CS276258B6 - Process for preparing a pharmaceutical with laminated structure for transdermal administration of active component by zero kinetic order - Google Patents
Process for preparing a pharmaceutical with laminated structure for transdermal administration of active component by zero kinetic order Download PDFInfo
- Publication number
- CS276258B6 CS276258B6 CS884389A CS438988A CS276258B6 CS 276258 B6 CS276258 B6 CS 276258B6 CS 884389 A CS884389 A CS 884389A CS 438988 A CS438988 A CS 438988A CS 276258 B6 CS276258 B6 CS 276258B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- layer
- active ingredient
- skin
- layers
- catalyst
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 111
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 61
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 38
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006294 polydialkylsiloxane Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 24
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 14
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 12
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 10
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 10
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- -1 m 500 to 100 Chemical class 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 7
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 5
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 5
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 5
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 5
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 5
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 5
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 5
- DMBSFYPSHNCYAR-RJMJUYIDSA-N 1,3-dinitrooxypropan-2-yl nitrate (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O DMBSFYPSHNCYAR-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940072981 nitro-dur Drugs 0.000 description 2
- 229940072992 nitrodisc Drugs 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229910018557 Si O Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910007991 Si-N Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006294 Si—N Inorganic materials 0.000 description 1
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L [dibutyl(dodecanoyloxy)stannyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[Sn](CCCC)(CCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N methylsilane Chemical class [SiH3]C UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Inorganic materials [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- LFQCEHFDDXELDD-UHFFFAOYSA-N tetramethyl orthosilicate Chemical compound CO[Si](OC)(OC)OC LFQCEHFDDXELDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká náplasti pro transdermální podávání účinné látky nulovým kinetickým řádem nebo-li konstantní rychlostí, přičemž má náplast laminovanou1 strukturu a způsobu výroby této náplasti.The invention relates to a patch for transdermal administration of active substances or zero order kinetics if the constant speed and a patch having a laminated structure 1 and a method for producing the patch.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Ze stavu techniky jsou známy farmaceutické přípravky, které zajištují transdermální absorpci v nich obsažené účinné látky. Polymerní matrice směsi, která obsahuje nitroglycerin a je uváděna na trh firmou Key Pharmaceuticals lne. pod obchodním označením Nitro-dur, obsahuje hmotnostně 2 až 60 % glycerinu, 2 až 15 % pólyvlnylalkoholu a 2 až 10 % ve vodě rozpustného polymeru, například pólyvinylpyrrolidonu /americký patentový spis číslo 4 466953/. Tato polymerní matrice zajištuje vhodnou kinetiku rozpouštění účinné látky.Pharmaceutical compositions are known in the art which provide for the transdermal absorption of the active ingredients contained therein. The polymer matrix of the blend containing nitroglycerin and marketed by Key Pharmaceuticals Inc. under the trade name Nitro-dur, it contains 2 to 60% glycerin, 2 to 15% polyvinyl alcohol and 2 to 10% water-soluble polymer, for example polyvinylpyrrolidone (U.S. Pat. No. 4,469,553). This polymer matrix provides suitable dissolution kinetics of the active ingredient.
Trandermální přípravky firmy Alza Co., obchodní označení Transderm, sestávají ze čtyř vrstev, jež obsahují účinnou látku, přidanou k masti na silikonové bázi; rozpustnost účinné látky je řízena neporézní membránou na ethylenvinylacetátové bázi; k zajištění počáteční dávky obsahuje adhézní vrstva této směsi také 8 % účinné látky.The trandermal preparations of Alza Co., trade name Transderm, consist of four layers containing the active ingredient added to a silicone-based ointment; the solubility of the drug is controlled by a non-porous membrane based on ethylene vinyl acetate; to ensure an initial dose, the adhesive layer of this mixture also contains 8% of the active ingredient.
Přípravky firmy Searle Co., například Nitrodisc, se připravují tak, že se účinná látka suspenduje v roztoku ve vodě rozpustného polymeru a získaná suspenze se vmíchá do silikonového polymeru; pak se provede sesítění a nakonec se použije rovněž speciální membránové vrstvy, aby se řídilo rozpouštění účinné látky /americký patentový spis číslo 3 946106/.Searle Co. formulations, such as Nitrodisc, are prepared by suspending the active ingredient in a solution of a water-soluble polymer and mixing the resulting suspension into a silicone polymer; crosslinking is then carried out and finally a special membrane layer is also used to control the dissolution of the active substance (U.S. Pat. No. 3,946,106).
Struktura přípravků Nitroderm-TTS firmy Ciba Geigy je prakticky stejný jako přípravků Transderm.The structure of Ciba Geigy Nitroderm-TTS is practically the same as Transderm.
Strukturu dosud známých přípravků lze charakterizovat takto:The structure of known preparations can be characterized as follows:
1. Matricový systém /obr. 3/: tento systém sestává 1/ z polymerní matrice, regulující difúzi /gel, mast/, 2/ z tuhé účinné látky a 3/ z nepropustné polymerní vrstvy /příklad Nitro-Dur firmy Key Pharm/.1. The matrix system / FIG. 3): this system consists of 1) a diffusion-regulating polymer matrix (gel, ointment), 2) a solid active ingredient and 3) an impermeable polymer layer (Example Nitro-Dur from Key Pharm).
2. Vrstvený systém /obr. 4/: tento systém sestává 1/ z ochranné fólie, 2/ z masti /galu/ obsahujícího účinnou látku, 3/ z membrány řídící rozpustnost, 4/ z adhezní vrstvy obsahující účinnou látku /příklad Transderm-Nitro firmy Alze Go./.2. Laminated system / fig. 4): this system consists of 1) a protective film, 2) an ointment (gal) containing the active ingredient, 3) a solubility controlling membrane, 4) an adhesive layer containing the active ingredient (for example, Transderm-Nitro from Alze Go./).
3. Mikroskopicky utěsněný systém /obr. 4/: tento systém sestává 1/ z polymerní membrány regulující rozpustnost, 2/ z'vodné polymerní kapky obsahující suspenzi účinné látky,3. Microscopically sealed system / fig. 4): this system consists of 1) a polymeric membrane controlling the solubility, 2) an aqueous polymeric droplet containing a suspension of the active substance,
3/ z polymerní matrice /na silikonové bázi/, 4/ z nerozpustné polymerní vrstvy /například Nitrodisc firmy Searle/.3) from a polymer matrix (silicone-based), 4) from an insoluble polymer layer (e.g. Nitrodisc from Searle).
Úkolem tohoto vynálezu jeThe object of the present invention is to:
- vyvinout náplast pro kontinuální podávání terapeuticky účinného množství účinné látky prostřednictvím pokožky po určitou dobu,- develop a patch for the continuous administration of a therapeutically effective amount of the active ingredient through the skin over a period of time,
- vytvořit spolehlivě a snadno použitelnou náplast pro kontinuální podávání řízeného množství účinné látky pokožkou,- create a reliable and easy-to-use patch for the continuous administration of a controlled amount of the active substance through the skin,
- vytvořit náplast, prostou membrány řídící uvolňování účinné látky, pro snadnější a levnější výrobu takové náplasti ve srovnání s náplastmi, známými ze stavu techniky,- to provide a patch that is free of the membrane controlling the release of the active ingredient, to make such a patch easier and cheaper than that known in the art,
- vytvořit náplast pro transdermální podávání nejrůznějších účinných látek acreate a patch for transdermal administration of various active substances, and
- vytvořit náplast se zásobníkovou .matricí kompatibilní s pokožkou a schopnou uvolňovat účinnou látku konstantní rychlostí až do vysokých terapeuticky účinných dávek bez řídící membrány.to provide a patch with a reservoir matrix compatible with the skin and capable of releasing the active ingredient at a constant rate up to high therapeutically effective doses without a control membrane.
Tyto požadavky, které by měl vynález splnit, náplasti známé.ze stavu techniky nesplňují. Známé náplasti nesplňují ani tři ze shora uvedených požadavků. Obecně jsou vhodné proThe patches known in the art do not meet these requirements, which the invention should meet. Known patches do not meet three of the above requirements. They are generally suitable for
CS 276 258 B6 podávání určitého typu účinné látky /například náplast podle amerického patentového spisu číslo 4 661105 je vhodná pro podávání vasodilatatoru, zatímco náplast podle amerického patentového spisu číslo 4 191741 je vhodná pro podávání estradiolu/, přičemž všechny náplasti, vhodné pro trandermální podávání určitých látek, musí obsahovat membránu, která řídí rychlost uvolňování účinné látky, připevněnou k alespoň jedné zásobní vrstvě účinné látky.Administration of a particular type of active ingredient (e.g., U.S. Pat. No. 4,661,105 is suitable for vasodilator administration, while U.S. Pat. No. 4,197,741 is suitable for estradiol administration), all patches suitable for trandermal administration of certain medicaments. The active substance must contain a membrane which controls the rate of release of the active substance attached to the at least one active substance storage layer.
