CS83892A3 - Novel amides of carboxylic acids, process of their preparation andpharmaceutical compositions based thereon - Google Patents
Novel amides of carboxylic acids, process of their preparation andpharmaceutical compositions based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CS83892A3 CS83892A3 CS92838A CS83892A CS83892A3 CS 83892 A3 CS83892 A3 CS 83892A3 CS 92838 A CS92838 A CS 92838A CS 83892 A CS83892 A CS 83892A CS 83892 A3 CS83892 A3 CS 83892A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tetrahydro
- oxo
- benzoic acid
- trimethyl
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
jejich výroby a f^rma- Ví ΛΖ c,1
Cl
Nové amidy karboxylových kyselíceutické přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká nových amidů karboxylových kyselin, způsobujejich výroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu jsou nové amidy a anilidy. karboxylových
(I) kde »1 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo kation; představuje atom vodíku,, nižší alkylskupinu, nižší alkoxy-skupinu nebo halogen; představuje skupinu -CONH- nebo -NHCO-; 3 4 5
X a Y představují skupinu obecného vzorce >CR R nebo -CONR 2 představuje skupinu obecného vzorce ^CR^r"7; r3, R4, R5 a R7 představují atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;5 R představuje alkylskupinu a n představuje číslo 0, 1 nebo 2; přičemž alespoň jeden ze zbytků X nebo Y představuje skupinuobecného vzorce -CONR5-, kterýžto zbytek je prostřednictvím ato-mu dusíku vázán k fenylovému kruhu. Předmětem vynálezu je dále.způsob výroby sloučenin obecnéhovzorce I, farmaceutické přípravky na bázi sloučenin obecnéhovzorce I, použití sloučenin obecného vzorce I jako léčiva propotlačování a profylaxi neoplasií, dermatóz a keratosis senilis,jakož i použití sloučenin obecného vzorce I při výrobě farmaceu-tických přípravků pro léčení a profylaxi těchto chorob. Výrazem "nižší" se rozumí skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.Alkyl- a alkoxyskupiny mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený.Takovou skupinou je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl,n-butyl, sek.butyl nebo terc.butyl;. nebo methoxy, ethoxy, pro-poxy, isopropxy, n-butoxy, sek. nebo terč.butoxyskupina. Výraz .1’halogenlL označuje fluor, chlor nebo jod. - — r ·.. r-:.- ιτ .................
Karboxylové kyseliny obecného vzorce I tvoří s bázemi, ze-jména hydroxidy alkalických kovů, soli. Takovými hydroxidy jsoupřednostně hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Tyto sole.· rov-něž spadají do rozsahu vynálezu. Přednostní skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou slou-čeniny, v nichž n znamená číslo 1 nebo 2, přednostně 2. Dále se dává přednost sloučeninám obecného, vzorce I, v nichž jeden5 ze zbytků X a Y představuje skupinu obecného vzorce -CONR a3 4 i 2 druhý skupinu obecného vzorce j*CR R . R a R představují před-3 4 nostně vodík; R a R představují přednostně nižší alkylskupinu; 5 6 7 R3 představuje přednostně methyl; R a R mají přednostně významvodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrábět tak,· Že sesloučenina obecného vzorce II
(ID R2 3
nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
(III)
nebo že se sloučenina obecného vzorce IV
(IV)
nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V (V) COORn a oxidem uhelnatým za.přítomnosti přechodového kovu a aminu; přičemž. a) symbol A představuje karboxylovou skupinu nebo její reaktivníderivát a B představuje aminoskupinu; nebo b) symbol A představuje aminoskupinu a B představuje karboxylo-vou skupinu nebo její reaktivní derivát; a představuje nižší alkylskupinu; a je-li to žádoucí, zmýdelní se esterskupina COOR"^ a vytvořená_ ____________kvSPlina-SP ίτοίϋίθ .-ΤλΙγο__rtalrnwá .nahn...no βιτά.βηΐί ------— ----
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecné-ho vzorce III se provádí o sobě známými postupy acylace aminů.Přednostně se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, vníž'A představuje skupinu halogenidu karboxylové kyseliny, např.-COC1, se sloučeninou obecného vzorce III v.níž B představuje 4 skupinu "NH2' za vzniku sloučeniny obecného vzorce I v níž Mpředstavuje skupinu vzorce -CONH-; nebo se nechá reagovat aminobecného vzorce II s acylhalogenidem obecného vzorce III, za.vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v níž M představuje skupi-nu vzorce -NHCO-.
Shora popsaná acylace se -provádí účelně za přítomnosti bá-ze, například organické báze, jako je pyridin.
Jako katalyzátor při reakci sloučeniny obecného vzorce IVse sloučeninou obecného vzorce V a oxidem uhelnatým přicházív úvahu například nikl a zejména platina. Jako aminy přicházejív úvahu zejména terciární aminy, jako je tributylamin a triethyl-amin, které mohou zároveň sloužit^jako*rozpouštědla*pro 'reakční^složky. Je-li to žádoucí, může se použít přídavného inertníhorozpouštědla, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid.Reakce- se provádí účelně za zvýšených teplot, například při50 až 10Q°C a za zvýšeného tlaku CO, například 0,5 až 2 MPa·.
Ester karboxylové kyseliny obecného vzorce I se může hydro-lyzovat na karboxylovou kyselinu o sobě známými způsoby, napří-klad působením alkálií, zejména působením vodného alkoholickéhohydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, za teplot ležícíchv rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reákčníismšsi.Karboxylovou kyselinu obecného vzorce I je možno izolovat jakovolnou kyselinu nebo ji převést na farmaceuticky vhodnou sůl,například sodnou nebo draselnou sůl.
Sloučeniny použité při výrobě sloučenin obecného vzorce I. . jako výchozí látky, pokud se nejedná o známé nebo výše popsané sloučeniny, je možno připravovat analogicky se známými nebo dálepopsanými způsoby výroby.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodnésoli jsou farmakodynamicky cenné sloučeniny. Je možno jich po-užít pří topické a systemické terapii benigních a maligních 5 neoplasií, premaligních lézí a také při systemické a topicképrofylaxi uvedených afekcí. Dále jsou tyto sloučeniny vhodné pro topickou a systemickouterapii akné, proriasis a jiných progresivních dermatóz se zvýšenounebo patologickou keratinizací, a také zánětlivých a alergických dermato*logických afékcí a rovněž při keratosis senilis. Sloučeninypodle vynálezu se mohou dále použít při léčbě onemocnění sliz-nic, která jsou provázena zánětlivými, degenerativními nebo me-taplastickými změnami. _Sloučeniny. obec.né.ho_v.zor.ce_l—se_mohou—pou-ž-í-va-t—také—k—léčbě- zánětlivých alergických, reumatických a imunologických onemocně-ní různých orgánů.' Takovými chorobami jsou například primárníchronická polyarthritis, spondylarthritis ancylopoetica; osteo-arthritidy, arthritidy a arthrosy; ekzémy, atopická dermatitis,rhinitis allergica, asthma bronchiale; autoimunitní choroby,jako například lupus erythematosus a Reiterův syndrom. Na rozdílod retinoidů, u sloučenin podle vynálezu nebylo možno stanovitžádný teratogenní.účinek na kulturu buněk embryonálních základůdolních končetin (Arch. Toxicol. /1987/, 60 : 403). Účinnost sloučenin obecného vzorce I při léčení akné lzestanovit například "in vitro" podle antiproliferačního účinkuna lidské sebocyty (J. Invest. Dermatol. 90 /1988/, 554) nebojako vliv na mazovou ušní žlázu samců syrských zlatých křečků (J. Invest. Dermatol. 81 /1983/. 43 a 68 /19_7_7-/-,_LjLU__P-řd—- hibici sebocytární proliferace vykázaly zkoušené sloučeniny obec-ného vzorce I inhibiční účinnost (ΕΏ^θ) v koncentraci 0,1 ažlyumol. Při zkoušce na modelu křeččího- ucha bylo při dávkách zkou-šené sloučeniny obecného vzorce I v rozmezí 0,5 až 10 mg/kg tě-lesné hmotnosti pozorováno zmenšení průměrného průřezu žlázyo asi 20 až 40 · %.
Sloučenin obecného vzorce I a jejich solí je proto možnopoužívat jako léčiv, například ve formě farmaceutických přípravků.
Tyto přípravky je možno podávat enterálně, parenterálněnebo topicky. Pro enterální aplikaci jsou vhodné přípravky ve formětablet, kapslí,dražé, sirupů, suspenzí, roztoků a čípků. Pro pa-terenrální aplikaci se hodí přípravky ve formě infúzních neboinjekčních roztoků. Dávky, v nichž je přípravek podáván, je možno měnit v zá-vislosti na druhu a způsobu podávání a podle potřeb pacienta. z. r.Přΐ „orái ním_pndáván-f sloučenin podle vynálezu přicházejív úvahu u dospělých dávky asi 0,1 až 100 mg/kg, přednostně 0',5"*·**až 50 mg/kg tělesné hmotnosti denně. -,.',1·. Š Přípravky lze podávat v jedné nebo více dávkách. Přednost-ní aplikační formou jsou kapsle s obsahem účinné látky 5 až500 mg. z? •X' Přípravky mohou obsahovat inertní a nebo také fármakodyna-micky aktivní přísady. Tablety nebo granuláty mohou napříkladobsahovat pojivá, plniva, nosiče nebo ředidla. Kapalné příprav-ky se mohou nacházet například ve formě sterilních roztoků mí-sitelných s vodou. Kapsle mohou vedle účinné látky obsahovatplnivo nebo zahuštovadlo. Dále mohou být přítomny přísady zlep-šující chut a také obvyklé látky, jako konzervační a stabilizač-ní prostředky, smáčedla a emulgátory, jakož i soli pro úpravuosmotického tlaku, pufry a jiné přísady. Výše uvedenými nosiči mohou být organické i anorganickélátky, například voda, želatina, mléčný cukr, škroby, stearanhorečnatý, mastek, arabská guma, polyalkylenglykoly atd. Před-pokladem je, že všechny pomocné látky použité při výrobě pří-pravků jsou net-oxické. 7 Při topické aplikaci se účinné látky podávají účelně veformě mastí, tinktur, krémů, roztoků, lotionů, sprejů, suspenzíatd. Přednost se dává mastím a krémům a také roztokům. Přípravkyvhodné pro topické podávání je možno vyrobit tak, že se sloučeni-na podle vynálezu jako účinný podíl smísí s netoxickými, inertními,pro topické podávání vhodnými a pro takové přípravky obvyklýmipevnými nebo kapalnými nosiči.
Pro topické podávání jsou.vhodné'roztoky asi 0,1 až 5%,přednostně 0,3 až 2%, jakož i masti a krémy asi 0,1 až 5%, před-nostně 0,3 až ‘2%. Přípravky mohou popřípadě obsahovat také antioxidační či-nidla, například tokoferol, N-methyl-^-tokoferamin a také t-bu-tylhydroxyanisol nebo. t-butylhydroxytoluen. . . , Příklady provedení vynálezu Přikladl A. Roztok 25,0 g 4,4-dimethyltetralonu ve 180 ml ledové kyselinyoctové se smísí s 15,8 g azidu sodného. Získaný roztok sezahřeje na 80°C a v průběhu jedné hodiny se k němu přidá 25 ml koncentrované kyseliny sírové. Poté se reakční směs míchá ještě 30 minut, načež se nalije na směs ledu a končen-_ trovaného hydroxidu sodného. Potom se směs extrahuje octanemsodným, extrakt se promyje chloridem sodným, vysuší a odpaří.Tak se získá 32 g surového produktu, který se bez dalšíhopO'už'i“j‘e"_pro~ďaTš'_£“reakci?; [ ~ Z ___ B. 8,85 g natriumhydridu (asi 55%) se pod atmosférou argonu- sus-penduje ve 100 ml dimethylformamidu. K této suspenzi se zachlazení na 0°C přidá roztok 32 g surového produktuzískaného způsobem podle odstavce A ve 100 ml dimethylformami-du a směs se jednu hodinu míchá. Potom se k ní přidá 15,8 me-thyl jodidu a chladící lázeň se odstaví. Po odeznění δ silně exotermické reakce se směs nalije na led a extrahujediethyletherem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysušía odpaří, Flash chromatografií na silikagelu (petrolether/ethylacetát, 7 : 3) se získá 16,0 g čistého 2,3,4,5-tetra-hydro-l, 5, 5-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepinu ve formě bez-barvého oleje. B. K 7,1 ml acetanhydridu se při 0°C opatrně přikapou 2,0 ml65% kyseliny dusičné. Tento roztok se přidá k roztoku 3,14 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,5,5-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepinu v 9,0 ml acetanhydridu a 2,8 ml ledové kyseliny octové. Re-akční směs se nechá 3 dny stát při teplotě místnosti a poté — sehnalije,na^led^Potom se tato směs promyje postupně vodou,roztokem uhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší*aŤodpaří“ 'Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, 'a·tak se získá 3,39 g 2,3,4,5-tetrahydro-l, 5, S-trimethyl-7'^-nitro-2-oxo-lH-l-benzazepinu o teplotě tání 113 až 115°C. C. 3,33 g nitrosloučeniny získané podle odstavce B se. rozpustí ve190 ml abs.ethanolu a získaný roztok se hydrogenuje za normál-ního tlaku a za přítomnosti 230 mg 5% palladia na uhlí přiteplotě místnosti. Po 1,5 hodiny se katalyzátor odfiltruje a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se 2,92 g 7-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l,5,5-trimethyl-2-oxo-lH-l-benz-azepinu o teplotě tání 119 až 122°C.
D. Zahřátím 2,86 g monoethylesteru teteftalové kyseliny s 1,94 mlSOCl^ na teplotu zpětného toku se získá odpovídající chloridkyseliny, který se pečlivě vysuší a rozpustí ve 25 ml pyri-dinu. Získaný roztok se při 0°C pod atmosférou argonu po kap-kách smísí s roztokem 2,91 sloučeniny získané v odstavci C ve 12 ml pyridinu. Po 30 minutách se reakční směs za teplotymístnosti nalije na směs ledu a koncentrované kyseliny chlorovo-díkové a poté extrahuje ethylacetátenu Extrakt se promyjepostupně vodou, roztokem uhličitanu sodného a znovu vodou,vysuší se a odpaří. Získá se 4,24 g ethyl-p-/(2,3,4,5-tetra-hydro-l , 5,5-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-7-yl)karbamoyl/benzoátu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 224 až226°C (z ethylacetátu) . - 9 - Příklad 2 A. K roztoku lithiumdiisopropylaminu, získanému při 0°C z 26,4ml diisopropylaminu a 116 ml 1,6M n-buťyllithia v hexanu, ve220 ml absolutního tetrahydrofuranu se po jeho ochlazení na-78°C přikape roztok 27,8 g 2,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2--oxo-lH-l-benzazepinu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu.Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a poté se za chlazení na -78°C smísí s 19,4 ml methyljodidu. Potom seodstaví chladící lázeň. Reakční směs se míchá ještě 30 minuta pak se nalije na směs ledu a koncentrované kyseliny chloro- vodíkové a extrahuje diethyletherem. Extrakt se promyje vo-_ dou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. • Získá se 28,7 g surového produktu, který se shora popsanýmzpůsobem znovu alkyluje. Takto získaný surový produkt se pře-čistí flash chromatografií na silikagelu (petrolether/ethyl-acetát, 85 : 15), a tak se získá 18,1 g čistého 2,3,4,5-tetra-hydro-l , 3 , 3-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepinu ve formě bezbar-vého oleje. B. Roztok 18,0 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3-trimethyl-2-oxo-lH-l--benza2epinu ve 250 ml methylenchloridu se smísí s 2,0 g práš-kového železa. Tato směs se po kapkách smísí s 5,83 ml bromuve 30 ml methylenchloridu. Reakční směs se přes noc zahřívá na teplotu zpětného toku a potom nalije na led a extrahujediethyletherem. Extrakt se promyje roztokem pyrosiřičitanusodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysu- ší a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátua hexanu, a tak se získá 21,4 g čistého 7-brom-2,3,4,5-tetra-hydro-1,3,3, -trimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepinu. C. Roztok'3,7 g sloučeniny bromu získané podle odstavce C v 80 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonupo kapkách smísí s 9,5 ml 1,6M n-butyllithia v .hexanu při-78°C.Po patnáctiminutové reakci se reakční směsí po dobu 10 minutvede silný proud CC^· Potom se reakční směs nalije 10 na směs ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové á extrahu- je ethylacetátem. Extrakt se pro další přečištění extrahuje 1N hydroxidem sodným. Hodnota pH vodné fáze se přidáním kon- ‘ centrované kyseliny chlorovodíkové nastaví na méně než 1 a znovu se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promy- • je vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpa- ří. Získá se 2,50 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3-trimethyl-2-oxo--lH-l-benzazepin-7-yl-karboxylové kyseliny o teplotě tání240 až 241°C {z ethylacetátu). D, 2,38 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzaze-pin-7-ylkarboxylové kyseliny se zahřívá 30 minut s 1,75 ml • - i .