CS85692A3 - 6-HETEROCYCLO-4-AMINO-1,3,4,5-TETRAHYDROBENZO(cd)INDOLE - Google Patents

6-HETEROCYCLO-4-AMINO-1,3,4,5-TETRAHYDROBENZO(cd)INDOLE Download PDF

Info

Publication number
CS85692A3
CS85692A3 CS92856A CS85692A CS85692A3 CS 85692 A3 CS85692 A3 CS 85692A3 CS 92856 A CS92856 A CS 92856A CS 85692 A CS85692 A CS 85692A CS 85692 A3 CS85692 A3 CS 85692A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
group
compound
defined above
Prior art date
Application number
CS92856A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Nolan Booher
David Ernest Lawhorn
Charles Johnson Paget Jr
John Mehnert Schaus
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS85692A3 publication Critical patent/CS85692A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

6-Heterocykl-4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[od]indol
Oblast techniky
Vynález se týká 6-heterocyklických 4-amino-1,3,4,5-tet-rahydrobenz [cd] indolů, způsobu jejich přípravy a farmaceu-tických prostředků, které je obsahuji a jsou vhodné pro modi-fikaci funkce serotoninu u savců.
Dosavadní stav techniky V americkém patentovém spise číslo 4 576959 (Flaugh,1986) sepopisuje třída v poloze 6 substituovaných 4-dialkyl-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolů, o kterých se uvádí, že jsou centrál-ními serotoninoyými agonisty. V americkém patentovém spise číslo4 745126 (Leander, 1988) se popisuje způsob ošetřováni úzkostnýchstavů u lidi za použiti v poloze 4 substituovaných 1,3,4,5-tetra-hydrobenz[cd]indo1-6-karboxamidových derivátů.
Ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu čislo 399982 sepopisuji určité heterocyklickou skupinou substituovanéaminotetraliny. O těchto sloučeninách se uvádí, že jsou serotoni-novými agonisty, parciálními agonisty a antagonisty. Přes shora uvedený pokrok vědy v tomto oboru a majícídůsledek pro četné savce včetně lidi a zvířat, pokračuje stálevýzkum zaměřený na zlepšeni takových sloučenin, které jsouschopné modifikovat funkci serotoninu v těle. Tento výzkum je dánpotřebou bezpečnějších a selektivnějších drog, kterých by bylomožno použit k modifikaci této funkce. Vynález se právě týkátakových určitých v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituo-vaných tetrahydrobenz[cd]indolů, které jsou vhodné proošetřováni stavů, které vyžaduji modifikaci funkce serotoninův těle.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituované 4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indoly obecného 2 vzorce (1)
kde znamená
Ri atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, al- kenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, cyklopropyl-methylovou skupinu, arylovou skupinou substituovanou al-kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce-(CH2)nS(C1-C4 alkyl), -C(O)R«, -(CH?)nC(O)NR5R*, R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu nebo alkenylovou skupi-nu se 3 až 4 atomy uhlíku, R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu blokující aminoskupinu, η 1 až 4 R* atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ha- logenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxysku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, R5 a R6 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až Θ atomyuhlíku za podmínky, že v případě, kdy jeden z těchto sym-bolů znamená cykloalkylovou skupinu, znamená druhý atomvodíku, HET aromatickou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickouskupinu, která má jeden až tři heteroatomy, které jsoustejné nebo různé a jsou voleny ze souboru zahrnujícíhoatom siry, kyslíku a dusíku za podmínky, že šestičlennýheterocyklický kruh může obsahovat toliko atomy uhlíku adusíku a za další podmínky, že pětičlenný kruh nemůže ob-sahovat více než jeden atom kyslíku nebo jeden atom síry,nemůže však obsahovat jak atom kyslíku tak atom siry.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který 3 obsahuje jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce (1) spolus farmaceuticky vhodným excipientem.
Vynález se také týká způsobu ovlivňování biologické odezvySHTia receptoru nebo 5HTid podáváním sloučeniny obecného vzorce(1). Vynález se rovněž týká ošetřování různých stavů savců,které vyžadují řízeni serotoninových funkci, podáváním slou-čeniny obecného vzorce (1).
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecnéhovzorce (1). Výrazem "alkylová skupina" se zde vždy mini alkýlová skupinas přímým nebo s rozvětveným řetězcem s daným počtem atomů uhlíku.Jskožto příklady "alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku" seuvádějí skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová,n-butylová, sek.-butylová, isobutylová a terč.-butylová skupina.Jakožto příklady "alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku seuvádějí stejné skupiny, jako byly příkladně uvedeny pro alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dále skupina n-pentylová, 2-met-hyl butylová, 3-methylbutylová, n-hexylová, 4-methylpentylová, n-heptylová, 3-ethylpentylová, 2-methylhexylová,2,3-dimethylpen7tylová, n-oktylová, 3-propylpentylová a 6-methylheptylová skupina. Výrazem "alkenylová skupina s 3 až 4 atomy uhlíku" se miniolefinicky nenasycené skupihy, jako jsou například skupiny vzorce-CH2CH=CH2, -CH2CH2CH»CH2 , -CH(CH3 )CH»CH2 Výrazem "arylová skupina" se vždy mini aromatická karbocyk’-lická skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, příkladě se uvádí skupinafenylová, a naftylová. Výrazem "cykloalkylová skupina" se mini alifatická karbocyk-lioká skupina s uvedeným počtem atomů uhlíku v kruhu. Jakožtopříklady "cykloalkylová skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku" se uvádějískupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexy-lová a cykloheptylová skupina. Výrazem "arylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v a1ký-lovém podílu" se mini arylová skupina vázaná na alkylovou skupinua 1 až 4 atomy uhlíku. Jakožto příklady takových skupin seuvádějí skupina benzylová, fenethylová, a-methylbenzylová,3-fenylpropylová, α-naftylmethylová, p-naftylmethylová a 4-fenyl- 4 butylová skupina.
Alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhliku, arylová skupina,arylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhliku v alkylovém podilu aarylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhliku mohou býtsubstituovány jednou nebo dvěma skupinami. Typickými substituentyarylová a/nebo alkylová skupiny jsou alkoxyskupina s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina, thioalkylová skupina s 1až 3 atomy uhliku, nitroskupina a podobná skupiny.Arylováskupina, arylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhliku a arylalkylo-vá skupina s 1 až 3 atomy uhlíku mohou být však také substituová-ny alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylo-vou skupinou. Výrazem "alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku" se zde vždy mini skupina methylová, ethylová, n-propylová a isopropylová. a Výrazem "alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku se zde vždy minimethoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina a iso-propoxysku-pina. Výrazem "atom halogenu" se zde vždy míní atom fluoru,chloru, bromu nebo jodu. Výrazem "alkylthioskupina" se zde vždymini methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina aisopropylthioskupina.
Jakožto příklady substituované alkylová skupiny s 1 až 8atomy uhlíku v alkylovém podílu se uvádějí 3kupina methoxymethy-lová, trifluormethylová, 6-chlorhexylová, 2—brompropylová, 2-ethoxy-4-jodbutylová, 3-hydroxypentylová á methylthiomethylováskupina.
Jakožto příklady substituované arylová skupiny se příkladněuvádí skupina p-bromfenylová, m-jodfenylová, p-tolylová, o-hydro-xyfenylová, p-(hydroxy)naftylová, p-(methylthio)fenylová, m-tri-fluormethylfenylová, 2-chlor-4-methoxyfenylová a a-ýchlor)nafthy-lová skupina.
Jakožto příklady substituované arylalkylová skupiny s X až 4atomy uhliku. v alkylovém podílu se příkladně uvádějí skupinap-chl orbenzylová, o-methoxybenzyl ová, m-(methyl thio )-ct-methylben-zylová, 3-(4'-trifluormethylfenyl)propylová, a o-jodbenzylová ap-methylbenzylová skupina. Výraz "skupina blokující aminoskupinu" se v organická chemii 5 často používá a mini se jim skupina, která bráni aminoskupiněpodílet se na probíhající reakci na některé jiné funkční skupiněmolekuly, která se však opět může oddělit od aminu, pokud je tožádoucí. Takové skupiny jsou podrobně probrány v publikaci T.tf.Greene, kapitola 7, Protective Groups in Organic Synthesis(Chrániči skupiny v organické synteze), John Wiley and Sons, NewYork, 1981 a J.W. Bartoň, kapitola 2 Protective Groups inOraganic#Chemistry (Chrániči skupiny v organické chemii), J.F.W.HcOmie , vyd. Plenům Press, New York, 1973. Jakožto příkladytakových skupin se uváděj! skupina benzylová a substituovaňáskupina benzylová, například skupina 3,4-dimethoxybenzylová, o-nitrobenzylová a trifenylmethylová; dále skupina obecného vzorceCOOR, kde znamená R příkladně skupinu methylovou, ethylovu, prp-pylovou, isopropylovou, 2,2,2-trichlorethylovou, 1-methyl-l-fe-nylethylovou, isobutylovou, terč.-butylovou, terč,-amylovou,vinylovou, allylovou, fenylovou, benzylovou, p-nitrobenzylovou,o-nitrobenzylovou a 2,4-dichlorbenzylovou;dále acylová skupina asubstituovaná acylová skupina, jako je například skupinaformylová, acetylová, chloracetylová, dichloracetylová, trichlor-acetylová, trifluoracetylová, benzoylová a p-methoxybenzoylová; adalší skupiny, jako je příkladně skupina methansulfonylová,p-to1uensulfony1ová, p-brombenzensulfonylová, p-nitrofeny1ethylo-vá a p-to1uensulfonylaminokarbonylová skupina. Jakožto výhodnéskupiny, blokující aminoskupinu, se uvádějí skupina benzylová(-CH2C6H5), acylová [C(O)R] nebo SÍR3, kde znamená R alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina hal o genmet hýlovo.. nebo
I v poloze 2 atomem halogenu substituovaný alkoxy skupino, s 2 až 4atomy uhlíku. Výrazem "aromatická pětičlenná nebo šestičlenná heterocyk-lická skupina" se vždy mini kruhová skupina s jedním až třemiheteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a siry.Pětičlenná heterocyklická skupina může obsahovat atomy uhlíku adusíku a až jeden atom kyslíku nebo jeden atom siry avšak jedinějeden z těchto atomů.V pětičlenná skupině, prosté atomu kyslíkunebo siry, může být jeden atom dusíku nahrazen bud atomem vodíku,nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinou 6 nebo alkylfenylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovémpodílu. Šestičlenná heterocyklická skupina může obsahovat pouzeatomy uhlíku a dusíku.Pětičlenné nebo šestičlenné kruhy mohoumít jeden nebo dva atomy uhlíku v kruhu substituovány na soběnezávisle alkylovou skupinou . s 1 až 3 atomy uhlíku, atomemhalogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku,alkylthioskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo fenylovouskupinou. Sousední atomy uhlíku v heterocyklické skupině mohoubýt spojeny můstkem vzorce -CH=CH-CH=CH- za vznikubenzoanelováného kruhu na heterocyklu.
Tyto aromatické pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklickéskupiny mohou být bud substituovány nebo nesubstituovány a zahr-nuji skupinu furanovou, thiofenovou, thiazolovou, oxazolovou,isoxazolovou, isothiazolovou, oxadiazolovou, thiadiazolovou,py-ridinovou, pyridazinovou, pyrimidinovou, pyrazinovou,pyrrolovou,pyrazolovou, imidazolovou a triazolovou. Heterocyklická skupinamůže být vázána na benzenové jádro kterýmkoliv atomem uhlíkuheterocyklické skupiny, například 2- nebo 3-furan. Dále se uvádí struktura těchto skupin, přičemž jsou zahrnutytaké všechny strukturální isomery.
Thiazoíy
N—O
Isoxazoi y
Oxadiazofy
ImidazcJ y
Pyridin, y
Pyraziny
Pyrroly
Thiadiazofcy
Pyrazoitf
Pyridazinjy 8
Jakkoliv jsou všechny sloučeniny podle vynálezu obecnéhovzorce (1) vhodné pro shora uvedený účel, jsou některé sloučeninyobzvláště vhodné. S výhodou v obecném vzorci (1) znamená Ri a R2vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláštěn-propylovou skupinu, R3 atom vodíku a HET skupinu ze souboruzahrnujícího skupinu isoxazolovou, pyrazolovou, pyridinovou, thi-azolovou, furanovou, thiofenovou nebo oxadiazolovou. Jakožto dal-ší výhodné skupiny podle vynálezu se uvádějí skupiny obecnéhovzorce
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (1) mají alespoňjedno chirální centrum, a proto mohou existovat vždy alespoň vedvou stereoisomernich formách. Chirální centrum je v obecnémvzorci (1) v poloze 4. Pokud obsahuje substituent také chirálnícentrum, pak mohou existovat ještě další stereoisomery. Racemickésměsi stejně jako v podstatě čisté stereoisomery obecného vzorce (d) spadají do rozsahu vynálezu. Výrazem "v podstatě čistý" se zdevždy míní, že molově alespoň 90 $ a především alespoň 98 % 2aaaneno yisomeru je ohsazeno vedle a s výhodou alespoň 95 %rteret? alespoň 98 % žádaného visomeru je obsaženo vedli stereo jiných možných jisomerů. "S" se používá ve běžném smyslu organickéspecifickou konfiguraci chirálniho centra.
Symbolů "R" a chemie a vyznačuji
Symbol "R" znamená "pravý" a týká se konfigurace chirálniho centra ve směru hodinových ručiček se zřetelem na priority skupin 9 (nejvyšši ke druhé nejnižáí) ve smyslu vazby ke skupině nižšípriority. Symbol ”S" znamená "levý" a znamená konfiguracichirálnlho centra proti směru hodinových ručiček se zřetelem napriority skupin (nejvyšši ke druhé nejnižšl) ve smyslu vazby keskupině nejnižšl priority. Prioxita skupin je založena na jejich a of atomovém číslo (nejtěžši isotop první). Dilčl seznam prioritrozbor stereochemie je uveden v publikaci The VocabularyOrganic Chemistry (Slovník organické chemie), Orohin a kol., JohnHiley and Sons lne., str. 126.
Jak shora uvedeno, zahrnuje vynález také farmaceutickyvhodné soli sloučenin obecného vzorce (1).Jelikož jsou sloučeninyobecného vzorce (1) aminy,je jejich povaha zásaditá, a proto rea-guji s nejrůznějšlmi anorganickými a organickými kyselinami zavzniku farmaceuticky vhodných soli, odvozených od anorganickýchkyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, dusičná, fos-forečná, sírová, bromovodlková, jodovodlková a fosforltá nebo bdnetoxických organických kyselin, jako jsou například alifatickémonokarboxylové nebo dikarboxylové kyseliny, aminokyseliny,alkanovó kyseliny substituované fenylovou skupinou, hydroxyalka-nové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatic-ké a aromatické sulfonové kyseliny. Jakožto takové farmaceutickyvhodné soli se příkladně uváděj! sulfáty, pyrosulfáty, hydrogen-sulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydro-genfosfáty, dihydrogenfosfáty,metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy,bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, kapryláty, akryláty,formáty, tartráty, isobutyráty, kapráty, heptanoáty, propiolátý,oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumarátý,maleáty, mandláty, butin-1,4-dioáty, hexin-l,6-dioáty, hippurátý,benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, ftaláty, tereftaláty,benzensulfonáty, toluensulfonáty, chlorbenzensulfonáty, xylen-sulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty,laktáty, β-hydroxybutyráty, glykoláty, maláty, naftalen-l-sulfo-náty, naftalen-2-sulfonáty a mesyláty. Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce (l),kde znamená R3 atom vodíku, R1 a R* vždy bud n-propylovou nebo methylovou skupinu a HET skupinu 3-isoxazolylovou, S-isoxazolylovou, 3-iso- 10 thiazloylovou, 5-isothiazolylovou, 2-imidazolylovou nebo 4-imid- azolylovou skupinu. Tyto sloučeniny zahrnuji stereoisomery v po- loze 4, to znamená racemickó směsi 4-R a 4-S a také v podstatě čisté stereoisomery, přičemž konfigurace každého z nich v poloze 4 je R nebo S.
Jak je zřejmé ze schéma 1, mohou se sloučeniny podlevynálezu obecného vzorce (1) připravovat tak, že se necháváreagovat 4-amino-6-kovem substituovaný tetrahydrobenz[cd]indolobecného vzorce (2) s heterocyklickou sloučeninou obecného vzor-ce (4). Ve sloučenině obecného vzorce (2) znamená M kovovýpódii, například lithium, hořčík, zinek, cln, rtuť, zbytekkseliny boru (-BO2H2) a Z skupinu, blokujíc! aminoskupinu.Jestliže je kovový podlí několikaraocný, je zpravodla spojen sjinými podíly, například s halogenem v případě hořčíku /Grignar-dovo činidlo) a s alkylovými skupinami v případě cínu (trialkyl-cín).Heterocyklická sloučenina (4) obsahuje uvolňovanou skupinu"L", jako například atom chloru nebo bromu nebo trifluormethyl-sulfonyloxyskupinu, která se může nahradit kovem substituovanouindolovou skupinou. Heterocyklická sloučenina může být substituo-vána jak shora uvedeno. Nebo se podobně může nechávat reagovat 6-kov-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol obecného vzorce (3) s he-terocyklickou sloučeninou obecného vzorce (4) a získaný 6-hete-roaryl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (5) se pak může oxi-dovat a blokující skupina Z1 se může zaměnit nebo nahradit zazískáni sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (1). 11, s,chány J.