Rychlost dávkování nebo-li uvolňování účinné látky na jednotku plochy náplasti, neboli flux účinné látky, se řídí vlastnostmi například tlouštkou membrány a difuzním koeficientem účinné látky. Různé dávkování účinné látky se může dosahovat měněním charakteristik řídicí membrány.The rate of dosing or release of the active ingredient per unit area of the patch, or flux of the active ingredient, is governed by properties such as membrane thickness and diffusion coefficient of the active ingredient. Different dosages of the active ingredient can be achieved by varying the characteristics of the control membrane.
Taková řídicí membrána, zajištující určitou difuzní rychlost účinné látky, se obtížně připravuje, jelikož se velikost a počet pórů velmi obtížně nastavují na žádanou hodnotu a příprava vyžaduje stálou kontrolu. Kromě toho je obtížným problémem upevnit membránu na zásobníkovou vrstvu. Kromě toho se složení membrány mění s typem a s množstvím účinné látky. Nedostatkem náplastí s řídicími mebránami může být také předávkování účinné látky, jelikož se membrána může rozrušit a pak již není schopna uvolňování účinné látky řídit.Such a control membrane, providing a certain diffusion rate of the active ingredient, is difficult to prepare, as the pore size and number are very difficult to adjust to the desired value and the preparation requires constant control. In addition, it is a difficult problem to attach the membrane to the reservoir layer. In addition, the composition of the membrane varies with the type and amount of active ingredient. Overdose of the active substance may also be a disadvantage of the patches with the control membranes, since the membrane may disrupt and then no longer be able to control the release of the active substance.
Shora uvedené náplasti, známé ze stavu techniky, obsahují neporézní nebo mikroporézní membrány na bázi ethylenvinylacetátových kopolymerů.The aforementioned patches known from the prior art contain non-porous or microporous membranes based on ethylene vinyl acetate copolymers.
Difúzi účinné látky membránou popisují následující rovnice:The following equations describe the diffusion of the active substance through the membrane:
Tj = Dln KjCj. / S - dHj/ Adt /1/ mikroporézní membránou rovniceTj = D ln KjCj. (S - dHj / Adt / 1) microporous membrane equation
JXi = /Din < / / _ ciw / í' = dM^ Adt /11/ kde znamená 'J X i = / D in </ / _ c iw / t '= dM ^ Adt / 11 / where means'
Jx molární tok /flux/ účinné látky, iJ x molar flux of active substance, i
D|n difuzní koeficient, ciw rozdíl mezi koncentrací účinné látky v různých fázích na dvou stranách membrány,D | n diffusion coefficient, c iw difference between the concentration of the active substance in different phases on two sides of the membrane,
K| distribuční konstantu účinné látky, tloušiku membrány, koeficient porozitu membrányK | active substance distribution constant, membrane thickness, membrane porosity coefficient
Jak je ze shora uvedeného vzorce zřejmé, nezávisí rychlost uvolňování na čase nýbrž na geometrii membrány.As can be seen from the above formula, the release rate does not depend on time but on the geometry of the membrane.
Naproti tomu je náplast podle vynálezu prostá takové řídicí membrány, a proto je snadnější způsob její přípravy a odpadají speciální kontroly její kvality. Nejsou problémy s nanášením jednotlivých vrstev.In contrast, the plaster of the invention is devoid of such a control membrane and therefore it is easier to prepare it and no special quality control is required. There are no problems with application of individual layers.
Struktury náplasti podle vynálezu vylučuje předávkování pacienta a je u ní eliminováno nežádoucí zvyšování účinné látky.The patch structures of the invention eliminate overdose of the patient and eliminate undesirable increases in the active ingredient.
CS 276 258 B6CS 276 258 B6
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podstatou vynálezu je náplast pro transdermální podávání účinné látky nulovým kinetickým řádem, sestávající z vrstev s různými obsahy účinné látky, z vrstvy nepropouštějící vodu, a z adhezní vrstvy, zajištující fixaci na pokožku, která obsahuje alespoň dvě vrstvy sestávající hmotnostně, vztaženo na jednotlivou vrstvu jako celek, z 45 až 99,999 % polydialkylsiloxanu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovémm podílu, obsahující reaktivní vinylové skupiny a popřípadě SiH-skupiny a z 0,001 až 15 % katalyzátoru a vrstva, vzdálenější od pokožky, obsahuje až 25 % účinné látky a až 45 % alespoň jedné terapeuticky kompatibilní látky, přičemž obsah účinné látky roste ve vrstvách směrem od vrstvy, určené pro dotyk s pokožkou.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a patch for transdermal delivery of the active agent with a zero kinetic order, consisting of layers with different drug contents, a water impermeable layer, and an adhesive layer providing skin fixation comprising at least two layers consisting by weight based on the individual layer as a whole. from 45 to 99.999% of a C 1 to C 4 polydialkylsiloxane containing reactive vinyl groups and optionally SiH groups, and from 0.001 to 15% of a catalyst and the layer further away from the skin contains up to 25% of the active ingredient and up to 45% at least One therapeutically compatible substance, wherein the active substance content increases in layers away from the skin contact layer.
Náplast podle vynálezu tedy sestává alespoň ze dvou vrstev obsahujících zvyšující se množství účinné látky. Tok - flux - účinné látky mezi vrstvami je dán rovnicí III:The patch according to the invention therefore consists of at least two layers containing increasing amounts of active ingredient. The flux of the active substance between the layers is given by Equation III:
dt^ / Adt = 2 cd . /Din/Ú? /0,5 . t'0,5 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a cd znamená celkové množství účinné látky ·dt ^ / Adt = 2c d . / D in / Ú? / 0,5 . t ' 0,5 where each symbol has the meaning given above and ac d represents the total amount of active substance ·
3e tedy zřejmé, že uvolňování účinné látky závisí v tomto případě na čase.Thus, it is apparent that the release of the active ingredient in this case depends on time.
Americký patentový spis číslo 4 191741 se týká impantatu, uvolňujícího určitou účinnou látku ve tkáních králíka. Inertní jádro implantátu je povlečeno silikonovým kaučukem obsahujícím estradiol /účinná látka/ a tento povlak se rozpouští v tělesných kapalinách. Množbtví uvolňované látky je funkcí velikosti implantátu a koncentrace účinné látky v povlaku. Proto se implantát vyrábí ve formě válečku určité velikosti.U.S. Pat. No. 4,197,741 relates to an impant, releasing an active ingredient in rabbit tissues. The inert core of the implant is coated with silicone rubber containing estradiol (active ingredient) and this coating dissolves in body fluids. The amount of substance released is a function of the size of the implant and the concentration of active ingredient in the coating. Therefore, the implant is manufactured in the form of a roller of a certain size.
Rozpouštění účinné látky z implantátu lze popsat rovnicí III. V takových případech se zajištuje uvolňování účinné látky nulovou kinetikou vhodným geometrickým tvarem implantátu, jelikož po uvolnění účinné látky z povrchové vrstvy se kompenzuje zvyšující se difuzní vzdálenost.The dissolution of the active ingredient from the implant can be described by Equation III. In such cases, release of the active agent by zero kinetics is ensured by the appropriate geometric shape of the implant, since increasing diffusion distance is compensated for after release of the active agent from the surface layer.
Implantát se může vyrábět jakéhokoliv vhodného tvaru, jelikož je implantát obklopen rozpouštěcím prostředím a proto se účinná látka uvolňuje z celého povrchu.The implant can be made in any suitable shape since the implant is surrounded by the dissolution medium and therefore the active agent is released from the entire surface.
Avšak farmaceutický přípravek, který se má nanášet na kůži, uvolňuje účinnou látku do kůže za pomoci vlhkosti na kůži, nikoliv působením tělesných kapalin. Proto je uvolňování účinné látky odlišné od uvolňování účinné látky z implantátu.However, the pharmaceutical composition to be applied to the skin releases the active ingredient into the skin by means of moisture to the skin, not by the action of body fluids. Therefore, the release of the active ingredient is different from the release of the active ingredient from the implant.