-.-n «π· r ví. r-ttí nnyi rfílnri Λη na teplotu zpětného toku. Takto získaný odpo-vídající chlorid kyseliny se pečlivě vysuší a ’rozpustí"ve20 ml absolutního pyridinu. Získaný roztok se při 0°C přika-pe k roztoku 1,50 g ethylesteru 4-aminobenzoové kyseliny^ve20 ml absolutního pyridinu. Reakce se nechá probíhat 1 hodinupři teplotě místnosti. Poté se reakční směs nalije na směs1ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethyl-acetátem. Organická fáze se.promyje postupně vodou, 0,5N hydro-xidem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušía odpaří. Tak se získá 2,95 g čistého ethyl-p-(2,3., 4,5-tetra-hydro-1,3,3-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepinu-7-karboxamido)-benzoátu o teplotě tání 169 až 170°C (z ethylacetátu). Příklad 3 A. K roztoku ethoxidu sodného, Čerstvě připravenému z 10,5 gsodíku a 400 ml absolutního ethanolu pod atmosférou argonu,se přidá 43,0 g diethylesteru dimethylmalonové kyseliny apoté 24,7 g o-fenylendiaminu. Reakční směs se v průběhu 2hodin kontinuálně zahřívá na 180°C, přičemž se plynuledestiluje ethanol. Suchý zbytek se po ochlazení rozetře skoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, vytvořená sraže-nina se odfiltruje a promyje vodou a ethanolem. Po vysuše-ní za vysokého vakua se získá 30,2 g 2,3,4,5-tetrahydro-3,3- 11 -dimethyl-2,4-dioxo-lH-l,5-benzodiazepin ve formě hnědavéhoprášku, o teplotě tání vyšší než 270°C. Tento produkt se po-stupně pod atmosférou argonu, za teploty 0°C přidá k 17,0 gnatriumhydridu (asi 55%) v 300 ml absolutního dimethylformami-du. Po odeznění exotermické reakce se ke směsi přidá 27,6 mlmethyljodidu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti,nalije na led a extrahuje ěthylacetátem. Extrakt se promyjevodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší a zkon-centruje do krystalizace. Získá se 29,5 g'2,3,4,5-tetrahydro--1,3,3,5-tetramethyl-2,4-dioxo-lH-l,5-benzodiazepinu o teplo-tě tání 159 až 160°C. B. K 15 g benzodiazepindionu získanému v předchozím stupni v200 ml methylenchlořidu se pod atmosférou argonu přidá 1,0 gpráškového železa a přikape se 6,65 ml bromu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se smísí ještějednou s 3,33 ml bromu a 0,50 g práškového železa. Reakcese nechá probíhat další 3 hodiny. Reakční směs se poté nali-je na led a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje roz-tokem pyrosiřičitanu, vodou a nasyceným roztokem chloridusodného, vysuší a zkoncentruje do krystalizace. Získá se 10,9 g 7-brom-2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3,5-tetramethyl-2,4-di-oxo-lH-1,5-benzodiazepinu o teplotě tání 194,5 až 195°C. C. Roztok 5,00 g bromidu, získaného shora popsaným způsobem, v 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod atmosférou argo- _nu.,^).ři^7,8^.C_po_k.apkách-smís-í-s—1-2-,4-ml—1—6M-^i-bu-t-yi-l-i-thi-a- v hexanu. Po 30 minutách se odstaví chladící lázeň a směsíse 10 minut vede silný proud CC^. Poté se reakční směsnalije na směs ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové “ a^^xtreSuje^ěthyracetátem.JĚxtrakt se promyje vodou,~L.vysuší^. a odpaří. Získá se 2,71 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3,5-tetra-methyl-2,4-dioxo-lH-l, 5-benzodiazepin-7-ylkarboxylové kyseli-ny o teplotě tání vyšší než 275°C. 12 D. 3,17 g karboxylové kyseliny získané podle odstavce C.se 30minut zahřívá na teplotu zpětného toku s 2,6 ml thionylchlo-ridu. Tak se získá odpovídající chlorid kyseliny, který sepo pečlivém vysušení rozpustí v 30 ml absolutního pyridinu. K získanému roztoku se pod atmosférou argonu při 0°C přikaperoztok 1,98 g ethylesteru 4-aminobenzoové kyseliny v 15 mlabsolutního pyridinu. Reakční směs se nechá 30 minut reago-vat při teplotě místnosti, potom se nalije na směs ledu akoncentrované kyseliny chlorovodíkové a několikrát extrahujevětším množstvím ethylacetátu. Extrakt se promyje vodou, vy-suší a odpaří. Získá se 3,98 ethyl-p-(2,3,4,5-tetrahydro--1,3,3,5-tetramethyl-2,4-dioxo-lH-Í,5-benzodiazepin-7-karbox- >*·*** mido) benzoátu.fco^teplotě tání 278 až 279°C. Příklad 4 /·; A. K 5,1 ml acetanhydridu se při 0°C opatrně přikape 1,3 ml ky-seliny dusičné (65%). Získaný roztok se přidá k roztoku3,00 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3,5-tetramethyl-2,4-dioxo-lH--1,5-benzodiazepinu v 6,5 ml acetanhydridu a 2,1 ml ledové'kyseliny octové. Reakční směs se nechá 3 dny stát při teplo-tě místnosti a poté přefiltruje. Zbytek se důkladně promyjevodou, vysuší a překrystaluje z ethanolu. Získá se 2,11 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3,5-tetrametnyl-7-nitro-2,4-dioxo-lH--1,5-benzodiazepinu o teplotě tání 224 až 225°C. B. Suspenze 2,35 g nitrosloučeniny získané v odstavci A v 100ml ethanolu se za přítomnosti 0,5 g 5% palladia na uhlíhydrogenuje přes noc za normálního tlaku a při teplotě místnosti.Poté se směs přefiltruje přes pomocnou filtrační látku. Filtrát - se promyje vodou a odpaří. Zbytek se digeruje v diethylethe-ru. Tak se získá 2,12 g 7-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3,5--tetramethyl-2,4-dioxo-lH-l,5-benzodiazepinu o teplotě tání221 až 222°C. 13 C. 1,58 g monoethylesteru tereftalové kyseliny se zahřátím s 1,5 ml thionylchloridu na teplotu zpětného toku převede naodpovídající chlorid kyseliny, který se po pečlivém vysušenírozpustí v 10 ml absolutního pyridinu. Získaný roztok se při-kape k roztoku 2,01 g aminosloučeniňy získané podle odstavceB v 15 ml absolutního methanolu při teplotě 0°C. Po 30 minu-tách se reakční směs za teploty místnosti nalije na směs le-du a koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethyl-acetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chlo-ridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se překrystaluje z ethyl-acetátu a tak se získá 2,89 g ethyl-p-/(2,3,4,5-tetrahydro- -1,3.3,5-tetramethyl-2_,_4^dioxo^lH-l.,-52Í.benzQdiazepin^-l^y.l·)^- karbamoyl/benzoátu o teplotě tání vyšší než 270°C. Příklad 5
Podobně jako v příkladu 1 se ze 7-amino-2,3,4,5-tetrahydro- -1,5,5-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepinu a p-ethoxykarbonylbenzo-ylchloridu získá ethyl-p-/ (2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3-trimethyl-2--oxo-l-benzazepin-7-yl) karbamoyl/benzoát-o teplotě tání" 183 až184°C. Příklad 6
Podobně jako v příkladu 1 se ze 7-amino-2,3,4,5-tetrahydro--l-methyl-2-oxo-lH-l-benzazepinu a p-ethoxykarbonylbenzoylchlo-ridu získá ethyl-p-/ (2,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2-oxo-lH-l--benzazepin-7-yl)karbamoyl/benzoát o teplotě tání 184,5 až185°C. 1,00 g ethyl-p-/(2,3,4,5-tetrahydro-l,5,5-trimethyl~2-oxo--lH-l-benzazepin-7-yl) karbamoyl/benzoátu v 75 ml směsi ethanolua vody (2 : 1) se smísí s 0,40 g hydroxidu sodného, Reakční směsse míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se nalije na směs 14 ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethyl-acetátem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodné-ho a vysuší- Zbytek se zkoncentruje až do krystalizace. Získáse 0,79 g p-/(2,3,4,S-tetrahydro-1,5,5-trimethyl-2-oxo-lH-l--benzazepin-7-yl)karbamoyl/benzoové kyselina o teplotě tání vyššínež 275°C. Příklad 8