HET
,NR1R2 1 1 1) [O] 2) R3
HET ± NR’R2
Z1 -N
+ HET-L
Z1 -N 12
Reakce kovo-indolu obecného vzorce (2) nebo kovo-indolinuobecného vzorce (3) a heterocyklické sloučeniny obecného vzorce(4) se provádí v přítomnosti sloučeniny palladia nebo niklujakožto katalyzátoru napřiklad sloučeniny vzorce
Pd[P(C6H5)3]4 , PdCl2 , Pd[P(C6H5)3]z Cl 2 , Ni(acac)2
NiCl2[ P(C6H5)3]2> přičemž "acab" zanmená acetylacetonátovou sku-pinu a "CéHs" znamená fenylovou skupinu. Organokovové reakčničinidlo vzorce obecného vzorce (2) nebo obecného vzorce(3) se připravuje o sobě známými způsoby, například lithiovénebo hořečnaté činidlo se může připravovat uváděním do sty-ku vhodnmého, v poloze 6 atomem chloru, bromu nebo jo- du substituovaného tetrahydrobenzindolu nebo hexahydrobenzindo-lu s organolithiovým činidlem nebo s kovovým hořčíkem v rozpouš-tědle, jako je ether nebo tetrahydrofuran. Může se používat takéjiných organokovových derivátů,jako například obsahujících zinek,cín, rtuť nebo zbytek kyseliny boru (-BO2H2). Reakčni činidlas obsahem zinku, cínu nebo mědi se mohou připravovat reakcí li-thiováného benzindolu se sloučeninou zinku, cínu nebo rtuti, jakoje. apřiklad chlorid zinečnatý, chlortrialkylciničitan nebo chlo-rid mědnatý. Deriváty kyseliny borité se mohou připravovat reakcílithiového činidla s trimethylborátem a hydrolyzou boronátovéhoesteru. Octan rtuťnatý se může uvádět do přímého styku s hexa-hydrobenzindolem, za získáni derivátů rtuťnatých.
Dusík v poloze 1 benzindolu se s výhodou chrání skupinami,jako je například skupina trifenylmethylová (tritylová),benzylová nebo výhradně v případě tetrahydrobenzindolu skupinatriisopropylsilylová. Tyto chrání skupiny jsou ve sloučenináchobecného vzorce (2) a (3) označeny symbolem Z. Chránící skupinyse mohou po ukončeni kopulační reakce odštěpit za vzniku1-hydrobenzindolové sloučeniny.
Podle obměněného způsobu přípravy sloučenin podle vynálezuobecného vzorce (1) se nechává reagovat organokovové činidlopřipravené z heterocyklické sloučeniny, s 6-brom-4-aminobenzindo-lem nebo s 6-jod-4-aminobenzindolem. Reakce se provádí v přítom-nosti katalyzátorů, kterých se používá při reakci podle shorauvedeného schéma 1. Kovem v organokovovém derivátu heterocyklic- 13 ké sloučeniny, může být lithium, hořčík (Grignardovo či-nidlo), zinek, oin, rtuť nebo zbytek kyseliny boru (-BO2H2).Ty-to organokovové sloučeniny se mohou připravovat o sobě známýmizpůsoby, shora popsanými pro benzindoly. Nebo se lithiované hete-rocyklické sloučeniny mohou připravovat zpracováním heterocyklic-ké sloučeniny silnou zásadou, jako je například alkyllithium nebo1 ithiumdialkylamid.
Pokud není jinak uvedeno, znamená v následujících procesechpřípravy Ra a Ra’ na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovouskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu,O-alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S-alkylovou skupinu s1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovouskupinu. Symbol Rb znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylfenylovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu. Rc znamená atom vodí-ku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku. R4 znamenáhydroxyskupinu O-alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,O-fenylovou skupinu, O-alkylfenylovou skupinu s i až 3 atomyuhlíku v alkyl ovém podílu, atom halogenu, ^-alkylovou skupinu s 1až 3 atomy uhlíku, S-fenylovou skupinu, S-alkylfenylovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovám podílu, aminoskupinu, NH-alky-lovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, N-dialkylovou skupinu s 1až 3 atomy uhlíku v alkylovám podílu, OCO-alkylovou skupinu a\ 1až 3 atomy uhlíku v alkylovám podílu, OCO-fenylovou skupinu, OCO-alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylolvám podílua podobné skupiny.
Podle obměněného způsobu přípravy se sloučeniny podlevynálezu obecného vzorce (1), mající pětičlennou heterocyklickouskupinu v poloze 6, mohou připravovat cykloadicl sloučeninyobecného vzorce (8) kde R1 a R2 mají shora uvedený význam a Bznamená skupinu chránící aminoskupinu nebo atom vodíku. 14
(8) na 1,3-dipolem typu ♦T » U - V- kde mohou být skupiny, symbolu T, U a V voleny podle následujícíhosouboru (a) až (i) T U V (a) CRa N CHRa (b) CRa N NRb (c) CRa N 0 (d) N N 0 (e) CRa CRa’ NRb (f) CRa CRa’ 0 (g) N CRa' CHRa (h) N CRa’ NRb (i) N CRa’ 0 Podle tohoto souboru neznamenají Ra . a Ra.hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, N zanmená atom dusíku a 0 znamená atom kyslíku. Touto cykloadici se získají sloučeniny i obecného vzorce (10), kde Ri a R2 mají shora uvedený význam a B znamená skupinu chránící aminoskupinu nebo atom vodíku.
NR1r2 15
Atom dusíku v poloze l-sloučenin obecného vzorce (8) a (10)se může chránit o sobě známými chránícími skupinami, s výhodouskupinou vzorce (C2Hs)2 NC(O)-, triisopropylsililylovu skupinounebo benzensulfonylovou skupinou.
Nebo se v poloze 6 alkylenovou skupinou substituovaná indolo-vá sloučenina obecného vzorce (8) nechává reagovat s dipólem typu *T - U =» v- kde T, U a V máji výynam uvedený v následujícím souboru (j) až(k). (3) (k) V tomto výčtuznamená atomvzorce (12)
T U V CHRa N N NRb N N Ra neznamená aminoskupinu nebo hydroxyskupinu a N dusíku. Touto reakci se získá sloučenina obecného
nr1r2 (12) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
Alternativní způsoby přípravy určitých sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny ve schéma 2 až 18. Jednotlivé používanésymboly máji následující význam: "Ar" znamená benz[cd]indolovouskupinu, kterou může být 1,3,4,5-tetrahydro nebo l,2,2a,3,4,5-hexahydro s uvedeným substituentem v poloze 6,. "Me"methylovou skupinu, "Et" ethylovou skupinu, "NBS"n-bromsukcinimidovou skupinu, Ra, Rb a Rc mají shora uvedenývýznam, "MsCl" znamená methansulfonylchloridovou skupinu, " Δ"znamená teplo, "0" a "Ph" vždy fenylovou skupinu, "DMF" dimethyl-formamid, "TMS" trimethylsilyl, "[0]" oxidant, Lawessonovým reagens se mini p-methoxyfenylthionofosfinsulfidový dimer, "Ac" 16 znamená acetylovou skupinu, "NCS" N-chlorsukcinimid, "DCC" dicyk-lohexylkarbodiimid, "DMS" dimethylsulfid, "Im" znamená1-imidazolyl a "[H]" znamená redukční činidlo. Jak shora uvedeno,je atom dusíku v poloze 1 benz[cd]indolu zpravidla chráněnskupinou blokující aminoskupinu. Pokud znamená Ar tetrahydro[cd]-indolovou skupinu, je blokující skupinou v poloze 1 s výhodoutriisopropylsilylová skupina. Pokud znamená Ar hexahydrobenz[cd]-indolovou skupinu, je výhodnou blokující skupinou v poloze 1 tri-fenylmethylová skupina. V následujících reakčnich schématech, zapředpokladu, že Ar znamená s výhodou hexahydrobenz[cd]indolovouskupinu, se získaný, v poloze 6 heteroarylovou skupinou substitu-ovaný hexahydro[cd]indol oxiduje na odpovídající derivát tetra-hydrobenz[cd]indo1u. - 17 - schems 2
Ar
Ar 2ď x přímé bromace se může použít, pokud znamená Ar tetra-hydroskupinu, když je 1-dusík chráněn triisopropylsily-lovou skupinou - 18
ArCOf%|
Schem a .3
s jestliže R^ znamená OH, ArCOR^. substrát se s výhodouaktivuje před uvedením do styku s DCC nebo s diimid-azolylkarbonylem - 19
HC(NMe2)3, Δ
► Q
Ar ΝΜβ2
H2NOH
RaAr $£
ArCHO
H2NOH N.
OH
V
Ar
(orRaCONMez) 4=43. H3O+ SMe
03P=CHSMe^J DMF ,e J _™^0RlcXr· POCI3
je pokud je Ar tetrahydrohenz/"cd_7indol, 1-rdusík je chráněn triisopropylsilylovou skupinou 20
s může s& použít přímé hromace, jestliže Ar znamená tetrahyďroskupinu, když 1-dusík je chráněn triisopropyl-silylovou skupinu
ArCN
EtaBCI s,cbánig-&
Cl
Ar-Č.N-BEtgI HaNRb HN^^NHR,,
Ar R.-^Sr”* NHRb ·ΗΧ <?« 21 '•Λ"· R. zásada» kopulační činid
.V
ΝΗ» -HaO R'xR' N'*yzN"Rb* e-1 V? N- -N-..
Ar
ArCOOH
1.zásadaRbN,
NasN B=2
ArCN
ArCOOH b^a Z MsCl, pyridine nh9
NH NHNHj
Ar nh
κ například DCC nebo Ifl^CO - 22
Schéma 7
ArCOFV
I1O2CO
OH
I HN. NH1 , Δ
Ra
Ar
Rs 7-1
II
Ar-C-N h2noh
\^N v
Ar
OH 1
NH
RaCN γ
Ar
se pokud znamená R^ hydroxylovou skupinu, používá se výhod-ně kopuleční činidlo, nepříklad DCC nebo Im^CO
I - 23
ArLx
Schame 8
O
Ar
H2NOH -►
zásada neboac2o, δ v
O-N
Ar a=i - 24
Ar 1. NaN3 >2. [Hj,; kyselina N'
BuONO r Hgl fcafralyzát
Ar nh3+
Ra zásada
Ar kyselina
x může se použít přímé bromace, jestliže Ar znamená tet-rahydroskupinu, když 1-dusík je chráněn triisopropylsi-lylovou skupinou - 25
Schéme IQ 1. zásada.
2 RaCOORe J
Ar
Ar ΗΟ(ΝΜβ2)3.Δ
SMe SMe ®3P=CHSMeArCHO —-1
Ar
RbN-N
Ar
Ar 10-5 - 26
ArCN
Schéma .11
114
Et2BCI
Cl >- Aré=N-BEt2NH3\^ hn^nh2
Ar
Ar 11ώ 36 3 výhodou je 1-dusík chráněn triisopropylsilylovou skupinou
ArCOOH
ArMgBr
AfCOORe
Ar - 27 -
Schéma 12
1. 0¾2. I%X
ArCSSR. F%OH, xasaůI A.
Lawenon&amp;vo
Reagens
Y
Ar .OR.
R.^ XHC
N=N
Ar 12J.
R0OOCV
*NHI
HzNNHCOORc N<yz^‘R, SOCI;Ar
N-S «γλ-Α.
Ar
kn,CO II /**N
O R/^NHNHa Λ
O*^NH .NH PaS5 R.
Ar
ArCOOH
Q
Ar 18-3 R.COOR, NHa °γΝΗ
Ar
H2N
HjNNHCSNHg, PPA
\a»N
O
Ar JZd - 28—
Schsnvg „12
ArCN
[O]*, např.S0Cl2 , SC12 , S2C12 , SO2C12 - 29
Schéma iá
"“β”, Π* η zásada Ar kyselina Ar a
Schéma,. 15
ArCN
1) Et2BCI 2) H2S 1
Ar
ArCHO SMe
03P>»CHSMe DMF
Ar POCI3
Ra .NH2
Ra ,Ra
» 1-dusík s výhodou chráněn triisopropylsilylovou skupinou - 30
Schéma 16
obdobná chemie pro
Ra /Nassť °\ARa *
Ar 16-2
ArCOORe
Li
CuBnDMS
Ar nebo H 1. KSCN V NaHSSO3' 2. NH3 1. HjKsšÓjK" * 2.
ISdl
Arl 1. TMSCaCHCul, Pd(P03)2Ct2
Ar
,CHO nebe 1. KSCN y NaHSSQj 2. NHj ÍHaNSSOjK * 2. zaísjiÍA.
18-5 31
Snhame 17 lm2COArCOOH '--j
H /^NArC-N^J COORc
Ar NH3
Ar
COORc lil
ArMgBr 1. cs2
2. R<X
1L2
Schéma 18
-3'2-
Toto schéma 19 objesnuje způsob přípravy výchozí látkypro sled reakcí podle schéma 1 33
Epoxidy obecného vzorce (16) , uvedené ve schéma 19, jsou osobě známy a mohou se připravovat ze známých sloučenin za použitiběžných reakčnich činidel a postupů. Například Flaugh a kol., J.Med. Chem., 31, str. 1746 (1988); Nichols a kol., Org. Prep. andProč. Int., 9, str. 277 (1977);, a Leanna a kol., Tet. Lett., 30,str. 3935 (1989) popisují způsoby přípravy různých provedenisloučenin obecného vzorce (16). Pracovníkům v oboru organickéchemie je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce (16) mohou být večtyřech stereoisomernlch formách
Sloučeniny obecného vzorce (16a a 16b) se zde souhrnněoznačují jakožto exo-isomery; podobně se sloučeniny obecnéhovzorce (16c a 16d) označují jako endo-isomery. Leana a kol.,podle shora uvedené- citace, popisuji způsob přípravy epoxidůobecného vzorce (16), přičemž lze podle potřeby získat v podstatěexo-formu nebo endo-formu. Výhodnou výchozí látkou je sloučeninaobecného vzorce (16), kde znamená* Z benzoylovou skupinu a X atomvodíku; nejvýhodnějáí výchozí látkou je směs v podstatě exo-isomerů.
Aminoalkoholy obecného vzorce (18) se připravují reakcíepoxidu obecného vzorce (16) s aminem obecného vzorce Ri°NH2. Ta-kové aminy jsou snadno dostupné. K otevření epoxidového kruhudochází v podstatě místně specificky s aminoskupinou v poloze 5a hydroxylovou skupinou v poloze 4. Reakce je také stereospeci-fická v tom smyslu, že se vytvářejí stereoisomery obecného vzorce(18a až 18d) ze stereoisomerů obecného vzorce (16a až 16d): 34
Stereoselektivni příprava aminoalkoholu obecného vzorce (18)a tedy všech následných meziproduktů a produktů podle schéma 19se může provádět za použiti v podstatě čistého enantiomeru aminuobecného vzorce RioNHí, kde Rio má alespoň jedno chirální centrum
Diastereomery získaného aminoalkoholu se pak mohou rozdělitčetnými o sobě známými způsoby, například chromatografii nebokrystalizací. Jakožto vhodná rozpouštědla pro překrystalováni seuváděj! příkladně diethylether, n-butanol, a směsi hexanu aethylacetátu. Obměněný postup stereospecifické syntézy ja naschéma 19 a zahrnuje konverzi všech diastereomerů obecného vzorce(18) na odpovídající diastereomery obecného vzorce (20) s násled-ným oddělením diastereomerů obecného vzorce (20); tento alterna-tivní postup je dále popsán. Pokud není stereoselektivni syntézažádoucí, není nutné rozděleni stereoisomerů aminoalkoholuobecného vzorce (18) a používaný amin obecného vzorce Ri°NH2 ne-musí být opticky aktivní.
Zvláště účinný stereoselektivni způsob přípravy vysocevýhodné sloučeniny obecného vzorce (18), l-benzoyl-4-hydroxy-5-(1-fenylethyl)amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd]indolu,zahrnu-je reakci směsi v podstatě exo-isomerů odpovídajícího epoxiduobecného vzorce (16) nebo směsi v podstatě endo-isomerů odpovída-jícího epoxidu obecného vzorce (16) s enantiomerem 1-fenylethyl-aminu, v podstatě čistým, v butanolu jakožto rozpouštědle anásledující selektivní krystalizaci jednoho ze dvou isomerůaminolakoholu. Reakčni teplota může být přibližně 50 až přibliž-ně 150 *C, s výhodou přibližně 80 až přibližně 100 ”C.
Když je reakce ukončena, jak dokládá vzorek při chromato- 35 grafii v tenké vrstvě nebo při kapalinové ohromatografii, necháváse žádaný aminoalkohol krystalovat při teplotě přibližně -20 ažpřibližně 40 *C, s výhodou při teplotě přibližně O až přibližně15 ’C. Proto je tento způsob hodnotný, jelikož reakce a oddělenístereoisomerů probíhají účinně v jednom stupni. Při vhodné volběepoxidových isomerů, exo a endó, a enantiomeru l-fenylethylaminu,R nebo S, se může stanovit, který stereoisomer obecného vzorce(18) se z reakční směsi vysráží.
Jsou o sobě známy četné způsoby přípravy aziridinů,například obecného vzorce (20), z aminoalkoholů,například obecné-ho vzorce (18). Jakožto dva příklady se uvádí použití diethylazo-dikarboxylátu a trifenylfosfinu (O. Mitsunobu, Synthesis, leden,1981, str. 1) a použiti bromu a trifenylfosfinu (J.P. Freemer a P.J. Mondron, Synthesis, prosinec, 1974, str. 894).
Obzvláště účinnou obměnou shora uvedených postupů jezpracováni sloučeniny obecného vzorce (18) terciárním aminemv inertniom rozpouštědle s následným přidáním methansulfonylchlo-ridu. Následující stereoisomery aziridinů obecného vzorce (20,20a až 20d) se získají ze stereoisomerů obecného vzorce (18a až18d) s podržením konfigurace na každém chirálním centru v sub-stituentech Z, R10 nebo X:
;de 4 se o- a-· o-
Vhodnými jsou terciární aminy obecného vzorce (R^bN,znamená Ru na sobě nezávisle vždy alkylovou skupinu s 1 ažatomy uhlíku. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakciuvádějí chlorované uhlovodíky například methylenchlorid, chlorform, tetrachlormethan a dichlorethan; aromatické uhlovodíky npřiklad benzen, toluen a xyleny; a ethery, například tetrahydr 36 furan, diethylether a methyl-terč.-butylether. Reakce se můžeprovádět při teplotě přibližně 35 až přibližně 45 ’C. Podle vý- hodného provedeni se aminoalkohol zpracovává triethylaminemv methylenchloridu při teplotě přibližně -20 až přibližně O °C ,načež se reakčnl směs ohřeje na teplotu přibližně 15 až přibližně35 ’C pro dokončeni reakce. Popřípadě se produkt, aziridin obec-ného vzorce (20), může překrystalovat ze vhodného rozpouštědla ,jako je například acetonitril nebo isopropanol po vodném zpraco-váni. V případě, že skupina symbolu Z obsahuje alespoň jednochirálni centrum v podstatě v jediné stereokonfiguraci a aziridinobecného vzorce (20) se připravuje jakožto směs stereoisomerů,mohou se tyto stereoisomery oddělit způsoby, jako je chromatogra-fie a krystalizace, což představuje stereospecifickou syntézuaziridinu obecného vzorce (20) a následných produktů.