Pracovníci z oboru nemohli tedy na základě známého stavu techniky dojít k závěru, že použitý materiál /silikonový kaučuk/ pro řízení uvolňování účinné látky z implantátu bude vhodný pro přípravu farmaceutického přípravku trandermálního prostého řídicí membrány.Accordingly, those skilled in the art could not conclude, based on the prior art, that the material (silicone rubber) used to control the release of the active ingredient from the implant would be suitable for the preparation of a trandermal free control membrane pharmaceutical formulation.
Vynález se také týká způsobu přípravy náplasti s laminovanou strukturu pro trandermální podávání účinné látky nulovým kinetickým řádem, který podle vynálezu spočívá v tom, že z homogenizované směsi, prosté účinné látky, a pomocné látky, nebo obsahující vždy hmotnostně jakékoliv množství účinné látky až do 25 % a jakékoliv množství pomocné látky až do 45 %, 0,001 až 15 % katalyzátoru a 45 až 99,999 % polydialkylsiloxanu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a s reaktivními vinylovými skupinami nebo se skupinami -SiH, se vytvoří vrstva o tloušťce 0,1 až 3 mm, která se zpolymeruje polykondenzací nebo polyadicí, na tuto vrstvu se nanese a zpolymeruje stejným způsobem dalších 1 až 5 vrstev, přičemž obsah účinné látky ve vrstvě, určené pro dotyk s kůží je nulový a roste směrem od této vrstvy a svrchní vrstva se opatří vrstvou nepropouštějící vodu a adhezní vrstvou, zajištující fixaci přípravku k povrchu kůže.The invention also relates to a process for the preparation of a laminated structure patch for zero-kinetic order trandermal administration of the active ingredient, which according to the invention consists of a homogenised mixture, free of active ingredient and excipient, or containing any amount of active ingredient up to 25% by weight. and any amount of adjuvant up to 45%, 0.001 to 15% catalyst and 45 to 99.999% C 1 -C 4 polydialkylsiloxane with reactive vinyl or -SiH groups will form a layer with a thickness of 0.1 to 3 mm, which is polymerized by polycondensation or polyaddition, is applied and polymerized in the same manner by an additional 1 to 5 layers, the active substance content in the skin-contacting layer being zero and rising away from the layer and the topcoat provided a water impermeable layer and an adhesive layer providing fixation of e.g. to the surface of the skin.
CS 276 258 B6CS 276 258 B6
Vynález blíže objasňuje další popis s pomocí připojených obrázků, přičemž obr. 3 až 5, týkající se známého stavu techniky, jsou popsány na str. popisu 2. Na obr. 1 je graficky znázorněn vztah rychlosti rozpouštění isosorbitdinitrátu a času /vyneseném v hodinách na ose x/; na obr. 2 je vztah rychlosti rozpouštěni nitroglycerinu a času; na obr. 6 je schéma náplasti podle vynálezu: A znamená silikonovou vrstvu zajišíujici rozpouštění účinné látky nulovým kinetickým řádem, Bn je vícekrát laminovaná silikonkaučuková matrice, která obsahuje vrstvy /η = 1 až 6/ s různými obsahy účinné látky, C značí hliníkovou fólii nebo jinou vhodnou vodu nepropouštějící fóliovou vrstvu a D adhézní vrstvu k fixaci náplasti na pokožku.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 3 to 5 relating to the prior art are described on page 2 of FIG. 2. FIG. 1 is a graphical representation of the isosorbitdinitrate dissolution rate versus time / plotted in hours on an axis. x /; Fig. 2 shows the relationship between the dissolution rate of nitroglycerin and time; Fig. 6 is a schematic of a plaster according to the invention: A is a silicone layer providing dissolution of the active substance with a zero kinetic order, Bn is a multiple laminated silicone rubber matrix containing layers (η = 1 to 6) with different active substance contents, C denotes aluminum foil or another suitable water impermeable film layer and a D adhesive layer to fix the patch to the skin.
Vrstvy A a Bn náplasti podle vynálezu se připravují katalytickou /protolytickou/ polykondenzací za použití jednosložkové nebo dvousložkové silikonkaučukové základní látky. Vrstvy A a Bn lze připravovat v různých tlouštkách /0,1 až 3 mm/ katalytickou polykondenzací různých alkylpolysiloxan , 0 -diolů /vhodné jsou methylpolysiloxan - <£ , uJLayers A and Bn of the inventive plaster are prepared by catalytic / protolytic / polycondensation using a one-component or two-component silicone rubber base. Layers A and Bn can be prepared in various thicknesses (0.1 to 3 mm) by catalytic polycondensation of various alkylpolysiloxane, .alpha.-diols.
- dioly s nízkou molekulovou hmotností, to je m 500 až 100 000 a/nebo s vyšší molekulovou hmotností, to je m = 100 000 až 20 000000/, nebo katalytickou adicí polysiloxanových polymerů, které obsahují různé alkylové /Cp^n+i/» arylové /C^Hg, C^H^CHg/» nebo alkenylové /CH2=CH-/ skupiny nebo atom vodíku, a které mají jako koncový zbytek reaktivní skupinu /CH, H, vinyl a pod/, nebo monofunkční skupinu //CH^/jSiO, /CHj/2CH2CHSiO a pod./.- low molecular weight diols, i.e. m 500 to 100,000 and / or higher molecular weight, i.e. m = 100,000 to 20,000,000), or by catalytic addition of polysiloxane polymers containing different alkyl (Cp + n + 1) i »aryl / g C ^ H, C ^ H ^ CH /» or alkenyl / CH 2 = CH- / or hydrogen and having a terminal reactive group residue / CH, H, vinyl and the like / or monofunctional // CH 2 (iSiO), (CH 2 ) 2 CH 2 CHSiO and the like /.
Vrstvy A a Bn /kde n je s výhodou 1 až 5/ jsou silikonkaučukové matrice, jedna vrstvená na druhou s různými obsahy účinné látky, například hmotnostně 0 až 20 %, přičemž alespoň jedna vrstva obsahuje účinnou látku. Jako polykondenzačního katalyzátoru lze použít jakéhokoliv katalyzátoru, kterým se dosáhne při kondenzaci sesítění ve hmotě. Používá se jich v množství 0,01 až 15 %, s výhodou 5 až 8 %. Oako polyadičních katalyzátorů lze použít solí různých vzácných kovů. Postup lze uskutečňovat v širokém rozsahu teplot, s výhodou při teplotě 15 až 70 °C; použitá teplota závisí na vlastnostech účinné látky v přípravku. Lze postupovat kontinuálně i přetržitě.The layers A and Bn (where n is preferably 1 to 5) are silicone rubber matrices, layered on top of each other with different active substance contents, for example 0 to 20% by weight, wherein at least one layer contains the active substance. As the polycondensation catalyst, any catalyst obtained by crosslinking in the mass during condensation can be used. They are used in an amount of 0.01 to 15%, preferably 5 to 8%. Oako polyaddition catalysts can be used with salts of various noble metals. The process can be carried out over a wide range of temperatures, preferably at a temperature of 15 to 70 ° C; the temperature used depends on the properties of the active ingredient in the formulation. It is possible to proceed continuously or intermittently.
Podle výhodného provedení vynálezu se připravuje náplast, sestávající z několika silikonkaučukových vrstev o různé tlouštce a s razným obsahem účinné látky. Tento systém je opatřen vhodnou vodu nepropouštějící vrstvou, s výhodou hliníkovou fólií, která překrývá silikonkaučukové vrstvy a dále je opatřen adhezní vrstvou, která zajištuje přilnutí k pokožce. První vrstva náplasti, tlustá 0,1 až 3 mm, která přilne k povrchu pokožky a neobsahuje žádnou účinou látku /obr. 6, označená jako A/, je těsně spojena s následujícími vrstvami, obsahujícími různá množství účinné látky, takže nulový kinetický řád rozpustnosti účinné látky je výsledkem celého laminovaného systému.According to a preferred embodiment of the invention, there is provided a patch consisting of several silicone rubber layers of different thickness and with a different active substance content. This system is provided with a suitable water-impermeable layer, preferably an aluminum foil, which overlaps the silicone rubber layers and is further provided with an adhesive layer to provide adhesion to the skin. The first layer of the plaster, 0.1 to 3 mm thick, which adheres to the skin surface and contains no active substance (FIG. 6, referred to as A 1, is tightly bonded to subsequent layers containing different amounts of the active agent, so that the zero kinetic order of solubility of the active agent is the result of the entire laminated system.
V náplastech podle vynálezu lze používat jako účinné látky různých léčiv, například kardiovaskulárních, spasmolytických, anorektogenních jakož i antidiabetických prostředků a rovněž i léků ovlivňujících hormonální soustavu.Various medicaments can be used in the patches according to the invention, for example cardiovascular, spasmolytic, anorectogenic as well as antidiabetic agents, as well as drugs affecting the hormonal system.
