CZ109196A3 - Combination of active compounds and a pharmaceutical preparation for treating and preventing osteoporosis - Google Patents

Abstract

Bisphosphonates in combination with growth hormone secretagogues reduce the deleterious effects of osteoporosis in elderly patients.

Description

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká kombinace účinných látek, bifosfonátů a sloučenin, uvolňujících růstový hormon, pro léčení a prevenci osteoporosy a farmaceutického prostředku, který tuto kombinaci obsahuje.The invention relates to a combination of active ingredients, bisphosphonates and growth hormone releasing compounds for the treatment and prevention of osteoporosis and a pharmaceutical composition comprising the combination.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Je známo, že bifcsfonáty a bifosfonové kyseliny způsobují inhibici resorpce kostí, na základě těchto vlastností je možno tyto látky použít k léčení chorob, při nichž k této resorpci dochází, jak bylo uvedeno v US patentovém spisu č.It is known that bisphosphonates and bisphosphonic acids inhibit bone resorption and, by virtue of these properties, can be used in the treatment of diseases in which resorption occurs, as disclosed in U.S. Pat.

621 077 (Rosini a další). Léčení osteoporosy kalcitoninem jako takovým, nebo v kombinaci s lidským růstovým hormonem je popsáno v publikaci Aioia a další, Metabolism, 34(2),621,077 (Rosini et al.). Treatment of osteoporosis with calcitonin as such or in combination with human growth hormone is described in Aioia et al., Metabolism, 34 (2),

124 - 129, 1985. Tato publikace neuvádí žádné podstatné zhoršení při léčení osteoporosy kombinací kalcitoninu a růstového hormonu. Účinek růstového hormonu jako jediné účinné látky při léčení osteoporosy je popisován v publikaci Aloia a další, J. Clin. Endocrinol. Metab., 54, 992 - 999, 1976.124 - 129, 1985. This publication does not disclose any substantial impairment in the treatment of osteoporosis with a combination of calcitonin and growth hormone. The effect of growth hormone as the only active ingredient in the treatment of osteoporosis is described in Aloia et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 54, 992-999 (1976).

Je známo, že některé'látky, podporující sekreci nebo uvolnění růstového hormonu stimulují hypofýzu, což je příznivé v případě dětí s nedostatečným růstem, avšak i u dospělých v případě těžkých popálenin, při léčení Turnérova syndromu, při potlačování nepříznivých vedlejších účinků při podávání glukokortikoidů, při léčení ochablosti svalů nebo v případě jejich velkého zatížení u dospělých s nedostatkem růstového hormonu a také při léčení osteoporosy. Sloučeniny s tímto účinkem byly popsány v US patentových spisech č. 3 239 345,Some substances that promote secretion or release of growth hormone are known to stimulate the pituitary gland, which is beneficial in children with insufficient growth, but also in adults in severe burns, in the treatment of Turner syndrome, in suppressing adverse side effects of glucocorticoid administration. the treatment of muscle weakness or in the event of a heavy load in growth hormone deficient adults and also in the treatment of osteoporosis. Compounds with this effect have been described in U.S. Patent Nos. 3,239,345,

035 979, 4 411 890, 5 206 235, 5 284 841, 5 310, 737 a035 979, 4,411,890, 5,206,235, 5,284,841, 5,310, 737 and

317 017, ve zveřejněných evropských patentových přihláškách317 017, in published European patent applications

č. 144 230 a 513 974, ve zveřejněných mezinárodních patentových přihláškách WO 94/07486, WO 94/08583 a WO 94/13696 a v publikaci Science, 260, 1640 - 1643 (11. června 1993).No. 144 230 and 513 974, in published international patent applications WO 94/07486, WO 94/08583 and WO 94/13696, and in Science, 260, 1640-1643 (June 11, 1993).

V těchto publikacích jsou popsány řady sloučenin s příznivým účinkem na uvolnění růstového hormonu.These publications disclose a number of compounds having a beneficial effect on growth hormone release.

V literatuře se také uvádí celá řada bifosfoncvýe'' kyselin, které je možno použít při léčení a prevenci choreo, při nichž dochází k resorpci kostí. Příklady publikací, v nichž jsou tyto látky uváděny, mohou být US patentové spisy č. 3 251 907, 3 422 137, 3 584 125, 3 940 436, 3 944 599,A variety of bisphosphonic acids can also be used in the treatment and prevention of bone resorption in the treatment and prevention of choreoids. Examples of publications cited therein include U.S. Patent Nos. 3,251,907, 3,422,137, 3,584,125, 3,940,436, 3,944,599,

3 3 962 962 432, 432, 4 4 054 054 598, 4 267 108, 4 327 598, 4,267,108, 4,327 039, 4 039, 4 407 407 761, 761, 4 4 578 578 376, 376, 4 4 621 621 077, 4 624 947, 4 746 077, 4,624,947, 4,746 654, 4 654, 4 761 761 406, 406, 4 4 922 922 007 , 007, 4 4 942 942 157 a 5 227 506, v evropském 157 and 5 227 506, in Europe pař few entovém entovém ¹¹ spisu file č . 252 no. 252 504 504 a v publikaci J. Org. and in J. Org. Chem., Chem., 36, 36, 3843, 1971 3843 (1971)

Přípravy 'o ifosfonových a halogenbifosfonových kyselin je známa a popsána v literatuře. Příklady různých postupů je možno nalézt ve svrchu uvedených publikacích, v nichž se také uvádí, že připravené látky je možno použíz.k léčení poruch metabolismu vápníku nebo fosfátů, zejména k inhibici resorpce kostní tkáně.The preparation of ifosfonic and halobiphosphonic acids is known and described in the literature. Examples of various procedures can be found in the above-mentioned publications, which also teach that the compounds can be used to treat disorders of calcium or phosphate metabolism, in particular to inhibit bone resorption.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatu vynálezu tvoří kombinace účinných látek pro léčení a prevenci osteoporosy, jde o kombinaci bifosfonázu a látky pro sekreci růstového hormonu.The present invention provides a combination of active agents for the treatment and prevention of osteoporosis, a combination of a bisphosphonase and a growth hormone secretagogue.

Tuto kombinaci je možno použít k léčení a prevenci všech chorob, při nichž dochází k resorpci kostní tkáně, zejména v případě osteoporosy u starších lidí.This combination can be used to treat and prevent all bone resorption diseases, particularly in the case of osteoporosis in the elderly.

První složkou uvedené kombinace je bifosfonát, zejména sloučenina, která se volí z bifosfonátů nebo bifosfonových kyselin obecného vzorce X o r²oThe first component of said combination is a bisphosphonate, in particular a compound selected from bisphosphonates or bisphosphonic acids of the formula X or ² o

HO - P «C - P - OHHO - P - C - P - OH

OH' R¹ OHOH 1 R ¹ OH

X kdeX where

R¹ se volí ze skupinyR ¹ is selected from the group

a) alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituo váný některou z následujících skupin(a) alkyl of 1 to 5 carbon atoms optionally substituted by one of the following groups

1) nk₂,1) nk ₂ ,

2) pyridyl,2) pyridyl,

3) pyrrolidyl,3) pyrrolidyl,

4) NR^JR⁴,4) NR ^J R ⁴

b) NR₅,(b) NR ₅ ,

c) SR , nebo(c) SR, or

d) atom chloru,d) chlorine atom,

R” znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo atom chloru,R "represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a chlorine atom,

R znamená vodík nebo alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku,R is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms,

R znamená alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku,R is alkyl of 1 to 4 carbon atoms,

R⁵ znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aR ⁵ represents alkyl of 1 to 10 carbon atoms, and

R znamena aryl, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.R is aryl, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Do obecného vzorce X spadají soli uvedených sloučenin s alkalickými kovy, s organickými bázemi a také s ba- .The compounds of formula (X) include the alkali metal, organic base and also ba- salts of said compounds.

zickými aminokyselinami.amino acids.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce X jsou takové látky, v nichž R~ znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, substituovaný aminoskupinou nebo pyridylovou skupinou, s 2 výhodou na koncovém atomu uhlíku a R znamena hydroxyskupinu Výhodnými solemi jsou soli s alkalickými kovy, zvláště jde o sodné soli.Preferred compounds of formula X are those wherein R, is C znamená-C alkyl alkyl substituted with amino or pyridyl, preferably 2 at the terminal carbon atom, and R is hydroxy. sodium salts.

Nejvýhodnější bifosfonáty jsou následující sloučeniny kyselina alendronová, etidrononová, clodronová, pamidronová, tiludronová, risedronová, 5-amino-l-hydroxy-hexylidenbifosfonová a l-hydroxy-3-( methy Ipe.nty lamino) propylidenbifosfor.cv a jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.The most preferred bisphosphonates are the following compounds alendronic acid, etidrononic acid, clodronic acid, pamidronic acid, tiludronic acid, risedronic acid, 5-amino-1-hydroxy-hexylidene bisphosphonic acid and 1-hydroxy-3- (methylpiperidino) propylidenebiphosphoric acid and their salts, acceptable from pharmaceutical aspects.

Příprava bifosfonových kyselin je známa z literatury, příklady je možno nalézt v US patentových spisech č. 3 251 207, 3 422 137, 3 534 125, 3 240 435, 3 944 599,The preparation of biphosphonic acids is known from the literature, examples of which can be found in U.S. Pat. Nos. 3,251,207, 3,422,137, 3,534,125, 3,240,435, 3,944,599,

252 432, 4 054 533, 4 257 103, 4 327 032, 4 4Q7 751,252 432, 4,054 533, 4,257,103, 4,327,032, 4Q7,751,

573 373, 4 321 077, 4 524 947, 4 745 554, 4 751 405,(+420) 573 373, 4 321 077, 4 524 947, 4 745 554, 4 751 405,

922 007, 4 942 157 a 5 227 505, v evropském patentovém soisu c. 252 504 a v publikaci J. Org. Chem., 35, 3343, ιϊ·.922,007, 4,942,157 and 5,227,505, in European Patent No. 252,504 and in J. Org. Chem., 35, 3343, p.

Druhou složkou uvedené kombinace jsou látky, podporující sekreci růstového hormonu.A second component of the combination are growth hormone secretagogues.

Representativní látky s uvedeným účinkem byly popsány v US patentových spisech č. 3 239 345, 4 036 979, 4 411 390, 5 206 235, 5 234 341, 5 310 737 a 5 317 017, v evropských patentových spisech č. 144 230 a 513 974 a ve zveřejněných mezinárodních patentových přihláškách č. W0 94/07436,Representative agents having this effect have been described in US Patent Nos. 3,239,345, 4,036,979, 4,411,390, 5,206,235, 5,234,341, 5,310,737 and 5,317,017, in European Patent Nos. 144,230 and 513 974 and published international patent applications No. WO 94/07436,

W0 94/03533 a W0 94/13696 a v publikaci Science 260, 1640 - 1643, (11. června 1993) .WO 94/03533 and WO 94/13696 and Science 260, 1640-1643, (June 11, 1993).

V US patentovém spisu č. 5 206 235 jsou látky, podpo rující sekreci růstového hormonu vyjádřeny obecným vzorcemIn U.S. Patent No. 5,206,235, growth hormone secretagogues are represented by the general formula:

kde jednotlivé obecné symboly mají význam z uvedeného paten tového spisu.wherein the individual general symbols have the meaning given in said patent specification.

Nejvýhodnějsi uváděné benzolaktamové sloučeniny ..mají strukturuMost preferably said benzolactam compounds have the structure

neboor

Další látky, podporující uvolnění růstového hormonu byly popsány ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce č. WO 94/13696 jako spirosloučeniny, které je možno vyjádřit obecnými vzorci I a II ?2 «5 R₄ Other substances, growth hormone secretagogue are disclosed in published International Patent Application Nos. WO 94/13696 as spiro compounds which can be represented by the formulas I and II,? 2 «5 R ₄

R^C-N-C—A—N u 'o . Ps fíR ^C-N-C —A ANu'O. Ps fí

R-ι C-N-C A-......NR-C-N-C A -...... N

Π kdeΠ kde

(I)(AND)

(II)(II)

ΊΊ

R~ znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, anylalkyl o až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkyl-K-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části, aryl(alkyl o 0 až 5 atomech uhlíku)-K-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), cykloalkyl (alkyl o 0 až 5 atomech uhlíku)-K-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku) s cykloalkylovou částí o 3 až 7 atomech uhlíku, kde K znamená 0, S(0)_m, N(R₂)C(O), C(0)N(R₂), 0C(0), C(0)0 nebo -CR₂=CR₂-, nebo -C=C-, přičemž arylové skupiny mají dále uvedený význam a skupina R₂ a alkylové skupiny mohou být dále substituovány 1 až 9 atomů halogenu nebo S(0) R, , 1 až 3 skupinami 0R~ nebo C(0)0R_o m άa ca ta a arylové skupiny jsou popřípadě dále substituovány fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, halogenfenylovou skupinou, 1 až 3 alkylovými skupinami o 1 až 6 atomech uhlíku, 1 až 3 atomy halogenu, 1 nebo 2 substituenty ze skupiny -0R₂, methylendioxyskupina, -S(O)_mR?,R @ 1 represents alkyl of 1 to 10 carbon atoms, any alkyl of up to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, cycloalkylalkyl of 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, alkyl-K-alkyl of 1 to 5 atoms carbon in each alkyl moiety, aryl (alkyl of 0 to 5 carbon atoms) -K- (alkyl of 1 to 5 carbon atoms), cycloalkyl (alkyl of 0 to 5 carbon atoms) -K- (alkyl of 1 to 5 carbon atoms) ) having a cycloalkyl moiety of 3 to 7 carbon atoms, wherein K is O, S (O) _m , N (R ₂ ) C (O), C (O) N (R ₂ ), OC (O), C (O) O or -CR ₂ = CR ₂ -, or -C = C-, wherein the aryl groups are as defined below and the R ₂ and alkyl groups may be further substituted with 1 to 9 halogen atoms or S (O) R 1, up to 3 OR - or C (O) OR _- methyl and aryl groups are optionally further substituted by phenyl, phenoxy, halophenyl, 1 to 3 alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms, 1 to 3 halogen atoms, or o 2 substituents from the group -OR ₂ , methylenedioxy, -S (O) _m R 2,

-CFg, -OCF^, nitroskupina, -M(R₂)(R₂), -M(R₂)C(0)R₂, -C(O)OR₂, -C(O)M(R₂)(R₂) , -SO₂N(R₂) (R₂) , -N(R₂Š(O)₂aryl a -N(R₂)SO₂R₂,-Cfg, -OCF ^, nitro, -N (R ₂₎ (R _2), -N _(R2) C (0) R _2, -C (O) _OR2, -C (O) M (R ₂ ) (R ₂ ), -SO ₂ N (R ₂ ) (R ₂ ), -N (R ₂ W (O) ₂ aryl and -N (R ₂ ) SO ₂ R ₂ ,

R₂ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku a v případě, že se na jednom atomu nacházejí dvě alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, mohou být popřípadě spojeny za vzniku kruhu, obsahujícího 3 až 8 atomů uhlíku a popřípadě atom kyslíku, síry nebo NR_2a> R ₂ is hydrogen, alkyl of 1-6 carbon atoms, cycloalkyl of 3-7 carbon atoms, and in case that one atom are two alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms may be optionally joined to form a ring containing From 3 to 8 carbon atoms and optionally oxygen, sulfur or NR _2a

R_ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, 2aR @ 1 represents a hydrogen atom or an alkyl of 1 to 6 carbon atoms, 2a

R_ a R~. se nezávisle volí ze skuoiny vodík, atom halogenu,R_ and R ~. is independently selected from hydrogen, halogen,

3a 30 alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, -0R₂, kyanoskupina,3a 30 alkyl of 1 to 6 carbon atoms, -0R _2, cyano,

-OCF₃, methylendioxyskupina, nitroskupina, -S(O)_mR,-OCF ₃ , methylenedioxy, nitro, -S (O) _m R,

-CFg nebo -C(O)OR_2> přičemž v případě, že R_3a a R_3fc| se nacházejí v poloze ortho, mohou být spojeny za vzniku alifatického nebo aromatického kruhu a 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě obsahujícího 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, a R^ se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl, popřípadě substituovaný, v.němž se substituenty volí ze skupiny 1 až 5 atomů halogenu, 1 až 3 substituenty ze skupiny hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku nebo alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, fenoxyskupina, 2-furyl, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo mohou skupiny R^ a R_c spolu tvořit -(CH,,) L (CH_O) -, kde L znamená skupinu -0(R₂)₂-, -0-, -S(0)_m- nebo -N(R₂)-, kde r a s nezávisle znamenají celé Číslo 1 až 3 a R-, má svrchu uvedený význam, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až δ atomech uhlíku , znamená skupinu ' — (CH₂)_X—C— (CH₂)_y—-CFg or -C (O) OR _2> wherein, when R _3a and R _{3fc 1} ortho, may be joined to form an aliphatic or aromatic ring and from 5 to 8 carbon atoms optionally containing 1 or 2 heteroatoms from oxygen, sulfur or nitrogen, and R 6 is independently selected from hydrogen, alkyl, optionally substituted wherein the substituents are selected from 1 to 5 halogen atoms, 1 to 3 substituents from the group hydroxy, alkanoyloxy of 1 to 10 carbon atoms or alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, phenyl, phenoxy, 2-furyl, alkoxycarbonyl of 1 up to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, or R 1 and R _c together may form - (CH 3) L (CH _O ) -, where L is -O (R ₂ ) ₂ -, -O-, -S (O) _m - or -N (R ₂ ) -, wherein ras independently represent an integer from 1 to 3 and R-, as defined above, represents a hydrogen atom or an alkyl of 1 to δ atoms carbon, represents the group '- (CH ₂ ) _{X -} C - (CH ₂ ) _y -

Rra nebo — Z-(CHj)_x-C— (CHj)_y— *7, a y nezávisle znamenají celá čísla 0 až 3,R a or -Z- (CH 3) _x -C- (CH 3) _y - * 7, and y independently represent integers 0 to 3,

ZOF

R, znamená skupinu N-R₂ nebo atom kyslíku, a R_7a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o až 6 atomech uhlíku, -0R₂, trifluormethyl, fenyl, substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž se substituenty volí ze skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, -OR^, 1 až 3 atomy fluoru, -S(0)_mR₂, -C(O)OR₂, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, -N(R₂)(R₂), -C(0)N(R₂)(Rg), nebo mohou být skupiny R_ a R„ nezávisle spojeny s jednou nebo oběma skupí/ /cl námi ve významu R₄ a R^ za vzniku alkylenových můstků mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou částí skupin R? nebo přičemž tyto můstky mohou obsahovat 1 až 5 atomů uhlíku,R 1 is NR ₂ or oxygen, and R _7a is independently selected from hydrogen, alkyl of up to 6 carbon atoms, -OR ₂ , trifluoromethyl, phenyl, substituted alkyl of 1 to 6 carbon atoms in which the substituents are selected from the group of imidazolyl, phenyl, indolyl, p-hydroxyphenyl, -OR 1, 1-3 fluorine atoms, -S (O) _m R ₂ , -C (O) OR ₂ , cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, -N ( R ₂ ) (R ₂ ), -C (O) N (R ₂ ) (R g), or the groups R ₄ and R 11 may be independently associated with one or both of the groups R ₄ and R ₄ to form R ₄ and R 6 to form alkylene bridges between the terminal nitrogen atom and the alkyl portion of the R? or wherein the bridges may contain 1 to 5 carbon atoms,

E a F se nezávisle volí ze skupiny -C(R_q)(R^q)-, -0-,E and F are independently selected from -C (R _q ) (R q q) -, -O-,

-C=0-, -3(0) - nebo -NR_-, m y znamenat skupinu -C(Rg) (R·^)- nebo -0=0- pouze a jeden nebo dva ze symbolů 3, D, E nebo F může chybět za vzniku 5, 6 nebo 7-členného kruhu za předpokladu, že B, D, Ξ a F může v tom případě, že jeden ze zbývajících symbolů B, D,-C = O-, -3 (O) - or -NR_-, we mean -C (Rg) (R 6) - or -O = O- only and one or two of 3, D, E or F may be absent to form a 5, 6, or 7-membered ring, provided that B, D, F, and F can be one of the remaining symbols B, D,

Ξ a F současně znamená -0-, -S(0) - nebo -NR_a- nebo rn yΞ and F are both -O-, -S (O) - or -NR _a - or rn y

B a D nebo D a Ξ mohou společně tvořit skupinu -N=CR^gnebo -CR₁₀=N- nebo B a D nebo D a E mohou společně tvořit skupinu -CRg=CR₁₀-, za předpokladu, že jeden ze zbývajících symbolů B a E nebo F současně znamenáB and D or D and společně may be taken together to form the group -N = CR 6 or -CR ₁₀ = N- or B and D or D and E may be taken together to form the group -CR 8 = CR ₁₀ - provided that one of the remaining symbols B and E or F simultaneously represent

-0-, -S(0) - nebo -NR_n-, m 9 a R^q nezávisle znamenají atom vodíku, -Rg, -ORg,-0-, -S (0) - or -NR _N -, m 9 and R q are independently hydrogen, -rg, -OR,

-(CH ) -aryl, -(CH-) -C(0)0R₂, -(CH ) -C(O)O(CH )q -aryl nebo -(CH₂) -(lH-tetrazol-5-yl), přičemž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu, 1 nebo 2 alkylovými skupinami o 1 až 8 atomech uhlíku, 1 až 3 skupinami -0R₂ nebo 1 nebo 2 skupinami -C(O)OR , *3- (CH) -aryl, - (CH-) -C (O) OR ₂ , - (CH) -C (O) O (CH) q -aryl, or - (CH ₂ ) - (1H-tetrazole-5- yl), wherein the aryl moiety is optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 or 2 alkyl groups of 1 to 8 carbon atoms, 1 to 3 -OR ₂ or 1 or 2 -C (O) OR 3 groups;

R _g znamená skupinu -R₂, -(CH^^-aryl, -C(0)R₂, -0(0)(01-1^)-aryl, -SO^, -S0₂(CH₂)_q-ary1, -0 (0) N( R₂) (R₂) ,R _g is -R ₂ , - (CH 2 -) - aryl, -C (O) R ₂ , -O (O) (O 1 - 1) - aryl, -SO 2, -SO ₂ (CH ₂ ) _q -ary1, -0 (0) N (R ₂₎ (R ₂₎

-C(0)N(R₂)(CH₂) -aryl, -C(O)OR_2> -lH-tetrazol-5-yl,-C (O) N (R ₂ ) (CH ₂ ) -aryl, -C (O) OR _2> -1 H -tetrazol-5-yl,

-S0₃H, -S0₂NHC=N, -S0₂N(R₂)aryl nebo -SO₂N(R₂)(R₂), přičemž skupina (CH₂) je popřípadě substituována až 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku a R₂ a arylová část je popřípadě dále substituována.-SO ₃ H, -SO ₂ NHC = N, -SO ₂ N (R ₂ ) aryl or -SO ₂ N (R ₂ ) (R ₂ ), wherein the (CH ₂ ) group is optionally substituted with up to 2 alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms and R ₂ and the aryl moiety is optionally further substituted.

až 3 skupinami ^-0^R3a, -0(CH₂)^-aryi , 1 až 2 skup b mi -C(0)0R_o , 1 až 2 skupinami -C(O)O(CH,) -aryl, až 2 skupinami -C(0)N(R_o„)(R_o ), 1 až 2 skupinami c. 3. c.3.to 3 groups ^- 0 ^R 3a, -0 _(CH2) ^ - aryl, 1 to 2 gr bmin -C (0) _0R, 1 to 2 -C (O) O (CH) -aryl, and 2 groups, -C (0) N (R _a ') (R _a) 1-2 radicals C 3. C.3.

-C(0)N(R- )(CH₀) -aryl, 1 až 5 atomy halogenu, 1 až 3 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku nebo substituenty ze skupiny 1,2,4-triazolyl, lH-tetrazci-5-yl, -C(O)NHSO₂R_2a, S(O)_mR_2a, -C(O)NHSO₂(CH₂) -aryl, -SO₂NHC=N, -SO₂NHC(0)R_2a, -S0₂NHC(0)(CK₂) -aryl, -N(R₂)C(0)N(R_2a)R_2a), -N(R_2a)C(O)N(R_2a)(CH₂) -aryl,-C (0) N (R) (CH ₀₎ -aryl, 1 to 5 halogens, 1 to 3 alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms or substituents selected from 1,2,4-triazolyl, lH-tetrazci- 5-yl, -C (O) NHSO ₂ R _2a , S (O) _m R _2a , -C (O) NHSO ₂ (CH ₂ ) -aryl, -SO ₂ NHC = N, -SO ₂ NHC (0) R _2a , -SO ₂ NHC (O) (CC ₂ ) -aryl, -N (R ₂ ) C (O) N (R _2a ) R _2a ), -N (R _2a ) C (O) N (R _2a) (CH ₂ ) -aryl,

-N(R_2a)C(O)(CH₂) -aryl,-N (R _2a ) C (O) (CH ₂ ) -aryl,

-^N(R2a^)C(0)R2a’- ^{N (R} 2a ^{) C (O) R} 2a '

-0C(0)M(R_nJ(R_1n), -00(0)N(R_OJ(CH₂) -aryl, ^v2a''“2a^z’ —^'-^₂a-0C (0) M (R _n J (R _1n) -00 (0) N (R J _O (CH ₂₎ -aryl, ⁱⁿ 2a '' ^of 2a '- ^' - ^ ₂ and

-SO_n(CH_) CONH-(CH_) NHC(O)R kde w znamená celé ₂χ—₂/_q—- ----číslo 2 až 6 a R^ je zbytek biotinu, aryl nebo aryl, substituovaný 1 nebo 2 skupinami 0R_?, 1 nebo 2 atomy halogenu, azidoskupinou nebo nitroskupinou, znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, znamená celé číslo 1 nebo 2, znamená popřípadě 0, 1, 2, 3 nebo 4 a-SO _n (CH₂) m CONH- (CH₂) m NHC (O) R where w is ₂ χ- ₂ / _q - ---- 2 to 6 and R is the residue of biotin, aryl or aryl substituted by one or 2 groups 0R _? , 1 or 2 halogen atoms, azido or nitro, is an integer of 0, 1 or 2, is an integer of 1 or 2, optionally 0, 1, 2, 3 or 4, and

G, Η, I a J znamenají atomy uhlíku, dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž nejméně jeden z nich je heteroatom a jeden ze symbolů G, Η, I nebo J může chybět za vzniku 5 nebo 6-členného heterocyklického aromatického kruhu, jakož i soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska a jednotlivé diastereomery.G, Η, I and J are carbon, nitrogen, sulfur or oxygen atoms, at least one of which is a heteroatom and one of G, Η, I or J may be absent to form a 5 or 6-membered heterocyclic aromatic ring as well as pharmaceutically acceptable salts thereof, and individual diastereomers.

Ve svrchu uvedených strukturních vzorcích mají některé pojmy dále uvedený význam:In the above structural formulas, some terms have the following meanings:

Alkylové skupiny mají svrchu uvedenou délku a přímý nebo rozvětvený řetězec a popřípadě obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu a popřípadě větší počet takových vazeb. Jako příklady je možno uvést methyl, ethyl, propyl, ethlnyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, allyl, propenyl, butenyl, butadienyl a podobně .Alkyl groups have the above length and straight or branched chain and optionally contain a double or triple bond and optionally a plurality of such bonds. Examples include methyl, ethyl, propyl, ethinyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, allyl, propenyl, butenyl, butadienyl and the like.

Alkoxyskupiny mají svrchu uvedenou délku přímého nebo rozvětveného řetězce a popřípadě obsahují dvojné nebo trojné vazby. Jako příklady alkoxyskupin je možno uvést methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, terc.butoxy-, pentoxy-, isopentoxy-, hexoxy-, isohexoxy-, allyloxy-, propinyloxy-, isobutenyloxy- nebo 2-hexenyloxyskupinu a podobné skupiny.Alkoxy groups have the above-mentioned straight or branched chain length and optionally contain double or triple bonds. Examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy, allyloxy, propinyloxy, isobutenyloxy or 2-hexenyloxy and the like.

Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.The halogen atom may be a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.

Pod pojmem aryl se rozumí fenyl, naftyl a aromatické zbytky, obsahující 5- a 6-členné kruhy s 1 až 3 heteroato my nebo kondenzované bicyklické systémy, obsahující 5- nebo 6-členné kruhy s 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, síra nebo kyslík. Jako příklady takových heterocyklických aromatických kruhů je možno uvést pyridin, thiofen, benzothiofen, tetrazol, indol, N-methylindol, dihydroindol, indazol, N-formylindol, benzimidazol, thiazol, furan, pyrimidin a thiadiazol.Aryl refers to phenyl, naphthyl and aromatic radicals containing 5- and 6-membered rings of 1 to 3 heteroatoms or fused bicyclic systems containing 5- or 6-membered rings of 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen. Examples of such heterocyclic aromatic rings include pyridine, thiophene, benzothiophene, tetrazole, indole, N-methylindole, dihydroindole, indazole, N-formylindole, benzimidazole, thiazole, furan, pyrimidine and thiadiazole.

Některé ze svrchu uvedených skupin se mohou v molekulách výsledných produktů vyskytovat více než jednou. V takových případech jsou významy uvedených skupin navzájem zcela nezávislé.Some of the above groups may occur more than once in the molecules of the resulting products. In such cases, the meanings of said groups are completely independent of one another.

Výhodné látky typu sloučenin, podporujících sekreci růstového hormonu a vhodných pro použití v kombinaci podle vynálezu je možno vyjádřit strukturním vzorcem VPreferred compounds of the type of growth hormone secretagogues suitable for use in the combination according to the invention are represented by structural formula V

kde se volí ze skupinywhere they are selected from the group

ch₂ch₂ch₂R_ znamená atom vodíku nebo fluoru,CH ₂ CH ₂ CH ₂ R_ represents hydrogen or fluorine,

3a3a

D se volí ze skupiny -0-, -S-, -S(0)_m~, řKR^) , MSC^C?-,) ,D is selected from the group of -O-, -S-, -S (O) _m -, (R (R)), MSC (CH 2 -),

NS0₂(CH₂)_t-aryl, NC(O)(R₂), NSO₂ (CK₂) _q0H, NSO^CH,,) C00R₂ , NSO₂(CH₂) C(0)-N(R₂)(R₂), N-SO₂(CH₂)_qC(0)-N(R₂)(CH₂)_w0H.NS0 ₂ (CH ₂ ) _t -aryl, NC (O) (R ₂ ), NSO ₂ (CK ₂ ) _q OH, NSO 4 CH 3) C00R ₂ , NSO ₂ (CH ₂ ) C (O) -N ( R ₂₎ (R ₂₎ SO ₂ N (CH _{2) q} C (0) -N (R ₂₎ (CH _{2) w} 0H.

N-NHN-NH

N-SO₂(CH₂)_q—(^z |N-SO ₂ (CH ₂ ) _q - ( ^z |

N=N ' aryl znamená fenyl nebo pyridyl, přičemž fenyl -je popřípadě substituován 1 až 2 atomy halogenu,N = N 'aryl means phenyl or pyridyl, wherein the phenyl is optionally substituted with 1 to 2 halogen atoms,

^R2 ^R 2 znamená means vodík nebo hydrogen or alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, m m znamená means celé whole číslo number 1 1 nebo 2, or 2, t t znamená means celé whole číslo number 0 0 , 1 nebo 2, , 1 or 2, q q znamená means celé whole číslo number 1 1 , 2 nebo 3, , 2 or 3, w w znamená means celé whole Číslo Number 2 2 , 3, 4, 5 nebo 6, , 3, 4, 5, or 6, jakož as well i soli těchto and salts thereof látek substances přijatelné z farmaceutického hle acceptable from the pharmaceutical aspect diska diska a jejich and their jednotlivé individually diastereomery. diastereomers.

