CS277545B6 - Process for preparing hydroxy carboxylic acid oligoesters - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy oligoesterů hydroxykyselin dehydratací odvodněných hydroxykyselin, popřípadě jejich směsi v přítomnosti kyselého katalyzátoru při postupně se snižujícím tlaku a postupně se zvyšující teplotě spočívá v tom, že se při zvyšování teploty na90až210°Ck reakční směsi přidává alkohol s počtem uhlíků 8 až 24, s výhodou ve stadiu 60 až 99 % požadovaného stupně konverze, po 2 až 5ti hodinách se odebírají z reakční směsi vzorky a koncentrace alkoholů v reakční směsi se upravuje v rozmezí 0,001 až 0,3 % hmot.Process for preparing hydroxy acid oligoesters by dehydration dehydrated hydroxy acids, optionally mixtures thereof in the presence of an acid catalyst at gradually decreasing pressure and gradually as the temperature rises, it is while raising the temperature to 90-210 ° Ck reaction alcohol with the number of carbons 8 to 24, preferably at a stage of 60 to 99% of the desired conversion rates, after 2 to 5 hours are collected from the reaction mixture sample and alcohol concentration in the reaction mixture is adjusted in the range 0.001 to 0.3 wt.

Description

Oblast technikyField of technology

Vynález se týká způsobu přípravy biokompatibilních oligoesterů alifaticikých hydroxykyšelín.The invention relates to a process for the preparation of biocompatible oligoesters of aliphatic hydroxy acids.

Dosavadní stav technikyPrior art

Zahříváním některých hydroxykyselin při sníženém tlaku dochází k polyesterifikaci. Prvním podrobněji prozkoumaným polyesterem uvedeného typu je produkt odvozený od kyseliny mléčné, který se nazývá kyselina polymléčná nebo polylaktid. Dosavadní znalosti o průběhu reakce byly shrnuty již v roce 1944. Zvýšená pozornost kyselině polymléčné a obdobným polyesterům byla věnována od počátku 70. let, po vypracování její dvoustupňové syntézy z cyklického dimeru - laktidu. Výsledkem polymerace s otevřením kruhu jsou vysokomolekulární polymery o molekulové hmotnosti až několik set tisíc Daltonů. Reakce tohoto typu probíhá v přítomnosti katalyzátorů, nejčastěji sloučenin cínu.By heating some hydroxy acids under reduced pressure, polyesterification occurs. The first polyester to be examined in more detail of this type is a lactic acid-derived product called polylactic acid or polylactide. The existing knowledge about the course of the reaction was summarized as early as 1944. Increased attention was paid to polylactic acid and similar polyesters from the early 70's, after the elaboration of its two-step synthesis from the cyclic dimer - lactide. Ring-opening polymerization results in high molecular weight polymers with molecular weights of up to several hundred thousand Daltons. The reaction of this type takes place in the presence of catalysts, most often tin compounds.

Polykondenzační reakce, která vychází z hydroxykyselin, probíhá při teplotě vyšší než 100 °C. Kontinuálním odstraňováním vody z alifatické hydrosykyseliny s počtem uhlíkových atomů do 6 při sníženém tlaku a prodloužením doby reakce na několik desítek hodin je možno dosáhnout maximální hmotnostně střední relativní molekulovou hmotnost až 10 tisíc při stupni dehydratace 99,28 %. Reakce probíhá s malým výtěžkem, v závislosti na druhu a čistotě vstupních monomerů. Produkty jsou nestandardní, mají vysoký rozptyl molekulových hmotností. Pro dosažení vyšších hodnot molekulových hmotností produktů polykondenzační reakce se s výhodou používají kyselé katalyzátory. Při použití katexů byly připraveny polymery o hmotnostně střední relativní molekulové hmotnosti až 35 tisíc. (Pat. Franc. FR 2 464 973, Ogawa, Y. et al., Chem. Pharm. Bull., 36, 1988, s. 1095). Přidání kysliny pyrofosforečné do reakční soustavy v pokročilém stádiu reakce vede ke zvýšení maximálně dosažitelné molekulové hmotnosti (Pat. Jap. JP 62 25, 121) při teplotě 245 °C.The polycondensation reaction, which starts from hydroxy acids, takes place at a temperature higher than 100 ° C. By continuously removing water from an aliphatic hydroxy acid having up to 6 carbon atoms under reduced pressure and extending the reaction time to several tens of hours, a maximum weight average molecular weight of up to 10,000 at a dehydration degree of 99.28% can be achieved. The reaction proceeds in low yield, depending on the type and purity of the starting monomers. The products are non-standard, they have a high dispersion of molecular weights. Acid catalysts are preferably used to achieve higher molecular weights of the polycondensation reaction products. Using cations, polymers with a weight average molecular weight of up to 35,000 were prepared. (Pat. Franc. FR 2 464 973, Ogawa, Y. et al., Chem. Pharm. Bull., 36, 1988, p. 1095). The addition of pyrophosphoric acid to the reaction system in the advanced stage of the reaction leads to an increase in the maximum achievable molecular weight (Pat. Jap. JP 62 25, 121) at a temperature of 245 ° C.