Aziridinový kruh se může otevřít za vzniku sekundárního ami-nu obecného vzorce (22) jakožto meziproduktu. Četné způsoby tako-vého otevřeni azididinů jsou obecně známy. Je však rozhodující,aby byl způsob otevřeni aziridinového kruhu za vzniku sekundární-ho aminu obecného vzorce (22) v podstatě místně specifický: azi-ridin se musi otevřít za vytvořeni v podsttatě 4-aminosloučeninyspíše než 5-aminosloučeniny. Jedním z možných způsobů jehydrogenolyza, kterou popsal Y. Sugi a S. Mitsui,Soc. Jap., 43, str. 1489 až 1496 (1970). Jakožto vhodné katalyzátory se uvádějí běžné katalyzátory pro hydrogena-ci a hydrogenolyzu, jako jsou například katalyzátory na bázi uš-lechtilých kovů. Výhodným katalyzátorem je palladium. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí uhlovodíky, napříkladhexany a heptany; aromatické uhlovodíky, například benzen, to-luen, xyleny, ethylbenzen a terč.-butylbenzen; alkoholy, napřík-lad methanol, ethanol a isopropanol;a směsi rozpouštědel,jako jesměs kyseliny octové a uvedených alkoholů. Jakožto výhodné roz-pouštědlo pro přípravu sloučenin obecného vzorce (22), kde zna-mená Z benzoylovou skupinu, X atom vodíku a Ri® 1-fenylethylovouskupinu, se uvádí směs methanolu a kyseliny fosforečné nebo kyse-liny octové. Zdrojem vodíku může být okolní vzduch nebo elemen-tární vodík, zaváděný pod tlakem 0,1 MPa nebo pod vyšším tlakem, katalytickáBull. Chem. 37 nebo může být zdrojem vodíku sloučenina, která je vhodným dono-rem vodíku při reakci katalytické hydrogenolyzy, jako je kyselinamravenči, hydrazin nebo cyklohexan. Výhodným zdrojem vodíku jeplynný vodík, zavádéný pod tlakem přibližně 0,1 až 1,0 MPa. Tep-lota při reakci může být přibližně -20 až přibližně 80 4C.Výhodná teplota pro hydrogenolyzu aziridinu, přičemž Z znamenáskupinu benzoylovou, X atom vodíku a K10 1-fenylethylovou skupi-nu, je přibližně -20 až O ’C.
Konverze sloučenin obecného vzorce (20) na sloučeniny obec-ného vzorce (22) probíhá bez narušeni stereochemické konfiguracechirálnlch center v poloze 2a nebo 4 v obecném vzorci (22) nebochirálnlch center, která jsou ve kterémkoliv ze substituentů.
Popřípadě se sloučeniny obecného vzorce (22) mohou izolovato sobě známými způsoby, jako je například krystalizaee.Sekundární amin obecného vzorce (22) se může převádět na primárníamin obecného vzorce (24) četnými, o sobě známými způsoby z orga-nické chemie, nebo se sekundární amim může přímo izolovat.
Je však výhodné převádět sekundární amin obecného vzorce(22) na primární amin obecného vzorce (24) bez izolace sekundár-ního aminu jednoduchým pokračováním bez přerušeni hydrogenolytic-ké reakce, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (22). Výhod-nými jsou tudíž stejné katalyzátory a rozpouštědla, jako pro při-pravu sekundárního aminu obecného vzorce (22). Může být žádoucíprovádět hydrogenolyzu sekundárního aminu obecného vzorce (22)při odlišné teplotě nebo při odlišném tlaku nebo při odlišnéteplotě a tlaku než hydrogenolyzu aziridinu obecného vzorce (20).Pro hydrogenolyzu výhodné sloučeniny obecného vzorce (22), kdeznamená Z benzoylovou skupinu, X atom vodíku a R*° 1-fenylethylo-vou skupinu, je výhodnou teplota přibližně 50 až přibližně 60 ’Ca tlak přibližně 0,1 až přibližně 2,0 MPa. Za těchto podmínekprobíhá hydrogenolyza sloučenin obecného vzorce (22) na sloučeni-ny obecného vzorce (24) bez rozrušeni stereochemické konfiguracechirálniho centra v poloze 4.
Izolace sloučeniny obecného vzorce (24) se může provádět o sobě známými způsoby, jako je například krystalizaee. sloučeni- na obecného vzorce (24) se popřípadě může dále čistit, napřik- 38 lad překrystalováním.
Ostatně, jak je pracovníkům v oboru známo, mohou býtžádoucí nebo nutné určité variace postupu podle schéma 10 vpřípadě určitých způsobů provedeni vynálezu. Například může být nežádoucí podrobovat sloučeniny, u kterých znamená X atom halogenu,katalytické hydrogenolyze podle schéma 19, jelikož nežádoucípřemístěni atomu halogenu může konkurovat žádoucí hydrogenolyzevazeb uhlíku a dusíku. Možným řešením je prováděni halogenace ažpo hydrogenolyze. Jiným řešením je použití mírnějších prostředkůredukce, při kterých není atom halogenu zasahován.. Třetímožnosti, použitelnou v případech, když je halogen uvolňovanouskupinou, je žádoucí uvolněni halogenu ještě před hydrogenolytic-kým stupněm.
Sloučeniny obecného vzorce (1) se mohou připravovat zesloučenin obecného vzorce (24), které mohou být směsistereoisomerů nebo mohou být v podstatě čistým enantiomerem, zapoužiti běžných reakčních činidel a způsobů v oboru obecněznámých. Výhodným meziproduktem pro sloučeniny obecného vzorce(1) podle vynálezu je v poloze 6 hromovaný derivát. S výhodousymbol Z znamená skupinu blokujici aminoskupinu, napříkladbenzoylovou skupinu. Výhodným způsobem zaváděni bromu jakožtosubstituentu v poloze 6, je reakce s bromem v prostředí ledo-vé kyseliny octové’, pufrovaném octanem sodným. Pak se zavedou po-případě skupiny chránící aminoskupiny na aminoskupinu v poloze4 způsobem, který popsal Greene (viz shora uvedenou citaci) aBartoň (viz shora uvedenou citaci). Popřípadě se mohou zavést al-kylové skupiny na aminoskupinu v poloze 4 o sobě známmými způsobyamonolyzy vhodného halogenidu, jak popsal Morrison a Boyd, kapi-tola 22, Organic Chemistry, 3. vydáni, Allyn and Bacon, Boston,1973, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (2$), kde má R*aR2 shora uvedený význam. Popřípadě se benzoylová skupina z polohy1 může odstranit za použití o sobě známých způsobů a popřípadě semůže nahradit jinými skupinami chránícími aminoskupinu. S výhodouse benzoylová skupina symbolu Z nahrazuje trifenylmethylovou sku-pinou ve sloučenině obecného vzorce (28) před metalačnim stupněmpro přípravu sloučeniny obecného vzorce (2). Skupiny, chránící 39 aminoskupinu a a1kýlové skupiny se mohou zavádět před bromacinebo popřípadě po bromaci.
Jakožto výchozí látky používané 4-amino-6-bromtetrahydro-benz [cd] indoly pro přípravu sloučenin podle vynálezu obecnéhovzorce (1) se mohou snadno připravovat jinými způsoby, než jenaznačeno v reakčnim schéma 2, popsanými v americkém patentoýémspise číslo 4 576959 (Flaugh).
Sloučeniny obecného vzorce (26) se mohou oxidovat na tetra-hydrobenz[cd]indoly za použiti oxidačních prostředků, jako jenapříklad oxid manganičitý. Sloučenina obecného vzorce [28], kdeznamená X atom halogenu se může metalizovat, jak shora uvedeno,čímž se získá sloučenina obecného vzorce [2].
Způsob podle schéma 19, používající 4,5-epoxidu, představujeběžný způsob přípravy opticky aktivních isomerů sloučenin podlevynálezu. Takové isomery se také mohou připravovat rozdělenímracemických směsí.Toto rozdělováni se může provádět v příromnostištěpících činidel, chromatograficky nebo opakovanou krystalizacl.Obzvláště účinnými štěpiclmi činidly jsou například kyselinad-vinná a 1-vinná, d-ditoluoylvinná a 1-toluoylvinná.
Způsoby přípravy podle schéma 2 až 18 poskytuji sloučeniný,jejichž heteroaromatické jádro je bud nesubstituováno nebo jesubstituováno.Reakce pro zaváděni, obměňováni a odštěpováni sub—stituentů jsou obecně známy. Přídavné způsoby pro prováděhltakových transformací jsou uvedeny v publikaci ComprehensiveOrganic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, lneNew York (1989). V následujících přehledech znamená "HET" vždy heterocyklic-ckou skupinu, vázanou na tetrahydrobenz[cd]indol v poloze C-6:
HET-OH HET-X POX3# PX3/ SOX2, PPh3*X2, :neboP(OR)3’X2 HET-NH2
HET-X 1. HONO; 2. CuX,HBF4, Δ KX, nebo - 40 O(Ci - C3 alkyl) , i.e
HET-X -► HET-QR
HET-OH -** HET-OR , [OR] RO-, ,Cul,NMP) , Δ
Base, RX;
(DMF, DMAC or CH2N2 nebo
Hydroxy substituent:
HET-NH2 -HET-OH
HET-OMe -HET-OH 1. HONO; 2. H3O+, Δ 48% HBr, Δ; or BBr3 4. ftyano substituent: HET-NH2
HET-CN
HET-X
HET-CN
1. HONO; 2. CuCN
CuCN, (DMF, DMAC, NMP), Δ or CN", Δ 5. S(Ci - C3 alkyl); i.e., [SR] HET-NH2 -► HET-SR 1. HONO; 2. RSH, -zásada HET-X -► HET-SR RS', Cul, (DMF, DMAC, nebo NMP) , Δ - 41-4 <
Amino substituent: HET-NO2 HET-NH2 H2, kat.
Pt nebo Pd)
Hydrogen substituent:
HET-X
HET-H
HET-OH
HET-H H2, fcat«4 nebo.*- R3S11H, 2,2'-azobis (2-methyl) propionitril· ), Δ 1. 5-chlor -1-'; fenyltetrazol 2. H2, katalyzátor HET-NH2
HET-H 1. HONO, 2. H3PO2 HET-CH2Ph -HET-H > katalyzátor /např. Pd/ /to platí, jestliže je ben-zylová skupina vázána na a-tom dusíku heterocyklické-ho jádra HET-SR -► HET-H Raney Ni V poloze 6 pcylovou skupinou substituované tetrahydro-benz/~cdJindoly jsou výhodnými meziprodukty při přípravě ur-čitých sloučenin podle vynálezu, zvláště při přípravě 6-isoxa<-zolindolů a 6-pyrszolindolů. V poloze 6.acylovou skupinou sub-stituované indoly se mohou připravovat běžnými způsoby za po-užiti v poloze 6 jodem substituovaného indolu obecného vzorce/30/, j«-k je naznačeno ve schéma 20, kde R1 , R2 a Z mají shorpuvedený význam. firtisme,
Pd(PPh3)4Rl2-C -C-SnCCH^
Podle výhodného způsobu přípravy, jak naznačeno ve schéma20, se nitrii obecného vzorce (32) uvádí do styku s organokovýmčinidlem, například Orignardovým činidlem, za obvyklých podmínekza vzniku 6-acylderivátu obecného vzorce (34). Pro tuto reakci Zznamená s výhodou triisopropylsilylovou skupinu. Nebo se můžepřipravovat 6-alkinový meziprodukt obecného vzorce (36), který semůže potom hydro lyžovat za získání acylového derivátu obecnéhovzorce (38). Při tomto způsobu je methylenová skupina přilehláke karbonylové skupině. Při tomto způsobu může Z znamenat skupinuchránící aminoskupinu například 'benzoylovou skupinu, jakkolivje výhodným nechráněný 1-dusik, to znamená, že pak Z znamená a-tom vodíku.Sloučeniny obecného vzorce (30) se pak uvádějí dostyku s palladiovým katalyzátorem vzorce Pd(PPh3)4, kde znamenáPh fenylovou skupinu, a s cínalkinovou sloučeninou vzorceri 2c j*C-Sn(CH3) 3, kde znamená R1* alkylovou skupinu s 1 až 7atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomyuhlíku, arylalkylovóu skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkyloýémpodílu, substituovanou arylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku v alkylovém podílu nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7atomy uhlíku. Reakce se zpravidla provádí v rozpouštědle, jako jenapříklad toluen, při zvýšené teplotě, například, při teplotěpřibližná 100 *C. Zpravidla se používá nadbytku cínajkinu spolu sepřibližně 0,25 ekvivalenty palladiové sloučeniny, vztaženo hasloučeninu obecného vzorce (30). Pak se 6-alkin/uvádí do styku .šesíranem rtuťnatým ve vodě za vzniku ketonu obecného vzorce (38).Popřípadě se může použit odpovídajícího 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-benz[cd]indolu podle reakčniho schéma podobného jako reakčnischéma 20, načež se provádí oxidace za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce (38). V takovém případě je výhodnou chránící skupinou pro1-dusík, tedy skupinou Z, skupina benzoylová nebo tritylová
Podle jiného způsobu přípravy, vyznačeného na schéma 2^ šemůže používat 6-jodderivátu sloučeniny obecného vzorce (30) propřípravu určitých 6-acylových sloučenin přímo. Takový způsob seprovádí uváděním do styku 6-jodsloučeniny s trialkylcinalkylovýmkomplexem a s oxidem uhelnatým v přítomnosti palladiového kataly-zátoru vzorce Pd(PPh3)4, kde znamená Ph fenylovou skupinu,jak je - 44 popsáno v literatuře pro arylhalogenidy (A. Schoenberg a R.F.Heck, J. Org. Chem., 39, str. 3327, 1974 a A. Schoenberg, I. Bar-toletti a R.F. Heck, J. Org. Chem., 39, str. 3318, 1974).Jakkoliv se při tomto způsobu může použit jakožto chráničiskupiny Z například skupiny diethylkarbamoylové, je možné, abypři tomto způspbu znamenalo Z atom vodíku, nebo se chránícískupina může odstranit, Čímž se získá sloučenina obecného vzorce(40), kde mají jednotlivé symboly shora uvedený význam. Nebo semůže použit odpovídajícího indolinu v reakčnim sledu podle schéma21, načež se provede oxidace za získáni sloučeniny obecnéhovzorce (40).
Schéma 21
Jak je pracovníkům v oboru jasné, jsou možné variace kte-réhokoliv reakčniho schéma, přičemž uváděná reakčni činidla a po-pisované způsoby mohou být žádoucí nebo nutné pro určitáprovedeni způsobu podle vynálezu. Všechny takové obměny a variacedo rozsahu vynálezu spadají. Následující příklady blíže objasňují vynález a nejsounikterak míněny jako omezeni vynálezu. Jednotlivé výrazy azkratky mají obvyklý význam, pokud není jinak uvedeno. Napříkladteploty jsou uváděny ve stupních C, dále znamená "N" normálnínebo normalitu, "mmol” milimol, "g" gramy, "ml" mililitr, "M" mo-lární, "min" minuty, "NMR" nukleární magnetickou resonanci, "IR"infračervenou spektroskolii, "U.V." ultrafialovou spektroskopii a 45 "MS" hmotovou spektrometrii. Příklady provedeni vynálezu Přiklad 1 A. Příprava (+)-l-Benzoyl-6-kyano-4-(dl-n-propylaraino)-l,2,2a,3- 4,5-hexahydrobenz[cd]indolu
Do roztoku (+)-l-benzoyl-6-brom-4-/di-n-propylamino)hexa-hydrobenz [cd] indolu (5,5 g, 12,5 mmol) v dimethylformamidu (100ml) v prostředí dusíku se přidá 3,4 g /37,5 mmol) kyanidu mědnéhoa 7,1 g (37,5 mmol) jodidu mědného. Reakčnl směs se pak míchá přiteplotě 140 *C po dobu 6 hodin. Reakčnl směs se pak vlije na led,zředí se vodou, přidá se methylenchlorid a směs se míchá po dobu30 minut. Směs se pak zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát sepak extrahuje dvakrát methylenchloridem. Organický roztok sepromyje dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného.Methylenchloridový roztok se vysuái síranem hopřečnatým a odpaříse, čímž se získají 4 g pevné látky. Chromatografil surovéhoproduktu na silikagelu se systémem 1 : 19 methanol/methylenchlo-rid jakožto elučním činidlem se získá 3 g (62 t) produktu oteplotě táni 122 až 124 *C. B. Příprava (-)(2aR,4S)-l-benzoyl-6-kyano-4-(di-n-propylamino)- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu
Do roztoku (-)6-bromsloučeniny (30,0 g, 0,068 mol) v 500 mldimethylformamidu se vnese kyanid mědný (18,3 g, 0,2 mol) a jodidmědný (38,0 g, 0,2 mol). Reakčnl směs se pak míchá při teplotě140 'C po dobu šesti hodin. Reakčnl směs se pak vlije do 4 litrůvody. Sraženina se oddělí a .promyje se několikrát vodou.Sraženina se suspenduje ve zředěném hydroxidu amonném asuspenduje se ethylacetátem. Veškerá směs se filtruje celitovouvrstvou. Ethylacetátový roztok se oddělí a promyje se solankovýmroztokem. Ethylacetátový roztok se vysuší (síranem hořečnatým) azkoncentruje se k suchu za získáni 21,3 g (-)-6-nitrllu.