Podobně jako v příkladu 7 se připraví: p-/(2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-7--yl)karbamoyl/benzoová kyselina o teplotě tání 272 až 273°C; ’»·*μηιιμι p—/(2,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-7-yl)karbamoyl/benzoová kyselina o teplotě tání vyšší než 270°C; rac-p-/(2,3,4,5-tetrahydro-l,3,5,5-tetramethyl-2-oxo-lH-l-benz-azepin-7-yl)karbamoyl/benzoová kyselina o teplotě tání vyšší’než 250°C a p-/(2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3,5-tetramethyl-2,4-dioxo-lH-l,5--benzodiazepin-7-yl)karbamoyl/benzoová kyselina o teplotě tánívyšší než 270°C. "·»» Příklad 9 . K 1,00 g ethyl-p-(2,3,4,5-tetrahydro-l,5,5-trimethyl-2-oxo--lH-l-benzazepin-7-karboxamido)benzoátu v 10 ml směsi ethanolua tetrahydrofuranu (1 : 1) se přidá 1,69 ml 3N hydroxidu sodné-ho. Reakční směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti, poté na-lije na směs ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ex-trahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným roztokemchloridu sodného, vysuší, a odpaří. Zbytek se překrystaluje zethylacetátu, čímž se získá 0,81 g p-(2,3,4,5-tetrahydro-l,5,5--trimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-7-karboxamido)benzoové kyseli-ny o teplotě tání vyšší než 275°C. 15 Přikladlo
Podobně jako v příkladu 9 se připraví: p- (2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3,5-tetramethyl-2,4-dioxo-lH-l,5-benzo- diazepin-7-karboxamido)benzoová kyselina o teplotě tání vyšší než 270°C; s p-(2,3,4 ,5-tetrahydro-l,3,3-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-7--karboxamido)benzoová kyselina o teplotě tání 265 až 2G.6°C; p- (2,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-7-karbox-amido)benzoová kyselina o teplotě tání vyšší než 270°C;
Tac-p—(-2—3T4T5-tetrahydro-lv3'-diTnethyl—2=οχο=·1Ή=·1·=·&β'η^ζ'βρΐη=7=-karboxamido)benzoová kyselina o teplotě tání vyšší než 280°C; rac-p- (2,3,4,5-tetrahydro-l ,3-dimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-8--karboxamido) benzoová, kyselina- o teplotě táni vyšší než 26O°C a rac-p- (2,3,4,5-tetrahydro-l,3,5,S-tetramethyl-2-oxo-lH-l-benz-azepin-7-karboxamido)benzoová kyselina o teplotě tání vyšší než250°C. Příklad 11 5 g 7-brom-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l-propy1-2(1H)chinolinonuse rozpustí v 40 ml tributylaminu a zahřívá 64 hodin v autoklávuza přítomnosti 15 g ethylesteru p-aminobezoové kyseliny a 1 gdichloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého v atmosféře oxiduuhelného za tlaku 1,5 MPa na teplotu 110QC. Po ochlazeni se zesměsi odfiltruje katalyzátor a směs se zředí ethylacetátem;· pro-myje ledově chladnou 3N kyselinou chlorovodíkovou a vodou a poté od-paří. Chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a -ethyi-acetátu-(-2—:—l-J—se-odděl-í—přebytečný—ethylester-p-ami--—~ nobenzoové kyseliny. Po překrystalování ze směsi ethylace-tátu a hexanu se získá 5,2 g ethylesteru p-(1-propyl-l,2,3,4--tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxo-7-chinolinkarboxamido) benzoovékyseli-ny o teplotě tání 142 až 144°C. 16 7-brom-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l-propyl-2(1H)-chinolinon,který byl použit jako výchozí látka, je možno připravit následu-jícím způsobem: » 44,3 g práškového hydroxidu draselného se suspenduje ve 200 ml dimethylsulfoxidu. K suspenzi se přikape roztok 50 g amidu N-(3--bromfenyl)-3,3-dimethylakrylové kyseliny ve 300 ml DMSO. Směsse míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se k ni přikaperoztok 50,3 g propyljodidu v 200 ml DMSO.. Po 2 hodinách se re-akční směs nalije do ledové vody a 3x extrahuje ethylacetátem.Organická fáze se několikrát promyje vodou, vysuší a odpaří. Získá se surový produkt, který se přefiltruje na sloupci silika- ÍHiiiiiRmii^gelu^telučnl^Činidlo hexan/ethylacetát, 9:1), čímž se získá 58 g N-propyl-N- (3-bromfenyl) -3,3-dimethylakrýl'amidu*ve* formě*·**»* *žlutého oleje. Tento produkt se rozpustí v 1,5 litru vysokovrou-cího petroletheru. K roztoku se postupně přidá 52,3 g chloriduhlinitého a směs se zahřívá 2,5 hodiny na teplotu zpětného toku.Poté se směs ochladí na 0 až 5 C a přidá se 500 ml ledove chlad-né 1N kyseliny chlorovodíkové. Směs se zředí.vodou a několikrátextrahuje etherem. Extrakt se vysuší a odpaří se rozpouštědlo. Získá se směs 7-brom- a 5-brom-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l-pro-py1-2(1H)-chinolinonu (6 : 4) ve formě žlutého oleje, která sepřefiltruje na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a 5%ethylacetátu, jako elučního činidla a vyjme do malého množstvíhexanu. Po naočkování 7-bromsloučeninou za chlazení vykrystaluje 12,2 g čistého 7-brom-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l-propyl-2(1H)--chinolinonu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 50 až51°C. P ř í k lad 1 2 37,2 g 6-amino-3,4-dihydro-l,4,4-trimethyl-2(1H)-chinoli-nonu se rozpustí v 600 ml pyridinu. Získaný roztok se za teplo-ty místnosti po kapkách smísí s roztokem 43 g 4-ethoxykarbonyl-bénzoylchloridu v 80 ml tetrahydrofuranu. Po 20 hodinách mícháníza teploty místnosti se reakční směs nalijedo ledové vody a extra-huje několikrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje chladnou 17 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší a odpaří. Získáse surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu zapoužití směsi hexanu a ethylacetátu (2 :'l) a poté ethylacetátu,jako elučních činidel. Překrystalováním ze směsi ethylacetátua hexanu se získá 45,5 g ethylesteřu p-/(l,2,3,4-tetrahydro--1,4,4-trimethyl-2-oxo-6-chinolyl) karbamoyl) benzoové kyselinyo teplotě tání 197 až 199°C.
Aminosloučeninu, použitou jako výchozí látka, je možno při-pravit následujícím způsobem: -Směs—5-0^g_3-,-4=.dihy.dr.o=.l-,-4.,-4j=.tr.imethy-l=.2-(-lH-)-=chinolinonu-- a 130 ml acetanhydridu se rozpustí ve 42 ml kyseliny octové. Při teplotěΌ ’až"5°C se k'roztoku opatrně přikape směs 105 mlacetanhydridu a 29 ml kyseliny dusičné (kterou lze získat po-malým přikapáním kyseliny dusičné k acetanhydridu při teplotě0°C) . Reakční směs se míchá..3 dny při teplotě místnosti·, poté nalije do ledové vody a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze sepromyje chladným zředěným roztokem uhličitanu sodného a vodou,vysuší se a odpaří.· Získá se slabě hnědavý olej, který·.vykry-staluje po rozetření s malým množstvím etheru. Získá se.42 g3,4-dihydro-l, 4,4-trimethyl-6-nitro-2 (1H) -chinolinonu o teplo-tě tání 125 aŽ 127°C (ze směsi ethylacetátu a hexanu). Tentoprodukt se rozpustí ve 2,5 litru ethanolu a hydrogenuje za pří-tomnosti 5% palladia na uhlí, za normálního tlaku při teplotěmístnosti. Surový produkt se překrystaluje ze směsi ethylace- _tátu_a_hex.anu_,_a_tak_se_získá_3j4_g_6j7Lamin,o^3_,_4^Ldihy_dro^l_,_4_,_4-_ -trimethyl-2(1H)-chinolinonu o teplotě tání 126 až 128°C. _P_ř_í_k_l_a_d_1_3______
Suspenze 40 g ethylesteřu p-/(1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4--trimethyl-2-oxo-6-chinolyl) karbamoyl/benzoové kyseliny v800 ml ethanolu se smísí s roztokem 60 g hydroxidu draselnéhov 500 ml vody. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 50°C, a takse získá světle žlutý roztok. Reakční směs se odpaří na polovinu 18 zředí ledovou vodou a chladnou 2N kyselinou chlorovodíkovou.Vyloučená karboxylová kyselina se odsaje, promyje ledovou vo-dou a vysuší za vysokého vakua při 80°C.'Zbytek se překrystalu-je ze 300 ml octové kyseliny. Získá se 31,5 g p-/{1,2,3,4-tetra-hydro-1,4,4-trimethyl-2-oxo-6-chinolyl)karbamoyl/benzoové kyse-liny o teplotě tání 285 až 287°G. Příklad 14 6 g 3,4-dihyďro-l,4,4-trimethyl-2-oxo-6-chinolinkarboxylové.kyseliny se smísí s' 20 ml thionylchloridu a směs se 2 hodinyzahřívá na teplotu zpětného toku. Po odpaření přebytečného thio-ny ťclí lo ř idu*se* z í s ká” o 1 e j o vi tý · zby t ek, ~ k t e r ý*. s e „ r o z pu s t í^vA 10^., |Wml tetrahydrofuranu. Roztok se pomalu přikape k roztoku.3,9 gethylesteru 4-aminobenzoové kyseliny ve 40 ml pyridinu a směsse 20 hodin míchá při teplotě místnosti,,nalije do ledové vodya několikrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje2N kyselinou chlorovodíkovou, vysuší a odpaří. Získaný olejovi-tý surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu zapoužití směsi hexanu a ethylacetátu (2 : 1), jako elučního či-nidla a překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Získá-se 4,9 g ethylesteru p-(l,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-2-oxo--6-chinolinkarboxamido)benzoové kyseliny o teplotě tání 175 až177°C. 3,4-dihydro-l,4,4-trimethyl-2-oxo-6-chinolinkarboxylovoukyselinu, která byla použita jako výchozí látka, lze připravitnásledujícím způsobem:
Roztok 19,7 g 6-acetyl-3,4-dihydro-l, 4,4-trimethyl-2 (ÍH). --chinolinonu v 100 ml dioxanu se při 0°C přikape k vodnému roz-toku bromnanu sodného, který lze připravit přikapáním 17,2 gbromu k roztoku 34,4 g hydroxidu sodného v 170 ml vody při 0°C.Po hodinovém míchání se vytvoří dvoufázová reakční. směs. 19
Vrchní fáze se zahodí. Ke spodní fázi se přidá 20 ml 10% roztokuhydrosulfidu sodného, směs se silně okyselí přídavkem koncentro-vané kyseliny chlorovodíkové, několikrát extrahuje ethylacetátem,vysuší a odpaří. Získá se 17,9 g 3,4-dihydro-l,4,4-trimethyl-2--oxo-6-chinolinkarboxylové kyseliny o teplotě tání 195 až 197°C(ze směsi methylenchloridu a hexanu). Příklad 15
Podobně jako v příkladu 13 se zmýdelněním 2,6 g ethyleste-ru p- (1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-2-oxo-6-chinolinkarbox-"ařtTidobenz oové-ky se Líny) reakcí s vodným roztokem Hydroxidu-dřa=selného a překrystalováním z kyseliny octové získá 1,8 gp- (1,2,3,4-tetrahydro-l, 4,4-trimetnyl-2-oxo-6-chinolinkarboxami-do)benzoové, kyseliny o teplotě tání nad.315°C (za rozkladu). . Příklad 16
Podobně jako v příkladu 11 se připraví: ethyl-p-(2,3,4,5-tetrahydro-l,5,5-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzaze-pin-7-karboxamido)benzoát o teplotě tání 179 až 180°C; ethyl-p- (2,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-7--karboxyamido)benzoát o teplotě tání 169 až 170 C; ethyl-rac-p- (2,3,4,5-tetrahydro-l, 3-dimethyl-2-oxo-lH-l-benzaze-pin-8-karboxamido)benzoát o teplotě tání 223 až 224°C a_ ethyl-rac-p- (2,3,4,5-tetrahydro-l ,3,5,5-tetramethyl-2-oxo-lH-l--benzazepin-7-karboxamido)benzoát o teplotě tání 185 až 187°C. Příklad 17
Podobně jako v příkladu 13 se zmýdelněním 4 g ethylesterup- (1-propyl-l ,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxo-7-chinolin-karboxamido)benzoové kyseliny po překrystalování ze směsi 20 ethylacetátu a hexanu získá 2,7 g p-(1-propyl-l,2,3,4-tetrahydro--4,4-dimethyl-2-oxo-7-chinolinkarboxamido)benzoové kyseliny oteplotě tání 215 až 217°C. Příklad 1.8
Podobně jako v příkladu 11 se karbonylácí 7-brom-l-decyl--3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2(1H)-chinolinonu katalyzovanou palla-diem a reakcí s ethylesterem p-aminobenzoové kyseliny získá popřekrystalování z diisopropyletehru ethylester p-(l-decyl--1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxo-chinolinkarboxamido)ben-zoové kyseliny o teplotě tání 95 až 96°C.
Sloučenina bromu, použitá jako výchozí látka, se připraví,podobně jako v příkladu'11, tak, že se amid N- (3-bromfenyl) -£3,3-dimethylakrylové kyseliny alkyluje reakcí s decylbromidem a potécyklizuje za přítomnosti chloridu hlinitého. Isomerní sloučeninybromu získané cyklizaČní reakcí se v tomto případe rozdělístředotlakou chroraatografií na sloupci Merck (eluční činidlo:směs hexanu a ethylacetátu, 9:1). 7-bromchinolinsloučeninámá nižší hodnotu Rp a získá se ve formě žlutého oleje. ~ Příklad 19
Podobně jako v příkladu 13 se zmýdelněním ethylesterup-(1-decyl-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxo-chinolinkarbox-amido)benzoové kyseliny a po překrystalování ze směsi ethylace-tátu a hexanu získá p-(1-decyl-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl--2-oxochinilinkarboxamido)benzoová kyselina ve formě bílýchkrystalů o teplotě tání 161 až 163°C. Příklad 20
Podobně jako v příkladu 11 se karbonylací 7-brom-3,4-dihydro--1,4,4-trimethy1-2(1H)-chinolinonu (o teplotě tání 92 až 94°C)která je katalyzovaná palladiem, 21 a :reakcí s ethylesterem p-aminobenzoové kyseliny a po překrystalo- vání ze směsi methylenchloridu a etheru získá ethylester p-(l,2,3,4- -tetrahydro-1,4,4-trimethyl-2-oxo-7-chinólinkarboxamido)benzoové kyseliny o teplotě tání 129 až 130°C. . Příklad 21
Podobně jako v příkladu 13 se zmýdelněním ethylesterup-{1,2,3,4-tetrahydro-1,4,4-trimethyl-2-oxo-7-chinolinkarbox-amido)benzoové kyseliny a po překrystalování ze směsi ethylace-tátu a hexanu získá p-(l,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-2-oxo--7-chinolinkarboxamido)benzoová kyselina o teplotě tání 290 az292°C. Příklad 2,2 A. 14,62 g 1-tetraionu ve 45 ml.methylenchloridu ,se za chlazenísměsí ledu a chloridu sodného smísí s 29,3 ml anhydridu kyse-liny trifluoroctové a 8,40 g dusičnanu amonného. Po 18 hodi- . nách se směs opatrně, nalije na směs ledu a koncentrovaného. ..hydroxidu sodného a extrahuje diethyletherem. Organická, fáze:se postupně promyje roztokem uhličitanu sodného a roztokemchloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí chro-matografií na silikagelu (hexan/ethylacetát, 9 : 2} a potépřerkystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu (1 : 1) . Získáse 7,87 g 7-nitro-l-tetralon ve formě hnědavých krystalů oteplotě tání-10^ až B. 7,87 g 7-nitro-l-tetralonu se předloží do 55 ml AcOH, přidá se7,0 g NaN^ a směs se zahřívá na 60°C. Poté se pomalu přika- ^QVQ XU f J OC1 Xilj OXUJVt: dusík a teplota směsi stoupne na 90°C. Reakční směs se 0,5 hodiny- ponechá při této teplotě, poté ochladí, opatrně na- lije na směs ledu a 28% hydroxidu sodného.a extrahuje ethyl- acetátem. Exktrakt se promyje malým množstvím vody, vysuší a odpaří. Flash chromatografií na oxidu křemičitém (hexan/ 22 ,/ethylacetát (1 :1) až čistý ethylacetátj se získá 2,53 g 2,3,4,5-tetrahydro-8-nitro-2-oxo-lH-l-benzazepinu ve forměhnědých krystalů o teplotě tání 224 až 226°C, kromě toho takéregioisomerní laktam a nezreagovaná výchozí látka. C. K 650 mg 55¾ natriumhydridu ve 20 ml absolutního dimethyl-formamidu se přidá 2,53 g 2,3,4,5-tetrahydro-8-nitro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepinu a takto získaná směs se rozpustí ve 30 mlabsolutního dimethylformamidu. Roztok se míchá 1 hodinu, ochla-dí se na 0°C. Poté se k němu pomalu přikape 1,35 ml methyl-jodidu. Po 45 minutách se reakční směs nalije na led a extra-huje ethylacetátem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sod- ~ného,_vysuší a odpaří. Flash chromatografií na oxidu křemiči-tém (hexan/ethylacetát, 1 : 1) se získá 2,46 g 2737475-tétřa^*****'hydro-l-methyl-8-nitro-2-oxo-lH-l-benzazepinu ve'formě oranžo-vých krystalů, o teplotě tání 151 až 152°C. D. 1,34 g 2,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-8-nitro-2-oxo-lH-l-behz-azepinu se rozpustí v 90 ml absolutního ethanolu. Získanýroztok se hydrogenuje přes noc za přítomnosti 150 mg 5% palla-dia na uhlí, při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku.Získaný produkt se přefiltruje přes skleněnou nuČ a odpaří. Získá se 1,20 g 8-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2-oxo-- -ΙΗ-1-benzazepinu ve formě světle růžové pevné látky. E. Z 1,37 g monoethylesteru kyseliny tereftalové se zahříváníms 2,50 ml SOC12 na teplotu zpětného toku získá odpovídajícíchlorid. Tento acylchlorid se pečlivě vysuší za vysokého.vakuaa rozpustí v 5 ml absolutního pyridinu. Roztok se při 0°Cpřikape k 1,22 g 8-amino-2,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2-oxo--ΙΗ-1-benzazepinu předloženému v 5 ml abolut- ního pyridinu. Reakce se nechá probíhat 0,5 hodiny při teplo-tě místnosti. Poté se reakční směs nalije na směs ledu akoncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylace-tátem. Extrakt se promyje postupně roztokem uhličitanu sod-ného a roztokem chloridu sodného, vysuší se a zkoncentruje 23 za vakua na asi 15ml objem, přičemž se začne srážet konečnýprodukt. Přímou krystalizací se získá 1,90 g ethyl p-/(2,3,4,5--tetrahydro-l-methyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-8-yl)karbamoyl?ben-zoátu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 194,5 až 195,5°C. Příklad 23