Pro zvýšení rychlosti jednostupňové polykondenzační reakce se s výhodou používají směsi různým mechanismem působících katalyzátorů. Směs oxidu antimonitého a kyseliny fosforečné byla přidána na začátku reakce (Cohn, D. et al., Adv. Biomater., 7, 1987, s. 503). Je popsáno použití směsi chloridu cínatého a kyseliny pyrofosforečné přidávaných postupně po několika hodinách (Pat. Jap. JP 62 25, 121. In: Chem. Abstr., 107, P 78 491 h.).To increase the rate of the single-stage polycondensation reaction, mixtures of different catalysts are preferably used. A mixture of antimony trioxide and phosphoric acid was added at the beginning of the reaction (Cohn, D. et al., Adv. Biomater., 7, 1987, p. 503). The use of a mixture of stannous chloride and pyrophosphoric acid added gradually over several hours is described (Pat. Jap. JP 62 25, 121. In: Chem. Abstr., 107, P 78 491 h).

Při polymeraci s otevřením kruhu vycházející z laktorů bylo s úspěchem využito směsi chloridu zinečnatého nebo cínatého s cetolalkoholem (Barskaja, J. G. et al., Vysokomolekul. Soedin., Ser. A, 25, 1983, s. 1289). Polymer.· žací L(-)laktidu nebo jeho směsi s glykolidem (do 10 %) v přítomnosti cínoktoátu s layrulalkoholem byly připraveny vysokomolekulární ternicky odolné polymery specificky vhodné pro výrobu protetických vláken (Pat. Evrop. EP 241 252).Mixtures of zinc or stannous chloride with cetolal alcohol have been successfully used in lactator-based ring-opening polymerization (Barskaya, J. G. et al., Vysokomolekul. Soedin., Ser. A, 25, 1983, p. 1289). High molecular weight ternically resistant polymers specifically suitable for the production of prosthetic fibers have been prepared in the presence of tinctoate with layrul alcohol (up to 10%) in the presence of tinctoate with layrul alcohol (Pat. Europ. EP 241 252).

CS 277545 B6 2CS 277545 B6 2

Podstata vynálezuThe essence of the invention

Způsob přípravy oligoesterů alifalických hydroxykyselin . popřípadě jejich směsi při sníženém tlaku dehydratací v přítomnosti kyselého katalyzátoru spočívá podle vynálezu vtom, že se při postupně zvyšované teplotě na 90 až 210 °C přidává alkohol s počtem uhlíků 8 až 24, s výhodou ve stadiu 60 až 99% požadovaného stupně konverze, po 2 až 5ti hodinách se odebírají z reakční směsi vzorky a upravuje se koncentrace alkoholů v rozmezí 0,001 až 0,3 % hmot.Process for the preparation of oligoesters of aliphatic hydroxy acids. or mixtures thereof under reduced pressure by dehydration in the presence of an acid catalyst, the invention consists in adding an alcohol having a carbon number of 8 to 24, preferably at a stage of 60 to 99% of the desired degree of conversion, at a gradually increasing temperature to 90 to 210 ° C. After 2 to 5 hours, samples are taken from the reaction mixture and the concentration of alcohols is adjusted in the range of 0.001 to 0.3% by weight.

Přerušení reakce se podle potřeby několikrát opakuje zvýšením tlaku, reagující soustavu je možno ponechat pod vysoušedlem (^p2°5' silikagel, CaCl₂) delší dobu bez zahřívání. Celková doba působení vakua a zvýšené teploty je od 6 do 120 hodin.The reaction is stopped several times as needed by increasing the pressure, the reaction system can be left under a desiccant ( ^p 2 ° 5 'silica gel, CaCl ₂ ) for a longer time without heating. The total duration of the vacuum and elevated temperature is from 6 to 120 hours.

Po dosažení požadovaných parametrů se působení vakua ukončí, •tavenina se nalije do forem, ochladí, rozdrobní, rozpustí ve vhodném rozpouštědle (dichlormetan, chloroform, aceton, ethanol, benzen, toluen, octan ethylnatý, éter nebo jejich směsi), částice iontoméniče se odfiltrují, polyester se přečistí srážením nebo jiným vhodným způsobem, separuje dekantací, filtrací nebo centrifugací, suší se ve vakuu, uchovává při snížené teplotě pod vysoušedlem.After reaching the required parameters, the vacuum is stopped, the melt is poured into molds, cooled, crushed, dissolved in a suitable solvent (dichloromethane, chloroform, acetone, ethanol, benzene, toluene, ethyl acetate, ether or mixtures thereof), the ion exchanger particles are filtered off , the polyester is purified by precipitation or other suitable means, separated by decantation, filtration or centrifugation, dried in vacuo, stored at reduced temperature under a desiccant.