C. Příprava (+)(2aS,4R)-6-kyanového protiproduktu se zřetelem napřiklad 1B
Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1B, se uvádí 46 do styku (+)-6-bromsloučenina (17,1 g, 0,039 mol) s kyanidem měd-ným (10,75 g, 0,12 mol) a s jodidem mědným (22,8 g, 0,12 mol) ve300 ml dimethylformamidu, čímž se zhíská 11,6 g (+)-6-kyanosloučeniny. Přiklad 2 Příprava (+)-6-kyano-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benz [cd]indolu
Do míchaného roztoku 4,8 g (0,0124 mol) (+)-l-benzoyl-6-kya-no-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu ve200 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu -78 *C, se v pro-středí dusíku přidá 16 ml (0,025 mol) 1,6 M roztoku n-butyllithiav hexanu. Reakčnl směs se míchá při teplotě -78 ’C po dobu 30minut a pak se nechá ohřát na teplotu -20 ’C. Do reakčnl směsi sepřidá 100 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje jednouethyletherem. Kyselý roztok se alkalizuje přidáním studeného 5Nroztoku hydroxidu sodného. Zásaditá směs se extrahuje dvakrátmethylenchloridem. Spojené organické roztoky se promyji nasycenýmroztokem chloridu sodného. Methylenchloridový roztok se vysuáisíranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získají 4 g oleje. Chro-matografii tohoto oleje na silikagelu za použití ethylacetátujakožto elučního činidla se získá 3 g (85 % teorie) produktu ve formě oleje, který při stáni ztuhne. Přiklad 3 Př í prava (+((2aS, 4R) -1-tr i ty1-6-kyano-4-(di-n-propy1ami no)-1,2-2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1u
Do roztoku (+)(2aS,4R)-6-kyano-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a- 3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (12,8 g, 0,045 mol) a triethylaminu(4,5 g, 0,045 mol) ve 400 ml methylenchloridu se přidá roztoktrifenylmethylchloridu (tritylchloridu) (12,6 g, 0,045 mol) ve100 mi methylenchloridu při teplotě místnosti po kapkách. Reakčnisměs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakčnlsměs se extrahuje vodou a studenou IR kyselinou chlorovodíkovou. 47
Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhliditanusodného a nasycenou solankou. Organická vrstva se vysuší (síra-nem hořednatým) a zkoncentruje se k suchu ve vakuu, dimž se získázbytek. Tento zbytek se suspenduje v teplých hexanech, ochladl sea zfiltruje se k odstraněni nerozpuštěných podílů. Filtrát sezkoncentruje za získáni oleje. Olej se chromatografuje (silikagela 20 % ethylacetátu v hexanech), dimž se získá 20,6 g (+)-trityl-nitrilu. Přiklad 4 Příprava (+)(2aS,4R)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu
Roztok 2,4 g (4,6 mmol) (+)-l-trityl-6-kyano-4-(di-n-propýl-amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu ve 100 ml tetrahydro-furanu se zpracovává 25 ml 2,011 roztoku methylmagnesiumbromiduv diethyletheru.Reakdni směs se vaří pod zpětným chladidem po dobu16 hodin. Reakdnl směs se ochladl a nadbytek Grignardova činidlase rozloží přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Reakdnlsměs se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se odpaří zavzniku oleje. Olej se rozpustí ve 25 ml 5N kyseliny chlorovodíko-vé a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut.Kyselý roztok se alkalizuje přidáním nadbytku koncentrovanéhoroztoku hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje dvakrátethylacetátem. Spojené organické roztoky se promyjl jednou nasy-ceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořednatým.Ethylacetátový roztok se odpaří, dlmž se získá 1,4 g oleje.Chromatografil tohoto oleje na silikagelu s ethylacetátem jakož-to eludnlm činidlem se získá 1,2 g (87 % teorie) produktu. Překrystalováním £ hexanů se získá 840(+)keton o teplotě táni 121 až 122 *C. mg produktu, kterým je Přiklad 5 Příprava (+)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahyd- robenz[cd]indolu
Roztok 0,5 g (1,8 mmol) (+)-6-kyano-4-(di-n-propylamino)-l- 48 2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu v 75 ml benzenu se zpracovává5 ml 2,0η methylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Reakční směs sevaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs seochladl a nadbytek Grignardova činidla se rozloží přidáním nasy-ceného roztoku chloridu amonného. Benzenová vrstva se oddělí apromyje se jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organickýroztok se odpaří za získáni oleje. Olej se rozpust! ve 25 ml 5Nkyseliny chlorovodíkové a roztok se michá při teplotě místnostipo dobu 30 minut. Kyselý roztok se alkalizuje přidáním nadbytkukoncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Zásaditá směs seextrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické roztoky sepromyjí jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší sesíranem hořečnatým. Hethylenchloridový roztok se odpaří, čímž sezíská 0,5 g oleje. Chromatografií tohoto oleje na silikagelu zapoužiti ethylacetátu jakožto elučniho činidla se získá 0,4 g (75% teorie) produktu ve formě oleje, který stáním ztuhne. Teplotatáni produktu je 76 až 77 ’C. Přiklad 6 Příprava (+)(2aS,4R)-6-(3-pyrazyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3- 4,5-hexahydrobenz[cd]indol.2 HC1
Roztok (+)-1-tri fenylmethy1-6-acetyl-4-(di-n-propy1amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (1,67 g, 3 mmol) a 3 mltris- (dimethylamino)methanu v 50 ml toluenu se vaří pod zpětnýmchladičem po dobu 5 hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuua zbytek se rozpustí ve 100 ml methanolu. Do methanolovéhoroztoku se přidá 2 ml 85% hydrazinu a reakční směs se michá přiteplotě místnosti po dobu 16 hodin. Do reakční směsi se přidá 50ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se michá po dobu další jednéhodiny. Roztok se zkoncentruje ve vakuu k odstraněni methanolu akyselý roztok se pak extrahuje ethylacetátem. Kyselý roztok seoddělí a alkalizuje se přidáním nadbytku koncentrovaného hydroxi-du amonného. Zásaditá směs se extrahuje ethylacetátem.Ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranemhořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu za získáni 900 mg oleje. 49
Surový produkt se chromatografuje na silikagelu /bleskový slou-pec, ethylaoetát), čímž se získá 700 mg pyrazolové sloučeniny,Olej se rozpustí v 50 ml methanolu a dva ekvivalenty 0,1 N ky-seliny chlorovodíkové se přidají do roztoku. Roztok se zkoncent-ruje ve vakuu a zbytek se ·překrystaluje ze systému etha-no1/ethylether. Výtěžek je 400 mg produktu o teplotě táni 260 ’Cza rozkladu. MS m/e 324 (FD)
Analýza pro CzoHzeN* .2HC1 vypočteno: C 60,45 H 7,61 N 14,10 nalezeno: C 60,21 H 7,60 N 14,26 Přiklad 7
Methylenchloridový roztokchlorovodíkovou. Organický Příprava (+)-6-(5-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol.2HC1
Do roztoku (+)-6-acetyl-4—(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (2,3 g, 7,7 mmol) a triethylaminu (1,1ml, 8 mmol) v 90 ml methylenchloridu v prostředí dusíku se přidápo kapkách roztok 2,2,2-trichlorethylchlorformátu. Reakční směsse míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. se extrahuje vodou a 1N kyselinouroztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem solanky. Methylenchloridovýroztok se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu,čímž se zíká 3,3 g 1-karbamylindol inu.
Roztok tohoto 1-karbamylindol inu (3,3 g, 7,7 mmol) atris(dimethylamino)methanu (5 ml) v 70 ml toluenu se míchá zavaru pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakčni směs sezkoncentruje k suchu ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 mlkyseliny octové a přidá se hydroxylaminhydrochlorid (2,5 g, 36mmol). Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16hodin a pak se zkoncentruje ve vakuuu k suchu. Zbytek sesuspenduje ve vodě a do směsi se přidá nadbytek koncentrovanéhoroztoku hydoxidu amonného. Základní směs se extrahujemethylenchloridem. Organický roztok se promyje solankou, vysuší 50 se (síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 3,1 g oleje. Surový produkt se ohromatografuje (bleskový sloupec,silikagel, 20 % hexanu v ethylacetátu), čímž se získá 2,0 g(+)-l-karbamyl-6-isoxazolylindol inu.
Tento isoxazolkarbamát se rozpustí ve 20 ml kyseliny octovéa najednou se přidá 1 g zinkového pracnu. Reakčni směs ser^zfiltruje celitovou vrstvou a filtrát se odpaří k suchu ve vakuu.Zbytek se suspenduje v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanusodného a extrahuje se methylenchloridem. Organický roztok sepromyje solanou, vysuái se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje seza získání oleje. Surový produkt se chromatografuje (bleskovýsloupec, silikagel, ethylacetát), čímž se získá 500 mgisoxazolindolinu. Produkt se rozpustí v 50 ml methanolu a přidajíse dva ekvivalenty O,1N kyseliny chlorovodíkové. Roztok sezkoncentruje k suchu a zbytek se překrystaluje ze systémuethano1/ethylether / čímž se získá 85 mg isoxazolového substituovaného produktu ve formě226 ’C za rozkladu. MS m/e 325 (FD)
Analýza pro C2oH27N3 0.2HC1vypočteno: C 60,30 H 7,34 nalezeno: C 58,83 H 7,18 dihydrochloridu o teplotě tání 10,55 10,01 Přiklad 8 Příprava (+)(2aS,4R)-6-(3-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2-2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol.2 HC1
Roztok (+)-1-tri feny1methyl-6-acety1-4-(di-n-propy1amino)- 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (3,33 g, 6 mrnol), 5 g hyd-roxylaminhydrochloridu, 20 ml pyridinu a 30 ml ethanolu se vařípod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakčni směs se pakzkoncentruje k suchu ve vakuu a zbytek se rozpustí v 5N kyseliněchlorovodíkové. Kyselá smněs se extrahuje ethylacetátem. Kyselýroztok se alkalizuje nadbytkem roztoku hydroxidu amonného aextrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyjesolankou, vysuái se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve 51 vakuu,čímž se získá 1^5 g surového produktu; ip? chromatografijtí ,/bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát) se získá 1,2 goximu o teplotě tání 129 až 130 "C.
Do roztoku tohoto oximu (1,2 g, 3,8 mmol) ve 100 mltetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu -5 ’C, v prostředídusíku se přidá po kapkách 7,5 ml n-butyllithia (1,6 M vhexanech) za míchání. Reakčnl směs se míchá za pokračujícíhochlazeni po dobu jedné hodiny. Do reakčni směsi se přidají 2 ml(26 mmol) dimethylformamidu najednou a pak se míchá při teplotěmístnosti po dobu jedné hodiny. Reakčni směs se vlije do 50 ml 1Nkyseliny sirové a kyselý roztok se zahřívá na parní lázni po dobujedné hodiny. Kyselý roztok se ochladí, extrahuje se ethylethe-rem a pak se alkalizuje nadbytkem 5N roztoku hydroxidu sodného.Zásaditá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva sepromyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentrujese ve vakuu, čímž se získá 1 g oleje.. Olej se chromatografuje(bleskový sloupec, silkagel, ethylacetát), čímž se získá 500 mgproduktu ve formě oleje. Tento olej se rozpustí v 50 ml methanolua přidají se dva ekvivalenty O,1N kyseliny chlorovodíkové. Roztokse zkoncentruje k suchu ve vakuu a zbytek se překrys^£aluje zesystému ethano1/ethylether. Krystalizacl se získá 300 mgdihydrochloridu 6-isoxazolylového produktu o teplotě táni 2X5 ’Cza rozkladu. MS m/e 325 (FD) Přiklad 9 Připarava (+)-l-benzoyl-6-(4-(2-aminothiazolyl)]-4-(di-n-propy]amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1u
Do roztoku (+)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (205 mg, 0,7 mmol) a trlethylamin (81mg, 0,8 mmol) ve 20 ml methylenchloridu se přidá roztokbenzoylchloridu (112 mg, 0,8 mmol) ve 20 ml methylenchloridu.Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin.Reakčni směs se postupně promyje vodou, nasyceným roztokemhydrogenuhličitanu sodného, solankou a vysuší se (síranem 52 - hořečnatým). Organická vrstva se zkoncentruje k suchu ve vakuu,čímž se získá 200 mg 1-benzoylového derivátu
Roztok této benzoylové sloučeniny (200 mg, 0,5 mmol) ve 20ml kyseliny octové se nasytí plynným bromovodíkem. Do roztoku sepřidá po kapkách roztok bromu (0,2 ml) v 5 ml kyseliny octové.Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut apak se zkoncentruje k suchu ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 30 mlethanolu , přidá se 500 mg thiomočoviny a směs se vaří podzpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakčni směs se zkoncentrujek suchu ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě. Kyselý roztok sealkalizuje přidáním nadbytku koncentrovaného roztoku hydroxiduamonného. Zásaditá směs se extrahuje methylenchloridem. Organickýroztok se promyje solankou, vysuš! se (síranem hořečnatým) aodpaří se k suchu, čímž se získá 200 mg oleje. Olej sechromatografuje (bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát), čímžse získá 140 mg žádané 6-aminothiazolylové sloučeniny. MS m/e 460 (FD) Přiklad 10 Příprava (+)(2aS,4R)-6-(5-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2-2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol. 2HC1 DOjroztoku ( + )(2aS,4R)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a- 4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (1,7 g, 5,7 mmol) atriethylaminu (0,8 ml, 6 mmol) v 90 ml methyienchloridu se přidápo kapkách roztok 2,2,2-trichlorethylchlorformátu (1,3 g, 6 mmol)v 10 ml methyienchloridu. Reakčni směs se míchá při teplotěmístnosti po dobu jedné hodiny a pak se extrahuje vodou a 1Nkyselinou chlorovodíkovou. Organický roztok se promyje nasycenýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasycenou solankou, vysušíse síranem hořečnatým a zkoncentruje se k suchu ve vakuu, čímž sezíská 2,5 g 1-karbamylindol inu.
Roztok 1-karbamylindol inu (2,5 g, 5,7 mmol) atris(dimethylamino)methanu (5 ml) ve 100 ml toluenu se míchá zavaru pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po 16 hodinách sereakčni směs zkoncentruje k suchu ve vakuu. Získaný zbytek serozpustí v 50 ml kyseliny octové a přidá se 1,5 g (22 mmol)roztoku hydroxylaminhydrochloridu. Získaná reakčni směs se míchá 53 při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a pak se zkoncentruje ksuchu ve vakuu. Získaný zbytek se suspenduje ve vodě a přidá senadbytek koncentrovanáho roztoku hydroxidu amonného k alkalizacisměsi. Zásaditá směs se extrahuje methylenchloridem a získanýorganický extrakt se promyje ' nasycenou solankou, vysuši sesíranem hořeftnatým a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 2,1g oleje. Tento olej se chromatografuje (bleskový sloupec),silikagel, ethylacetát), čímž se získá 1,9 g(+)(2aS,4R)-6-isoxazolylindol inu. Tato sloudenina se rozpustí ve30 ml kyseliny octová a najednou se přidá veškerých 1,5 zinkového prachu.Získaná reakdnlmístnosti po dobu 4 hodin a pakZískaný filtrát se zkoncentrujesuspenduje v extrahuje se směs se míchá při teplotěse zfiltruje vrstvou celitu.k suchu ve vakuu. Zbytek se nasyceném roztoku hydrogenuhliditanu sodnéhomethylenchloridem. Organický extrak se promy nasycenopu solankou, vysuší se síranem hořeftnatým a zkoncentru;se ve vakuu za získáni oleje. Tento olej se chromatografuje(bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát), dlmž se získá 400 mgisoxazolyl indol inu. Získaná sloudenina se rozpustí v 50 mlmethanolu a přidají se dva ekvivalenty 0,1N kyselinychlorovodíkové. Vzniklý roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytekse překrystaluje ze systému ethanol/diethylether, dlmž se získá170 mg žádané sloučeniny o teplotě táni 235 *C za rozkladu. MS m/e 325 (FD) [ajd + 27,29 * (methanol)
Analýza pro C2oH2?N3O.2 HC1 vypočteno: C 60,30 H 7,34 N 10,55 nalezeno: C 60,53 H 7,54 N 10,26 Přiklad 11 Přlprva (-)(2aR,4S)-6-(5-isoxa2olyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a- 3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol.2 HCl Žádaná sloučenina se připraví v podstatě stejným způsobem,jako je popsáno v přikladu 10 za použiti 2,5 g (8,3 mmol)(-)(2aR,4S)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)-!,2,2a,3,4,5-hexahydro- 54 benz[cd]indolu (připraveného v podstatě způsobem, popsaným vpřikladu 4) a 1,5 g (22 mmol) roztoku hydroxylaminhydrochloridu.Takovým sledem reakcí se získá 500 mg žádané sloučeniny o teplotětání 235 *C za rozkladu. MS m/e 325 (FD) [a] d -29,18 ‘ (methanol)
Analýza pro C20H27N30.2HCI vypočteno: C 60,30 H 7,34 N 10,55 nalezeno: C 60,11 H 7,41 N 10,43 Příklad 12 Příprava (-)(2aR,4S)-6-(3-fenyloxadiazol-5-yl)-4-(di-n-propylami-no),1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu Připraví se řoztok ethoxidu sodného rozpuštěním 49 mg (2,1mmol) sodíku v 35 ml ethanolu. Fenylhydroxamidin (1,73 g, 12,71mmol) a 6-ethoxykarbonyl-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexa-hydrobenz[cd]indol (890 mg, 2,1 mmol) se přidá do ethoxidovéhoroztoku a získaný roztok se vaří pod zpětným chladičem zasoučasného míchání po dobu 6,25 hodin a pak se míchá přes nocpři teplotě místnosti. Příští ráno se přidá další roztok ethoxidusodného (50 mg sodíku v 10 ml ethanolu) a reakčni směs se opětvaří přes noc pod zpětným chladičem za současného mícháni. Příštíráno se do reakčni směsi přidá voda a získaný roztok se extrahujeethylacetátem. Organický extrakt se promyje následně vodou anasycenou solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se vevakuu, čímž se získá 2,33 g hnědého oleje. Tento olej se čistibleskovou chromatografií (2,5 % isopropanolu v chloroformu, hydroxid amonný), čímž se získá 260 mg žádané sloučeniny jakožtosvětle žlutá pevná látka. Tento produkt se čisti překrystalovánímz hexanu.
Analýza pro C25H30N40 vypočteno: C 74,59 H 7,51 N 13,92 nalezeno: C 74,59 H 7,52 N 13,90 55 Příklad 13 Příprava (- (2aR,4S(-6-(2-furyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4-5-hexahydrobenz[od]indolu
Do utěsněné zkumavky se závity, obsahující 13 ml suchéhotetrahadrofuranu, se vnese 1,2 g (2,46 mmol) (+)(2aS,4R)-l-ben-zyl-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]in-dolu, 968 mg (2,71 mmol) 2-(tributylstannyl)furanu a 200 mg bis-(trifenylfosfin)chloridu pal 1adnatého. Získaná směs se zbavujevzduchu argonem po dobu 15 minut. Po deaeraci se zkumavka utěsníteflonovou zátkou a obsah se pak udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin., Po 24 hodinách se reakčnl směs ochladí,esiltovou vrstvou* zfiltruje a*y a zkoncetruje se ve vakuu, čímž se získá viskoznioranžový olej. Bleskovou chromatografii tohoto oleje nasillkagelu se 60 % ethyl acetátu v hexanu plus 0,5 % hydroxiduamonného jakožto elučniho činidla se získá chráněný analog žádanésloučeniny ve výtěžku 61 % teorie.