Roztok 850 g ethyl p-/ (2,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2-oxo-lH--l-benzazepin-8-yl)karbamoyl/benzoátu ve 20 ml tetrahydrofuranua 10 ml ethanolu se smísí s 10 ml 1,2N hydroxidu sodného. Zprvudvoufázová směs se intenzivně míchá při 35°C, po 8 hodinách nali-je na směs ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové a bohatě .extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje malým množstvím roz-toku chloridu sodného, vysuší, zkoncentruje, opětovně refluxujev ethylacetátu a vysuší. Získá se 400-mg p-/ (-2,3,4,5-tetrahydro-l--methyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-8-yl) karbamoyl/benzoové -kyselinyve formě béžových krystalů o teplotě tání nad 270°C. Příklad 24
Podobně jako v příkladu 22 se z 4,4-dimethyl-l-tetralonu,jako výchozí látky, získá ethyl p-/(2,3,4,5-tetrahydro-l,5,5--trimetyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-8-yl) karbamoyl/benzoát ve forměbezbarvých krystalů o teplotě tání 174 až 175°C. Příklad 25
Podobně jako v příkladu 23 se z ethyl p-/(2,3,4,5-tetra-^γάΓθ-1ν5τ6·-ΐΓΪκβ^γ-1---2-ΌΧθ-ΐΉ=1-^βηζ3·ζβρΐη-8Ί=:γΤ)1ς3χ1ί3ίηθγ17'=·'“-"benzoátu, jako výchozí látky, získá p-/(2,3,4,5-tetrahydro-l,5,5--trimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-8-yl) karbamoyl/benzoová kyseli-ny ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání nad 250°C. 24' Příklad 26
Podobně jako v příkladu 11 se 2 7-brom-3,4-dihydro-4,4-di-methyl-l-butyl-2(1H)-chinolinonu, jako výchozí látky, získá ami-dací katalyzovanou palladiem ethyl p-( l-butyl-2,'3,4,5-tetrahydro--5,5-dimethyl-2-oxo-lH-l-beňzazepin-7-karboxamido) benzoát veformě béžových krystalů o teplotě tání 137 až 138°C. Příklad 2 7
Podobně jako v příkladu 9 se z ethyl p-(l-butyl-2,3,4,5--tetrahydro-5,5-dimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-7-karboxamido)-benázotu, jako výchozí látky, zísJcá*p^(l-butyl-2r,374*,5-tetra-·».· « hydro-5,5-dimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-7-karboxamido)benzoovákyselina ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 269 až^ 270°C. j Příklad 28
Podobně jako v předcházejících příkladech lze vyrobit ná-sledující sloučeniny: ethyl-p-/(1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-2-oxo-7-chinolyl)-karbamoyl/benzoát; p-/(1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-2-oxo-7-chinolyl)karbamoyl/benzoovou kyselinu; ethyl p-/(1,2,3,4-tetrahydro-l-propyl-4,4-dimethyl-2-oxo-7-chi-nolyl)karbamoyl/benzoát; p-/(1,2,3,4-tetrahydro-l-propyl-4,4-dimethyl-2-oxo-7-chinolyl)-karbamoyl)benzoovou kyselinu; ethyl p-(1,3,3~trimethyl-2-oxo-5-indolinkarboxamido)benzoát; 25 ethyl p-/(1,3,3-trimethy1-2-oxo-5-indolinyl)karbamoyl/benzoát; ethyl p-(1,3,3-trimethyl-2-oxo-6-indolinkarboxamido)benzoát;ethyl p-/(1,3,3-trimethyl-2-oxo-6-indolinyl)karbamoyl/benzoát; ethyl p-/(2,3,4,5-tetrahydro-1,3,3-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzaze-pin-8-yl)karbamoyl/benzoát; ethyl p-(2,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-8--karboxamido)benzoát; p-(2,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-8-karbox-amido)benzoovou kyselinu;___ ethyl p-/(2,3,4,5-tetrahydro-l-n-butyl-5,5zdimethyl-2-oxo-lH-l--benzazepin-7-yl)karbamoyl/benzoát; p-/ (2,3,4,5-tetrahydro-l-n-butyl-5,5-dimethyl-2-oxo-lH-l-benz-azepin-7-yl)karbamoyl/benzoovou kyselinu.
Příklad A
Tvrdé želatinové kapsle je možno vyrobit následujícímzpůsobem:
Složka mg/kapsle 1. prášek, získaný rozprašovacím sušením, -obsahu-j-í-c-í—7-5—%—sioučen-i-ny-obec něho-- vzorce I 200 2. natriumdioktylsulfosukcinát 0,2 3. natriumkarboxymethylcelulóza 4,8 •4— mi-krokryšta±i-cká—ce-lui-oza—:-8'6v0 5. mastek 8,0 6. stearan horečnatý 1,0
Celkem 300 26
Rozprašovacím sušením se získá prášek, jehož základem jeúčinná látka, želatina a mikrokrystalická celulóza a který vy-kazuje střední velikost zrn pod l^u {podle autokorelační spektro-skopie) . Takto získaný prášek se navlhčí vodným roztokem natrium-karboxymethylcelulózy a natriumdioktylsulfosukcinátu a prohněte.Získaná masa se granuluje. Granulát se·vysuší, prošije a smísís mikrokrystalickou celulózou, mastkem a stearanem horečnatým.Práškem se plní kapsle velikosti 0.
Příklad B
Tablety^ je Nožno vyrobit následujícím způsobem:
Složka mg/tableta 1. Sloučenina obecného vzorce I ve formě jemně mletého prášku 500 2. práškový mléčný cukr 100 3. bílý kukuřičný škrob . 60 4. Povidone K30 8 5. bílý kukuřičný škrob 112 6. mastek 16 7. stearan hořečnatý 4 1 '-'T ·
Celkem 800
Jemně mletá účinná látka se smísí s mléčným cukrem a jed·ním dílem kukuřičného škrobu. Směs se navlhčí vodným roztokemPovidone K30 a prohněte. Získaná masa se granuluje, granulátse vysuší, prošije a smísí se zbývajícím kukuřičným Škrobem,mastkem a stearanem horečnatým a lisuje na tablety vhodné ve-likosti.
Příklad C Měkké želatinové kapsle je možno vyrobit následujícímzpůsobem: 27
Složka mg/kapsle 1. sloučenina obecného vzorce I 50 2. triglycerid 450
Celkem 500 10 g sloučeniny obecného vzorce I se za míchání, v atmosfé-ře inertního plynu, bez přístupu světla rozpustí v 90 g triglyceridu se středně dlouhým řetězcem. Tento roztok se zpracuje naměkké želatinové kapsle obsahující po 50 mg účinné látky.
Příklad' D
Lotion je možno vyrobit následujícím způsobem: *
Složka 1. sloučenina obecného vzorce I, 3,0 g jemně mletá 2. Carbopol 934 0,6 g 3. hydroxid sodný q.s. do pH = 6 4. ethanol, 94 % 50,0 g 5. demineralizovaná voda do 100,0 g
Bez přístupu světla se smísí účinná látka se směsí 94% etha-nolu—a—vody—Bo—směe-i—se—ze-mí-e-háné—p#idá-vá—Garfeopol—9-3-4-,—do-kud-nedojde k plnému zželírování. Poté se pH směsi upraví přidánímhydroxidu sodného.
Claims (12)
- I PATENTOVÉ N A R OK Y1. Amidy karboxylových kyselin obecného vzorce I kdepředstavuje atom vodíku, představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo kation; nižší alkylskupinu, nižší alkoxy- (Wfc* s kup inu _ nebo^atotn^halogenu; hi M představuje skupinu -CONH- nebo -NHCO-; 3 4 '5 X a Y představuje skupinu-obecného vzorce >CR R nebo -CONR R^, r^, r6a r? představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu; 6 7 2 představuje skupinu obecného vzorce XR R ; R5 představuje alkylskupinu a n představuje číslo 0, 1 nebo 2; přičemž alesoon jeden ze zbytků X a Y představuje skupinu obec-ného vzorce -CONR kterýžto zbytek je vázán k fenylovému kru-hu prostřednictvím atomu dusíku; a farmaceuticky vhodné soli karboxylových kyselin obecného vzor-ce I
- 2. Amidy podle nároku 1, v nichž n představuje číslo 1.nebo 2.
- 3. Amidy podle nároku 1 nebo 2, v nichž X představuje sku- 5 * pinu obecného vzorce -OCNR - a Y představuje skupinu obecného6 7 vzorce >CR R . II
- 4. Amid podle nároku 3, kterým je p-/(1,2,3,4-tetra-hydro-1,4,4-trimethyl-2-oxo-6-chinolyl) karbamoyl/benzoová ky-selina.
- 5. Amidy podle nároku 3, zvolené ze souboru zahrnují-’ čího ethyl p-/ (2,3,4,5-tetrahydro-l,5,5-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzaze-pin-7-yl)karbamoyl/benzoát; ethyl p- (2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepin--7-karboxamido)benzoát; ethyl p-/ (2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3-trimethyl-2-oxo-l-benzazepin--7-yl)karbamoy Γ/benzoát; - ethyl p-/ (2,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-7--yl)karbamoy1/benzoát; p-/ (2,3,4,5-tetrahydro-l, 5,5-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-7--yl)karbamoyl/benzoová kyselinu p-/ (2,3,4,5-tetrahydro-l, 3,3-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-7-yl)karbamoyl/benzoovou kyselinu; p—/ (2,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-7-yl) karba-moyl/benzoovou kyselinu; rac-p-/ (2,3,4,5-tetrahydro-l, 3,5,5-tetramethyl-2-oxo-lH-l-benz-azepin-7-yl)karbamoyl/benzoovou kyselinu; p— (2,3,4. 5-tetrahydro-l, 5,5-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-7--karboxamido)benzoovou kyselinu; p- (2,3,4,5-tetrahydro-l, 3,3-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-7--karboxamido)benzoovou kyselinu; . p"- (2,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2-oxo-IH-l-ben2ažepin=7=karbox-- - amido)benzoovou kyselinu; rac-p- (2,3,4,5-tetrahydro-l, 3-dimethy 1-2-oxo-lH-l-benzazepin--7-karboxamido)benzoovou kyselinu; III rac-p-/2,3,4,5-tetrahydro-l,3-dimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-8--karboxamido)benzoovou kyselinu; ethylester p-/(1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-6-chinolyl)-karbamoyl/benzoové kyseliny; ethylester p-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-2-oxo-6-chino-linkarboxamido)benzoové kyseliny; ρ-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-2-oxo-6-chinolinkarboxami-do)benzoovou kyselinu; ethyl p- (2,3,4,5-tetrahydro-l,5,5-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzaze-pin-7-karboxamido)benzoát; ethyl p-(2,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-7- -karboxamido)benzoát; ·> ·ΙΜ·.»Ι»ιΚ.Ι«Μμ. j·»·— .' II*· lil ethyl rac-p-(2,3,4,5-tetrahydro-l,3,5,5-tetramethyl-2-oxo-lH-l- •Jí* -benzazepin-7-karboxamido)benzoát; ethyl p-(l-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-5,5-dimethyl-2-oxo-lH-l-benz-azepin-7-karboxamido)benzoát a p-(l-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-5,5-dimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepin--7-karboxamido)benzoovou kyselinu.
- 6. Amidy podle nároku 1, v nichž Y představuje skupinu 5 obecného vzorce -CONR a X představuje skupinu obecného vzorce>CR6R7.
- 7. Amidy podle nároku 6, zvolené ze souboru zahrnujího rac-p- (2,3,4,5-tetrahydro-l,3,5,5-rtetramethyl-2-oxo-lH-l-benz-azepin-7-karboxamido)benzoovou kyselinu; ethylester p-(1-propyl-l,2,3,5-tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxo-7--chinolinkarboxamido)benzoové kyseliny; ethyl rac-p-(2,3,4,5-tetrahydro-l,3-dimethyl-2-oxo-lH-l-benzaze-pin-8-karboxamido)benzoát; p-(1-propyl-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxo-7-chinolin-karboxamido)benzoovou kyselinu; XV ethylester p-(1-decyl-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxochi-nolinkarboxamido)benzoové kyseliny; p— (1-decyl-l, 2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2-oxochinolinkarbox-amido)benzoovou kyselinu; ethylester p-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-2-oxo-7-chino-linkarboxamido)benzoové kyseliny; p- (1,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-2-oxo-7-chinolinkarboxami-do)benzoovou kyselinu; ethyl p-/ (2,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-8.-yl)karbamoyl/benzoát; p-/(2,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-8-yl) kar-bamoyl/benzoovou kyselinu; - ' ... ... ethyl p-/ (2,3,4,5-tetrahydro-l,5,5-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzaze-.pin-8-yl)karbamoyl/benzoát a p-/ (2,3,4,5-tetrahydro-l, 5,5-trimethyl-2-oxo-lH-l-benzazepin-8--yl) karbamoyl/benzoovou kyselinu.
- 8. Amidy podle.nároku 1 nebo 2, v nichž X a Y předsta-vuje skupinu obecného vzorce CONR^-.
- 9. Amidy podle nároku 8,. zvolené ze souboru zahrnujícího ethyl p-(2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3,5-tetramethyl-2,4-dioxo-lH-l,5--ben2odiazepin-7-karboxamido) benzoát;· ethyl p-/(2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3,5-tetramethyl-2,4-dioxo-lH--1,5-benzodiazepin-7-yl)karbamoyl/benzoát; _p-/ (2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3,5-tetramethyl-2,4-dioxo-lH-l,5-benzo- t ~··=:··=~' dxazepin—7—yl) karbamoyl·} benzoovou '"'kyselinu a~—- p-(2,3,4,5-tetrahydro-l,3,3,5-tetramethyl-2,4-dioxo-lH-l,5-benzo-diazepin-7-karboxamido)benzoovou kyselinu. - .Δλ v
- 10. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až.' 9 propoužití jako léčiva.
- 11. Farmaceutický přípravek, vyznačující setím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a obvykléfarmaceutické pomocné látky.
- 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu farma-ceutického přípravku pro léčení a profylaxi zánětlivých, aler-gických, rheumatických a imunologických onemocnění, zejména aknéa. psoriasis; jakož i keratosis senilis.z n a č uvzorce II Způsob výroby sloučeninjící se tím, obecného vzorce Γ,~τ vý -še že sloučenina obecného" í·(II) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III(III) COORn nebo se sloučenina obecného vzorce IV(IV) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V VIa oxidem uhelnatým za přítomnosti přechodového kovu a aminu; přičemž a) symbol A představuje karboxylovou skupinu nebo její reaktivníderivát a B představuje aminoskupinu; nebo b) symbol A představuje aminoskupinu a B předsatvuje karboxylovou skupinu-n'eb'o—je^í-feaKtivirí-'děFiváli; : a rH. představuje nižší, alkylskupinu; a ostatní symboly mají shora uvedený význam; a a je-li to žádoucí, zmýdelní se esterskupina obecného vzorce11 * COOR. a vytvořená kyselina se izoluje jako taková nebo ve forměsvé soli. ΜΡ-188-92-ΗΟ
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH86391 | 1991-03-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS83892A3 true CS83892A3 (en) | 1992-10-14 |
Family
ID=4196940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS92838A CS83892A3 (en) | 1991-03-21 | 1992-03-19 | Novel amides of carboxylic acids, process of their preparation andpharmaceutical compositions based thereon |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5216148A (cs) |
| EP (1) | EP0504695A1 (cs) |
| JP (1) | JPH07165709A (cs) |
| KR (1) | KR920018029A (cs) |
| AU (1) | AU649308B2 (cs) |
| BR (1) | BR9200951A (cs) |
| CA (1) | CA2061662A1 (cs) |
| CS (1) | CS83892A3 (cs) |
| FI (1) | FI921135A (cs) |
| HU (1) | HUT60465A (cs) |
| IE (1) | IE920907A1 (cs) |
| IL (1) | IL101242A (cs) |
| IS (1) | IS3823A (cs) |
| MX (1) | MX9201143A (cs) |
| MY (1) | MY131268A (cs) |
| NO (1) | NO921105L (cs) |
| NZ (1) | NZ241953A (cs) |
| TW (1) | TW221425B (cs) |
| UY (1) | UY23386A1 (cs) |
| YU (1) | YU24792A (cs) |
| ZA (1) | ZA921889B (cs) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5599548A (en) * | 1995-05-08 | 1997-02-04 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Skin care compositions containing fatty acid amides and retinol or retinyl ester |
| ZA9610853B (en) | 1995-12-29 | 1998-04-06 | Smithkline Beecham Corp | Processes and intermediates for preparing pharmaceuticals. |
| US5716627A (en) * | 1996-04-25 | 1998-02-10 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Skin care compositions containing fatty acid amides, azoles, and retinol or retinyl ester |
| US5693330A (en) * | 1996-04-25 | 1997-12-02 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Skin care compositions containing melinamide and a retinoid |
| US5955092A (en) * | 1996-09-27 | 1999-09-21 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Skin care compositions containing an n-substituted fatty acid amide and retinol or retinyl ester |
| US5747051A (en) * | 1996-09-27 | 1998-05-05 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Skin care compositions containing an amide of a hydroxy fatty acid and a retinoid |
| IL146222A0 (en) | 1999-04-30 | 2002-07-25 | Univ Michigan | Therapeutic applications of pro-apoptotic benzodiazepines |
| US7144880B2 (en) | 1999-04-30 | 2006-12-05 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions relating to novel compounds and targets thereof |