Způsobem podle vynálezu se docílí zrychlení reakce a zvýšení výtěžku polyesterifikace, zejména vlivem synergického působení směsi kyselého katalyzátoru s alkoholem. Aktivovaný iontoměnič váže jednomocné kationty a zároveň uvolňuje stopy kyseliny, mastný alkohol podporuje průběh reakce. Přerušování syntézy zvyšováním tlaku umožňuje postupné přidávání katalyzátoru a alkoholu dle analýzy vzorků. Reakce je možno průběžně kontrolovat. Při proměnlivém množství a kvalitě monomerů, různé čistotě monomerů, nepřesnostech dodržení tlaku a teploty a měnících se parametrech aparatury je možno standardisovat produkt. Postupným přidáváním katalyzátoru a alkoholu lze dosáhnout dostatečně vysokých hodnot molekulových hmotností oligoesterů s nízkým stupněm polydisperzity. Nízký stupeň polydisperzity produktů s esterifikovanými koncovými karboxylovými skupinami se stává podstatným kvalitativním faktorem z hlediska standardnosti chování při hydrolýze. Rychlost hydrolýzy oligoesterů je značně závislá na jejich molekulové hmotnosti. Rozptyl středních hodnot molekulových hmotností produktů získaných při opakovaných syntézách a vysoký stupeň polydisperzity produktů je příčinou nestandardního chování oligomerů při jejich hydrolýze.According to the process of the invention, the reaction is accelerated and the yield of the polyesterification is increased, in particular by the synergistic action of the acid catalyst mixture with the alcohol. The activated ion exchanger binds monovalent cations and at the same time releases traces of acid, fatty alcohol supports the course of the reaction. Interrupting the synthesis by increasing the pressure allows the gradual addition of catalyst and alcohol according to the analysis of the samples. The reactions can be monitored continuously. With varying amount and quality of monomers, different purity of monomers, inaccuracies in maintaining pressure and temperature, and changing parameters of the apparatus, it is possible to standardize the product. By successive addition of catalyst and alcohol, sufficiently high molecular weight values of oligoesters with a low degree of polydispersity can be achieved. The low degree of polydispersity of products with esterified terminal carboxyl groups becomes an essential qualitative factor in terms of standardization of hydrolysis behavior. The rate of hydrolysis of oligoesters is highly dependent on their molecular weight. The variance of the mean molecular weights of the products obtained in repeated syntheses and the high degree of polydispersity of the products cause the non-standard behavior of the oligomers during their hydrolysis.

Příklady provedení vynálezuExamples of embodiments of the invention

Příklad 1 , XExample 1, X

V baňce pro vakuovou destilaci se smísí 100,0 g kyseliny L-mléčné s 10,5 g kyseliny α-hydroxymáselné. Při 3,0 kPa se postupným zahříváním na 80 °C odstraní voda (11 g). Teplota soustavy se po odlití vody zvýší na 115 °C, přidá se 3,0 g Dowexu a 0,02 g alkoholu cetylstearového. Směs se zahřívá 10 hodin při 1,5 kPa, vakuum se přeruší nebo sníží a přidá se 0,6 g Dowexu · CS 277545 B6 a 0,03 g alkoholu cetystearylového. Tlak se sníží na 0,3 kPa a v intervalech 2 až 5 hodin se odebírají vzorky, celkem se soustava zahřívá při tomto tlaku 5 až 30 hodin. Získá se 85,0 g taveniny, která se odleje do forem, ponechá zchladnout, rozdrobní, rozpustí, filtrací se odstraní iontoměnič. Produkt se přečistí srážením nebo jiným vhodným způsobem, separuje z kapalné fáze a usuší. Získá se 75 g kopolymeru, který má číselně střední relativní molekulovou hmotnost 2060, stupeň polydispersity 1,91 a t.t. 125 °C.In a vacuum distillation flask, 100.0 g of L-lactic acid are mixed with 10.5 g of α-hydroxybutyric acid. Water (11 g) was removed at 3.0 kPa by gradually heating to 80 ° C. The system temperature is raised to 115 DEG C. after pouring off the water, 3.0 g of Dowex and 0.02 g of cetyl stearate are added. The mixture is heated at 1.5 kPa for 10 hours, the vacuum is broken or reduced and 0.6 g of Dowex · CS 277545 B6 and 0.03 g of cetystearyl alcohol are added. The pressure is reduced to 0.3 kPa and samples are taken at intervals of 2 to 5 hours, the whole being heated at this pressure for 5 to 30 hours. 85.0 g of melt are obtained, which is poured into molds, allowed to cool, crushed, dissolved, and the ion exchanger is removed by filtration. The product is purified by precipitation or other suitable means, separated from the liquid phase and dried. 75 g of copolymer are obtained, which has a number average molecular weight of 2060, a degree of polydispersity of 1.91 and a m.p. 125 ° C.