Tento chráněný analog (635 mg, 1,4 mmol) se rozpustí v 10 idlsuchého tetrahydrofuranu a získaný roztok se ochladl na teplotu-78 ’C. Jakmile je roztok ochlazený, přidá se 1,5 ml (2,39 mmol) 1,7 M roztoku n-butyllithia v hexanu po kapkách injekčnístříkačkou. Po ukončeném přidávání butyllithia se reakčnl směsohřeje na teplotu místnosti. Do reakčnl směsi se přidá nasycenýroztok hydrogenuhličitanu sodného a pak se roztok rozdělí mezivodu a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem aorganické vrstvy se spojí, promyji se nasycenou solankou, vysušíse síranem sodným a zkoncentruji se ve vakuu, čímž se získáoranžový olej. Tento olej se chromatografuje na sillkagelu (zaeluovánl systémem 20 % ethylaoetátu/hexan plus 0,5 % hydroxiduamonného), čímž se získá 161 mg žádané sloučeniny ve formě slaběžlutého oleje. MS m/e 324 (FD) [a]d -45,63 * (methanol)
Analýza pro C21H28N2O vypočteno: C 77,74 H 8,70 N 8,63 nalezeno: C 78,74 H 8,82 N 8,27 - 56 -J*. Přiklad 14 Příprava (+)(2aS,4R)-6-(2-furyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3- 4.5- hexahydrobenz[cd]indolu Žádaná sloučenina se připravuje v podstatě stejným způsobem,jako je popsáno v přikladu 13, za použití 1,5 g (3,07 mmol)(-) (2aR, 4S)-l-benzyl-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-he-xahydrobenz[cd]indolu, 250 mg bis( trifenylfosfin)chloridupalladnatého a 1,21 g (3,38 mmol) 2-(tributylstannyl)furanu, čímžse získá 592 mg žádané sloučeniny ve formě viskozniho hnědéhooleje. MS m/e 325,22 (FD) [a]a +42,0 ’ /methanol)
Analýza pro C21H28N2O vypočteno: C 77,74 H 8,70 N 8,63 nalezeno: C 77,59 H 8,10 N 8,83 Přiklad 15 Příprava (-)(2aR,4S)-6-(3-furyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4-5-hexahydrobenz[cd]indolu Žádaná sloučenina se připravuje v podstatě stejnýmzpůsopbem, jako je popsáno v přikladu 13, za použiti 1,50 g (3,07mmol) (+)(2aS,4R)-l-benzyl-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,- 4.5- hexahydrobenz[cd] indolu, 1,21 g (3,38 mmol) 3-(tributyIstan-nyl)furanu a 250 mg bis(trifenylfosfinchloridu palladnatého, čimž se získá 711 mg žádaného produktu ve formě bledě žlutého viskoz- ního oleje. MS m/e 324 (FD) Analýza pro C21H2 8N2O vypočteno: C 77,24 H 8,70 N 8,63 nalezeno: C 77,49 H 8,68 N 8,45 Přiklad 16 Příprava ( + )(2aS,4R)-6-(2-thiofenyl )-4 -(di-n-propylamino)-l,2,2a- 3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1u Žádaná sloučenina se připravuje v podstatě stejným způsobem, 58 jako je popsáno v přikladu 13, za použití 1,5 g (3,1 mmol) (-)(2aR,4S)-l-benzyl-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-heka-hydrobenz[od]indolu, 150 mg bis(trifenylfosfin chloridu palladná-tého a 1,27 g (3,41 mmol) 2-(tributylstannyl)thiofenu, čímž '*sezíská 719 mg žádané sloučeniny ve formě světle hnědého viskoznihooleje. MS m/e 341 (FD)
Analýza pro C;xH28H?S vypočteno: C 74,07 H 8,29 N 8,60 S 9,42 nalezeno: C 74,24 H 8,60 N 7,52 S 9,15 Přiklad 17 Příprava (+)(2aS,4R)-6-(2-pyridinyl)-4-/di-n-propylamino)-l,2,2a- 3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu Žádaná sloučenina se připravuje v podstatě stejným způsobem,jako je popsáno v přikladu 13, za použití 1,50 g (3,07 mmol)(-)(2aR,4S)-l-benzyl-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-he-xahydrobenz [cd] indolu, 250 mg bis(trifenylfosfin)chloridu pallad-natého a 1,24 g (3,38 mmol) 2-(tributylstannyl) pyridinu, čímž sezsiká 474 mg žádané sloučeniny ve fromě bezbarvé pěny. Hydrochlo-ridová sůl žádané sloučeniny se připravuje rozpuštěním pěny vdiethyletheru a následným zpracováním získaného roztoku nasyceným methanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Žlutá pěna,obsahující žádanou sůl, se získá po zkoncentrování ve vakuu· MS m/e 336,24 (FD)
Analýza pro C22H2sNa.HC1 vypočteno: C 71,04 H 8,13 N 11,30 nalezeno: C 70,60 H 8,46 N 10,58 Příklad 18 Příprava (+)(2aS,4R)-6-(3-pyrridyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a- 3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu Žádaná sloučenina se připravuje v podstatě stejným způsobem,jako je popsáno^ přikladu 13, za použiti 1,50 g (3,07 mmol)(-) (2aR,4S)-1-benzy1-6-j od-4-(di-n-propy1amino)-1,2,2a,3,4,5-he- 59 xahydrobenz[cd]indolu, 250 mg bis(trifenylfosfin)chloridu pallad-natého a 1,24 g (3,38 mmol) 3-(tributylstannyl)pyrridinu zazískání 475 mg žádané sloučeniny ve formě bledě žlutého oleje.Sůl bischlorovodikové kyseliny žádané sloučeniny se získá rozpuš-těním oleje v diethyletheru · a přidáním nasyceného roztokuchlorovodíkové kyseliny v methanolu po kapkách. Jakmile je přidánnadbytek chlorovodíkové kyseliny, zkoncentruje se směs ve vakuu,čímž se získá slabě žlutá pěna. MS m/e 336,24 (FD)
Analýza pro C22H29N3.2HC1 vypočteno: C 64,70 H 7,65 N 10,29 nalezeno: C 65,84 H 7,55 N 9,76 Přiklad 19 Příprava (-)(2aR,4S)-6-(2-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a- 3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu A. 2-Tributylstannyloxazol
Roztok 1,0 g (14,5 mmol) oxazolu ve 25 ml tetrahydrofuranuse při teplotě -78 ’C zpracovává 10,2 ml (14,6 mmol) 1,43M butyl-lithia v hexanu. Míchá se po dobu 30 minut, přidá se dalších 3,93ml (14,5 mmol) tributylcínchloridu a roztok se nechá ohřát nateplotu místnosti. V mícháni se pokračuje po další jednu hodinu,načež se většina rozpouštědla odpaří ve vakuu. Získaný zbytek sevyjme do 50 ml hexanu a vzniklá sraženina se oddělí filtrací vefiltračním členu. Odpařením rozpouštědla z filtrátu se získá 5,13g bezbarvého oleje, který se idenfitikuje NMR jakožto2-stannylderivát plus malé množství tetrabutylciničitanu. B. (-)(2aR,4S)-l-benzoyl-6-(2-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
Roztok 5,0 g (13,8 mmol) surového 2-tributylstannyloxazolu,připraveného jak shora uvedeno, a 6,8 g /13,9 mrool7(+)(2aS,4R)-l-benzoyl-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-[cd]indolu ve 100 ml toluenu se zpracovává 0,7 g (0,6 mmol) tet-rakis(trifenylfosfoin)palladia a vaří se pod zpětným chladičemv prostředí dusíku po dobu 20 hodin. Po ochlazení se reakční směs 60 promyje nasycenou solankou a vysuší se síranem sodným. ReakČnisměs se zkoncentruje ve vakuu za získání viskozného oleje, kterýse chromatografuje na silikagelu za použití rozpouštědlovéhogradientu od toluenu k 1 : 1 systému toluen, /ethylacetát. Produktze sloupce se rozpustí v 1M kyselině chlorovodíkové. Roztok sepak promyje etherem, alkalizuje se 5M roztokem hydroxidu sodnéhoa extrahuje se methylenchloridem. Zkoncentrováním extraktu vevakuu se získá 4- g hnědého oleje. Jestliže se tento olejrozpustí v pentanu, oddělí se malé množství červeno/hnědépryskyřice a zbyde čirý žlutý roztok. Pryskyřice se oddělí apentanový roztok se odpaří. Odparek se překrystaluje rozpuštěnímv malém množství methylenchloridu a pomalým přidáním isooktanu.Krystalický (-)(2aR, 4S)-l-benzoyl-6-(2-oxazolyl)-4-(di-n-propy1-amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, získaný ve čtyřechdávkách, má hmotnost 2,63 g a teplotu tání 103 až 104 *C. C. (-)(2aR,4S)-6-(2-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-!,2,2a,3- 4,5-hexahydrobenz[cd]indo1
Roztok 1,0 g (2,33 mmol) shora uvedené 1-benzoylsloučeninyve 25 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě -7Θ *C zapřidávání 3,0 ml /4,29 mmol) 1,43M butyllithia v hexanu. Získanýroztok se nechá ohřát na O ’C, vlije se do vody a extrahuje semethylenchloridem. Methylenchloridový roztok, takto získaný, sepak extrahuje 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklý vodný extraktse pak alkalizuje 1M roztokem hydroxidu sodného, načež se získanýextrak opět extrahuje methylenchloridem. Po vysušení síranemsodným se extrakt zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá žádanásloučenina ve formě viskozniho oleje. MS m/e 326 (FD) [a]d ”60 * (methanol)
Analýza pro C20H27N30 vypočteno: C 73,81 H 8,36 N 12,91 nalezeno: C 73,37 H 8,26 N 12,09 Přiklad 20 Příprava (-)(2aR,4S)-6-(5-isoxazolyl)-4-[di-(cyklopropylmethyl)a- 61 mino]-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu
Do roztoku (-)(2aR,4S)-6-acetyl-4-[di-cyklopropylmethyllami-no] -1 , 2, 2a, 3, 4, 5-hexahydrobenz [cd] indolu (2,5 g, 7,7 mmol) a tri-ethylaminu (1,1 ml, 8 mmol) v 90 ml methylenchloridu se přidá pokapkách roztok 2,2,2-trichlorethylchlorformátu (1,7 g, 8 mmol)v 1O ml methylenchloridu. Reakčni směs se michá při teplotěmístnosti po dobu jedné hodiny, načež se extrahuje vodou a 1Nkyselinou chlorovodíkovou. Organický roztok se promyje nasycenýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasycenou solankou, vysušíse síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu k suchu, čímž sezíská 3,1 g 1-karbamylindol inu.
Roztok 1-karbamylindol inu (3,1 g, 6,2 mmol) a tris(dimethylami-no) methanu (5 ml), ve 100 ml toluenu se michá za varu pod zpět-ným chladičem po dobu 16 hodin. Po 16 hodinách se reakčni směszkoncentruje k suchu ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustí v 50 mlkyseliny octové a přidá se 2,0 g (29 mmol) roztoku hydroxylamin-hydrochloridu. Získaná reakčni směs se míchá při teplotěmístnosti po dobu 16 hodin a pak se zkoncentruje ve vakuu.Získaný zbytek se suspenduje ve vodě a k alkalizaci směsi sepřidá nadbytek koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného.Zásaditá směs se extrahuje methylenchloridem a organický roztokse promyje nasycenou solankou, vysuší se síranem hořečnatým azkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 2,1 g oleje. Tento olejse chromatografuje (bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát),čímž se získá lj7 g chráněného (-)(2aR,4S)-6-isoxazolylindolinu.
Tato získaná sloučenina (1,7 g, 3,2 mmol) se rozpustí ve 30ml kyseliny octové a najednou se přidá 1,5 g zinkového prachu.Získaná reakčni směs se michá při teplotě místnosti a pak sezfiltruje přes celitovou vrstvu. Filtrát se odpaří k suchu vevakuu. Získaný zbytek se suspendujejv nasyceném roztoku hydrogen-uhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Organickýextrakt se promyje nasycenou solankou, vysuší se síranemhjořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu za získání oleje. Tentoolej se chromatografuje (bleskový sloupec, silikagel, ethylace-tát), čímž se získá 660 mg žádané sloučeniny. 62 Přiklad 21 Příprava (+)(4S)-6-(3-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indo1u
Směs (+)-6-(3-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indolu (180 mg, 0,5 mmol) a 1 g oxidu manganiči-tého ve 40 ml methylenchloridu se podrobuje působení zvuku 50 až55 KHz po dobu dvou hodin. Po tuto dobu se reakčni směs zahřívápod zpětným chladíčem. Reakční směs se zfiltruje přes celitovouvrstvu a filtrát se zkoncentruje k suchu ve vakuu. Zbytek sechromatografuje (bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát), čímžse získá 50 mg isoxazolindolového produktu ve formě oleje. Přiklad 22 Příprava (-)(4R)-6-(3-isoxazo1y1)-4-)di-n-propy1ami no)-1,3,4,5~ tetrahydrobenz[cd]indolu
Směs (-)(2aR,48)-6-(3-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2-2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (400 mg, 1,2 mmol) a 1 g oxidumanganičitého ve 100 ml methylenchloridu se podrobuje zpracovánízvukem při 50 až 55 KHz po dobu 4 hodin. Reakčni směs se po tutodobu ohřívá pod zpětným chladičem. Po čtyřech hodinách se reakčnisměs zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje ksuchu ve vakuu. Získaný zbytek se chromatografuje (bleskovýsloupec, silikagel, ethylacetát), čímž se získá 55 mg žádanéhoproduktu ve formě oleje. MS m/e 323 (FD) NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,90 (t, 6H), 1,2 - 1,6 (m, 5H), 2,2 - 3,6(m, ΘΗ), 6,6 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 8,0 (bs, 1H), 8,4 (s, 1H) Příklad 23 5- Příprava (-)(4R)-6-(5-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-!,3,4, tetrahydrobenz[cd]indolu 63
Směs (-((2aR,4S)-6—/5—isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2-2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (253 mg, 0,8 mmol) a 1 g oxidumanganičitého va 100 ml methylenchloridu s podrobuje působenízvuku o 50 až 55 KHz po dobu 4 hodin. Reakčni směs se zahřívá podzpětným chladičem po tuto dobu. Po čtyřech hodinách se reakčnisměs zfiltruje přes vrstvu cel itu a filtrát se zkoncentruje k suchu za vakua. Získaný zbytek se chromatografuje (bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát), čímž se získá 130 mg žádaného produktu. Překrystalováním z hexanu se získá 60 mg vyčištěného žádaného produktu 0 teplotě táni 126 až 127 ’C. MS m/e 323 (FD) Analýza pro C20H25N30 vypočteno: C 74,27 H 7,79 N 12 ,99 nalezeno: C 74,44 H 7,71 N 12 ,78 Přiklad 24 Příprava (-)(4R)-6-(5-isoxazolyl)-4-[di-(cyklopropylmethyl)-ami-no]-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolu
Směs (-)(2aR,4S)-6-(5-isoxazolyl)-4-[d/cyklopropylmethylla-mino] -1 , 2, 2a, 3, 4, 5-hexahydrobenz [cd] indolu (660 mg,1,9 mmol) a 3g oxidu manganičitého ve 100 ml methylenchloridu se podrobuje pů-sobení zvuku o 50 až 55 KHz po dobu 4 hodin. V průběhu této dobyse reakčni směs zahřívá pod zpětným chladičem.Po čtyřech hodináchse reakčni směs zfiltruje přes celitovou vrstvu a filtrát sezkoncentruje k suchu ve vakuu. Získaný zbytek se chromatografuje(bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát), čímž se získá 300 mgžádaného produktu. Překrystalováním z hexanu se získá 125 mgčištěného žádaného produktu o teplotě táni 146 až 147 "C. MS m/e 347 (FD)
Analýza pro C22H25N3O vypočteno: C 76,05 H 7,25 N 12,09 nalezeno: C 76,09 H 7,37 N 12,10 64 Přiklad 25 Příprava (-)(4R)-6-(3-pyrazyl)-4-[di(oyklopropylmethyl)amino]-1- 1.3.4.5- tetrahydrobenz[cd]indo1u
Roztok (-)(4R)-6-acetyl-4-[di-cyklopropylmethyl)amino]-l,3- 4.5- tetrahydropbenz [cd] indolu /0,5 g, 1,6 ntmol) a 2 ml tris(di-methy lamino)methanu ve 100 ml toluenu se vaří pod zpětnýmchladičem po dobu 16 hodin. Po 16 hodinách se roztok zkoncentrujek suchu ve vakuu a získaný zbytek se rozpustí ve 100 ml ethanolu.Přidají se 2 ml 85% hydrazinového roztoku do ethanolickéhoroztoku a získaná reakčnl směs se michá při teplotě zpětného tokupo dobu dvou hodin. Po dvou hodinách se reakčnl roztok opětodpaří k suchu ve vkuu. Získaný zbytek se rozpustí v 50 ml 1Nchlorovodíkové kyseliny a kyselý roztok se extrahujeethylacetátem. Po extrakci ethylacetátem se kyselý roztpkalkalizuje přidáním nadbytku koncentrovaného roztoku hydroxiduamonného. Zásaditý roztok se extrahuje ethylacetátem. Organickýextrakt se promyje nasycenou solankou, vysuší se šíranémhořečnatým a odpaří se k suchu ve vakuu, čímž se získá 500 mgoleje. Tento olej se čisti chromatografii (silikagel, bleskovýsloupec, ethylacetát), čímž se získá 400 mg žádané sloučeniny veformě oleje. MS m/e 346 (FD) NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,1 (bs, 4H), 0,5 (m, 4H(, 0,95 (m, 2H) 1,3 (dd, 1H) 2,6 - 3,8 (m, 9H), 6,4 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,2 (d,1H), 7,3 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,2 (bs, 1H) Přiklad 26 Příprava (-)(4R)-6-(3-pyrazyl)-4-(di-n-propylamíno)-l,3,4,5-tet-rahydrobenz[cd]indolu
Roztok (-)(4R)-6-acety1-4-(di-n-propy1amino)-1,3,4,5-tetra-hydrobenz[cd]indolu (0,4 g, 1,3 mmol) a 2 ml tris(dimethy1amino)-methanu ve 100 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem po dobu16 hodin. Po této době se reakčnl roztok odpaří k suchu ve vakuua získaný zbytek se rozpustí ve 100 ml ethanolu. Do 65 ewthanoliokého roztoku se přidají 2 ml 85¾ roztoku hydrazinu azískaná reakčni směs se vaří pod zpětným chladičem za mícháni podobu dvou hodin. Po dvou hodinách se reakčni roztok odpař! ksuchu ve vakuu a získaný zbytek se rozpustí v 50 ml 1N kyselinychlorovodíkové. Kyselý roztok se extrahuje ethylacetátem aalkalizuje se přidáním nadbytku koncentrovaného roztoku hydroxiduamonného. Zásaditá směs se pak extrahuje ethylacetátem. Organickýextrakt se promyje koncentrovanou solankou, vysuší se síranem ho-řečnatým a zkoncentruje se ve vakuu za získáni oleje. Tento olejse čisti chromatografií (silikagel, bleskový sloupec, ethylace-tát), čímž se získá 400 mg žádané sloučeniny ve formě oleje. MS m/e 322 (FD) NMR (300 MHz CDCla) 6 0,9 (t, 6H(, 1,5 (m, 4H(, 2,4 - 2,6 (m,4H), 2,8 (dd, 1H(, 3,0 (m, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 6,5 (a, 1H),6,9 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (bs, 1H) 7,7 (d, 1H), 8,1 (bs, 1H) Přiklad 27 Příprava (-)(4R)-6-(3-fenyloxadiazol-5-yl)-4-(dipropylamino)-l,3- 4,5—tetrahydrobenz[cd]indolu
Oxid manganičitý (200 mg) se vnese do roztoku(-)(2aR,4S)-6-(3-fenyloxadiazol-5-yl)-4-(di-n-propylamino(-1,2-2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu /40 mg, 0,10 mmol) v 15 ml- hexa-nu. Na získanou směs se pak působí zvukem o 50 až 55 KHz zaudržováni reakčniho roztoku na teplotě 25 až 35 'C po dobu 135minut. Reakčni směs se zfiltruje přes vrstvu celitu a získanápevná látka se promyje postupně hexanem a methylenchloridem. Fil-trát se spojí s organickou promývaci kapalinou a získaný roztokse promyje postupně vodou a nasycenou solankou, vysuěi se síranemsočným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 30 mg oranžovéhofilmu. Film se čistí bleskovou chromatografií (systém 2 : 3ether/hexan, hydroxid amonný), čímž se získá 70 mg žádanéhoproduktu. Produkt se čisti překrystalováním z rozpouátědlovéhosystému methylenchlorid/hexan, čímž se získá 50 mg žádanésloučeniny ve formě světle zelené pevné látky o teplotě táni 154až 155 °C. 66
Analza pro C25H28N4O.O,25 H2O vypočteno: C 74,14 H 7,09 N 13,83 nalezeno: C 74,21 H 7,01 N 13,58 Přiklad 28 Příprava (-)(4R)-6-(2-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tet-rahydrobenz[cd]indolu
Směs (-)(2aR,4S)-6-(2-oxazo1y1(-4-(di-n-propy1ami no)-1,2,2a- 3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu /650 mg, 2,0 mmol) a 2,5 g oxidumanganičitého ve 30 ml methylenchlorIdu se zpracovává zvukem za50 až 55 KHz po dobu pěti hodin. Po pěti hodinách se reakčnl směszfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje k suchu vevakuu. Získaný zbytek se chromatografuje (bleskový sloupec,silikagel, systém 1 : 9 ethylacetát/toluen), čímž se získá pevnálátka, která po překrystalováni z isooktanu poskytuje 240 tngžádaného produktu o teplotě tání 73 až 74 *C. MS m/e 324 (FD) [a]d -60 ’ (methanol)
Analýza pro C20H25N30 vypočteno: C 74,27 H 7,79 N 12,99 nalezeno: C 73,97 H 7,84 N 12,90
Sloučeniny obecného vzorce (1) podle vynálezu vykazujiselektivní afinitu pro 5HT receptory v mozku s mnohem nižšíafinitou pro jiné receptory. Pro svoji schopnost selektivně vázat5HT receptory jsou sloučeniny obecného vzorce (1) užitečné proošetřováni onemocněni, která vyžadují změnu funkce 5-HT recepto-ru, zvláště receptoru 5HTxa a/nebo 5HT 1B avšak bez vedlejšíchúčinků, které by mohly být spojeny s menši selektivitou těchtosloučenin podle vynálezu. Tato obměna může zahrnovat reprodukci(agonist) nebo inhibici (antagonist) funkce serotoninu. Takovétochorobné stavy zahrnuji pocity úzkosti, deprese, sekrecižaludeční kyseliny, hypertenzi, žaludeční nevolnost, sexuálnídisfunkci, poruchy vědomi, senilní demenci, migrénu, zažívacíporuchy a poruchy chuti, alkoholismus a kouřeni. Tyto uvedené - 67 - stavy se ošetřují farmaceuticky účinným množstvím sloučeninyobecného vzorce (1) nebo její farmaceuticky vhodnou solí.