| US20060025388A1 (en) | 1999-04-30 | 2006-02-02 | Glick Gary D | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
| US20040176358A1 (en) * | 1999-04-30 | 2004-09-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
| US20050113460A1 (en) * | 1999-04-30 | 2005-05-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
| MXPA02005070A (es) * | 1999-11-18 | 2003-09-25 | Antexpharma Inc | 1-benzazepinas sustituidas y derivados de las mismas. |
| TW200508197A (en) * | 2003-03-31 | 2005-03-01 | Ucb Sa | Indolone-acetamide derivatives, processes for preparing them and their uses |
| US20050202055A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-15 | Koichi Shudo, Tokyo, Japan | Anti-wrinkle agent |
| US20050272723A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-12-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function |
| US20060052369A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
| AU2006203946B2 (en) * | 2005-01-03 | 2009-07-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
| WO2007053193A2 (en) | 2005-06-01 | 2007-05-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Unsolvated benzodiazepine compositions and methods |
| US20070105844A1 (en) * | 2005-10-26 | 2007-05-10 | Regents Of The University Of Michigan | Therapeutic compositions and methods |
| WO2007053725A2 (en) | 2005-11-01 | 2007-05-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Novel 1,4-benzodiazepine-2,5-diones with therapeutic properties |
| US7759338B2 (en) * | 2006-04-27 | 2010-07-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Soluble 1,4 benzodiazepine compounds and stable salts thereof |
| CA2659549C (en) | 2006-06-09 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
| BRPI0808653A2 (pt) | 2007-03-09 | 2014-08-19 | Univ Michigan | Composições e métodos referindo-se a novos compostos e alvos dos mesmos. |
| US8324258B2 (en) | 2007-09-14 | 2012-12-04 | The Regents Of The University Of Michigan | F1F0-ATPase inhibitors and related methods |
| RU2010122902A (ru) | 2007-11-06 | 2011-12-20 | Дзе Риджентс оф дзе Юниверсити оф Мичиган (US) | Бензодиапениноновые соединения, применимые в лечении кожных состояний |
| AR070449A1 (es) | 2008-02-22 | 2010-04-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | Compuesto de benzodiazepina y composicion farmaceutica |
| EP2352724B1 (en) | 2008-09-11 | 2015-04-22 | The Regents of the University of Michigan | Aryl guanidine f1f0-atpase inhibitors and their medical use |
| WO2010121164A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | The Regents Of The University Of Michigan | 1,4-benzodiazepinone compounds and their use in treating cancer |
| TWI481601B (zh) | 2009-08-21 | 2015-04-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | 含氮化合物及藥學組成物 |
| EP2468733A4 (en) | 2009-08-21 | 2013-02-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | PROCESS FOR PRODUCING BENZO [B] [1,4] DIAZEPINE-2,4-DIONE COMPOUND |
| EP2470020A4 (en) | 2009-09-18 | 2013-03-13 | Univ Michigan | BENZODIAZEPINONE COMPOUNDS AND TREATMENT METHODS THEREWITH |
| CA2915237C (en) | 2009-11-17 | 2017-10-10 | The Regents Of The University Of Michigan | 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties |
| ES2703752T3 (es) | 2009-11-17 | 2019-03-12 | Univ Michigan Regents | 1,4-Benzodiazepina-2,5-dionas y compuestos relacionados que presentan propiedades terapéuticas |
| EP2563761A1 (en) | 2010-04-29 | 2013-03-06 | The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Activators of human pyruvate kinase |
| JP2012184225A (ja) * | 2011-02-18 | 2012-09-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3803775A1 (de) * | 1988-02-09 | 1989-08-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE3818830A1 (de) * | 1988-06-03 | 1989-12-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Bicyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, deren vorstufen, und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| AU626881B2 (en) * | 1988-07-14 | 1992-08-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals |
-
1991
- 1991-03-19 BR BR929200951A patent/BR9200951A/pt not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-02-20 TW TW081101237A patent/TW221425B/zh active
- 1992-02-20 AU AU11089/92A patent/AU649308B2/en not_active Ceased
- 1992-02-21 CA CA002061662A patent/CA2061662A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-27 US US07/842,662 patent/US5216148A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-09 EP EP92103970A patent/EP0504695A1/de not_active Withdrawn
- 1992-03-12 YU YU24792A patent/YU24792A/sh unknown
- 1992-03-13 NZ NZ241953A patent/NZ241953A/en unknown
- 1992-03-13 ZA ZA921889A patent/ZA921889B/xx unknown
- 1992-03-16 HU HU9200871A patent/HUT60465A/hu unknown
- 1992-03-16 MX MX9201143A patent/MX9201143A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-03-16 IL IL10124292A patent/IL101242A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-17 JP JP4090152A patent/JPH07165709A/ja active Pending
- 1992-03-17 FI FI921135A patent/FI921135A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-03-19 MY MYPI92000458A patent/MY131268A/en unknown
- 1992-03-19 CS CS92838A patent/CS83892A3/cs unknown
- 1992-03-20 IS IS3823A patent/IS3823A/is unknown
- 1992-03-20 IE IE090792A patent/IE920907A1/en unknown
- 1992-03-20 KR KR1019920004612A patent/KR920018029A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-03-20 NO NO92921105A patent/NO921105L/no unknown
- 1992-03-20 UY UY23386A patent/UY23386A1/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UY23386A1 (es) | 1992-11-05 |
| KR920018029A (ko) | 1992-10-21 |
| EP0504695A1 (de) | 1992-09-23 |
| JPH07165709A (ja) | 1995-06-27 |
| US5216148A (en) | 1993-06-01 |
| AU649308B2 (en) | 1994-05-19 |
| HUT60465A (en) | 1992-09-28 |
| IE920907A1 (en) | 1992-09-23 |
| IL101242A (en) | 1995-12-08 |
| NZ241953A (en) | 1994-11-25 |
| TW221425B (cs) | 1994-03-01 |
| FI921135A (fi) | 1992-09-22 |
| CA2061662A1 (en) | 1992-09-22 |
| NO921105D0 (no) | 1992-03-20 |
| ZA921889B (en) | 1992-11-25 |
| IS3823A (is) | 1992-09-22 |
| NO921105L (no) | 1992-09-22 |
| BR9200951A (pt) | 1992-11-17 |
| MY131268A (en) | 2007-07-31 |
| YU24792A (sh) | 1994-09-09 |
| HU9200871D0 (en) | 1992-05-28 |
| MX9201143A (es) | 1992-10-01 |
| IL101242A0 (en) | 1992-11-15 |
| AU1108992A (en) | 1992-09-24 |
| FI921135A0 (fi) | 1992-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS83892A3 (en) | Novel amides of carboxylic acids, process of their preparation andpharmaceutical compositions based thereon | |
| KR960000852B1 (ko) | 퀴놀린형 메발로노락톤 | |
| JP6715357B2 (ja) | イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体およびその使用 | |
| KR19990071542A (ko) | 레티노이드형 생리활성을 갖는 테트라히드로나프타렌, 크로만,티오크로만 및 1,2,3,4-테트라히드퀴놀린 카르복실산의 아릴 또는 헤테로아릴 아미드 | |
| PL186404B1 (pl) | Arylowe i heteroarylowe amidy kwasów karboksylowych posiadające czynność retynopodobną | |
| AU2001249619A1 (en) | Carbamate caspase inhibitors and uses thereof | |
| EP1268425A2 (en) | Carbamate caspase inhibitors and uses thereof | |
| JPH01125322A (ja) | アルドース還元酵素阻害剤 | |
| US3349088A (en) | Therapeutically valuable 1, 2-dihyro-1, 2, 4-benzotriazine derivatives and process for preparation thereof | |
| SU999972A3 (ru) | Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров | |
| WO1998022442A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors | |
| HUT65778A (en) | Process for preparing hydroxyamidine derivatives and pharmaceutical comp. containing them | |
| HU200761B (en) | Process for producing chromone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| PL166481B1 (en) | Method of obtaining novel bezazepine compounds | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| US4109087A (en) | 1,4- AND 4,10-Dihydro-4-oxo-pyrimido[1,2-a]benzimidazole-3-carboxylic acid amides | |
| EP0356673A2 (en) | Substituted 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridines and process for their preparation | |
| EP0121806B1 (en) | Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives and compositions containing them | |
| JP2686887B2 (ja) | ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 | |
| US4016267A (en) | Sulfacytosine derivatives | |
| EP0089426B1 (en) | 2-amino-6-biphenylacetic acids | |
| JPH02196769A (ja) | 新規なスルホンアニリド誘導体 | |
| SI9210247A (sl) | Novi amidi karboksilne kisline | |
| US4146626A (en) | 8-adamantylaminomethyl ergolene derivatives | |
| JP3000298B2 (ja) | ピロロチアゾール誘導体及びこれを含有する肝疾患予防・治療剤 |