Příklad 2Example 2

Od 1.170,0 g 90 % kyseliny DL-mléčné a 530,0 g 85 % kyseliny glykolové se oddělí 250 g vody. Přidají se 0,2 g cetylalkoholu a 20,0 g Dowexu, vakuum se sníží na 0,8 kPa a teplota zvýší na 120 °C. Po 15 hodinách se odebere vzorek a přidá dalších 20,0 g Dowexu a 0,2 g cetylalkoholu a teplota se zvýší na 175 °C. Po 10 hodinách se odebere vzorek a přidá 5,0 g Dowexu. Po každých 3 hodinách se odebírá vzorek, po dosažení požadovaných vlastností se sníží teplota na 100 °C. , tavenina odleje do forem a dále zpracuje. Získaný produkt má číselně střední relativní molekulovou hmotnost 5210 a hmotnostně střední relativní molekulovou hmotnost 10590, t.t. 60 °C, výtěžek reakce je 68 % kopolymeru.250 g of water are separated from 1,170.0 g of 90% DL-lactic acid and 530.0 g of 85% glycolic acid. 0.2 g of cetyl alcohol and 20.0 g of Dowex are added, the vacuum is reduced to 0.8 kPa and the temperature is raised to 120 ° C. After 15 hours, a sample was taken and another 20.0 g of Dowex and 0.2 g of cetyl alcohol were added and the temperature was raised to 175 ° C. After 10 hours, a sample is taken and 5.0 g of Dowex is added. A sample is taken every 3 hours, after reaching the required properties the temperature is reduced to 100 ° C. , the melt is poured into molds and further processed. The product obtained has a number average molecular weight of 5210 and a weight average molecular weight of 10,590, m.p. 60 ° C, the reaction yield is 68% copolymer.

Příklad 3Example 3

V baňce pro vakuovou destilaci se smísí 100,0 g kyseliny L-mléčné s 10,5 g kyseliny α-gydroxymáselné. Při 3,0 kPa se postupným zahříváním na 80 °C odstraní voda (11 g). Teplota soustavy se po odlití vody zvýší na 115 °C, přidá se 0,5 g iontoměniče katexového typu (Ostion LG KS 0805). Směs se zahřívá 10 hodin při 0,3 kPa. Vakuum se přeruší a přidá se 0,8 g Ostionu a 0,15 laurylalkoholu, tlak se sníží na 0,3 kPa při 115 °C a v intervalech 2 až 4 hod. se odebírají vzorky ke zjišťování molekulové hmotnosti. Po dosažení M_n 2000 se přidá 0,50 g cetylstearylového alkoholu a směs se zahřívá při 0,3 kPa a 115 °C 6 hodin. Po zrušení vakua se tavenina odleje do forem, ponechá zchladnout, rozdrobní a rozpustí v dichlormethanu. Filtrací se odstraní částice iontoměniče. Produkt se přečistí srážením nebo jiným vhodným způsobem, separuje z kapalné fáze a usuší. Získá se 75 g kopolymeru, který má číselně střední relativní molekulovou hmotnost 2060, stupeň polydispersity 1,39 a teplotu tání 125 °C.In a vacuum distillation flask, 100.0 g of L-lactic acid are mixed with 10.5 g of α-hydroxybutyric acid. Water (11 g) was removed at 3.0 kPa by gradually heating to 80 ° C. The system temperature is raised to 115 ° C after pouring off the water, 0.5 g of a cation exchange type ion exchanger (Ostion LG KS 0805) is added. The mixture is heated at 0.3 kPa for 10 hours. The vacuum is broken and 0.8 g of Ostion and 0.15 lauryl alcohol are added, the pressure is reduced to 0.3 kPa at 115 DEG C. and molecular weight samples are taken at 2-4 hour intervals. After reaching M _n 2000, 0.50 g of cetylstearyl alcohol is added and the mixture is heated at 0.3 kPa and 115 ° C for 6 hours. After the vacuum is released, the melt is poured into molds, allowed to cool, crushed and dissolved in dichloromethane. The ion exchanger particles are removed by filtration. The product is purified by precipitation or other suitable means, separated from the liquid phase and dried. 75 g of copolymer are obtained, which has a number average molecular weight of 2060, a degree of polydispersity of 1.39 and a melting point of 125 ° C.

