CS277471B6 - A cyclosporin derivatives - Google Patents
A cyclosporin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS277471B6 CS277471B6 CS896498A CS649889A CS277471B6 CS 277471 B6 CS277471 B6 CS 277471B6 CS 896498 A CS896498 A CS 896498A CS 649889 A CS649889 A CS 649889A CS 277471 B6 CS277471 B6 CS 277471B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cyclosporin
- meleu
- derivatives
- hydroxy
- oxo
- Prior art date
Links
Abstract
Řešení se týká nových derivátů cyklosporinu A s účinkem imunosupresním, které mají funkční skupinu, kterou je možno vázat cyklosporinový skelet na nosič. Jedná se o deriváty vzorce: rQ-o6-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeuAla-(D)-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVali, kde Q znamená buď (2S,3R,4R)-3-hydroxy-4,7-dimethyl2-methylamino-8-oxo-oktanová kyselina, nebo (2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-methyl-2-methylamin o-9-oxo-nonanová kyselina.The present invention relates to novel cyclosporin A derivatives with the immunosuppressive effect they have a functional group that can be attached cyclosporine backbone. These are derivatives formulas: rQ-o6-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeuAla- (D) -Ala-MeLeu-MeLeu-MeVali where Q stands for either (2S, 3R, 4R) -3-hydroxy-4,7-dimethyl-2-methylamino-8-oxo-octanoic acid acid, or (2S, 3R, 4R) -3-Hydroxy-4-methyl-2-methylamine o-9-oxo-nonanoic acid.
Description
Vynález se týká derivátů cyklosporinu A s účinkem imunosupresním, v jejichž struktuře je na prvou aminokyselinu cyklického skeletu cyklosporinu zavedena funkční skupina aldehydická.The invention relates to cyclosporin A derivatives with an immunosuppressive effect, in the structure of which an aldehyde functional group is introduced on the first amino acid of the cyclic skeleton of cyclosporin.
Cyklosporin A je cyklický undekapeptid, jehož struktura je popsána vzorcem: ...Cyclosporin A is a cyclic undecapeptide whose structure is described by the formula: ...
r MeBmt-a-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala- (D) -Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-i ,r MeBmt-a-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala- (D) -Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-i,
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 kde MeBmt je HOOC-CH(NHCHo)-CH(OH)-CH(CH?)-CH,-CH=CH-CH7, 12 3 4 5 678 tj. (2S,3R,4R,6E)-3-hydroxy-4-methyl-2-methylamino-6-oktenová kyselina.2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 wherein the MeBmt residue is HOOC-CH (NHCH) -CH (OH) -CH (CH?) -CH, -CH = CH-CH 7 12 3 4 5 678 i.e. (2S , 3R, 4R, 6E) -3-hydroxy-4-methyl-2-methylamino-6-octenoic acid.
Vedle cyklosporinu A byla isolována řada B až Z cyklosporinů, které jsou odvozeny od cyklosporinu A substitucí jednotlivých aminokyselin v cyklu (Helvetica Chimica Acta 70 , 13, 1987). Tyto cyklosporiny jsou přirozeným metabolitem některých druhů deuteromycet a jsou průmyslově produkovány kultivací vysokoprodukčních kmenů, například Tolypocladium inflatum NRRL 8044 (Eur. J. Appl. Microbiol. Biotechnol. 14, 237, 1982), Tolypocladium terricola CCEB 2-201 M, (čs. autorské osvědčení č. 2624 a 2625), nebo Cylindrocarpon lucidum NRRL 5760 (U.S. Patent č. 4117118). Alternativním, avšak náročnějším, způsobem přípravy je totální syntéza, pomocí níž byly připraveny i některé další deriváty cyklosporinu (Evropský patent č. 34567 a 194972).In addition to cyclosporin A, a number of B to Z cyclosporins have been isolated, which are derived from cyclosporin A by substitution of individual amino acids in the cycle (Helvetica Chimica Acta 70, 13, 1987). These cyclosporins are a natural metabolite of some species of deuteromycetes and are industrially produced by culturing high-production strains, for example Tolypocladium inflatum NRRL 8044 (Eur. J. Appl. Microbiol. Biotechnol. 14, 237, 1982), Tolypocladium terricola CCEB 2-201 M, (MS. U.S. Patent Nos. 2624 and 2625), or Cylindrocarpon lucidum NRRL 5760 (U.S. Patent No. 4,117,118). An alternative, but more demanding, method of preparation is the total synthesis, by means of which some other cyclosporin derivatives have also been prepared (European Patent Nos. 34567 and 194972).
