CS47792A3 - Process for preparing 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine - Google Patents

Description

t.

Způsob přípravy 9-amino-l, 2,3,4-tetrahydtoakgidinu

Oblast technikv I — > í ÍSe-ci-<% i -<

Vynález se týká způsobu přípravy 9-amino-l,2,3,4-tetra-hydroakridinu reakcí 2-aminobenzonitrilu s: cyklohexanonem a mono-hydrátem kyseliny p-toluensulfonové v xylenech,.

Dosavadní stav techniky Příprava hydrochlořidové soli 9-amino-l,2,3-4-tetrahydro-akridinu, známé jako takrin, a jejích derivátů je známa. V časopisu Journal of Heterocyclic Chemistry, sv. 5, 1968,je na stránkách 737 až 739 popsána syntéza tetrahydroakridonů zapoužití kyseliny p-toluensulfonové touto reakcí: 0

J. Bielavsky v.časopisu Collection Czechoslov. Chem. Com-mun*,sv. 42, 1977, str.2802 až 2808 popisuje přípravu analogů ta-krinu Hoffmannovou degradací amidů. Tento postup se uvádí jako vý- - 2 - hodný zejména pro přípravu takrinu. Avšak výtěžek při tomto po-stupu činí přibližně pouze 65 %. V časopisu Tetrahedron Letters, č. 20, 1963, str. 1277 až1281 se popisuje přímá syntéza aminochinolinů včetně takrinu. Pnitéto methodě se však používá chlorid zinečnatý a pracuje se zavelmi vysokých teplot.

Rovněž v časopisu Tetrahedron Letters, č. 27, 1986, str, .5323 až.5326 se popisuje syntéza tetrahydroakridinu z iminu za po=užit í2; O ekv -^lithiumdiis onronylamidu í LDA l=v tetr ahyrir ofuranu -....Neuvádí se však syntéza takrinu.. V Časopisu Synthesis, 1985, str. 547 až 548 se popisujesyntéza takrinu za použití oxidu fosforečného, přičemž výtěžekvšak činí pouze 30 %.

Podstata vynálezu Žádná z výše uvedených method nemá výhody způsobu podlevynálezu, při němž se dosahuje vysokého výtěžku a získá se pro-dukt vysoké" čistoty.

Podstata způsobu přípravy 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakri-dinu vzorce I

spočívá po d 1θ vyn ále zu vt o mž e s e 2 - ami n o be nz o ni tr iT v z oř cer-ϊΐ—

(II)

nechá reagovat s cyklohexanonem vzorce III - 3 - (III)

v přítomnosti více než Ϊ ekv. monohyďrátu kyseliny p-toluensulfonovév xylenech. Vzniklou volnou bázi lze snadno přeměnit v hydrochlo-ridovou sůl, známou jako takrin, reakci s kyselinou chlorovodíko-vou. Při způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že se roztok

2- aminóbenzonitrilu v xylenech zahřívá při teplotě zpětného tokuza míchání s 0,02 až 0,05 ekv, monohydrátu kyseliny p-toluensul-fonové. Během zahřívání, pod zpětným chladičem se přidá cyklohexa-non v xylenech. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu.S až 12 hodin, načež se ochladí a přidá se další 1,0 až 1,5. ekv. mo-nohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Pak se v zahřívání pod zpět-ným chladičem pokračuje do 3 až 7 hodin. Produkt v podobě soli ky-seliny p-toluensulfonové se izoluje odfiltrováním. Zalkalizovánímtohoto produktu vodným roztokem hydroxidu sodného a následnou ex-trakcí dichlormethanem se získá vyráběný produkt, takrin, v podoběvolné báze. ~ ——

Způsob podle vynálezu lze provádět v různých rozpouštěd-lech, jako jsou aromatické uhlovodíky, halogenované aromatické uhlo-vodíky nebo aromatické ethery. Příkladem aromatických uhlovodíkůjsou xyleny, toluen a mesitylen., Příklady vhodných halogenovanýchrozpouštědel jsou chlorhenzen, p-, m- nebo o-dichlorbenzen a 2-, 3- nebo 4-chlortoluen. Aromatické ethery, kterých je.možno použítpři způsobu podle vynálezu, zahrnují anisol, p-, m- nebo o-dimethoxybenzen a 2-, 3- nebo 4-methylanisol. Výhodným rozpouštědlem jsouxyleny, například směs p-, m- a o-isomerů.