Zde používaným výrazem "farmaceuticky vhodné množství" sevždy míní množství sloučeniny obecného vzorce (1) podle vynálezu,které je schopné snižovat nebo odstraňovat symptomy určitéhoonemocnění. Příslušná dávka sloučeniny podávané podle vynálezu sestanoví podle faktorů, jako jsou například typ podávané sloučeniny, způsob podání a ošetřovaný stav. Sloučeninapodle vynálezu se může podávat různým způsobem, například orálně,rektálně, transdermálně, subkutáně, intravenozně, intramuskulárněa intranasálně. Typická jedna dávka pro profylaktické ošetřováníje přibližně 0,01 mg/kg až přibližně 50 mg/kg účinné látky podlevynálezu při orálním podáni. Výhodná orální dávka je přibližně0,01 až přibližně 3,0 mg/kg a ideálně přibližně 0,01 až přibližně0,1 mg/kg. Pokud se sloučenina podle vynálezu podává orálně, můžebýt nutné podávat sloučeninu vícekrát než jednou za den, napřík-lad každých osm hodin. Pro črtyři podáni ve formě tablet je jednadávka přibližně 10 gg/kg až přibližně 300 gg/kg a s výhodou 20gg/kg až přibližně 50 gg/kg. Následující testy jsou určeny pro doložení schopnostisloučenin obecného vzorce (1) vázat 5HT receptory. Takovéto testydokládají užitečnost sloučenin obecného vzorce (1) při ošetřováníchorobných stavů (jak shora uvedeno), které vyžduji změnu funkce5HT receptoru.
Afinita určitých sloučenin obecného vzorce (1) k centrálním5HTia receptorům se stanovuje modifikovanou zkouškou vázání,kterou popsal Taylor a kol., J. Pharmacol. Exp. 118 až 125, 1986. Membrány pro zkoušku vázáni použiti samců krys Sprague-Dawley (o hmotnosti 150 až 250 g).Krysy se usmrtí odříznutím hlavičky a mozek se rychle ochladí arozřeže se k získání hippocampi (proužek tkáně v mozkové komoře).
Membrány z hippocampi se připravuji buď ihned nebo po ulože- ní v mrazáku (při teplotě -70 ’C). Membrány se připravuji homogenizaci tkáně v 40 objemech ledově chladného pufru Tris-HCl (50 mM, hodnota pH 7,4 při 22 *C) za použití zařízeni Techmar
Tissumizer (nastaveni 65 po 15 sekund) a homogenizát se
Ther., 236, str.se připravuji za 68
odstředuje při 39800 xg po dobu 10 minut. Získané pelety se pakresuspenduji v témže pufru a odstředěni a resuspendování seopakuje třikárt pro promytl membrán. Mezi druhým a třetímpromytim se resuspendované membrány inkubuji po dobu 10 minut přiteplotě 37 “C k usnadněni odstraněni endogenních ligandů. Konečnápeleta se resuspenduje v 67 mM Tris-HCl, hodnota pH 7,4, nakoncentraci 2 mg původní hmotnmosti mokré tkáně na 200 μΐ. Tentohomogenizát se skladuje v mrazáku (při teplotě -70 ’C) až do dnezkoušky schopnosti vázáni.Každá zkumavka pro zkoušku vázáni mákonečný objem 800 μΐ a obsahuje tyto složky: Tris-HCl (50 mM),pargylin (10 μΜ), chlorid vápenatý (3 mM) [3H]8-0H—DPAT (1,0 nM), příslušné drogy ve vhodných zředěních a suspenzimembrány ekvivalentní 2 mg mokré hmotnmosti pův odni tkáně, prokonečnou hodnotu pH 7,4. Zkušební zkumavky se inkubuji po dobu 10minut při teplotě 37 ’C a obsahy se pak rychle zfiltruji zapoužiti filtrů GF/B (předběžně upravených 0,5% polyethyleniminem)s následným čtyři krát opakovaným promytim ledově chladnýmpufrem. Radioaktivita, zadržená na filtrech, se kvantifikujekapalinovou scintilačni spektrometrii a specifické vázáni [3H]8-OH-DPAT na polohy 5HTia se definuje jako rozdíl mezi vázáním (3HJ-8-OH-DPAT v přítomnosti a v nepřítomnosti 10 μΜ 5-HT. Výsledky hodnoceni různých sloučenin obecného vzorce (1)podle vynálezu ve shora popsaném zkušebním systému jsou uvedenyv následující tabulce I. V této tabulce je v prvním sloupci číslopřikladu hodnocené sloučeniny a ve druhém sloupci je uvedenomnožství zkoušené sloučeniny (vyjádřené v nanomolárnikoncentraci), potřebné k inhibici vázání [3HJ8-OH-DPAT o 50 % (o-značováno jakožto ICso).
Tabulka I Přiklad číslo 5-HT1* ín vitro vázání (IC5o, nM) 21 0,61 23 0,10 27 7,1
Afinita určitých sloučenin obecného vzorce (1) podlevynálezu pro vázáni na centrální polohy 5HT1» se stanovujemodifikovanou zkouškou vázání, kterou popsal Heuring a Peroutka, 69 J. Neurosci., 7, str. 894, 1984. Získají se hovězí mozky a caudate nuolei se vyřízne a udržuje se ve zmrazeném stavu -70 ’Caž do chvíle přípravy membrány pro pokusy vázáni. V této chvílese tkáně homogenizuji ve 40 objemech ledově chladného pufruTris-HCl (50 mM, hodnota pH 7,4 při teplotě 22 °C). za použitizařízeni Techmar Tissumizer (nastaveni 65 na dobu 15 sekund) ahomogenizát se odstředí při 39800 xg v průběhu 10 minut. Získanápeleta se pak resuspenduje v témže pufru a odstředěni aresuspendováni se opakuje třikrát pro promytí membrány. Mezidruhým a třetím promytim se membrány inkubuji po dobu 10 minutpři teplotě 37 ’C k usnadněni odstraněni endogenního 5-HT.Konečná peleta se resuspenduje v Tris pufru na koncentraci 25 mgpůvodní mokré tkáně na 1 ml pro použití při tomto vázáni. Každázkumavka pro zkoušku vázání má konečný objem 800 μί a obsahu-je následující složky: Tris-HCl (50 mM), pargylin (10 pM)askorbát (5,7 mM), chlorid vápenatý (3 mM), 8-OH-DPAT (100nM k maskováni 5HTia. receptorů), mesulergin (100 mM k mas-kováni , 5ΗΤκ receptorů), [3H]5HT (1,7 až 1,9 nM), vhodná zře- děni zkoušené sloučeniny podle vynálezu a resuspenzát membrányekvivalentní 5 mg původní hmotnosti mokré tkáně do konečnéhodnoty pH 7,4. Zkušební zkumavky se inkubuji po dobu 10 minutpři teplotě 37 *C a pak se obsahy rychle zfiltruji za použitifiltrů GF/B /předběžně upravených 0,5% polyethyleniminem/ s ná-sledným čtyřikrát opakovaným propmytim 1 ml ledově chladnéhopuffru. Radioaktivita, stržená filtry, se kvantifikujekapalinovou scintilační sopektrometrií a definuji se (3H]5HT po-lohy 5HTid jakožto rozdíly mezi [3HJ5HT vázaného v přítomnostinebo nepřítomnosti 10 pm 5HT. Výsledky hodnoceni různých sloučenin obecného vzorce (1)podle vynálezu jsou uvedeny v následujícic tabulce II. V tabulceII jsou v prvním sloupci uvedena čísla příkladů hodnocených slou-čenin a ve druhém sloupci množství zkoušených sloučenin (vyjádře-no jako nanomolárni koncentrace), potřebné k inhibici [3HJ5HTo 50 % (označováno jakožto IC50). 70
Tabulka II Vázací účinnost in vitro v případě THTid Přiklad číslo SHTid in vitro vázáni (1C5O, nM) 21 18,60 23 46,36
Sloučeniny obecného vzorce (1) podle vynálezu se s výhodouzpracovávají na farmaceutický prostředek. Vynález se tedy takétýká farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu obecnéhovzorce (1) podle vynálezu a farmaceuticky vhodný excipient.
Takové farmaceutické prostředky se připravují o sobě známýmzpůsobem ze snadno dostupných složek. Při výrobě farmaceutickýchprostředků podle vynálezu se účinná látka podle vynálezuzpravidla misí s excipientem, ředí se exclpientem nebo se uzavíráspolu s excipientem, používaným jakožto nosič, do kapsli, sáčků,papírových nebo jiných obalů. Jestliže excipient slouží jakožtoředidlo, může být pevný, polopevný nebo kapalný a slouží jakožtonosič nebo prostředí nebo pojidlo účinné látky. Farmaceuticképrostředky podle vynálezu proto mohou mít formu tablet, pilulek,prášků, kosočtverečků, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzi,roztoků, sirupů, aerosolů (jakožto pevné látky nebo v kapalnémprostředí), masti obsahujících například hmotnostně až 10 % ú-óinné látky, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků,sterilních vstřikovátelných roztoků a sterilních balených prášků.
Jakožto příklady vhodných excipientů se uvádějí laktozá,dextroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, škroby, klovatinaakacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatina,křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrro-lidon, celulóza, voda, sirup a methyl celulóza. Farmaceuticképrostředky podle vynálezu mohou přídavně obsahovat mazadla jakonapříklad mastek, stearát hořečnatý a minerální olej, smáčedla,emulgátory a suspenzačnl činidla, konservačni činidla, napříkladmethylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, sladidla a ochucova-cí prostředky.Prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak,aby rychle, prodlouženě nebo odložené uvolňovaly účinnou látkupo podáni nemocnému o sobě známými způsoby.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se s výhodou 71 formuluji v jednotkové dávkovači formě obsahující přibližně 0,5až přibližně 50 mg a především přibližně 1 až přibližně 10 mgúčinné látky. Výrazem "jednotková dávkovači forma", zde používa-ným, se mini fyzikálně oddělené jednotky, vhodné pro podání lidema jiným savcům, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovenémnožství účinné látky k dosaženi žádoucího terapeutického účinkuspolu se vhodným farmaceutickým excipientem. Následující příklady formulaci vynález toliko blížeobjasňují a nijak jej neomezuji.
Farmaceutický prostředek 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravuji za použiti následujícíchsložek:
Mno žs tví (mg/kaps1e) (+)-6-(3—isoxazo1y1)-4-(di-n-propy1- amino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol 25škrob, sušený 425stearát hořečnatý 10celkem 460 Všechny složky se navzájem smlsl a plni se do tvrdýchželatinových kapsli v množství 460 mg na kapsli.
Farmaceutický prostředek 2
Tableta se připravuje z následujících složek:
Množství (mg/tableta) (•i)-6-[3-(5-aminothiazolyl) ]-4-(di-n-pro- py lamino^ -1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol 25celulóza, mikrokrystalická 625koloidni oxid křemičitý 10kyselina stearová 5
Složky se smlsl a stlačí se na formu tablet;, přičemž každámá hmotnost 665 mg. - 72 -
Farmaceutický prostředek 3
Suchý práškový inhalační prostředek se připravuje z následujícíchsložek:
Procenta hmotnostní (+)-6-(5-isooxazolyl)-4-(dÍ-n-propylamino)- 1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol 5 laktoza 95 Účinná látka se smlsl s laktozou a směs se vnese do aplikačního zařízeni pro suchý prášek.
Farmaceutický prostředek 4
Tablety, obsahujíc! vždy 60 mg účinné látky, se připravuji znásledujících složek: (+)-6-(2-pyrazolyl)-4-(di-n-propylamino)- 1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol 60,0 mg škrob 45,0 mg mikrokrystalická celulóza 35,0 mg polyvinylpyrrolidon (jakožto 10% roztok ve vodě) 4,0 mg natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 mg stearát hořečnatý 0,5 mg mastek 1,0 mg celkem , 150,0 mg Účinná látka, škrob a celulóza se protlačuji sítem o průběruok 850 mikrometrů (U.S. č. 20 mesh) a důkladně se promlsl. Roztokpolyvinylpyrrolidonu se smlsl se vzniklým práškem a vede se sítemo průměru ok 4750 mikrometrů (U.S. č. 4 mesh).Takto vytvořenégranule se suší při teplotě 50 až 60 ‘C a vedou se sítem Qprůměru ok 1180 mikrometrů (U.S. č. 16 mesh). Natriumkarboxy-methylováný škrob, stearát hořečnatý a mastek, předem protlačenésítem o průměru ok 600 mikrometrů (U.S. č. 30 mesh), se přidajído granulí a po promlseni se lisuji na tabletovacím stroji natablety o hmotnosti 150 mg. 73
Farmaceutický prostředek 5
Kapsle, obsahující vždy 20 mg účinné látky, se připravuji ztěchto složek: (+)-6-(5-oxazolyl )-4-(dimethyla?nino )-l ,3,4,5- tetrahydrobenz[cd]indol 20 mg škrob 169 mg stearát hořečnatý 1 mg celkem 190 mg Účinná látka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smlsl vedou se sítem o průměru ok 850 mikrometrů (U.S.č. 20 mesh) aplní se do tvrdých želatinových kapsli v množství 190 mg nakapsli.