Jako příklady nejvýhodnějších látek pro sekreci růstového hormonu pro použití v kombinaci podle vynálezu je možno uvést následující sloučeniny:Examples of the most preferred growth hormone secretagogues for use in the combination of the invention are the following compounds:

1) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfony1spiro/3H-indol-3,4”-piperidin/-!”-yl)karbony1/-2-(1H-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,1) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (1H-indol-3) -yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide

2) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methancarbonylspiro(3H-indol-3,4'-piperidin/-1”-yl)karbony1/-2-(1H-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid, )' N-/l( R) -/ (1,2-dihydro-l-benzensulfonylspiro/3H-indol2) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methancarbonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (1H-indol-3) (1-R) - [(1,2-dihydro-1-benzenesulfonylspiro) -3H-indole] ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide;

-3,4”-piperidin/-!”-yl)karbony1/-2-(1H-indol-3-yl)-2-amino-2-methylporpanamid,-3,4'-piperidin-1'-yl) carbonyl] -2- (1H-indol-3-yl) -2-amino-2-methylporpanamide,

4) N-/(R)-/(3,4-dihydrospiro/2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin/ -1'-yl)karbony1/-2-(1H-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,4) N - [(R) - / (3,4-dihydrospiro [2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (1H-indol-3-yl) ethyl-2-amino-2-methylpropanamide,

5) N-/(R)-/(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydrospiro/isochinolin-4,4”-piperidin/-1”-yl)karbonyl/-2-( indol-3-yl)ethyl'-2-amino-2-methylpropanamid,5) N - [(R) - [(2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrospiro) isoquinoline-4,4'-piperidin] -1'-yl] carbonyl] -2- (indole-3- yl) ethyl-2-amino-2-methylpropanamide

6) N-/1 (R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4”-piperidin/-l -yl)karbonyl/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,6) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indol-3,4'-piperidin] -1-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2 -amino-2-methylpropanamide,

7) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4”-piperidin/-1”-yl)karbony1/-2-(fenylmethyioxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamidmesylát,7) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyioxy) ethyl] - 2-amino-2-methylpropanamide mesylate,

8) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4” -piperidin/-l ”-yl) karbonyl/-2-( 2 ,6 -dif luorfer.yl methyloxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,8) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (2,6-dif (fluoro (methyloxy) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide,

9) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfony1-5-fluorspiro-/3H-indol-3,4”-piperidin/-1 -y1)karbony1/-2-(fenylme thyloxy)e thyl/-2-amino-2-méthylpropanamid,9) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-5-fluorospiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1-yl) carbonyl] -2- (phenylme) thyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide,

10) N-/1(S)-/(1,2-dihydro-l-methansulfony1spiro/3H-indol-3,4”—pipe ridin/-l”-yl)karbonyl/-2-(fenyImethy1thio)ethy1/-2-amino-2-methylpropanamid,10) N- [1 (S) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethylthio) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide

11) N-/1(R)-/1,2-dihydro-1-methansulfony1spiro/3H-indol-3,4'-piperidin/-l'-yl)karbonyl/-3-fenylpropyl/-2-amino-2-methylpropanamid,11) N- [1 (R) - (1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -3-phenylpropyl] -2-amino- 2-methylpropanamide,

12) N-/1(R)-/ (1,2-dihydro-l-methansulfonylspi.ro/3H-indol-3,4'-piperidin/-l'-yl)karbonyl/-3-cyklohexylpropyl/-2-amino-2-methylpropanamid,12) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -3-cyclohexylpropyl] -2 -amino-2-methylpropanamide,

13) N-/l(R)-/(l,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4'-piperidin/-l'-y1)karbonyl/-4-fenyIbutyl/-2-amino-2-methylpropanamid,13) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -4-phenylbutyl] -2-amino -2-methylpropanamide,

14) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4'-piperidin/-l'-yl)karbony1/-2-(5-fluoro-lH-indol-2-yl)ethyl·/-2-amino-2-methylpropanamid,14) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (5-fluoro-1H) -indol-2-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide

15) N-/l(R)-i (1,2-dihydro-1-methansulfony1-5-fluorspiro-/3H-indol-3,4'-piperidin/-l -yl)karbonyl/-2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid15) N- [1 (R) -1- (1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-5-fluorospiro [3H-indol-3,4'-piperidin] -1-yl) carbonyl] -2- (5) (fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide

15) N-(1(R)-/(1,2-dihydro-l-(2-ethoxykarbonyl)methylsulfonylspiro/3H-indol-3, 4'-piperidin/-l '-yDkarbonyl/-2-(lH-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,15) N- (1 (R) - [(1,2-dihydro-1- (2-ethoxycarbonyl) methylsulfonylspiro] -3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-ylcarbonyl) -2- (1H- indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide

17) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l,l-dioxospiro-(3H-benzorhiofen-3,4'-piperidin/-!'-yl)karbony1/-2-( fenylmethy1oxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.17) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1,1-dioxospiro- (3H-benzothiophene-3,4'-piperidin) -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Jako zvláště výhodné látky, podporující sekreci růstového hormonu je možno uvést:Particularly preferred growth hormone secretagogues are:

N-/1(R) -/ (1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3, 4' -piperidin/-! -yl)karbony1/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methyl?ropanamidmesylát,N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indol-3,4'-piperidin] -1-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino -2-methylpropanamide mesylate,

N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4 -piperidin/-!'-yl)karbonyl/-3-fenylpropyl/-2-amino-2-methylpropanamid, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -3-phenylpropyl] -2-amino-2- methylpropanamide, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

známa z lit spisech 435, 3 944known from Lit. 435, 3 944

Příprava bifosfonových kyselin je příklady je možno nalézt v US patentových č. 3 251 907, 3 472 137, 3 534 125, 3 940 raturyPreparation of biphosphonic acids by way of example can be found in U.S. Patent Nos. 3,251,907, 3,472,137, 3,534,125, 3,940 ratures

599 .599.

962 422, 4962 422.4

576 376, 4 4 922 007, 4 soisu č . 252576 376, 4 922 007, 4 soisu no. 252

054 054 533, 533, /4 / 4 257 108, 257 108, 4 327 4 327 033, 4 UQ7 033.4 UQ7 751, 751, 621 621 077, 077, d d 524 947, 524 947, 4 745 4 745 654, 654, 4 761 4 761 406 , 406, 942 942 157 157 a 5 and 5 227 305 227 305 , v ev , in ev rcpskem pat rcpskem pat entovém entovém 504 504 a v and v likaci J likaci J . Org. . Org. Chem. Chem. , 36, , 36, 3343, 19 3343, 19

Representativní lázky s. uvedeným účinkem byly popsán/ v US patentových spisech č. 3 239 345, 4 036 979, 4 4L1 390 5 206 235, 5 234 241, 5 310 737 a 5 317 017, v evropských patentových spisech č. 144 230 a 513 974 a ve zveřejněných mezinárodních patentových přihláškách č. WO 94/07485,Representative baths having this effect have been described in U.S. Patent Nos. 3,239,345, 4,036,979, 4L1,390 5,206,235, 5,234,241, 5,310,737 and 5,317,017, in European Patent Nos. 144,230 and 513,974 and International Patent Application Publication Nos. WO 94/07485,

WO 94/08533 a WO 94/13695 a v publikaci Science 260, 1640 - 1543, (11. června 1993).WO 94/08533 and WO 94/13695 and Science 260, 1640-1543 (June 11, 1993).

Přípravu látek, podporujících sekreci růstového hormonu, obecných vzorců I a II pro použití v kombinaci podle vynálezu je možno uskutečnit různými postupy. Podrobnosti budou uvedeny v následujících reakčních schématech.The preparation of growth hormone secretagogues of formulas I and II for use in the combination of the invention can be accomplished by a variety of methods. Details will be given in the following reaction schemes.

- 17 SCHÉMA 1- 17 SCHEME 1

Rt—η—N-LRt-η-N-L

Chráněné deriváty aminokyselin vzorce 1 jsou v celé radě případů běžně dodávány. Ochrannou skupinou ve významu L jsou například skupiny BOC nebo C3Z. Další chráněné deriváty aminokyselin obecného vzorce 1 je možno připravit postupy, známými z literatury. Řada spiropiperidinů a spiroazepinových sloučenin (n = 2) vzorce 2 a 2a je z literatury známá, z těchto látek je možno vytvořit deriváty na fenylové nebo heteroarylové části při použití standardních postupu, jako jsou například halogenace, nitrace, sulfonylace a podobně. Různé spiropiperidinové a spiroazepinové deriváty, substituované na fenylové nebo heteroarylové části je možno připravit následujícími postupy, známými z literatury, při použití meziproduktů, které jsou rovněž substituovány na fenylové nebo heteroarylové skupině. Ve schématech, které dále následují za schématem 1 jsou syntetické metody ilustrovány pouze na spiropiperidinových derivátech, je však zcela zřejmé, že popsané přeměny je rovněž možno uskutečnit na radě vyšších homologů za vzniku sloučenin obecných vzorců I a II, v nichž n = 2.Protected amino acid derivatives of formula 1 are commercially available in a number of cases. The protecting group L is, for example, BOC or C3Z. Other protected amino acid derivatives of formula 1 may be prepared by literature procedures. Numerous spiropiperidines and spiroazepine compounds (n = 2) of formulas 2 and 2a are known in the literature to form derivatives at the phenyl or heteroaryl moieties using standard procedures such as halogenation, nitration, sulfonylation and the like. Various spiropiperidine and spiroazepine derivatives substituted on the phenyl or heteroaryl moiety can be prepared by the following literature procedures using intermediates that are also substituted on the phenyl or heteroaryl moiety. In the schemes that follow Scheme 1, the synthetic methods are illustrated only on spiropiperidine derivatives, but it will be understood that the described conversions can also be performed on a number of higher homologs to give compounds of formulas I and II in which n = 2.

Meziprodukty obecných vzorců 3 a 3a je možno syntetizovat tak, jak je uvedeno ve schématu 1. Vazba spiropiperidinových derivátů obecných vzorců 2 a 2a na chráněné aminokyseliny obecného vzorce 1, v němž L znamená příslušnou ochrannou skupinu snadno probíhá v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu v přítomnosti činidla, napomáhajícího uskutečnění vazby, například DCC nebo EDC a v přítomnosti HOBT. Vazbu je možno uskutečnit také jiným vazným činidlem, například BOP v inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu. Nežádoucí vedlejší produkty je možno odstranit a současně je možno meziprodukty čistit chromatografií na silikagelu, obvykle se používá rychlá chromatografie podle publikace W. C. Still, M. Kahn a A. Mitra, J. Org. Chem., 43, 2923, 1978, MPLC nebo preparativní TLC.Intermediates of formulas 3 and 3a can be synthesized as shown in Scheme 1. Coupling of spiropiperidine derivatives of formulas 2 and 2a to protected amino acids of formula 1 wherein L is an appropriate protecting group readily takes place in an inert solvent such as dichloromethane in the presence of a coupling aid, such as DCC or EDC, and in the presence of HOBT. The coupling may also be effected by another coupling agent, for example BOP in an inert solvent such as dichloromethane. Unwanted by-products can be removed while the intermediates can be purified by silica gel chromatography, usually by flash chromatography according to W. C. Still, M. Kahn and A. Mitra, J. Org. Chem., 43, 2923, 1978, MPLC or preparative TLC.

Přeměnu sloučenin obecných vzorců 3 a 3a na meziproduktu obecných vzorců 4 a 4a je možno uskutečnit tak, jak je znázorněno v následujícím schématu 2.Conversion of the compounds of Formulas 3 and 3a to the intermediate of Formulas 4 and 4a can be accomplished as shown in Scheme 2 below.

SCHÉMA 2 ?^S SCHEME 2? ^WITH

R,—j—N—L COR 1 = N-L CO

*2* 2

R,—y—N-HR, —y — N-H

R₂?eR ₂ ? E

R,-j-N-LR 1 -j-N-L

R, ^Rs I² I⁵ R, ^R with I ² I ⁵

Rt-j-N-HRt-J-N-H

Odstranění benzyloxykarbonylové skupiny je možno uskutečnit radou známých postupů. Je například možno použít katalytickou hydrogenaci vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia nebo platiny v protickém rozpouštědle, například v methanolu. Tam, kde katalytickou hydrogenaci není možno uskutečnit vzhledem k přítomnosti dalších potenciálně reak20 tivních funkčních skupin, je možno dosáhnout odstranění benzyloxykarbonylových skupin také působením roztoku bromovodíku v kyselině octové. Odstranění ochranných skupin BOC je možno uskutečnit v rozpouštědle, například v methylenchloridu nebo methanolu působením silné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo trífluoroctové. Podmínky, při jejichž -použití je možno odstranit další popřípadě přítomné ochranné skupiny, je možno nalézt v publikac Greene T., Wuts P. G. M., Protective Groucs in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, NY 1991.Removal of the benzyloxycarbonyl group can be accomplished by a number of methods known in the art. For example, catalytic hydrogenation with hydrogen in the presence of a palladium or platinum catalyst in a protic solvent such as methanol may be used. Where catalytic hydrogenation is not possible due to the presence of other potentially reactive functional groups, removal of the benzyloxycarbonyl groups can also be achieved by treatment with hydrogen bromide in acetic acid. Removal of the BOC protecting groups may be accomplished in a solvent such as methylene chloride or methanol by treatment with a strong acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid. Conditions for deprotection of other optional protecting groups may be found in Greene T., Wuts P. G. M., Protective Grougs in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991.

SCHÉMA 3SCHEME 3

Ro Rg | l^s Ro Rg | l ^s

R,—j-N-HR 1 = N-H

R, Rg O R₄ R,—-N-C-A-NR, R 8 OR ₄ R, —NANAN

COWHAT

CO ^{or L} CO ^{or L}

HOOC-A-N-R_s 6HOOC-ANR _with 6

2. 322. 32

R.R.

HOOC-A-N-L 7HOOC-A-N-L

R, Rg O i ~ ¹ R, R 8 O i ~ ¹

R·,—f-N-C-A-N COR 6, —N-C-A-NCO

Rg or LRg or L

iand

Meziprodukty obecných vzorců 5 a 5b, v nichž A znamená methylenovou nebo substituovanou methylenovou skupinu je možno připravit způsobem, znázorněným ve schématu 3 vazbou meziproduktů obecných vzorců 4 a 4a na aminokyselině obecného vzorce 6 v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu při použití vazného činidla, jako EDO nebo DCC a v přítomnosti HOBT. Aminokyseliny obecného vzorce 6 jsou známé aminokyseliny nebo jde o aminokyseliny, které je možno snadno syntetizovat postupy, které jsou analogické způsobu výroby známých sloučenin nebo jsou uvedeny v literatuře. Vazbu je možno usku tečnit také při použití vazného činidla typu BOP v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu.Intermediates of formulas 5 and 5b wherein A is methylene or substituted methylene may be prepared as shown in Scheme 3 by coupling intermediates of formulas 4 and 4a to the amino acid of formula 6 in an inert solvent such as dichloromethane using a coupling reagent such as EDO or DCC and in the presence of HOBT. The amino acids of formula (6) are known amino acids or can be readily synthesized by methods analogous to those for the known compounds or reported in the literature. The coupling can also be carried out using a BOP-type coupling agent in an inert solvent such as dichloromethane.

V případě, že R₄ nebo R^ znamenají atomy vodíku, pak je možno pro vaznou reakci použít aminokyseliny obecného vzor ce 7, v nichž L znamená ochrannou skupinu ve svrchu uvedeném významu, čímž se získají meziprodukty obecných vzorců 5a a 5c. Odstranění ochranné skupiny L z těchto sloučenin je pak možno uskutečnit známými postupy.When R ₄ or R 6 are hydrogen atoms, the amino acids of formula 7 in which L is a protecting group as defined above can be used for the coupling reaction to give intermediates of formulas 5a and 5c. Removal of the protecting group L from these compounds can then be accomplished by known methods.

SCHÉMA 4SCHEME 4

I R₄ a/nebo R₅ = H kde R₄ a/nebo R₅ jsou C, _-alkyl, popr.substitIR ₄ and / or R ₅ = H wherein R ₄ and / or R ₅ are C 1-6 -alkyl, optionally substituted

1—5 »>1—5 »>

Sloučeniny obecných vzorců I a II, v nichž R_d a/nebo R^ znamenají acomy vodíku, mohou být dále zpracovány na nové sloučeniny obecných vzorců I a II (výhodný postranní řetězec ve významu R? je CH2“CH(CH)-CH2X, kde X = K nebo OH), které jsou substituovány na aminoskupině způsobem podle schématu 4.Compounds of formulas I and II in which R _d and / or R 6 are hydrogen acoms can be further processed to novel compounds of formulas I and II (a preferred side chain in the meaning of R 7 is CH 2 CH (CH) -CH 2 X, wherein X = K or OH), which are substituted at the amino group by the method of Scheme 4.

8eduktivní aminaci sloučenin I a II působením aldehydu je možno uskutečnit za známých podmínek, například katalytickou hydrogenací vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na baží platiny, paladia nebo niklu nebo působením chemických redukčních činidel, jako jsou kyanhydroborátsodný a podobně v inertním rozpouštědle, jako methanolu neoo ethanolu. Obdobnou transformaci·je možno uskutečnit také přes otevření epoxidového kruhu.The reductive amination of compounds I and II with an aldehyde can be carried out under known conditions, for example by catalytic hydrogenation of hydrogen in the presence of a platinum, palladium or nickel catalyst or by treatment with chemical reducing agents such as sodium cyanoborohydride and the like in an inert solvent such as methanol or ethanol. A similar transformation can also be accomplished through the opening of the epoxy ring.

SCHÉMA 5SCHEME 5

CO iCO i

D.D.

3a3a

neboor

R,—j—N-H CO neboR 1 = N-H CO or

liif

D,D,

Sloučeniny obecných vzorců I a II, v nichž A znamená skupinu N(R₂)-(CH₂)_z-C(R₇) (R_7a)-(Ch',)_v . je možno připravit podle schématu 5 tím způsobem, že se sloučeniny vzorců 4 nebo 4a uvedou do reakce s reakčním činidlem obecného vzezc8, v němž X znamená snadno odštěpitelnou skupinu, například atom chloru, bromu nebo jodu nebo imidazolylovou skupinu.Compounds of formulas I and II in which A represents a group N (R ₂₎ - (CH _{2) a} -C (R ₇₎ (R _7a) - (CH ') _v. may be prepared according to Scheme 5 by reacting compounds of formulas 4 or 4a with a reagent of the formula wherein X is a readily cleavable group such as a chlorine, bromine or iodine atom or an imidazolyl group.

Je také možno sloučeniny vzorce 4 a 4a uvést do reakce s iso kyanátem obecného vzorce 9 v inertním rozpouštědle, napříkla v 1,2-dichlorethanu. V případě, že R^ nebo R_ ve výsledném produktu je atom vodíku, budou reakční Činidla vzorce 8 a 9 opatřena odstranitelnou ochránítelnou skupinou L v poloze skupin R^ nebo R-.It is also possible to react the compounds of formula 4 and 4a with an isocyanate of formula 9 in an inert solvent, for example in 1,2-dichloroethane. When R ^ or R R in the resulting product is hydrogen, the reagents of formulas 8 and 9 will be provided with a removable protecting group L at the position of R ^ or R-.

Sloučeniny vzorce I a II pro kombinaci podle vynálezu je také možno připravit způsobem, uvedeným v reakčních schématech 5, 7 a 8.The compounds of formula (I) and (II) for the combination according to the invention may also be prepared as outlined in reaction schemes 5, 7 and 8.

Chráněné deriváty aminokyselin vzorce 10 jsou v celé řadě případů běžně dodávány. Jde o estery, v nichž M znamená methyl, ethyl nebo benzyi. Další chráněné aminokyseliny ve formě esterů je možno připravit klasickými postupy, kťeré' jsou v oboru běžně známy. Některé z těchto postupů spočívají v tom, že se chráněná aminokyselina uvede do reakce s diazcalkanem a ochranná skupina L se odstraní, nebo se nechá aminokyselina reagovat 5 příslušným alkoholem v přítomnosti sil né kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo p-tolue.n sulfonové. Syntetické postupy pro přípravu nových aminokyselin pak budou dále pospány ve schématech 14, 15 a 15.Protected amino acid derivatives of formula 10 are commonly supplied in a number of cases. These are esters in which M is methyl, ethyl or benzyl. Other protected amino acids in the form of esters can be prepared by conventional methods known in the art. Some of these procedures involve reacting the protected amino acid with diazcalkane and removing the protecting group L, or reacting the amino acid with the appropriate alcohol in the presence of a strong acid such as hydrochloric acid or p-toluene sulfonic acid. Synthetic procedures for the preparation of new amino acids will then be described in Schemes 14, 15 and 15.

SCHÉMA 6 fjísSCHEME 6 fjís

R₁—p-N-H COOM 10R ₁ COOM -pNH 10

HOOC-A-Ň-Rs neboHOOC-A-N-Rs or

HOOC-A-N-LHOOC-A-N-L

R,—j—N—O-A—N-R₅ COOMR 1 = N-OA-NR ₅ COOM

R₂ Rg O R*R ₂ Rg OR *

I ⁴ I ³ II II ⁴ I ³ II I

R₁—j-N-C-A-N-L COOMR ₁ —NCANL COOM

11a11a

Meziprodukt obecných vzorců li a lia je možno pri praví- tak, jak je znázorněno ve schématu 6 vazcou aminu vzorce 10 na aminokyseliny vzorce 6 a/nebo 7, v nichž L znamená' ochrannou skupinu ve významu, který byl uveden svr chu ve schématu 3. V případě, že ve sloučenině vzorce 11 nebo 11a má být přítomna vazba typu močoviny, je možno ji zavést způsobem, který bylThe intermediate of formulas II and IIa can be prepared as shown in Scheme 6 by an amine bond of formula 10 to amino acids of formula 6 and / or 7, wherein L is a protecting group as defined in Scheme 3. Where a urea-type bond is to be present in a compound of formula 11 or 11a, it may be introduced in a manner such as

SWITH

Ri—j—“ N-C-A-N-R_s COOMRi — j— “NCANR _with COOM

R2 Rg O R₄ R 2 OR ₄

I ^ώ I ^α II I * ^{Ώ α} I I II I *

R,—j-N-C-A-N-L COOMR 1 = N-C-A-N-L COOM

11a znázorněn svrchu’ve schématu 5.11a is shown in Scheme 5 above.

C Η E M A 7 ?2 *5 OC Η E M A 7 2 2 * 5 O

Ri~p-C-A-N-RjR 1 -p-C-A-N-R 1

COOH __ 12COOH __ 12

Ro Rg O R4 ι ^ώ i ³ 11 iRo Rg R4 ^ι ώ O ³ and 11 and

Rj—j-N-C-A-N-LR 1 -j-N-C-A-N-L

COOHCOOH

12a12a

Tak jak je znázorněno ve schématu 7, je možno uskutečnit přeměnu esterů obecných vzorců 11 nebo 11a na kyseliny obecných vzorců 12 nebo 12a jako meziprodukty celou radou postupů, které jsou v oboru známy. Například methylestery a ethylestery je možno podrobit hydrolýze působením hydroxidu lithného v erotickém rozpouštědle, například ve vodném methanolu. Mimoto je možno dosáhnout odstranění be.nzylové skupiny rovněž celou řadou v podstatě reduktivních postupů včetně hydrogenace v přítomnosti katalyzátoru na bázi platiny nebo paladia, reakce se provádí v protickém rozpouštědle, · například v methanolu. Allylestery je možno rozštěpit působením tetrakistrifenylfosfinpaladia jako katalyzátor v přítomnosti kyseliny 2-ethylhexanové v celé řadě rozpouštědel, například v ethylacetátu a dichlormethanu, jak bylo popsáno v publikaci J. Qrg. Chem., 1982, 4?, 587.As shown in Scheme 7, the conversion of esters of formulas 11 or 11a to acids of formulas 12 or 12a as intermediates can be accomplished by a variety of procedures known in the art. For example, methyl and ethyl esters may be subjected to hydrolysis by treatment with lithium hydroxide in an erotic solvent, for example aqueous methanol. In addition, the benzyl group can also be removed by a number of substantially reductive processes, including hydrogenation in the presence of a platinum or palladium catalyst, in a protic solvent such as methanol. The allyl esters can be cleaved by treatment with tetrakistriphenylphosphine palladium as a catalyst in the presence of 2-ethylhexanoic acid in a variety of solvents such as ethyl acetate and dichloromethane as described in J. Qrg. Chem., 1982, 4, 587.

Kyseliny obecných vzorců 12 nebo I2a je možno převést na sloučeniny obecných vzorců 5 a 5a nebo 5’o a 5c způsobem, který je popsán ve schématu 8.Acids of formulas 12 or 12a can be converted to compounds of formulas 5 and 5a or 5 'and 5c by the method described in Scheme 8.

SCHÉMA 8 f² Ο R.SCHEME 8 f ² Ο R.

R,—j— N-C-A-NR 1 = N-C-A-N

CO R_snebo LCO R _s or L

IAND

R₂ O R* i⁴ I ii iR ₂ OR * i ⁴ I ii i

R₁-j-N-G-A-N-R₅ R ₁ -jNGANR ₅

COOH r₂ O lji< ^-j-N-C-A-N-LR ₂ COOH O lji <^ -jNCANL

COOHCOOH

12a12a

5o a .5c5o and .5c

Vazbu spiropiperidinových derivátů obecných vzorců 2 a 2a na kyseliny obecných vzorců 12 nebo 12a, v nichž L znamená příslušnou ochrannou skupinu je možno snadno uskutečnit v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu při použití vazného činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu DCC nebo EDC v přítomnosti 1-hydroxybenzthiazolu, HOBT.The coupling of the spiropiperidine derivatives of formulas 2 and 2a to the acids of formulas 12 or 12a in which L is an appropriate protecting group is readily accomplished in an inert solvent such as dichloromethane using a coupling agent such as dicyclohexylcarbodiimide DCC or EDC in the presence of 1-hydroxybenzthiazole. HOBT.

Vazbu je však také možno uskutečnit při použití vazného činidla typu benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium23 hexafluorfosfátu, 30P, v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu. Přeměnu sloučenin 5a a 5c na sloučeniny obecných vzorců I a II je možno uskutečnit odstraněním ochranné skupiny L. V případě, že R^ a/nebo R_ znamená atom vodíku, je možno uskutečnit popřípadě adici substituovaných alkylových skupin na atom dusíku, tak jak js znázorněno svr chu ve schématu 4.However, the coupling may also be effected using a benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium-23 hexafluorophosphate, 30P binder, in an inert solvent such as dichloromethane. Conversion of compounds 5a and 5c to compounds of formulas I and II may be accomplished by deprotection of L. If R 1 and / or R 2 is hydrogen, optionally substituted alkyl groups may be added to the nitrogen atom as shown. in schema 4.

Příprava oxyge.ncvaných spiroindanylpíperidinovyčh me ziprodukců je znázorněna ve schématu 9. Jde o sloučeniny, v nichž R_ i R-. znamenají atomy vodíku. Postupuje se tak, J3. JO že se na chráněný spíroindanový derivátu vzorce 13 působí hydroborátem s následujícím oxidativním zpracováním působením pyridiniumchlorchromanu, čímž se získá výsledný spiro· indanon vzorce 14.The preparation of oxyglycated spiroindanyl piperidine intermediates is shown in Scheme 9. These are compounds in which both R @ 1 and R @ 2 are present. are hydrogen atoms. The procedure is J3. The protected spiroindan derivative of formula 13 is treated with a hydroborate followed by oxidative treatment with pyridinium chlorochroman to give the resulting spiro-indanone of formula 14.

Ve schématu 10 je znázorněna přeměna spiroindanových derivátů na benzolaktamové meziprodukty. Na spiroindanonové deriváty se působí kyselinou dusikovodikovou v inertním rozpouštědle, například v chloroformu podle Schmidtovy reakce, jde o jednu z řady metod, která je pro tuze transformaci uvedena v literatuře. V tomto případě se vytvoří směs dvou 'oenzolaktamů. Isomery je možno snadno oddělit chromatografií na silikagelu. Získané meziprodukty je pak možno zbavit ochranných skupin a zařadit do sloučenin pro sekreci růstového hormonu tak, jak je znázorněno svrchu ve schématech 1 a 8 při použití meziproduktu obecného vzorce 2.Scheme 10 shows the conversion of spiroindan derivatives to benzolactam intermediates. Spiroindanone derivatives are treated with hydrochloric acid in an inert solvent, for example in the chloroform according to the Schmidt reaction, one of a number of methods which has been reported in the literature for rigid transformation. In this case, a mixture of two oenzolactams is formed. Isomers can be readily separated by silica gel chromatography. The resulting intermediates can then be deprotected and incorporated into growth hormone secretion compounds as shown in Schemes 1 and 8 above using the intermediate of Formula 2.

Alkylací sloučenin vzorce 15 nebo 15 působením alkylhalogenidu v rozpouštědle, například v dimethylformamidu v přítomnosti hydridu sodíku je možno získat sloučeniny vzorce 17 a 18, v nichž znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jak je znázorněno ve schématu 10A.Alkylation of compounds of formula 15 or 15 with an alkyl halide in a solvent such as dimethylformamide in the presence of sodium hydride provides compounds of formulas 17 and 18 wherein alkyl is 1-4 carbon atoms, as depicted in Scheme 10A.

SCHÉMA 10A nebo 16SCHEME 10A or 16

L LL L

Další možné přeměny sloučenin obecných vzorců 15 aOther possible conversions of the compounds of formulas 15 and 15

1S jsou znázorněny ve schématech 11 a 11A.1S are shown in Schemes 11 and 11A.

SCKEMA1LSCKEMA1L

SCHÉMA 11ASCHEME 11A

NN

LAHLAH

NN

NiNi

například benzylovou skupinu, je možno amidy redukovat oři použití lithiumaluminiumhydridu za vzniku a obecnýc vzorců 19 a 21. Tyto aminy, v nichž R₂ znamená atom vodíku je pak možno podrobit alkylací, arylaci nebo acylací nebo je možno je uvést do reakce se substituovanými sulfonylhaiogenidy nebo isokyanáty za známých podmínek, čímž se získají sloučeniny obecných vzorců 20 a 22. Odstraněním ochranné skupiny L hydrogenolýzou při použití paladia jako katalyzátoru je možno získat meziprodukty, které je možno začlenit do siou cenin pro sekreci růstového hormonu pro použití v kombinaci podle vynálezu při použití postupů, znázorněných svrchu ve schématech 1 a 8, v nichž se užívá základní meziprodukt obecného vzorce 2.for example, benzyl, amides can be reduced using lithium aluminum hydride to give the formulas (19) and (21). The amines in which R @ ₂ is hydrogen can then be alkylated, arylated or acylated, or reacted with substituted sulfonyl halides, or isocyanates under known conditions to give compounds of formulas 20 and 22. Removal of the protecting group L by hydrogenolysis using palladium as a catalyst provides intermediates which can be incorporated into the growth hormone secretion nets for use in combination with the invention using procedures as shown in Schemes 1 and 8 above, employing the basic intermediate of Formula 2.

Ve schématu 12 je znázorněn další možný postup pro získání 1,2,3,4--atrahydrosp iro/isochinolin-4,4'-píperidinového/kruhovéhc systému. Postupuje se tak,--že se chráněný spiroindenový derivát podrobí ozonolýze s následným působě ním dimethylsulfIdu, čímž se jako meziprodukt získá hemiacetal vzorce 24. Z tohoto meziproduktu se pak reduktivní aminaci a acylací získá amin vzorce 25. Ochranná skupina L na aminoskupině má svrchu uvedený význam.Scheme 12 illustrates another possible process for obtaining a 1,2,3,4-atrahydrospiro / isoquinoline-4,4'-piperidine / ring system. This is accomplished by subjecting the protected spiroindene derivative to ozonolysis followed by treatment with dimethylsulfide, thereby obtaining the hemiacetal of formula 24 as an intermediate. Reductive amination and acylation then yields the amine of formula 25. The amino protecting group L has the above-mentioned amino protecting group. importance.

IZIZ

! 1) KCI i 2) H2, Pd/C! 1) KCl; and 2) H2, Pd / C

Analogy vzorce 26, v nichž X a Y znamenají oba atomy vodíku nebo jeden z nich znamená atom vodíku a druhý hydroxyskupinu nebo společně tvoří atom kyslíku, je možno připravit postupy, které jsou známá a byly popsány v literatuře. Například, jak je znázorněno ve schématu 13, je možno připravit spiro/2H-l-benzopyran-2,4'-piperidinový/ analog ze substituovaného nebo nesubstituovaného 2-hydroxyacetofenonu a příslušně chráněného 4-piperidonu způsobem podle publikace Kabbe H. J., Synthesis, 1978, 886 - 887 a podle citací, v této publikaci uvedených. 2-hydroxyacetofenony se běžně dodávají nebo je možno je připravit způsoby, které byly popsány v literatuře, například v publikacích Chang C. T a další, J. Am. Chem. Soc., 1961, 3414 - 3417 a Elliott J. M. a další, J.Analogues of formula 26 wherein X and Y are both hydrogen or one of which is hydrogen and the other hydroxy or together form an oxygen atom can be prepared by methods known in the literature. For example, as shown in Scheme 13, a spiro (2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine) analog can be prepared from substituted or unsubstituted 2-hydroxyacetophenone and the correspondingly protected 4-piperidone by the method of Kabbe HJ, Synthesis, 1978 , 886-887 and the references cited therein. 2-Hydroxyacetophenones are commercially available or can be prepared by methods described in the literature, for example, by Chang C. T et al., J. Am. Chem. Soc., 1961, 3414-3417 and Elliott J.M. et al., J.

Med. Chem., 1992, 35, 3973 - 3976. Odstraněním ochranných skupin podle publikací Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. , Wuts ?. G., John Wiley and Sons, New York, 1991 a Clofson R. A. a další, J. Org. Chem., 198^, 49, 2081 až 2082 se získá amin, který je pak možno začlenit do sloučenin pro zvýšenou sekreci růstového hormonu způsobem, popsaným ve schématech 1 a 8 při použití meziproduktu vzorce 2.Copper. Chem., 1992, 35, 3973-3976. Deprotection according to Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W., Wuts. G., John Wiley and Sons, New York, 1991; and Clofson, R. A. et al., J. Org. Chem., 198, 49, 2081-2082 to provide an amine which can then be incorporated into growth hormone secretion compounds as described in Schemes 1 and 8 using the intermediate of Formula 2.

Ketanová funkce ve sloučeninách obecného vzorce 27 může být redukována na alkoholovou funkci při použití hydroborátu sodíku nebo může být zcela redukována až na methylenovou skupinu známým způsobem. Například je možno redukcí ketonu působením hydroborátu sodného s následným působením koncentrované kyseliny chlorovodíkové a hydrogenací získat sloučeniny obecného vzorce 29. Aminy vzorce 27, 23 nebo 29 je pak možno začlenit do látek, podporujících sekreci růstového hormonu podle schémat i a 3 při použití meziproduktu vzorce 2. Ketonovou funkci je také často možno redukovat až po vytvoření sloučeniny vzorce I.The ketane function in the compounds of Formula 27 can be reduced to the alcohol function using sodium borohydride or can be completely reduced to the methylene group in a known manner. For example, compounds of formula 29 can be obtained by reduction of the ketone with sodium borohydride followed by concentrated hydrochloric acid and hydrogenation. The amines of formula 27, 23 or 29 can then be incorporated into the growth hormone secretagogues of Schemes I and 3 using an intermediate of formula 2. The ketone function can also often be reduced only after the formation of the compound of formula I.

Přípravu chirálních hydroxyspiro/2H-l-benzopyran-2,4 úpiperidinových/ analogů je možno uskutečnit při použití opticky aktivních redukčních činidel a krystalizací diastereomerních solí.The preparation of chiral hydroxyspiro (2H-1-benzopyran-2,4-piperidine) analogs can be accomplished using optically active reducing agents and crystallization of diastereomeric salts.

Sloučeniny obecného vzorce I a II je možno připravit z celé rady substituovaných přírodních i syntetických aminokyselin, například obecného vzorce 30, 6 a 7, v nichž A znamená skupinu -(CH„),-0(R_)(R- )-(CH-) -. Příprava řady těch— X / /3. c, y to kyselin bylo popsáno v US patentovém spisu č. S 206 237.Compounds of formulas I and II may be prepared from a variety of substituted natural and synthetic amino acids, for example, of formulas 30, 6 and 7, wherein A is - (CH 2) -, O (R) - (R) - (CH) -) -. Preparation of a series of those— X / / 3. These acids have been described in U.S. Pat. No. S 206 237.

Příprava meziproduktů v racemické formě se provádí klasickými postupy, které jsou běžně v oboru známé, například podle publikace Williams R. M., Synthesis of Optically Active alfa-Amino Acids, Pergamen Press, Oxford, 1989, sv. 7.The preparation of the intermediates in racemic form is carried out by conventional techniques known in the art, for example, according to Williams R. M., Synthesis of Optically Active Alpha-Amino Acids, Pergamen Press, Oxford, 1989, Vol. 7.

N,N,

CO,HCO, H

K rozdělení DL-aminokyselin existuje řada postupů. Jedním z běžných postupů je dělení chráněných mezoproduktu s chráněnou aminoskupinou nebo karboxylovou skupinou nebo krystalizace soLí, odvozených od opticky aktivních kyselin nebo aminů. Aminoskupinu meziproduktu, chráněného na karboxylové skupině je možno vázat na opticky aktivní kyseliny svrchu uvedeným způsobem. Dělení jednotlivých diastereomerů chromatografickým způsobem nebo krystalizací s následnou hydrolýzou chirálníno amidu vede k získání rozdělených amino kyselin. Podobně je možno převést meziprodukty, chráněné na aminoskupině na směs chirálních esterů a amidu. Dělením to diastereomerní směsi svrchu uvedeným způsobem s následnou hydrolýzou jednotlivých diastereomerů se pak získají D- a L—aminokyseliny. Enzymatické postupy pro dělení N-acetylových derivátů DL-aminokyselin bylo popsáno v publikaci Whitesides a další, J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 6354 - 636There are a number of techniques for separating DL-amino acids. One common procedure is the resolution of protected amino or carboxyl protected intermediates or crystallization of salts derived from optically active acids or amines. The amino group of the carboxyl-protected intermediate can be linked to the optically active acids as described above. Separation of the individual diastereomers by chromatography or crystallization followed by hydrolysis of the chiral amide yields the separated amino acids. Similarly, amino-protected intermediates can be converted to a mixture of chiral esters and amide. By separating the diastereomeric mixtures as described above, followed by hydrolysis of the individual diastereomers, the D- and L-amino acids are then obtained. Enzymatic procedures for the separation of N-acetyl derivatives of DL-amino acids have been described in Whitesides et al., J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 6354-636

V případě, že je žádoucí syntetizovat meziprodukty v opticky čisté formě, je možno postupovat tak, že se uskuteční 1) asymetrická elektrofilní aminace chirálních enolátů podle J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 6394 - 6395, 6395 - 6397 a 6397 - 6399, 2) asymetrická nukleofilní aminace opticky aktivních karbcnylových derivátů podle J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 1906 nebo Tetrahedron Lett., 1987, 28, 32, 3) diastereoselektivní alkylace chirálních glycinenolátových synthcnů podle J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9275, nebo J. Crg. Chem. 1939, 54, 3916, 4) diastereoselektivní nukleofilní adice na chirální elektrofilní glycínátový syndrom podle J. Am. Chem. Soc., 1935, 108, 1103, 5) asymetrická hydrogenace prochirálních derivátů dehydroaminokyselin podle Asymmetric Synthesis, Chiral Catalysis, Morrison J. D., Ed. Academie Press, Orlando, EL, 1985, sv. 5, a 6) enzymatická syntéza podle Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1978, 17, 176.If it is desired to synthesize the intermediates in optically pure form, one may proceed by 1) asymmetric electrophilic amination of the chiral enolates according to J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 6394 - 6395, 6395 - 6397 and 6397 - 6399, 2) asymmetric nucleophilic amination of optically active carbonyl derivatives according to J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 1906 or Tetrahedron Lett., 1987, 28, 32, (3) diastereoselective alkylation of chiral glycinenolate syntheses according to J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9275, or J. Crg. Chem. 1939, 54, 3916, 4) diastereoselective nucleophilic addition to chiral electrophilic glycine syndrome according to J. Am. Chem. Soc., 1935, 108, 1103, 5) asymmetric hydrogenation of prochiral dehydroamino acid derivatives according to Asymmetric Synthesis, Chiral Catalysis, Morrison JD, Ed. Academic Press, Orlando, EL, 1985, Vol. 5, and 6) the enzymatic synthesis of Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1978, 17,176.

SCHÉMA 14SCHEME 14

2)PdCI₂/H₂ 2) PdCl ₂ / H ₂

Například alkylace enolátu diíenyloxazinonu vzorce 31 podle J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9275 působením cinnamyIbromidu v přítomnosti bis(trimethylsilyl)amidu sodného dobře probíhá za vzniku meziproduktu vzorce 32, který se pak převádí na požadovanou kyselinu' (D)-2-amino-5-fenylpentanovcu vzorce 33 odstraněním N-terc.butyloxykarbonylové skupiny působením kyseliny trifluoroctové a hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi chloridu paladnatého, jak je popsáno ve schématu 14For example, alkylation of dienyloxazinone enolate of formula 31 according to J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9275 by the action of cinnamyl bromide in the presence of sodium bis (trimethylsilyl) amide proceeds well to form the intermediate of formula 32, which is then converted to the desired acid (D) -2-amino-5-phenylpentanoic acid of formula 33 by removal of N- tert-butyloxycarbonyl groups by treatment with trifluoroacetic acid and hydrogenation in the presence of a palladium chloride catalyst as described in Scheme 14

SWITH

H co₂hH every ₂ h

H iH i

ΝχΝχ

CO,HCO, H

NaH/DMFNaH / DMF

Ar-CH_rXAr-CH X _r

Ar'Ar '

Meziprodukty obecného vzorce 30, které jsou deriváty 0-benzyl-(D)-šeřinu vzorce 34 je možno snadno připravit z odpovídajících substituovaných benzylhalogenidů a N-chráněr.é ho (D)-šeřinu vzorce 34. Ochranná skupina i je s výhodou SCO nebo C3Z. Benzylaci sloučeniny 34 je možno uskutečnit řadou známých postupů včetně deprotonacs působením dvou ekvivalent hydridu sodíku v inertním rozpouštědle, například DMF s následným působením jednoho ekvivalentu různých benzylhalogenidů podle Synthesis, 1989, 36, jak je znázorněno ve schéma tu 15.Intermediates of formula 30 which are derivatives of O-benzyl- (D) -sulphur 34 may be readily prepared from the corresponding substituted benzyl halides and N-protected (D) -sulphur 34. The protecting group i is preferably SCO or C3Z. Benzylation of compound 34 may be accomplished by a variety of known techniques including deprotonation with two equivalents of sodium hydride in an inert solvent such as DMF followed by one equivalent of various benzyl halides according to Synthesis, 1989, 36, as shown in Scheme 15.

0-alkyl-(D)-serinové deriváty je možno rovněž připravit alkylací podle schématu 15. Dalšími postupy, které by bylo možno použít pro přípravu (D)-serinových derivátů vzorce 35 zahrnují benzylaci meziproduktů s chráněnou karboxylovou skupinou, odvozených od sloučeniny 34 reakčními činidly vzorce ArCHgOC(=NH)CCLg, reakce je katalyzována kyselinou podle 0. Yonemitsu a další, Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 4244. Alkylací chirálních glycinenolátů podle J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9275, J. Org. Chem., 1989, 54, 3916, působením ArCKgOCHgX, kde X je odštepitelná skupina se získají sloučeniny vzorce 35. Mimoto je možno uvedenými postupy připravit a rozdělit D,L-O-aryl(alkyl)šeřiny.The O-alkyl- (D) -serine derivatives may also be prepared by alkylation according to Scheme 15. Other procedures that could be used to prepare the (D) -serine derivatives of Formula 35 include benzylation of carboxy-protected intermediates derived from compound 34 by reaction agents of the formula ArCHgOC (= NH) CCLg, the reaction is catalyzed by the acid of 0. Yonemitsu et al., Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 4244. Alkylation of the chiral glycinenolates of J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9275; J. Org. Chem., 1989, 54, 3916, treatment with ArCKgOCHgX, where X is a leaving group, yields compounds of Formula 35. In addition, D, L-O-aryl (alkyl) serines can be prepared and separated by the above procedures.

SCHÉMA 16SCHEME 16

HSHS

co₂h co₂h (Ol ^LOj n CO₂H n=1,2every ₂ h every ₂ h (Ol ^LOj n CO ₂ H n = 1,2

Alkylace N-chráněného (D)-cysteinu vzorce 36 se provádí způsobem, který byl popsán pro syntézu (0)-serinových derivátů a který bude dále podrobněji popsán působením sloučeniny vzorce R. -X, kde X znamená odštěpitelnou skupinu, například zbytek halogenidu nebo mesyloxyskupinu, jak je znázorněno ve schématu 15.The alkylation of the N-protected (D) -cysteine of formula 36 is carried out as described for the synthesis of (O) -serine derivatives, which will be described in greater detail below by the action of a compound of formula R. -X wherein X is a leaving group, e.g. mesyloxy as depicted in Scheme 15.

Oxidaci cysteinových derivátů vzorce 37 na sulfoxidy vzorce 38, v nichž η = 1 a na sulfony vzorce 38, v nichž n = 2 je možno uskutečnit působením celé řady oxidačních činidel. Oxidace sulfidů byla podrobně popsána v publikaci Org. Prep. Proced. I.nt., 1982, 14, 45. V případě syntézy sulfoxidů se často používá jodistan sodný podle publikace j. Org. Chem., 1957, 32, 3191, a pro syntézu sulfonů se často používá hydrogenpersíran draselný, ΟΧΟΝΞ, podle publikace Tetrahedron. Lett., 1981, 22, 1287.Oxidation of the cysteine derivatives of formula 37 to sulfoxides of formula 38 in which η = 1 and to sulfones of formula 38 in which n = 2 can be accomplished by treatment with a variety of oxidizing agents. Oxidation of sulfides has been described in detail in Org. Prep. Proced. I.nt., 1982, 14, 45. Sodium periodate is often used in the synthesis of sulfoxides according to J. Org. Chem., 1957, 32, 3191, and potassium hydrogen sulphate is frequently used for sulfone synthesis, according to Tetrahedron. Lett., 1981, 22, 1287.

je zřejmé, že podle svrchu uvedených schémat 1 a 8 je možno zařadit do látek, podporujících sekreci růstového hormonu celou řadu substituovaných aminokyselin. Sloučeniny, podporující sekreci růstového hormonu a obsahující sulfoxidovou nebo sulfonovou funkční skupinu je také možno připravit z cysteinových sloučenin při použití jodistanu sodného nebo hydrogenpersíránu draselného. V posledním stupni syntézy je také možno užít jako oxidační činidlo peroxid vodíku, jak je zřejmé ze schématu 17. Sulfoxidové analogy vzorce 40, v nichž η = 1 je možno oddělit od sulfonových analogů vzorce 40, v nichž n = 2 preparativní chromatografií na tenké vrstvěit will be appreciated that according to Schemes 1 and 8 above, a variety of substituted amino acids can be included in growth hormone secretagogues. Compounds that promote growth hormone secretion and containing a sulfoxide or sulfone functionality can also be prepared from cysteine compounds using sodium periodate or potassium hydrogen sulfate. In the final stage of the synthesis, hydrogen peroxide can also be used as the oxidizing agent, as shown in Scheme 17. Sulfoxide analogues of Formula 40 where η = 1 can be separated from sulfone analogues of Formula 40 wherein n = 2 by preparative thin layer chromatography

SCHÉMA 17SCHEME 17

Odstraněním ochranných skupin na amlr.oskupině no dosáhnout celou řadou postupů, které byly popsány a v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis Green, John Wiley and Sons, NY, 1981.Removal of the protecting groups on the amino group can be accomplished by a variety of procedures as described in Protective Groups in Organic Synthesis Green, John Wiley &amp; Sons, NY, 1981.

je mo.Ž svrchu T. W.is possible above T. W.

. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R^ a R^ znamenají atomy vodíku, je možno dále zpracovávat reduktivní alkylaci působením aldehydu svrchu uvedenými postupy nebo alkylaci, například reakcí s různými epoxidy. Produkty, získané jako hydrochloridy nebo trifluoracetáty se čisti běžným způsobem vysokotlakou kapalinovou chromatografií HPLC v reverzní fázi nebo překrystalováním.. Compounds of formula I in which R @ 1 and R @ 2 are hydrogen may be further processed by reductive alkylation by treatment with an aldehyde as described above or by alkylation, for example by reaction with various epoxides. The products obtained as the hydrochlorides or trifluoroacetates are purified in a conventional manner by reversed phase HPLC or by recrystallization.

Spiropiperidinové deriváty vzorce 41 je možno připravit řadou postupů včetně syntetických postupů, které budou dále popsány.The spiropiperidine derivatives of Formula 41 can be prepared by a variety of procedures including synthetic procedures, which will be described hereinafter.

Spiropiperidinové deriváty obecného vzorce 42, v němž L znamená určitou ochrannou skupinu, je možno syntetizovat při použití postupů, které jsou známé z literatury, například způsobem podle publikace H. Ong a další, J. Med. Chem., 1983, 23, 981 - 988. Dusíkový atom indolinového kruhu ve sloučenině vzorce 42, v němž L znamená ochrannou skupinu, například methylovou nebo benzylovou skupinu, je možno uvést do reakce s celou řadou elektrofilních látek, čímž se získají spiropiperidinové deriváty obecného vzorce 43, v nichž Rg může znamenat celou řadu funkčních skupin. Sloučeninu vzorce 42 je například možno uvést do reakce s isokyanáty v inertním rozpouštědle, například ichlormethanu, čímž se získají deriváty močovin , působením chlormravenčanu v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu se získají karbamáty, působením chloridů kyselin, anhydridů kyselin nebo acylimidazolů je možno získat amidy, působením sulfonylchloridů je možno získat sulfonamidy a působením sulfamylchloridů je možno získat sulfamidy. Dusíkový atom indolinového kruhu ve sloučenině vzorce 42 je také možno podrobit reduktivní alkylaci působením aldehydů za známých podmíjcek,..The spiropiperidine derivatives of formula 42 wherein L is a protecting group may be synthesized using methods known in the literature, for example, by the method of H. Ong et al., J. Med. Chem., 1983, 23, 981-988. The nitrogen atom of the indoline ring in a compound of Formula 42 wherein L is a protecting group, such as a methyl or benzyl group, can be reacted with a variety of electrophilic materials to provide spiropiperidine derivatives of general formula. of formula 43 wherein R 8 can be a variety of functional groups. For example, compound 42 may be reacted with isocyanates in an inert solvent such as dichloromethane to give urea derivatives by treatment with chloroformate in an inert solvent such as dichloromethane to give carbamates, acid chloride, acid anhydride or acylimidazole to form amides, sulfonyl chlorides can be obtained sulfonamides and sulfamyl chlorides can be obtained sulfamides. The nitrogen atom of the indoline ring in the compound of Formula 42 can also be subjected to reductive alkylation by treatment with aldehydes under known conditions.

V případě, že aldehyd, použitý při reduktivní aminaci je chráněn pomocí glyoxylové kyseliny obecného vzorce HCOCOOM, kde M znamená definovanou ochrannou skupinu, je možno skupinu M z produktu odštěpit a vytvořit jiný derivát. Mimoto je možno také meziprodukt vzorce 42 uvést do reakce s epoxidy za vzniku sloučenin vzorce 43, v nichž R_g znamená alkylovou nebo aralkylovou skupinu, substituovanou beta-hydroxyskupinou. Indolinové deriváty vzorce 42 je také možno převést na sloučeniny vzorce 43, v nichž Rg znamená fenyl, substituovaný fenyl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl tak, že se reakce provádí působením fluorfenylových nebo fluorheteroarylových reakčních činidel. Tento postup je podrobně rozveden v publikaci H. Ong a další, J. Med. Chem., 1983, 23,When the aldehyde used in the reductive amination is protected with a glyoxylic acid of the formula HCOCOOM where M is a defined protecting group, the M group can be cleaved from the product to form another derivative. Further, a intermediate of formula 42 can be reacted with epoxides to form compounds of formula 43, wherein R _g represents an alkyl or aralkyl group substituted .beta.-hydroxy group. The indoline derivatives of Formula 42 can also be converted to compounds of Formula 43 wherein R 8 is phenyl, substituted phenyl, heteroaryl or substituted heteroaryl by reaction with fluorophenyl or fluoro heteroaryl reagents. This procedure is described in detail in H. Ong et al., J. Med. Chem., 23, 1983,

981 - 986.981-986.

SCHÉMA 19SCHEME 19

4444

Spiropipertdinové meziprodukty vzorce 43, v němž L = Me nebo Sn, a kde Rg znamená vodík a věcšinu derivátů teto láoky je možno podrobit demethylaci nebo debenzylaci za vzniku sloučeniny vzorce 44, v němž R_Q znamená atom vodíku nebo řadu dalších funkčních skupin tak, jak je znázor něno ve schématu 19. V případě sloučenin vzorce 43, v němž L znamená methyl, je možno demethylaci uskutečnit celou řa dou známých postupů. V případě čemethylace sloučeninývzor ce 43 je možno tuto látku uvést do reakce s bromkyanem a uhličitanem draselným v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu za vzniku kyanamidu, který je možno redukovat na sloučeninu vzorce 44 působením lithiumaluminiumhydridu za varu v tetrahydrofuranu pod zpětným chladičem, za varu v silné kyselině, například vodné kyselině chlorovodíkové pod zpěným chladičem nebo působením Grignardova reakčního činidla, například methylmagnesiumbromidu. Demethylaci sloučeniny vzorce 43 je možno uskutečnit také me todou ACE-Cl podle publikace R. Olofson a další, J. Org. Chem., 1984, 49, 2795 a podle citací, uvedených v této pub likaci. V případe meziproduktů vzorce 43, v nichž L znamená benzyl, je možno benzylovou skupinu odstranit reduktivními postupy včetně hydrogenace v přítomnosti katalyzátoru na bázi platiny nebo paladia v protickém rozpouštědle, například methanolu. Debenzylaci sloučeniny vzorce 43, v němž L znamená benzylovou skupinu, je možno uskutečnit také metodou ACS-Cl podle publikace R. Olofson a další, J. Org. Chem., 1934.Spiropipertdinové intermediates of formula 43, wherein L = Me or Sn, and wherein Rg is hydrogen and věcšinu derivative thereof láoky may be subjected to demethylation or debenzylation to form the compound of formula 44 wherein _R? Represents hydrogen or a variety of other functional groups such as is depicted in Scheme 19. For compounds of Formula 43 wherein L is methyl, demethylation can be accomplished by a variety of methods known in the art. When the compounds of Formula 43 are methylated, they can be reacted with cyanogen bromide and potassium carbonate in an inert solvent such as dichloromethane to form cyanamide which can be reduced to the compound of Formula 44 by treatment with lithium aluminum hydride at reflux in tetrahydrofuran at reflux. an acid such as aqueous hydrochloric acid under reflux or treatment with a Grignard reagent such as methylmagnesium bromide. Demethylation of the compound of Formula 43 can also be accomplished by the ACE-Cl method of R. Olofson et al., J. Org. Chem., 1984, 49, 2795 and the references cited therein. In the case of intermediates of formula 43 wherein L is benzyl, the benzyl group may be removed by reductive procedures including hydrogenation in the presence of a platinum or palladium catalyst in a protic solvent such as methanol. Debenzylation of a compound of formula 43 wherein L is a benzyl group may also be accomplished by the ACS-Cl method of R. Olofson et al., J. Org. Chem., 1934.

SCHÉMA 20SCHEME 20

D=0, S, ΝΗθ, X = halogenid, Se, SD = 0, S, θ, X = halide, Se, S

Spiroheterocyklické sloučeniny vzorce 45 je možno připravit celou řadou postupů včetně syntézy, popsané ve schématu 20. Oxidaci chráněného piperidinového derivátu vzorce 47 je možno uskutečnit klasickými postupy, například při použití allylové skupiny podle publikace Rabjohn N., Org. React., 1976, 24, 261. Na výsledný allylalkohol se pak působí thionylchloridem v inertním rozpouštědle, například v benzenu za vzniku odpovídajícího chloridu vzorce 48. V případě, že D=0 nebo S, je možno alkylaci provádět v DMF nebo acetonu jako rozpouštědla při použití uhličitanu draselného jako baze a v případě, že D = NR_g, kde R_g je vodík, alkyl, aryl, acyl, sulfonyl nebo karbamát, provádí se reakce působením hydridu sodíku jako baze v inertním rozpouštědle, například THF za vzniku cyklizačního prekursoru vzorce 49. V případe, že L znamená definovanou ochrannou skupinu, je možno sloučeninu vzorce 49 cyklizovat celou řadou známých postupů. Například je možno cyklizaci meziproduktu 49 uskutečnit působením hydridu tributylcínu podle publikace Curran D. P., Synthesis, 1988, 417 a 489 v inertním rozpouštědle, například benzenu za vzniku meziproduktu 4g. Meziprodukt 46, v němž D = NR_Q, je možno připravit také způsobem,popsaným ve schématech 13 a 19.The spiroheterocyclic compounds of Formula 45 can be prepared by a variety of procedures including the synthesis described in Scheme 20. Oxidation of the protected piperidine derivative of Formula 47 can be accomplished by conventional procedures, for example using the allyl group of Rabjohn N., Org. React., 1976, 24, 261. The resulting allyl alcohol is then treated with thionyl chloride in an inert solvent such as benzene to give the corresponding chloride of formula 48. When D = O or S, the alkylation can be performed in DMF or acetone as a solvent. using potassium carbonate as the base and when D = NR _g , where R _g is hydrogen, alkyl, aryl, acyl, sulfonyl or carbamate, the reaction is carried out by treatment with sodium hydride as base in an inert solvent such as THF to form a cyclization precursor 49. When L is a defined protecting group, the compound of formula 49 can be cyclized by a variety of known methods. For example, cyclization of intermediate 49 can be accomplished by treatment with tributyltin hydride according to Curran DP, Synthesis, 1988, 417 and 489 in an inert solvent such as benzene to give intermediate 4g. Intermediate 46, wherein D = NR _Q , can also be prepared as described in Schemes 13 and 19.

SCHÉMA 21SCHEME 21

D=SD = S

LL

0 = S(O)_m m=l,20 = S (O) _m m = 1.2

V případě, že D znamená atom síry, je možno sloučeninu vzorce 46 oxidovat na sulfoxid, vzorce 47, v němž η β 1 a na sulfon vzorce 47, v němž n = 2 řadou oxidačních činidel podle schématu 21. Například při syntéze sulfoxidů se často užívá jodistan sodný a při syntéze sulfonů se často užívá prostředek OXONE. Odstraněním ochranné skupiny se získá amin vzorce 45, který je možno začlenit do slouče nin pro uvolnění růstového hormonu způsobem podle schémat 1 a 8 při použití meziproduktu vzorce 2.In the case where D is a sulfur atom, the compound of formula 46 can be oxidized to a sulfoxide of formula 47 in which η β 1 and a sulfone of formula 47 in which n = 2 by a series of oxidizing agents according to Scheme 21. uses sodium periodate, and OXONE is often used in sulfone synthesis. Removal of the protecting group yields an amine of formula 45 which can be incorporated into growth hormone release compounds according to Schemes 1 and 8 using the intermediate of formula 2.

SCHÉMA 22SCHEME 22

Spiropiperidinové deriváty obecných vzorců 50 a 51 je možno připraví“ způsobem podle schématu 22.The spiropiperidine derivatives of formulas 50 and 51 may be prepared by the method of Scheme 22.

Ftalimidinové deriváty obecného vzorce 53, v němž .The phthalimidine derivatives of formula (53) wherein:.

R_L1 znamená alkyl·, aryl, (CH₂) -aryl nebo ochrannou skupinu se běžně dodávají nebo je možno je připravit z odpovídajících ftalimidů způsoby, popsanými v literatuře, například v publikacích Bewster a další, J. Org. Chem., 1963,R _L1 · represents alkyl, aryl, _(CH2) -aryl, or a protecting group are commercially available or can be prepared from the corresponding phthalimides by methods described in literature, for example in the publications Bewster et al, J. Org. Chem., 1963

28, 501, a Mcalees a další, J. Chem. Soc., 1977, 2038. Ftalimidinové deriváty vzorce 43 je možno podrobit alkylaci v přítomnosti baze, například hydridu draselného nebo bis(trimethylsilyl)amidu lithného nebo draselného působením chráněného bis-2-halogenethylaminu, v němž L znamená definovanou ochrannou skupinu, jako methyl, benzyl, t-BOC nebo CBZ a podobně a Y znamená například Cl, Br, I za vzniku spiropiperidinu vzorce 54. Ochrannou skupinu je možno odstranit svrchu popsanými postupy za vzniku sloučeniny vzorce 50. Redukcí laktamu ve vzorci 50 působením hydridu, například lithiumaluminiumhydridu je pak možno získat sloučeninu obecného vzorce 51.28, 501, and Mcalees et al., J. Chem. Soc., 1977, 2038. The phthalimidine derivatives of Formula 43 can be alkylated in the presence of a base such as potassium hydride or lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide with a protected bis-2-halogenethylamine wherein L is a defined protecting group such as methyl, benzyl, t-BOC or CBZ and the like and Y is, for example, Cl, Br, I to give spiropiperidine of formula 54. The protecting group can be removed as described above to give a compound of formula 50. Reducing the lactam of formula 50 with hydride, for example lithium aluminum hydride is then the compound of formula (51) may be obtained.

Je zřejmé, že pořadí reakcí ve svrchu uvedených schématech není podstatné a pořadí reakcí může změnit každý odborník tak, aby reakce lépe probíhala nebo aby nedošlo ke tvorbě nežádoucích vedlejších produktů.It will be appreciated that the order of reactions in the above schemes is not critical, and the order of reactions can be varied by one skilled in the art to facilitate the reaction or to avoid undesirable by-products.

Použitelnost jednotlivých látek pro podporu sekrece růstového hormonu je možno prokázat známými postupy, například způsobem podle publikace Smith a další, Science, 260, 1640 - L643, 1993, tak jak je vysvětleno například v textu k obr. 2.The usefulness of individual substances for promoting growth hormone secretion can be demonstrated by known methods, for example as described by Smith et al., Science, 260, 1640-1643, 1993, as explained, for example, in the text of FIG. 2.

Kombinace bifosfonátu a sloučeniny, podporující uvolnění růstového hormonu podle vynálezu je použitelná při léčení nebo prevenci poruch metabolismu vápníku nebo fosfátů a příbuzných onemocnění. Tato onemocnění je možno rozdělit do dvou skupin:The combination of a bisphosphonate and a growth hormone releasing compound of the invention is useful in the treatment or prevention of disorders of calcium or phosphate metabolism and related diseases. These diseases can be divided into two groups:

1. Abnormální (ektopické) ukládání vápenatých solí, převážně fosforečnanu vápenatého, spojené s pathologickým tvrdnutím tkání a deformacemi kostí.1. Abnormal (ectopic) deposition of calcium salts, predominantly calcium phosphate, associated with pathological tissue hardening and bone deformation.