Tělíska tvaru válce průměru 2 mm a délky 10 mm připravená litím taveniny do forem byla testována na rychlost degradace ve fosfátovém pufru pH 7,4, konc. 0,154 mol.l“¹ při 37 °C. Průměrný úbytek hmotnosti tělísek byl 20 % za 20 dní, 50 %0 za 29 dní s odchylkou nepřevyšující 10 % hranici při počtu vzorků 4.Cylindrical bodies of 2 mm diameter and 10 mm length prepared by melt casting into molds were tested for degradation rate in phosphate buffer pH 7.4, conc. 0.154 mol.l “ ¹ at 37 ° C. The average weight loss of bodies was 20% in 20 days, 50% 0 in 29 days with a deviation not exceeding 10% of the limit in the number of samples 4.

Příklad 4Example 4

Ze směsi 440 g kyseliny L-mléčné a 45 g kyseliny DL-mléčné se oddestiluje 53 g vody. Přidá se 5 g Dowexu a teplota se zvýší na 140 °C při tlaku 1 kPa. Po 10ti hodinách se přidá dalších 5 g Dowexu a teplota se zvýší na 170 °C. Tlak se sníží na 0,3 kPa. Po dalších 10ti hodinách se přidá dalších 5 g Dowexu a teplota se zvýší na 170 °C. Tlak se sníží na 0,3 kPa. Po dalších 10ti hodinách se odebere vzorek a přidá se 5 g Dowexu a 0,3 g laurylalkoholu. Vzorky se odebírají každé 2 hodiny a analyzují vhodnou metodou na parametr molekulové hmotnosti. Po dosažení molekulové hmotnosti M_n 2800 se přidá 2,9 g cetylalkoholu a soustava se zahřívá 5 hodin, potom se teplota sníží na 140 °C, zruší vakuum a tavenina se nechá ztuhnout po nalití do formy. Kopolymer se rozdrobní na prášek, rozpustí a vysráží snížením polarity rozpouštědla. Po separaci se sraženina usuší nebo znovu přečistí opakovaným srážením a usuší. Získá se 298,5 g produktu, který má číselně střední relativní molekulovou hmotnost 2965 a stupeň polydispezity 1,44.53 g of water are distilled off from a mixture of 440 g of L-lactic acid and 45 g of DL-lactic acid. 5 g of Dowex are added and the temperature is raised to 140 [deg.] C. at a pressure of 1 kPa. After 10 hours, an additional 5 g of Dowex was added and the temperature was raised to 170 ° C. The pressure is reduced to 0.3 kPa. After another 10 hours, another 5 g of Dowex was added and the temperature was raised to 170 ° C. The pressure is reduced to 0.3 kPa. After a further 10 hours, a sample is taken and 5 g of Dowex and 0.3 g of lauryl alcohol are added. Samples are taken every 2 hours and analyzed by a suitable method for the molecular weight parameter. After reaching a molecular weight of M _n 2800, 2.9 g of cetyl alcohol are added and the system is heated for 5 hours, then the temperature is reduced to 140 ° C, the vacuum is released and the melt is allowed to solidify after pouring into a mold. The copolymer is pulverized, dissolved and precipitated by reducing the polarity of the solvent. After separation, the precipitate is dried or repurified by repeated precipitation and dried. 298.5 g of product are obtained, having a number average molecular weight of 2965 and a degree of polydispersity of 1.44.

Mikrosféry připravené z kopolymeru emulsní odpařovací metodou ve velikostní frakci 80 až 140 se rozpadly v destilované vodě za 65 dní, v'isoosmotickém pufru s krevní plasmou pH 6,0 za 53 dní, v isoosmotickém pufru s krevní plasmou pH 7,4 za 43 dní.Microspheres prepared from copolymer by emulsion evaporation in size fraction 80 to 140 disintegrated in distilled water in 65 days, in isosmotic buffer with blood plasma pH 6.0 in 53 days, in isoosmotic buffer with blood plasma pH 7.4 in 43 days .