Multilaminovaný systém podle vynálezu se vytvoří polymerací jednotlivých vrstev, jedné po druhé, na povrchu každé předchozí vrstvy a časově postupně.The multilaminated system according to the invention is formed by polymerizing the individual layers, one after the other, on the surface of each previous layer and in time.
V závislosti na účinné látce v systému lze vrstvu A vyrábět polykondenzací v různých tlouštkách, například 0,1 až 3 mm, za různých teplot, například 15 až 90 °C, s výhodou při teplotě 25 až 60 °C, ze směsi připravené například z různých polymethylsiloxan- oč ,Depending on the active ingredient in the system, layer A can be produced by polycondensation in various thicknesses, e.g. 0.1 to 3 mm, at different temperatures, e.g. 15 to 90 ° C, preferably at 25 to 60 ° C, from a mixture prepared e.g. various polymethylsiloxanes,
-diolů /uváděných dále pod zkratkou PDSD/ s výhodou ze Silorolu R-l, R-5 a R-30, což jsou produkty firmy Finomvegyszer Szóvetkezet Co., Budapeší, Maďarsko, nebo z jejich směsí, za použití různých /polykondenzací zahrnujících/ sííovacich katalyzátorů /dále uváděných pod označením CLC/ v množství 0,1 až 15 %, s výhodou 5 až 10 %. Jakožto kataly5- diols (hereinafter referred to as PDSD), preferably from Silorol R1, R-5 and R-30, which are products of Finomvegyszer Szóvetkezet Co., Budapest, Hungary, or mixtures thereof, using various (polycondensation including) crosslinking catalysts (hereinafter referred to as CLC) in an amount of 0.1 to 15%, preferably 5 to 10%. As kataly5
CS 276 258 B 6 zátoru nebo hlavní složky lze použít trifunkčního methylsilanověho derivátu, který obsahuje vazbu Si-N a/nebo Si-0, především methyltricyklohexylaminosilanu, jako hlavních složek se používá tetraalkoxysilanu s výhodou tetraethoxysilanu, tetramethoxysilanu a pod.: a jeko iniciátoru se používá katalytické směsi, která obsahuje dialkylcínatou sůl alifatické kyseliny s dlouhým řetězcem, s výhodou laurátu dibutylcínatého. V případě polysiloxanových polymerů, které obsahují skupiny alkyl /cnH2n+l/’ aryl ^C6H5’ C6H5CH2^’ /CH2=CH-/ nebo atom vodíku a které mají reaktivní skupinu /OH, H, vinyl a pod./ nebo monofunkční seskupeni //CH^/jSio, /CHj/2CH2CHSi0 a pod./ jako koncové skupiny /dále uváděno zkratkou PSP/ se způsob podle vynálezu provádi tak, aby tloušíka vrstvy A, vzniklé polyadicí za účinku solí vzácných kovů nebo komplexů vzácných kovů /dále uváděných jakožto katalyzátory typu NM/, jichž se použivá jako katalyzátorů a v množství od 1 do 100 ppm, byla 0,1 až 3 mm a polyadiční reakce se provádí při teplotě 15 až 140 °C.A trifunctional methylsilane derivative containing a Si-N and / or Si-O bond, in particular methyltricyclohexylaminosilane, preferably tetraalkoxysilane, preferably tetraethoxysilane, tetramethoxysilane and the like, may be used as the initiator or the main component. it uses a catalyst composition which comprises a dialkyl tin salt of a long-chain aliphatic acid, preferably dibutyltin laurate. In the case of polysiloxane polymers containing alkyl ( cn H 2 n + 1) aryl 4 C 6 H 5 C 6 H 5 CH 2 - (CH 2 = CH-) or hydrogen atoms and having a reactive group (OH) H, vinyl and pod./ monofunctional or grouped // CH ^ / jSio, / CH / 2 CH2 CHSi0 and pod./ as end groups / hereinbelow abbreviated PSP / method according to the invention is operated so that its thickness a, polyaddition with noble metal salts or noble metal complexes (hereinafter referred to as NM type catalysts), which are used as catalysts in an amount of from 1 to 100 ppm, was 0.1 to 3 mm and the polyaddition reaction is carried out at a temperature of 15 to 140 [deg.] C.
První vrstva Βρ která obsahuje účinnou látku, se nanáší na takto připravenou vrstvu A. Vrstvu lze s'Výhodou připravovat za různých teplot 15 až 140 °C, s výhodou 15 až 50 °C, polymeraci homogenizované směsi, která se připraví ze. samotných účinných látek nebo z jejich roztoků s tuhým nebo kapalným ředidlem, například s laktosou, glukosou, aerosilem, a ze základního materiálu PDSD nebo PSP v různých množstvích, například 0,5 až 20 %, s výhodou 0,5 až 4 %, s katalyzátorem typu CLO nebo NM. Připravuje-li se vrstva B, polykondenzací, může množství katalyzátoru typu CLO dosahovat s výhodou 0,1 až 15 % a především 5 až 10 ®s, přičemž výhodná teplota je 15 až 90 °C a především 20 až 50 °C.The first layer kteráρ, which contains the active substance, is applied to the thus prepared layer A. The layer can advantageously be prepared at various temperatures of 15 to 140 ° C, preferably 15 to 50 ° C, by polymerizing the homogenised mixture which is prepared from. the active substances themselves or their solutions with a solid or liquid diluent, for example lactose, glucose, aerosol, and a PDSD or PSP base material in various amounts, for example 0.5 to 20%, preferably 0.5 to 4%, CLO or NM catalyst. When the layer B is prepared by polycondensation, the amount of the CLO type catalyst may preferably be 0.1-15% and in particular 5-10 ° C, the preferred temperature being 15-90 ° C, and especially 20-50 ° C.
Používá-li se polykondenzačního postupu, může být množství katalyzátoru typu NM 1 až 100 ppm a teplota je 15 až 140 °C, s výhodou 20 až 60 °C.When a polycondensation process is used, the amount of NM type catalyst may be 1 to 100 ppm and the temperature is 15 to 140 ° C, preferably 20 to 60 ° C.
Podle povahy a vlastností účinné látky se vrstvy Bn nanášejí na polymerované vrstvy Bn-1 tak’ že se shora P°Psaný způsob opakuje, přičemž se množství účinné látky postupně zvyšuje na 15 až 25 % na rozdíl od obsahu účinné látky ve vrstvě Bn Depending on the nature and properties of the active ingredient, the Bn layers are applied to the polymerized layers of B n-1 by repeating the above- described P process, the amount of active ingredient gradually increasing to 15-25% as opposed to the active ingredient content of the B n layer.
Na poslední vrstvu Bn se nanese základní materiál PDSD nebo PSP, s výhodou v tloušíce 0,1 až 1 mm, který neobsahuje žádnou účinnou látku a 0,1 až 15 %, s výhodou 5 až 8 % katalyzátoru typu CLO nebo 1 až 100 ppm, s výhodou 20 ppm katalyzátoru typu NM. Po připojení vrstvy, která nepropouští vodu, s výhodou hliníkové fólie, se provede polymerace při . teplotě 15 až 140 °C, s výhodou při teplotě 25 až 50 °C. Nakonec se na vrstvu, která nepropouští vodu, připojí adhezní vrstva, která zajišíuje přilnutí na pokožku.On the last layer B n is applied to the base material PDSD or PSP thickness will preferably 0.1 to 1 mm, which contains no active ingredient and 0.1 to 15%, preferably 5-8% CLO type catalyst or 1 to 100 ppm, preferably 20 ppm of the NM catalyst. After the water-impermeable layer, preferably aluminum foil, has been attached, the polymerization is carried out at. at a temperature of 15 to 140 ° C, preferably at a temperature of 25 to 50 ° C. Finally, an adhesive layer is applied to the water-impermeable layer to adhere to the skin.
Náplasti podle vynálezu se ověřují in vitro. Přitom se určuje uvolňování účinné látky v průběhu doby /mg/h/, rychlost rozpouštění účinné látky /mg/cm /h/, jakož i procento rozpouštění se zřetelem na obsah účinné látky.The patches of the invention are tested in vitro. The release of the active ingredient over time (mg / h), the dissolution rate of the active ingredient (mg / cm / h), and the dissolution percentage with respect to the active ingredient content are determined.
Rozpustnost se studuje v difuzní buňce typu KesharyChien /Drug Development Industrial Pharmacy 10, /6/, str. 883 až 913, 1984/. Při těchto měřeních je povrch vzorku 3,14 cm2, kapalinou je isotonický roztok chloridu sodného v množství 10 ml a o teplotě 37 °C. Objem vzorku je 1 ml.Solubility is studied in a KesharyChien-type diffusion cell (Drug Development Industrial Pharmacy 10, 6, pp. 883-913, 1984). In these measurements, the sample surface is 3.14 cm 2 , the liquid is 10 ml isotonic sodium chloride solution at 37 ° C. The sample volume is 1 ml.
Obsah účinné látky ve vzorcích se stanoví měřením UF extinkce za použití zařízení VSU 2-P firmy Caři Zeiss Jena. Pro srovnání s isotonickým roztokem chloridu sodného byl měřen nitroglycerin při 207 nm ve vrstvě tlusté 2 mm. Stanovuje se isosorbit-dinitrát při 220 nm ve vrstvě tlusté 2 mm v porovnání s destilovanou vodou.The active substance content of the samples was determined by measuring the UF extinction using a VSU 2-P device of the firm Zeiss Jena. For comparison with isotonic sodium chloride solution, nitroglycerin was measured at 207 nm in a 2 mm thick layer. Isosorbide dinitrate is determined at 220 nm in a 2 mm thick layer compared to distilled water.
Zjištěno, že za použitých experimentálních podmínek vykazují náplasti podle vynálezu jednotné uvolňování účinné látky v průběhu 24 hodin.It has been found that, according to the experimental conditions used, the patches of the invention show a uniform release of the active ingredient over 24 hours.
CS 276 258 B6CS 276 258 B6
Výsledky jsou uvedeny přehledně na obr. 1 a 2, přičemž na obr. 1 je znázorněna rychlost rozpouštění isosorbit-dinitrátu a v závislosti na čase a na obr. 2 je znázorněna rychlost rozpouštění nitroglycerinu v závislosti na čase.The results are summarized in Figures 1 and 2, wherein the dissolution rate of isosorbide dinitrate is plotted against time and Figure 2 shows the dissolution rate of nitroglycerin over time.
Studuje se také krátkodobá stálost náplastí podle vynálezu. Jelikož je nitroglycerin, použitý jako účinná látka, objemný, je zapotřebí plynule kontrolovat obsah nitroglycerinu v rozetřené směsi nitroglycerin-laktosa. Náplasti byly skladovány zabalené ve hliníkové fólii při teplotě 5 až 30 °C a zkoumány v pravidelných intervalech. Zjištěno, že lze skladovat náplasti podle vynálezu beze změny při teplotě 5 i 30 C. Výsledky s náplastí podleThe short-term stability of the inventive plasters is also studied. Since the nitroglycerin used as the active ingredient is bulky, it is necessary to continuously control the nitroglycerin content of the comminuted nitroglycerin-lactose mixture. The patches were stored wrapped in aluminum foil at 5 to 30 ° C and examined at regular intervals. It has been found that the patches of the present invention can be stored unchanged at both 5 and 30 ° C
Náplasti podle vynálezu mají ve srovnání s náplastmi známými ze stavu techniky tyto výhody:The patches of the invention have the following advantages over the patches known in the art:
Je možná výroba jakéhokoliv transdermálně absorbovatelného farmaceutického přípravku jakož i udržování jednotné hladiny účinné látky v krvi po delší dobu, s výhodou po dobu 18 až 24 hodin.It is possible to manufacture any transdermally absorbable pharmaceutical composition as well as to maintain a uniform level of the active agent in the blood for an extended period of time, preferably for 18 to 24 hours.
Silikonové kaučuky, používané jako základní látky, jsou levné a fyziologicky inertní se zřetelem na živý organismus a nevstupují do žádné interakce s účinnou látkou náplasti.The silicone rubbers used as bases are inexpensive and physiologically inert with respect to the living organism and do not interact with the active ingredient of the patch.
Nulový kinetický řád rozpouštění účinné látky lze zabezpečit vhodným výběrem základních látek, tloušíkou vrstvy a obsahem účinné látky v jednotlivých vrstvách.Zero kinetic order of dissolution of the active substance can be ensured by suitable selection of the base substances, layer thickness and active substance content in the individual layers.
K řízení rozpouštění účinné látky není zapotřebí žádných pórovitých nebo mikroporézních membrán, jejichž příprava žádá zvláštní základní látky nebo speciální konstrukci.No porous or microporous membranes are required to control the dissolution of the active ingredient, the preparation of which requires special bases or a particular construction.
Přilnavosti jednotlivých vrstev se snadno dosahuje za dosažení vhodné struktury, jelikož jsou vrstvy z chemického hlediska v podstatě identické.Adhesion of the individual layers is readily achieved by obtaining a suitable structure since the layers are substantially identical in chemical terms.
Vynález blíže objasňuje avšak nijak neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není jinak uvedeno.The invention is illustrated by the following non-limiting examples. Percentages are by weight unless otherwise indicated.
ΊΊ
CS 276 258 Β6CS 276 258-6
Příklady provedeni vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1 a/ Směs, obsahující 60 % dimethylpolysiloxan- <f. , (P-diolu o viskozitě 50000 mPa.s a s 35 % stejné látky o viskozitě 1000 mPa.s, se homogenizuje za intenzivního míchání po dobu 2 minut, pak se přidá 5 % katalyzátoru Wacker T-5 k polymerní směsi a v míchání se pokračuje další 2 minuty. Takto získaná homogenní směs se rozlije do vrstvy tlusté 0,5 mm ve vhodném zařízení a zesítuje se při teplotě 40 °C v průběhu tří hodin /vrstva A/.Example 1 a) A mixture containing 60% dimethylpolysiloxane. (P-diol with a viscosity of 50000 mPa.s and 35% of the same substance with a viscosity of 1000 mPa.s is homogenized with vigorous stirring for 2 minutes, then 5% Wacker T-5 catalyst is added to the polymer mixture and stirring is continued. The resulting homogeneous mixture is poured into a 0.5 mm thick layer in a suitable apparatus and crosslinked at 40 ° C for three hours (layer A).
b/ Směs, obsahující 50 % dimethylpolysiloxan-, £*>-diolu o viskozitě 5000 mPa.s a /b) A mixture containing 50% dimethylpolysiloxane-, .alpha.-diol having a viscosity of 5000 mPa.s; and / or
% stejné látky o viskozitě 1000 mPa.s, se homogenizuje intenzivním mícháním po dobu minut, potom se k ní přidá po částech 20 % rozetřené směsi laktosa-nitroglycerin, jež obsahuje 10 % nitroglycerinu. Směs jako celek se pak míchá 5 minut a po přidání 5 % katalyzátoru Wacker T-5 se v homogenizaci pokračuje dalších 5 minut. Získaná hmota se rozlije do vrstvy tlusté.0,5 mm ve vhodném zařízení a sesítuje se při teplotě 40 °C po dobu hodin /vrstva B^/.% of the same substance having a viscosity of 1000 mPa · s is homogenized by vigorous stirring for minutes, then 20% of a comminuted lactose-nitroglycerin mixture containing 10% nitroglycerin is added in portions. The mixture as a whole is then stirred for 5 minutes and homogenization is continued for 5 minutes after addition of 5% Wacker T-5 catalyst. The resulting mass is poured into a 0.5 mm thick layer in a suitable apparatus and crosslinked at 40 ° C for hours (layer B1).
c/ Postupem podle odstavce:b/ a za použití jako složek 35 % dimethylpolysiloxan- Ju, -diolu o viskozitě 5000 mPa.s, 20 %.stejné sloučeniny o viskozitě 1000 mPa.s, 40 % rozetřené směsi laktosa-nitroglycerin, jež obsahuje 10 % nitroglycerinu a 5 % katalyzátoru Wacker T-5, nanesených na vrstvy A + v tlouštce 1 mm se po zesítění při teplotě 40 °C v průběhu tří hodin získá vrstva Bg.c) Using the procedure of paragraph: b / a using 35% dimethylpolysiloxane-Ju, diol having a viscosity of 5000 mPa · s, 20% of the same compound having a viscosity of 1000 mPa · s, 40% of a comminuted lactose-nitroglycerin mixture containing 10% nitroglycerin and 5% Wacker T-5 catalyst, applied to 1 mm thick A + layers, after crosslinking at 40 ° C for three hours, a Bg layer was obtained.
d/ Homogenní směs, připravená způsobem podle odstavce b/ z 30 % dimethylpolysiloxan-Jj , ě-'-diolu o viskozitě 5000 mPa.s, 15 % stejné látky o viskozitě 1000 mPa.s a 50 % rozetřené směsi laktosa-nitroglycerin, obsahující 10 % nitroglycerinu a 5 % katalyzátoru Wacker T-5, se nanese ve vrstvě tlusté 1 mm na povrch laminované matrice A + B, + B?, načežd) A homogeneous mixture prepared according to b) from 30% dimethylpolysiloxane-N, N-diol having a viscosity of 5000 mPa.s, 15% of the same substance having a viscosity of 1000 mPa.s and 50% of a comminuted lactose-nitroglycerin mixture containing 10% % nitroglycerin and 5% Wacker T-5 catalyst is applied in a 1 mm thick layer to the surface of the laminated matrix A + B, + B ? , then
O i z se pn teplotě 40 C provede sesítění v průběhu 3 hodin, čímž se získá vrstva B-j.At 40 DEG C., crosslinking was carried out for 3 hours to give layer B-j.
e/ Vrstva, složená z 95 % dimethylpolysiloxan- Jj , ď-diolu o viskozitě 1000 mPa.s a 5 % katalyzátoru Wacker T-5 se nanese v tlouštce 0,1 mm na vrstvu laminované matrice, která se skládá z vrstev A + 8^ + B2 + B^ a potom se pokryje tenkou hliníkovou fólií, načež se při teplotě 40 °C provede v průběhu 3 hodin sesítění.(e) A layer composed of 95% dimethylpolysiloxane-1, 1'-diol having a viscosity of 1000 mPa.s and 5% of Wacker T-5 catalyst is applied in a thickness of 0.1 mm to a layer of laminated matrix consisting of layers A + 8. + B 2 + B 2 and then covered with a thin aluminum foil and then crosslinked at 40 ° C for 3 hours.
f/ Na hliníkovou fóliovou vrstvu se nanese adhezní textilní vrstva, která sahá přes polymerní matrici a zajištuje přilnutí náplasti pokožku.f) An adhesive textile layer is applied to the aluminum foil layer, which extends over the polymer matrix to ensure that the patch adheres to the skin.
Příklad 2Example 2
Vrstvy se vytváří střídáním postupů popsaných příkladu 1, avšak s touto výjimkou:The layers are formed by alternating the procedures described in Example 1, but with the exception of:
a/ Tlouštka vrstvy A je 1 mm a vrstva obsahuje 50 % dimethylpolysiloxan .p, GP-diolu o viskozitě 500D mPa.s, 45 % stejné sloučeniny o viskozitě 5000 mPa.s, jakož i 5 % katalyzátoru Wacker T-5. Polymerace se provádí při teplotě 60 °C po dobu 90 minut.a) The thickness of layer A is 1 mm and the layer contains 50% dimethylpolysiloxane .beta.-GP-diol having a viscosity of 500D mPa.s, 45% of the same compound having a viscosity of 5000 mPa.s and 5% of Wacker T-5 catalyst. The polymerization is carried out at 60 ° C for 90 minutes.
a/ Tlouštka vrstvy je 1 mm a vrstva obsahuje 70 % dimethylpolysiloxan- X , -diolu o viskozitě 5000 mPa.s, jakož i 5 % fenobarbitalu sodného a 5¾ katalyzátoru Wacker T-5.a) The layer thickness is 1 mm and the layer contains 70% dimethylpolysiloxane-X, -diol with a viscosity of 5000 mPa · s as well as 5% sodium phenobarbital and 5¾ of the Wacker T-5 catalyst.
Polymerace se provádí při teplotě 40 °C po dobu tří hodin.The polymerization was carried out at 40 ° C for three hours.
c/ Tlouštka vrstvy B2 je 1 mm a vrstva obsahuje 70 % dimethylpolysiloxan-£), G?-diolu o viskozitě 50000 mPa.s, 17 % stejné sloučeniny o viskozitě 5 000 mPa.s, 8 % fenobarbitalu sodného a 5 % katalyzátoru Wacker T-5. Polymerace se provádí při teplotě 40 °C po dobu tří hodin.c) The thickness of layer B 2 is 1 mm and the layer contains 70% dimethylpolysiloxane -?,? - diol with a viscosity of 50000 mPa · s, 17% of the same compound with a viscosity of 5 000 mPa · s, 8% sodium phenobarbital and 5% catalyst Wacker T-5 The polymerization was carried out at 40 ° C for three hours.
CS 276 258 B6 d/ Tloušťka vrstvy je 1 mm a vrstva obsahuje 70 % dimethylsiloxan- <£, , O-diolu o viskozitě 50000 mPa.s, 13 % téže sloučeniny o viskozitě 5000 mPa.s, 12 % fenobarbitalu sodného a 5 % katalyzátoru Wacker T-5. Polymerace se provádí při teplotě 40 °C po dobu tří hodin.D / The layer thickness is 1 mm and the layer contains 70% dimethylsiloxane-O, O-diol with a viscosity of 50000 mPa.s, 13% of the same compound with a viscosity of 5000 mPa.s, 12% of sodium phenobarbital and 5% Wacker T-5 catalyst. The polymerization was carried out at 40 ° C for three hours.
Vrstvy C a D se připraví způsobem podle odstavce e/ a f/ příkladu 1.Layers C and D were prepared by the method of Example 1 (e) and (f).
Příklad 3Example 3
Vrstvy se vytvoří střídáním postupů v příkladu 1 za následujících výjimek:The layers are created by alternating the procedures in Example 1 with the following exceptions:
a/ Vrstva A má tloušťku 1 mm a obsahuje jako základní materiál dvousložkový silikonový kaučuk typu Wacker 3003/50, jehož obě složky A a B se homogenizují v poměru 50 % : 50 %. Polymerace se provádí při teplotě 70 °C po dobu 25 minut.a / Layer A has a thickness of 1 mm and contains, as a base material, a two-component silicone rubber of the Wacker 3003/50 type, both components A and B being homogenized in a ratio of 50%: 50%. The polymerization is carried out at 70 ° C for 25 minutes.
b/ Tloušťka vrstvy B^ je 1 mm a vrstva obsahuje 35 % dimethylpolysiloxan- <£ , u?-diolu o viskozitě 50000 mPa.s, 40 % téže sloučeniny o viskozitě 5000 mPa.s, 20 % rozetřené směsi laktosy, obsahující 40 % isosorbit-dinitrátu jako účinnou látku a 5 % katalyzátoru Wacker T-5. Polymerace se provádí při teplotě 40 °C po dobu tří hodin.b) The thickness of layer B is 1 mm and the layer contains 35% dimethylpolysiloxane -?, - diol having a viscosity of 50000 mPa.s, 40% of the same compound having a viscosity of 5000 mPa.s, 20% of a comminuted lactose mixture containing 40% isosorbide dinitrate as active ingredient and 5% Wacker T-5 catalyst. The polymerization was carried out at 40 ° C for three hours.
c/ Tloušťka vrstvy B£ je 0,5 mm a vrstva obsahuje 25 % dimethylpolysiloxan- Jj , OJ-diolu o viskozitě 50000 mPa.s, 30 % téže sloučeniny o viskozitě 5000 mPa.s, 40 % rozetřené laktosy, obsahující 40 % isosorbit-dinitrátu jako účinnou látku a 5 % katalyzátoru Wacker T-5. Polymerace se provádí při teplotě 40 °C po dobu tří hodin.c) The thickness of the layer B is 0.5 mm and the layer contains 25% dimethylpolysiloxane-OJ, OJ-diol with a viscosity of 50000 mPa · s, 30% of the same compound with a viscosity of 5000 mPa · s, 40% comminuted lactose containing 40% isosorbide -dinitrate as active ingredient and 5% Wacker T-5 catalyst. The polymerization was carried out at 40 ° C for three hours.
d/ Tloušťka vrstvy B^ je 0,5 mm a vrstva obsahuje 20 % dimethylpolysiloxan- , 6? -diolu o viskozitě 50000 mPa.s, 30 % téže sloučeniny o viskozitě 5000 mPa.s, 45 % rozetřené laktosy obsahující 40 % isosorbit-dinitrátu jako účinnou látku a 5 % katalyzátoru Wacker T-5. Polymerace se provádí při teplotě 40 °C po dobu tří hodin.d) The thickness of the layer B ^ is 0.5 mm and the layer contains 20% dimethylpolysiloxane. a diol having a viscosity of 50000 mPa · s, 30% of the same compound having a viscosity of 5000 mPa · s, 45% triturated lactose containing 40% isosorbide dinitrate as active ingredient and 5% Wacker T-5 catalyst. The polymerization was carried out at 40 ° C for three hours.
Vrstvy C a D se připraví způsobem podle odstavce: e/ a f/ příkladu 1.Layers C and D were prepared by the method of Example 1 (e) and (f).
Příklad 4Example 4
Vrstvy se vytvoří střídáním postupů uvedených v příkladu 1 za následujících výjimek:The layers are created by alternating the procedures of Example 1 with the following exceptions:
a/ Tloušťka vrstvy A je 0,25 mm a vrstva obsahuje jako základní'materiál dvousložkový silikonový kaučuk Wacker 3003/50, jehož obě složky A a B se mísí homogenně v poměru 50 % : 50 %. Polymerace se provádí při teplotě 70 °C po dobu 30 minut.a) The thickness of layer A is 0.25 mm and the layer contains as a basic material a two-component silicone rubber Wacker 3003/50, the two components A and B of which are mixed homogeneously in a ratio of 50%: 50%. The polymerization is carried out at 70 ° C for 30 minutes.
b/ Vrstva obsahuje jako základní materiál dvousložkový silikonový kaučuk typu Wacker 3003/50, jehož obě složky A a B se misí homogenně v poměru 35 : 35 a potom se přidá 30 % práškové 0-acetylsalicylové kyseliny. Ke konci homogenizace se směs nanese na vrstvu A v tloušťce 1,5 mm. Polymerace se provádí při teplotě 50 °C po dobu jedné hodiny.b / The layer contains, as a base material, a two-component silicone rubber of the Wacker 3003/50 type, the two components A and B of which are mixed homogeneously in a ratio of 35:35 and then 30% powdered O-acetylsalicylic acid is added. At the end of homogenization, the mixture is applied to layer A at a thickness of 1.5 mm. The polymerization is carried out at 50 ° C for one hour.
c/ Tloušťka vrstvy B£ je 1,5 mm a vrstva obsahuje složku A a B silikonového kaučuku typu Wacker 3003/50 jako základní materiál v poměru 30 : 30 a 40 % práškové-0-acetylsalicylové kyseliny. Polymerace se provádí při teplotě 50 °C po dobu jedné hodiny.c) The thickness B of the layer B is 1.5 mm and the layer comprises components A and B of silicone rubber of the Wacker 3003/50 type as a base material in a ratio of 30: 30 and 40% powdered O-acetylsalicylic acid. The polymerization is carried out at 50 ° C for one hour.
Vrstvy C a D se připraví způsobem podle odstavce e/ a f/ příkladu 1.Layers C and D were prepared by the method of Example 1 (e) and (f).
Katalyzátor /s výhodou komplexní sloučeniny platiny/, kterého je zapotřebí pro polyadiční způsoby podle přikladu 3 a 4, je obsažen v jedné ze složek silikonového kaučuku, který je průmyslovým výrobkem firmy Wacker.The catalyst (preferably a complex platinum compound) required for the polyaddition processes of Examples 3 and 4 is contained in one of the silicone rubber components, which is an industrial product of Wacker.
CS 276 258 B6CS 276 258 B6
Příklad 5 a/ Do 30 hmotnostních dílů polymethylsiloxanového oleje o viskoitě 100 mPa.s, použitého jakožto pomocné látky, se přidá směs dvou hmotnostních dílů absolutního ethanolu a 0,25 hmotnostních dílů estradiolu. Směs se pak homogenizuje s 13 hmotnostními díly koloidního oxidu křemičitého. Pak se přidá 39,75 hmotnostních dílů dimethylpolysiloxan-<£, ,ít>-diolu a 15 hmotnostních dílů směsi methyltricyklohexylaminosilanu a dibutyl-on-dilaurátu ve hmot nostním poměru 99 : 1 jakožto katalyzátoru a směs se homogenizuje po dobu tři minut, rozlije se do vrstvy o tlouštce 0,5 mm a zesítí se v průběhu 30 minut při teplotě místnosti /vrstva A/.EXAMPLE 5 a) A mixture of two parts by weight of absolute ethanol and 0.25 parts by weight of estradiol is added to 30 parts by weight of 100 mPa.s viscosity polymethylsiloxane oil. The mixture is then homogenized with 13 parts by weight of colloidal silica. Then 39.75 parts by weight of dimethylpolysiloxane-, .alpha.-diol and 15 parts by weight of a mixture of methyltricyclohexylaminosilane and dibutyl-on-dilaurate in a weight ratio of 99: 1 as catalyst are added and the mixture is homogenized for three minutes, poured over. into a 0.5 mm thick layer and crosslinked for 30 minutes at room temperature (layer A).
b/ Jakožto složky A se použije polysiloxanu obsahujícího vínylové skupiny a o viskozitě 14000 mPa.s a jakožto složky B se použije polysiloxanového polymeru obsahujícího methylové skupiny o viskozitě 1000 mPa.s, obě složky se spolu smísí v poměru 9 dílů složky A na 1 díl složky B a do zhomogenizované směsi 97,249 hmotnostních dílů se přidá 0,001 hmotnostních dílů katalyzátoru na bázi platinového komplexu, načež se do směsi přidá 0,75 hmotnostních dílů estradiolu a 2 hmotnostní díly absolutního ethanolu. Míchá se ještě po dobu dvou minut a pak se směs nanese v tloušíce 0,8 mm na vrstvu, připravenou podle odstav ce a/. Ponechá se sesííovat po dobu 90 minut při teplotě místnosti.b) A vinyl-containing polysiloxane having a viscosity of 14000 mPa.s is used as component A and a methyl-containing polysiloxane having a viscosity of 1000 mPa.s is used as component B, the two components are mixed together in a ratio of 9 parts A to 1 part B and 0.001 parts by weight of a platinum complex catalyst are added to the homogenized mixture of 97.249 parts by weight, then 0.75 parts by weight of estradiol and 2 parts by weight of absolute ethanol are added to the mixture. Stir for a further two minutes and then apply the mixture at a thickness of 0.8 mm to the layer prepared according to paragraph a). Allow to crosslink for 90 minutes at room temperature.
Po vytvrzení se vrstva pokryje polyvinylchloridovou fólií a opatří se vrstvou, zajišÍující fixaci na pokožce.After curing, the layer is covered with a polyvinyl chloride film and provided with a layer providing fixation to the skin.
Průmyslová využitelnostIndustrial applicability
Náplast podle vynálezu umožňuje výrobu jakéhokoliv transdermálně absorbovatelného farmaceutického přípravku jakož i udržov ání konstantní hladiny účinné látky v krvi po delší dobu, s výhodou 18 až 24 hodin. Silikonové kaučuky, používané jako základní látky, jsou levné a fysiologicky inertní se zřetelem na živý organismus a nereagují s účinnou látkou. Nulový kinetický řád uvolňování účinné látky lze zajistit vhodným výběrem základních látek, tloušíky vrstvy a obsahem účinné látky v jednotlivých vrstvách. K řízení uvolňování účinné látky není zapotřebí žádných pórovitých látek nebo mikroperézních membrán. Přilnavosti jednotlivých vrstev se snadno dosahuje, jelikož jsou vrstvy z chemického hlediska totožné.The plaster of the invention allows the manufacture of any transdermally absorbable pharmaceutical preparation as well as maintaining a constant blood level of the active ingredient for a longer period of time, preferably 18 to 24 hours. The silicone rubbers used as bases are inexpensive and physiologically inert with respect to the living organism and do not react with the active ingredient. The zero kinetic order of release of the active ingredient can be ensured by appropriate selection of the base ingredients, layer thickness and active ingredient content of the individual layers. No porous substances or microperous membranes are required to control the release of the active ingredient. The adhesion of the individual layers is easily achieved since the layers are chemically identical.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU872822A HU197519B (en) | 1987-06-22 | 1987-06-22 | Process for producing medicine form capable for penetrating through epidermis and suitable for intaking the agent through epidermis by kinetics of zero-grade |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS8804389A2 CS8804389A2 (en) | 1991-03-12 |
| CS276258B6 true CS276258B6 (en) | 1992-05-13 |
Family
ID=10961260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS884389A CS276258B6 (en) | 1987-06-22 | 1988-06-22 | Process for preparing a pharmaceutical with laminated structure for transdermal administration of active component by zero kinetic order |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4997655A (en) |
| EP (1) | EP0321524B1 (en) |
| JP (1) | JPH02500748A (en) |
| KR (1) | KR890701094A (en) |
| CN (1) | CN1031324A (en) |
| AU (1) | AU615929B2 (en) |
| CA (1) | CA1309948C (en) |
| CS (1) | CS276258B6 (en) |
| DD (1) | DD271055A5 (en) |
| DK (1) | DK79889A (en) |
| ES (1) | ES2007240A6 (en) |
| FI (1) | FI890853A0 (en) |
| HU (1) | HU197519B (en) |
| PL (1) | PL157152B1 (en) |
| SU (1) | SU1760968A3 (en) |
| WO (1) | WO1988010111A1 (en) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3901551A1 (en) * | 1989-01-20 | 1990-07-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | SUPERFICIAL THERAPEUTIC SYSTEM WITH AN ANTINEOPLASTIC ACTIVE SUBSTANCE, IN PARTICULAR 5-FLUORURACIL |
| FR2664815B1 (en) * | 1990-07-23 | 1994-11-04 | Adir | SELF-ADHESIVE MATRIX SYSTEM FOR THE EXTENDED RELEASE OF THE PIRIBEDIL BY TRANSCUTANEOUS ROUTE. |
| DE4332094C2 (en) * | 1993-09-22 | 1995-09-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Active substance plaster which can be produced without solvent and process for its preparation |
| DE4332093C2 (en) * | 1993-09-22 | 1995-07-13 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermal therapeutic system with the active ingredient acetylsalicylic acid and process for its preparation |
| GB9719076D0 (en) * | 1997-09-09 | 1997-11-12 | Movevirgo Limited | A material for producing a medical dressing and a medical dressing produced using the material |
| US6436406B1 (en) | 2000-06-15 | 2002-08-20 | A. Glenn Braswell | Compositions and methods for reducing or controlling blood cholesterol, lipoproteins, triglycerides and atherosclerosis |
| US7049479B2 (en) * | 2002-02-07 | 2006-05-23 | Corium Corporation | Ultra thin film transdermal/dermal or transmucosal/mucosal delivery system |
| EP1648363B1 (en) | 2003-07-03 | 2019-03-06 | Corium International, Inc. | Wound dressing, ingredient delivery device and iv hold-down, and method relating to same |
| US20050202073A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-15 | Mylan Technologies, Inc. | Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery |
| US9205062B2 (en) * | 2004-03-09 | 2015-12-08 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery |
| US7491263B2 (en) * | 2004-04-05 | 2009-02-17 | Technology Innovation, Llc | Storage assembly |
| US7888422B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-02-15 | Mylan Technologies Inc. | Long-wearing removable pressure sensitive adhesive |
| US9017301B2 (en) * | 2007-09-04 | 2015-04-28 | Mylan Technologies, Inc. | Transdermal drug delivery systems comprising a coated release liner |
| CN102630160B (en) * | 2009-09-16 | 2014-05-07 | 株式会社三养生物制药 | Transdermal delivery system, method for manufacturing the same, and transdermal delivery method using the system |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3598122A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3742951A (en) * | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
| DE2445971A1 (en) * | 1974-09-24 | 1976-04-08 | Schering Ag | MEDICINAL INGREDIENTS CARRIERS II |
| IL48277A (en) * | 1974-10-18 | 1978-03-10 | Schering Ag | Vaginal ring |
| SE418247B (en) * | 1975-11-17 | 1981-05-18 | Haessle Ab | SET TO MAKE BODIES WITH REGULATED RELEASE OF AN ACTIVE COMPONENT |
| US4031894A (en) * | 1975-12-08 | 1977-06-28 | Alza Corporation | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea |
| US4060084A (en) * | 1976-09-07 | 1977-11-29 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally |
| US4191741A (en) * | 1978-09-22 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Removable drug implant |
| JPS56133381A (en) * | 1980-03-25 | 1981-10-19 | Nippon Kayaku Co Ltd | Pressure-sensitive adhesive tape or sheet containing nitroglycerin |
| US4314557A (en) * | 1980-05-19 | 1982-02-09 | Alza Corporation | Dissolution controlled active agent dispenser |
| US4336243A (en) * | 1980-08-11 | 1982-06-22 | G. D. Searle & Co. | Transdermal nitroglycerin pad |
| US4661105A (en) * | 1981-06-29 | 1987-04-28 | Alza Corporation | Medical bandage for administering vasodilator drug |
| US4460371A (en) * | 1981-11-24 | 1984-07-17 | Dennison Manufacturing Company | Silicone pressure sensitive adhesive and uses |
| US4655767A (en) * | 1984-10-29 | 1987-04-07 | Dow Corning Corporation | Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives |
| US4615699A (en) * | 1985-05-03 | 1986-10-07 | Alza Corporation | Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes |
| US4690683A (en) * | 1985-07-02 | 1987-09-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal varapamil delivery device |
| US4865848A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-12 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using sucrose esters |
-
1987
- 1987-06-22 HU HU872822A patent/HU197519B/en unknown
-
1988
- 1988-06-21 CA CA000570014A patent/CA1309948C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-22 AU AU19503/88A patent/AU615929B2/en not_active Ceased
- 1988-06-22 CS CS884389A patent/CS276258B6/en unknown
- 1988-06-22 US US07/315,894 patent/US4997655A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-22 PL PL1988273246A patent/PL157152B1/en unknown
- 1988-06-22 CN CN88104705A patent/CN1031324A/en active Pending
- 1988-06-22 WO PCT/HU1988/000044 patent/WO1988010111A1/en active IP Right Grant
- 1988-06-22 DD DD88317030A patent/DD271055A5/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-22 JP JP63505103A patent/JPH02500748A/en active Granted
- 1988-06-22 ES ES8801936A patent/ES2007240A6/en not_active Expired
- 1988-06-22 EP EP88905415A patent/EP0321524B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-02-18 KR KR1019890700295A patent/KR890701094A/en not_active Application Discontinuation
- 1989-02-21 SU SU894613605A patent/SU1760968A3/en active
- 1989-02-21 DK DK079889A patent/DK79889A/en not_active Application Discontinuation
- 1989-02-22 FI FI890853A patent/FI890853A0/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK79889D0 (en) | 1989-02-21 |
| KR890701094A (en) | 1989-12-19 |
| AU615929B2 (en) | 1991-10-17 |
| DD271055A5 (en) | 1989-08-23 |
| AU1950388A (en) | 1989-01-19 |
| WO1988010111A1 (en) | 1988-12-29 |
| ES2007240A6 (en) | 1989-06-01 |
| JPH02500748A (en) | 1990-03-15 |
| EP0321524B1 (en) | 1992-10-21 |
| PL157152B1 (en) | 1992-04-30 |
| CA1309948C (en) | 1992-11-10 |
| FI890853A (en) | 1989-02-22 |
| JPH0459295B2 (en) | 1992-09-21 |
| CN1031324A (en) | 1989-03-01 |
| CS8804389A2 (en) | 1991-03-12 |
| US4997655A (en) | 1991-03-05 |
| HU197519B (en) | 1989-04-28 |
| EP0321524A1 (en) | 1989-06-28 |
| SU1760968A3 (en) | 1992-09-07 |
| PL273246A1 (en) | 1989-07-24 |
| DK79889A (en) | 1989-02-21 |
| FI890853A0 (en) | 1989-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS276258B6 (en) | Process for preparing a pharmaceutical with laminated structure for transdermal administration of active component by zero kinetic order | |
| JP4837916B2 (en) | Improved transdermal delivery system for rotigotine administration | |
| US8246980B2 (en) | Transdermal delivery system | |
| US4968539A (en) | Liquid crystal membrane | |
| CZ301609B6 (en) | Drug delivery device, particularly progestin and estrogen delivery device | |
| JPS6117513A (en) | Medicinal composition for percutaneous release | |
| NO334187B1 (en) | Improved transdermal delivery system | |
| CZ301726B6 (en) | Micro-reservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents | |
| IL147247A (en) | Microreservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents | |
| JPS6393714A (en) | Plaster for transcutaneous absorption | |
| SK5152001A3 (en) | Drug delivery device, especially for the delivery of androgens | |
| TWI829654B (en) | Transdermal therapeutic system for the transdermal administration of guanfacine comprising at least one additive | |
| US20220241216A1 (en) | Transdermal therapeutic system comprising an active agent-containing layer comprising an acrylic polymer and a skin contact layer comprising a silicone gel adhesive | |
| Bathe et al. | FORMULATION DEVELOPMENT AND CHARACTERIZATION OF TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEMS WITH ANTIHYPERTENSIVE DRUG. | |
| CA3232272A1 (en) | Transdermal therapeutic system for the transdermal administration of tizanidine | |
| JPS6393715A (en) | Plaster for transcutaneous absorption | |
| HU224434B1 (en) | Transdermal pharmaceutical compositions containing selegiline and process for producing them | |
| CZ281917B6 (en) | Matrix reservoir for a transdermal therapeutic system |