Poměr množství rozpouštědla k množství reakčních složekje v rozmezí od 5:1 do 15:1 obj./hmot. Výhodný je poměr 10:1.

Jako katalyzátoru se používá kyseliny, aby reakce proběhla v jednom stupni, a. obvykle používaným typem katalyzátoru je 3ron- sledova kyselina.Příklady kyselin, jichž lze použít jako katalyzá- - 4 - toru, zahrnují kyselinu p-toluensulfonovou a její hydráty, kyse-linu methansulfonovou a kyselinu sírovou. Výhodným katalyzátoremje monohydrát kyseliny p-toluensulfonové. *

Poměr množství katalyzátoru k množství 2-aminobenzonitriluje v rozmezí 1,C2 až 1,6 molu/mol. Výhodný poměr je 1,02.

Syntéza podle vynálezu se obvykle provádí při teplotě při-bližně 110 °C až asi 180 °C. Výhodným teplotnám rozmezí pro pro-vádění syntézy je přibližně 130 °C až asi 150 °C, zejména pak te-plota' přibližně”145 -- - --= - ----- — - = =

Reakce k úplnému proběhnutí vyžaduje zpravidla 10 až 15hodin. Avšak výhodná doba trvání reakce je 11 až 12 hodin.

Mezi některé z výhod způsobu podle vynálezu patří: 1) Výhodnost jednostupnového postupu, kterého lze použít pro ko-merční výrobu této důležité sloučeniny. 2) Možnost získat takrin ve vysokém výtěžku. 3) Způsob je bezpečný pro - okolní prostředí, protože nezahrnuje <použití toxických kovů, jako je zinek. 4) Způsob se provádí při teplotě; nižší než 150 °C a lze jej vhod-ně provádět šaržovitým postupem. 5) Xyleny použité jako rozpouštědlo lze snadno zachycovat a znovupoužít, což přispívá ke snížení provozních nákladů a. k efek-tivnosti vůči okolnímu prostředí. 6) Způsob je snadno proveditelný, nebol se nepoužívá žádných tě-kavých plynných reakčních složek ani nevznikají žádné takovétovedlejší produkty, jako je tomu například u způsobu pracujícíms oxychloridem fosforečným, nebo s amoniakem a bromem při Hoff- -----mannově degradaci amidů.- — - - —-----------------— Všechny uvedené vyhody způsobují, že způsob podle vynálezupředstavuje pokrok oproti dosavadnímu stavu techniky.

Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příkladu prove-dení, v nichž všechny díly, poměry a procenta jsou hmotnostní, po-kud není jinak uvedeno. - 5 - Příklady provedení vynálezu Příklad 1 •7 Syntéza 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridinuΪ * . s............ „Do .baňky o objemu 200 ml s, kulovitým dnem a třemi_hrdly, vybavené shora poháněným míchadlera, Dean-Starkovým odlučovačem ateploměrem, se vnese 6,67 g 2-aminobenzonitrilu, 66,7 mlxylenů a0,213 g monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové. Roztok se za mí-chání zahřeje na teplotu zpětného toku, po jejímž dosažení se kněmu během 40 minut přikape roztok 8,78 ml cyklhexanonu v 8,8 mlxylenů za současného odstraňování vody azeotropickou destilací,,