Příklad 5Example 5

Od 1170,0 g 90% kyseliny DL-mléčné a 530,0 g 85% kyseliny glykolové se oddělí 250 g vody. Přidá se 8,5 g Dowexu MSC-1, vakuum se sníží na 0,8 kPa a teplota se zvýší na 120 °C. Po 20ti hodinách se odebere vzorek a přidá dalších 8,5 g Dowexu a teplota se zvýši na 175 °C při tlaku 0,8 kPa. Po 10 hodinách se přidá 0,75 g cetanolu a každé 2 hodiny se odebírají vzorky, které se analyzují na parametry molekulových hmotností. Po dosažení 90 % podílu požadovaného stupně konverze (M 5000) se přidá 8,3 g cetanolu a soustava se zahřívá 4 hodiny. Po ochlazení na 120 °C a zrušení vakua se tavenina odleje do forem a dále zpracuje. Získaný produkt má číselně střední relativní molekulovou hmotnost 5210 a hmotnostně střední relativní molekulovou hmotnost 8330, teplotu tání 62 °C. Výtěžek reakce je 68 % kopolymeru. Film připravený odpařováním acetonového roztoku kopolymeru ponořený do fosfátového pufru pH 7,4 při 37 °C se rozpadl za 57 dní.250 g of water are separated from 1170.0 g of 90% DL-lactic acid and 530.0 g of 85% glycolic acid. 8.5 g of Dowex MSC-1 are added, the vacuum is reduced to 0.8 kPa and the temperature is raised to 120 ° C. After 20 hours, a sample is taken and a further 8.5 g of Dowex are added and the temperature is raised to 175 DEG C. at a pressure of 0.8 kPa. After 10 hours, 0.75 g of cethanol is added and samples are taken every 2 hours and analyzed for molecular weight parameters. After reaching 90% of the desired degree of conversion (M 5000), 8.3 g of cethanol are added and the system is heated for 4 hours. After cooling to 120 ° C and releasing the vacuum, the melt is poured into molds and further processed. The product obtained has a number average molecular weight of 5210 and a weight average molecular weight of 8330, m.p. 62 ° C. The reaction yield is 68% of copolymer. The film prepared by evaporating the acetone solution of the copolymer immersed in phosphate buffer pH 7.4 at 37 ° C disintegrated in 57 days.

Příklad 6 ' ·Example 6 '·

Z 2000,0 g kyseliny DL-mléčné se odstraní 200 g vody při 80 °C a tlaku 3 kPa. Po přerušení vakua se přidá 10 g ostionu. Teplota se zvýší na 130 °C a za 1 hod. se sníží tlak na 0,5 kPa. Po 15ti hodinách se přidá 10 g Ostionu a 0,3 g dekanolu. Vakuum se sníží na 0,2 kPa a soustava se dále zahřívá. Každé 3 hodiny se odebírají vzorky do dosažení M_n 5000. Přidá se 3,5 g dekanolu a soustava se zahřívá 10 hodin při 130 °C a 2 kPa. Po zrušení vakua se tavenina okamžitě vylije do forem a dále zpracuje. Produkt má číselně střední relativní molekulovou hmotnost 5.055, hmotnostně střední relativní mole.kulovou hmotnost 8900, teplotu skelného přechodu 56 °C. Výtěžek reakce je 76 %.200 g of water are removed from 2000.0 g of DL-lactic acid at 80 [deg.] C. and 3 kPa. After breaking the vacuum, 10 g of ostion are added. The temperature is raised to 130 ° C and the pressure is reduced to 0.5 kPa in 1 hour. After 15 hours, 10 g of Ostion and 0.3 g of decanol are added. The vacuum is reduced to 0.2 kPa and the system is further heated. Samples are taken every 3 hours until M _n 5000 is reached. 3.5 g of decanol are added and the system is heated at 130 DEG C. and 2 kPa for 10 hours. After the vacuum is released, the melt is immediately poured into molds and further processed. The product has a number average molecular weight of 5,055, a weight average molecular weight of 8,900, a glass transition temperature of 56 ° C. The reaction yield is 76%.

Destičky tvaru válce, průměru 6 mm, výšky 2 mm, připravené lisováním produktu reakce s příměsí 10 % cholesterolu je modelové substance při 70 °C liberovaly kontinuálně cholesterol. 20 % cholesterolu liberovalo za 9 dní, 50 % za 26 dní, 80 % za 41 dní.Cylindrical plates, 6 mm in diameter, 2 mm high, prepared by pressing the reaction product with 10% cholesterol are model substances continuously liberated cholesterol at 70 ° C. 20% of cholesterol was liberated in 9 days, 50% in 26 days, 80% in 41 days.

ftft

Přítomnost alkoholu a jeho postupné přidávání během reakce má významný vliv na stupeň polydisperzity a hodnotu molekulových hmotností, které významně ovlivňují vlastnosti získaných oligoesterů.The presence of alcohol and its gradual addition during the reaction has a significant effect on the degree of polydispersity and the value of molecular weights, which significantly affect the properties of the obtained oligoesters.

V tabulce 1 jsou hodnoty číselně střední relativní molekulové hmotnosti M_n pro opakovanou syntézu podle příkladu 3. Produkty připravené bez cetylstearylalkoholu měly větší variabilitu parametru molekulové hmotnosti vyjádřenou směrodatnou odchylkou n-1 než produkty syntetizované s cetylstearylalkoholem. Hodnoty M_n byly zjišťovány pomocí metody gelové permeační chromatografie (GPC).In Table 1 are the number average molecular weight M _n values for the repeated synthesis according to Example 3. Products prepared without cetylstearyl alcohol had greater variability in the molecular weight parameter expressed by the standard deviation n-1 than products synthesized with cetylstearyl alcohol. M _n values were determined by gel permeation chromatography (GPC).

