CZ111595A3 - Dithiokarbamáty pro ošetřování aterosklerózy a jiných kardiovaskulátních a zánětlivých chorob - Google Patents
Dithiokarbamáty pro ošetřování aterosklerózy a jiných kardiovaskulátních a zánětlivých chorob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ111595A3 CZ111595A3 CZ951115A CZ111595A CZ111595A3 CZ 111595 A3 CZ111595 A3 CZ 111595A3 CZ 951115 A CZ951115 A CZ 951115A CZ 111595 A CZ111595 A CZ 111595A CZ 111595 A3 CZ111595 A3 CZ 111595A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sodium
- dithiocarbamate
- formula
- dithiocarbamate derivative
- group
- Prior art date
Links
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 title claims abstract description 84
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical class 0.000 title claims abstract description 45
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 title claims description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 title abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 40
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 claims abstract 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 88
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 88
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 88
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- -1 cation ion Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 9
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 claims 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 claims 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 claims 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 claims 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 42
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 abstract description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 60
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 21
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 20
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 20
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 17
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 16
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 16
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine dithiocarbamic acid Chemical compound SC(=S)N1CCCC1 VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 12
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 12
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 11
- 229940116901 diethyldithiocarbamate Drugs 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical group CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- QEWFNTGJRKCBES-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine;sodium Chemical compound [Na].C1CCNC1 QEWFNTGJRKCBES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 5
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 229950004394 ditiocarb Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 5
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M Sodium diethyldithiocarbamate Chemical compound [Na+].CCN(CC)C([S-])=S IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 4
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 4
- KAPVVZCIKRASLC-UHFFFAOYSA-M sodium;pyrrolidine-1-carbodithioate Chemical compound [Na+].[S-]C(=S)N1CCCC1 KAPVVZCIKRASLC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 101000622304 Homo sapiens Vascular cell adhesion protein 1 Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 3
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 3
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 3
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- TZHIVOUINWKLSG-REWJHTLYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]carbamodithioic acid Chemical compound COC1=CC=C(CN(C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(S)=S)C=C1 TZHIVOUINWKLSG-REWJHTLYSA-N 0.000 description 2
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 102000005369 Aldehyde Dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108020002663 Aldehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002433 mononuclear leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- BBYWOYAFBUOUFP-JOCHJYFZSA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OCCN BBYWOYAFBUOUFP-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- PMJHNEFCWLUZBC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-methylphenyl)-2,6,6-trimethylcyclohexa-1,3-dien-1-amine Chemical compound CC1=C(N)C(C)(C)CC(C=2C=C(C)C(N)=CC=2)=C1 PMJHNEFCWLUZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 1
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000005373 Dyshidrotic Eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMPZDDLWLALLJ-UHFFFAOYSA-N Thermophillin Chemical compound COC1=CC(=O)C(OC)=CC1=O RMMPZDDLWLALLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002605 anti-dotal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 208000005882 cadmium poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001700 effect on tissue Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010501 heavy metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000006662 intracellular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000797 iron chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075525 iron chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000361 pesticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 201000011414 pompholyx Diseases 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- DUBNHZYBDBBJHD-UHFFFAOYSA-L ziram Chemical group [Zn+2].CN(C)C([S-])=S.CN(C)C([S-])=S DUBNHZYBDBBJHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/7056—Selectin superfamily, e.g. LAM-1, GlyCAM, ELAM-1, PADGEM
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/323—Arteriosclerosis, Stenosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Dithiokarbamáty pro ošetřování aterosklerózy a jiných kardiovaskulárních a zánětlivých chorob
Oblast techniky
Tento vynález je z oblasti způsobů a prostředků pro ošetřování aterosklerózy a jiných kardiovaskulárních a zánětlivých chorob.
Dosavadní stav techniky
Adheze leukocytů k endotelu (buněčné výstelce) představuje podstatný a časný příznak u široce rozmanitých zánětlivých stavů včetně aterosklerózy, chorob autoimunity a bakteriálních a virových infekcí. Tento proces je zčásti zprostředkován vyvolanou expresí povrchových adhezních molekul buněčné výstelky, jako je ICAM-1 (intracelulární adhezní molekula-1), VCAM-1 (vaskulární adhezní molekula-1) a ELAM-1 (endothelní leukocytová adhezní molekula-1). Tyto adhezní molekuly se váží k buňkám způsobujícím imunitu, které vyvolávají a šíří protizánětlivou odezvu. Jedna z adhezních molekul, VCAM-1, hraje zvláště důležitou roli při vázání raonocytů. Násobné signály vyvolávají expresi povrchových adhezních molekul buňky.
v,
Ateroskleróza je chronická zánětlivá choroba arteriální intimy, kterou charakterizují ohniska akumulace leukocytů, buněk hladkého svalstva, lipidů a extracelulární základní hmoty. Středovým znakem a jedním z nejdříve stanovitelných příznaků v patogenezi aterosklerotických plátů je adheze jednojaderných leukocytů k odděleným segmentům z arterální buněčné výstelky přes proteiny VCAM-1 na povrchu vaskulární buněčné výstelky. Po připojení k buněčné výstelce se jednojaderné leukocyty přemění na makrofágy zatížené” lipidy nebo pěnové buňky. Ateroskleróza začíná jako vysoce ohniskové poškození ve vaskulární stěně, obvykle v oblasti, kde se normální, laminární tok krve rozděluje, jako se rozděluje při průtoku do cév. Tyto oblasti nízkého střihového napětí jsou charakterizovány abnormální místní akumulací oxidativně modifikovaného lipoproteinu o nízké hustotě (ox-LDL).
Byl vysloven předpoklad, že časné příznaky v patogenezi aterosklerózy jsou zprostředkovány liproteiny o nízké hustotě, které se konvergují látkami reaktivními s kyslíkem na oxidativně modifikované lipoproteiny o nízké hustotě (Steinberg a kol., Beyond cholesterol: Modifications of low density lipoprotein that increase its atherogenicity, N. Engl. J. Med. 320, 915-924 /1989/, Parthasarathy a kol., Probucol inhibits oxidative modification of low density lipoprotein, J. Clin. Invest. 77(2), 641-664 /1986/). Není jasné, proč mechanizmus LDL je oxidován bud' intracelulárně nebo extracelulárně.
Současná terapie kardiovaskulárních chorob a zvláště aterosklerózy neošetřuje příčinu choroby, ale místo toho ošetřuje příznaky choroby nebo méně rizikové faktory spojené s chorobou. Farmaceutické prostředky předepisované pro tyto stavy zahrnují přípravky snižující lipidy, jako je probucol a kyselina nikotinová, aspirin (který zabraňuje slepování krevních destiček), antitrombotické přípravky, jako je kumadin, blokátory vápníkových kanálků, jako je varapamil, dilthiazem a nifedipin,angiotensin konvertující enzymové (ACE) inhibitory, jako je captopril a enalopril, a β-blokátory, jako je propanalol, terbutalol a labetalol. Protože terapeutické přípravky nejsou selektivní, mohou nepříznivě ovlivňovat řadu rozdílných orgánů a mají významné vedlejší účinky. V současnosti tyto přípravy nejsou léčivými látkami, které jsou zaměřeny na inhibici vázání monocytů k povrchovým adhezním molekulám buněk, jako je VCAM-1.
Uvádí se, že kardiovaskulární choroby jsou v současné době hlavní příčinou úmrtí ve Spojených státech amerických a 90 % kardiovaskulárních chorob je nyní diagnostikováno jako aterosklerózao Proto vzniká silná potřeba rozpoznat nové způsoby a získat nové farmaceutické prostředky k jejich ošetřování.
Dithikarbamáty jsou transitní chelátory kovů, které se klinicky používají při otravách těžkými kovy (R. C. Baselt a kol., Comparisons of antidotal efficacy of sodium diethyldithiocarbamate, D-penicillamine and triethylenetetramine upon acute toxicity of nickel carbonyl in rats, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 18(4) , 677-688 /1977/, T. Menne a K. Kaaber, Treatment of pompholyx due to nickel allergy with chelating agents, Contact Dermatitis 4(5), 289-290 /1978/, F. W. Sunderman, Clinical response to therapeutic agents in poisoning from mercury vapor, Ann. Clin. Lab. Sci. 8(4), 259-269 /1978/, F. W. Sunderman, Efficacy of sodium diethyldithiocarbamate (dithiocarb) in acute nickel carbonyl poisoning, Ann. Clin. Lab. Sci. 9(1). 1-10 /1979/, G. R. Gale a kol., Diethyldithiocarbamate in treatment of acute cadmium poisoning, Ann. Clin. Lab. Sci. 11(6) . 476-483 /1981/, Μ. M. Jones a M. G. Cherian, The search for chelate antagonists for chronic cadmium intoxication, Toxicology 62(1). 1-25 /1990/, S. G. Jones a kol., A comparison of diethyldithiocarbamate and EDTA as antidotes for acute cadmium intoxication, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 38(2). 271-278 /1982/, A. Pages a kol., Dithiocarbamates in heavy methal poisoning: complexes of N,N-di-(1-hydroxyethyl)dithiocarbamate with Zn(II), Cd(II), Hg(II), CH3Hg(II), and C6H5Hg(II), J. Inorg. Biochem.
25(1). 35-42 /1985/, S. K. Tandon a kol., The lead-chelating effects of substituted dithiocarbamates, Biomed. Environ. Sci. 3(3). 299-305 /1990/).
Dithiokarbamáty se také podpůrně používají při chemoterapii cis-platinou, aby se zabránilo renální toxicitě (Μ» Ρ» Hacker a kol., Effect of disulfiram (tetraethylthiuram disulfide) and diethyldithiocarbamate on the bladder toxicity and antitumor activity of cyclophosphamide in mice, Cancer Res. 42(11). 4490-4499 /1982/, Bodenner, Selected protection against cis-diamminedichloroplatinum (II)
- induced toxicity in kidney, gut, and bone marrow by diethyldithiocarbamate, Canc. Res. 46, 2751-2755 /1986/). Cheláty přechodných kovů by měly mít účinek blokující tvorbu hydroxyskupin intracelulární cestou pomocí Haber-WeissFentonovy reakce (M. Saran a kol., Radical reactions in vivo-an overview, Radiat. Environ. Biophys. 29(4) , 249-262 /1990/).
Dikarbamát, který se v současnosti používá při ošetřování závislosti na alkoholu, je disulfiram, co je dimer diethyldithiokarbamátu. Disulfiram inhibuje jaterní aldehyd-dehydrogenázu (K. Inoue a kol., Effect of disulfiram and its reduced metabolite, diethyldithiocarbamate on aldehyde dehydrogenase of human erythrocytes, Life Sci.
30(5). 419-424 /1982/).
Je popsáno, že dithiokarbamáty inhibují replikaci HIV viru a také zvyšují dozrávání specifických subpopulací T buněk. To vedlo ke klinickým zkouškám diethyldithiokarbamátu u pacientů trpících .AIDS (E. Reisinger a kol., Inhibition of HIV progression by dithiocarb, Lancet 335, 679 /1990/.
Podstata vynálezu
Předmět tohoto vynálezu se proto týká způsobu ošetřování aterosklerózy a jiných kardiovaskulárních a zánětlivých chorob.
!
Jiný předmět tohoto vynálezu se týká farmaceutických prostředků pro ošetřování aterosklerozy a jiných kardiovaskulárních a zánětlivých chorob.
Ještě jiný předmět tohoto vynálezu se týká způsobů a prostředků k blokování schopnosti buněk podílet se na expresi genových produktů, o kterých je známo, že jsou odpovědné za ulpívání leukocytů na těchto buňkách, a k aktivaci buněk.
Dále se popisuje shrnutí tohoto vynálezu.
Bylo nalezeno, že dithiokarboxyláty a zvláště dithiokarbamáty blokují vyvolanou expresi povrchové adhezní molekuly buněčné výstelky VCAM-1, a tak jsou vhodné pro ošetřování aterosklerozy, postangioplastické restenózy, koronárních arteriálních chorob, angíny a jiných kardiovaskulárních chorob, stejně jako nekardiovaskulárních zánětlivých chorob, které jsou zprostředkovány VCAM-1.
Je důležité, že určité dithiokarbamáty, jako natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát (dále též PDTC), neblokují významně vyvolanou expresi jiných povrchových adhezních molekul buněčné výstelky, jako je ICAM-1 nebo ELAM-1, a proto nemají nepříznivý účinek na zánětlivé odezvy, které nezprostředkuje VCAM-1. Bylo také nalezeno, že natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát neprojevuje preferenční toxicitu k proliferujícím nebo abnormálně dělícím se buňkám hladkého svalstva. Jiný dithiokarbamát, natrium N-methyl-N-karboxymethyl-N-karbodithioát také inhibuje expresi VCAM-1, aniž by měl významný účinek na ICAM-1, ale neinhibuje preferenční toxicitu pro abnormálně dělící se vaskulární buňky hladkého svalstva. Schopnost jiných aktivních dithiokarbamátů selektivně inhibovat expresi VCAM-1 (aniž by došlo k inhibici exprese ELAM-11 nebo ICAM-1) a projevovat preferenční toxicitu k abnormálně dělícím se buňkám hladkého svalstva, se hodnotí podle zde dále uvedených způsobů.
Dithiokarbamáty, které jsou vhodné přo ošetřování aterosklerózy a jiných kardiovaskulárních a zánětlivých chorob, zahrnují, aniž by na ně byly omezeny, sloučeniny obecných vzorců
R1SC(S)NR2R3 nebo R2R3N(S)CS-SC(S)NR2R3, ve kterých
R1 znamená atom vodíku, farmaceutický přijatelný kation včetně sodného a draselného, aniž by na ně byl omezen a skupinu vzorce NR4R5R6R7, kde R4, r5, r6 a R7 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu S 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, na které jedna nebo větší počet hydroxyskupin je umístěn na libovolném atomu uhlíku, nebo arylovou skupinu a
R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu vzorce -(CHOH)n(CH2)n0H, kde n značí číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
-(CH2)nCO2R1, -(CH2)nCO2R4 nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo
R2 a R3 tvoří dohromady můstek, jako -(CH2)m-, kde m znamená číslo 3 až 6 a
R4 znamená alkylovou, arylovou, alkarylovou nebo aralkylovou skupinu včetně acetylové, propionylové a butyrylové skupiny.
Aktivní dithiokarboxyláty a zvláště dithiokarbamáty, zahrnuté do tohoto vynálezu, se mohou používat pro ošetřování akutních a chronických zánětlivých chorob zprostředkovaných VCAM-1, včetně revmatizmu, osteoartritidy, astmatu a dermatitidy, na které však výčet není omezen a mohou být prospěšné při ošetřování rozptýlené sklerózy.
Sloučeniny jsou vhodné jak pro prvotní, tak podpůrné lékařské ošetřování kardiovaskulárních chorob. Sloučeniny se mohou používat při podpůrné terapii v kombinaci s přípravky, které se podávají ke snížení rizika onemocnění snížením LDL a sérového cholesterolu. Způsob představuje významnou výhodu při ošetřování kardiovaskulárních chorob, při kterém se jde za současné terapeutické návrhy jednoduše tím, že se brání šíření choroby, a pokud se sloučeniny příslušně používají, poskytuje se možnost lékařsky podrobit léčení aterosklerózu tím, že se brání novému poškození z pokračující choroby a již vzniklé poškození se přivádí k ústupu. Sloučeniny se mohou podávat k ošetřování chorob malých cév, u kterých ošetření není možné provést chirurgicky, nebo angioplastů nebo jiných cévních chorob, u kterých není možné vybrat k léčení chirurgii. Sloučeniny se mohou také používat ke stabilizaci pacientů před revaskularizační terapií.
Aktivní sloučenina nebo směs sloučenin se podává libovolným vhodným způsobem, včetně orálního a intravenozního podání, na které však nejsou omezeny. Obecné rozmezí dávky bude od 0,5 do 500 mg/kg tělesné hmotnosti s rozpisem dávky od jedné každý den do dvakrát denně. Délka dávkování bude v rozmezí od jediné dávky podané pouze jednou až dvakrát za den až po dávku podávanou v průběhu dvou až šesti měsíců.
Sloučeniny se mohou podávat přímo do vaskulární stěny za použití perfusních katetrů s balónkem ve směru k, oblasti koronární nebo k jiné arteriální angioplastické oblasti nebo do těchto oblastí. Jako příklad se uvádí podání 2 až 5 ml fyziologicky přijatelného roztoku, který obsahuje přibližně 1 až 500 μτηοΐ sloučeniny. Směs sloučenin se podává při jednonásobku až pětinásobku atmosférického tlaku. V průběhu následujících šesti měsíců, během období maximálního rizika restenózy, se aktivní sloučeniny podávají jinými vhodnými cestami a podle rozpisu dávek.
Relativně krátké období ošetřování aktivními sloučeninami se používá k tomu, aby se způsobilo zmenšené poškození, které je vyvoláno koronární artériální chorobou, jež nemůže být ošetřena bud' angioplasticky nebo chirurgicky. Příkladem krátkého období ošetřování je dva až šest měsíců, při dávkovém rozmezí od 0,5 do 500 mg/kg tělesné hmotnosti, podávané v rozmezí intervalu od jednou každý den do třikrát denně, přičemž tento příklad nemá být pokládán za omezením možných ošetření.
Aktivní sloučeniny se mohou podávat v období bezprostředně před a po koronární angioplasticitě, jako opatření ke snížení nebo vyloučeni abnormální proliferace a zánětlivé odezvy, která současně vede ke klinicky signifikantní restenóze.
Delší období ošetřování se může používat k zabránění vývoje postupujícího onemocnění u vysoce rizikových pacientů. Dlouhé období ošetřování může trvat léta, s dávkami v rozmezí od 0,5 do 500 mg/kg tělesné hmotnosti, při podávání v intervalu od jednou každý den do třikrát denně.
Aktivní sloučeniny se mohou také podávat v časovém období bezprostředně před a po koronárním angioplastickém ošetření, jako prostředek ke snížení nebo vyloučení abnormální proliferace nebo zánětlivé odezvy, která.současně vede ke klinicky významným restenózám.
Aktivní sloučeniny se mohou podávat současně s jinými léčivy používanými pro ošetřování kardiovaskulárních chorob, včetně přípravků snižujících lipidy, jako je probucol a kyselina nikotinová, inhibitorů shlukování krevních destiček, jako je aspirin, antitrombotických přípravků, jako je kumadin, blokátorů vápníkových kanálků, jako je varapamil, dilthiazem a nifedipin, angiotensin konvertujících enzymových (ACE) inhibitorů, jako je captopril a enalopril, a β-blokátorů, jako je propanalol, terbutalol a labetalol. Sloučeniny se také mohou podávat v kombinaci s nesteroidními protizánětlivými prostředky, jako je ibuprofen, indomethacin, fenoprofen, kyselina mefanamová, kyselina flufenamová nebo sulindac, nebo s kotikosteroidyo
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 je ilustrací autoradiogramu mRNA, získané jak je popsáno dále, hybridizované bud' na 32P-značené lidské VCAM-1 specifické cDNA (obdélník A), E-selektinové (ELAM-1) specifické cDNA (obdélník B) nebo ICAM-1 specifické cDNA (obdélník C). Po předchozím zpracování během 30 minut s 50 μιηοΐ natrium pyrrolidindithiokarbamátu (PDTC) se buňky HUVE (z lidské pupečníkové žíly) vystaví působení 10 jedn./ml IL-lb za nepřetržité přítomnosti 50 μιηοΐ natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu. Souběžná kontrolní stanovení se provádějí stejným způsobem s tím rozdílem, že natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát není přítomen. V uvedených časových intervalech se veškerá RNA izoluje a materiál rozdělený na velikost 20 μg se denaturuje 1,0% agarózovým gelem, obsahujícím formaldehyd, pro elektroforézu a přenese se do nitrocelulózy, hybridizuje jak je popsáno výše a vizualizuje autoradiograficky. Pruh 1-0 hodin, pruhy 2, 4, 6,. 8 - OL-1 samotný pro 2, 4, 8 a 24 hodiny, pruhy 3, 5, 7, 9 - IL-1 s PDTC pro 2, 4, 8 a 24 hodin.
Obr. 2 je ilustrací autoradiogramu mRNA, získané jak je popsáno dále, hybridizované bud' na 32P-značené lidské VCAM-l specifické cDNA (obdélník A), E-selektinové (ELAM-1) specifické cDNA (obdélník B) nebo ICAM-1 specifické cDNA obdélník C). Buňky HUVE se předem zpracují uvedenými koncentracemi natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu, potom se vystaví IL-lb v přítomnosti natrium pyrrolidin-N-dithiokarba mátu na dobu 4 hodin a zkoušejí se na nahromadění VCAM-l na mRNA pomocí Northern filter hybridizačni analýzy. Pruh 1
- kontrolní stanovení, pruh 2 - IL-1 (10 jedn./ml), pruh 3 - IL-lb + natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu (0,05 μιηοΐ), pruh 4 IL-1 LB + natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu (0,5 μιηοΐ), pruh 5 - IL-lb + natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu (5,0 μπιοί), pruh 6 - IL-lb + natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu (50,0 μπιοί), pruh 7 - IL-lb + natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu (100 μπιοί).
Obr. 3 je ilustrací autoradiogramu mRNA, získané jak je popsáno dále, hybridizované bud' na 32P-značené lidské VCAM-l specifické cDNA /obdélník A), E-selektinové (ELAM-1) specifické cDNA (obdélník B) nebo ICAM-1 specifické cDNA (obdélník C). Buňky HUVE se předem zpracují jak je popsáno v souvislosti s obr. 1 s 50 μπιοί natrium pyrrolidin-N-dithio karbamátu, vystaví se na dobu 4 hodin přípravkům uvedeným dále a zkouší se na nahromadění VCAM-l (obdélník A) a ICAM-1 (obdélník B) mRDA. Pruh 1 - TNFa (100 jedn./ml), pruh 2
- TNFa + natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát, pruh 3
- lipopolysacharid (LPS) (100 ng/ml), pruh 4 - LPS + natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát, pruh 5 - poly(I:C) (100 mg/ml), pruh 6 - poly(I:C) + natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát.
Obr. 4 je grafem relativní povrchové exprese,buněk VCAM-1 a ICAM-1 v přítomnosti (tmavý pás) nebo nepřítomnosti (světlý pás) natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu a v přítomnosti většího počtu typů indukujících stimulaci. Soutokové (confluent) buňky HUVE se předem zpracují nebo předem nezpracují (pouze CTL) během 30 minut s 50 μπιοί natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu a potom po uvedené časové období vystaví expozici zmíněných přípravků v přítomnosti nebo nepřítomnosti (pouze CTL) natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu. Exprese povrchových buněk se stanovuje primárním vázáním s VCAM-1 specifickými (4B9) a ICAM-1 specifickými (84H10) myšími monoklonálními protilátkami, s následujícím sekundárním vázáním s protimyším IgG kozy, značeným peroxidázou z křenu selského. Stanovení množství se provádí určením kalorimetrické konverze TMB při 450 nm. Obr. 4 ukazuje, že násobné regulátorové signály vyvolává VCAM-1, však nikoli ICAM-1 obecnou cestou sensitivity dithiokarbamátu v lidské vaskulární buněčné výstelce.
Obr. 5 je grafem relativní exprese povrchových VCAM-1 buněk (optická hustota, O.D., 595 nmol) v buněčné výstelce z pupečníkové žíly člověka, aktivovaných TNFa, proti koncentracím různých antioxidantů. (PDTC je natrium N-pyrrolidindithiokarbamát, DETC je natrium N,N-diethyl-N-karbodithioát, také označovaný jako natrium diethyldithiokarbamát, NAC je N-acetylcystein a DF je desferroximin).
Obr. 6 je grafem relativní exprese povrchových VCAM-1 buněk (optická hustota 595 nmol) v buněčné výstelce z pupečníkové žíly člověka, aktivovaných TNFa, v přítomnosti specifického množství antioxidantu. (PDTC je natrium N-pyrrolidindithiokarbamát, DiDTC je natrium N,N-diethyl-N-karbodithioát, SarDTC je natrium N-methyl-N-karboxymethyl-N-karbodithioát, IDADTC je trinatrium N,N-di(karboxymethyl)-N-karbodithioát, MGDTC je natrium N-methyl-D-glukamin-N-karbodithioát, MeOBGDTC je natrium N-(4-methoxybenzyl)-D-glucamin-N-karbodithioát, DEDTC je natrium N,N-diethyl-N-karbodithioát, Di-PDTC je natrium N,N-diisopropyl-N-karbodithioát a NAC je N-acetylcystein )·.
Obr. 7 je grafem procentuálního obsahu buněk Molt-4 vázajících se k buňkám HUVE bud' ne stimul ováným nebo stimulovaným TNFa v množství 100 jedn./ml po dobu 6 hodin v přítomnosti nebo nepřítomnosti natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu.
Obr. 8 ilustruje chemickou strukturu těchto dithiokarbamátů:
natrium N-pyrrolidin-N-karbodithioát, natrium N-methyl-N-karboxymethyl-N-karbodithioát, trinatrium N,N-di(karboxymethyl)-N-karbodithioát, natrium N-methyl-D-glukamin-N-karbodithioát, natrium N,N-diethyl-N-karbodithioát (natrium diethyldithiokarbamát), natrium N,N-diisopropyl-N-karbodithioát a natrium N-(4-methoxybenzyl)-D-glucamin-N-karboditioát.
Nyní se uvádí detailní popis vynálezu.
Výraz alkyl, pokud se zde používá a není jinak upřesněn, se týká nasycené přímé, rozvětvené nebo cyklické uhlovodíkové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku a jednotlivě zahrnuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.-butyl, pentyl, cyklopentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, cyklohexyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl a 2,3-dimethylbutyl.
Výraz alkenyl, pokud se zde používá a není jinak upřesněn, se týká přímé, rozvětvené nebo cyklické uhlovodíkové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, která obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu.
Výraz alkinyl, pokud se zde používá a není jinak upřesněn, se týká přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, která obsahuje alespoň jednu trojnou vazbu.
Výraz aralkyl se vztahuje k arylové skupině s alespoň jedním alkylovým substituentem.
Výraz alkaryl se vztahuje k alkylové skupině, která má alespoň jeden arylový substituent.
Výraz halogen(alkyl, alkenyl nebo alkinyl) se týká alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny, ve které alespoň jeden z atomů vodíku ve skupině je nahrazen atomem halogenu.
Výraz aryl, pokud se zde používá a není jinak upřesněn, se týká fenylové skupiny nebo substituované fenylové skupiny, ve kterých fenylový kruh obsahuje alespoň jeden z těchto substituentů; hydroxyskupina, karboxyskupina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, CO2(alkylová) skupina, alkoxyskupina, alkylová skupina nebo glukaminový zbytek.
Výraz alkoxyskupina, pokud se zde používá a není jinak upřesněn, se týká části o struktuře -0-alkyl.
Výraz halogen, který se zde používá, zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Výraz hydroxyalkyl, který se zde používá, se týká alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které alespoň jeden z atomů vodíku, připojený k libovolnému z atomů uhlíku, je nahrazen hydroxyskupinou.
Výraz thiolový antioxidant se vztahuje ke sloučenině obsahující síru, která zabraňuje oxidaci.
Výraz farmaceuticky přijatelný derivát se vztahuje k derivátu aktivní sloučeniny, která je po podání příjemci schopna přímo nebo nepřímo poskytnout základní sloučeninu, která má sama aktivitu.
I. Aktivní sloučeniny
Bylo nalezeno, že dithiokarboxyláty jsou vhodné pro ošetřování aterosklerozy a jiných kardiovaskulárních a zánětlivých chorob. Dithiokarboxyláty včetně dithiokarbamátů se mohou používat k blokování schopnosti buněk, včetně buněčné výstelky, způsobit expresi VCAM-1, co je genový produkt, o kterém je známo, že je odpovědný za přilnavost leukocytů k buňkám. Skutečnost, že dithiokarboxyláty včetně dithiokarbamátů inhibují genovou expresi VCAM-Í, významně podporuje důležitost oxidace jako počátečního signálu při změněných interakcích vaskulárních-zánětlivých buněk.
Zvláštní molekulární mechanizmus, kterým dithiokarboxyláty působí při inhibici genové exprese VCAM-1, není znám.
Alespoň jedna ze sloučenin, natrium pyrrolidindithiokarbamát (PDTC), inhibuje genovou expresi VCAM-1 při koncentraci nižší než 1,0 μπιοί. Tato sloučenina tak projevuje preferenční toxicitu k proliferujícím nebo abnormálně dělícím se vaskulárním buňkám hladkého svalstva. Bylo nalezeno, že natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát neblokuje významně expresi ELAM-1 nebo ICAM-1, a proto ošetřováni touto sloučeninou nemá nepříznivě působící stránky na zánětlivou odezvu zprostředkovanou ELAM-1 nebo ICAM-1. Tak se obecně vyhne potlačení imunity. Tím se může vyhnout systémovým komplikacím z obecného potlačení adhezních molekul u řady jiných typů buněk, známých k jejich expresi.
Dithiokarboxyláty jsou sloučeniny struktury obecného vzorce
A-SC(S)-B, které jsou členy obecné skupiny sloučenin známých jako thiolové antioxidanty, a které se jinak uvádějí ve vztahu s karbodithioly nebo karbodithioláty. Zdá se, že část vzorce SC(S) je podstatná pro terapeutický účinek a že A a B mohou být libovolné skupiny, které nemají nepříznivý účinek na účinnost nebo toxicitu sloučeniny. A a B mohou být zvoleny odborníkem v oboru k propůjčení požadovaných charakteristických vlastností sloučenině, včetně velikosti, náboje, toxicity a stupně stability (počítaje v to stabilitu v kyselém prostředí, jako je v žaludku, nebo v bázickém prostředí, jako je v intestinálním traktu). Výběr A a B bude mít také důležitý účinek na distribuci ve tkáni na farmakokinetické vlastnosti sloučeniny. Obecně je pro ošetřování kardiovaskulárních chorob žádoucí, aby se sloučenina hromadila nebo umísťovala ve vrstvě blízké tepně, která obsahuje vaskulární buněčnou výstelku. Sloučeniny se výhodně vylučují vyměšováním z ledvin.
Jako ničím neomezené příklady A a B se mohou nezávisle na sobě uvést alkylová, alkenylová, alkinylová, alkarylová, aralkylová, halogenalkylová, halogenalkenylová, halogenalki16 nylová, arylová a alkarylová skupina, atom vodíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylthiočásti a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, substituovaná alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku (kde substituentem je nezávisle na sobě hydroxyskupina, karbonyl nebo zbytek karboxylové kyseliny, které jsou umístěny na libovolném ze všech 10 atomů uhlíku), dále skupina vzorce NR2R3, -(CHOH)nCH2OH, kde n značí číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, skupina vzorce -(CH2)n C02Rl' včetně acetylu, propionylu a butyrylu, hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (kde alespoň jedna hydroxylové skupina je umístěna na libovolném z atomů uhlíku) a A může být farmaceuticky přijatelný kation včetně sodíku, draslíku nebo skupiny vzorce NR4R5R6R7, na které výčet není omezen.
Při jiném provedení se může podávat dimer obecného vzorce
B-C(S)S-SC(S)-B.
Dithiokarboxyláty se mají volit pro použiti při ošetřování aterosklerózy a jiných kardiovaskulárních a zánětlivých chorob tak, aby měly vlastní lipofilicitu k umístění v postiženém místě. Sloučenina se nedostává do oblastí s nízkou přeměnou, jako do místa ukládání tuku. Při výhodném ošetřování kardiovaskulárních chorob, farmakokinetické vlastnosti sloučeniny by neměly být výrazně zhoršovány selháním srdce v důsledku jeho překrvení nebo nedostatečnosti ledvin.
Dithikarboxyláty musí být fyziologicky přijatelné. Obecně jsou přijatelné sloučeniny s terapeutickým indexem alespoň 2 a výhodně alespoň 5 nebo 10. Terapeutický index je definován jako poměr EC50/IC50, kde symbol EC50 znamená koncentraci sloučeniny, která inhibuje expresi VCAM-1 o 50 % a symbol IC^q označuje koncentraci sloučeniny, která je toxická pro 50 % cílových buněk. Buněčná toxicita se může měřit přímým spočítáním buněk, exkluzí trypanovou modří nebo studiemi měnící se metabolické aktivity, tak jako vpravením 3H-thymidinu, jak je známo odborníkovi v oboru. Terapeutický index natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu ve tkáňové kultuře je nad 100, jak -se změří na základě buněčné toxicity dělené schopností inhibovat expresi VCAM-1, při aktivaci TNFa, u buněk HUVE (pupečníková žíla člověka). Počáteční studie na rychle se dělících buňkách typu HT-18 gliomu člověka dokládají, že nenastává toxicita při koncentracích stonásobně větších než je terapeutická koncentrace. Disulfiram, orálně podávána forma diethyldithiokarbamátu, používaný pro ošetřování závislosti na alkohol, obecně nevyvolává velkou klinickou toxicitu, pokud se vhodně podává.
Je několik dithiokarbamátů, které jsou známé jako látky toxické pro geny. Tyto sloučeniny nespadají do rozsahu tohoto vynálezu, který je omezen na podávání fyziologicky přijatelných látek. Jako příklad dithiokarbamátů toxického pro geny se uvádí dimethyldithiokarbamát zinku, známý jako fungicidní prostředek. Dále anticholinesterázové vlastnosti určitých dithiokarbamátů mohou vést k neurotoxickému poškození (D. Miller, Neurotoxicity of the pesticidal carbamates, Neurobehay. Toxicol. Teratol. 4(6). 779-787 /1982/).
Výraz dithiokarboxylát, jak se zde používá, jmenovitě zahrnuje, třebaže na ně není omezen, dithiokarbamáty obecného vzorce
Rl-SCtSjNR^3 a R2R3N(S)CS-SC(S)NR2R3, ve kterých
R1 znamená atom vodíku nebo farmaceutický přijatelný kation včetně sodného a draselného, aniž by na ně byl omezen, nebo skupinu vzorce NR4R5R6R7, kde R4, R5, R6 a R7 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s· 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, na které jedna nebo větší počet hydroxyskupin je umístěn na libovolném z atomů uhlíku, nebo znamená arylovou skupinu a
R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -(CHOH)n(CH2)nOH, kde n značí číslo 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, skupinu vzorce -(CH2)nCO2R1, -(CH2)nCO2R4, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo
R2 a R3 tvoří dohromady můstek, jako -(CH2)m-, kde m znamená číslo 3 až 6 a
R4 znamená alkylovou, arylovou, alkarylovou nebo aralkylovou skupinu včetně acetylové, propionylové a butyrylové skupiny.
Zvláštní příklady vhodných dithiokarbamátů ilustrovaných na obr. 8 zahrnují natrium pýrrolidin-N-karbodithioát, natrium N-methyl-N-karboxymethyl-N-karbodithioát, trinatrium N,N-di(karboxymethyl)-N-karbodithioát, natrium N-methyl-D-glukamin-N-karbodithioát, natrium Ν,Ν-diethyl-N-karbodithio át (natrium diethyldithiokarbamát) a natrium N,N-diisopropyl-N-karbodithioát.
Aktivní dithiokarboxyláty a zvláště dithiokarbamáty jsou bud' obchodně dostupné nebo se mohou vyrobit za, použití známých způsobů.
Při molekulární hladině natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu se také ukazuje, že tato sloučenina inhibuje aktivaci transkripčního regulátorového faktoru Nf-kB v odezvu na určitou cytokinovou a necytokinovou stimulaci (R. Schreck a kol., Reactive oxygen intermediates as apparently widely ušed messengers in the activation of the NF-kappa B transcription factor and HIV-1, EMBO J. 10(8). 2247-2258 /1991/, R. Schreck a kol., Dithiokarbamates as potent inhibitors of nuclear factor B activation in intact cells,
J. Exp. Med. 175. 1181-1194 /1992/). Avšak zkouškou posunu mobility gelu z jaderných extraktů buněk HUVE s různými zvyšujícími se projevy podobnými kB bylo nalezeno, že buněčná výstelka aktivuje genovou expresi VCAM-1 zřejmě novým transkripčním regulátorovým faktorem, který není Nf-kB. To naznačuje, že natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát může regulovat genovou expresi buněčné výstelky svým účinkem na nový transkripční regulátorový protein. Bylo také doloženo, že exprese VCAM-1 je vyvolána větším počtem faktorů v kultivovaných buňkách Kaposiho sarkomu, co může být důležité při jejich patogenezi. Natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát blokuje expresi VCAM-1 -v buňkách Kaposiho sarkomu, které jsou aktivovány TNF, IL-1 a poly(I:C).
Bylo také nalezeno, že buňky hladkého svalstva produkují rozpustnou formu VCAM-1, která může být vylučována buňkami, a která může působit jako přírodní antihistamin.
II. Biologická aktivita
Schopnost dithiokarboxylátů inhibovat expresi VCAM-1 se může měřit různými způsoby, včetně metod uvedených podrobně dále v příkladech 1 až 7. Kvůli příkladům 1 až 3, a 7 se popisuje ohodnocení biologického účinku natrium pyrrolidin-N-karbodithioátu (také označovaného jako PDTC). Tyto příklady nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu vynálezu, který specificky zahrnuje použití libovolné z výše popsaných sloučenin pro ošetřování aterosklerózy a jiných typů zánětu a kardiovaskulárních chorob, zprostředkovaných VCAM-1.
Natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát může být snadno nahrazen libovolnou ze sloučenin popsaných výše a ohodnocen podobným způsobem.
Příklady 4 a 5 poskytují srovnávací hodnoty týkající se schopnosti řady dithiokarbamátů inhibovat genovou expresi VCAM-1. Příklady uvedené dále podávají obraz o tom, že nárokované dithiokarbamáty specificky blokují schopnost VCAM-1 podrobit se expresi vaskulární buněčnou výstelkou v odezvu na řadu signálů, o kterých je známo, že jsou aktivní při ateroskleróze a odezvě na zánět.
Experimentální postupy
Buněčné kultury
Buňky HUVE, izolované z pupečníkové žíly člověka, se kanylují, propláchnou Hankovým roztokem k odstranění krve a potom inkubují s 1% kolagenázou za teploty 37 °C po dobu 15 minut. Po odstranění kolagenázy se buňky kultivují v prostředí M199, doplněném 20% fetálním telecím šerem (HyClone), 16 ug/ml heparinu (ESI Pharmaceuticals, Cherry Hill, New Jersey, USA), 50 μg/ml růstového doplňku buněčné výstelky (Collaborative Research Incorporated, Bedford, Massachsetts, USA), 25 mmol Hepes pufru, 2 mmol L-glutaminu,
100 μς/πιΐ penicilinu a 100 μg/ml streptomycinu, a nechají růst na deskách tkáňové kultury povlečených 0,1 % želatiny, za teploty 37 °C. Buňky se podrobí pasáži při soutoku štěpením 1:4. Buňky se použijí v prvních 8 pasážích.
Inkubace s cytokiny a jinými reakčními činidly
Soutokové buňky HUVE se promyjí fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem a potom se dodají do čerstvého prostředí. Natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát se přidává na uvedených koncentracích, jak se provede předchozí zpracování 30 minut před přidáním cytokinů. Cytokiny a jiné indukující látky se přímo přidávají do prostředí v uvedených časech a koncentracích, které jsou udány při každém experimentu. Lidský rekombinant IL-lb je genetický jed od firmy Upjohn Company (Kalamazoo, MI, USA). TNFa se získává od firmy Bohringer Ingelheim (NSR). Bakteriální lipopolysacharid (LPS), kyselina polyinosinová, kyselina polycitidilová (Póly I:C) a pyrrolidindithiokarbamát (natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát) se opatřují u firmy Sigma Chemical (St. Louis, Montana, USA). Všechny další reakční činidla mají jakost pro reagencie.
Izolace RNA
Celková buněčná RNA se izoluje jednoduchou extrakcí za použití kyselé směsi guanidiumthiokyanátu, fenolu a chloroformu. Buňky se propláchnou fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem a potom lýzují. 2 ml guanidiumisothiokyanátu. Roztok se okyselí 0,2 ml octanu sodného (hodnota pH 4,0) a potom se extrahuje 2 ml fenolu a 0,4 ml směsi chloroformu a isoamylalkoholu v poměru 24 : 1. RNA se podrobí dvěma preparacím ethanolem předtím, než se použije pro analýzu skvrn Northern.
Analýza skvrn Northern μ9 celkové buněčné RNA se frakcionuje podle velkosti za použití 1% agarózového gelu obsahujícího formaldehyd, v přítomnosti 1 μg/ml ethidiumbromidu. RNA se přenese na nitrocelulózový filtr a kovalentňé váže , ultrafialovým zářením za použití zařízení Stratlinker UV Crosslinker (Stratagene, La Jolla, Kalifornie, USA).
Hybridizace se provádí za teploty 42 °C po dobu 18 hodin v 5x SSC (lx = 150 mmol chloridu sodného, 15 mmol citrátu sodného), 1% dodecylsulfátu sodném, 5x Denhardtově roztoku, 50% formaldehydu, 10% dextransulfátu a 100 μg/ml DNA ze spermatu lososa, denaturovaného střihem. Přibližně 1 χ 106 až 2 χ ΙΟ6 μιη/ιηΐ značeného zkušebního vzorku (o specifické aktivitě menší než 108 cpm/^g DNA) se použije na hybridizaci. Potom se provede hybridizace a filtráty se promyjí s konečnou ostrostí 0,2 x SSC za teploty 55 °C. Nitrocelulóza se stripuje za použití vroucí vody před rehybridizací s jiným zkušením vzorkem. Autoradiograf se provádí při zesilujícím stínění za teploty -70 °C.
Zkušební vzorky
Vzorky DNA značené 32P se zhotoví za použití primerové oligonukleotidové metody s nahodilým uspořádáním. Zkušebním vzorkem ICAM-1 je fragment Eco Rl z lidské cDNA. Zkušebním vzorkem ELAM-1 je fragment 1,85 kb Hind III z lidské cDNA. Zkušebním vzorkem VCAM-1 je fragment Hind III-Xho I z lidské cDNA sestávající z nukleotidu 132 až 1814.
Zkouška enzymu vázaného na imonusorbent (ELISA)
Buňky HUVE se umístí na desky tkáňové kultury s 96 jamkami 48 až 72 hodiny před zkouškou. Do každé jamky se přidají primární protilátky v prostředí M199 s 5% fetálního telecího sera a vše se inkubuje za teploty 37 °C po dobu 1 hodiny. Buňky se potom promyjí a inkubují po dobu 1 hodiny s antimyším IgG kozy, konjugovaným peroxidázou (Bio Rad), při zředění v poměru 1 : 500 v M199 s 5% fetálního telecího sera. Buňky se potom promyjí a vázání protilátky se stanoví přídavkem 100 μΐ roztoku, který obsahuje 10 mg/ml 3,3,5,5'-tetramethylbenzidinu (Sigma) s obsahem 0,003 % peroxidu vodíku. Reakce se zastaví přídavkem 25 μΐ 8-normální kyseliny sírové. Desky se· odečtou na vyhodnocovacím zařízení ELISA (Bio Rad) při optické hustotě O.D. odpovídající 420 nmol, po slepém odečtení na řádky vybarvené pouze s druhým stupněm protilátky. Údaje představují střední hodnoty z trojnásobných měření.
Protilátky
Monoklonální protilátka (MAb) 4B9, vhodná pro zjištění vaskulární adhezní molekuly-1 (VCAM-1) buněk, je velkorysým darem Dr. Johna Harlana z University of Washington, USA. MAb E9A1F1, vhodná pro zjištění adhezní molekuly buněčné výstelky (ELAM-1), je šlechetný dar Dr. Swerlicka z Emory University. Hybridomy produkující MAb 84H10, které zjištují intermolekulární adhezní molekuly-1 (ICAM-1) rostou běžným způsobem v laboratoři původců tohoto vynálezu. Protilátky se používají jako supernatantová tkáňová kultura.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát blokuje indukci VCAM-1 buněk HUVE zprostředkovanou IL-lb, ale ne ICAM-1 nebo ELAM-1, nahromadění mRNA
Ke stanovení, zda oxidační stav buněčné výstelky může urychlit basální nebo indukovanou expresi buněčných adhezních molekulárních genů, se lidská vaskulární buněčná výstelka vystaví indukujícímu cytokinu, IL-lb (10 jedn./ml) v přítomnosti nebo nepřítomnosti thiolovaného antioxidantu chaletizujícího kov a pyrrolidindithiokarbamátu (natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát, 50 μιηοΐ) až na dobu 24 hodin.
Jak je znázorněno na obr. 1, samotný IL-lb (pruhy 2, 4, 6 a 8) indukuje s očekávanou rychlostí a s přechodnou indukcí VCAM-l (obdélník· A), E-selektin (ELAM-1, obdélník B) a ICAM-1 (obdélník C) nahromadění mRNA, přičemž všechny píky se dosahují za 4 hodiny. Avšak v přítomnosti natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu, IL-lb indukce VCAM-l nahromadění mRNA se výrazně inhibuje nad 90 % (obdélník A, pruhy 3, 5, 7 a 9). V protikladu k tomu, třebaže IL-lb zprostředkovaná indukce ELAM-1 je slabě inhibována za 2 a 24 hodiny (srovnej pruhy 2 a 3 a dále 8 a 9 na obdélníku Β), natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát neinhibuje indukci za 4 a 8 hodin (pruhy 5 a 7 na obdélníku B). IL-lb zprostředkovaná indukce z ICAM-1 nahromadění mRNA není nepříznivě ovlivněna (obdélník B, pruhy 3, 5, 7 a 9). Ve skutečnosti se pozoruje mírné zvětšení IL-lb indukce z ICAM-1 nahromadění mRNA (přibližně o 30 %) (srovnej pruhy 4 a 5 na obdélníku B). Ekvivalentní množství nitrocelulózou přenesené RNA na pruh je potvrzeno obarvením ethidiumbromidem a vizuálním sledováním.
Analýza hodnot dávka-odezva se provádí ke stanovení, zda natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát inhibuje indukci exprese VCAM-l genu pomocí IL-lb v dávce závislé na způsobu. Jak je znázorněno na obr. 2, natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát inhibuje IL-lb zprostředkovanou indukci exprese VCAM-l genu se strmou křivkou dávka-odezva (obr. 2, obdélník A), s vypočítanou hodnotou EC50 přibližně 10 μιηοΐ, zatímco natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát neinhibuje indukci ELAM-1 exprese při těchto koncentracích, zprostředkovanou IL-lb (obr. 2, obdélník B). IL-lb zprostředkovaná indukce
ICAM-1 nahromadění mRNA je zvýšena natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátem při koncentracích vyšších než 0,5 μιηοΐ (obr.
2, srovnej pruh 2 a pruhy 4 až 7 na obdélníku C).
Tyto údaje dokládají, že IL-lb používá dithiokarboxylát a zvláště sensitivní stupeň s dithiokarbamátem, jako část svého signalizačního mechanizmu pro indukci exprese VCAM-1 genu. Tyto údaje také ukazují, že tento sensitivní stupeň s dithiokarbamátem nehraje významnou úlohu při indukci exprese ELAM-1 nebo ICAM-1 genu, která je zprostředkována IL-lb.
Příklad 2
Natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát blokuje indukci VCAM-1 buněk HUVE nahromadění mRNA vícenásobným stimulováním
Ke stanovení, zda jiné dobře popsané aktivátory exprese VCAM-1 genu také používají sensitivní stupeň s natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátem, se testují tři oddělené skupiny aktivátorů: indukující přípravek zprostředkovaný jiným klasickým receptorem (faktor tumorové nekrózy, TNFa), indukující látka zprostředkovaná nereceptorem (lipopolysacharid, LPS) a nedávno popsaná nová indukující látka (dvojitě stočená RNA, poly(I:C)). Ve všech třech případech natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát výrazně inhibuje indukci VCAM-1 nahromadění mRNA v buňkách HUVE po 4 hodinách (obr. 3, obdélník A). Ačkoliv exprese ELAM-1 genu zprostředkovaná TNFa je v určitém rozsahu potlačena (obr. 3, pruh 1 a 2, obdélník B), z ELAM-1 nahromadění mRNA zprostředkované LPS a poly(I:C) je bez nepříznivého ovlivnění (obr.
3, pruhy 3 až 6, obdélník B). Indukce ICAM-1 nahromadění mRNA je bez nepříznivého ovlivnění (obr. 3, obdélník C). Tyto hodnoty ukazují, že strukturně odlišné indukující prostředky, působící odlišnými způsoby, se podílejí na obecném regulačním stupni specificky pro indukci exprese VCAM-1 genu.
Příklad 3
Natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát blokuje povrchovou expresi VCAM-1 buněk HUVE indukovanou při vícenásobném stimulování
Ke stanovení, zda podobně jako mRNA, indukce povrchové proteinové exprese VCAM-1 buněčné výstelky by také byla inhibována natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátem, se použije monoklonálních protilátek při zkoušce ELISA, ke kvantitativnímu stanovení indukce buněčného povrchu VCAM-1 a ICAM-1 v kultivovaných buňkách HUVE. Jak je znázorněno na obr. 4, větší počet souborů aktivujících přípravků v nepřítomnosti natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu (-PDTC) indukuje rychlé a krátkodobé nahromadění VCAM-1 (horní levý obdélník) na povrchu buněk, při dosažení vrcholu za 6 hodin. V přítomnosti natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu (+PDTC, horní pravý obdélník) se indukce povrchové exprese VCAM-1 buněk všemi testovanými přípravky výrazně inhibuje (80 až 90 %). Naopak indukovaná exprese buněčného povrchu ICAM-1 je bez nepříznivého ovlivnění za identických podmínek (spodní levé a pravé obdélníky).
Tyto údaje ukazují, že podobně jako nahromadění mRNA, exprese VCAM-1 povrchových buněk se selektivně inhibuje dithiokarbamáty, a že větší počet souborů aktivujících přípravků používá podobný sensitivní mechanizmus dithiokarmabátů k indukci exprese VCAM-1 genu.
Příklad 4
Poměrná účinnost antioxidantů při blokování TNFa indukce VCAM-1
Ke stanovení, jestli strukturně podobné nebo odlišné antioxidanty by mohly inhibovat expresi VCAM-1 genu a s jakou silou, se buňky HUVE vystaví působení TNFa po dobu 6 hodin v přítomnosti nebo nepřítomnosti 5 rozdílných antioxidantů v odlišných koncentracích. Jak je uvedeno na obr. 5, jak diethyldithiokarbamát (DETC), tak N-acetylcystein (NAC) inhibují expresi VCAM-1 při koncentracích 5 a 30 μπιοί.
Naproti tomu natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát (PDTC) je účinný mezi 5 a 50 μιηοΐ. Chelatizační činidlo pro kovové železo, desferroximin, nemá účinek při testovaných koncentracích.
Příklad 5
Natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát inhibuje TNFa indukci adheze zprostředkovanou VCAM-l/VLA-4
Schopnost různých antioxidantů inhibovat TNFa indukci VCAM-1 v buňkách HUVE se hodnotí způsobem uvedeným v příkladu
4. Obr. 6 je grafem relativní povrchové exprese VCAM-1 buněk (optická hustota, O.D., 595 nmol) v TNFa aktivovaných buňkách HUVE proti daným koncentracím
PDTC (natrium N-pyrrolidindithiokarbamát),
DiDTC (natrium N,N-diethyl-N-karbodithioát),
SarDTC (natrium N-methyl-N-karboxymethyl-N-karbodithioát), IDADTC (trinatriům N,N-di(karboxymethyl)-N-karbodithioát), MGDTC (natrium N-me thy 1,-D-glukamin-N-karbodithioát),
MeOBGDTC (natrium N-(4-methoxybenzyl)-D-glukamin-N-karbodithioát,
DEDTC (natrium N,N-diethyl-N-karbodithioát),
Di-PDTC (natrium N,N-diisopropyl-N-karbodithioát) a
NAC (N-acetylcystein).
Nejméně účinné sloučeniny jsou natrium N-(4-methoxy28 benzyl)-D-glukamin-N-karbodithioát a N-acetylcystein.
Příklad 6
Natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát inhibuje TNFa indukci adheze zprostředkovanou VCAM-l/VLA-4
Ke stanovení, zda natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátem způsobená inhibice VCAM-l regulace je spojena s funkčními důsledky, stanoví se vázání buněk Molt-4 na buňky HUVE bud' nestimulované nebo stimulované 100 jedn./ml TNFa po dobu 6 hodin v přítomnosti nebo nepřítomnosti natrium pyrrolidin-Ndithiokarbamátu. U buněk Molt-4 se předtím ukázalo, že jsou vázány k aktivovaným buňkám HUVE prostřednictvím mechanizmu závislého na VCAM-l. Jak ukazuje obr. 6, procentuální množství buněk Molt-4 vázajících se na buňky HUVE klesá, pokud je v prostředí přítomen natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát .
Příklad 7
Natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát inhibuje monocyt vázající se k hrudní aortě králíků krmených cholesterolem
Pokus se provádí ke stanovení, zda thiolový antioxidant natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát by byl účinný při blokování první složky aterosklerózy vázající monocyt na experimentálním zvířecím modelu. Jeden dospělý bílý králík kmene New Zealand, o hmotnosti 3,5 kg, obdrží intravenozní injekci natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu (20 mg/kg, při koncentraci 20 mg/ml v PBS) jednou denně po dobu 5 dnů. Injekce se podávají prozatímně uloženou kanylou do žíly v okrajové oblasti ucha, která se udržuje přístupná prouděním heparinizovaného fyziologického roztoku. Roztok natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu se míchá čerstvý denně nebo ob den (skladován při ochraně před světlem za teploty 4 °C) a filtruje (póry filtru 0,45 mm) bezprostředně před použitím. Po první injekci, kdy se provede umístění kanyly, se léčivá látky podává králíkovi při vědomí, bez zřejmého neklidu nebo jiných příznaků nemoci. Při injekci v druhý den, králík dostává žrádlo obsahující 1 % hmotnostních cholesterolu a v tom se pokračuje během zbývající části experimentu.
V pátý den se zvíře milosrdně usmrtí a hrudní aorta se vyřízne a fixuje. Po příslušné preparaci se vzorek zobrazí na nižším stupni skanovacího elektronového mikroskopu ISI DS-130, který je vybaven emitorem LaB. Za použití zobrazení s dvojitým stínítkem a transparentní mřížky na stínítku CRT, se 64 sousedícími polemí, se pří 620-násobném zvětšení stanoví, že pokrývá oblast přibližně 1,3 mm2. V každém poli se spočítají a zaznamenají leukocyty (WBC) a erytrocyty (RBC), u kterých došlo k adhezi.
Údaje ze vzorku oblouku jsou tyto: 5 WBC a -25 RBC na
1,3 mm2. Tato úroveň WBC adheze je obdobná jako u kontrolních zvířat krmených běžným žrádlem (v oblouku se pozoruje přibližně 7 případů na oblast a hrudní vzorky ze 2 negativních kontrolních experimentů). Pozitivní kontrolní králíci, krmení 1 % cholesterolu po dobu 4 dnů, avšak bez podávání antioxidantu, projevují přibližně pětinásobné zvýšenou adhezi, odpovídající 38 WBC/1,3 mm2. Značné množství většinou mrtvé tkáně velikosti buněk se pozoruje přilnuté ke každému vzorku oblouku. Není jasné, zda tento materiál vznikl uměle z preparace nebo zda byl přítomen in vivo a pokud by tomu tak bylo, zda toto souvisí s podáváním natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu. Tato studie svědčíí o tom, že infuze natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamátu může účinně blokovat počáteční adhezi monocytů ke výstelce aorty.
III. Farmaceutické prostředky
Lidé a jiní živí tvorové, zvláště savci, trpící kardiovaskulárními chorobami a jinými zánětlivými stavy zprostředkovanými VCAM-1, se mohou ošetřovat tím, že se pacientovi podá účinné množství alespoň jedné z výše vymezených sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů nebo solí, ve farmaceuticky přijatelné nosné látce nebo ředidlu. Aktivní materiály se mohou podávat libovolnou vhodnou cestou, například orálně, parenterálně, intravenózně, intradermálně nebo subkutánně.
Když se zde používá výrazu farmaceuticky přijatelné soli nebo komplexy, tento výraz týká se solí nebo komplexů, které uchovávají požadovanou biologickou aktivitu výše charakterizovaných sloučenin a mají minimální nežádoucí toxikologické účinky. Neomezujícími příklady takových solí jsou (a) adiční soli s kyselinami, vzniklé z anorganických kyselin (například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny dusičné a podobně) a soli vzniklé z organických kyselin (například kyseliny octové, kyseliny oxalové, kyseliny vinné, kyseliny jantarové, kyseliny jablečné, kyseliny askorbové, kyseliny benzoové, kyseliny tříslové, kyseliny pamoové, kyseliny alginové, kyseliny polyglutamové, kyseliny naftalensulfonové, kyseliny naftalendisulfonové, kyseliny polygalakturonové, (b) adiční soli s bázemi, vzniklé z polyvalentních kovových kationů, jako je zinek, vápník, bismut, baryum, hořčík, hliník, měd', kobalt, nikl, kadmium, sodík, draslík a podobně, nebo z organických kationů, vzniklých z N,N-dibenzylethylendiaminu, D-glukosaminu, amonia, tetraethylamonia nebo ethylendiaminu nebo (c) kombinací (a) a (b), například zinečnaté soli kyseliny tříšlové a podobně.
Aktivní sloučenina je obsažena ve farmaceuticky přijatelné nosné látce nebo ředidle v množství dostačujícím k dodání terapeuticky účinného množství pacientovi, aniž by se způsobila řada toxických účinků u ošetřovaného pacienta. Výhodná dávka účinné sloučeniny pro všechny výše zmíněné stavy je v rozmezí od přibližně 0,5 do 500 mg/kg, výhodně od 1 do 100 mg/kg za den. Účinné dávkové rozmezí farmaceuticky přijatelných derivátů se může vypočítat na základě hmotnosti základní sloučeniny, která má být uvolněna. Jestliže derivát projevuje sám aktivitu, účinná dávka se může stanovit jako je uvedeno výše, za použití hmotnosti derivátu nebo jiným způsobem známým odborníkovi v oboru.
Sloučenina se obvykle podává v libovolné vhodné formě dávkové jednotky, včetně jednotky s obsahem 1 až 3000 mg aktivní látky, účelně 5 až 500 mg aktivní látky na formu dávkové jednotky, na které však možnosti nejsou omezeny. Orální dávka od 25 do 250 mg je obvykle vhodná.
Aktivní složka by se měla podávat k dosažení vrcholných koncentrací aktivní látky v plasmě od přibližně 0,1 do 100 μιηοΐ, výhodně od přibližně 1 do 10 μιηοΐ. Toho se může dosáhnout například intravenózní injekcí roztoku nebo prostředku aktivní složky, popřípadě ve fyziologickém roztoku nebo vodném prostředí nebo podáním sousta s obsahem aktivní složky.
Koncentrace aktivní sloučeniny v léčivém prostředku bude záviset na absorpci, distribuci, inaktivaci a rychlosti vylučování léčivé látky, stejně jako na jiných okolnostech známých odborníkovi v oboru. Je třeba poznamenat, že hodnota dávky se bude také měnit s obtížností stavu určeného ke zmírnění. Dále je třeba vzít v úvahu, že pro libovolného zvláštního pacienta se specifický režim dávkování může upravit během času podle individuálních potřeb a profesionálního úsudku osoby podávající nebo dohlížející na podání prostředku, a že koncentrační rozmezí se uvádí pouze jako příklady a není zamýšleno jako omezení rozsahu praktického provedení nárokovaných prostředků. Aktivní složka se může podávat najednou nebo rozdělena na řadu menších dávek, určených k podání v pozměněných časových intervalech.
Orální prostředky budou obecně zahrnovat inertní ředidlo nebo poživatelnou nosnou látku. Mohou být zahrnuty do želatinových kapslí nebo slisovány do tablet. Za účelem orálního terapeutického podání se aktivní sloučenina může uvést do těsného styku s pomocnými látkami a používat ve formě tablet, trochet nebo kapslí. Farmaceuticky snášenlivé pojivové prostředky a/nebo pomocné látky se mohou zahrnout jako část prostředku.
Tablety, pilulky, kapsle, trochety a podobné formy mohou obsahovat libovolné z dále uvedených složek nebo sloučenin podobné povahy:
pojivá jako je mikrobiologická celulóza, guma, tragant nebo želatina, excipienty (pomocné látky) jako je škrob nebo laktóza, desintegrační přípravky, jako je kyselina alginová, Primogel nebo kukuřičný škrob, maziva, jako je stearát hořečnatý nebo Sterotes-, látky umožňující klouzání, jako je koloidní oxid křemičitý, sladidla jako je sacharóza nebo sacharin, nebo aromatizační přípravky, jako je mentol, methylsalycilát nebo pomerančové ochucovadlo.
Pokud jednotkovou dávkovou formou je kapsle, může kromě látek výše uvedeného typu obsahovat kapalné nosné látky, jako mastné oleje. Mimo to dávkové jednotkové formy mohou obsahovat různé jiné materiály, které modifikují fyzikální formu jednotkové dávky, například obsahují povlaky z cukru, šelaku nebo jiných poživatelných přípravků.
Aktivní sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo derivát se mohou podávat jako složka elixíru, suspenze, sirup, oplatka, žvýkací guma a podobně. Sirup může obsahovat, kromě aktivních sloučenin, cukr jako sladidlo a některé konzervační prostředky, barviva a aromatizační přípravky.
Aktivní sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty nebo soli se mohou také podávat s jinými aktivními látkami, které nepoškozují požadovaný účinek, nebo s látkami, které doplňují požadovaný účinek, jako jsou antibiotika, antifungální přípravky, protizánětlivé prostředky nebo protivirově účinné sloučeniny. Aktivní sloučeniny se mohou podávat s přípravky snižujícími lipidy, jako je probucol nebo kyseliny nikotinová, inhibitory shlukování krevních destiček, jako je aspirin, antitrombotickými přípravky jako je kumadin, blokátory vápníkových kanálků, jako je varapamil, dilthiazem a nifedipin, angiotensin konvertujícími enzymovovým (ACE) inhibitory, jako je captopril a analopril, a β-blokátory^ jako je propanalol, terbutalol a labetalol. Sloučeniny se také mohou podávat v kombinaci s nesteroidními protizánětlivými prostředky, jako je ibuprofen, indomethacin, aspirin, fenoprofen, kyselina mefanamová, kyselina flufenamová a sulindac.. Sloučenina se může také podávat s kortikosteroidy.
Roztoky nebo suspenze používané pro parenterální, intradermální, subkutánní nebo lokální podání mohou zahrnovat tyto složky:
sterilní ředidlo, jako voda pro injekce, fyziologický roztok, ztužené oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální přípravy, jako je benzylalkohol nebo methyIparabeny, antioxidanty, jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný, chelatizační činidla, jako je kyselina ethylendiamintetraoctová, pufry, jako jsou octany, citráty nebo fosfáty a prostředky pro úpravu toxicity, jako je chlorid sodný nebo dextróza.
Parenterální prostředky mohou být vneseny do ampulí, injekčních stříkaček k okamžitému použití nebo do lékovek pro větší počet dávek, zhotovených ze skla nebo plastické hmoty.
Pokud se provádí intravenozní podání, výhodné nosné látky jsou fyziologický roztok nebo fyziologický roztok pufrovaný fosfátem (PBS).
Aktivní sloučenina se také může podávat přes transdermální náplast. Způsoby výroby transdermálních náplastí jsou známy odborníkovi v oboru, viz například L. Brown a R. Lanter, Transdermal delivery of drugs, Ann. Rev. Med. 39, 221-229 /1988/.
Při jiném provedení se aktivní sloučeniny budou připravovat s nosnými látkami, které budou chránit sloučeninu proti rychlému vylučování z těla, jako prostředky s řízeným uvolňováním, včetně implantátů z mikroenkapsulovaných uvolňovacích systémů. Mohou se používat biologicky degradovatelné, biologicky snášenlivé polymery, jako ethylenvinylacetát, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, kolagen, polyorthoestery a kyselina polymléčná. Způsoby výroby takových prostředků budou zřejmé odborníkovi v oboru. Tyto materiály se také mohou získat na trhu od firem Alza Corporation a Nova Pharmaceuticals, Inc.
Liposomálními suspenzemi mohou být také farmaceuticky přijatelné nosné látky. Ty se mohou připravovat způsoby známými odborníkovi v oboru, viz například US patent č.
522 811. Tak například liposomové prostředky se mohou připravovat rozpuštěním vhodného lipidu nebo vodných lipidů (jako je stearoylfosfatidylethanolamin, stearoylfosfatidylcholin, arachadoylfosfatidylcholin a cholesterol) v anorganickém rozpoštědle, které se potom odpaří a zanechá po sobě tenký film vysušeného lipidu na povrchu zásobníku. Do zásobníku se poté vnese vodný roztok aktivní sloučeniny nebo jejího monofosfátového, difosfátového a/nebo trifosfátového derivátu. Obsah zásobníku se potom rychle rozvíří rukou a dojde k uvolnění volného lipidového materiálu ze stran zásobníku a k dispergování lipidových agregátů, čímž se vytvoří liposomální suspenze.
Modifikace a variace tohoto vynálezu budou zřejmé odborníkovi z oboru z předchozíího podrobného popisu vynálezu. Takové modifikace a variace jsou určeny k zahrnutí do rozsahu připojených patentových nároků.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití derivátu dithiokarbamátu obecného vzorce IASCiSlB (I) kde znamenáA atom vodíku nebo farmaceuticky vhodný kat ion,B skupinu NR2R3, kde znamenáR2 a R3 na sobě nezávisle skupinu -íCH0H1níCH3)nOH, kde znamená nO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,-(CH3)nCO2A, -(CH2)nC02R4, kde znamenáR4 skupinu alkylovou, arylovou, alkarylovou nebo aralkylovou, hydroxyalkylovou s 1 aš 6 atomů uhlíku v alkylové skupině nebo podílu, neboR2 a R3 na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 aš 10 atomů uhlíku nebo spolu dohromady můstek, pro výrobu léčiva pro ošetřování kardiovaskulárních chorob lidí .
- 2. Poušití podle nároku 1 derivátu dithiokarbamátu obecného vzorce I vybraného ze souboru zahrnujícího natrium pyrrol idiη-N-thiokarbodithioát, natrium N-methyl-N-karboxymethy1-N-karbodithioát, natrium N-methyl-D-glukamin-N-karbodithioát a natr i um N,N-di i sopropy1 -N-karbodi thi oát.• ·- 37
- 3. Použití podle nároku 1 derivátu dithiokarbamátů obecného vzorce T, kde znamená můstek skupinu -(ΌΗ^)»-, kde znamená m 3 až 6.
- 4. Použití podle nároku 1 derivátu dithiokarbamátů obecného vzorce IASCÍS1B kde znamenáA farmaceuticky vhodný kation,B skupinu NR2R3, kde znamenáR2 a R3 na sobě nezávisle skupinu propylovou, isopropylovou, butylovou, isobuty1ovou, terč.-butylovou, pentylovou, cyklopentylovou, isopentylovou nebo hexylovou.
- 5. Použití derivátu dithiokarbamátů podle nároku 1, kterým je natrium pyrrolidiη-N-di thi okarbamát.
- 6. Použití podle nároku 1, 3 nebo 4 derivátu dithiokarbamátu obecného vzorce I, přičemž farmaceuticky vhodný kation je vybrán ze souboru zahrnujícího sodík, draslík a skupinu obecného vzorce NR4R5R6R7, kde znamená R4, R5, R6 a R7 nezávisle na sobě atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž na kterémkoliv atomu uhlíku je alespoň jedna hydroxylová skupina nebo arylovou sku·· ·· • · · * • · · · · • ·- 38 pinu.
- 7. Použití podle nároku 1 aě 6 derivátu dithiokarbamátů obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro ošetřování kardiovaskulárních chorob lidí jako je atberoskleróza.
- 8. Použití podle nároku 1 až 6 derivátu dithiokarbamátů obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro ošetřování kardiovaskulárních chorob lidí jako je postangioplastická restenóza.
- 9. Použití podle nároku 1 až 6 derivátu dithiokarbamátů obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro ošetřování kardiovaskulárních chorob lidí jako je koronární arteriální choroba.
- 10. Použití podle nároku 1 až 6 derivátu dithiokarbamátů obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro ošetřování kardiovaskulárních chorob lidí jako je angína pectoris.
- 11. Použití podle nároku 1 až 10 derivátu dithiokarbamátů obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro ošetřování kardiovaskulárních chorob lidí pro podávání v dávce od 0,5 do 500 mg/kg télesné hmotnosti.
- 12. Použití podle nároku 1 až 10 derivátu dithiokarbamátů obecného vzorce T pro výrobu léčiva pro ošetřování kardiovaskulárních chorob lidí pro podávání perfuzní kanylou, opatře• * • · · ·- 39 nou balónkem.
- 13. Použití podle nároku 1 až 12 derivátu dithiokarbamátů obecného vzorce I pro výrobu léčiva podávaného v kombinaci s farmaceutickým prostředkem ze souboru zahrnujícího prostředek snižující lipidy, inhibitor shlukování krevních destiček, antitrombotický přípravek, b lokátor vápníkových kanálků, angiotensin konvertující enzymový (ACE) inhibitor, betablokátor, nestereoidní proti:aánět 1 ívý prostředek a kortikostero i d.
- 14. Použití drivátu dithiokarbamátů obecného vzorce IASCfSlB kde znamenáA atom vodíku nebo farmaceuticky vhodný kat ion,B skupinu NR2R3, kde znamenáR2 a R3 na sobě nezávisle skupinu -íCH0H1n(CH21n0H, kde znamená η O, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,-ÍCH2lnCO2A, -(CH2lnCO2R4, kde znamenáR4 skupinu alkylovou, arylovou, alkarylovou nebo aralkylovou, hydroxyalkylovou s 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině nebo podílu, neboR2 a R3 na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 10 atomň uhlíku nebo spolu dohromady můstek, • ·· ··· · φ • · · ·· ·· • · · * pro výrobu léčiva pro ošetřování nekardiovaskulárních zánět1 ivých chorob, které jsou zprostředkovány VCAM-1.
- 15. Použití podle nároku 14 derivátu dithiokarbamátu obecného vzorce I vybraného ze souboru zahrnujícího natrium pyrrolidin-N-thiokarbodithioát, natrium N-methyl-N-karboxymethyl-N-karbodithioát, natrium N-methyl-D-glukali η-N-karbodithioát a natrium N,N-di i sopropyl-N-karhodi thi oát.
- 16. Použití podle nároku 15 derivátu dithiokarbamátu obecného vzorce T, kterým je natrium pyrrolidiη-N-thiokarbodithioát.podle nároku 14 derivátu dithiokarbamátu obeckde znamená můstek kde znamená m 3 podle nároku 14 derivátu dithiokarbamátu obecASCí S)BA f armaceut i cky vhodný kat i on.B skupinu NR2R3, kde znamenáR2 a R3 na sobě nezávisle skupinu propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, terč.-butylovou, pentylovou, cyklopentylovou, isopentylovou nebo hexy 1ovou.
- 17. Použití nébo vzorce I, až 6.
- 18. Použ i t i nébo vzorce kde znamená- 41 • · » <** • · « ·· ··
- 19. Použití podle nároku 17 derivátu dithiokarbamátu obecného vzorce I. kterým je natrium pyrrolidin-N-dithiokarbamát.
- 20. Použití derivátu dithiokarbamátu podle nároku 14, 17 nebo 18 derivátu dithiokarbamátu obecného vzorce I, přičemž farmaceuticky vhodný kation je vybrán ze souboru zahrnujícího sodík, draslík a skupinu obecného vzorce NR4R5R6R7, kde znamená R4, R5, R6 a R7 nezávisle na sobě atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, hydroxya1kylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž na kterémkoliv atomu uhlíku je alespoň jedna hydroxylová skupina nebo arylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/969,934 US5380747A (en) | 1992-10-30 | 1992-10-30 | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ111595A3 true CZ111595A3 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=25516198
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ951115A CZ111595A3 (cs) | 1992-10-30 | 1993-11-01 | Dithiokarbamáty pro ošetřování aterosklerózy a jiných kardiovaskulátních a zánětlivých chorob |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5380747A (cs) |
EP (1) | EP0666741B1 (cs) |
JP (1) | JP3254486B2 (cs) |
AT (1) | ATE183089T1 (cs) |
AU (1) | AU692426B2 (cs) |
BG (1) | BG62682B1 (cs) |
BR (1) | BR9307337A (cs) |
CA (1) | CA2147881C (cs) |
CZ (1) | CZ111595A3 (cs) |
DE (1) | DE69326014T2 (cs) |
DK (1) | DK0666741T3 (cs) |
ES (1) | ES2136186T3 (cs) |
GR (1) | GR3031368T3 (cs) |
HU (1) | HUT73440A (cs) |
NO (1) | NO951616L (cs) |
NZ (1) | NZ258683A (cs) |
PL (1) | PL179113B1 (cs) |
SK (1) | SK56095A3 (cs) |
WO (1) | WO1994009772A1 (cs) |
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5380747A (en) * | 1992-10-30 | 1995-01-10 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5807884A (en) * | 1992-10-30 | 1998-09-15 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5783596A (en) * | 1992-10-30 | 1998-07-21 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5739115A (en) * | 1993-10-07 | 1998-04-14 | Glycomed Incorporated | Sulfated maltooligosaccharides with heparin-like properties |
US5677291A (en) * | 1993-12-10 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
DE69535063T2 (de) * | 1994-11-30 | 2006-12-21 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Denaturierter low-density lipoprotein (ldl) rezeptor |
US20020040008A1 (en) * | 1995-01-24 | 2002-04-04 | Wagner Denisa D. | Method for treating and preventing atherosclerosis |
US5741815A (en) * | 1995-06-02 | 1998-04-21 | Lai; Ching-San | Methods for in vivo reduction of nitric oxide levels and compositions useful therefor |
US6469057B1 (en) * | 1995-06-02 | 2002-10-22 | Mcw Research Foundation, Inc. | Methods for in vivo reduction of free radical levels and compositions useful therefor |
US5792787A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5747528A (en) * | 1996-02-21 | 1998-05-05 | Warner-Lambert Company | Chroman derivatives as anti-oxidants |
IL126744A0 (en) * | 1996-04-30 | 1999-08-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Method of inhibiting vascular cell adhesion molecule-1 and treating chronic inflammatory diseases with 2,6-Di-alkyl-4-silyl-phenols |
US5795876A (en) * | 1996-04-30 | 1998-08-18 | Hoechst Marion Rousssel, Inc. | Method of inhibiting vascular cell adhesion molecule-1 and treating chronic inflammatory diseases with 2, 6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
US5608095A (en) * | 1996-04-30 | 1997-03-04 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents |
US5782740A (en) * | 1996-08-29 | 1998-07-21 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Radiation dose delivery catheter with reinforcing mandrel |
US5922761A (en) * | 1996-09-06 | 1999-07-13 | Medinox, Inc. | Methods for in vivo reduction of iron levels and compositions useful therefor |
CA2237191A1 (en) * | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Atherogenics, Inc. | Diagnostics for and mediators of inflammatory disorders |
US6114572A (en) * | 1996-11-20 | 2000-09-05 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
US6670398B2 (en) * | 1997-05-14 | 2003-12-30 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating transplant rejection |
EA200800375A1 (ru) * | 1997-05-14 | 2008-06-30 | Атеродженикс, Инк. | Соединения и способы ингибирования экспрессии vcam-1 |
US6210312B1 (en) | 1997-05-20 | 2001-04-03 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Catheter and guide wire assembly for delivery of a radiation source |
US6121463A (en) * | 1997-06-24 | 2000-09-19 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silylheterocyclic phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
US6133467A (en) * | 1997-06-25 | 2000-10-17 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-4-methoxyphenylsilyl)-methyl-oxy]phenol and 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-2-methoxy-phenylsilyl)methyloxy]phenol |
AU8282798A (en) * | 1997-07-01 | 1999-01-25 | Atherogenics, Inc. | Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions |
AU2662899A (en) * | 1998-02-13 | 1999-08-30 | Medinox, Inc. | Methods for the controlled delivery of carbon disulfide for the treatment of inflammatory conditions |
US6224535B1 (en) | 1998-02-17 | 2001-05-01 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Radiation centering catheters |
US6093743A (en) * | 1998-06-23 | 2000-07-25 | Medinox Inc. | Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor |
US6596770B2 (en) | 2000-05-05 | 2003-07-22 | Medinox, Inc. | Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor |
US20030181495A1 (en) * | 1998-06-23 | 2003-09-25 | Medinox, Inc. | Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor |
AU4722099A (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-17 | University Of Washington | Inhibition of NF-kappaB mediated tissue injury using dithiocarbamate derivatives |
WO2000009118A1 (en) * | 1998-08-13 | 2000-02-24 | The Wistar Institute | Methods for reducing atherosclerotic plaques |
US6589987B2 (en) | 1998-09-08 | 2003-07-08 | Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Method of treating cancer using tetraethyl thiuram disulfide |
US6706759B1 (en) * | 1998-09-08 | 2004-03-16 | Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Method of treating cancer using dithiocarbamate derivatives |
US6548540B2 (en) * | 1998-09-08 | 2003-04-15 | Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Method of treating cancer using dithiocarbamate derivatives |
US7816403B2 (en) * | 1998-09-08 | 2010-10-19 | University Of Utah Research Foundation | Method of inhibiting ATF/CREB and cancer cell growth and pharmaceutical compositions for same |