Směs se pak zahřívá pod zpětným chladičem dalších 10 hodin, načežs;e mírně ochladí a. přidá se k ní dalších 10,71 g; monohydrátu kyse-liny p-toluensulfohové. V míchání směsi se pak pokračuje dalších5 hodin· Po ochlazení na teplotu místnosti se vzniklý surový pro-dukt izoluje odfiltrováním a sušením za sníženého tlaku, čímž sezíská 20,4 g; tuhé látky. 18 g; této látky se rozdělí mezi 95 ml di-chlormethanu a 38 ml 5 %ního vodného roztoku hydroxidu sodného. > Zásaditá vodná fáze se extrahuje dalším množstvím (47,5 ml) dichlor- i methanu a spojené organické fáze se promyjí 75 ml vody. Roztok.se -pakmíchá s 0,56 g aktivníhouhlía llguhliČitanudraselného, načež se přefiltruje přes filtrační pomůcku Celíte, propláchne di-chlormethanem a flitrát se zahustí na rotační odparce, čímž se zí-ská 9,7 g (celkový výtěžek 93,4 %) vyráběného produktu, 9-amino- 1,2,3,4-tetrahydroakridinu, v podobě tuhé látky o čistotě vyšší než99 % podle analýzy plynovou chromatografií. Příklad 2 Přeměna volné báze takrinu v hydrochlorid takrinu

Takrin (10 g, volná báze) v 50 ml 6 N kyseliny chlorovodí-kové se za míchání zahřívá, až se všechny tuhé podíly rozpustí. Roztok se za horka dekantuje do čisté baňky a: přidá se 50 ml acetoni-trilu. Ochlazením se vyloučí hydrochloridová sůl takrinu, která seizoluje při teplotě 0 °C a vysuší za sníženého tlaku, čímž se získátuhá látka v 90 %ním výtěžku. 5 g hydrochloridové sole takrinu se překrysťaluje ze 42 mlsměsi acetonitrilu s vodou (3:1 obj./obj.). Po vyloučení tuhé látkyse přidá ještě 28 ml acetonitrilu. aby bylo možno suspenzi lépemíchat. Vzniklá tuhá látka se izoluje při teplotě 0 °C, načež s<vysuší ze sníženého tlaku. Výtěžek tuhé látky činí 90 %. Její či-stota je vyšší než 99,9 % podle výsledku analýzy provedené methodouvysokotlaké kapalinové chromatograíie.

Průmyslová využitelnost

Takrin se ukázal být velmi vhodným lékem pro léčení růz-hých poruch paměti, projevujících se.sníženou choliner.gickou funkcí,jako je například Alzheiraerova. nemoc.

Claims (5)

1 -< ; • · í>'.‘ i t l. O < o . í í £? '· n Á r o k Yljřc Iř í5m ,< 1 0? PATENTOVÉ L_L; Ϊ» Způsob přípravy 9-3miho-i;2,3,4-tétr'ahýdroakridinu· NHg vzorce I

(I), vyznačující se tím, že se 2—aminobenzonitrilvzorce. II

(II) nechá reagovat s cyklohexanonem vzorce III O

(III) v přítomnosti kyselého katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle,

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující set í m , že se použije rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnu-jící xyleny, toluen, aromatické ethery, jako je anisol a dimethoxy-benzen, a halogenované aromatické uhlovodíky, jako je chlorbenzen a dichlorbenzen,

3. Způsob podle nároku 2, vyznačuj ící set í a , že jako rozpouštědla se použije xylenů. '4 - 8 -

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se použije kyselého katalyzátoru vybraného ze skupinyzahrnující monohydrát kyseliny p-toluensulfonové, kyselinu aethan-sulfonovou a kyselinu sírovou, $

5. Způsob podle nároku 4, vyznačují c í setím, že jako kyselého katalyzátoru se použije monohydrátu.kyse-liny p-toluensulfonové a. jako rozpouštědla se použije xylenů.i í - Se^Způaůb ppdle^nárdku^IV^v ý ž ň a č u j í \á í s e t ' v ',,J . A, _t_í_m-,-že-se-produkt— získáný-v-podobě. volné báze, přeniěn£ v-hydFo-%hloridovou sůl reakcí volné báze s kyselinou chlorovodíkovou^* i