Cyklosporin A je v humánní medicíně používán jako imunosupresivum při transplantacích, mimoto cyklosporiny vykazují účinky antiarythmické, antiparasitické a napomáhají při léčbě autoimunitních onemocnění. Vedle léčebného působení vykazují cyklosporiny i nepříznivé vedlejší účinky, zejména nefrotoxicitu (například Kidney Dis. 1986, 383, 423), které by bylo možno odstranit cíleným směrováním léčiv sestávajících ze selektivního makromolekulárního nosiče a navázaného cyklosporinu. Nevýhodou cyklosporinů A až Z však je, že nemají aktivní skupinu, která by mohla být použita k takovéto vazbě na nosič, vyjma -OH skupiny, jejíž chemická vazba však vede ke ztrátě aktivity derivátů.Cyclosporin A is used in human medicine as an immunosuppressant in transplants, in addition, cyclosporins have antiarrhythmic, antiparasitic and aid in the treatment of autoimmune diseases. In addition to therapeutic effects, cyclosporins also show adverse side effects, in particular nephrotoxicity (e.g. Kidney Dis. 1986, 383, 423), which could be eliminated by targeted targeting of drugs consisting of a selective macromolecular carrier and bound cyclosporin. However, the disadvantage of cyclosporins A to Z is that they do not have an active group that could be used for such a bond to the support, except for the -OH group, whose chemical bonding, however, leads to a loss of derivative activity.
Odstranění této nevýhody a umožnění navázání cyklosporinu na nosič je dosahováno strukturní modifikací spočívající v zavedení aldehydická skupiny do struktury cyklosporinu.The elimination of this disadvantage and the possibility of attaching cyclosporin to the carrier is achieved by a structural modification consisting in the introduction of an aldehyde group into the structure of cyclosporin.
Předmětem vynálezu jsou deriváty cyklosporinu A obecného vzorce:The present invention relates to cyclosporin A derivatives of the general formula:
- Q-a-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal η, 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ' 10 11 kde Q znamená bud- Q-a-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala- (D) -Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal η, 1 2 3 4 5 6 7 8 9 '10 11 where Q is either
HOOC-CH(NHCHo)-CH(OH)-CH(CHo)-CH9-CH?-CH(CH?)-CHO, tj. (2S,3R,4R)-3-hydroxy-4,7-dimethyl-2-methylamino-8-oxo-oktanová kyselina (dále jen Q]_), nebo HOOC-CH(NHCH3)-CH(OH)-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-CHO, 1 2 3 4 56789 tj. (2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-methyl-2-methylamino-9-oxo-nonanová kyselina (dále jen Q2)·HOOC-CH (NHCH) -CH (OH) -CH (CHO) 9 -CH-CH? -CH (CH?) -CHO, i.e. (2S, 3R, 4R) -3-hydroxy-4,7-dimethyl-2-methylamino-8-oxo-octanoic acid (hereinafter Q] _), or HOOC- CH (NHCH 3 ) -CH (OH) -CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CHO, 1 2 3 4 56789 i.e. (2S, 3R, 4R) -3-hydroxy- 4-methyl-2-methylamino-9-oxo-nonanoic acid (hereinafter only Q 2 ) ·
Uvedené deriváty mají sumární vzorec C63HH3°13' jedná se o polohové isomery.Said derivatives have the general formula C 63 H H3 ° 13 'are positional isomers.
Výhoda těchto derivátů spočívá v tom, že aldehydická skupina je reaktivním centrem vzniklého derivátu cyklosporinu A, které umožňuje navázání cyklosporinu na nosič na základě obecně známých selektivních reakcí této skupiny, jako jsou například kondenzace, s aminy, hydraziny nebo semikarbazidy.The advantage of these derivatives is that the aldehyde group is the reactive center of the resulting cyclosporin A derivative, which allows the cyclosporin to be attached to the support based on generally known selective reactions of this group, such as condensations, with amines, hydrazines or semicarbazides.
Identita látek podle vynálezu je doložena spektry nukleární magnetické rezonance. Přítomnost aldehydické skupiny na cyklickém skeletu cyklosporinu jednoznačně vyplývá z přítomnosti signálů 5(H) 9,60 ppm (doublet 1,8 Hz), 9,61 ppm (doublet 1,8 Hz)The identity of the substances according to the invention is proved by nuclear magnetic resonance spectra. The presence of an aldehyde group on the cyclic skeleton of cyclosporine clearly results from the presence of signals 5 (H) 9.60 ppm (doublet 1.8 Hz), 9.61 ppm (doublet 1.8 Hz)
- R a S konformace uhlíku C7, 5(C) 205 ppm (CDC13) pro derivát cyklosporinu A, kde prvá aminokyselina je Qlz a z přítomnosti signálů 5(H) 9,74 ppm (triplet 1,8 Hz), S(C) 203 ppm (CDC13) pro derivát cyklosporinu A, kde prvá aminokyselina je Q2. Obrázek 1 znázorňuje ^H NMR spektrum derivátu, výše uvedeného vzorce, kde prvá aminokyselina je Q-j_. Obrázek 2 znázorňuje ^H NMR spektrum derivátu výše uvedeného vzorce, kde prvá aminokyselina je Q2. Obrázek 3 znázorňuje 13C NMR spektrum derivátu výše uvedeného vzorce, kde prvá aminokyselina je Q2. Srovnání účinku cyklosporinu A a derivátů cyklosporinu A, kde prvá aminokyselina je nebo Q2.- R conformation and S atoms C7, 5 (C) 205 ppm (CDC1 3) cyclosporin A, wherein the first amino acid is Q signals LZ and presence of 5 (H) 9.74 ppm (t, 1.8 Hz), S ( C) 203 ppm (CDCl 3 ) for a cyclosporin A derivative, wherein the first amino acid is Q 2 . Figure 1 shows the 1 H NMR spectrum of a derivative of the above formula, wherein the first amino acid is Q 1. Figure 2 shows the 1 H NMR spectrum of a derivative of the above formula wherein the first amino acid is Q 2 . Figure 3 shows the 13 C NMR spectrum of a derivative of the above formula wherein the first amino acid is Q 2 . Comparison of the effect of cyclosporin A and cyclosporin A derivatives, where the first amino acid is or Q 2 .
Účinek cyklosporinu A a jeho aldehydo-derivátů byl testován na krátkodobých kulturách myších lymfocytů. Ze slezin Balb myší byla připravena suspenze buněk a buňky byly v množství 2 x 105 přeneseny do 96 jamkových panelů s 10 μg/ml média konkanavalinu A. Suspenze byla 72 hodin inkubována ve 37 °C v atmosféře směsi 5 % obj. Co2 a 95 % obj. vzduchu. Po této době bylo naráz přidáno 1 μθΐ 3H-thymidinu a po dalších 8 hodinách kultivace byla stanovena inkorporace do DNA. Pro srovnání účinku cyklosporinu A s jeho deriváty výše uvedeného vzorce, kde prvá aminokyselina je nebo Q2, byla do měrných jamek přidána koncentrace od 1 μg do 20 ng cyklosporinu na milimetr kultivačního média. Oba isomerní deriváty cyklosporinu A poskytly shodné výsledky, jenž jsou shrnuty v Tab. 1.The effect of cyclosporin A and its aldehyde derivatives was tested on short-term cultures of mouse lymphocytes. A cell suspension was prepared from the spleens of Balb mice and the cells were transferred in an amount of 2 x 10 5 to 96-well panels with 10 μg / ml concanavalin A medium. % by volume of air. After this time, 1 μθΐ of 3 H-thymidine was added all at once, and after another 8 hours of culture, incorporation into DNA was determined. To compare the effect of cyclosporin A with its derivatives of the above formula, where the first amino acid is or Q2, a concentration of 1 μg to 20 ng of cyclosporin per millimeter of culture medium was added to the measurement wells. Both isomeric derivatives of cyclosporin A gave identical results, which are summarized in Tab. 1.
CS 277471 B6 *CS 277471 B6 *
Tab. 1: Účinek cyklosporinu A a derivátů cyklosporinu A na proliferaci myších lymfocytů.Tab. 1: Effect of cyclosporin A and cyclosporin A derivatives on mouse lymphocyte proliferation.
Koncentrace % inhibice proliferace cyklosporin A derivát cyk-A (Q-L .nebo Q2)Concentration% inhibition of proliferation cyclosporin A derivative cyc-A (QL. Or Q 2 )
000 ng 9593000 of 9593
800 ng 8987800 of 8987
600 ng 7168600 of 7168
400 ng 2321400 of 2321
200 ng 107200 of 107
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS896498A CS277471B6 (en) | 1989-11-16 | 1989-11-16 | A cyclosporin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS896498A CS277471B6 (en) | 1989-11-16 | 1989-11-16 | A cyclosporin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS649889A3 CS649889A3 (en) | 1992-09-16 |
| CS277471B6 true CS277471B6 (en) | 1993-03-17 |
Family
ID=5412169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS896498A CS277471B6 (en) | 1989-11-16 | 1989-11-16 | A cyclosporin derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS277471B6 (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7361636B2 (en) | 2004-10-06 | 2008-04-22 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| US7378391B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-05-27 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses |
| US7538084B2 (en) | 2003-03-17 | 2009-05-26 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporins |
| US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696166B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1714977T3 (en) | 2001-10-19 | 2009-07-06 | Isotechnika Inc | Synthesis of cyclosporin analogs |
-
1989
- 1989-11-16 CS CS896498A patent/CS277471B6/en unknown
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7538084B2 (en) | 2003-03-17 | 2009-05-26 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporins |
| US7378391B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-05-27 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses |
| US7361636B2 (en) | 2004-10-06 | 2008-04-22 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| US7632807B2 (en) | 2004-10-06 | 2009-12-15 | Albany Molecular Research, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696166B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS649889A3 (en) | 1992-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69928938T2 (en) | NEW CYCLOSPORIN WITH IMPROVED EFFECT | |
| US4639434A (en) | Novel cyclosporins | |
| US4764503A (en) | Novel cyclosporins | |
| EP0296122B1 (en) | Cyclosporins and their use as pharmaceuticals | |
| Hino et al. | Studies of an immunomodulator, swainsonine I. Enhancement of immune response by swainsonine in vitro | |
| US20200399317A1 (en) | Template-fixed peptidomimetics | |
| JP2641256B2 (en) | Cyclic peptides | |
| US5236899A (en) | 6-position cyclosporin a analogs as modifiers of cytotoxic drug resistance | |
| JPH10502925A (en) | Immunological activity of rhamnolipids | |
| US4997648A (en) | Peptides and medical use thereof | |
| CS277471B6 (en) | A cyclosporin derivatives | |
| EP0431327B2 (en) | Synthetic vaccine for the specific induction of cytotoxic T-lymphocytes | |
| AU598897B2 (en) | Inhibitory tetrapeptide of entry into cycle of hemopoietic stem cells, processes for its preparation, and its uses | |
| JP4454051B2 (en) | Novel glycolipid, production method and use thereof | |
| EP0397635B1 (en) | Peptide with anti-metastasis activity | |
| EP0232284B1 (en) | New somatostatine derivatives | |
| US5432157A (en) | Chrysospermins, active peptides from apiocrea chrysosperma having a pharmacological effect and a use thereof | |
| EP0338437A2 (en) | Synthetic vaccins against foot and mouth disease and their preparation process | |
| JPS63101398A (en) | Oligopeptide antibiotic, its production and drug containing said antibiotic | |
| EP0382251B1 (en) | New adamantyl comprising tripeptides, derivatives and hydrochlorides thereof, their preparation and use | |
| EP0307553B1 (en) | Modified splenopentines, their process of preparation and their use | |
| DE102004011988A1 (en) | Cyclosporin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0056594A1 (en) | Thymosin-alpha-1 fragments and pharmaceutical compositions with immunoregulating action containing them | |
| US5656601A (en) | Acylated splenopentins, methods for their synthesis and their use | |
| JPH11503426A (en) | MDP derivatives and complexes exhibiting stimulatory activity with respect to hematopoietic function and compositions containing them |