2. Stavy, při nichž je možno dosáhnout zlepšení snížením resorpce kostí. Snížené vstřebávání kostní tkáně by mělo v tomto případě zlepšit rovnováhu mezi resorpcí tkáně a· její tvorbou, snížit úbytek kostní tkáně nebo zvýšit množství této tkáně. Snížení kostní resorpce může zmírnit bolestivost oblastí, v nichž dochází k osteolytickým pochodům a snížit také výskyt a/nebo velikost těchto oblastí.2. Conditions where improvement can be achieved by reducing bone resorption. In this case, reduced bone resorption should improve the balance between tissue resorption and formation, reduce bone loss, or increase the amount of bone. Decreasing bone resorption can reduce the pain of areas where osteolytic processes occur and also reduce the incidence and / or size of these areas.

Z chorob, které je možno léčit nebo zmírnit kombinací podle vynálezu je možno uvést osteoporosu včetně nedostatku estrogenu, osteoporosu z imobilizace, vyvolanou působením glukokortikoidů nebo stářím, dále osteodystrofii, Pagetovu chorobu, myositis ossificans, Bechterevovu chorobu, zhoubnou hyperkalcemii, metastazující zhoubná onemocnění v kostech, onemocnění okostice, cholelithiázu, výskyt ledvinných nebo močových kamenů, ukládání vápníku při artheriosklerose, arthritis, bursitis, neuritis a tetanii.Diseases to be treated or alleviated by the combination of the invention include osteoporosis including estrogen deficiency, osteoporosis from glucocorticoid-induced immobilization or age, osteodystrophy, Paget's disease, myositis ossificans, Bechterev's disease, malignant hypercalcemia, , osteoarthritis, cholelithiasis, kidney or urinary stones, calcium deposition in artheriosclerosis, arthritis, bursitis, neuritis and tetanus.

Zvýšenou resorpci kostní tkáně je možno pozorovat také v souvislosti s vysokými koncentracemi vápníku a fosfátů' v krevní plasmě, tento stav je rovněž možno zlepšit nebo vyléčit kombinací sloučenin podle vynálezu.Increased bone resorption can also be seen in association with high blood plasma calcium and phosphate concentrations, and this can also be improved or cured by the combination of the compounds of the invention.

Kombinovanou léčbu k inhibici resorpce kostní tkáně, prevenci osteoporosy a urychlení hojení zlomenin je možno ilustrovat při použití kombinace bifosfonátů a látek, podporujících sekreci růstového hormonu podle vynálezu. Možnosti použití bifosfonátů k tomuto účelu byly souhrnně popsány například v publikaci Hamdy N. A. T., Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases,Trends in Endocrinol. Metab., 4, 19 - 25, 1993. Bifosfonáty pro toto použití zahrnují alendronát, tiludronát, dimethyl-APD, risedronát, etidronát, YM-175, clodronát, pamidronát a BM-21O995, výhodným difosfonátem je alendronát.Combination therapy to inhibit bone resorption, prevent osteoporosis and accelerate fracture healing can be illustrated using a combination of bisphosphonates and growth hormone secretagogues of the invention. Possibilities of the use of bisphosphonates for this purpose have been summarized, for example, in Hamdy N.A.T., Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases, Trends in Endocrinol. Metab., 4, 19-25, 1993. Biphosphonates for use herein include alendronate, tiludronate, dimethyl-APD, risedronate, etidronate, YM-175, clodronate, pamidronate, and BM-21O995, the preferred diphosphonate being alendronate.

Bylo prokázáno, še kombinace bifosfonátu, zvláště pamidronátu nebo alendronátu vyvolá neočekávané účinky při léčení a prevenci nemocí, při nichž dochází k resorpci kostní tkáně v případě, že je tato látka použita spolu se sloučeninami, podporující sekreci růstového hormonu. I když není zapotřebí se vázat na určité teoretické vysvětlení tohoto účinku, je možno pozorovat při použití uvedené kombinace látek daleko vyšší účinek na snížení nebo potlačení ztráty kostní tkáně v průběhu stárnutí a při osteoporose, než by bylo možno pozorovat při použití pouze jedné látky z uvedené kombinace. Po podání kombinace sloučeniny, podporující sekreci růstového hormonu a bifosfonátu je dokonce možno pozorovat zvýšení kostní hmoty. Toto zvýšení množství kostní tkáně je pravděpodobně důsledkem tvorby této tkáně při zvýšení hladiny růstového hormonu a IGF-1 v důsledku působení látky pro sekreci růstového hormonu a současně důsledkem snížené resorpce kostní tkáně působením bifosfonátu. Tento účinek kombinace obou látek nebylo možno předpovědět ze známého stavu.A combination of a bisphosphonate, particularly pamidronate or alendronate, has been shown to produce unexpected effects in the treatment and prevention of diseases in which bone resorption occurs when used with growth hormone secretagogues. Although not wishing to be bound by any theoretical explanation of this effect, a significantly higher effect on reducing or suppressing bone loss during aging and osteoporosis is observed when using the combination of drugs than would be seen with only one of the agents. combination. An increase in bone mass can even be seen after administration of a combination of a growth hormone secretagogue and a bisphosphonate. This increase in the amount of bone tissue is likely due to the formation of this tissue by increasing the levels of growth hormone and IGF-1 due to the action of a growth hormone secretagogue, and at the same time due to decreased bone resorption by biphosphonate. This effect of the combination of both agents could not be predicted from the known state.

Zvláště dobrého účinku při použití kombinace podle vynálezu je možno dosáhnout v případě, že kombinace obsahuje jako bifosfonát kyselinu 4-amino-l-hydroxybuty1iden-1,1-bifosfonovou, která se obecně označuje jako kyselina alendronová. Výhodná je také léková forma, která obsahuje trihydrát monosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-1,1-difosfonové, alendronát. Při parenterálním podání je tato látka při snížení hladiny vápníku v krvi v průběhu nádorových kostních onemocnění přibližně pětkrát účinnější než pamidronát, kyselina 3-amino-l-hydroxypropyliden-l,1-difosfonová, která je v současné době nejúčinnějším dodávaným difosfonátem pro léčení nádorových kostních onemocnění.Particularly good effect with the combination according to the invention can be obtained if the combination contains 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid, which is commonly referred to as alendronic acid, as the biphosphonate. Also preferred is a dosage form comprising 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-diphosphonic acid monosodium salt trihydrate, alendronate. When administered parenterally, it is approximately five times more effective than pamidronate, 3-amino-1-hydroxypropylidene-1,1-diphosphonic acid, which is currently the most effective diphosphonate available for the treatment of cancer bone disease.

Kyselinu 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,1-difosfonovou a její homology, v nichž v postranním řetězci znamená N-alkylcvou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž tyto homology jsou terminálně substituovány aminoskupinou, je možno snadno syntetizovat způsobem podle US pacentových spisů č.4-Amino-1-hydroxybutylidene-1,1-diphosphonic acid and its homologues in which in the side chain is an N-alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, these homologues being terminally substituted with an amino group, can be readily synthesized according to US pacentových file no.

407 761 a 4 922 007. Kromě mono-, di- a trisodných solí je možno v kombinaci podlé vynálezu použít další farmaceuticky přijatelné soli bifosfonových kyselin, včetně amonných solí, solí s jinými alkalickými kovy, například draselné soli a soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a horečnaté, dále soli s organickými bázemi, jako s dicyklohexyl aminem, s N-methyl-D-glukaminem a soli s aminokyselinami, například s argininem, lysinem a podobně. Tyto soli je možno připravit známými postupy, například podle US patentového spisu č. 4 922 077.407,761 and 4,922,007. In addition to the mono-, di- and trisodium salts, other pharmaceutically acceptable salts of biphosphonic acids, including ammonium salts, salts with other alkali metals such as potassium salts and alkaline earth metal salts, such as calcium and magnesium salts, furthermore salts with organic bases such as dicyclohexyl amine, N-methyl-D-glucamine and salts with amino acids such as arginine, lysine and the like. These salts can be prepared by known methods, for example according to U.S. Pat. No. 4,922,077.

V kombinaci podle vynálezu je možno bifosfonáty a sloučeniny, podporující sekreci růstového hormonu podávat společně nebo odděleně. V případě odděleného podání může jít o podání současné nebo o podání v různých časových intervalech .In the combination of the invention, the bisphosphonates and growth hormone secretagogues may be administered together or separately. In the case of separate administration, the administration may be simultaneous or at different time intervals.

Farmaceutické prostředky s obsahem uvedených látek je možno zpracovat pro perorální podání, parenterální podání, například ve formě nitrosvalových, intraperitoneálních, nitrožilních nebo podkožních injekcí nebo ve formě implantátu, dále může jít o podání do nosu, do pochvy, do' konečníku, pod jazyk nebo může jít o místní podání, účinná látka může tvořit jedinou složku farmaceutického prostředku, obvykle však léková forma obsahuje ještě běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče a pomocné látky, vhodné pro jednotlivé způsoby podání.The pharmaceutical compositions containing the compounds may be formulated for oral administration, parenteral administration, for example, by intramuscular, intraperitoneal, intravenous or subcutaneous injection, or as an implant, nasal, vaginal, rectal, subcutaneous, or oral. it may be a topical administration, the active ingredient may form a single component of the pharmaceutical composition, but usually the dosage form will still contain conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers and excipients suitable for each mode of administration.

Farmaceutické prostředky mohou být zpracovány na formu, která obsahuje dávku, vhodnou pro jednotlivé podání a mohou být připraveny známými postupy. Všechny tyto postupy v podstatě zahrnují smísení účinné složky s nosičem, který obsahuje jednu nebo větší počet pomocných složek. Obvykle spočívá postup v homogenním a důkladném promísení účinné složky s kapalným nebo S jemně rozptýleným pevným nosičem s případným následným zpracováním směsi do požadovaného tvaru. Farmaceutický prostředek musí obsahovat účinné složky v množství, dostatečném pro vyvolání požadovaného účinku.The pharmaceutical compositions may be formulated to contain a dosage suitable for single administration and may be prepared by known methods. Essentially, all of these methods involve admixing the active ingredient with a carrier comprising one or more accessory ingredients. Usually, the process consists in homogeneous and thorough mixing of the active ingredient with a liquid or finely divided solid carrier, optionally with subsequent processing of the mixture to the desired shape. The pharmaceutical composition must contain the active ingredients in an amount sufficient to produce the desired effect.

Farmaceutické prostředky, vhodné pro perorální podání mohou mít rozdělenou formu, může například jít o kapsle z tvrdého nebo měkkého materiálu, tablety, kosočtverečné tablety nebo oplatky, z nichž každá obsahuje předem určené množství účinné látky. Může však jít také o dispergovatelný prášek nebo granulát nebo také o roztok nebo suspenzi ve vodném nebo nevodném kapalném prostředí, dále může jít o sirupy nebo elixíry nebo o emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Prostředky pro perorální podání mohou být připraveny jakýmkoliv známým způsobem pro výrobu farmaceutických prostředků a jako pomocné látky mohou obsahovat sladiila, prostředky, pro úpravu chuti, barviva a konzervační prostředky tak, aby výsledkem byl vzhledově přijatelný farmaceutický prostředek.Pharmaceutical compositions suitable for oral administration may be presented in divided form, for example hard or soft capsules, tablets, lozenges or wafers, each containing a predetermined amount of the active ingredient. However, it may also be a dispersible powder or granulate, or a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid medium, or may be syrups or elixirs, or an oil-in-water or water-in-oil emulsion. Formulations for oral administration may be prepared by any known method for the manufacture of pharmaceutical compositions and may contain, as excipients, sweetening, flavoring, coloring and preservative agents to provide a visually acceptable pharmaceutical composition.

Pevné lékové formy pro perorální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granuláty. V těchto pevných lékových formách jsou účinné látky smíseny s nejméně jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je sacharosa, laktosa nebo škrob. Tyto lékové formy mohou také běžně obsahovat další pomocné látky, jako kluzné látky, například stearan hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou tyto lékové formy obsahovat také pufry.Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In these solid dosage forms, the active ingredients are admixed with at least one inert pharmaceutically acceptable carrier, such as sucrose, lactose or starch. These dosage forms may also conveniently contain other excipients, such as glidants, for example magnesium stearate. In the case of capsules, tablets and pills, these dosage forms may also contain buffers.

Tablety, obsahující účinnou látku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými pomocnými složkami je rovněž možno připravit známým způsobem. Použitě pomocné látky mohou například být 1) inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný, 2) granulační a desintegrační činidla, jako kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, 3) pojivá, jako jsou škrob, želatina nebe akaciová guma a 4) kluzné látky, například stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tyto tablety mohou být nepoviečené nebo mohou být opatřeny povlakem známým způsobem tak, aby došlo ke zpomalení rozpadu tablety a tím i vstřebáním účinné látky v zažívací soustavě a k dosažení prodlouženého účinku v průběhu dalšího časového období. Je možno použít také materiál, přímo, zpomalující vstřebávání, například glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát. Tablety je možno opatřit povlakem například způsobem podle US patentových spisů č. 4 256 108, 4 160 452 a 4 265 874 za vzniku tablet, které v důsledku osmotického tlaku mohou uvolnit účinnou složku řízeným způsobem.Tablets containing the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients may also be prepared by known methods. For example, the excipients used may be 1) inert diluents such as calcium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate, 2) granulating and disintegrating agents such as corn starch or alginic acid, 3) binders such as starch, gelatin or acacia gum and 4) glidants such as magnesium stearate, stearic acid or talc. These tablets may be uncoated or they may be coated in a known manner to retard tablet disintegration and thereby absorb the active ingredient in the gastrointestinal tract and achieve a sustained action over a further period of time. It is also possible to use a material which directly absorbs absorption, for example glyceryl monostearate or glyceryl distearate. Tablets may be coated, for example, by the method of U.S. Patent Nos. 4,256,108, 4,160,452, and 4,265,874 to form tablets which, due to osmotic pressure, can release the active ingredient in a controlled manner.

V některých případech mohou být prostředky pro perorální podání kapsle z tvrdé želatiny, v nichž je účinná složka smísena s inertním pevným ředidlem, například s uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem. Může také jít o kapsle z měkké želatiny, obsahující účinnou složku jako směs s vodou nebo olejem, například podzemnicovým olejem, kapalným parafinem nebo olivovým olejem.In some cases, the compositions for oral administration may be a hard gelatin capsule in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin. They may also be soft gelatin capsules containing the active ingredient as a mixture with water or an oil, for example peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

Kapalné lékové formy pro perorální podání jsou například farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry s obsahem běžných inertních ředidel, například s obsahem vody. Kromě těchto inertních ředidel může prostředek obsahovat také pomocné látky, jako smáčedla, emulgační nebo suspenzní činidla a dále sladidla, látky pro úpravu chuti a také parfémy.Liquid dosage forms for oral administration are, for example, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing conventional inert diluents, such as water. In addition to these inert diluents, the composition may also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying or suspending agents, and sweetening, flavoring and perfuming agents.

Vodné suspenze obvykle obsahují účinnou složku ve směsi s pomocnými složkami, vhodnými pro výrobu vodných suspenzí.Aqueous suspensions usually contain the active ingredient in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions.

Z těchto pomocných složek je možno uvéstAmong these auxiliary components, mention may be made of

1) suspenzní činidla, jako sodnou sůl karboxymethylcelu-r losy, methylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, traganthovou gumu a akaciovou gumu,1) suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth gum and acacia gum;

2) dispergační činidla nebo smáčedla, jako2) dispersing or wetting agents, such as

a) přírodně se vyskytující fosfatid, jako lecithin,(a) naturally occurring phosphatide, such as lecithin;

b) kondenzační produkt alkylenoxidu a mastné kyseliny, například polyoxyethylenstearát,b) a condensation product of an alkylene oxide and a fatty acid, for example polyoxyethylene stearate,

c) kondenzační produkt ethylenoxidu s alifatickým alkoholem s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol,(c) the condensation product of ethylene oxide with a long-chain aliphatic alcohol, such as heptadecaethyleneoxycetanol;

d) kondenzační produkt ethylenoxidu s parciálním esterem, odvozeným od mastné kyseliny a hexitolu, například polyoxyethylensorbitolmonooleát, nebo(d) a condensation product of ethylene oxide with a partial ester derived from a fatty acid and hexitol, for example polyoxyethylene sorbitol monooleate, or

e) kondenzační produkt ethylenoxidu s parciálním esterem odvozeným od mastné kyseliny a hexftolanhydřídu, například polyoxyethylensorbitanmonooleác.e) a condensation product of ethylene oxide with a partial ester derived from a fatty acid and hexftolanohydride, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate.

Vodná suspenze může také obsahovat jedno nebo větší počet konzervačních činidel, například ethyl- nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, barvivo nebo látku pro úpravu chuti nebo sladidla, jako jsou sacharosa nebo sacharin.The aqueous suspension may also contain one or more preservatives, for example ethyl or n-propyl p-hydroxybenzoate, a coloring or flavoring or sweetening agent, such as sucrose or saccharin.

Suspenze v oleji je možno vytvořit tak, že se účinná složka uvede do suspenze v rostlinném oleji, například v arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo v kokosovém oleji, nebo také v minerálním oleji, například v kapalném parafinu. Suspenze v oleji mohou obsahovat zahuštovadla, například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Pro větší přijatelnost prostředku při perorálním podání je možno přidávat také sladidla a sloučeniny pro úpravu chuti. Mimoto může tento typ prostředků obsahovat také antioxidační činidlo, například kyselinu askorbovou.Suspensions in oil may be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or else a mineral oil, for example liquid paraffin. Suspensions in oil may contain thickeners, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening and flavoring compounds may also be added to make the composition orally administrable. In addition, this type of composition may also contain an antioxidant, for example ascorbic acid.

Pro přípravu vodné suspenze jsou vhodné dispergovatelné prásky a granuláty. V těchto prostředcích se nachází účinná složka ve směsi s dispergačním činidlem nebo se smáčedlem, se suspenzním činidlem a jedním nebo větším počtem konzervačních prostředků. Jako disperzní činidla nebo smáčedla a také jako suspenzní činidla je možno použít svrchu uvedené látky. Prostředky rovněž mohou obsahovat další pomocné látky, například svrchu uvedená sladidla, látky pro úpravu chuti a barviva.Dispersible powders and granules are suitable for the preparation of the aqueous suspension. In these compositions, the active ingredient is in admixture with a dispersing or wetting agent, a suspending agent and one or more preservatives. The dispersing or wetting agents as well as suspending agents which may be used are those mentioned above. The compositions may also contain other excipients, for example sweeteners, flavorings and coloring agents.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také mít formu emulze typu olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, například olivový nebo arašídový olej, nebo také minerální olej, jako kapalný parafin nebo může jít o směs těchto olejů. Vhodné emulgační činidlo je napříkladThe pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of an oil-in-water emulsion. The oily phase may be a vegetable oil, for example olive or peanut oil, or else a mineral oil, such as liquid paraffin, or a mixture of these oils. A suitable emulsifying agent is, for example

1) přírodní pryže, například z akacie nebo tragakantu,(1) natural rubber, for example, of acacia or tragacanth;

2) přírodně se vyskytující fosfatidyl, jako ze sóji a lecithin, 3) estery nebo parciální estery, odvozené od mastných kyselin a hexitolových anhydridu, jako je například sorbitan monooleát a 4) kondenzační produkty těchto parciálních esterů s ethylenoxidem, například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou rovněž obsahovat sladidla a látky pro úpravu churi.2) naturally occurring phosphatidyl such as soybean and lecithin; 3) esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides such as sorbitan monooleate; and 4) condensation products of these partial esters with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsions may also contain sweetening and churic agents.

Sirupy a elixíry mohou být zpracovány spolu se sladidly, jako jsou glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharosa. Prostředky tohoto typu mohou obsahovat také změkčovadla, konzervační prostředky, látky pro úpravu chuti a barviva.Syrups and elixirs may be formulated with sweetening agents such as glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Compositions of this type may also contain emollients, preservatives, flavorings and coloring agents.

Farmaceutické prostředky mohou mít rovněž formu sterilních injekčních vodných roztoků nebo suspenzí nebo roztoků v oleji. Suspenze je možno získat známými postupy, je také možno použít známá dispergační činidla, smáčedla a susper.zní činidla svrchu uvedených typů. Sterilní injekční proscřed ky mohou také být roztoky nebo suspenze v netoxickém, pro parenterální podání vhodném ředidle nebo rozpouštědle, muže například jít o roztok v 1,3-butandíolu. Z vhodných rozpouštědel a nosných prostředí je možno uvést vedu, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Mimoto je možno použít sterilní fixované oleje. Jde zejména o syntetické mono- nebo diglyceridy a také o mastné kyseliny, například kyselinu olejovou.The pharmaceutical compositions may also take the form of sterile injectable aqueous solutions or suspensions or solutions in oil. Suspensions may be obtained by known methods, as well as known dispersing agents, wetting agents, and suspending agents of the above types. The sterile injectables may also be solutions or suspensions in a non-toxic parenteral administration of a suitable diluent or solvent, for example, as a solution in 1,3-butanediol. Suitable solvents and vehicles include science, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils may be employed. These are in particular synthetic mono- or diglycerides and also fatty acids, for example oleic acid.

Prostředky pro parenterální podání tedy zahrnují sterilní vodné nebo nevodhé roztoky, suspenze nebo emulze. Jako přiklaď nevodného rozpouštědla nebo nosného prostředí je možno uvést propyler.glykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, jako olivový a kukuřičný olej, želatinu a některé organické estery, jako ethyloleát. Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat pomocné látky, jako konzervační činidla, smáčedla nebo emulgační nebo dispergační činidla. Prostředky ... tohoto typu mohou být sterilizovány například filtrací přes filtr, zadržující bakterie, přidáním sterilizačních činidel, ozáření nebo zahřátí. Je také možno vytvořit sterilní roztok smísením sterilního pevného prostředku a sterilní vody nebo jiného sterilního injekčního prostředí bezprostředně před jeho použitím.Thus, compositions for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, or emulsions. Non-aqueous solvents or vehicles include propyl glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive and corn oil, gelatin and some organic esters such as ethyl oleate. These compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents or emulsifying or dispersing agents. Compositions of this type can be sterilized, for example, by filtration through a filter, retaining bacteria, adding sterilizing agents, irradiation or heating. It is also possible to form a sterile solution by mixing a sterile solid formulation and sterile water or other sterile injectable medium immediately prior to use.

Kombinaci podle vynálezu je také možno podávat rektálně ve formě čípků. Tyto prostředky pro rektální podání je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s vhodným, nedráždivým nosným prostředím, které je pevné při běžných teplotách, avšak stává se kapalným při teplotě v konečníku, kde tak dojde k uvolnění účinné složky. Vhodným základem je například kakaové máslo a polyethylenglykoly.The combination of the invention may also be administered rectally in the form of suppositories. These formulations for rectal administration may be prepared by mixing the active ingredient with a suitable, non-irritating vehicle which is solid at ambient temperatures but becomes liquid at the rectal temperature to release the active ingredient. Suitable bases are, for example, cocoa butter and polyethylene glycols.

Prostředky pro podání do nosu nebo pod jazyk je rovněž možno připravit při použití standardních pomocných látek známým způsobem.Formulations for nasal or sublingual administration may also be prepared using standard excipients in a known manner.

V případě místního podání je možno kombinaci podle vynálezu zpracovat na kapalné nebo polotuhé prostředky, jako jsou mazání, emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji, krémy, želé nebo pasty včetně past na zuby, může také jít o roztoky nebo suspenze, například kapky a podobně.For topical administration, the combination of the invention may be formulated as liquid or semi-solid compositions such as ointments, oil-in-water or water-in-oil emulsions, creams, jellies or pastes including toothpastes, or solutions or suspensions such as drops etc.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mimoto ještě obsahovat další účinné látky, tak jak se obvykle užívají při léčení svrchu uvedených pathologických stavu. Může jít například o vitaminy a a jejich hydroxylované deriváty, například lalfa-hydroxy-vitamin D_q, lalfa-hydroxyvitamin Dg, lalfa-25-dihydroxyvitamin Dg, lalfa-25-dihydroxy· vitamin Dg, kalcitonin člověka, vepře nebo lososa, mitramycin, fluorid sodný, estrogeny a nesteroidní protizánětlivé látky, jako jsou kyselina acetylosalicylová, indometacin, naprosyn, a timegadin.In addition, the pharmaceutical compositions of the present invention may also contain other active ingredients as commonly used in the treatment of the aforementioned pathological conditions. These may be, for example, vitamins and their hydroxylated derivatives, for example lalfa-hydroxy-vitamin D _q , lalfa-hydroxyvitamin Dg, lalfa-25-dihydroxyvitamin Dg, lalfa-25-dihydroxy vitamin Dg, human calcitonin, pig or salmon, mitramycin, fluoride sodium, estrogens, and non-steroidal anti-inflammatory agents such as acetylsalicylic acid, indomethacin, naprosyn, and timegadine.

Dávkování účinných složek v prostředcích podle vynálezu je možno měnit tak, aby vždy byla dosažena vhodná léková, forma. Použitá dávka závisí na požadovaném léčebném účinku, na způsobu podání a na celkové délce léčení. Obvykle se dávky bifosfonátu pohybují v rozmezí 0,001 až 10 mg/kg hmotnosti, s výhodou 0,01 až 1,0 mg/kg. Dávky sloučeniny pro podporu sekrece růstového hormonu se obvykle pohybují v rozmezí 0,0001 až 25 mg/kg denně.The dosage of the active ingredients in the compositions of the invention may be varied so as to always achieve a suitable dosage form. The dose employed will depend upon the desired therapeutic effect, the mode of administration, and the total duration of treatment. Usually, the doses of bisphosphonate are in the range of 0.001 to 10 mg / kg by weight, preferably 0.01 to 1.0 mg / kg. Dosages of the compound for promoting growth hormone secretion usually range from 0.0001 to 25 mg / kg daily.

Kombinaci podle vynálezu je možno podávat také intermitentním způsobem. Při léčení nebo profylaxi onemocnění, u nichž dochází k resorpci kostní tkáně, je typická dávka bifosfonátu při perorálním podání 0,001 až 10 mg/kg a dávka látky pro uvolněni růstového hormonu je 0,0001 až 25 mg/kg, po podání uvedené dávky je pak v případě potřeby možno podávat udržovací dávku jedné složky nebo obou složek s velikostí přibližně poloviny původní dávky jednou nebo dvakrát týdně, jednou nebo dvakrát měsíčně, jednou za dva nebo za tři měsíce, jednou za půl roku, jednou za rok nebo vždy jednou za dva roky.The combination of the invention may also be administered by the intermittent route. For the treatment or prophylaxis of bone resorption diseases, the typical oral bisphosphonate dose is 0.001 to 10 mg / kg and the growth hormone releasing agent dose is 0.0001 to 25 mg / kg, after administration of said dose. if necessary, a maintenance dose of one or both components of approximately half the original dose may be administered once or twice a week, once or twice a month, once every two or three months, once every six months, once a year or once every two years .

Výhodné sloučeniny, vhodné pro použití v kombinaci podle vynálezu je možno připravit způsobem, který bude uveden v následujících příkladech. Úplný popis způsobu výroby sloučenin, podporujících sekreci růstového hormonu je možno nalézt také v US patentových spisech č. 3 239 345, 4 036 979, 4 411 890, 5 206 235, 5 284 841, 5 310 737 a 5 317 017, v evropských patentových spisech č. 144 230 a 513 974 a ve zveřejněných mezinárodních patentových přihláškách WO 94/07466, WO 94/08583 a WO 94/L2696 a také v publikaci Science, 260, 1640 - 1643, 11. června 1993.Preferred compounds suitable for use in the combination of the invention may be prepared as described in the following examples. A complete description of a process for the production of growth hormone secretagogues can also be found in U.S. Pat. Nos. 3,239,345, 4,036,979, 4,411,890, 5,206,235, 5,284,841, 5,310,737 and 5,317,017 in European 144 230 and 513 974 and WO 94/07466, WO 94/08583 and WO 94 / L2696, as well as Science, 260, 1640-1643, June 11, 1993.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k jakémukoliv omezení rozsahu vynálezu.The invention is illustrated by the following examples, which are not intended to limit the scope of the invention in any way.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

Směs 1 mol kyseliny 4-aminomáselné, 1,5 mol kyseliny fosforečné a 500 mi bezvodého chlorbenzenu se zahřeje na 100 °C. Při této teplotě se za energického míchání přidá 1,5 mol chloridu fosforitého. Směs se míchá při teplotě 100 °C ještě přibližně 3 hodiny, v průběhu této doby se vy tvoří pevná fáze a směs se nechá zchladnout. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se malým množstvím chlorbenzenu a pak se rozpustí ve vodě. Pak se roztok ještě přibližně jednu hodinu vaří, načež se zchladí a odbarví aktivním uhlím.A mixture of 1 mol of 4-aminobutyric acid, 1.5 mol of phosphoric acid and 500 ml of anhydrous chlorobenzene is heated to 100 ° C. At this temperature, 1.5 moles of phosphorus trichloride are added with vigorous stirring. The mixture was stirred at 100 ° C for about 3 hours, during which time a solid formed and the mixture was allowed to cool. The solid was filtered off, washed with a small amount of chlorobenzene and then dissolved in water. The solution is then boiled for approximately one hour, then cooled and decolourised with charcoal.

Materiál se zfiltruje a produkt se vysráží přebytkem horkého methanolu. Takto získaný surový materiál se S hodin vaří pod zpětným chladičem ve 20% kyselině chlorovodíkové. Kyselina chlorovodíková se oddestiluje a zbytek se nechá překryszalovat z vody. Jako produkt se získá kyselina ^-amino-l-hydrcxybutan-1,1-bifosfoncvá jako bílý krystalický prášek s následující strukturou a následujícími vlastnostmi:The material was filtered and the product precipitated with excess hot methanol. The crude material thus obtained was refluxed in 20% hydrochloric acid for 1 hour. The hydrochloric acid was distilled off and the residue was recrystallized from water. The product 4-amino-1-hydroxybutane-1,1-bisphosphonic acid is obtained as a white crystalline powder having the following structure and the following properties:

(CH₂)₃NH₂ h₂o₃p - c - PO₃H₂ (CH ₂ ) ₃ NH ₂ h ₂ o ₃ p - c - PO ₃ H ₂

OHOH

Elementární analýzaElementary analysis

C % C% ri % ri% N % N% ? ^: ? ^: nalezeno found 17,83 17.83 5,52 5,52 7 72 7 72 ..23 ..23 vypočteno pro produkt calculated for 13,23 13.23 5,25 5.25 5,54 5.54 24 24 vypočteno pro produkt calculated for monohydrát monohydrate 17,98 17.98 5,55 5.55 5,24 5.24 23 23

Příklad 2Example 2

3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l-//2 -(1H-tetrazol-5-yl)/1, 1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-yl/butanamid3-Amino-3-methyl-N- (2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1- [2- (1H-tetrazol-5-yl)] - 1,1'-biphenyl] -4 -yl (methyl) -1- (1-benzazepin-3 (R) -yl) butanamide

Stupeň A: 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-onStep A: 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-one

Roztok 9,22 g, 45,6 mmol 3-azido-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-onu (připraveného podle publikace Watthey a další, J. Med. Chem., 23, 1511 - 1515, 1985) ve 30 ml methanolu se hydrogenuje při tlaku 0,23 MPa v přítomnosti 1,0 g 5% platiny na- aktivním uhlí celkem 4,5 hodiny. Pak se přidá celit a směs se zfiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se zahustí a pak se nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti čímž se vytvoří krystalky. Produkt se odfiltruje a suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 52 % získá 4,18 g, 23,7 mmol výsled ného produktu. Matečný louh se zředí na 100 ml methanolem, přidají se 2 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zahustí ve vakuu na objem přibližně 15 ml Tímto způsobem se získá druhý podíl produktu, ve výtěžku 25 % se získá 2,02 g, 11,5 mmol výsledné látky. Po dalším zpracování matečného louhu se ve výtěžku 11 % získá ještě- třetí podíl 0,88 g, 5,0 mmol produktu. Celkem se tedy ve výtěžku 88 % získá 7,08 g, 40,2 mmol výsledného produktu.A solution of 3-azido-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-one (9.22 g, 45.6 mmol) (prepared according to Watthey et al., J. Med. Chem., 23, 1511-1515 (1985) in 30 ml of methanol is hydrogenated at 50 psi in the presence of 1.0 g of 5% platinum on charcoal for a total of 4.5 hours. Celite was then added and the mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated and then allowed to stand at room temperature for 16 hours to form crystals. The product was filtered off and dried in vacuo to give the title compound (4.18 g, 23.7 mmol) in 52% yield. The mother liquor is diluted to 100 ml with methanol, 2 g of activated carbon are added, the mixture is filtered through a pad of celite and the filtrate is concentrated in vacuo to a volume of about 15 ml. g, 11.5 mmol of the title compound. After further treatment of the mother liquor, a third crop (0.88 g, 5.0 mmol) was obtained in 11% yield. A total of 7.08 g (40.2 mmol) of the title compound was obtained in 88% yield.

^LH-NMR (200 MHz, CDC1₃): 1,6 (br s, 2H), 1,80 (m, 1H ),-2,55 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,42 (dd, 7 Hz, II Hz, 1H), 6,98 (d, 18Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 8,3 (br s, 1H). ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): 1.6 (br s, 2H), 1.80 (m, 1H), - 2.55 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.42 (dd, 7 Hz, 11 Hz, 1H), 6.98 (d, 18 Hz, 1H), 7.2 (m, 3H), 8.3 (br s, 1H).

FAB-MS pro ^jo^H12^N2° vypočteno: 176 nalezeno: 177 (Μ + H, 100 %) .FAB-MS for ^ jo ^H 12 ^N 2 ° Calculated: 176 Found: 177 (Μ + H, 100%).

Stupeň 3: 3( R)-amino-2', 3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-onStep 3: 3 (R) -Amino-2 ', 3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-one

2,37 g, 13,5 mmol 3-amíno-2,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benz azepin-2-onu ze stupně A a 2,02 g, 13,5 mmol kyseliny L-vinné se uvede do suspenze ve 40 ml ethanolu. Směs se opatrně zahřívá, úplného rozpuštění se dosáhne tak, že se po kapkách přidá 5 ml destilované vody. Roztok se zchladí na teplotu místnosti a pak se nechá stát přes noc. Pevný podíl, který se tímto způsobem vytvoří, se odfiltruje, promyje se směsí ethanolu a diethyletheru 1:1a suší ve vakuu, čímž se získá 1,75 g surového L-tartrátu. Matečný louh se odpaří ve vakuu do sucha, odparek se znovu rozpustí ve 40 ml vody a pH se upraví na 10 až 11 přidáním pevného uhličitanu draselného. Směs se extrahuje 5 x 20 ml chloroformu, extrakty se spojí, promyjí se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným, zfiltrují a rozpouštědlo · odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,29 g, 7,33 mmol materiálu, částečně obohaceného o 3(R)-amin.2.37 g, 13.5 mmol of 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-one from Step A and 2.02 g, 13.5 mmol of L-tartaric acid is suspended in 40 ml of ethanol. The mixture is heated gently, complete dissolution is achieved by dropwise addition of 5 ml of distilled water. The solution was cooled to room temperature and then allowed to stand overnight. The solid formed in this way was filtered off, washed with ethanol: diethyl ether 1: 1 and dried under vacuum to give 1.75 g of crude L-tartrate. The mother liquor is evaporated to dryness in vacuo, redissolved in 40 ml of water and adjusted to pH 10-11 by addition of solid potassium carbonate. The mixture is extracted with 5 x 20 ml of chloroform, the extracts are combined, washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over potassium carbonate, filtered and the solvent evaporated in vacuo to give 1.29 g (7.33 mmol) of material, partially enriched in 3 (R) -amine.

Původní množství 1,75 g L-tartrátu se nechá dvakrát překrystalovat z vodného ethanolu, čímž se ve výtěžku 24 % získá 1,03 g, 3,17 mmol čištěného L-tartrátu s optickou otáčivostí /alfa/_D = -212° (c = 1, voda). Čištěný L-tartrát se rozpustí ve 20 mi vody a pH se upraví ná 10 až 11 přidáním pevného uhličitanu draselného. Směs se extrahuje 5 x 10 mi chloroformu, extrakty se spojí, promyjí se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší uhličitanem draselným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se v celkovém výzěžku 22 % získá 522 mg, 2,96 mmol 3(S-)-aminu s optickou otáčivostí, /alfa/_D = -446°, (c = 1, chloroform)The original amount of 1.75 g of L-tartrate was recrystallized twice from aqueous ethanol to give 1.03 g (3.17 mmol) of purified L-tartrate at 24% yield with optical rotation [alpha] _D = -212 ° (c). = 1, water). The purified L-tartrate is dissolved in 20 ml of water and the pH is adjusted to 10-11 by addition of solid potassium carbonate. The mixture was extracted with 5 x 10 ml of chloroform, the extracts were combined, washed with water and saturated sodium chloride solution and then dried over potassium carbonate, filtered and the solvent was evaporated in vacuo to give 522 mg, 2.96 in a total yield of 22%. mmol of 3 (S -) - amine with optical rotation, [α] _D = -446 °, (c = 1, chloroform)

Zbývajících 1,29 g, 7,33 mmol částečně obohaceného 3(R)-aminu se zpracovává působením 1,10 g, 7,33 mmol kyseliny D-vinné svrchu uvedeným způsobem a výsledná sůl se nechá dvakrát překrystalovat z vodného ethanolu, čímž se získá 1,20 g čištěného D-tartrátu s optickou otáčivostí /alfa/^ = -214°, (c = 1, voda). Čištěný D-tartrát se rozpustí ve 20 ml vody a volná baze se izoluje jako svrchu, čímž se ve výtěžku 26 % získá 629 mg, 3,57 mmol 3(R)-aminu s optickou otáčivostí /alfa/_n = +455°, (c = 1, CH-OH).The remaining 1.29 g (7.33 mmol) of partially enriched 3 (R) -amine was treated with 1.10 g (7.33 mmol) of D-tartaric acid as described above and the resulting salt was recrystallized twice from aqueous ethanol to afford 1.20 g of purified D-tartrate having an optical rotation of [.alpha.] D @ 20 = -214 DEG (c = 1, water). The purified D-tartrate salt was dissolved in 20 ml of water and the free base isolated as described above to give a yield of 26% gave 629 mg, 3.57 mmol of 3 (R) amine having an optical rotation / alpha / _D = + 455 °, (c = 1, CH - OH).

Stupeň C: 4-methylester kyseliny 2, 2-dimethylbutandikarboxylové g, 137 mmol kyseliny 2,2-dimethyljantarové se rozpustí ve 200 ml absolutního methanolu při teplotě 0 °C a pak se po kapkách přidají 2 ml koncentrované kyseliny sírové.Step C: 2,2-Dimethylbutanedioic acid 4-methyl ester g, 137 mmol of 2,2-dimethylsuccinic acid are dissolved in 200 ml of absolute methanol at 0 ° C and then 2 ml of concentrated sulfuric acid are added dropwise.

Po skončeném přidávání se směs nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá 16 hodin.After the addition was complete, the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature for 16 hours.

Pak se směs odpaří ve vakuu na objem 50 ml a pomalu se přidá 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se třikrát promyje hexanem a vodná vrstva se oddělí a zchladí na ledové lázni. Pak se směs okyselí na pH 2 pomalým přidáváním 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se osmkrát extrahuje etherem. Extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se suší ve vakuj při teplotě místnosti, čímž se ve výtěžku 67 % získá 14,7 g, 91,8 mmol viskosního oleje, který pomalu tuhne stáním. Při analýze pomocí^H-NMR je možno prokázat, že materiál je směsí výsledného produktu a 15 merního i-methylesteru kyseliny 2,2-dimethylbutandikarboxylové .The mixture was then concentrated in vacuo to a volume of 50 ml and 200 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added slowly. The mixture was washed three times with hexane and the aqueous layer was separated and cooled in an ice bath. The mixture was acidified to pH 2 by the slow addition of a 6N hydrochloric acid solution and extracted eight times with ether. The extracts were combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was dried under vacuum at room temperature to give a viscous oil (14.7 g, 91.8 mmol) in 67% yield, which slowly solidified on standing. 1 H-NMR analysis showed that the material was a mixture of the final product and 15-mer 2,2-dimethylbutanedioic acid i-methyl ester.

NMR (200 MHz, CDCl-) : pro výsledný produkt: 1,29 (s, 6H), NMR (200 MHz, CDCl 3): for the resulting product: 1.29 (s, 6H), 2,60 2.60 (s, (with, 2H) , 2H), 3,66 (s, 3H). 3.66 (s, 3H). NMR NMR (200 (200 MHz, MHz, CDCLg) pro isomer: 1,28 (s. 6H), 2,63 (s, 2H CDCl 3 for isomer: 1.28 (s, 6H), 2.63 (s, 2H) 3,68 3.68 (5, (5, 3H) . 3H).

Stupeň D: Methylester kyseliny 3-/benzyloxykarbonylamino/-3-methyIbutanovéStep D: 3- (Benzyloxycarbonylamino) -3-methylbutanoic acid methyl ester

K 14,7 g, 91,8 mmol 4-methylesteru kyseliny 2,2-dimethylbutandikarboxylové ze stupně C s obsahem 15 % isomerního 1-methylesteru ve 150 ml benzenu se přidá 13 ml, 9,4g, mmol, 1,01 ekvivalentu triethy laminu a pak ještí 21, S ml, 27,8 g, 101 mmol, 1,1 ekvivalentu difenylfosforylazidu. Směs se zahřívá pod dusíkem na teplotu varu pod zpětným chladičem celkem 45 minut a pak se přidá 19 ml, 19,9 g, 184 mmol, dva ekvivalenty benzylalkoholu a směs se vaří pod zpětným chladičem ještě 16 hodin.To 14.7 g (91.8 mmol) of 2,2-dimethylbutanedioic acid 4-methyl ester from Step C containing 15% isomeric 1-methyl ester in 150 mL of benzene was added 13 mL, 9.4 g, mmol, 1.01 equivalents of triethyl. laminate and then 21.2 ml, 27.8 g, 101 mmol, 1.1 equivalents of diphenylphosphoryl azide. The mixture was heated under reflux for a total of 45 minutes and then 19 ml, 19.9 g, 184 mmol, two equivalents of benzyl alcohol were added and the mixture was refluxed for a further 16 hours.

Pak se směs zchladí, zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na malý objem. Zbytek se znovu rozpustí ve 250 ml ethylacetátu, promyje se lx vodou, 2x nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a lx nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší sě síranem hořečnatým, zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na malý objem. Surový produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém při použití středního tlaku, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 4:1, čímž se ve výtěžku 75% získá 18,27 g, 68,9 mmol výsledného produktu ve formě bleděžluté kapaliny, mimoto se získá malé množství čistého methylesteru kyseliny 3-/benzyloxykarbonylamino/-2,2-dimethylpropanová.The mixture was cooled, filtered and the filtrate evaporated in vacuo to a small volume. The residue was redissolved in 250 mL of ethyl acetate, washed with 1X water, 2X saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 1X saturated sodium chloride solution. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate evaporated in vacuo to a small volume. The crude product was purified by medium pressure silica eluting with 4: 1 hexane: ethyl acetate to give the title compound (18.27 g, 68.9 mmol) as a pale yellow liquid (75% yield). a small amount of pure methyl 3- (benzyloxycarbonylamino) -2,2-dimethylpropanoate was obtained.

^H-NMR (200 MHz, CDClg) pro výsledný produkt: 1,40 (s, 6H), 2,69 (s, 2.H), 3,63 (s, 3H) , 5,05 (s, 2H) , 5,22 (br s, 1H) , 7,32 (s, 5H).@ 1 H-NMR (200 MHz, CDCl3) for the title product: 1.40 (s, 6H), 2.69 (s, 2.H), 3.63 (s, 3H), 5.05 (s, 2H) 5.22 (br s, 1H), 7.32 (s, 5H).

^H-NMR (200 MHz, CDCl^) pro methylester kyseliny 3-/benzyloxykarbonylamino/-2,2-dimethyIpropanové: 1,19 (s, 6H), 3,30 (d, 7 Hz, 2H, resonance se mění na singlet v CD^OD), 3,57 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 5,22 (br s, 1H, resonanci není možno pozorovat v CD^OD), 7,3 (br s, 5H).1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3) for 3- (benzyloxycarbonylamino) -2,2-dimethylpropanoic acid methyl ester: 1.19 (s, 6H), 3.30 (d, 7 Hz, 2H, resonance changes to singlet in CD 4 OD), 3.57 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 5.22 (br s, 1H, resonance not observed in CD 4 OD), 7.3 (br s , 5H).

Stupeň E: Kyselina 3-benzyloxykarbonylamino-3-methylbutancváStep E: 3-Benzyloxycarbonylamino-3-methylbutancic acid

Roztok 13,27 g, 63,9 mmol methy1-3-benzyloxykarbonylamino-3-methylbutanoátu ze stupně D ve 20 ml methanolu se nechá stát při teplotě místnosti a po kapkách se přidává 21 ml, 102 mmol, 1,5 ekvivalentů 2N roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, pak se přenese do dělicí nálevky a třikrát se promyje hexanem. Vodná vrstva se oddělí, zchladí se na 0 °C a pomalu se okyselí na pH 2 tak, že se po kapkách přidává 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak se směs 6x extrahuje etherem, extrakty se spojí, promyjí se 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 99 % získá 17,26 g, 68,7 mmol výsledného produktu.A solution of methyl 3-benzyloxycarbonylamino-3-methylbutanoate (13.27 g, 63.9 mmol) from Step D in 20 mL of methanol was allowed to stand at room temperature and 21 mL, 102 mmol, 1.5 equivalents of 2N hydroxide solution were added dropwise. sodium. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours, then transferred to a separatory funnel and washed three times with hexane. The aqueous layer was separated, cooled to 0 ° C and slowly acidified to pH 2 by dropwise addition of 6N hydrochloric acid. The mixture was extracted 6 times with ether, the extracts were combined, washed with 1N hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated in vacuo to give 17.26 g (68.7) in 99% yield. mmol of the product.

¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃): 1,42 (s, 6H), 2,77 (s, 2H), 5,06 (s, 2H) ,. 5,2 (br s, 1H) , 7,3 (s, 5H) . ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): 1.42 (s, 6H), 2.77 (s, 2H), 5.06 (s, 2H),. 5.2 (br s, 1H); 7.3 (s, 5H).

Stupeň F: 3-benzyloxykarbonylamino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/butanamidStep F: 3-Benzyloxycarbonylamino-3-methyl-N- (2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3 (R) -yl) butanamide

K roztoku 252 mg, 1,43 mmol 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-/l/benzazepin-2-onu ze stupně B ve 4 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 400 mg, 1,60 mmol,To a solution of 252 mg, 1.43 mmol of 3 (R) -amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] benzazepin-2-one from Step B in 4 mL of methylene chloride was added 400 mg at room temperature. 1.60 mmol,

1,1 ekvivalentu kyseliny 3-benzyloxykarbonylamino-3-methylbutanové ze stupně E a pak ještě 760 mg, 1,7 mmol, 1,2 ekvivalentu benzotriazo1-1-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a 0,50 ml, 380 mg, 2,9 mmol, 2 ekvivalenty diisopropylethylaminu. Po 3 hodinách stání při teplotě místnosti se směs zředí 30 ml ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje 5% vodným roztokem kyseliny citrónové, pak 2x nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí kapalinovou chromatografií na oxidu křemičitém při středním tlaku, k eluci se užije ethylacetát, čímž se ve výtěžku 100 % získá 586 mg, ·'«1.1 equivalents of 3-benzyloxycarbonylamino-3-methylbutanoic acid from step E and then 760 mg, 1.7 mmol, 1.2 equivalents of benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate and 0.50 mL, 380 mg, 2, 9 mmol, 2 equivalents of diisopropylethylamine. After standing at room temperature for 3 hours, the mixture was diluted with 30 ml of ethyl acetate and the solution was washed with 5% aqueous citric acid solution, then with 2 x aqueous saturated sodium bicarbonate solution and finally with saturated sodium chloride solution. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was purified by medium pressure silica chromatography, eluting with ethyl acetate to give 586 mg (100%), m.p.

1,43 mmol výsledného produktu.1.43 mmol of the title compound.

¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃): 1,38 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,52 (s, 2H), 2,5 - 3,0 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 5,07 (br s, 2H), 5,57 (br s, 1H), 6,68 (d, 7 Hz, 1H), 6,97 (d, ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): 1.38 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 2, 5-3.0 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 5.07 (br s, 2H), 5.57 (br s, 1H), 6.68 (d, 7 Hz, 1H) ), 6.97 (d,

Hz, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 8H), 7,61 (br s, 1H).Hz, 1H), 7.1-7.4 (m, 8H), 7.61 (br s, 1H).

FAM-MS: pro C₂₃H_2?N₃0₄ vypočteno 409 nalezeno 410 (M+H, 100 %) .FAM-MS: for C ₂₃ H _2? N ₃ 0 ₄ Calculated 409 Found 410 (M + H, 100%).

/alfa/_D = +137° (o = 1, chloroform).[.alpha.] _D = + 137 DEG (o = 1, chloroform).

Stupeň G: 5-fenyltetrazclStep G: 5-Phenyltetrazole

3,3 g, 24,3 mmol, 0,5 ekvivalentu chloridu zinečnatého se přidá k 15 ml N,N—dimethylformamidu po malých podílech, přičemž teplota se udržuje pod 60 °C. Pak se·-suspenze Chloridu zinečnatého zchladí na teplotu místnosti a přidá se 5,0 g, 48,5 mmol, 1,0 ekvivalentu benzonitrilu a pak ještě 3,2 g, 48,5 mmol, 1,0 ekvivalentu azidu sodíku. Heterogenní směs se zahřívá za míchání celkem 18 hodin na teplotu 115 °C.3.3 g, 24.3 mmol, 0.5 equivalents of zinc chloride are added in small portions to 15 ml of N, N-dimethylformamide, maintaining the temperature below 60 ° C. The zinc chloride slurry was cooled to room temperature and benzonitrile (5.0 g, 48.5 mmol, 1.0 eq) was added followed by sodium azide (3.2 g, 48.5 mmol, 1.0 eq). The heterogeneous mixture was heated to 115 ° C with stirring for 18 hours.

Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, přidá se 30 ml vody a směs se okyselí přidáním 5,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pak se směs zchladí na 0 °C a nechá se 1 hodinu stát, po této době se zfiltruje, filtrační koláč se promyje 15 ml chladného 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak se suší ve vakuu při teplotě 60 °C, čímž se ve výtěžku 90 % získá 6,38 g, 43,7 mmol výsledného produktu.The mixture was cooled to room temperature, water (30 ml) was added and the mixture was acidified by addition of concentrated hydrochloric acid (5.1 ml). The mixture was cooled to 0 ° C and allowed to stand for 1 hour, after which time it was filtered, the filter cake was washed with 15 ml of cold 0.1 N hydrochloric acid solution and then dried under vacuum at 60 ° C to give a solid. yield 90% of the title compound (6.38 g, 43.7 mmol).

Stupeň H: 5-feny1-2-trityltetrazolStep H: 5-phenyl-2-trityltetrazole

K suspenzi 5,0 g, 34,2 mmol 5-fenyltetrazolu v 55 ml acetonu se přidá 5,0 ml, 3,6 g, 35,6 mmol, 1,04 ekvivalentu triethylaminu. Po 15 minutách se přidá ještě roztok 10,0 g, 35,9 mmol, 1,05 ekvivalentu trifenylmethylchloridu ve 20 ml tetrahydrofuranu a směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se pomalu přidá 75 ml vody a směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Produkt se odfiltruje, promyje se 75 ml vody a suší ve vakuu při teplotě 60 °C, čímž se ve výtěžku 100 % získá 13,3 g, 34,2 mmol produktu.To a suspension of 5-phenyl-tetrazole (5.0 g, 34.2 mmol) in acetone (55 mL) was added triethylamine (5.0 mL, 3.6 g, 35.6 mmol, 1.04 equivalent). After 15 minutes, a solution of 10.0 g, 35.9 mmol, 1.05 equivalents of triphenylmethyl chloride in 20 mL of tetrahydrofuran was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (75 ml) was added slowly and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The product was filtered off, washed with 75 ml of water and dried under vacuum at 60 ° C to give 13.3 g (34.2 mmol) of product in 100% yield.

Stupeň I: N-trifenylmethyl-5-/2-(4-methylbifen-4-yl)/tetrazol·Step I: N-triphenylmethyl-5- [2- (4-methylbiphen-4-yl)] tetrazole ·

Roztok 6,3 g, 46,2 mmol, 0,6 ekvivalentů chloridu zinečnatého ve 35 ml tetrahydrofuranu se vysuší nad molekulovým sítem. 30,0 g, 77,3 mmol, 1,0 ekvivalentu 5-fenyl-2-trityltetrazolu se rozpustí ve 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu a roztok se opatrně míchá a v průběhu míchání se třikrát zbaví plynu tak, že se střídá snížení tlaku a proplachování dusíkem. Pak se roztok za míchání zchladí až na -15 °C a pomalu se přidává 50,5 ml, 80,0 mmol, 1,05 ekvivalentu 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu tak, aby se teplota udržela pod hodnotou -5 °C. Pak se roztok udržuje ještě 1,5 hodiny na teplotě -5 až -15 °C, pak se přidá svrchu připravený vysušený roztok chloridu zinečnatého a vzniklá směs se nechá zteplat na teplotu místnosti.A solution of 6.3 g, 46.2 mmol, 0.6 equivalents of zinc chloride in 35 mL of tetrahydrofuran was dried over molecular sieves. Dissolve 30.0 g, 77.3 mmol, 1.0 equivalent of 5-phenyl-2-trityltetrazole in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran and stir the solution gently and degass gas three times while stirring, alternating between depressurization and purge. nitrogen. The solution was then cooled to -15 ° C with stirring and 50.5 ml, 80.0 mmol, 1.05 equivalents of a 1.6M solution of n-butyllithium in hexane was added slowly to maintain the temperature below -5 ° C. The solution is maintained at -5 to -15 ° C for 1.5 hours, then the above dried zinc chloride solution is added and the resulting mixture is allowed to warm to room temperature.

V oddělené nádobě se 20,17 g, 92,5 mmol, 1,2 ekvivalentu 4-jodtoluenu a 1,5 g, 2,3 mmol, 0,03 ekvivalentu chloridu bis-(trifenylfosfin)nikelnatého rozpustí v 60 ml tetrahydrofuranu, roztok se zbaví plynů a nechá stát pod dusíkem. Pak se směs zchladí na teplotu 5 °C a přidá se 1,5 ml, 3,CM roztoku fenylmagnesiumchloridu ve 4,5 mmol, 0,06 ekvivalentu tetrahydrofuranu tak, aby teplota byla udržována pod 10 °C. Pak se roztok nechá zteplat na teplotu místnosti a pod dusíkem se přidá roztok arylzinečnaté sloučeniny. Reakční směs se 8 hodin energicky míchá při teplotě místnosti a pak se reakce zastaví pomalým přidáváním roztoku 10 ml, 1,6 mmol, 0,02 ekvivalentu ledové kyseliny octové v 60 ml tetrahydrofuranu, přidávání se uskuteční tak, aby teplota byla udržena na hodnotě nižší než 40 °C. Pak se směs míchá ještě 30 minut, načež se přidá 150 ml vodného roztoku chloridu sodného, nasyceného na 80 % a pak se reakční směs 30 minut extrahuje, čímž dojde k oddělení obou vrstev. Organická vrstva se oddělí, načež se promyje 150 ml vodného roztoku chloridu sodného, nasyceného na 80 % a upraveného na pH vyšší než 10 přidáním hydroxidu amonného. Organická fáze se oddělí a odpaří ve vakuu na objem přibližně 50 ml, načež se přidá 250 ml acetonitrilu. Směs se znovu odpaří ve vakuu na objem 50 ml a přidá se acetonitril do konečného objemu 150 ml. Výsledná suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě 5 °C, pak se zfiltruje a promyje 50 ml chladného acetonitrilu a pak ještě 150 ml destilované vody. Filtrační koláč se suší na vzduchu až_ na volně sypný prášek, kzerý se pak ještě dále suší 12 hodin ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 81 % získá 30,0 g, 62,8 mmol výsledného produktu.In a separate vessel, 20.17 g, 92.5 mmol, 1.2 equivalents of 4-iodotoluene and 1.5 g, 2.3 mmol, 0.03 equivalents of bis- (triphenylphosphine) nickel chloride are dissolved in 60 mL of tetrahydrofuran, solution is degassed and allowed to stand under nitrogen. The mixture was then cooled to 5 ° C and a 1.5 mL, 3.0 M solution of phenylmagnesium chloride in 4.5 mmol, 0.06 equivalents of tetrahydrofuran was added to maintain the temperature below 10 ° C. The solution was allowed to warm to room temperature and a solution of the aryl zinc compound was added under nitrogen. The reaction mixture was stirred vigorously at room temperature for 8 hours and then quenched by slowly adding a solution of 10 mL, 1.6 mmol, 0.02 equivalents of glacial acetic acid in 60 mL of tetrahydrofuran, keeping the temperature at a lower temperature. 40 ° C. The mixture was stirred for a further 30 minutes, then 150 ml of an aqueous saturated sodium chloride solution (80% saturated) was added and the reaction mixture was extracted for 30 minutes to separate the two layers. The organic layer is separated and then washed with 150 ml of an aqueous solution of sodium chloride, saturated to 80% and adjusted to a pH higher than 10 by addition of ammonium hydroxide. The organic phase was separated and evaporated in vacuo to a volume of approximately 50 ml, after which 250 ml of acetonitrile was added. The mixture was again evaporated in vacuo to a volume of 50 ml and acetonitrile was added to a final volume of 150 ml. The resulting suspension was stirred at 5 ° C for 1 hour, then filtered and washed with 50 mL cold acetonitrile and then 150 mL distilled water. The filter cake was air dried to a free-flowing powder, which was then dried under vacuum at 50 ° C for 12 hours to give the title compound (30.0 g, 62.8 mmol) in 81% yield.

¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃): 2,28 (s, 3H), 6,9 - 7,05 (m, 10H), 7,2 - 7,5 (m, 12H), 7,9 (m, 1H). ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): 2.28 (s, 3H), 6.9-7.05 (m, 10H), 7.2-7.5 (m, 12H), 7.9 (m, 1 H).

Stupeň J: N-trifenylmethyl-5-/2-(4 -brommethylbifen-4-yl)/tetrazolStep J: N-triphenylmethyl-5- [2- (4-bromomethylbiphen-4-yl)] tetrazole

Roztok 3,15 g, 6,6 mmol N-trifenylmethyl-5-/2-(4 -methylbifen-4-yl)/tetrazolu ze stupně I ve 25 ml methylenchloridu se smísí s 1,29 g, 7,25 mmol, 1,1 ekvivalentu N-bromsukcinimidu, 80 mg, 0,5 mmol, 0,07 ekvivalentu AIBN,A solution of N-triphenylmethyl-5- [2- (4-methylbiphen-4-yl)] tetrazole (3.15 g, 6.6 mmol) from Step I in 25 mL of methylene chloride was treated with 1.29 g, 7.25 mmol, 1.1 equivalents of N-bromosuccinimide, 80 mg, 0.5 mmol, 0.07 equivalents of AIBN,

200 mg octanu sodného a 200 mg kyseliny octové. Směs se zahřívá 2 až 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se odstraní, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří na malý objem destilací za atmosférického tlaku. Pak se přidá methylterc.butylether a destilace se provádí tak dlouho, až se odstraní všechen methylenchlorid a celkový objem se sníží na přibližně 12 ml, pak se přidá 12 ml hexanů. Směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se produkt odfiltruje, promyje se směsí hexanů a suší ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 76 % získá 5,81 g, 5,04 mmol produktu.200 mg sodium acetate and 200 mg acetic acid. The mixture was refluxed for 2-16 hours, then cooled and washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer was removed, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to a small volume by distillation at atmospheric pressure. Methyl tert-butyl ether is then added and distillation is continued until all methylene chloride is removed and the total volume is reduced to approximately 12 ml, then 12 ml of hexanes are added. The mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours, then the product was filtered off, washed with hexanes and dried under vacuum at 50 ° C to give 5.81 g (5.04 mmol) of the product in 76% yield.

¹H-NMR (200 MHz, CDClg): 4,38 (s, 2H), 6,9 - 8,0 (m, 23H, spektrum prokazuje přítomnost přibližně 1 % výchozího materiálu a 7 % dibromovaného derivátu. ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl 3): 4.38 (s, 2H), 6.9-8.0 (m, 23H, spectrum shows the presence of approximately 1% starting material and 7% dibrominated derivative).

Stupeň K: 3-benzyloxykarbonylamino-3-methyl-?I-/2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l-//2*-(N-trifenylmethyl)tetrazol-5-yl//l, l'-bifenyl/-4-yl/methy.!-lH-l-benz- azepin-S(R)-yl/butanamidStep K: 3-Benzyloxycarbonylamino-3-methyl-1 H- (2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 H- (N-triphenylmethyl) tetrazol-5-yl) -1, 1'-biphenyl (4-yl) methyl-1H-1-benzazepin-S (R) -yl) butanamide

K roztoku 437 mg, 1,07 mmol meziproduktu ze stupněTo a solution of the intermediate of step 437 mg, 1.07 mmol

F ve 2 ml bezvodého dimethylformamidu se při teplotě místnosti pod dusíkem přidá 55 mg, 60% disperze hydridu sodíku v oleji, to znamená 33 mg, 1,38 mmol, 1,3 ekvivalentu hydridu sodíku. Po 15 minutách se přidá ještě roztok 715 mg, 1,28 mmol, 1,2 ekvivalentu N-trifenylmethyl-5-/2-(4 -brommethylbifen-4-yl)/tetrazolu ze skupně J v 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu a směs se míchá ještě 90 minut.F in 2 ml of anhydrous dimethylformamide at room temperature under nitrogen is added 55 mg of a 60% sodium hydride in oil dispersion (33 mg, 1.38 mmol, 1.3 equivalents of sodium hydride). After 15 minutes, a solution of 715 mg, 1.28 mmol, 1.2 equivalents of N-triphenylmethyl-5- [2- (4-bromomethylbiphen-4-yl)] tetrazole from group J in 1.5 mL of anhydrous dimethylformamide was added and the mixture was stirred for a further 90 minutes.

Pak se reakční směs vlije do 100 ml ethylacetátu a výsledná směs se dvakrát promyje vodou a pak ještě nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se čistí kapalinovou chromatogra fií na oxidu křemičitém při středním tlaku, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, čímž se ve výtěžku-95 % získá 902 mg, 1,02 mmol produktu.The reaction mixture was poured into 100 ml of ethyl acetate and the resulting mixture was washed twice with water and then with a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent was evaporated in vacuo. The product was purified by medium pressure liquid chromatography on silica, eluting with ethyl acetate / hexane (1: 1) to give 902 mg (1.02 mmol) of product.

^TH-NMR (200 MHz, CDC1₃): 1,38 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,60 (m, 1H), 2,2 - 2,5 (m, 5H), 4,44 (m, 1H), 4,67 (d, 14 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,12 (d, 14 Hz, 1H), 5,63 (br s, 1H), ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): 1.38 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.60 (m, 1H), 2.2-2.5 (m, 5H) ), 4.44 (m, 1H), 4.67 (d, 14 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.12 (d, 14 Hz, 1H), 5.63 (br s (1H),

6,65 (d, 8 Hz, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 31H), 7,85 (m, 1H).6.65 (d, 8 Hz, 1H), 6.9-7.5 (m, 31H), 7.85 (m, 1H).

Stupeň L: 3-amino-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)/1,l’'-bifenyl/-4-yl/methyI-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/’outanamidtrif luoracetacStep L: 3-Amino-3-methyl-N- (2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 H- (1 H -tetrazol-5-yl)) -1,1 '' -biphenyl (4-yl) methyl-1H-1-benzazepin-3 (R) -yl] -outanamide trifluoroacetac

Roztok 902 *mg, 1,02 mmol meziproduktu ze stupně H v ml methanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti a tlaku 0,1 MPa nad 160 mg 20% hydroxidu paladnatéhó'na aktivním uhlí celkem 14 hodin. Pak se směs zfiltruje přes vrstvu celitu a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí HPLC v reverzní fázi při použití C-18, jako eluční činidlo se užije methanol s 0,1% vodnou kyselinou trifluoroctovou, užije se lineární gradient, 60% methanol se zvýší na 80% methanol v průběhu 10 minut, čímž se ve výtěžku 89 % získá 568 mg, 0,91 mmol výsledného produktu.A solution of 902 mg (1.02 mmol) of the intermediate from Step H in ml of methanol was hydrogenated at room temperature and 100 psi over 160 mg of 20% palladium hydroxide on charcoal for a total of 14 hours. The mixture was filtered through a pad of celite and evaporated in vacuo. The residue was purified by reverse phase HPLC using C-18, eluting with methanol with 0.1% aqueous trifluoroacetic acid, using a linear gradient, increasing 60% methanol to 80% methanol over 10 minutes to give the title compound as a white solid. Yield: 89% (568 mg, 0.91 mmol).

¹H-NMR (200 MHz, CD₃0D): 1,33 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,0 2,6 (m, 6H), 4,35 (dd, 7 Hz, 11 Hz, 1H), 4,86 (d, 15Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1K), 7,00 (d, 8 Hz, 2H), 7,15 - 7,35 (m, 6H)_; 7,45 - 7,70 (m, 4H). ¹ H-NMR (200 MHz, CD ₃ OD): 1.33 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.0 2.6 (m, 6H), 4.35 (dd, 7) Hz, 11 Hz, 1 H), 4.86 (d, 15 Hz, 1 H), 5.20 (d, 15 Hz, 1K), 7.00 (d, 8 Hz, 2 H), 7.15 - 7.35 (m, 6H) _; 7.45-7.70 (m, 4H).

FAB-MS pro ^t-'29^H31^N7°2 ^vyP°čteno 509 nalezeno 510 (Μ + H, 100 %).FAB-MS for ^t- 29 ^H 31 ^N 7 ° 2 ⁱⁿ yP read 509 found 510 (Μ + H, 100%).

Příklad 3Example 3

3-/ ( 2( R) -hydroxypropyl) ami.no/-3-methyl-N-/2,3,4, 5-tetrahydro-2-oxo-1-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)/l,1~bifeny1/-4-yl/methy1/-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/butanamid3 - [(2 (R) -hydroxypropyl) amino] -3-methyl-N-, 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 H- (1 H -tetrazole-5) -yl) [1,1-biphenyl] -4-yl (methyl) -1H-1-benzazepin-3 (R) -yl] butanamide

Stupeň A: 3-/(2-(R)-benzyloxypropy1)amino/-3-methyl-N/2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)/l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/butanamidtrifluoracetátStep A: 3 - [(2- (R) -benzyloxypropyl) amino] -3-methyl-N] -2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 H- (1 H -tetrazole- 5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -1H-1-benzazepin-3 (R) -yl] butanamide trifluoroacetate

Výsledný produkt se připraví z 3-aminc-3-methyl-N-/2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l-//2 -(lH-tetrazol-5-yl)/1,1 -bifeny1/-4-yl/methyl/-lH-l-benzazepin-3(R)-yl/butanamidtrifluoracetátu z příkladu 1 a z (R)-2-benzyioxypropanolu (připraveného z ethyl-D-laktátu podle publikace Hanessian a Kloss,· Tetrahedron Lett., 25, 1261 - 1254, 1935) způsobem podle příkladu 85, stupně A v US patentovém spisu 5 205 235.The resulting product is prepared from 3-amino-3-methyl-N- (2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1- [2- (1H-tetrazol-5-yl)) - 1,1- biphenyl [4-yl] methyl] -1H-1-benzazepin-3 (R) -yl] butanamide trifluoroacetate from Example 1 and (R) -2-benzyioxypropanol (prepared from ethyl D-lactate according to Hanessian and Kloss), Tetrahedron Lett., 25, 1261-1254 (1935) according to the method of Example 85, step A of U.S. Pat. No. 5,205,235.

¹H-NMR (200 MHz, CD₃0D): 1,25 (d,6Hz, 3H) , 1-,-35 (s, 6H-) , · ¹ H-NMR (200 MHz, CD ₃ OD): 1.25 (d, 6Hz, 3H), 1-35.5 (s, 6H-), ·

2,11 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,5 - 2,7 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,44 (d, 11Hz, 1H), 4,64 (d, 11 Hz, 1H), 4,90 (d, 15 Hz, 1H), 5,02 (d, 15 Hz,2.11 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.5-2.7 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3 80 (m, 1H); 4.40 (m, 1H); 4.44 (d, 11Hz, 1H); 4.64 (d, 11 Hz, 1H); 4.90 (d, 15 Hz, 1H); ), 5.02 (d, 15Hz,

1H), 6,99 (d, 8 Hz, 2H), 7,1 - 7,7 (m, 15H).1H), 6.99 (d, 8 Hz, 2H), 7.1-7.7 (m, 15H).

FAB-MS pro ^C39^H43^N7°3 vypočteno: 657 nalezeno: 658 (Μ + H, 100 %) .FAB-MS calc. For ^C 39 ^H 43 ^N 7 ° 3 657 found 658 (Μ + H, 100%).

Stupeň B: 3-/( 2(R)-hydroxypropyl)ami.no/-3-methyl-N/2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)/1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-ΙΗ-1-benzazepin-3(R)-yl/butanamidtrifluoracetátStep B: 3 - [(2 (R) -hydroxypropyl) amino] -3-methyl- N, 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 H- (1 H -tetrazole) -5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -1-benzazepin-3 (R) -yl] butanamide trifluoroacetate

Výsledný produkt se připraví z meziproduktu, připraveného ve stupni A způsobem podle US patentového spisu č.The resulting product is prepared from the intermediate prepared in Step A by the method of U.S. Pat.

206 235, příklad 86, stupeň B.206 235, example 86, step B.

- 70 ¹H-NMR (400 MHz, CD₃0D): 1,22 (d, 6 Hz, 3H) , 1,37 (s, 3H),- 70 ¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): 1.22 (d, 6 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H),

1,39 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,45 - 2,70 (m,1.39 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.45-2.70 (m,

4H), 2,81 (dd, 10 Hz, 12 Hz, 1H), 3,08 (dd, 4 Hz, 12 Hz, 1H),4H), 2.81 (dd, 10Hz, 12Hz, 1H), 3.08 (dd, 4Hz, 12Hz, 1H),

3,92 (m, 1H), 4,3ž (dd, 7 Hz, 11 Hz, 1H) , 4,93 (d, 15 Hz,3.92 (m, 1H); 4.3? (Dd, 7 Hz, 11 Hz, 1H); 4.93 (d, 15 Hz,

1H) , 5,17 (d, 15 Hz, 1H) , 7,04 (d, 8 Hz, 2H), 7,19 (d, 8 Hz,1H), 5.17 (d, 15Hz, 1H), 7.04 (d, 8Hz, 2H), 7.19 (d, 8Hz,

2H), 7,20 - 7,35 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (m, 2H).2H), 7.20-7.35 (m, 4H), 7.54 (m, 2H), 7.65 (m, 2H).

FAB-MS pro C₃₂H₃₇N₇0₃ vypočteno: 567 nalezeno: 568 (Μ + H, 45 %) .FAB-MS calc. For C ₃₂ H ₃₇ N ₇ 0 ₃ 567 found 568 (Μ + H, 45%).

Příklad 4 (postup 1)Example 4 (Procedure 1)

N-/1(R)-/ (1,2-dihydro-l-methansulfonylspi.ro/3H-indol-3, 4' -piperidin/-l'-yl)karbony1/-2-(fenylmethyloxy)etnyl/-2-amino-2-methylpropanamidN- (1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro) (3H-indole-3,4'-piperidin) -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethnyl] - 2-amino-2-methylpropanamide

Stupeň A: 1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4'—piperidin/hydrochloridStep A: 1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidine] hydrochloride

X roztoku 1,20 g, 5,8 mmol 1 -methyl-1,2-dihydrospiro/3H-indol-3,4 -pi.peri.dinu/ (připravenému podle publikace H. Ong a další, J. Med. Chem., 23, 981 - 986, 1983) ve 20 ml bezvodého dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 0,90 ml, 6,4 mmol triethylaminu a 0,49 ml, 6,35 mmol methansul- j fonylchloridu a směs se 30 minut míchá. Pak se reakční směs vlije do 15 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahuje 2 x 10 ml dichlormethanu.X of a solution of 1.20 g, 5.8 mmol of 1-methyl-1,2-dihydrospiro [3H-indole-3,4-piperidin] (prepared according to H. Ong et al., J. Med. Chem.) 23, 981-986 (1983) in 20 mL of anhydrous dichloromethane at 0 ° C was added 0.90 mL, 6.4 mmol of triethylamine and 0.49 mL, 6.35 mmol of methanesulfonyl chloride, and the mixture was stirred for 30 min. minutes. The reaction mixture was then poured into 15 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the resulting mixture was extracted with 2 x 10 mL of dichloromethane.

Organické extrakty se spojí, promyjí se 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým uhličitanem draselným, = zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, Čímž se získá 1,44 g methansulfonamidového derivátu ve formě bleděžlutého oleje, který se užije pro následující reakci bez dalšího čištění.The organic extracts were combined, washed with brine (20 mL), dried over anhydrous potassium carbonate, filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 1.44 g of the methanesulfonamide derivative as a pale yellow oil which was used as such in the next reaction. further cleaning.

K roztoku svrchu uvedeného surového produktu ve 20 · ml bezvodého 1,2-dichlorethanu se při teplotě 0 °C přidá I jTo a solution of the above crude product in 20 ml of anhydrous 1,2-dichloroethane at 0 ° C was added

i íi í

iand

1,0 ml, 9,30 mmol 1-chlorethyIchlormravenčanu, pak se směs míchá ještě 30 minut při teplotě místnosti a nakonec se jednu hodinu vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří na přibližně 1/3 svého objemu, zředí se 20 ml bezvodého methanolu a vaří se 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a odpaří přibližně na polovinu svého objemu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se malým množstvím chladnému methanolu. Získá se 1,0 g piperidinhydrochloridu ve formě bílé pevné látky. Filtrát se odpaří na malý objem a přidá se malý objem methanolu a pak ještě ether. Vysrážený materiál se znovu odfiltruje, promyje se chladným methanolem a suší. Tímto způsobem se získá ještě 0,49 g požadovaného produktu. Celkově se ve výtěžku 70 % získá 1,49 g produktu.1.0 ml, 9.30 mmol of 1-chloroethyl chloroformate, then stirred at room temperature for 30 min and finally refluxed for one hour. The reaction mixture is then concentrated to approximately 1/3 of its volume, diluted with 20 ml of anhydrous methanol and refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and evaporated to approximately half its volume. The resulting precipitate was filtered off and washed with a small amount of cold methanol. 1.0 g of piperidine hydrochloride is obtained as a white solid. The filtrate was evaporated to a small volume and a small volume of methanol was added followed by ether. The precipitated material was filtered again, washed with cold methanol and dried. 0.49 g of the expected product is obtained. A total of 1.49 g of product was obtained in a yield of 70%.

¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃): 7,43 - 7,20 (m, 3K), 7,10 (dd, 1H), 3,93 (bs, 2H), 3,55 - 3,40 (bd, 2H), 3,35 - 3,10 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,15 (t, 2H), 2,00 (t, 2H). ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): 7.43-7.20 (m, 3K), 7.10 (dd, 1H), 3.93 (bs, 2H), 3.55-3.40 (bd, 2H), 3.35-3.10 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.15 (t, 2H), 2.00 (t, 2H).

Stupeň 3: N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansuífonylspiro/3K-..Step 3: N- [1 (R) -] (1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro) 3K-.

-indol-3,4'-piperidin/-i‘-yl)karbony1/-2-(fenylmethyloxy)ethy1/-2-/(1,1-dimethyle thoxy)karbony1/amino-2-methylpropanamid-indole-3,4'-piperidin-1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2- [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino-2-methylpropanamide

K 0,35 g, 1,15 mmol kyseliny (2R)-2-/(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino-3-/2-(fenyImethyloxy)ethyl/-1-propanové ve 13 ml dichlormethanu se přidá 0,325 g, 1,07 mmol 1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4'-piperidin/hydrochloridu, 0,18 ml, 1,63 mmol N-methylmorfolinu a 0,159 g, 1,18 mmol 1-hydroxybenztriazolu, HOBT a směs se 15 minut míchá. Pak se přidá ještě 0,31 g, l,62mol EDO a směs se ještě 1 hodinu míchá. Pak se přidá ještě 60 mikrolitrů N-methylmorfolinu a směs se míchá ještě 45 minut. Pak se směs vlije do 5 ml vody a organická vrstva se oddělí a pak se promyje 5 ml 0,5 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 0,627 g produktu ve formě žluté pěny, která se užije pro následující reakci bez dalšího čištění.To 0.35 g (1.15 mmol) of (2R) -2 - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino-3- [2- (phenylmethyloxy) ethyl] -1-propanoic acid in 13 ml of dichloromethane is added 0.325 g g, 1.07 mmol 1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidine] hydrochloride, 0.18 mL, 1.63 mmol N-methylmorpholine and 0.159 g, 1.18 mmol 1 -hydroxybenztriazole, HOBT and the mixture was stirred for 15 minutes. 0.31 g, 1.62 mol of EDO was added and the mixture was stirred for 1 hour. N-methylmorpholine (60 .mu.l) was added and the mixture was stirred for 45 minutes. The mixture was poured into 5 ml of water and the organic layer was separated and then washed with 5 ml of a 0.5 N aqueous hydrochloric acid solution and 5 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic extracts were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to give 0.627 g of the product as a yellow foam which was used for the next reaction without further purification.

K 0,627 g, 1,07 mmol svrchu získaného produktu v 5 ml dichlormethanu se přidá 1,0 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 75 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 1,00 ml kyseliny trifluoroctové a směs se ještě 10 minut míchá. Pak se reakční směs zahustí, zředí se 5,0 ml dichlormethanu a opatrně se alkalizuje tak, že se vlije do 10 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje 2 x 15 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 5 ml vody, vysuší uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří, čímž se získá 0,436 g výsledného aminu ve formě světležluté pěny, která se užije bez dalšího Čištění.To 0.627 g, 1.07 mmol of the product obtained above in 5 ml of dichloromethane was added 1.0 ml of trifluoroacetic acid and the mixture was stirred at room temperature for 75 minutes. Trifluoroacetic acid (1.00 ml) was added and the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated, diluted with 5.0 mL of dichloromethane and carefully basified by pouring into 10 mL of 10% aqueous sodium carbonate. The organic layer was separated and the aqueous layer was further extracted with dichloromethane (2.times.15 ml). The organic extracts were combined, washed with 5 mL of water, dried over potassium carbonate, filtered and evaporated to give the title amine (0.436 g) as a light yellow foam which was used without further purification.

K 0,486 g, 1,01 mmol svrchu získaného aminu a 10 ml dichlormethanu se přidá 0,26 g, 1,28 mmol kyseliny 2-/(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino-2-methylpropanové, 0,173 g, 1,28 mmol 1-hydroxybenztriazolu, HOBT a 0,245 g, 1,28 mol EDC a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do 5,0 ml vody a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se zpětně extrahuje 5 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 5,0 ml, 0,5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 0,751 g surového produktu ve formě žluté pěny. Roztok tohoto surového produktu v dichlormethanu se chromatografuje na 25 g silikagelu, jako eluční činidlo se nejprve použije směs hexanů, acetonu a dichlormethanu v poměru 70 : 25 : 5 a pak směs hexanů, acetonu a dichlormethanu v poměru 65 : 30 : 5. Tímto způsobem se získá 0,63 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.To 0.486 g, 1.01 mmol of the amine obtained above and 10 ml of dichloromethane are added 0.26 g, 1.28 mmol of 2 - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino-2-methylpropanoic acid, 0.173 g, 28 mmol of 1-hydroxybenztriazole, HOBT and 0.245 g, 1.28 mol of EDC were added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into 5.0 mL of water and the organic layer was separated. The aqueous layer was back extracted with 5 mL of dichloromethane. The organic extracts were combined, washed with 5.0 mL of a 0.5N aqueous hydrochloric acid solution, 5 mL of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to give 0.751 g of crude product as a yellow foam. A solution of this crude product in dichloromethane is chromatographed on 25 g of silica gel, eluting with hexanes / acetone / dichloromethane (70: 25: 5) and then with hexanes / acetone / dichloromethane (65: 30: 5). Yield: 0.63 g of white solid.

^H-NMR (CDClg, 400 MHz): sloučenina existuje jako směs rotamerů v poměru 3 : 2: 7,40 - 7,10 (m, 6H), 7,06 (d, 1/3H),@ 1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): the compound exists as a mixture of rotamers in a ratio of 3: 2: 7.40-7.10 (m, 6H), 7.06 (d, 1 / 3H),

7,02 (t, 1/3H), 6,90 (t, 1/3H), 6,55 (d, 1/3H), 5,15 (m, 1H), 4,-95 (bs, 1H), 4,63 (bd, 1/3H) , 4,57 - 4,40 (m, 2 2/3 H) ,7.02 (t, 1 / 3H), 6.90 (t, 1 / 3H), 6.55 (d, 1 / 3H), 5.15 (m, 1H), 4.95 (bs, 1H) ), 4.63 (bd, 1 / 3H), 4.57-4.40 (m, 22/3 H),

4,10 (bd, 1/3 H), 4,00 (bd, 1/3 H), 3,82 (t, 1H), 3,78 - 3,62 (m, 2H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,04 (q, 1H), 2,87 (s, 1H),4.10 (bd, 1/3 H), 4.00 (bd, 1/3 H), 3.82 (t, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 1 H), 3.04 (q, 1 H), 2.87 (s, 1 H),

2,86 (s, 2H), 2,80 - 2,60 (m, 1H), 1,90 (bs, 1H), 2,85 2,75 (m, 1H), 1,82 - 1,60 (m, 3H), 1,55 - 1,45 (m, 1H), 1,45 (s, 4H), 1,42 (s, 2H) , 1,39 (s, 9H).2.86 (s, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 1.90 (bs, 1H), 2.85 2.75 (m, 1H), 1.82-1.60 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.45 (s, 4H), 1.42 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).

Stupeň C: Μ-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro-/3H-indol-3,4'-piperidin/-l'-yl)karbonyl/-2-(feny1methyloxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid hydrochloridStep C: Μ- [1 (R) - [(1,2-Dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl -2-amino-2-methylpropanamide hydrochloride

K 0,637 g, 0,101 mmol meziproduktu ze -stupně B 'V’5 ml dichlormethanu se přidá 2,5 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří na olej, smísí s 10 ml ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje 8 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného. Vodná vrstva se dále extrahuje 5 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyji se 10 ml vody, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, čímž se získá 0,512g volné baze ve formě bílé pěny.To 0.637 g, 0.101 mmol of intermediate from Step B 'in 5 ml of dichloromethane was added 2.5 ml of trifluoroacetic acid and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was evaporated to an oil, treated with 10 mL of ethyl acetate and washed with 8 mL of 10% aqueous sodium carbonate. The aqueous layer was further extracted with 5 mL of ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed with 10 ml of water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 0.512 g of the free base as a white foam.

K 0,512 g této volné baze v 5 ml ethylacetátu se při teplotě 0 °C přidá 0,2 ml nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a směs se míchá 1,5 hodiny. Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje pod dusíkem, promyje se etherem a usuší, čímž se získá 0,50 g produktu ve formě bílé pevné látky.To 0.512 g of this free base in 5 ml of ethyl acetate at 0 ° C was added 0.2 ml of a saturated solution of hydrochloric acid in ethyl acetate, and the mixture was stirred for 1.5 hours. The resulting white precipitate was filtered off under nitrogen, washed with ether and dried to give 0.50 g of the product as a white solid.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD) sloučenina existuje jaxo směs dvou rotamerů v poměru 3 : 2: 7,40-7,23 (m, 4H), 7,25 - 7,1/ (m, 2H), 7,08 (t, 1/3H), 7,00 (t, 1/3H), 6,80 (d, 1/3H), 5,16 (ddd, 1H), 4,60 - 4,42 (m, 3H), 4,05 (t, 1H), 3,90 (bs 2H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,30 - 3,15 (m, 1H), 2,97 (s, 1H) 2,95 (s, 2H), 2,90.- 2,78.(m, 1H), 1,96 (t, 1/3H), 1,85 1,65 (m, 4H), 1,63 (s, 2H), 1,60 (s, 4K).1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) compound exists as a mixture of two rotamers in a 3: 2 ratio: 7.40-7.23 (m, 4H), 7.25-7.1 / (m, 2H) 7.08 (t, 1 / 3H), 7.00 (t, 1 / 3H), 6.80 (d, 1 / 3H), 5.16 (ddd, 1H), 4.60 - 4.42 (m, 3H), 4.05 (t, 1H), 3.90 (bs 2H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2 97 (s, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.90- 2.78 (m, 1H), 1.96 (t, 1 / 3H), 1.85 1.65 (m 4H), 1.63 (s, 2H), 1.60 (s, 4K).

Příklad 5 (postup 2)Example 5 (Procedure 2)

N-/1(R)-/(1,2-dinydro-l-methansulfony!spiro/3H-indo1-3,4'-piperidin/-l'-yl)karbony1/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamidN- (1 (R) - [(1,2-Dinydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indol-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] - 2-amino-2-methylpropanamide

Stupeň A: Allylester kyseliny (2R)-///2-(1,1-dimethylethoxy) karbony!/amino/-2,2-dimethyl-l-oxoethyl/amino-2(fenylmethoxy)ethyl/-l-propanovéStep A: (2R) - [2- (1,1-Dimethylethoxy) carbonyl / amino] -2,2-dimethyl-1-oxoethyl] amino-2 (phenylmethoxy) ethyl] -1-propanoic acid allyl ester

Výsledný produkt se připraví z kyseliny (2R)-2τ/(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino-3-(fenylmethyloxy)ethylpropanové a allylalkoholu, reakce se provádí v methylenchloridu v přítomnosti EDO a DMAP.The resulting product is prepared from (2R) -2τ / (1,1-dimethylethoxy) carbonyl / amino-3- (phenylmethyloxy) ethylpropanoic acid and allyl alcohol, the reaction is carried out in methylene chloride in the presence of EDO and DMAP.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃): 7,25 (s, 5H) , 5,8 (m, 1H), 5,2 (dd, 2H), 5,0 (bs, 1H), 4,7 (m, 1H) , 4,6 (m, 2H), 4,4 (dd, 2H), 3,9 (dd, 1H), 3,6 (dd, 1H), 1,45 (d, 6H), 1,39 (s, 9H). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): 7.25 (s, 5H), 5.8 (m, 1H), 5.2 (dd, 2H), 5.0 (bs, 1H), 4, 7 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (dd, 2H), 3.9 (dd, 1H), 3.6 (dd, 1H), 1.45 (d, 6H) 1.39 (s, 9H).

Stupeň B: Kyselina (2R)-///2-(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/amino/-2,2-dimethyl-l-oxoethy1/amino-2-(fenylmethyloxy ) ethyl·/-! -propanováStep B: (2R) - [2- (1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] amino] -2,2-dimethyl-1-oxoethyl] amino-2- (phenylmethyloxy) ethyl. -propanová

K míchanému roztoku 6,7 g, 15,9 mmol surového meziproduktu, získaného ve stupni A, 1,8 g, 0,1 ekvivalentu tetrakis(trofenyifosfin)paladia a 1,25 g, 0,3 ekvivalentu trifenylfosfinu se přidá 35 ml, 0,5M roztoku 2-ethylhexanátu draselného v ethylacetátu. Reakční směs se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti 1 hodinu, pak se zředí 100 mletheru a vlije se do směsi vody a ledu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se okyselí 20% kyselinou citrónovou a pak se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfíltrují a odpaří, čímž se získá výsledný produkt jako pevná látka.To a stirred solution of 6.7 g (15.9 mmol) of the crude intermediate obtained in Step A, 1.8 g (0.1 equivalents) of tetrakis (trophenylphosphine) palladium and 1.25 g (0.3 equivalents) of triphenylphosphine was added 35 mL, Of a 0.5 M solution of potassium 2-ethylhexanoate in ethyl acetate. The reaction mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 1 hour, then diluted with 100 ml of ether and poured into a mixture of water and ice. The organic layer was separated and the aqueous layer was acidified with 20% citric acid and then extracted with ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give the title product as a solid.

^LH-NMR (400 MHz, CD₃OD): 7,3 (s, 5H) , 4,7 (tn, 1H) , 4,5 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6H), 1,3 (s, 9H). ¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): 7.3 (s, 5H), 4.7 (tn, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 3 Δ (m, 1H), 1.4 (d, 6H), 1.3 (s, 9H).

Stupeň C: N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4'-piperidin/-1'-yl)karbony1/-2-(fenylme thyloxy)ethyl/-2-/(1,1-dimethy1ethoxy)karbony1/amino-2-methylpropanamidStep C: N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl (-2 -) (1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] amino-2-methylpropanamide

K roztoku 1,0 g, 3,44 mmol 1-methansulfonylspiro/indolin-3,4'-piperidin/hydrochloridu, 1,44 g, 3,78 mmol kyseliny (2R)-//2-(1,1-dimethy1ethoxy)karbony1/amino/-2,2-dimethyl-l-oxoethyl/amino-2-(fenylmethyloxy)ethyl)-1-propanové, 0,58 ml, 5,20 mmol N-methylmorfolinu a 0,58 g,To a solution of 1-methanesulfonylspiro / indoline-3,4'-piperidine / hydrochloride (1.0 g, 3.44 mmol), (2R) - [2- (1,1-dimethylethoxy) -acid (1.44 g, 3.78 mmol) ) carbonyl (amino) -2,2-dimethyl-1-oxoethyl) amino-2- (phenylmethyloxy) ethyl) -1-propanoic acid, 0.58 ml, 5.20 mmol N-methylmorpholine and 0.58 g,

3,78 mmol 1-hydroxybenztriazolu, HOBT v 50 ml dichlormethanu se přidá 1,03 g, 5,20 mmol EDC a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí dalšími 50 ml dichlormethanu a promyje se 50 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Surový olejovitý odparek se podrobí rychlé chromatografli na 50 g silikagelu, čímž se ve výtěžku 90 % získá 2,148 g požadovaného výsledného produktu ve formě bezbarvé pěny.1.08 g (5.20 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole, HOBT in 50 ml of dichloromethane are added and the mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with an additional 50 mL of dichloromethane and washed with 50 mL of aqueous sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated. The crude oil was flash chromatographed on 50 g silica gel to give 2.148 g (90%) of the desired product as a colorless foam.

- 76 ^H-NMR (CDClg, 400 MHz) sloučenina existuje jako směs rotamerů v poměru 3 : 2: 7,40 - 7,10 (m, 6H), 7,06 (d, 1/3H), 7>02 (t, 1/3H), 6,90 (t, 1/3H), 6,55 (d, 1/3H), 5,15 (m, 1H) 4,95 (bs, ÍH), 4,63 (bd, 1/3H), 4,57 - 4,40 (m, 22/3 H),76 H-NMR (CDCl3, 400 MHz) compound exists as a mixture of rotamers in the ratio 3: 2: 7.40-7.10 (m, 6H), 7.06 (d, 1 / 3H), 7> 02 (t, 1 / 3H), 6.90 (t, 1 / 3H), 6.55 (d, 1 / 3H), 5.15 (m, 1H), 4.95 (bs, 1H), 4.63 (bd, 1 / 3H), 4.57-4.40 (m, 22/3 H),

4,10 (bd, 1/3 H), 4,00 (bd, 1/3 H), 3,82 (t, ÍH), 3,78 3,62 (m, 2H), 3,50 - 3,50 (m, ÍH), 3,04 (q, 1H), 2,87 (s,4.10 (bd, 1/3 H), 4.00 (bd, 1/3 H), 3.82 (t, 1H), 3.78 3.62 (m, 2H), 3.50-3 50 (m, 1H), 3.04 (q, 1H), 2.87 (s,

1H), 2,86 (s, 2H), 2,80 - 2,60 (m, ÍH), 1,90 (bs, 1H),1H), 2.86 (s, 2H), 2.80-2.60 (m, 1H), 1.90 (bs, 1H),

2',85 - 2,75 (m, ÍH) , 1,82 - 1,60 (rn, 3H) , 1,55 - 1,45 (m,2 ', 85-2.75 (m, 1H), 1.82-1.60 (m, 3H), 1.55-1.45 (m,

1H), 1,45 (s, 4K), 1,42 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).1H), 1.45 (s, 4K), 1.42 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).

Stupeň 2: N-/l(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4'-piperidin/-1'-yl)karbony1/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamidhydrochloridStep 2: N- (1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide hydrochloride

K roztoku. 2,148 g, 3,41 mmol meziproduktu zestupněTo the solution. 2.148 g, 3.41 mmol of the intermediate descending

C v 10 ml dichlormethanu se přidá 5 ml kyseliny trifluoroctové a směs se 1 hodinu míchá. Pak se reakční směs zahustí a alkalizuje se přidáním 100 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného, pak se směs extrahuje 3 x 50ml dichlormezha nu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 50 ml nasyceného chloridu sodného, vysuší se bezvodým uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří na bezbarvou pěnu. K roztoku této pěny ve 25 ml ethylacetátu se při teplotě 0 °C přidají 4 ml ÍM roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se nejprve ethylacetátem a pak směsí ethylacetátu a etheru v poměru 1:1a vysuší se, čímž se ve výtěžku 93 % získá 1,79 g výsledného produktu jako bezbarvé pevné látky.C in 10 ml of dichloromethane was added 5 ml of trifluoroacetic acid and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and basified by addition of 100 ml of 5% aqueous sodium carbonate solution, then extracted with 3 x 50 ml of dichloromethane. The organic extracts were combined, washed with 50 mL saturated sodium chloride, dried over anhydrous potassium carbonate, filtered and evaporated to a colorless foam. To a solution of this foam in 25 mL of ethyl acetate was added 4 mL of a 1M solution of hydrochloric acid in ethyl acetate at 0 ° C. The resulting precipitate was filtered off and washed first with ethyl acetate and then with a 1: 1 mixture of ethyl acetate and ether to give 1.79 g of the title product as a colorless solid in 93% yield.

^H-NMR (400 MHz, CD^OD) sloučenina existuje jako směs rotameru v poměru 3 : 2: 7,40 - 7,28 (m, 4K), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 7,08 (t, 1/3H), 7,00 (t, 1/3H), 6,80 (d, 1/3H), 5,16 (ddd, 1K), 4,60 - 4,42 (m, 3H), 4,05 (t, ÍH), 3,90 (bs, 2H),1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) compound exists as a rotamer mixture in a ratio of 3: 2: 7.40-7.28 (m, 4K), 7.25-7.17 (m, 2H), 7 Δ 08 (t, 1 / 3H), 7.00 (t, 1 / 3H), 6.80 (d, 1 / 3H), 5.16 (ddd, 1K), 4.60 - 4.42 (m 3H), 4.05 (t, 1H), 3.90 (bs, 2H),

3,83 - 3,70 (m, 2H) , 3,30 - 3,15 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,9= (s, 2H), 2,90 - 2,78 (m, 1H) , 1,95 (t, 1/3H), 1,85 - 1,65 (m, 4H), 1,63 (s, 2H), 1,60 (s, 4H).3.83-3.70 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.9 = (s, 2H), 2.90-2 78 (m, 1H), 1.95 (t, 1 / 3H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.63 (s, 2H), 1.60 (s, 4H).

Příklad 5Example 5

N-/1(R)-/1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4 -piperidin/-l'-yl)karbony1/-/3-fenylpropyl/-2-amino-2-methylpropanamidhydrochloridN- (1 (R) - [1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4-piperidin] -1'-yl) carbonyl] - (3-phenylpropyl) -2-amino-2- methylpropanamide hydrochloride

Stupeň A: N-l(R)-/1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4^>-piperidin/-1'-yl)karbony1/-3-fenylpropy1/-2-/(1,1-dimethylethoxy)karbony1/amino-2-methylpropanamidStep A: nl (R) - / 1,2-dihydro-l-methanesulfonylspiro / ^{3H-indole-3.4>} piperidine / -1'-yl) karbony1 / -3-fenylpropy1 / 2 - / (1 1-dimethylethoxy) carbonyl / amino-2-methylpropanamide

Výsledný produkt je možno připravit z kyseliny (2R'~The resulting product can be prepared from the acid (2R '-

-2-/(1,l-dimethylethoxy)karbonyl/amino-4-fenyl-l-butanové a 1,2-dihydro-l-methylsulfonylspiro/3H-indol-3,4 -piperidir./ hydrochloridu při použití způsobu vazby podle příkladu 18, stupeň 3. Sutový produkt se čistí na silikagelu při použito 5% acetonu v methylenchloridu.-2 - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino-4-phenyl-1-butane and 1,2-dihydro-1-methylsulfonylspiro [3H-indole-3,4-piperidene] hydrochloride using the coupling method of Example 18, step 3. The soda product was purified on silica gel using 5% acetone in methylene chloride.

^XH-NMR (400 MHz, C2C1₃): 7,2 (m, 9H) , 4,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (s, 3H) , 2,7 (m, 2H), ¹ H-NMR (400 MHz, C ₂ Cl ₃ ): 7.2 (m, 9H), 4.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 3, 2 (m, 2H); 2.9 (s, 3H); 2.7 (m, 2H);

2,3 (s, 2K), 2,0 (m, 2H) , 1,7 (tn, 4H) , 1,5 (s, 6H) , 1,4 (s, 9H).2.3 (s, 2K), 2.0 (m, 2H), 1.7 (tn, 4H), 1.5 (s, 6H), 1.4 (s, 9H).

Stupeň 3: N-l(R)-/1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol -3,4'-piperidin/l'-yl)karbony1/3-fenyIpropy1/-2-amino-2-methylpropanamidhydrochloridStep 3: N-1 (R) - [1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -3-phenylpropyl] -2-amino-2-methylpropanamide hydrochloride

Produkt je možno připravit z meziproduktu ze stupněThe product can be prepared from the intermediate of step

A odstraněním ochranných skupin způsobem, popsaným ve stupni C příkladu 18.And deprotection as described in Step C of Example 18.

^ΧΗ-ΝΜ?. (400 MHz, CD₃0D) : 7,3 (m,9H), 4,5 (m, 1H) , 3,9 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,7 (m, ^Χ Η-ΝΜ.. (400 MHz, CD ₃ 0D): 7.3 (m, 9H), 4.5 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.2 (m (2H), 2.9 (s, 3H), 2.7 (m,

4H), 2,0 (m, 4H), 1,6 (s, 6H).4H), 2.0 (m, 4H), 1.6 (s, 6H).

Příklad 7Example 7

Kombinované léčení s použitím N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methan sulfonylspiro/3H-indol-3,4'-piperidin/-l'-yl)karbony1/-3-fenylpropyl/-2-amino-2-methylpropanamidu a pamidronátu. Pokusy na starších krysích samicích, trvající 9 týdnůCombination therapy using N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -3-phenylpropyl] - 2-amino-2-methylpropanamide and pamidronate. Experiments in older female rats lasting 9 weeks

Účelem těchto pokusů bylo vyhodnotit účinek N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4*-piperidin/-l -yl)karbonyl/-3-fenylpropy1/-2-amino-2-methylpropanamidu samotného a v kombinaci s pamidronátem, kyselinou 3-amino-l-hydroxypropyliden-l,1-bifosfonovou na kostní tkáň starších krysích samic. Pokusy trvaly 9 týdnů. Propanamidový derivát byl podáván jednou denně 7 dnů v týdnu. Pamidronát byl podáván jednou týdně, první den v týdnu. Propanamido· vý derivát byl podáván jícnovou sondou. Kontrolní skupině byla podávána pouze destilovaná voda, v níž byl také rozpuštěn příslušný derivát jako v nosném prostředí. Propanamidový derivát byl podáván v objemu 5 ml/kg, pamidronát v objemu 1 ml/kg. K pokusům byly užity krysí samice kmene Sprague-Dawley CrliCD¹ (SD) BR, přibližný věk samic na začátku pokusu byl vyšší než 18 měsíců a průměrná hmotnost na začátku pokusu byla 300 až 400 g.The purpose of these experiments was to evaluate the effect of N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indol-3,4'-piperidin] -1-yl) carbonyl] -3-phenylpropyl] - 2-amino-2-methylpropanamide alone and in combination with pamidronate, 3-amino-1-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonic acid on bone tissue of elderly female rats. The experiments lasted 9 weeks. The propanamide derivative was administered once daily 7 days a week. Pamidronate was administered once a week, on the first day of the week. The propanamide derivative was administered via an oesophageal tube. The control group was administered only distilled water, in which the respective derivative was also dissolved as in the vehicle. The propanamide derivative was administered in a volume of 5 ml / kg, pamidronate in a volume of 1 ml / kg. Female Sprague-Dawley CrliCD ¹ (SD) BR strains were used for the experiments, the approximate age of the females at the start of the experiment was greater than 18 months and the average weight at the start of the experiment was 300-400 g.

V krmivu a ve vodě nebyly přítomny žádné látky, o nichž by bylo známo, že by mohly rušit průběh pokusu. Žádné takové látky se nevyskytovaly ani v materiálu klecí, krysy byly umístěny jednotlivě v klecích z drátů z nerezové oceli. Také podestýlka byla prostá interferujících látek.No substances known to interfere with the experiment were present in feed and water. No such substances were present in the cage material either, the rats were housed individually in stainless steel wire cages. Also the bedding was free from interfering substances.

povrch osteoblastů v % ± SEMosteoblast surface area in% ± SEM

Účinek na povrch osteoblastů způsob léčení kontrola 2Effect on osteoblast surface treatment method control 2

N’-/ 1(R) -/ (1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3, 4 -piperidin/1'-yl)karbony1/-3-fenylpropyl/-2-amino-2-methylpropanamid pamidronátN '- / 1 (R) - [(1,2-Dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indol-3,4-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -3-phenylpropyl] -2-amino-2- methylpropanamide pamidronate

N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspi.ro/3H-indol-3,4' -piperidin-/l'-yl)-karbonyl)-3-piperidin/-2-amino-2-methy1propanamid + pamidronátN- (1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro) (3H-indole-3,4'-piperidin-1'-yl) carbonyl) -3-piperidine] -2- amino-2-methylpropanamide + pamidronate

3,51 (0,53)3.51 (0.53)

3,91 (0,73) 0,80 (0,25)3.91 (0.73) 0.80 (0.25)

3,05 (0,36)3.05 (0.36)

Jak je z uvedených výsledků zřejmé, je možno látkami pro zvýšení sekrece růstového hormonu obnovit tvorbu konstní tkáně, která byla potlačena pamídronátem až na kontrolní úroveň. Mimoto nebylo již možno pozorovat žádný rozdíl v povrchu osteoklastů (resorpce kostn.í tkáně) v důsledku léčení látkami pro zvýšení sekrece růstového hormonu. Pozorované výsledky jsou zřejmě representativní pro neočekávané příznivé účinky, jichž je možno dosáhnout při podávání kombinace látek podle vynálezu.As can be seen from the results, growth hormone secretion enhancers can be used to restore the formation of constant tissue that has been suppressed by pamidronate to the control level. In addition, no difference in the surface of the osteoclasts (bone resorption) was observed due to treatment with growth hormone secretagogues. Obviously, the results observed are representative of the unexpected beneficial effects that can be achieved with the combination of the compounds of the invention.

Vynález byl popsán a v jednotlivých případech doložen na různých zvláštních provedeních. Je však zcela zřejmí, ze by bylo možno navrhnout ještě celou řadu změn, modifikací a úprav uvedených postupů, aniž by přitom došlo k odchýlení od smyslu a rozsahu vynálezu. 3ylo by například možno podávat dávky, odlišné od uvedených dávek, například v důsledku jiné reakce léčeného ssavce na uvedené látky v některých indikacích pro kombinaci podle vynálezu. Také specifické farmakologické účinky by se mohly měnit v závislosti na určitých použitých látkách nebo také na zvoleném typu farmaceutického prostředku nebo v závislosti na způsobu podání. Všechny takové úpravy a očekávané změny spadají do rozsahu vynálezu.The invention has been described and exemplified in various specific embodiments. However, it will be apparent that a number of changes, modifications and modifications may be made without departing from the spirit and scope of the invention. For example, doses other than said doses could be administered, for example, due to other response of the treated mammal to said agents in some indications for the combination of the invention. Also, the specific pharmacological effects could vary depending on the particular substances employed or also on the type of pharmaceutical composition chosen or the mode of administration. All such modifications and expected changes are within the scope of the invention.

Zastupuje:Represented by:

Claims (18)

PATENTOV - 83 -i --C3 O czx NÁROKYPATENTOV - 83 -i --C3 About czx Claims 1) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonyls?iro/3K-indol-3,4'-piperidin/-!'-yl)karbony1/-2-(1H-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,1) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylsulfonyl) -3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl] carbonyl] -2- (1H-indole) -3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide 1 až 2 skupinami -C(O)N(R₂ )(R_2&), l až 2 skupinami1-2 -C (O) N (R ₂₎ (R _{2 k),} l to 2 groups -C(O)N(R- )(CH_) -aryl, 1 až 5 atomy halogenu, 1 až 4a 4 Q-C (O) N (R-) (CH-) -aryl, 1 to 5 halogen atoms, 1 to 4 and 4 Q 1 až 6 atomech uhlíku, —OR enyl, fenyl, substituovaný alkyl o 1 až β atomech uhlíku, v němž se substituenty volí ze skupiny imidazoiyi, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, -0R₂ , 1 až 3 atomy fluoru, -S(Q)_mR₂, -C(0)0R₂, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, -N(R₂)(R₂), -C(O)N(R₂)(R₂), nebo mohou být skupiny R? a R?_a nezávisle spojeny s jednou nebo oběma skupinami ve významu R₄ a R^ za vzniku alkyie.nových můstků mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou částí skupin R? nebo ^_7a, přičemž tyto můstky mohou obsahovat 1 až 5 atomů uhlíku,C 1 -C 6 -OR enyl, phenyl, substituted C 1 -C 6 alkyl wherein the substituents are selected from imidazole, phenyl, indolyl, p-hydroxyphenyl, -OR ₂ , 1 to 3 fluorine atoms, -S (Q) _m R ₂ , -C (O) OR ₂ , cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, -N (R ₂ ) (R ₂ ), -C (O) N (R ₂ ) (R ₂ ), or can the groups R? and R? _and independently linked to one or both of R ₄ and R 6 to form alkyl bridges between the terminal nitrogen atom and the alkyl portion of the R 6 groups; or? _7a , which bridges may contain 1 to 5 carbon atoms, 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části, aryl(alkyl o 0 až 5 atomech uhlíku)-K-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíků), cykloalkyl (alkyl o 0 až 5 atomech uhlíku)-K-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku) s cykloalkylovou částí o 3 až 7 atomech uhlíku, kde K znamená1 to 5 carbon atoms in each alkyl moiety, aryl (alkyl of 0 to 5 carbon atoms) -K- (alkyl of 1 to 5 carbon atoms), cycloalkyl (alkyl of 0 to 5 carbon atoms) -K- (alkyl of 1) (C-C 5) with a cycloalkyl moiety of 3 to 7 carbon atoms, where K is 0, S(0)_m, N(R₂)C(O), C(O)N(R₂), 0C(0), C(0)0 nebo0, S (0) _m, N _(R2) C (O) C (O) N (R _2), 0C (0) C (0) 0, or -CR₂=CR₂-, nebo -0=0-, přičemž arylové skupiny mají dále uvedený význam a skupina R₂ a alkylové skupiny mohou být dále substituovány 1 až 9 atomů halogenu nebo S(0) R- , 1 až 3 skuoinami OR- nebo C(O)OR„ m 2a ' 2a a arylové skupiny jsou popřípadě dále substituovány fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, halogenfenylovou skupinou, I až 3 alkylovými skupinami o 1 až 5 atomech uhlíku, 1 až 3 atomy halogenu, 1 nebo 2 substituenty ze skupiny -OR-, methylendioxyskupina, -S(O)_mR_2> -CR ₂ = CR ₂ -, or -O = O-, wherein the aryl groups are as defined below and the R ₂ group and the alkyl groups may be further substituted with 1 to 9 halogen atoms or S (O) R-, 1 to 3 groups OR- or C (O) OR 2a '2a and 2a are optionally further substituted by phenyl, phenoxy, halophenyl, 1 to 3 alkyl groups of 1 to 5 carbon atoms, 1 to 3 halogen atoms, 1 or 2 substituents from the group -OR-, methylenedioxy, -S (O) _m R _2> -0?₃, -OCR-, nitroskupina, -N(R₂)(R₂), -N(R₂)C(0)R₅, ~3(0)0R₂, -C(O)N(R₂) (R₂) , -3O₂N(R₂)(R₂')', -N(R₂s'(O)₂aryl a -N(R-)30^,-0? ₃ , -OCR-, nitro, -N (R ₂ ) (R ₂ ), -N (R ₂ ) C (O) R ₅ , ~ 3 (0) OR ₂ , -C (O) N (R ₂ ) (R ₂ ), -3O ₂ N (R ₂ ) (R ₂ ')', -N (R ₂ '' (O) ₂ aryl, and -N (R-) 30 ^, R₂ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku a v případě, že se na jednom atomu nacházejí dvě alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, mohou být popřípadě spojeny za vzniku kruhu, obsahujícího 3 až 3 atomů uhlíku a popřípadě atom kyslíku, síry nebo NR- , w ELR ₂ is hydrogen, alkyl of 1-6 carbon atoms, cycloalkyl of 3-7 carbon atoms, and in case that one atom are two alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms may be optionally joined to form a ring containing 3 to 3 carbon atoms and optionally oxygen, sulfur or NR-, w EL R_2a znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,R _2a represents a hydrogen atom or an alkyl of 1 to 6 carbon atoms, R^b se nezávisle volí ze skupiny vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až S atomech uhlíku, -0R₂, kyanoskupina, , methylendioxyskupina, nitroskupina, -S(O)_mR, -CR₂ nebo -C(O)OR₂, přičemž v případě, že R^^ a R_3Í3 R 6b is independently selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, -OR ₂ , cyano,, methylenedioxy, nitro, -S (O) _m R, -CR _2, or -C (O) OR ₂ , wherein in the case of R 3 and R ₃ 3a se nacházejí v poloze ortho, mohou být spojeny za vzniku alifatického nebo aromatického kruhu a 5 až 3 atomech uhlíku, popřípadě obsahujícího 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík,3a are in the ortho position, they can be joined to form an aliphatic or aromatic ring and 5 to 3 carbon atoms, optionally containing 1 or 2 heteroatoms from the group oxygen, sulfur or nitrogen, R₄ a R- se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl, popříta dě substituovaný, v němž se substituenty volí ze sku piny 1 až 5 atomů halogenu, I až 3 substituenty ze skupiny hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina o I až 10 atomech uhlíku nebo alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, fenoxyskupina, 2-furyl, alkoxykarbony o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, -S(0) m alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebe moheu skupiny R₄ a R_ spolu tvořit -(CH-)) -, kde L znamená skupinu -C(R_?), -0-, -3(0) - nebe -N(R_?)-, kde r a s nezávisle znamenají celé Číslo 1 az 2 a R^ má ^sv chu uvedený význam,R ₄ and R ₄ are independently selected from hydrogen, alkyl, optionally substituted, wherein the substituents are selected from 1 to 5 halogen atoms, 1 to 3 substituents selected from hydroxy, C 1 to C 10 alkanoyloxy or C 1 -C 10 alkoxy C 1-6 alkyl, phenyl, phenoxy, 2-furyl, C 1-6 alkoxycarbones in the alkoxy moiety, -S (O) m C 1-6 alkyl, or R ₄ and R ₇ together may form - ( CH)) -, wherein L is -C _(R) -0-, -3 (0) - sky -N _(R?) -, wherein ras independently represent an integer of 1 to 2 and R₁ has ^sv the meaning given above, R- znamená atom vodíku nebo alkvl o 1 až 3 atomech uhlíR @ 1 represents a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 3 carbon atoms O ku,O ku, A znamená skupinuA represents a group F⁷ *7a neooF ⁷ * 7a neoo Z-(CH2)_X-C—(CHjJy7a kde x a y nezávisle znamenají celá čísla 0 až 2, ' znamená skupinu N-R₂ nebo atom kyslíku,Z- (CH 2) _X -C - (CH 3) 7a wherein x and y independently represent integers from 0 to 2, 'represents NR ₂ or an oxygen atom, I.? a R?_a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkylAND.? and R? _and is independently selected from hydrogen, alkyl 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cvkloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 ažC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl and C 1 -C 6 cycloalkylalkyl 1) NH-,1) NH-, 1) N-/l(R)-/(1,2-díhydro-l-methansulíonylspiro/3K-indcl-3,4*-piperidin/-1'-yl)karbony1/-2-(1H-indol-3-yl;ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,1) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylonyl) spiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl] carbonyl] -2- (1H-indol-3) ethyl-2-amino-2-methylpropanamide 1 ^J nebo 2 skupinami OR1 ^J or 2 OR groups 1 až 2 skupinami -C(O)N(R? )(R₂ ), 1 až 2 skupinami1 to 2 -C (O) N (R ₂ ) (R ₂ ) groups, 1 to 2 groups -C(O)N(R_2a)(CH₂) -aryl, 1 až 5 atomy halogenu, 1 až-C (O) N (R _2a ) (CH ₂ ) -aryl, 1 to 5 halogen atoms, 1 to 5 carbon atoms; 1 až1 to 1 až 5 atomech uhlíku, -0R₂ , trifluormethyl, fenyl, substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v němž se substituenty volí ze skupiny imidazolyl, fenyl, indolyl, p-hydroxyfenyl, -0R₂, 1 až 3 atomy fluoru, -S(O)_mR₂, -C(0)0R₂, cykloalkyl o 3 až 7 atomeoh uhlíku, -N(R₂)(R₂), -C(O)N(R₂)(R₂), nebo mohou být skupiny R? a R_?a nezávisle spojeny s jednou nebo oběma skupinami ve významu R₄ a R^ za vzniku alkylenových můstků mezi koncovým atomem dusíku a alkylovou částí skupin R? nebo Ry_a» přičemž tyto můstky mohou obsahovat 1 až 5 atomů uhlíku,C 1 -C 5, -OR ₂ , trifluoromethyl, phenyl, substituted C 1 -C 6 alkyl, wherein the substituents are selected from imidazolyl, phenyl, indolyl, p-hydroxyphenyl, -OR ₂ , 1 to 3 fluorine atoms, -S (O) _m R ₂ , -C (O) OR ₂ , cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, -N (R ₂ ) (R ₂ ), -C (O) N (R ₂ ) (R ₂ ) or can the groups R? and R 6 _and independently linked to one or both R ₄ and R 6 to form alkylene bridges between the terminal nitrogen atom and the alkyl portion of the R ₆ and R 6 groups; or Ry _and »wherein the bridges may contain 1 to 5 carbon atoms, B, D, ΐ a r se nezávisle volí ze skupiny -O(Rg)(R^^)-, -0-,B, D, ΐ and r are independently selected from -O (R 8) (R 6) -, -O-, -0=0-, -5(05_- nebo -NR,-, jeden nebo dva ze symbolů 3, nebo F muže chybět za vzniku 5, δ nebo 7-členného kruhu za předpokladu, že 3, D, Ξ a F může znamenat skupinu -0(R_g)(R^q)- nebo -C=0- pouze v tom případě, že jeden ze zbývajících symbolů 3, D, 3 a F současně-0 = 0-, -5 (05_- or -NR, -, one or two of 3, or F may be absent to form a 5, δ or 7-membered ring, provided that 3, D, Ξ and F can mean the radical -0 (R _g) (R q) - or -C = 0- only in the case that one of the remaining symbols 3, D 3 and F simultaneously 1. Kombinace účinných látek pro léčení nebo prevenci osteoporosy, vyznačující se t í m , že obsahuje bifosfonát a látku, zvyšující sekreci růstového hormonu.An active ingredient combination for the treatment or prevention of osteoporosis, comprising a bisphosphonate and a growth hormone secretagogue. 2) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methancarbonylspiro(3K-indcl-3,4'-piperidín/-l'-yl)karbonyl/-2-(.lH-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,2) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methancarbonylspiro (3K-indol-3,4'-piperidin) -1'-yl) carbonyl] -2- (1H-indole- 3-yl) ethyl-2-amino-2-methylpropanamide 2’2 ’ IAND - 99 znamená skupinu -R^» -(CHg) -aryl, -C(O)R₂, -C(O)(CK₂)_g •raryL, -SO^ , -SO^CH^-aryl, -C(O)N(R₂) (R_£) , -C(0)N(R₅)(CH₂) -aryl, -C(O)CR₂, -lH-tetraaol-5-yl, -S0₃K, -SO₂NHC=Ň, -SO₂N(R₂)aryl nebo -SO₂N(R₂)(R_£), přičemž skupina (CI-L·) je popřípadě substituována 1 až 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku a R₂ a arylová Část je popřípadě dále substituována 1 až 3 skupinami -QR^^, -O(CK₂) -aryl, 1 až 2 skupinami -C(O)OR_2a, 1 až 2 skupinami -C(0)0(CH₂) -aryl,- 99 is the group -R ^ »- (CH) -aryl, -C (O) R _2, -C (O) _{(CH2) g} • r aryl, -SO ^, -SO ^ CH ^ -aryl, -C (O) N (R ₂₎ (R _£), -C (0) N (R ₅₎ (CH ₂₎ -aryl, -C (O) CR ₂ -lH-tetraaol-5-yl, -S0 ₃ K, -SO ₂ NHC = N, -SO ₂ N (R ₂₎ aryl or -SO ₂ N (R ₂₎ (R _£) and the group (L · C) is optionally substituted with 1-2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms and R ₂ and the aryl moiety is optionally further substituted by 1 to 3 -QR 4, -O (CK ₂ ) -aryl, 1 to 2 -C (O) OR _2a groups, 1 to 2 -C groups (0) 0 (CH ₂ ) -aryl, 2) pyrrclidyl,2) pyrrclidyl, 2) pyridyl,2) pyridyl, - 2) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methancarbonylspiro(3H-indcl-3,4'-piperidin/-!'-yl)karbony1/-2-(1K-indol-3-yl'ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,- 2) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methancarbonylspiro (3H-indol-3,4'-piperidin) -1'-yl) carbonyl] -2- (1K-indole- 3-yl-ethyl / -2-amino-2-methyl-propanamide, 2’ halogenu, azidoskuplnou nebo nitroskupinou, znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, znamená celé číslo 1 nebo 2, znamená popřípadě 0, 1, 2, 3 nebo 4 a2 hal halogen, an azido group or a nitro group, means an integer of 0, 1 or 2, an integer of 1 or 2, and optionally 0, 1, 2, 3 or 4, and G, H, laj znamenají atomy uhlíku, dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž nejméně jeden z nich je heteroatom a jeden ze symbolů G, H, I nebo J může chybět za vzniku 5 nebo 6-členného heterocyklického aromatického kruhu, jakož i soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska a jednotlivé diastereomery.G, H, I and I are carbon, nitrogen, sulfur or oxygen atoms, at least one of which is a heteroatom and one of G, H, I or J may be absent to form a 5 or 6-membered heterocyclic aromatic ring, as well as salts thereof and pharmaceutically acceptable diastereomers. δ. Kombinace podle nároku 1, vyznačuj íc i se t i m , že jako látku pro zvýšení sekrece růstového hormonu obsahuje sloučeninu obecného vzorce V |\>δ. The combination of claim 1 wherein the growth hormone secretion enhancer comprises a compound of formula (VI). R_3a znamená atom vodíku nebo fluoru, se volí ze skuoiny -0-, -S-, -S(0) N(R.), NSO-(R-), m 2 2 ώR _3a represents a hydrogen or fluorine atom, selected from the group consisting of -O-, -S-, -S (O) N (R), NSO- (R-), m 2 2 ώ NSO₂(CK₂)_t-aryl, NC(0)(R₂), NS0₂(CK,) OK, NSOg(CK,) COOR NSOg(CK₂)_qC(O)-N(R,)(R₂), N-SOg(CK.)_qC(0)-N(Rg)(CK,) OH.²’NSO ₂ (CK ₂ ) _t -aryl, NC (0) (R ₂ ), NS0 ₂ (CK ₂ ) OK, NSOg (CK ₂ ) COOR NSO ₂ (CK ₂ ) _q C (O) -N (R 1) ( R ₂ ), N-SO 3 (CK) _q C (O) -N (R 8) (C 1 H) OH. ² ' N-SO₂(CH₂)_qC(O)-N(R₂)(CK₂)_w N-SO ₂ (CH ₂ ) _q C (O) -N (R ₂ ) (CK ₂ ) _w ÍM-NH1 H-NH N-SC₂(CH₂)_q-(/ |N-SC ₂ (CH ₂ ) _q - (R) N=N ' aryl znamená fenyl nebo pyridvl, přičemž fenyl jeN = N 'aryl means phenyl or pyridyl, wherein phenyl is popřípadě substitu optionally substituted ován 1 až 2 atomy halogenu, ... . . 1 to 2 halogen atoms, .... . ^H2 ^H 2 znamená vodík nebo is hydrogen or alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, m m znamená celé číslo means an integer 1 nebo 2, 1 or 2, t t znamená celé číslo means an integer 0, 1 nebo 2, 0, 1, or 2 q q znamená celé číslo means an integer 1, 2 nebo 3 , 1, 2 or 3 w w znamená celé číslo means an integer 2, 3, 4, 3 nebo 5, 2, 3, 4, 3, or 5 jakož as well i soli těchto látek and salts thereof , přijatelné z farmaceutického hle acceptable from the pharmaceutical aspect diska diska a jejich jednotlivé and their individual diastereomery. diastereomers. 2 q2 q -aryl, -S0₂(CH₂)_Q-aryl, -C(O)N(R?)(R₂),-aryl, -SO ₂ (CH ₂ ) _Q -aryl, -C (O) N (R ₂ ) (R ₂ ), -C(0)N(R₂)(CH₂) -aryl, -C(0)0R_2> -lH-tetrazol-5-yL, -SO₃H, -SO₂NHC=N, -SO₂N(R₂)ary1 nebo -30₂N(R_$)(R₂), přičemž skupina (CH₂) je popřípadě substituována 1 až 2 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku a R_ a arylová část je popřípadě dále substituována-C (O) N (R ₂ ) (CH ₂ ) -aryl, -C (O) OR _2> -1 H -tetrazol-5-yl, -SO ₃ H, -SO ₂ NHC = N, -SO ₂ N (R _{2) 2} -30 ary1 or N (R _$) (R _2), wherein the group (CH ₂₎ is optionally substituted with 1-2 alkyl groups having 1-4 carbon atoms and R_ and the aryl moiety is optionally further substituted 2. Kombinace podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í m , že obsahuje bifosíonát obecného vzorce XA combination according to claim 1 comprising a biphosionate of formula X O R^z0OR ^of 0 I III II HO -P·C-P- OHHO - P · C - P - OH OH R^: OHOH R ^: OH se se volí ze skupiny elect from the group a) and) alkyl o i az 3 atomech uhlíku, alkyl of 1 to 3 carbon atoms, , popřípadě , optionally váný některou z následujících 1) NK₂, 2) pvridyl, 3) oyrrolidyl, a) NR^JR^d,1) NK ₂ , 2) pyridyl, 3) oyrrolidyl, a) NR ^J R ^d , skup in skup in b) (b) NR- , NR-, c) C) SR³, neboSR ³ , or d) (d) atom chloru, chlorine atom, aznamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo atom chloru, znamená vodík nebo alkyl o 1 az a atomecn uhitku,is hydrogen, hydroxy or chlorine, is hydrogen or alkyl of 1 to 2 carbon atoms, znamená means alkyl o alkyl o až to 4 atomech uhlíku 4 carbon atoms znamená means alkyl o alkyl o 4. 4. az az 10 atomech uhlík: 10 carbon atoms: znamená means aryl, aryl, jakož í soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.and pharmaceutically acceptable salts thereof. 3) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-benzensulfor.yls?iro/3K-indol-3,4'-piperidin/-!'-yl)karbony!/-2-(1H-indol-3-yl)-2-amino-2-methylpropanamid,3) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-benzenesulfonyl) sulfur] (3K-indole-3,4'-piperidin) -1'-yl) carbonyl] -2- ( 1H-Indol-3-yl) -2-amino-2-methylpropanamide 3 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku nebo substituenty ze skupiny 1,2,4-triazolyl, IH-tetrazol-S-yl, -C(O)NKSO₂R_2a, -5(0)_mR_7a, -C(O)NESO₂(CH₂)_a-aryl, -3O₂NKC=N, -SO₂NKC(O)R_2a, -SO₂NKC(O)(CK_?) -aryl, ' )(CHj) -aryl,3 alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms or substituents from the group 1,2,4-triazolyl, 1H-tetrazol-S-yl, -C (O) NKSO ₂ R _2a , -5 (0) _m R _7a , -C (O) bear ₂ (CH ₂₎ -aryl, -3O NCC = ₂ N, -SO ₂ NKC (O) R _2a, -SO ₂ NKC (O) _(CK?) -aryl ') (CH) - aryl, -JI(3jC(O)N(H_2a)a_2a) , -M(R_2a)C(O)N(R_2a -JI (3C (O) N (H _2a ) and _2a ), -M (R _2a ) C (O) N (R _2a) -N(R_2a)(R_2a), -N(R_2a)C(O)R_2a, -N(R_2a)C(0)(CH₂>_Q-aryl,-N (R _2a ) (R _2a ), -N (R _2a ) C (O) R _2a , -N (R _2a ) C (O) (CH ₂ > _Q -aryl, -OC(O)N(R_2a)(R_2a) , -OC(O)N(Ř_?a)(CH₂) -aryl,-OC (O) N _{(R2a) (R2a),} -OC (O) N _{(R a)} (CH ₂₎ -aryl, -SO-(CK-) CONH-(C:-' ) NHC(O)R,,, kde w znamená cele d 2 C 4 W Í i číslo 2 až 6 a R, je zbytek oiotinu, aryl nebo aryl, substituovaný 1 nebo 2 skupinami 0R₂, 1' nebo 2 áťomy halogenu, azidoskupinou nebo nitroskupinou,-SO- (CK-) CONH- (C 1 -) NHC (O) R 1, where w is a whole d 2 C 4 W 1 and numbers 2 to 6 and R 1 is an oiotin, aryl or aryl radical substituted 1 or 2 OR ₂ , 1 'or 2 halogen atoms, azido or nitro groups, m m znamená means ceLé číslo 0, total number 0, 1 nebo 1 or 2, 2, n n znamená means celé číslo 1 integer 1 nebo 2, or 2, q q znamená means popřípadě 0, optionally 0, 1, 2, 3 1, 2, 3 nebo 4 a or 4 a G, G, Η, I a J znamenají atomy Η, I and J are atoms uhlíku, carbon, dusíku, siry nebo kyslíku, nitrogen, sulfur or oxygen, přičemž nejméně jeden z nich je hetaroatom a jeden ze symbolů G, Η, I nebo J může chybět za vzniku 5 nebo 3-členného heterocyklického aromatického kruhu, jakož i soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska a jednotlivé diastereomery.wherein at least one of them is a hetaroatom and one of G, Η, I or J may be absent to form a 5- or 3-membered heterocyclic aromatic ring, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof, and individual diastereomers. 100100 ALIGN! 3 a D nebo D a Ξ mohou soolečně tvoříc skuoinu -N=CR :name.ná -0-, -3(0) - nebo -NR-- nebo m 93 and D or D and Ξ can be solely forming a group -N = CR: name -0-, -3 (0) - or -NR-- or m 9 -3=0-, -3(0) - nebo -HR_-, neoo tva ze symbolů 3, D, E nebo F může chybět za vzniku 5, S nebo 7-členného kruhu za předpokladu, že 3, D, Ξ a F může znamenat skupinu -0(Rg)(R^g) - nebo -0=0- pouze v tom případě, že jeden ze zbývajících symbolů 3, D,-3 = 0-, -3 (0) - or -HR_-, not consisting of 3, D, E or F may be absent to form a 5, S or 7-membered ring, provided that 3, D, Ξ and F may be -O (Rg) (R ^ g) - or -O = O- only if one of the remaining symbols 3, D, E a F současněE and F simultaneously 3, D, Ξ a F se nezávisle volí ze skupiny -0(R₃)(R^g)-, -0-,3, D, Ξ and F are independently selected from -O (R ₃ ) (R 6g) -, -O-, 3) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-1-methansulfonylspiro/3K-indol-3,4'-piperidin/-!*-yl)karbony1/-2-(2 *,6'-difluoríenyl methyloxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,3) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3K-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (2 *, 6 ') -difluorophenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide 3) N-/(R)-/(2-acsty1-1,2,3,4-tetrahydrospiro/isochinclin-4,4”-piperidin/-1 *-yl)karbony1/-2-( indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2—methylpropanamid,3) N - [(R) - [(2-acyl-1,2,3,4-tetrahydrospiro) isoquinoline-4,4'-piperidin] -1'-yl] carbonyl] -2- (indole-3- yl) ethyl-2-amino-2-methylpropanamide 3) N-/KR)-/ (1,2-díhydro-l-’oenzensuiíonylspiro/3H-indoi-3,4'-piperidin/-!'-yl)karbony1/-2-(lH-índol-3-yl'-2-amino-2—methylpropanamid,3) N- (1R) - [(1,2-dihydro-1-benzenesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (1H-indol-3- yl-2-amino-2-methylpropanamide 3 alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku nebo substituenty ze skupiny 1,2,4-triazolyl, IH-tetrazoi-5-yl, -C(0)NK30₂R_2a, -5(0)_mR_2a, -C(C)ííHSO₂(CH₂) -aryl3 alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms or substituents selected from 1,2,4-triazolyl, IH-tetrazol-5-yl, -C (0) NK30 ₂ R _2a, -5 (0) _m R _2, -C (C) 1 HHSO ₂ (CH ₂ ) -aryl -SO„NHC=N, -S0„>IHC(0)R_ , -SO.NKC(0)(CH₀) -aryl, z 2a d 2 q ^J -SO 2 NHC = N, -SO 2> IHC (O) R_, -SO 2 NC (O) (CH ₀ ) -aryl, from 2a d 2 q ^J -N(R₂)C(0)M(R_3a)R_?a), -N(R_2a)C(O)N(R_?=)(CK₂)_q-aryl,-N _(R2) C (0) M (R _{3a) R a),} -N _(R2a) C (O) N _{(R? =) (CH2) q} -aryl, -N(R_2a)(R_2a), -M(R_2a)C(0)R_2a,-N (R _2a ) (R _2a ), -M (R _2a ) C (O) R _2a , -M(R? )C(0)(CH_) -aryi,-M (R 2) C (O) (CH 2) -aryl, 2a^/w v—₂. _q -OC(O)N(R_2a) (R_?a) , -OC(O)N(R.,_a)(CK₂)_c-aryl,2a ^{/ w} v— ₂ . _q OC (O) N (R _{2a) (R a),} -OC (O) N (R. _{a) (CH2) C-aryl,} -SO,(CH-) C0MH-(CH_) NHC(O)R.., kde w znamená celé k ά o 2 w i 1 číslo 2 až δ a R substituovaný je zbytek biotinu, aryl nebo aryi, 1 nebo 2 atomy-SO, (CH-) CO-NH- (CH-) NHC (O) R .., wherein w represents an integer k ω o 2 w i 1 number 2 to δ and R is substituted by a biotin, aryl or aryl radical, 1 or 2 atoms 3 skupinami -0R_3a, -O(CH₂) -aryl, 1 až 2 skup;3 -OR _3a , -O (CH ₂ ) -aryl, 1 to 2 groups; mi -C(0)0R_Oa, 1 až 2 skupinami -C(0)0(CH_) -aryl, ca, c. QI, -C (0) 0R _Oa, 1 to 2 -C (0) 0 (CH₂) m -aryl, CA, c. Q 3 a D nebo □ a Ξ mohou soolečně tvořit skUDinu -N=CR znamená -0-, -S(0) - nebo -NR,- nebo m 9 nebo -CR^q=N- nebo B a D nebo D a E mohou společně tvořit skupinu -CRg=CR3 and D or □ and Ξ may form solely to the skUDin -N = CR means -O-, -S (O) - or -NR, - or m 9 or -CR 1 q = N- or B and D or D and E may together form the group -CR g = CR -, za předpokladu, že jeden ze zbývajících symbolů 3 a E nebo F současně znamená- provided that one of the remaining symbols 3 and E or F is simultaneously -0-, ”S(0) — nebo -NR_n-, m 9-O-, "S (O) - or -NR _n -, m 9 R_g a R^_o nezávisle znamenají atom vodíku, -R₂, -0R₂,R _g and R _a are independently hydrogen, -R _2, -0R ₂ -(CH,,) -aryl, -(CH₂)_q-C(0)0R₂, -(CH₂) -C(O)O(CH₂)q -aryl nebo -(CHg) -(LH-tetrazol-5-yl), přičemž arylová Část je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu, 1 nebo 2 alkylovými skupinami o 1 až 8 atomech uhlíku, 1 až 3 skupinami -0R₂ nebo 1 nebo 2 skupinami -C(O)OR₂, znamená skupinu -R₂, -(CH?) -aryl, -C(0)R₂, -C(O)(CH_n)- (CH 2) -aryl, - (CH ₂ ) _q -C (O) OR ₂ , - (CH ₂ ) -C (O) O (CH ₂ ) q -aryl, or - (CH g) - (LH-) tetrazol-5-yl), wherein the aryl moiety is optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 or 2 alkyl groups of 1 to 8 carbon atoms, 1 to 3 -OR ₂ or 1 or 2 -C (O) OR ₂ groups , -R ₂ , - (CH ₂ ) -aryl, -C (O) R ₂ , -C (O) (CH _n ) 3. Kombinace podle nároku 1, vyznačuj íc i se t i m , že se bifosfonát volí ze skupiny kyselina alendronová, etidronová, clodronová, pamidronová, tiludrono vá, risedronová, 5-amino-l-hydroxyhexylidenbifosfonová, l-hydroxy-3-(methylpentylamino)propylidenbifosfonová nebo z farmaceuticky přijatelných solí těchto kyselin.3. The combination of claim 1 wherein the bisphosphonate is selected from the group of alendronic, etidronic, clodronic, pamidronic, tiludronic, risedronic, 5-amino-1-hydroxyhexylidenebiphosphonic, 1-hydroxy-3- (methylpentylamino). propylidene bisphosphonic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof. 4) N-/(?.)-/(3,4-dihydrospiro/2H-l-benzopyran-2,4'-piperidin/-! '-yl)karbony1/-2-(lH-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,4) N - [(R) - [(3,4-dihydrospiro [2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (1H-indol-3-yl) ) ethyl / 2-amino-2-methylpropanamide 4) N???.\4) N ???. \ b) NR- ,(b) NR-, o) SR°, nebo(o) SR °; or d) atom chloru, s z tuod) chlorine, s z tuo R^: R ^: R'R ' znamená means atom atom vodíku, hydrogen, hydroxyskupinu nebo atom chl hydroxy or chloro; znamená means vodík hydrogen nebo a or a Ikyl o 1 až a atomech uhlíku, C 1 -C 6 alkyl, znamená means alkyl alkyl o 1 až o 1 to 4 atomech uhlíku, 4 carbon atoms, znamená means alkyl alkyl o 1 až o 1 to 10 atomech uhlíku, a 10 carbon atoms, and znamená means aryl, aryl, R jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.R as well as pharmaceutically acceptable salts thereof. 4) Μ-/(n}-/( 3,4-dihydrcspiro/2H-l-ber.zopyran-2,4 -piperidin/-l'-yl)karbony1/-2-(1H-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,4) / - / (n) - / (3,4-dihydrospiro [2H-1-benzopyran-2,4-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (1H-indol-3-yl) ) ethyl / 2-amino-2-methylpropanamide 4. Kombinace podle nároku 3, vyznačuj íc i se ΐ í m , že jako bifosfonát obsahuje kyselinu ale.ndrono vou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.4. A combination according to claim 3, wherein the bisphosphonate is butronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. se t hormonu nebo II . Kombinace podle nároku 1, vyznač m , že jako látku pro zvýšení sekrece obsahuje lamidový derivát obecného u j i c i růstového vzorce Iwith t hormone or II. Combination according to claim 1, characterized in that it contains as a secretion enhancer a lamide derivative of the general formula I C)C) C-) kde znamená alkyl o L až 10 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, alkyl-K-alkyl o I až 5 atomech uhlíku v každé alkylové Části, aryl(alkyl o 0 až 5 atomech uhlíku)-K-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku), cykloalkyl (alkyl o 0 až 5 atomech uhlíku)-K-(alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku) s cykloalkylovou částí o 3 až 7 atomech uhlíku, kde K znamenáC-) wherein is alkyl of 1 to 10 carbon atoms, arylalkyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, cycloalkylalkyl of 3 to 7 carbon atoms in the cycloalkyl and 1 to 5 carbon atoms in the alkyl moiety, alkyl-K-alkyl of 1 up to 5 carbon atoms in each alkyl moiety, aryl (alkyl of 0 to 5 carbon atoms) -K- (alkyl of 1 to 5 carbon atoms), cycloalkyl (alkyl of 0 to 5 carbon atoms) -K- (alkyl of 1 to 5 carbon atoms) 5 carbon atoms) having a cycloalkyl moiety of 3 to 7 carbon atoms, where K is 0, S(0) . N(R-)C(O), C(O)N(R-), 0C(0), C(0)0 nebo m d 20, S (0). N (R-) C (O), C (O) N (R-), 0C (0), C (0) 0 or m d 2 -CR^sCR^-, nebo -C=C-, přičemž arylové skupiny mají dále uvedený význam a skupina R₂ ^a alkylové skupiny mohou být dále substituovány 1 až 9 atomu halogenu nebo 2(0) R_ , 1 až 3 skuoinami OR- nebo C(O)ORm 2 a 2 a 2 a a arylové skupiny jsou popřípadě dále substituovány fenylovou skupinou, fe.ncxy skup inou, halogenfenylovou skupinou, 1 až 3 alkylovými skupinami o 1 až 5 atomech uhlíku, 1 až 3 atomy halogenu, 1 nebe 2 substituenty ze skupiny -0R₅, methylendioxyskupina, -S(O)_mR₂,-CR 1 s CR 1 -, or -C = C-, wherein the aryl groups are as defined below and the R ₂ group ^{and the} alkyl groups may be further substituted by 1 to 9 halogen atoms or 2 (O) R 1, 1 to 3 OR- or C (O) OR m 2 and 2 and 2 aa aryl groups are optionally further substituted by phenyl, phenyloxy, halophenyl, 1 to 3 alkyl groups of 1 to 5 carbon atoms, 1 to 3 halogen atoms, or 2 substituents from the group -OR ₅ , methylenedioxy, -S (O) _m R ₂ , -0?₃ , -OCR-, r.izroskupina, -N(R_?) (R₂) , -N(R_?)ClO)·-0? ₃ -OCR-, r.izroskupina, -N _(R?) (R _2), -N _(R?) ClO) · -:(o)or₂, -c(o)n(r₂)(R-), -so₂n(r₂)(r₂:- :( o) or ₂ , -c (o) n (r ₂ ) (R-), -so ₂ n (r ₂ ) (r ₂ : -M(R-S(O) - 2 í aryl a -N(R-)SO-R^J 2 d 2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku a v případě, že se na jednom atomu nacházejí dvě alkylové skupiny c 1 až S atomech uhlíku, mohou být popřípadě spojeny za vzniku kruhu, obsahujícího 3 až 3 atomů uhlíku a popřípadě atom kyslíku, síry nebo NR- ,-M (RS (O) - s 2 aryl, and -N (R) SO 2 R d ^J 2 is hydrogen, alkyl of 1-6 carbon atoms, cycloalkyl of 3-7 carbon atoms, and in the event that on one atom there are two alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, they can optionally be joined to form a ring containing 3 to 3 carbon atoms and optionally oxygen, sulfur or NR-, 2a znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až S atomech uhlzku,2a represents a hydrogen atom or an alkyl of 1 to 5 carbon atoms, R_3a a R-^ se nezávisle volí ze skupiny vodík, atom halogenu, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, -0R₂, kyanoskupina,R _3a and R 4 are independently selected from hydrogen, halogen, alkyl of 1 to 5 carbon atoms, -OR ₂ , cyano, -OCF^, methylendioxyskupina, nitroskupina, -5(0)^,-OCF 4, methylenedioxy, nitro, -5 (0) 4, -CF, nebo -C(O)OR-, přičemž v případě, že R, a R-_H J ά J 3. 4 w se nacházejí v poloze ortho, mohou být spojeny za vzniku alifatického nebo aromatického kruhu a 5 až 3 atomech uhlíku, popřípadě obsahujícího 1 nebo 2 heteroatcmy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, a R- se nezávisle volí ze skupiny vodík, alkyl, popřípadě substituovaný, v němž se substituenty volí ze skupiny 1 až 3 atomů halogenu, 1 až 3 substituenty ze skupiny hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku nebo alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, fenoxyskupina, 2-furyl, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové Části, -S(0) m a s nezavts.e znamenají ce. chu uvedený význam, m-CF, or -C (O) OR-, provided that when R 1 and R 1 _H and J 3 4 w are in the ortho position, they may be joined to form an aliphatic or aromatic ring and 5 to 3 atoms carbon, optionally containing 1 or 2 heteroatoms from oxygen, sulfur or nitrogen, and R 1 is independently selected from hydrogen, alkyl, optionally substituted, wherein the substituents are selected from 1 to 3 halogen atoms, 1 to 3 substituents from hydroxy, C 1 -C 10 alkanoyloxy or C 1 -C 6 alkoxy, phenyl, phenoxy, 2-furyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl in the alkoxy moiety, -S (O) are not indicated. chu meaning, m nebo or mohou they can skupiny a groups and ) -, ) -, kde 1, where 1, znamená means s with nebo or -N(R J £ -N (RJ £ -, kde r - where r slo slo 1 až 3 1 to 3 a R— m a svr and Rm and svr R_ oR_ o znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená skuoinu - ··· — (CH₂)_x-C—•(CH₂)_y — Rra neborepresents a hydrogen atom or an alkyl of 1 to 6 carbon atoms, denotes a group - (-) - (CH ₂ ) _x -C - (CH ₂ ) _y - R a or Z-tCH^-c—(c:-y_y— P-a kde x a y nezávisle znamenají celá čísla 0 až 3,Z-tCH4-c- (c: -y _y - Pa - where x and y independently represent integers from 0 to 3, IAND ZOF R„ znamená skupinu N-R₂ nebo atom kyslíku,R "represents NR ₂ or an oxygen atom, R_ se nezávis! Z 3.R_ is independent! Z 3. volí ze skupiny atom vodíku, alkyl oselected from the group consisting of hydrogen, alkyl o 5) N-/(R)-/(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydrospiro/isochinolin-4,4'-piperidin/-l*-y!)karbony!/-2-Cindo1-3-ýl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,5) N - [(R) - [(2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrospiro) isoquinoline-4,4'-piperidin] -1'-yl] carbonyl] -2-indol-3-one - ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide, 6) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-1-methansulfony!spiro/3H-indol-3,4'-piperidin/-!'-yl)karbony1/-2-(fenylmethyloxy)ethy!/-2-amino-2-methylpropanamid,6) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl 1H-2-amino-2-methylpropanamide, 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkyl-K-alkyl o6 carbon atoms in the alkyl moiety; 6) N-/KR)-/ (1,2-díhydro-I-methansul fonyl spi.ro/3K-indcl-3,4*-piperidin/-! *-yl)karbony 1/-2-( íenylmethyicxyechyl/-2-amino-2-methylpropanamid,6) N- (KR) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-spiro [K] indol-3,4-piperidin-1 H -yl) carbonyl] -2- (phenylmethyicoxyechyl) -2-amino-2-methylpropanamide 7) N-/l(R)-/(1,2-dihydro-1-methansulfonyispiro/3H-indol-3,4'-piperidin/-1'-yl)karbony!/-2-(fenylmethyloxy ) ethyl/ -2-amino-2-me thy lpropanamidmesy lát ,7) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonyispiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide mesylate, 7) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulíonylspino/3K-indol-3,4 *-piperidin/-!*-yl)karbonyl/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamidmesylát,7) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-spino) -3K-indole-3,4 * -piperidin] -1-yl] carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] - 2-amino-2-methylpropanamide mesylate, 7. Kombinace podle nároku 1, vyznačuj í c í se t í m , že jako látku, zvyšující sekreci růstového hormonu obsahuje7. The combination of claim 1 wherein the growth hormone secretagogue comprises: 8) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-1-methansulfeny1spiro/3H-indol-3,4'-piperidin/-!'-yl)karbonyl/-2-(2',6'-difluorfenylmethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,8) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfenylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (2 ', 6' - (difluorophenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide, 8. Kombinace podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že jako bifosfonát obsahuje kyselinu alendronovou nebo kyselinu pamidronovou nebo některou z jejich farmaceuticky přijatelných solí a jako látku pro zvýšení sekrece růstového hormonu obsahuje8. The combination of claim 1, wherein the bisphosphonate comprises alendronic acid or pamidronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and as a growth hormone secretagogue comprises: N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfony1spiro/3K-indol-3,4 -piperidin/-1'-yl)karbony1/-2-(fenyImethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3K-indol-3,4-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino -2-methylpropanamide, N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4'-piperidin/-!'-yl)karbonyl/-3-fenylpropyl/-2-amino-2-methylpropanamid, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl těchto látek.N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -3-phenylpropyl] -2-amino-2 methylpropanamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9) N-/l(R)-/(l,2-dihydro-l-methansulfonyl-5-fluorspiro-/3K-indoi-3,4'-piperidin/-1*-yl)karbonyl/-2-(fenylmethyloxy ) ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid ,9) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-5-fluorospiro [3K-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- ( phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide 102102 9. Kombinace podle nároku 1, vyznačující se t í m , že jako bifosfonát obsahuje kyselinu alendronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a jako látku pro zvýšení sekrece růstového hormonu obsahujeCombination according to claim 1, characterized in that it comprises alendronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the bisphosphonate and contains as growth hormone secretion enhancer. N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonyispiro/3K-indol-3,4 -piperidin/-!'-yl)karbony1/-2-( fenyImethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid nebo jeho sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.N- (1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonyispiro) [3K-indole-3,4-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino -2-methylpropanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonyl-5-íLuors?iro-/3H-indoi-3,4'-p iperidin/-1’-y1)karbony1/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methyleropanamid,9) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-5-fluorosulfonyl- [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] - 2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylleropanamide 10) N-/1(S)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3K-índol-3,4'-piperidin/-l'-yl)karbonyl/-2-(fenylmethylthío)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,10) N- [1 (S) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3K-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethylthio) ethyl] - 2-Amino-2-methylpropanamide 10' nebo -CR^g=N- nebo 3 a D nebo D a Ξ mohou společně tvořit skupinu -CRg=CR za předpokladu, že jeden ze zbývajících symbolů 3 a E nebo F současně znamená10 'or -CR 1g = N- or 3 and D or D and společně may together form -CR g = CR, provided that one of the remaining symbols 3 and E or F simultaneously represents -0-, —S(0) — nebo -NR_n-, m 9-0-, -S (0) - or -NR _N -, M 9 Rθ a R^_o nezávisle znamenají atom vodíku, -R_?, -0R₂,Rθ and R ^ _a are independently hydrogen, _-R? , -0R ₂ , -(CH₃)_rt-aryl, -(CH₂) -C(O)OR,, -(CH ,),,-0(0)0(09,)¾^- - (CH _{3) rt} -aryl, - _(CH2) -C (O) OR ,, - (CH,) ,, - 0 (0) 0 (09,) ¾ ^- -aryl nebo -(CH_?) -(LH-tetrazol-3-yi), přičemž arylová Část je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu, 1 nebo 2 alkylovými skupinami o i až 3 atomech uhlíku, 1 až 3 skupinami -0R₂ nebo 1 nebo 2 skupinami-aryl or - _(CH?) - (lH-tetrazol-3-yl), wherein the aryl portion is optionally substituted with one to three halogen atoms, one or two alkyl groups ol to 3 carbon atoms, 1 to 3 groups or _two -0R 1 or 2 groups -C(0)0R-C (O) OR 10. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci osteoporosy, vyznačující se tím, že jako účinné složky obsahuje bifosfonát a látku, zvyšující sekreci růstového hormonu spolu s inertním nosičem.10. A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of osteoporosis, which comprises, as active ingredients, a bisphosphonate and a growth hormone secretagogue together with an inert carrier. 10) N-/1 (S) -/ (1,2-díhydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4 -piperidin/-!'-yl)karbony1/-2-(fenylmethylthio)ethy1/-2-amino-2-methyIpropanamid,10) N- [1 (S) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethylthio) ethyl] -2 -amino-2-methylpropanamide, 11) N-/1(R)-/1,2-dihydro-l-mechansulfonylspiro/3H-indoi-3,4*-piperidin/-l'-yl)karbonyl/-3-fenylpropyl/-2-amino-2-methylpropanamid,11) N- [1 (R) - (1,2-dihydro-1-mechansulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -3-phenylpropyl] -2-amino- 2-methylpropanamide, 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako bifosfonát obsahuje sloučeninu obecného vzorce X o r²oPharmaceutical composition according to claim 10, characterized in that the bisphosphonate is a compound of the formula X or ² o II I IIII I II HO -P-C-R- OHHO - P - C - R - OH I l.lI l.l OH R‘ CHOH R ‘CH V z\ kde _rtl se voli ze skupinyV z \ where _rt l is selected from the group a) alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě sut váný některou z následujících skupin(a) alkyl of 1 to 5 carbon atoms optionally substituted by one of the following groups 11) N-/1(R)—/1,2-dihydro-l-methansulfony1spiro/3H-indol-3,4 -piperidin/-! -yl)karbonyl/-3-fenyIpropyl/-2-amino-2-methylp ropanamid, *11) N- [1 (R) - [1,2-dihydro-1-methanesulfonyl] spiro [3H-indole-3,4-piperidine] -1H-indole-3,4-piperidine] -1H-indole-3,4-piperidine; -yl) carbonyl [3-phenylpropyl] -2-amino-2-methylpropanamide, * 12) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3n-indol-2,4'-piperidin/-l'-yl)karoonyl/-3-cyklohexylpropyl/-2-amino-2-methylpropanamid,12) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3'-indole-2,4'-piperidin] -1'-yl) caroonyl] -3-cyclohexylpropyl] -2-amino -2-methylpropanamide, 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vy značující se tím, že jako bifosfonáfe obsahuje kyselinu alendronovou, ethidronovou, clodronovou, pamidronovou, tiludronovou, risedronovou, 6-amino-l-hydroxyhexylidenbifosfonovou a l-hydroxy-3-(methylpentylamino)propylidenbifosfonovou nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.Pharmaceutical composition according to claim 10, characterized in that it contains alendronic acid, ethidronic acid, clodronic acid, pamidronic acid, tiludronic acid, tiludronic acid, risedronic acid, 6-amino-1-hydroxyhexylidenebiphosphonic acid and 1-hydroxy-3- (methylpentylamino) propylidenebiphosphonic acid or a biphosphonate acceptable salts of these compounds. 12) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3K₉ -indol-3,4'-piperidin/-!'-y1)karbony1/-3-cyklohexylpropyl/-2-amino-2-methylpropanamid,12) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro) -3K ₉ -indole-3,4'-piperidin] -1'-yl] carbonyl] -3-cyclohexylpropyl] -2- amino-2-methylpropanamide, 13) N-/1(H)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3K- indol-3,4'-piperidin/-l'-yl)kar'oonyl/-4-fenyl'outyi/-2-amin0-2-meťhylpropanamid,13) N- [1 (H) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3K-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -4-phenyl] ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide, 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že jako bifosfonát obsahuje ' kyselinu alendronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.13. A pharmaceutical composition according to claim 12 wherein the bisphosphonate is alendronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 13) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansuliony1spiro/3H- indol-3 , a' -piperidin/-! '-yl) karbony 1/-4-fenyl'outyl/, -2-amino-2-methylpropanamid,13) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulionylspiro [3H-indol-3, α'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -4-phenyl-octyl], -2-amino-2-methylpropanamide 14) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3K-indol-3,4'-piperidin/-!'-yl)karbony1/-2-( 5-fluoro-lH-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,14) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3K-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (5-fluoro-1H) -indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako látku, zvyšující sekreci růstového hormonu obsahuje amidový derivát obecného vzorce I nebo ΙΣ (I) kdePharmaceutical composition according to Claim 10, characterized in that it contains an amide derivative of the general formula I or ΙΣ (I) as growth hormone secretagogue, wherein: R^ znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, arylaiky1 oR 1 represents alkyl of 1 to 10 carbon atoms, arylalkyl 14) M-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3K-indol-3,4'-piperidin/-!'-yl)karbony1/-2-(5-fluoro-lH-indol-3-y1)ethyl/-2-amino-2-methylp ropanamid,14) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3K-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (5-fluoro-1H) -indol-3-yl) ethyl-2-amino-2-methylpropanamide 15) N-(l(R)-/(1,2-dihydro-l-(2-ethoxykarbony1)methylsulfonylspiro/3K-indol-3,4'-piperidin/-1'-yl)karbony1/-2-(lH-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,15) N- (1 (R) - [(1,2-dihydro-1- (2-ethoxycarbonyl) methylsulfonylspiro [3K-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- ( 1H-Indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide 15) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-nsthansulfonyl-5-fluorspiro-/3H-indo!-3,4'-piperidin/-l'-yl)kařbonyi/-2-T=-f1uor-ΙΗ-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,15) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-5-fluorospiro [3H-indol-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- T = -fluoro-ΙΗ-indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide, 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, v y značující se tím, že jako látku, zvyšující sekreci růstového hormonu obsahuje sloučeninu obecného vzorce v π15. A pharmaceutical composition according to claim 10 wherein the growth hormone secretagogue comprises a compound of the formula: kde R. se volí ze skuoinvwherein R. is selected from skuoinv I » * w I »* w ./ \ / / U.n,0CH₂ ./ \ / / Un, 0CH ₂ CHjCH,-, ,CH,· ~CH3CH, -, CH, · ~ JJ NN CH',^V-CKjOCHs·,CH ', ^ V-CK 3 OCH 3 ·, CK₂CH₂CH_r, ř-T\CK ₂ CH ₂ CH _r , t-T \ CUCU ΓΛΓΛ CHjCHgCHg·» ^S3a znamená atom vodíku nebo fluoru, se volí ze skupiny -0-, -S-, -3(0) -, N(?.J, NSCJR,), rn <; ' á.CH 3 CH 3 CH 3 · ^S 3a represents a hydrogen or fluorine atom, it is selected from -O-, -S-, -3 (O) -, N (R, NSCJR 3), nn; 'á. IAND 101101 15) N-(1(R)-/(1,2-dihydro-l-(2-ethoxykarbonyl)methylsulfonylspiro/3H-indol-3, a' -p iperidin/-!'-yl)karbony1/-2-(lH-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylp ropanamid, * 17) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l,l-dioxospiro-(3H-benzorhiofen-3,4'-piperidin/-!'-yl)karbony1/-2-(fenylmethyΙο xy) ethyl /-2 -amino -2-methylp ropanamid, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.15) N- (1 (R) - [(1,2-dihydro-1- (2-ethoxycarbonyl) methylsulfonylspiro [3H-indol-3, α'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (1H-Indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide, * 17) N- [1 (R) - [1,2-dihydro-1,1-dioxospiro- (3H-benzorhiophene)] -3,4'-piperidin-1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide, and pharmaceutically acceptable salts thereof. 15) M-/l(R)-/(l,2-dihydro-l-methansulfo'ňyl-5-fluóřspiřo-/3H-indol-3,4'-p iperidin/-!'-y1)karbony1/-2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,15) N - [(R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonyl-5-fluorospiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] - 2- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -2-amino-2-methylpropanamide, 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako látku, zvyšující sekreci růstového hormonu obsahuje16. A pharmaceutical composition according to claim 10 comprising growth hormone secretagogue 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako bifosfonát obsahuje kyselinu alendronovou, kyselinu pamidronovou nebo farmaceuticky přijatelnou sůl těchto sloučenin a jako látku, zvyšující sekreci růstového hormonu obsahujePharmaceutical composition according to claim 10, characterized in that it contains alendronic acid, pamidronic acid or a pharmaceutically acceptable salt of these compounds as the bisphosphonate, and as growth hormone secretion enhancer it comprises: N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4'-piperidin/l'-yl)karbonyl/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid,N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4'-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino -2-methylpropanamide, N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4 -piperidin/-!'-yl)karbony1/-3-fenylpropyl-2-amino-2-methylpropanamid, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl těchto látek.N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1-methanesulfonylspiro [3H-indole-3,4-piperidin] -1'-yl) carbonyl] -3-phenylpropyl-2-amino-2-methylpropanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 17) N-/1(R)-/(1,2-dihydro-l,l-dioxospiro-(3H-benzorhiof en-3,4'-piperidin/-!*-yl)karbony1/-2-(fenylmethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.17) N- [1 (R) - [(1,2-dihydro-1,1-dioxospiro- (3H-benzothiophene-3,4'-piperidin) -1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl) -2-amino-2-methylpropanamide, and pharmaceutically acceptable salts thereof. 103103 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako bifosfonát obsahuje kyselinu alendronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a jako látku, zvyšující sekreci růstového hormonu obsahujePharmaceutical composition according to claim 10, characterized in that it contains alendronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the bisphosphonate and contains as growth hormone secretion enhancer N-/1(R)-/(1,2-dinydro-l-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4 -piperidin-/1'-yl)karbony1/-2-( fenyImethyloxy)ethyl/-2-amino-2-methylpropanamid nebo jeho sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.N- (1 (R) - [(1,2-Dinydro-1-methanesulfonylspiro) -3H-indole-3,4-piperidin- (1'-yl) carbonyl] -2- (phenylmethyloxy) ethyl] -2-amino -2-methylpropanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.