V tabulce 2 jsou uvedeny hodnoty stupně polydisperzity produktů připravených opakovanou syntézou v přítomnosti laurylalkoholu, které mají nižší průměrnou hodnotu X než vzorky připravené bez laurylalkoholu. Hodnoty stupně polydisperzity p byly vypočteny z podílu hmotnostně střední relativní molekulové hmotnosti a číselně střední relativní molekulové hmotnosti zjištěných metodou GPC s kalibrací na polystyrénové standardy. Vzorky byly připraveny postupem podle příkladu 6. V tabulce 3 jsou produkty syntézy podle postupu uvedeného v příkladu 5 prezentovány z hlediska ztráty integrity tvaru (rozpadu). Vzorky byly připraveny tavením eterů, litím taveniny do formy a jejich ochlazením. Tělíska měla tvar válce délky 10 mm, průměru 2 mm. Byla ponořena do fosfátového pufru pH 7,4, konc. 0,154 mol.I”¹ při 37 °C.Table 2 shows the values of the degree of polydispersity of products prepared by repeated synthesis in the presence of lauryl alcohol, which have a lower average value of X than samples prepared without lauryl alcohol. The values of the degree of polydispersity p were calculated from the ratio of the weight-average relative molecular weight and the number-average relative molecular weight determined by GPC with calibration to polystyrene standards. Samples were prepared according to the procedure of Example 6. In Table 3, the synthesis products according to the procedure of Example 5 are presented in terms of loss of shape integrity (disintegration). Samples were prepared by melting the ethers, pouring the melt into a mold and cooling them. The bodies had the shape of a cylinder 10 mm long and 2 mm in diameter. It was immersed in phosphate buffer pH 7.4, conc. 0.154 mol.I ” ¹ at 37 ° C.

Z tabulky č. 3 vyplývá, že cetylakohol hydrofobisuje produkt syntézy, prodlužuje dobu rozpadu tělísek připravených tavením (hodnoty x) a snižuje kolísavost této doby rozpadu (hodnoty S_n-i)·Table 3 shows that cetyl alcohol hydrophobizes the synthesis product, prolongs the decay time of bodies prepared by melting (x values) and reduces the volatility of this decay time (S _n -i values) ·

Tabulka 1: Hodnoty číselně střední relativní molekulové hmotnosti -vliv přítomnosti cetylstearylalkoholu (příkl. 3)Table 1: Numerical mean relative molecular weight values - influence of the presence of cetylstearyl alcohol (Example 3)

Mn 1 Mn 1 Mn2 Mn2 Mn3 Mn3 Mn4 Mn4 6n-l 6n-l bez alkoholu 2150 without alcohol 2150 2340 2340 1920 1920 2450 2450 232,4 232.4 s alkoholem 2030 with alcohol 2030 1990 1990 2120 2120 2100 2100 60,6 60.6 Tabulka 2: Hodnoty stupně laurylalkoholu Table 2: Values of the degree of lauryl alcohol polydisperzity P - vliv přítomnosti (příkl. 6) polydispersity P - influence of presence (example 6) PÍ PI P2 P2 P3 P3 P4 P4 X X bez alkoholu 2,15 without alcohol 2.15 1,95 1.95 2,76 2.76 2,12 2.12 2,24 2.24 s alkoholem 1,78 with alcohol 1.78 1,57 1.57 1,84 1.84 1,85 1.85 1,76 1.76

Tabulka 3: Doba rozpadu (dny) tělísek z oligomerů kyseliny DL-mléčné a kyseliny glykolové, fosfátový pufr pH 7,4, konc. 0,154 mol.I^-1 (příkl. 5)Table 3: Disintegration time (days) of bodies from oligomers of DL-lactic acid and glycolic acid, phosphate buffer pH 7.4, conc. 0.154 mol.I ^-1 (example 5)

tl tl t2 t2 t3 t3 t4 t4 X X ^Sn-1 ^S n-1 bez alkoholu without alcohol 25 25 28 28 30 30 35 35 29,5 29.5 4,2 . 4.2. s alkoholem with alcohol 36 36 40 40 37 37 37 37 37,5 37.5 0,7 0.7