US6887712B1 (en) | 1998-11-09 | 2005-05-03 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels |
US6372187B1 (en) | 1998-12-07 | 2002-04-16 | Mcdermott Technology, Inc. | Alkaline sorbent injection for mercury control |
US6284199B1 (en) * | 1999-03-31 | 2001-09-04 | Mcdermott Technology, Inc. | Apparatus for control of mercury |
US6855859B2 (en) * | 1999-03-31 | 2005-02-15 | The Babcock & Wilcox Company | Method for controlling elemental mercury emissions |
US6734192B1 (en) * | 1999-08-23 | 2004-05-11 | Mp-1 Inc. | Treatment of viral infections |
US6605031B1 (en) | 1999-09-22 | 2003-08-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stepped centering balloon for optimal radiation delivery |
US6582417B1 (en) | 1999-09-22 | 2003-06-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods and apparatuses for radiation treatment |
US20030130185A1 (en) * | 2000-09-29 | 2003-07-10 | David Bar-Or | Metal-binding compounds and uses therefor |
US7632803B2 (en) * | 1999-10-01 | 2009-12-15 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
US7592304B2 (en) * | 1999-10-01 | 2009-09-22 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
US20030158111A1 (en) * | 1999-10-01 | 2003-08-21 | David Bar-Or | Methods and products for oral care |
CA2385551A1 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Dmi Biosciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
US6274627B1 (en) | 1999-10-12 | 2001-08-14 | Medinox, Inc. | Conjugates of dithiocarbamate disulfides with pharmacologically active agents and uses therefor |
CA2396165C (en) * | 2000-01-14 | 2011-01-04 | John F. Hunt | Airway alkalinization as therapy for airway diseases |
US7994449B2 (en) | 2000-02-16 | 2011-08-09 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Square-wave laser bonding |
US7163504B1 (en) | 2000-02-16 | 2007-01-16 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Multi-lumen fluted balloon radiation centering catheter |
US6710086B1 (en) | 2000-02-25 | 2004-03-23 | Medinox, Inc. | Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor |
CA2403490A1 (en) | 2000-03-21 | 2001-10-25 | Atherogenics, Inc. | N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders |
CA2428753C (en) | 2000-11-17 | 2013-05-21 | Idenix (Cayman) Limited | Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines |
US7481790B2 (en) * | 2000-12-27 | 2009-01-27 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Vessel enlargement by arteriogenic factor delivery |
US20020168396A1 (en) * | 2001-02-22 | 2002-11-14 | Ramanan Ramaswami | Vasodilator impregnated devices and methods |
EP1471931A4 (en) * | 2001-08-24 | 2006-06-14 | Maine Medical Ct Res Inst | NON-TRADITIONAL EXPORT OF COPPER-DEPENDENT PRO-INFLAMMATORY CYTOKINES AND METHODS, COMPOSITIONS, AND KITS THEREOF |
US20030144219A1 (en) | 2001-11-15 | 2003-07-31 | Phinney Stephen Dodge | Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions |
RU2004121898A (ru) * | 2001-12-19 | 2006-01-20 | Атеродженикс, Инк. (Us) | Производные халкона и их применение для лечения заболеваний |
US7642252B2 (en) * | 2002-07-22 | 2010-01-05 | Chemgenex Pharmaceuticals, Inc. | Angiogenesis inhibition by cephalotaxine alkaloids, derivatives, compositions and uses thereof |
DE10252772A1 (de) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Beiersdorf Ag | Verwendung von einem oder mehreren Diethyldithiocarbamaten zur Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Prophylaxe und Behandlung von entzündlichen Hautzuständen und/oder zum Hautschutz bei empfindlich determinierter und trockener Haut |
AU2003303239A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-14 | Atherogenics, Inc. | Process of making chalcone derivatives |
MXPA05007548A (es) * | 2003-01-13 | 2005-10-20 | Atherogenics Inc | Procedimiento para preparar esteres y eteres de probucol y derivados del mismo. |
US7173129B2 (en) * | 2003-06-06 | 2007-02-06 | Athero Genics, Inc. | Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases |
US20060025481A1 (en) * | 2004-02-09 | 2006-02-02 | Strange Matthew L | Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof |
US7294736B2 (en) * | 2004-04-09 | 2007-11-13 | Cambrex Charles City, Inc. | Process for preparation of probucol derivatives |
WO2006004903A2 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-12 | Atherogenics, Inc. | 1,2-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof |
US7345191B2 (en) * | 2005-02-26 | 2008-03-18 | Cambrex Charles City, Inc. | Process for preparation of probucol derivatives |
AU2008230861A1 (en) * | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Salutria Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes |
US20080280985A1 (en) * | 2007-03-27 | 2008-11-13 | Scott Robert A D | Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes |
EP2146690B1 (en) * | 2007-04-13 | 2018-03-21 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Oral cephalotaxine dosage forms |
EP2139465B1 (en) * | 2007-05-03 | 2012-09-26 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | Composition comprising s-allylmercapto-n-acetylcysteine (assnac) for up-regulation of cellular glutathione level |
EP2167681B1 (en) * | 2007-07-03 | 2013-01-16 | Joslin Diabetes Center, Inc. | Treatment of cardiovascular disease with salicylates |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3875170A (en) * | 1971-05-25 | 1975-04-01 | Banyu Pharma Co Ltd | Pyridine bis (dithiocarbamate) derivatives |
US4025527A (en) * | 1973-07-13 | 1977-05-24 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Certain thiazoles and oxazoles |
GB1542840A (en) * | 1975-02-03 | 1979-03-28 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic dithiocarbamates and isothioureas |
US4670471A (en) * | 1981-11-03 | 1987-06-02 | Clark Lealand L | Treatment for inflammatory skin disease |
US4522811A (en) * | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
GB8421039D0 (en) * | 1984-08-17 | 1984-09-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
IL79289A (en) * | 1985-07-05 | 1992-01-15 | Whitehead Biomedical Inst | Introduction and expression of foreign genetic material into keratinocytes using a recombinant retrovirus |
US4980286A (en) * | 1985-07-05 | 1990-12-25 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells |
US4870101A (en) * | 1987-03-17 | 1989-09-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting interleukin-1 release |
EP0284879A3 (en) * | 1987-03-17 | 1990-10-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting interleukin-1 release |
US5035878A (en) * | 1988-09-12 | 1991-07-30 | University Of Rochester | Use of dithiocarbamates to counteract myelosuppression |
US5166133A (en) * | 1991-04-17 | 1992-11-24 | Cetus Corporation | Method for inhibing adhesion of white blood cells to endothelial cells |
JPH07501204A (ja) * | 1991-06-28 | 1995-02-09 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 局所的オリゴヌクレオチド療法 |
FR2679452B1 (fr) * | 1991-07-22 | 1993-11-12 | Cis Bio International | Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cerebral, comportant un complexe nitruro d'un metal de transition, et son procede de preparation. |
US5206264A (en) * | 1991-11-04 | 1993-04-27 | Cypros Pharmaceutical Corporation | Use of disulfiram to prevent cardiovascular damage |
US5306724A (en) * | 1992-08-17 | 1994-04-26 | Clintec Nutrition Company | Method for preventing and treating atherosclerosis |
US5380747A (en) * | 1992-10-30 | 1995-01-10 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5807884A (en) * | 1992-10-30 | 1998-09-15 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
-
1992
- 1992-10-30 US US07/969,934 patent/US5380747A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-11-01 JP JP51138394A patent/JP3254486B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-01 CZ CZ951115A patent/CZ111595A3/cs unknown
- 1993-11-01 DK DK94902201T patent/DK0666741T3/da active
- 1993-11-01 NZ NZ258683A patent/NZ258683A/xx unknown
- 1993-11-01 DE DE69326014T patent/DE69326014T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-01 AU AU56653/94A patent/AU692426B2/en not_active Ceased
- 1993-11-01 SK SK560-95A patent/SK56095A3/sk unknown
- 1993-11-01 ES ES94902201T patent/ES2136186T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-01 EP EP94902201A patent/EP0666741B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-01 CA CA002147881A patent/CA2147881C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-01 AT AT94902201T patent/ATE183089T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-01 WO PCT/US1993/010496 patent/WO1994009772A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-11-01 BR BR9307337A patent/BR9307337A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-11-01 PL PL93308673A patent/PL179113B1/pl unknown
- 1993-11-01 HU HU9501229A patent/HUT73440A/hu unknown
-
1995
- 1995-04-27 NO NO951616A patent/NO951616L/no not_active Application Discontinuation
- 1995-04-28 BG BG99604A patent/BG62682B1/bg unknown
-
1996
- 1996-10-17 US US08/722,438 patent/US5877203A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-09-29 GR GR990402462T patent/GR3031368T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU692426B2 (en) | 1998-06-11 |
HUT73440A (en) | 1996-07-29 |
DE69326014D1 (de) | 1999-09-16 |
NO951616D0 (no) | 1995-04-27 |
US5380747A (en) | 1995-01-10 |
WO1994009772A1 (en) | 1994-05-11 |
JPH08506798A (ja) | 1996-07-23 |
PL308673A1 (en) | 1995-08-21 |
BG99604A (bg) | 1996-02-28 |
PL179113B1 (pl) | 2000-07-31 |
ES2136186T3 (es) | 1999-11-16 |
CA2147881A1 (en) | 1994-05-11 |
JP3254486B2 (ja) | 2002-02-04 |
CA2147881C (en) | 1999-09-07 |
DE69326014T2 (de) | 1999-12-23 |
AU5665394A (en) | 1994-05-24 |
SK56095A3 (en) | 1996-06-05 |
US5877203A (en) | 1999-03-02 |
DK0666741T3 (da) | 1999-12-06 |
HU9501229D0 (en) | 1995-06-28 |
EP0666741A1 (en) | 1995-08-16 |
NZ258683A (en) | 1999-08-30 |
GR3031368T3 (en) | 2000-01-31 |
BR9307337A (pt) | 1999-05-25 |
EP0666741B1 (en) | 1999-08-11 |
ATE183089T1 (de) | 1999-08-15 |
NO951616L (no) | 1995-04-27 |
BG62682B1 (bg) | 2000-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ111595A3 (cs) | Dithiokarbamáty pro ošetřování aterosklerózy a jiných kardiovaskulátních a zánětlivých chorob | |
US5807884A (en) | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases | |
US5783596A (en) | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases | |
US5792787A (en) | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases | |
KR101823275B1 (ko) | 전립선 암종의 치료를 위한 병용 요법 | |
CZ301313B6 (cs) | Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení | |
KR20010020611A (ko) | 항산화제에 의한 과증식질병 치료의 향상 | |
US20180214402A1 (en) | Compositions and methods for treating cancer | |
WO1999051223A1 (en) | Benzoquinoid ansamycins for the treatment of cardiac arrest and stroke | |
US20070003558A1 (en) | Methods for the treatment of multiple myeloma | |
US20230014055A1 (en) | Treatment of Immune-Related Disorders, Kidney Disorders, Liver Disorders, Hemolytic Disorders, and Oxidative Stress-Associated Disorders Using NRH, NARH and Reduced Derivatives Thereof | |
AU3795199A (en) | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases | |
WO2002036133A1 (en) | New use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |