou), želatinu, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky, pevné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykoly); pro orální aplikaci jsou vhodné přípravky, které popřípadě obsahují -je-li to žádopcí - ochucovadla a sladidla.

Dávkování může záviset na různých faktorech, jako je způsob podávání, species, věk a/nebo individuální stav. Denní dávka je asi 10 až 1 000 mg na osobu, přednostně 100 až 500 mg iajtuajBuijBauatHuiiaaeiiBMaíaaaiíMaiíiHiíiíiiťíis^aaeffliiMaMHBsaaaassi^asffiaaiasffliBifflBffiiMBaeasaeMsai!

aaaUBBBBBi

Λ}

na osobu, přičemž denní dávka může být podána najednou nebo v několika dílčích dávkách.

Ve smyslu tohoto vynálezu se kromě sloučenin uvedených v příkladech a sloučenin, které lze odvodit kombinací všech významů substituentů uvedených v nárocích, považují za přednostní sloučeniny následující deriváty jantarové kyseliny, jakož i jejich sodné a draselné soli, methylestery, ethylestery nebo benzylestery:

a) 3-amino-2-fosfonojantarová kyselina o teplotě tání 220°C, (za rozkladu);

b) 3-dimethylamino-2-fosfonojantarová kyselina;

c) 3-(N-methyl-N-propylamino)-2-fosfonojantarová kyselina;

d) 3-(1-pyrrolidino)-2-fosfonojantarová kyselina;

e) 3-(imidazol-l-yl)-2-fosfonojantarová kyselina;

f) 3-aminomethyl-2-fosfonojantarová kyselina o teplotě tání

103°C (za rozkladu);

g) 3-dimethylaminomethyl-2-fosfonojantarová kyselina o teplotě tání 112°C (za rozkladu);

h) 3-(N-methyl-N-pentylamino)methyl-2-fosfonojantarová kyselina o teplotě tání 110°C;

i) 3-(2-dimethylaminoéthyl)-2-fosfonojantarová kyselina;

j ) 3-/2-(N-methyl-N-propylamino)ethyl/-2-fosfonojantarová kyselina;

k) 2-fosfono-3-/2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl/jantarová kyselina;

l) 3-/2-(imidazol-l-yl)ethyl/-2-fosfonojantarová kyselina;

m) 3-(3-aminopropyl)-2-fosfonojantarová kyselina o teplotě tání 121°C (za rozkladu);

n) 2-fosfono-3-/3-(pyrrolidin-l-yl)propyl/jantarová kyselina;

o) 3-(4-aminobutyl)-2-fosfonojantarová kyselina o teplotě tání 135°C (za rozkladu);

p) 2-fosfono-3-/4-(pyrrolidin-l-yl)butyl/jantarová kyselina

q) 3-(5-aminopentyl)-2-fosfonojantarová kyselina;

r) 2-fosfono-3-/5-(pyrrolidin-l-yl)pentyl/jantarová kyselina;

s) 3-/5-(imidazol-l-yl)pentyl/-2-fosfonojantarová kyselina;

t) 3-(6-aminohexyl)-2-fosfonojantarová kyselina;

u) 2-fosfono-3-/6-(pyrrolidin-l-yl)hexyl/jantarová kyselina;

v) 3-/6-(imidazol-l-yl)hexyl/-2-fosfonojantarová kyselina;

w) 2-fosfono-3-(pyrid-2-yl)jantarová kyselina;

x) 2-fosfono-3-(pyrid-3-yl)jantarová kyselina;

y) 2-fosfono-3-(pyrid-4-yl)-jantarová kyselina;

z) 3-(imidazol-2-yl)-2-fosfonojantarová kyselina;

aa) 3-(imidazol-4-yl)-2-fosfonojantarová kyselina;

ab) 2-fosfono-3-(pyrrolidin-2-yl)jantarová kyselina;

ac) 2-fosfono-3-(pyrrolidin-3-yl)jantarová kyselina;

ad) 2-fosfono-3-(pyrid-2-ylmethyl)jantarová kyselina;

ae) 2-fosfono-3-(pyrid-3-ylmethyl)jantarová kyselina;

af) 2-^fosfono-3-(pyrid-4-ylmethyl) jantarová kyselina;

ag) 3-(imidazol-2-ylmethyl)-2-fosfonojantarová kyselina;

ah) 3-(imidazol-4-ylmethyl)-2-fosfonojantarová kyselina;

ai) 2-fosfono-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)jantarová kyselina;

aj) 2-fosfono-3-(pyrrolidin-3-ylmethyl)jantarová kyselina;

ak) 2-fosfono-3-/2-(pyrid-2-yl)ethyl/jantarová kyselina;

al) 2-fosfono-3-/2-(pyrid-3-yl)ethyl/jantarová kyselina;

am) 2-fosfono-3-/2-(pyrid-4-yl)ethyl/jantarová kyselina;

an) 3-/2-(imidazol-2-yl)ethyl/-2-fosfonojantarová kyselina;

ao) 3-/2-(imidazol-4-yl)ethyl/-2-fosfonojantarová kyselina;

ap) 2-fosfono-3-/2-pyrrolidin-2-yl)ethyl/jantarová kyselina;

aq) 2-fosfono-3-/2-pyrrolidin-3-yl)ethyl/jantarová kyselina;

ar) 3-/3-(imidazol-4-yl)propyl/-2-fosfonojantarová kyselina;

as) 2-fosfono-3-/4-(pyrrolidin-2-yl)butyl·/jantarová kyselina;

at) 3-(N-allyl-N-methylamino)-2-fosfonojantarová kyselina;

au) 3-(N-methyl-N-propargylamino)-2-fosfonojantarová kyselina av) 3-/4-(N-allyl-N-methylamino)butyl/-2-fosfonojantarová kyselina ;

aw) 3-/4-(N-methyl-N-propargylamino)butyl/-2-řosřonojantarová kyselina;

ax) 3-/4-(N-ethyl-N-isobutylamino)butyl/-2-fosfonojantarová kyselina;

ay) 3-(azepin-l-ylmethyl)-2-fosfonojantarová kyselina;

az) 2-fosfono-3-/l-(pyrrolidin-l-yl)ethyl/jantarová kyselina;

ba) 2-fosfono-3-/2-(pyrid-2-yl)propyl/jantarová kyselina;

bb) 2-fosfono-3-/l-methyl-l-(pyrid-3-yl)ethyl/jantarová kyselina;

bc) 3-/3-(imidazol-l-yl)-2-methylpropyl/-2-fosfonojantarová kyselina;

bd) 3-(3-aminobutyl)-2-fosfonojantarová kyselina;

be) 3-/1,l-dimethyl-3- (N-methy1-N-pentylamino)propyl/-2-fosfonojantarová kyselina;

bf) 3-/3-(imidazol-4-yl)-2,3-dimethylpropy1/-2-fosfonojantarová kyselina;

bg) 3- (2,2-dimethyl-3-dimethylaminopropyl/-2-fosfonojantarová kyselina;

bh) 3-/2-methyl-4-(pyrrolidin-2-yl)butyl/-2-fosfonojantarová kyselina;

bi) 3-/2,3-dimethy1-4- (pyrrolidin-2-yl)butyl/-2-fosfonojantaro vá kyselina;

bj) 3-(5-amino-2-methylpentyl)-2-fosfonojantarová kyselina;

bk) 2-fosfono-3-/4-(pyrid-2-yl)but-2-enyl/jantarová kyselina a bl) 2-fosfono-3-/4-(pyrid-4-yl)but-2-inyl)jantarová kyselina.

Následující příklady popisují některé varianty způsobů výroby, které lze použít pro syntézu sloučenin podle vynálezu.

Tyto příklady však nepředstavují žádné omezení rozsahu vynále1 31 zu. Struktura sloučenin byla potvrzena Η-, P- a popřípadě '

C-NMR-spektroskopií. Čistota látek byla stanovena analýzou uhlíku, vodíku, dusíku, fosforu, popřípadě analýzou sodíku a také chromatografií na tenké vrstvě, popřípadě elektroforézou na tenké vrstvě (celulóza, oxalátový pufr o pH = 4,0).

3¾

Příklady provedení vynálezu

Příklad· 1

Ethylester 2-diethylfosfono-3-methoxykarbonyl-5-ftaloylimidovalérové kyseliny

Ke 240 mg (10 mmol) natriumhydridu v 10 ml absolutního toluenu se za chlazení přikape 2,24 g (10 mmol) triethylesteru fosfonooctové kyseliny. Po skončení vývoje vodíku se k roztoku přikape roztok 3,26 g (10 mmol) methylesteru 2-brom-4-ftaloylimidomáselné kyseliny (Hoppe Seyler Z.Physiol. Chem. 1967, 1600) v 70 ml absolutního toluenu a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se neutralizuje přidáním asi 1 ml etherické kyseliny chlorovodíkové a odpaří se na rotačním odpařováku. Zbytek ve formě oleje se přečistí na 200 g silikagelu za použití směsi acetonu a toluenu 1:1, jako elučního činidla. Získá se 2,8 g, tj. 60 %, bezbarvého oleje, jehož struktura byla potvrzena NMR-spektroskopií.

Příklad 2

3-(2-aminoethyl)-2-fosfonojantarová kyselina

1,5 g (3,2 mmol) tetraesteru popsaného v příkladu i ve 40 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se 8 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku. Roztok se zkoncentruje na objem asi 10 ml. Vyloučená sraženina se odsaje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se smísí se 3 ml vody, sraženina se odsaje a filtrát se znovu odpaří.

Získá se nahnědlý olej , který se rozpustí ve 2 ml vody přefiltruje se přes 25 g ionexu (Amberlite IR 120; forma H⁺). Sloupec se eluuje Vodou a frakce obsahující požadovanou látku se zkoncentrují. Získá se 0,34 g, tj . 40 %,bílého, amorfního prášku o teplotě tání 127 až 130°C (za rozkladu).

Příklad 3 ethylester 2-diethylfosfono-3-ethoxykarbonyl-7-(imidazol-l-yl)heptankarboxylové kyseliny

Ke 48 mg (2 mmol) natriumhydridu ve 2 ml absolutního toluenu se přikape 552 mg (4 mmol) diethylfosfitu a po 5 minutách roztok 588 mg (2 mmol·) diethylesteru 4-(imidazoi-l-y1)butylfumarové kyseliny ve 4 ml absolutního toluenu. Po 20 hodinách se roztok neutralizuje přidáním etherické kyseliny chlorovodíkové. Poté se odpaří rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se přečistí na 200 g silikagelu za použití směsi acetonu a toluenu 1:1. Získá se 380 mg, tj. 44 %, nažloutlého oleje.

Diethylester 4-(imidazol-l-yl)butylfumarové kyseliny, použitý jako výchozí látka, lze získat následujícím způsobem:

Ke 72 mg (3 mmol) natriumhydridu ve 3 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 204 mg (3 mmol) imidazolu. Po 15 minutách se k čirému nažloutlému roztoku přidá 921 mg (3 mmol) diethylesteru (4-brombutyl)fumarové kyseliny (Tetrahedron Letters 22, 381 (1981)). Směs se nechá míchat přes noc, načež se zkoncentruje. Vzniklý olej se přečistí přes 150 g silikagelu za použití směsi acetonu a toluenu 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 750 mg, tj.

% požadované látky ve formě oleje.

Příklad 4

3-/4-(imidazol-l-yl)butyl/-2-fosfonojantarová kyselina

432 mg (1 mmol) tetraesteru popsaného v příkladu 3 v 15 ml λ

6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 5 hodin ke zpětnému toku.

Potom se roztok odpaří. Zbytek a přefiltruje přes 20 g ionexu (Amberlite IR 120; forma H⁺). Sloupec se eluuje vodou a frakce obsahující požadovanou látku se zkoncentrují. Získá se 165 mg,

A® %, bílého amorfního prášku o teplotě táni 161 až 164°C (za rozkladu).

Příklad 5 methylester 2-diethylfosfono-3-methoxykarbony1-4-(pyrrolidin-1-yl)máselné kyseliny

K 1,1 g (3,74 mmol) methylesteru 2-diethylfosfono-3-methoxykarbonylbut-3-enové kyseliny v 10 ml absolutního toluenu se přidá 265 mg (3,74 mmol) čerstvě destilovaného pyrrolidinu. Roztok se nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti. Poté se odpaří a zbytek se přečistí přes 100 g silikagelu za použití směsi acetonu a toluenu 1:4, jako elučního činidla. Získá se 490 mg, tj . 38 %, požadované látky ve formě oleje. Strukturu lze potvrdit NMR-spektroskopií.

Methylester 2-diethylfosfono-3-metnoxykarbonylbut-3-enové kyseliny, použitý jako výchozí látka, je možno získat následujícím způsobem:

Ke 7,19 g (30 mmol) dimethylesteru 2-brommethylfumarové kyseliny (J. Org. Chem. 34, 1228 (1969)) se pomalu přikape 5,2 ml (30 mmol) triethylfosfitu. Teplota uvnitř nádoby přitom stoupne na 90°C. Směs se zahřívá 1 hodinu na 150°C, načež se ochladí. Získaný olej se přečistí na silikagelu za poutiží směsi acetonu a toluenu, jako elučního činidla, v poměru 1:4. Získá se 4,9 g, tj . 54 %, požadované látky ve formě oleje. Struktura byla potvrzena NMR a hmotnostní spektroskopií.

> Příklad 6

2-fosfono-3- (pyrrolidin-l-ylmethyl) jantarová kyselina

3,65 g (10 mmol) tetraesteru popsaného v příkladu 5 se zahřívá s 50 ml 6N kyseliny chlorovodíkové 6 hodin ke zpětnému toku.

-‘í> ..........

Poté se roztok odpaří. Zbytek rozpuštěný ve 20 ml vody se přečistí přes ionex (Amberlite IR 120; forma H⁺). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu se zkoncentruje a vysuší. Získá se 2,14 g, tj. 74 % bílého prášku, hydratovaného 0,5 molekuly krysta lové vody o teplotě tání 122 až 124°C (za rozkladu).

Příklad. 7 methylester 2-diethylfosfono-4-(imidazol-l-yl)-3-methoxykarbonylmáselné kyseliny

Ke 75 mg (3 mmol) natriumhydridu ve 10 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape 205 mg (3 mmol) imidazolu v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po skončení vývoje vodíku se ke směsi přidá 1,18 g (4 mmol) methylesteru 2-diethylfosfono-3-methoxykarbonylbut-3-enové kyseliny (viz příklad 5) ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu. Směs se míchá 72 hodin, odpaří se a přidá se k ní 20 ml vody. Její pH se přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové nastaví na 6 a extrahuje se několikrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí na 100 g silikagelu za použití směsi acetonu a toluenu 3 : 1, jako elučního činidla. Získá se 610 mg, tj. 61 % požadované látky ve formě oleje. Struktura se potvrdí NMR spektroskopií.

Příklad 8

3-(imidazol-l-ylmethyl)-2-fosfonojantarová kyselina

1,08 g (3 mmol) tetraesteru popsaného v příkladu 7 se spolu se 30 ml 6N kyseliny chlorovodíkové zahřívá 6 hodin ke zpětnému toku. Poté se roztok zkoncentruje. Zbytek se vyjme do malého množství vody. Hodnota pH roztoku se přidáním 2N hydroxidu sodného nastaví na 5. Roztok se smísí s trojnásobným množstvím methanolu a nechá se stát v chladnici. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje methanolem a vysuší. Získá se 487 mg, tj. 47 %, bílého prášku ve formě dvojsodné soli hydratované 2 molekulami krystalové vody o teplotě tání 135 až 137°C (za rozkladu).

Příklad 9

Srovnávací farmakologicky- pokus Stanovení osteoklastů

Materiál a metoda:

Pokus se provádí způsobem popsaným v P. Collin, H. Gunther a H. Fleisch, Endocrinol. 131, 1181 až 1187, 1992, za použití čerstvě izolovaných osteoklastů.

Zvláštní aspekty:

Na osteoklastový přípravek suspendovaný v mediu 199 (Gibco AG, Basilej, Švýcarsko) při pH 7,36 se působí zkoušenou látkou v 10 M koncentraci po dobu 5 minut před adhezí na Waldentinu a po dobu 25 minut v průběhu této adheze, jakož i v průběhu 24hodinové zkušební doby (v MEM Earle's).

Výpočet účinku (potlačení resorpce v %) se při tomto pokusu provádí podle následujícího vzorce:

počet pits v ošetřeném vzorku potlačení resorpce (%) =------------------------------- x 100 počet pits v neošetřeném vzorku

Příklad číslo	systematický název	potlačení resorpce
2	3-(2-aminoethyl)-2-fosfonojantarová kyselina	80 %
6	2-fosfono-3-(pyrrolidin-l-ylmethyl)jantarová kyselina	71 %
8	3-(imidazol-l-ylmethyl)-2-fosfonojantarová kyselina	73 %
g)	3-dimethylaminomethyl-2-fosfonoj antarová kyselina	60 %
a)	3-amino-2-fosfonojantarová kyselina	59 %
h)	3-(N-methyi-N-pentylamino)methyl-2fosfonojantarová kyselina	51 %

Γ,ίΚΟΑ’ΛΙΛίΤΛϋ’ί

Protokol o srovnávacích pokusech

Srovnávací pokusy se provádějí za podmínek popsaných v příkladu 9. Jako srovnávacích látek se používá 3-methy1-2-fosfonojantarové kyseliny (A) a 3-ethyl-2-fosfonojantarové kyseliny (B). Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

Sloučenina Potlačení resorpce

A 43 %

B 45 %

Sloučeniny A a B představují již vybrané příklady. Výsledky s nimi dosažené jsou nejlepší, jakých bylo dosaženo se srovnávacími látkami. Porovnání s výsledky dosaženými se sloučeninami podle vynálezu (viz příklad 9) ukazuje, že sloučeniny podle vynálezu vykazují signifikantní zlepšení relevantních farmakologických vlastností.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY | I

Ol^Oa .

I 1 , H 9 C C (I i

1. Deriváty fosfonojantarové kyseliny obecného vzodce I I

1 -(-2 I co₂r- — (

R-alk -CH-CH (I)

I I

CO₂R⁴ P(O) (OR^s) 2 kde

R představuje popřípadě substituovanou aminoskupinu obecného B vzorce

-nr_xr₂ kde

R^ a R₂ navzájem nezávisle vždy představují vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyl se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo heterocyklický kruh zvolený ze skupiny zahrnující aziridinový, azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový, azepinový, morfolinový, thiomorfolinový, imidazolinový, pyridinový, pyrimidinový, pyrazinový a imidazolový kruh, který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován alkylovým zbytkem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem;

alk představuje valenční čárku, methylen nebo nasycený nebo nenasycený alkylen s řetězcem přímým nebo rozvětveným se 2 až 6 atomy uhlíku; a

R³, R⁴ a R⁵ představují vždy navzájem nezávisle vodík, alkyl s _X1 až 6 atomy uhlíku- nebo benzyl;

jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli a enantiomery,

3 4 5 přičemž v případě, že R , R a R představují methylskupmy a alk představuje valenční čárku, nesmí R představovat dimethylaminoskupinu.

i

II
2. Způsob výroby derivátů fosfonojantarové kyseliny obecného vzorce I [

R-alk ~CS-(i)

CO₂R⁴ Pytaní)!

kde

R představuje popřípadě substituovanou aminoskupinu obecného vzorce “^NR1^R2 kde

R^ a R navzájem nezávisle vždy představují vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyl se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo heterocyklický kruh zvolený ze skupiny zahrnující aziridinový,·azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový, azepinový, morfolinový, thiomorfolinový, imidazolinový, pyridinový, pyrimidinový, pyrazinový a imidazolový kruh, který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován alkylovým zbytkem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem;

alk představuje valenčni čárku, methylen nebo nasycený nebo nenasycený alkylen s řetězcem přímým nebo rozvětveným se 2 až 6 atomy uhlíku; a

R³ , R⁴ a R³ představují vždy navzájem nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzy1;

jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí a enantiomerů,
3 4 5 přičemž v případě, že R , R a R představují methylskupiny a alk představuje valenčni čárku, nesmí R představovat dimethylaminoskupinu, vyznačující se tím, že se o sobě známým způsobem

- III a) derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II

R-alk-CH-CO₂R⁴ (II) '

Y kde

R, Alk a R má shora uvedený význam a

Y představuje odstupující skupinu, jako například Hal nebo O-SC^-Z, kde Hal představuje chlorid, bromid nebo jodid a Z představuje methyl, fenyl, p-methylfenyl nebo p-nitrofenyl, nechá reagovat s esterem fosfonooctové kyseliny obecného vzorce III co₂R^{3 H2} \

P(0)(0R^b)2 (III) kde

3 5' ,

R a R majr shora uvedený význam, přičemž v případě, že R představuje primární nebo sekundární aminoskupinu, musí být tato aminoskupina chráněna, například ve formě acylaminoskupiny nebo ftaloylimidoskupiny, a popřípadě vzniklé estery se zčásti nebo úplně zmýdelní na odpovídající kyseliny obecného vzorce I, nebo že se

b) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

R-alk-C= CH-CO₂R³ co₂x⁴

3 4 kde R, alk, R a R mají shora uvedený význam, (IV)

IV s dialkylfosfitem obecného vzorce V

H-P(O)(OR⁵)₂ (V) kde R^ má shora uvedený význam a popřípadě se zčásti nebo zcela zmýdelní vzniklé estery na odpovídající kyseliny obecného vzorce I, nebo se

c) sloučenina obecného vzorce VI nebo VII

CO₂R^J

I 'CH

CO₂R⁴ (VII)

R⁴O₂C-CH/CO₂R^j

P(0)(OR⁵)2 (VI)

H₂C

P (0 ) (OŘI } 2

3 4 5 kde R , R a R mají shora uvedený význam, nechá reagovat o sobě známým způsobem se sloučeninou obecného vzorce

R-alk-M (VIII) kde

R má shora uvedený význam a

M představuje vodík nebo atom alkalického kovu nebo atom kovu alkalických zemin, a popřípadě se zčásti nebo zcela zmýdelní vzniklé estery na odpovídající kyseliny obecného vzorce I;

a je-li to žádoucí, převedou se sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky vhodné soli.

Ϊ*3«£«Ρ<*ΖΤ 3ΤΛ1 SWfWWPWW,

3. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce Ϊ podle nároku 1 spolu s obvyklými nosiči a pomocnými látkami.
4. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro léčení poruch výměny vápníku.