Průmyslová využitelnostIndustrial applicability

V současnosti existuje několik set prací zabývajících se vlastnostmi a použitím biodegradabilních polyesterů. Význam tohoto materiálu spočívá v jeho vysoké biokompatabilitě s biologickým prostředím. Konečným produktem rozkladu polyesterů jsou ve vodě rozpustné netoxické monomerní jednotky, v případě kyseliny poly-L-mléčné může metabolismus končit oxidem uhličitým a vodou. K rozkladu polyesterů dochází neenzymatickou hydrolýzou. Při stálosti složení okolní tkáně je tedy proces hydrolýzy polyesteru standardní.There are currently several hundred works dealing with the properties and uses of biodegradable polyesters. The importance of this material lies in its high biocompatibility with the biological environment. The final decomposition product of polyesters is water-soluble non-toxic monomer units, in the case of poly-L-lactic acid the metabolism may end in carbon dioxide and water. Polyesters decompose by non-enzymatic hydrolysis. Thus, with the stability of the surrounding tissue, the polyester hydrolysis process is standard.

Významné je využití biodegradabilních materiálů ve funkci nosičů léčivých látek. Z lékových forem částicového charakteru jsou předmětem výzkumu mikrosféry, mikrokapsle, mikropelety, nanočástice určené k aplikaci perorální, nitrožilní, nitrosvalové, podkožní, do oka, do paritonea, do mozkových dutin, do mezikloubních dutin atd. Z lékových forem monolitického typu se připravují matricové systémy obsahující rozpuštěnou nebo částicově dispergovanou léčivou látku tvaru destiček, filmů, válečků, tyčinek, jehliček a vláken a porézních útvarů z tuhé pěny. Je možno je implantovat, např. do podkoží nebo do nádorové tkáně.The use of biodegradable materials as drug carriers is important. Microspheres, microcapsules, micropellets, nanoparticles intended for application to oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, ocular, paritoneal, cerebral cavities, inter-articular cavities, etc. are the subject of research into particulate dosage forms. Matrix systems are prepared from monolithic-type dosage forms. containing dissolved or particulate dispersed drug substance in the form of platelets, films, rollers, rods, needles and fibers and rigid foam porous formations. They can be implanted, eg in the subcutaneous tissue or in tumor tissue.

Soustavy obsahující oligoestery nebo polyestery ve funkci nosičů a léčivou látku, pro jejíž působení je výhodný dlouhodobý přestup do organismu, mají využití v humánní i veterinární medicíně. Potenciální sférou využitelnosti uvedených soustav jsou agrochemikálie určeně k ošetřování a ochraně rostlin.Systems containing oligoesters or polyesters in the function of carriers and a drug substance, for the action of which a long-term transfer to the organism is advantageous, are used in human and veterinary medicine. A potential sphere of usability of the mentioned systems are agrochemicals intended for the treatment and protection of plants.

Liberace hydrolytickou erozí je specifickou vlastností oligoesterů a polyesterů alifatických hydroxykyselin. Volbou vhodných podmínek, mezi něž patří.parametry molekulové hmotnosti a polárního charakteru, je možno optimalizovat chování materiálů uvedeného typu po jejich aplikaci ' do prostředí organismu. Dobu liberace látek obsažených ve směsi s oligomery a polymery alifatických hydroxykyselin je možno modifikovat v rozmezí od několika hodin po dobu několika měsíců.Liberation by hydrolytic erosion is a specific property of oligoesters and polyesters of aliphatic hydroxy acids. By choosing suitable conditions, which include parameters of molecular weight and polar character, it is possible to optimize the behavior of materials of this type after their application to the environment of the organism. The release time of the substances contained in the mixture with oligomers and polymers of aliphatic hydroxy acids can be modified in the range from a few hours to several months.

Claims (1)

Způsob přípravy oligoesterů hydroxykyselin dehydratací směsi odvodněných hydroxykyselin, popřípadě jejich směsi, v přítomnosti kyselého katalyzátoru při postupně se snižujícím tlaku a postupně se zvyšující- teplotě, vyznačující se tím, že se při zvyšování teploty na 90 až 210 ^eC k reakční směsi přidává alkohol s počtem uhlíků 8 až 24, a výhodou ve stadiu 60 až 99 % požadovaného stupně konverze, po 2 až 5ti hodinách se odebírají z reakční směsi vzorky a koncentrace alkoholů v reakční směsi se upravuje v roz-. mezí 0,001 až 0,3 % hmot.Process for the preparation of hydroxy oligoesters dehydrating the mixture dewatered hydroxyacids or mixtures thereof in the presence of an acidic catalyst at a progressively decreasing pressure gradually zvyšující- temperature characterized in that the temperature is increased to 90 to 210 C, ^e added to the mixture with alcohol number of carbons from 8 to 24, and preferably at the stage of 60 to 99% of the desired degree of conversion, after 2 to 5 hours, samples are taken from the reaction mixture and the concentration of alcohols in the reaction mixture is adjusted to between 0.001 and 0.3% by weight.