Farmaceutický prostředek 6 Čípky, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravuji znásledujících složek: (+)-6-/4-pyri di ny1)-4-(di-n-propy1ami no)- 1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol 225 mg glyceridy nasycených mastných kyselin do 2000 mg Účinná látka se vede sítem o průměru ok 230 mikrometrů (U.S.č. '60 mesh) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastnýchkyselin, předem roztavených za použití minimálního nutného tepla.Směs se pak nalévá do formy na čípky o jmenovité kapacitě 2 g anechá se vychladnout.
Farmaceutický pro1středek 7
Suspenze, obsahující 50 mg účinné látky na 5 ml, se připravuje znásledujících složek: (+)-6-(2-thi azo1y1)-4-(di-n-propy1ami no)- 1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol 50,00 mg xanthanová klovátina 4,00 mg natriumkarboxymethylcelulóza (11 %) monokrystalická celulóza (89 %) 50,00 mg 74 sacharoza 1,75 g benzoát sodný 10,00 mg chuťová přísada q.v. barvivo g.v. čištěná voda do 5 ml Účinná látka, sacharoza a xanthanová klovatina se smlsl,vedou se sítem o průměru otvorů 2000 mikrometrů (U.S.č. 10 mesh)a smlsl xe s předem připraveným roztokem mikrokrystalicltécelulózy a natriumkarboxymethylcelulózy ve vodě.Benzoát sodný,ohutová přísada a barvivo, zředěné trochou vody, se přidají Zamícháni. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosaženižádaného objemu suspenze.
Farmaceutický prostředek 8 50 mg· účinné látky, se připravuji z
Kapsle, obsahující vždynásledujících složek:
(+)-6-(5-isoxazolyl)-4-(di-methylamino)-Z 1,3,4f-tetrahydrobenz [cd] indol 50 mg507 mg3 mg560 mg celulóza, škrob a stearát hořečnatý,(U.S.Č. 20 mesh) škrob stearát hořečnatýcelkem
Smlsl se účinná látka, vedou se sítem o průměru ok 850 mikrometrůplni se do tvrdých želatinových kapsli.
Průmyslová využitelnost
Nové 1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indoly, substituované vpoloze 6 heterocyklickým zbytkem a v poloze 4 aminoskupinou, jsouúčinné při modifikaci funkce serotoninu v případě savců a majíproto farmaceutické využiti.

Claims (9)

  1. 75 PATENTOVÉ NÁROKY 1. 6-Heterocykl-4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol] obecného vzorce I
    kde znamená Ri atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, al- kenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, cyklopropyl-methylovou skupinu, arylovou skupinou substituovanou al-kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhiiku, skupinu vzorce-(CH2)„S(Ci-C4 alkyl), -C(O)R«, -(CH2)nC(O)NR5R6, R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu nebo alkenylovou skupi-nu se 3 až 4 atomy uhlíku, R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu blokující aminoskupinu, η 1 až 4 R* atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ha- logenalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxysku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, Rs a R6 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou skupinu s 5 až 8 atomyuhlíku za podmínky, že v případě, kdy jeden z těchto sym-bolů znamená cykloalkylovou skupinu, znamená druhý atomvodíku, HET aromatickou pětičlennou nebo Šestičlennou heterocyklickou skupinu, která má jeden až tři heteroatomy, které jsoustejné nebo různé a jsou voleny ze souboru zahrnujícího 76 atom siry, kyslíku a dusíku za podmínky, že šestičlennýheterocyklický kruh může obsahovat toliko atomy uhlíku adusíku a za další podmínky, že pštičlenný kruh nemůže ob-sahovat více než jeden atom kyslíku nebo jeden atom siry,nemůže však obsahovat jak atom kyslíku tak atom siry, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. 6-Heterocykl-4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol pod-le nároku 1,obecného vzorce (1), kde znamená HET zbytek isoxazolu,pyrazolu, pyridinu, thiazolu, furanu, thiofenu, oxadiazolu,přičemž ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jehofarmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. 6-Heterocykl-4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolpodle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce (1), kde znamená R3a R2 nasobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemžostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam, a jehofarmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. 6-Heterocykl-4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolpodle nároku 1 až 3 obecného vzorce (1), kde znamená R3 atomvodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam, ajeho farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. 6-Heterocykl-4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolpodle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce (1), kde znamená Ri skupi-nu vzorce -(CH2)nC(O)NR5R6 kde znamená n 2, R5 atom vodíku, R&amp; skupinu cyklohexylovou, R2alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R3 atom vodíku něhoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a HET má v nároku 1 nebo2 uvedený význam a jeho farmaceuticky vhodné soli.
  6. 6. V podstatě čistý stereoisomer 6-heterocykl-4-amino-l,3,4-5-tetrahydrobenz[cd]indolu podle nároku 1 až 5 obecného vzorce(1), kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 5 uvedený význam, 77 a jeho farmaceuticky vhodné soli.
  7. 7. 6-Heterocykl-4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol podle nároku 1, obecného vzorce (1) volený ze souboru zahrnují-cího zbytek, jako je 6^ propylamino) -1,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indol. (-) (4R) - 6- (5-isoxazolyl) -4- (di-n-propylamino) -1,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indol, . (±) -6- (3-pyrazolyl) -4- (di-n- propylamino) -1,3,4,5 -1etrahydrobenz [cd] indoly (-) (4R) - 6- (4-pyrazolyl) -4- (dimethylamino) -1,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indol, . (-) (4R) -6- (4-pyridinyl) -4- (di-n-propylamino) -1,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indoly _ (±) -6- (2-pyridinyl) -4- (di-n-propylamino) -1,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indol,*. (-) (4R) -6- (2-thiazolyl) -4-(di-n-propylamino) -1,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indoly(-) (4R) -6- (5-thiazolyl) -4- (di-n-propylamino) -1,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indol, (-) (4R) -6- (2-oxadiazolyl) -4-(di -n-pr opy lamino) -1,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indoy(-) (4R) -6- (5-isoxazolyl) -4- [di- (cyclopropylmethyl) -amino] -1,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indol, (-) (4R)-6-{3-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indol, (-) (4R) -6- (3-pyrazyl) -4- [di-(cyclopropylmethyl) amino] -1,3,4,5-1 etrahydrobenz -[cd] indoly (-) (4R) -6- (3-pyrazyl) -4- (di-n-propylamino) - 1,3,4,5 -1 etrahydrobenz [cd] indoL (-) (4R) - 6 - (3 -phenyloxadiazol-5-yl) -4- (di-n-propylamino) -1,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indol, {-) (4R) -6- (2 -oxazolyl)-4-(di- -n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indoly . .·á jeho farmaceuticky vhodné soli. 78
  8. 8. Způsob přípravy 6-heterocykl-4-amino-l,3,4,5-tetrahydrorbenz[od]indolu podle nároku 1 až 7 obecného vzorce (1)
    NR1r2 (1) kde znamená Ri atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, al- kenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, cyklopropyl-methylovou skupinu, arylovou skupinou substituovanou akýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce-(CH2)nS(Ci-C4 alkyl), -C(O)R*, -(CH2)nC(O)NR5R*, R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu nebo alkenylovou skupi-nu se 3 až 4 atomy uhlíku, R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu blokující aminoskupinu, η 1 až 4 R* atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ha- 1ogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxysku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, Rs a R&amp; na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomyuhlíku za podmínky, že v případě, kdy jeden z těchto sym-bolů znamená cykloalkylovou skupinu, znamená druhý atomvodíku, HET aromatickou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickouskupinu, která má jeden až tři heteroatomy, které jsoustejné nebo různé a jsou voleny ze souboru zahrnujicihdatom siry, kyslíku a dusíku za podmínky, že šestičlennýheterocyklický kruh může obsahovat toliko atomy uhlíku adusíku a za další podmínky, že pětičlenný kruh nemůže ob-sahovat vlče než jeden atom kyslíku nebo jeden atom siry, - 79 - nemůže však obsahovat jak atom kyslíku tak atom siry,a jeho farmaceuticky vhodných soli,vyznačující setím, že 1) se nechává reagovat 4-amino-6-kov-hexahydrobenz[cd]indolobecného vzorce
    NFVR2 kde znamená Z skupinu chránící aminoskupinu, M kov a ostatnísymboly mají shora uvedený význam, s heterocyklickou sloučeninouobecného vzorce HET - L kde znamená L uvolňovanou skupinu a HET má shora uvedený význam,2) odstraňuje se chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce
    NFťR2 kde znamená R3 skupinu, chránící aminoskupinu a ostatní symbolymají shora uvedený význam, čímž se získá sloučenina obecnéhovzorce (1), kde znamená R3 atom vodíku, 3) nechává se reagovat 4-amino-6-halogenhexahydrobenz[cd]-indol obecného vzorce
    NtfR2 80 kde znamená X atom halogenu a ostatní symboly mají shora uvedenývýzna, s organokovovou sloučeninou obecného vzorce M-HET kde znamená M lithium, hořčík, zinek, cln, rtuť nebo zbytekkyseliny boru a HET má shora uvedený význam, 4) Nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu suhlíku, atom halogenu, O(alkyl)ovou skupinu suhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,nebo fenylovou skupinu a osatatni symboly majívýznam, s 1,3-dipolem obecného vzorce 1 až 3 atomy1 až 3 atomykyanoskupinushora uvedený +T = U - V- kde mohou být skupiny symbolu T, souboru _ 1_IL U a V voleny podle _Z následujícího CRa N CHRa CRa N NRb CRa N 0 N N 0 CRa CRa' NRb CRa CRa' 0 N CRa’ CHRa N CRa’ NRb N CRa’ 0 kde Ra má shora uvedený význam, R»> znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupenu 81 s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, Rb a- tom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3skupinu nebo alkylfenylovou skupinu s atomy uhlíku, fenylovou1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    NtfR2 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, 5) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce ? c III
    kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uh-líku, atom halogenu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebofenylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam,s 1,3-dipolem obecného vzorce +T - U - V- 82 kde znamená T skupinu CHRa a U a V vždy atom dusíku a Rauvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce má shora kde 6)
    nr1r2 jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NR1^ kde znamená X atom halogenu a Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu,O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlí.ku, S(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovouskupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se NH4*RaCOO- kde Ra má shora uvedený význam za vzniku směsi sloučenin obecnéhovzorce (1), kde znamená HET skupinu
    přičemž se sloučeniny popřípadě navzájem oddělí, 83 7) dehydratuje se sloučenina obecného vzorce
    kde znamená A skupinu C-Ra nebo NH a Ra atom vodíku, alkylovouskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovouskupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovouskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebofenylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, zavzniku sloučenin obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu o-becného vzorce, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam Ra 8) cyklizuje a dedratuje se sloučenina obecného vzorce
    kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu 84 s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, aminoskupinu, kyanovou skupinu nebo fenylovou skupinu Rcatom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemžostatní symboly máji shora uvedený význam, za vzniku sloučeninyobecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce Ra Ra kde jednotlivé symboly máji shora uvedený význam, 9) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NtfR2 kde Ra znamená atom halogenu, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, S(fenyl)ovou skupinu, S(alkylfenyl)ovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, NH(alkyl)ovouskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, OCO(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku v alkylovém podílu, N(dialkyl)ovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku v alkylovém podílu, OCO/fenyl)ovou skupinu neboOCO(alkylfenyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovémpodílu, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, sesloučeninou vzorce O HO NH2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupivzorce nu
    '0 85 10) cyklizuje a dehydratuje se sloučenina obecného vzorce
    kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku a ostatní symboly mají shora uvedenývýznam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HETskupinu obecného vzorce N--T~Ra O,
    kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, 11) cyklizuje a dehydratuje se sloučenina obecného vzorce N(CH3)2 NR1 R2 ΤΓ R3-N-” kde Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlí-ku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemžostatní symboly mají shora uvedený význam, za vzniku sloučeninyobecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    86 kde Ra má shora uvedený význam, 12) cykllzuje a dehydratuje se sloučenina obecného vzorce
    NtfR2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomyuhliku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu,přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, shydroxylaminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kdeznamená HET skupinu obecného vzorce .SCH3 kde Ra má shora uvedený význam, 13) cyklizuje a dehydratuje se dianion obecného vzorce
    nr1r2 87 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž ostatní symboly mají shora uvedenývýznam, s derivátem obecného vzorce RaCOORc (kde Ra má shora uve-dený význam a Rc znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1až 3 atomy uhlíku nebo s RaCON(CH3)2, (kde Ra má shora uvedenývýznam), za získání sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamenáHET skupinu obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, 14) Q cyklizuje a dehydratuje se sloučenina obecného vzorce
    N^R2 FČ-N kde znamena Ka axom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemostatní symboly mají shora uvedený význam, s hydroxylaminem zavzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinuobecného vzorce
    kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, 15) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce 88 -
    N^R2 kde znamená X atom halogenu a Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinuO(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovouskupinu, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, sesloučeninou obecného vzorce Ύ nh2 NH kde Ra mávzorce (1), shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecnéhokde znamená HET skupinu obecného vzorce
    kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, 16) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NR1^ kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ouvou skupinu s 1 až 3 atomy 89 uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu,přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, s KSCH apotom s RCX, kde znamená Rc atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až3 atomy uhliku a X atom halogenu, v přítomnosti zásady za vznikusloučeniny obecného vzorce (1),' kde znamená HET skupinu obecnéhovzorce kde jednotlivé symboly máji shora uvedený význam 17) dehydratuje se sloučenina obecného vzorce
    NtfR2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhliku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhliku, S(alkyl)ouvou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu,přičemž ostatní symboly máji shora uvedený význam, v přítomnostiamoniaku nebo hydroxidu amonného za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce NH
    kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, 18) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    nfPr2 kde znamená Rb atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž ostatní symboly maj shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce - 87a.-
    kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ouvou skupinu s 1 až 3 atoniyuhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a Xatom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kdeznamená HET skupinu obecného vzorce o Ra kde jednotlivé skupiny mají shora uvedený význam, 19) dehydratuje se sloučenina obecného vzorce
    kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ouvou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu,a Rb atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, feny-lovou skupinu nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíkupřičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, v přítomnostiamoniaku nebo hydroxidu amonného za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce - S9b-
    kde 20) jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NlťR2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl )oj/vou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu,přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, s azidemobecného vzorce R&amp;N3, kde znamená Rb atom vodíku, alkylovouskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu neboalkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,načež se získaná sloučeniny dehydratuje za vzniku sloučeninyobecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    Ra kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, 21) cyklizuje a dehydratuje se sloučenina obecného vzorce - 89--
    kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ouvou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu,přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam a B znamená a-tom kyslíku nebo skupinu NH, za vzniku sloučeniny obecného vzor-ce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    kde Ra mákyslíku ahydroxidu shora uvedený význam, za předpokladu, že B znamená atomcyklizační reakce probíhá v přítomnosti amoniaku nebo amonného, 22) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NR1r2 90 kde znamená Ra hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, O(fenyl)ovou skupinu,O(alkylfenyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovémpodílu, atom halogenu, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíkuv alkylovém podílu, S(fenyl)ovou skupinu, S(alkylfenyl)ovouskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu,NH-alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, N-dialkylovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, OCO(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, OCO(fenyl)ovou skupinunebo OCO(alkylfenyl )ovou skupinu s -1 až 3 atomy uhlíku valkylovém podílu, se sloučeninou obecného vzorce OH HN. NH kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu za zís-káni sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu o-becného vzorce
    N kde Ra má shora uvedený význam, 91 23) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce OH
    NFťR2 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam se sloučeninouobecného vzorce SaCN, kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou sku-pinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu,O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ouvou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovouskupinu, a ostatní symboly mají shora uvedený význam, za získánisloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecnéhovzorce
    kde Ra má shora uvedený význam 24) cyklizuje a dehydratuje se sloučenina obecného vzorce
    nr1r2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atom uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupin s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ouvou skupinu s 1 až 3 atom y 92 uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce O-N I ' II kde Ra mé shora uvedený význam, 25) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ouvou skupinu s 1 až"3 atomyuhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu,přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, se slouče-ninou obecného vzorce,
    Ra kde Ra má shora uvedený význam, v přítomnosti oxidačního činidlaza vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinuobecného vzorce
    kde má Ra shora uvedený význam, 93 26) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NlťR2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ouvou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu,přičemž ostatní symboly máji shora uvedený význam, se slouče-ninou obecného vzorce, HíNNHRb, kde znamená Rb atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu neboalkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,za získáni sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HETskupinu obecného vzorce
    kde jednotlivé symboly máji shora uvedený význam a popřípadějednotlivé sloučeniny navzájem oddělí, 27) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce se
    NFťR2 94 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ouvou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu,přičemž ostatní symboly mají .shora uvedený význam, se slouče-ninou obecného vzorce HzNNHRb, kde znamená Rb atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu neboalkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,za získání sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HETskupinu obecného vzorce
    kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a popřípadě sejednotlivé sloučeniny navzájem oddělí, 28) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NtfR2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ouvou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu,přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, se slouče-ninou obecného vzorce, HaNNHRb, kde znamená Rb atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu neboalkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, - 95 za získáni sloučeniny obecného vzorce (1),skupinu obecného vzorce kde znamená HET
    kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a popřípadějednotlivé sloučeniny navzájem oddělí, 29) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    nr1r2 kde znamená R&amp; atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupins 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ouvou skupinu s 1 až 3 atomuhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinupřičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce, HzNNHRb, kde znamená Rb atom vodíkualkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, nebalkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podíluza získání sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HEskupinu obecného vzorce %-N
    Ra kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam 96 30) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NtfR2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až'3 atomyuhliku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu3 atomy uhliku, S(alkyl)ouvou skupinu s 1 až 3 atomyaminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu,ostatní symboly mají shora uvedený význam, se slouče- s 1 ažuhlíku,přičemžninou obecného vzorce NH2 kde Ra má shora uvedený význam, za získáni sloučeniny obecnéhovzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    kde Ea má shora uvedený význam, 31) nechává se regovat sloučenina obecného vzorce 97
    kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ouvou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatní symbolyninou obecného vzorce mají shora uvedený význam, se slouče— Ύ nh2 NH kde R4 má shora uvedený význam, za získáni sloučeniny obecnéhovzorce (1), kde HET znamená skupinu obecného vzorce
    kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, 32) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce 98
    NtfR2 kde znamená 3Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu3 atomy uhlíku, S(alkyl)ouvou skupinu s 1 až 3 atomyaminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu,ostatní symboly mají shora uvedený význam, se slouče- s 1 ažuhliku,přičemžninou obecného vzorce γ NH2 kde Ra má shora uvedený význam, za^.ziskání sloučeniny obecnéhovzorce (1), kde HET znamená skupinu obecného vzorce
    kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, 33) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    99 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ouvou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu,mají · shora uvedený význam, se slouče- přičemž ostatní symbolyninou obecného vzorce NH T NH2 kde Ra má shora uvedený význam,aza získáni sloučeniny obecnéhovzorce (1), kde HET znamená skupinu obecného vzorce
    kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, 34) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NtfR2 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninouobecného vzorce O kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ouvou skupinu s 1 až 3 -atomyuhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu,za získání sloučeniny obecného vzorce (1), kde HET znamená skupi- 100 nu obecného vzorce
    kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, 35) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce ORz*
    NFpR2 FČ-N kde znamená Rc atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se slouče-ninou obecného vzorce, RgCHzNNH, kde znamená Ra atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu,hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,S(alkyl)ouvou skupinu, s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu,kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, za získáni sloučeniny o-becného vzorce (1), kde HET znamená skupinu obecného vzorce S kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, 36) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce RcOOC—NH
    Fp-N nfPr2 101 kde znamená Rc atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam, a Ra atomvodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu,hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyano-skupinu nebo fenylovou skupinu, za získáni sloučeniny obecnéhovzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce N-
    kde Ra má shora uivedený význam 37) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce
    kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ouvou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatnísymboly mají shora uvedený význam, s P2S5 za získáni sloučeninyobecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce :N N kde Ra má shora uvedený význam, 38) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce 102
    NR1^ kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninouobecného vzorce H2NNHCSNH2 v přítomnosti polyfosforečné kyselinyža získání sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HETskupinu vzorce
    39) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    nr1r2 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,uhličitým za získáni sloučeniny obecného vzorce (1),mená HET skupinu vzorce se sulfidemkde zna- SH 40) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce J 103
    NR^R2 kde jednotlivé symboly mají shorazískáni sloučeniny obecného vzorcevzorce uvedený význam, s (CNS>2<1), kde znamená HET skupinu za NK2 41) oxiduje se sloučenina obecného vzorce Ra
    kde znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku,aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatní sym*-boly mají shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného ivzorce (l),kde znamená HET skupinu vzorce 104
    Ra kde Ra má shora uvedený význam, 42) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NFťR2 kde znamená Y skupinu -CN nebo -C(0)NH2, s oxidačním činidlem,jako je například SOCI 2, SCI 2, S2CI2 nebo COCI? za získánisloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu vzorce N Cl 43) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NtfR2 kde znamená X atom halogenu a Ra atom vodíku, alkylovou skupinus 1 až 3 atomy, uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu,O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovouskupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, sesloučeninou obecnéhop vzorce RaCSNH2, kde Ra má shora uvedený 105 význam, za získáni sloučeniny obecného vzorce (l),kde znamená HETskupinu vzorce
    kde má Ra shora uvedený význam, 44) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NtfR2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, při-čemž ostatní symboly máji shora uvedený význam, se sulfidemfosforečným za získáni sloučeniny obecného vzorce (1), kde zna-mená HET skupinu obecného vzorce
    kde Ra má shora uvedený význam, 45) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    nr1r2 106 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninouobecného vzorce
    Br kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhliku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhliku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku,aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatní sym-boly máji shora uvedený význam, za získáni sloučeniny obecnéhovzorce (l),kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    kde Ra má shora uvedený význam, 46) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NFVR2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhliku, S(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhliku,aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatní sym-boly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorceRaC(S)NH2, kde Ra má shora uvedený význam, za získání sloučeninyobecného vzorce (l),kde znamená HET skupinu obecného vzorce 107
    Ra kde Ra má shora uvedený význam, 47) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NtfR2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku,aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatní sym-boly máji shora uvedený význam, s oxidačním činidlem za získánisloučeniny obecného vzorce (l),kde znamená HET skupinu obecnéhovzorce Ra
    kde Ra má shora uvedený význam, 48) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce H2N^ >Ra
    NtfR2 108 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku,aminoskupinu, kyanoskupinu něho fenylovou skupinu a ostatní sym-boly mají shora uvedený význam, s oxidačním činidlem za získánísloučeniny obecného vzorce (l),kde znamená HET skupinu obecnéhovzorce
    kde Ra má shora uvedený význam, 49) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    N^R2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku,aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatní sym-boly mají shora uvedený význam, s oxidačním činidlem za získánisloučeniny obecného vzorce (l),kde znamená HET skupinu obecnéhovzorce Ra
    Ra N II kde Ra má shora uvedený význam, 50) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce 109
    NtfR2 kde znamená W atom vodíku nebo skupinu CHO a ostatní symboly majíshora uvedený význam, s KSCN nebo s NaHSSO3 a reakčni meziproduktse pak nechává reagovat s amoniakem nebo s hydroxidem amonným za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1),vzorce kde znamená HET skup nu
    51) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NíťR2 kde znamená W atom vodíku nebo skupinu CHO a ostatní symboly májishora uvedený význam, s H2NSSOK3 a reakčni meziprodukt se pak ne-chává reagovat se zásadou za získáni vzniku sloučeniny obecnéhovzorce (1), kde znamená HET skupinu vzorce i.
    52) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce 110
    nfVr2 kde znamená Rc atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se CSCl 2 zazískáni sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinuobecného vzorce '"1 N<5^x^COORc kde má Rc shora uvedený význam, 53) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NtfR2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatní sym-boly mají shora uvedený význam, s NCS za získáni sloučeniny o-becného vzorce (l),kde znamená HET skupinu obecného vzorce 111 kde Ra má shora uvedený význam,· 54) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NtfR2 kde znamená X atom halogenu, Ra atom vodíku, alkylovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(al-kyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou sku-pinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninouobecného vzorce NH2 nhnh2 kde Ra má shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecnéhovzorce (l),kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    kde Ra má shora uvedený význam, 55) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NR1r2 112 kde znamená D skupinu =NH nebo atom kyslíku, přičemž ostatnísymboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce O Br kde znamená X atom halogenu, Ra atom vodíku, alkylovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(al-kyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou sku-pinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, za získánisloučenin obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecnéhovzorce Ra N II kde Ra má shora uvedený význam. 56) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kdeskupina HET je substituována alespoň jednou hydroxyskupinou, s POX3, PX3, SOX2, P(fenyl)3.X2 nebo P(alkoxy.X2 s 1 až 3 atomyuhlíku v alkoxypodilu, kde znamená X atom halogenu, takže sehydroxylová skupina převádí na atom halogenu, 57) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kdeje skupina HET substituovanána alespoň jednou aminoskuinou, s HONO za vzniku odpovídajícího diazoniového iontu, načež setakový iont převádí na odpovídající halogenidový substituentreakcí se sloučeninou CuX, kde znamená X atom halogenu, s KJ neboHBF4 za zahřívání, 58) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kde jeskupina HET substituována alespoň jedním halogenem, s alkoxidovýmiontem vzorce (alkyl)-O~ přičemž alkylový podíl má 1 až 3 atomyuhlíku, přičemž se halogenidový substituent převádí naalkoxyskupinu, 59) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kdeskupina HET je substituována alespoň jednou hydroxyskupinou 113 s alkylhalogenidem s 1 až 3 atomy uhlíku za převedeni hydroxy-skupiny na alkoxyskupinu, 60) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kdeskupina HET je substituována alespoň jednou hydroxyskupinou s diazosloučeninou obecného vzorce alkylNj s 1 až 3 atomy uhlíkuza převedeni hydroxyskupiny na alkoxyskupinu, 61) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kdeskupina HET je substituována alespoň jednou aminoskupinou, s HONOza vzniku odpovídajícího diazoniového iontu, načež se tentodiazoniový iont převádí na odpovídající sloučeninu, substituova-nou hydroxyskupinou, působením vody nebo kyseliny, 62) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kdeje skupina HET substituována alespoň jednou alkoxyskupinou s 1 až3 atomy uhlíku, s koncentrovanou jodovodíkovou kyselinou, s kon-centrovanou bromovodíkovou kyselinou nebo s Lewisovou kyselinouza převedeni alkoxyskupiny na hydroxyskupinu, 63) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kdeskupina HET je substituována alespoň jednou aminoskupinou, s HONOza vzniku odpovídajícího diazoniového iontu, načež se tentodiazoniový iont převádí na odpovídající nitrilovou skupinu reakcís kyanidem mědným, 64) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kdeskupina HET je substituována alespoň jednou aminoskupinou, s HONOza vzniku odpovídajícího diazoniového iontu, načež se tentodiazoniový iont převádí na odpovídající sloučeninu substituovanoualkylthioskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku reakci s alkylmerkaptanems 1 až 3 atomy uhlíku, 65) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kdeje skupina HET substituována alespoň jedním atom halogenu s alkylthioaniontem obecného vzorce alkyl-S- za převedeni atomuhalogenu na alkylthioskupinu, 66) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kdeskupina HET je substituována alespoň jednou skupinou -SH, salkylhalogenidem s 1 až 3 atomy uhlíku za vzniku odpovídajícísloučeniny obecného vzorce (1) s alkylthiopodílem, 67) redukuje se sloučenina obecného vzorce /1), kde skupina 114 HET je substituována alespoň jednou nitroskupinou, za vznikuodpovídající sloučeniny obecného vzorce (1), kde je nitroskupinapřevedena na aminoskupinu, 68) redukuje se sloučenina obecného vzorce /1), kde skupinaHET je substituována alespoň jedním atomem halogenu, za převe-dení atomu halogenu na atom vodíku, 69) redukuje se sloučenina obecného vzorce /1), kde skupinaHET je substituována alespoň jednou hydroxyskupinou, za převe-deni hydroxyskupiny na atom vodíku, 70) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kdeskupina HET je substituována alespoň jednou aminoskupinou, s HONOza .vzniku odpovídajícího diazoniového intu, načež se tentodiazoniový iont převádí na odpovídající nesubstituovanou slouče-ninu reakci s kyselinou H3PO2, 71) redukuje se sloučenina obecného vzorce (1), kde skupinaHET je na alespoň jednom atomu dusíku heterocyklického jádrasubstituována alkylfenylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku valkylovém podílu za vzniku odpovídající sloučeniny obecnéhovzorce (1), kde je atom dusíku neusbituován, 72) redukuje se sloučenina obecného vzorce (1), kde skupinaHET je substituována alespoň jednou alkylthioskupinou skupinous 1 až 3 atomy uhlíku za vzniku odpovídající sloučeniny obecnéhovzorce (1) nesubstituované, 73) oxiduje se sloučenina obecného vzorce
    kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, za vznikusloučeniny obecného vzorce (1), 74) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1) s farmaceuticky vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou sloučeniny obecného vzorce (1). 115
  9. 9. Farmaceutický prostředek pro modifikaci funkce serotoni- nu v připadá savců., vyznačující se tím, že ob-sahuje jakožto účinnou látku sloučeninu podle nároku 1 až 7obecného vzorce (1) nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu salespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem neboexcipientem*. lC^f-púuž i ťí"\ s 1 o u>ťtuTiy po^řé^ároku ÍOvánty jforuch Isoiyfrise jiddch/é funkci seárotoni)
CS92856A 1991-03-28 1992-03-20 6-HETEROCYCLO-4-AMINO-1,3,4,5-TETRAHYDROBENZO(cd)INDOLE CS85692A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/677,016 US5244912A (en) 1991-03-28 1991-03-28 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS85692A3 true CS85692A3 (en) 1992-10-14

Family

ID=24716969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS92856A CS85692A3 (en) 1991-03-28 1992-03-20 6-HETEROCYCLO-4-AMINO-1,3,4,5-TETRAHYDROBENZO(cd)INDOLE

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5244912A (cs)
EP (1) EP0506363B1 (cs)
JP (1) JP3159766B2 (cs)
KR (1) KR100221158B1 (cs)
CN (2) CN1059210C (cs)
AT (1) ATE180256T1 (cs)
AU (1) AU649319B2 (cs)
BR (1) BR9201089A (cs)
CA (1) CA2064384A1 (cs)
CS (1) CS85692A3 (cs)
DE (1) DE69229197T2 (cs)
DK (1) DK0506363T3 (cs)
ES (1) ES2133303T3 (cs)
FI (1) FI921347A (cs)
GR (1) GR3030760T3 (cs)
HK (1) HK1013824A1 (cs)
HU (1) HU217590B (cs)
IE (1) IE921001A1 (cs)
IL (1) IL101324A (cs)
MX (1) MX9201374A (cs)
MY (1) MY108450A (cs)
NO (1) NO301642B1 (cs)
NZ (1) NZ242088A (cs)
RU (1) RU2059621C1 (cs)
YU (1) YU31492A (cs)
ZA (1) ZA922070B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5364856A (en) * 1991-03-28 1994-11-15 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
CZ285829B6 (cs) * 1993-06-10 1999-11-17 Eli Lilly And Company Použití derivátu tetrahydrobenz [c,d]indolu pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování sexuální dysfunkce
US5385928A (en) * 1994-05-18 1995-01-31 Eli Lilly And Company Tetrahydrobenz [CD] indazoles, compositions and use
AU6856094A (en) * 1994-06-01 1995-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivative and medicinal composition thereof
FR2732964B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux amides tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TW430660B (en) * 1996-05-30 2001-04-21 Mochida Pharm Co Ltd Novel benzindole derivatives for neuron cell protection, processes for production, and the pharmaceutical compounds containing them
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6479535B1 (en) * 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
AU4425399A (en) * 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors
UA119848C2 (uk) 2013-03-15 2019-08-27 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Трициклічні гетероцикли як інгібітори білків бет
US9290514B2 (en) 2013-07-08 2016-03-22 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
EA039678B1 (ru) 2014-04-23 2022-02-24 Инсайт Корпорейшн 1H-ПИРРОЛО[2,3-c]ПИРИДИН-7(6H)-ОНЫ И ПИРАЗОЛО[3,4-c]ПИРИДИН-7(6H)-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕЛКОВ BET
TWI712603B (zh) 2014-09-15 2020-12-11 美商英塞特公司 作為ｂｅｔ蛋白抑制劑之三環雜環
US20170121347A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Incyte Corporation Amorphous solid form of a bet protein inhibitor
PT3472157T (pt) 2016-06-20 2023-05-30 Incyte Corp Formas sólidas cristalinas de um inibidor bet
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE517732C (de) * 1927-10-27 1931-02-09 Then Rudolf Faerbekufe mit einem drehbaren, trommelartigen Rahmen fuer die auf aus-wechselbaren Faerbestoecken aufgehaengten Waren, insbesondere Struempfe
US3194811A (en) * 1963-09-05 1965-07-13 Merck & Co Inc Aroyl-benzindolyl acids
BE755270A (fr) * 1969-08-27 1971-02-25 Sandoz Sa Nouveaux derives du benzo(cd)indole, leur preparation et medicaments contenant ces derives
BE757879A (fr) * 1969-10-24 1971-04-22 Sandoz Sa Derives du benzo(cd)indole, leur preparation et medicaments contenant ces derives
FI206974A (cs) * 1973-07-16 1975-01-17 Sandoz Ag
US4110339A (en) * 1977-11-25 1978-08-29 Eli Lilly And Company 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4282240A (en) * 1979-11-23 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Amino substituted tetrahydrobenzindoles
FR2510111A1 (fr) * 1981-07-24 1983-01-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidin-3-yl indole, leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2522658A1 (fr) * 1982-03-05 1983-09-09 Roussel Uclaf Application a titre de medicaments de derives du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol ainsi que de leurs sels, compositions les renfermant, nouveaux derives et leur procede de preparation
DE3346573A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4576959A (en) * 1984-02-06 1986-03-18 Eli Lilly And Company 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles
IL74222A (en) * 1984-02-06 1988-07-31 Lilly Co Eli 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4983622A (en) * 1984-02-06 1991-01-08 Eli Lilly And Company 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles
CA1266482A1 (en) * 1984-05-24 1990-03-06 Carl Kaiser 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines
DE3525564A1 (de) * 1985-07-15 1987-02-05 Schering Ag Tricyclische verbindungen mit indolstruktur, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US4745126A (en) * 1987-03-12 1988-05-17 Eli Lilly And Company Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides
DE3809155A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Bayer Ag 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN1059210C (zh) 2000-12-06
NO301642B1 (no) 1997-11-24
EP0506363A1 (en) 1992-09-30
RU2059621C1 (ru) 1996-05-10
GR3030760T3 (en) 1999-11-30
JP3159766B2 (ja) 2001-04-23
BR9201089A (pt) 1992-11-24
CN1066072A (zh) 1992-11-11
AU649319B2 (en) 1994-05-19
IL101324A (en) 1996-07-23
ZA922070B (en) 1993-09-20
MX9201374A (es) 1992-10-01
MY108450A (en) 1996-09-30
NZ242088A (en) 1994-09-27
DE69229197D1 (de) 1999-06-24
AU1382692A (en) 1992-10-01
IL101324A0 (en) 1992-11-15
IE921001A1 (en) 1992-10-07
CN1268352A (zh) 2000-10-04
HU9201015D0 (en) 1992-06-29
ATE180256T1 (de) 1999-06-15
DE69229197T2 (de) 1999-10-14
NO921128D0 (no) 1992-03-23
CA2064384A1 (en) 1992-09-29
FI921347A (fi) 1992-09-29
HK1013824A1 (en) 1999-10-15
NO921128L (no) 1992-09-29
EP0506363B1 (en) 1999-05-19
YU31492A (sh) 1994-09-09
FI921347A0 (fi) 1992-03-27
DK0506363T3 (da) 1999-11-08
KR100221158B1 (ko) 1999-09-15
ES2133303T3 (es) 1999-09-16
JPH0597849A (ja) 1993-04-20
US5244912A (en) 1993-09-14
HU217590B (hu) 2000-02-28
HUT62878A (en) 1993-06-28
KR920018043A (ko) 1992-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS85692A3 (en) 6-HETEROCYCLO-4-AMINO-1,3,4,5-TETRAHYDROBENZO(cd)INDOLE
US5665758A (en) 6-Heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD] indoles
CZ85592A3 (en) 6-heterocyclic 4-amino-1,2,2a,3,4,5-tetrahydrobenzo(cd)indole, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which it is contained
US5641794A (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5347013A (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic