CS274432B2 - Method of hydroxamic acid's aryl derivatives preparation - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy arylových derivátů kyseliny hydroxamové. Tyto sloučeniny je možno použít k přípravě farmaceutických prostředků.The invention relates to a process for the preparation of aryl hydroxamic acid derivatives. These compounds can be used to prepare pharmaceutical compositions.

V evropském patentu č. 55418 je popisována skupina látek, o kterých se uvádí, že tyto látky představují kombinovaná inhitory lipoxygenázy a cyklo-oxygenázy metabolismu arachídonové kyseliny u savců, přičemž se o těchto látkách uvádí v tomto dokumentu podle dosavadního stavu techniky, že projevují protizánětový účinek a účinky podobné. Pokud se týče dále dosavadního stavu techniky byly popsány i jiná sloučeniny, které představují inhibitory lipoxygenázy a/nebo cyklo-oxygenázy a mezi něž je možno například zařadit i určité naftyloxy deriváty, jako jsou například sloučeniny uváděné v patentu Spojených států amerických č. 3 740 437 nebo sloučeniny uváděné v Proč. Ann. Symp. Inst. Basic Med. Sci., Royal College of Surgeons of England, October 1982, str. 263 až 274· Sloučeniny popisované v posledně uvedené citaci představují sloučeninu známou pod označením nafazatrom.European Patent No. 55418 describes a group of substances which are said to be combined inhalers of lipoxygenase and cyclo-oxygenase of arachidonic acid metabolism in mammals, which are disclosed herein as having anti-inflammatory properties effect and similar effects. Further, other compounds which are lipoxygenase and / or cyclo-oxygenase inhibitors have also been described in the art, including, for example, certain naphthyloxy derivatives, such as those disclosed in U.S. Patent 3,740,437 or the compounds disclosed in Proc. Ann. Symp. Inst. Basic Med. Sci., Royal College of Surgeons of England, October 1982, pp. 263-274. The compounds described in the latter reference are a compound known as naphazatrome.

Dále je popsána skupina sloučenin, které představují inhitory lipoxygenázy a/nebo cyklo-oxygenázy. Bylo zjiětěno, že ve skupině těchto uvedených sloučenin existuje podskupina sloučenin, které projevují výjimečnou aktivitu pokud se týče lipoxygenázy a/nebo cyklo-oxygenázy, což umožňuje aby tyto sloučeniny mohly být použity pro různé lékařské a nelékařské aplikace.A group of compounds which are lipoxygenase and / or cyclo-oxygenase inhibitors are described below. It has been found that in the group of these compounds there is a subset of compounds that exhibit exceptional lipoxygenase and / or cyclo-oxygenase activity, allowing these compounds to be used for various medical and non-medical applications.

Konkrétně jsou známy sloučeniny obecného vzorce IIn particular, compounds of the formula I are known

Ar - (L-Arbq - (X)_k - 0O_p - Q (I), ve kterém znamená k, p a q nezávisle 0 nebo 1, s tou podmínkou, že jestliže k je 1, potom p je rovněž 1,Ar - (L-Arbq - (X) _k - OO _p - Q (I), in which k, p and q are independently 0 or 1, with the proviso that if k is 1 then p is also 1,

Ar představuje buJto:Ar represents either:

- naftylovou skupinu, tetrahydronaftylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž kterákoliv z těchto skupin je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (které mohou být substituovány jedním nebo více atomy halogenu), dále alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy atomy uhlíku, halogenovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupinu, nebonaphthyl, tetrahydronaphthyl or pyridyl, any of which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of (C 1 -C 4) alkyl groups (which may be substituted with one or more halogen atoms), and alkoxy groups containing from 1 to 4 carbon atoms, a halogen group, a nitro group, an amino group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group containing from 1 to 4 carbon atoms and a hydroxy group, or

- fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, (která je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny případných substituentů uvedených v první skupině substituentů pro Ar, víz výše) a dále případné substituenty specifikované výše pro první skupinu substituentů,a phenyl group optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of a phenyl group (which is optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group of optional substituents listed in the first substituent group for Ar, see above); the first group of substituents,

L je skupina -(CH₂)_r, ve které r představuje číslo 1 až 4, dále -0-, -CHgO-, -CH^S-, -OCS₂-, -00ΝΗ-, -ΝΗ00-, -CO nebo -ΟψίΗ-,L is - (CH ₂ ) _r in which r is 1 to 4, furthermore -O-, -CH 2 O-, -CH 2 S-, -OCS ₂ -, -00ΝΗ-, -ΝΗ00-, -CO or -ΟψίΗ-,

Ar' je fenylenová skupina, thienylenová skupina nebo pyridylenová skupina, přičemž každá z těchto skupin může být substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny případných substituentů definovaných v první skupině substituentů pro Ar,Ar 1 is a phenylene group, a thienylene group or a pyridylene group, each of which may be substituted with one or more substituents independently selected from the group of optional substituents defined in the first substituent group for Ar,

Σ je kyslík, síra nebo karbonylová skupina, s tou podmínkou, že přinejmenším jeden atom odděluje uvedenou karhonylovou skupinu od dalších karbonylových skupin obsažených v Q, jak bude definováno dále,Σ is oxygen, sulfur or a carbonyl group, with the proviso that at least one atom separates said carbonyl group from the other carbonyl groups contained in Q as defined below,

Y je alkylenová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo alkenylenová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, aY is an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 10 carbon atoms, and

Q je část molekuly vybrané ze skupiny částí obecného vzorce .ORQ is a portion of a molecule selected from the group consisting of OR

-(C0)_nN- (CO) _n N

CS 274 432 B2 ve kterém jeden z m a n je O, přičemž druhé písmeno je 1, a v případě, že n je 1 1 2 a m je O, potom R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomů uhlíku s tou možností, že substituent R může rovněž znamenat cykloalkylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, nebo v případě, že n je 0 a m je 1, potom substituent R¹ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny, které jsou definovány v případě substituentu Ar, viz výše, a skupiny obecného vzorceCS 274 432 B2 wherein one of z and m is O, the other letter is 1, and when n is 1 1 2 and m is O, then R and R are independently selected from hydrogen and (1-4C) alkyl groups carbon, with the possibility that R may also represent a cycloalkyl group containing 5 to 7 carbon atoms, or when n is 0 and m is 1, then R ¹ is independently selected from hydrogen, alkyl groups containing 1 to 4 carbon atoms, groups as defined above for Ar, and groups of formula

- COR³, ve kterém je substituent R³ vybrán ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (které jsou případně substituovány karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atony uhlíku) a skupiny obecného vzorce- COR ³ wherein R ^{3 is} selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl groups (which are optionally substituted by carboxy or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl) and groups of the general formula

-N(R⁴)R⁵, ve kterém substituent R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R^? znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny substituentů specifikovaných jako případné substituenty v první skupině substituentů u Ar, a substituent R je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové Části, cykloalkylaminové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhliku, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, anilinovou skupinu, N-alkylanilinovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a skupiny definované u substituentu Ar, viz výše, nebo Q znamená cyklickou část zvolenou ze skupiny 1-hydroxy-1,3-dihydroimidazol-2-onů obecného vzorce-N (R ⁴⁾ R ^5, where R ⁴ is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms and ^R? represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group which is optionally substituted by one or more substituents independently selected from the group of substituents specified as optional substituents in the first substituent group at Ar, and R is selected from hydrogen, (C 1 -C 4) alkyl, amino, (C 1 -C 4) alkylamino, (C 1 -C 4) dialkylamino, (C 5 -C 7) cycloalkylamino, (C 5 -C 7) cycloalkyl, (C 1 -C 4) alkylamino, aniline, (C 1 -C 4) alkylaniline, and the group defined for Ar, as above, or Q is a cyclic moiety selected from 1-hydroxy- 1,3-dihydroimide zol-2-ones of general formula

ve kterém znamená Z alkylenovou skupinu obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, ve které jeden z uhlíkových atomů může být nahražen heteroatomem, a soli těchto sloučenin, přičemž pro tyto látky platí určitá omezení.wherein Z is an C 2 -C 5 alkylene group in which one of the carbon atoms may be replaced by a heteroatom, and salts thereof, subject to certain restrictions.

V materiálu, kde jsou tyto sloučeniny popsány jsou uvedeny odkazy na dosavadní stav techniky, který se týká předmětné problematiky, zejména je třeba uvést následující citace:In the material where these compounds are described, references are made to the prior art relating to the subject matter in question, in particular the following citations:

a) Patenty:(a) Patents:

evropský patent 0 161 939 AEuropean Patent 0 161 939 A

patenty Velké Británie č. 1 226 United Kingdom Patents No. 1,226 344, 344, 1 427 1 427 114 114 1 278 1 278 739, 739, 1 437 1 437 783 783 1 315 1 315 830, 830, 1 444 1 444 492 492 1 382 1 382 996, ; 996,; ’ 047 ’047 234 A 234 A 1 396 1 396 726 726 patenty Spojených států amerických č. U.S. Pat. 3 600 3 600 ¹ 437, 3 ¹ 437, 3 972 972 934 934 3 821 3 821 289, 3 289, 3 978 978 116 116 3 890 3 890 377 377

patenty Japonska 6. 57035543, 57062239. b) literární odkazy:patents of Japan 6. 57035543, 57062239. (b) references:

Tetrahedron, 1970, 26 (23), 5653-64Tetrahedron, 1970, 26 (23), 5653-64

CS 274 432 B2CS 274 432 B2

Buř. J. Med. Chem. Chimica, Therapeutica, 1975, 10 (2), 125-128Buř. J. Med. Chem. Chimica, Therapeutica, 1975, 10 (2), 125-128

Eur. J. Med., Chem. Chimica, Therapeutica, 1970, 18 (2), 211-13Eur. J. Med. Chem. Chimica, Therapeutica, 1970, 18 (2), 211-13

J. Chem. Eng. Data, 1985, 30, 237-9J. Chem. Eng. Data, 1985, 30, 237-9

Chem. Biol. HyJroxamic Acids (Proč. Int. Symp.), 1981, 51-62Chem. Biol. Hy Jroxamic Acids (Proc. Int. Symp.), 1981, 51-62

Arzneim. Forsch., 1978, 28 (11), 2087-92.Arzneim. Forsch., 1978, 28 (11), 2087-92.

Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že uvnitř skupiny sloučenin popsaných výše existuje skupina sloučenin a solí, které mají výhodné farmakologické vlastnosti pokud se týče inhibování lipoxygenázy a/nebo cyklo-oxygenázy, zejména je zcela neočekávatelná dlouhá doba tohoto účinku.According to the present invention, it has been found that within the group of compounds described above there is a group of compounds and salts having advantageous pharmacological properties in terms of inhibiting lipoxygenase and / or cyclo-oxygenase, in particular a completely unexpected long duration of action.

Podstata způsobu přípravy arylových derivátů kyseliny hydroxemové obecného vzorce IISUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a process for preparing aryl hydroxylic acid derivatives of formula II

VIN

IAND

Ar - (L - ΑΓ )_q - (X)_fc - (Y)_p - 0 - Q (II),Ar - (L - ΑΓ) _q - (X) _fc - (Y) _p - 0 - Q (II)

W ve kterém znamená q číslo 1, k je 0, aW wherein q is 1, k is 0, and

P 3« 1P 3 «1

Ar je fenylová skupina případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (které mohou být substituovány jedním nebo více atomy halogenu) a halogeny,Ar is a phenyl group optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of (C 1 -C 4) alkyl groups (which may be substituted with one or more halogen atoms) and halogens,

L je -0-,L is -O-,

Ar' je 1,3-fenylenová skupina nebo 1,4-fenylenová skupina,Ar 'is 1,3-phenylene or 1,4-phenylene,

V je skupina (E)-CH=CH-,V is (E) -CH = CH-,

V je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,V is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,

V je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aV is C 1 -C 4 alkyl, and

Q je zbytek obecného vzorceQ is a radical of formula

ve kterém znamená m číslo 1,where m is 1,

R¹ je atom vodíku, a pR ¹ is hydrogen, and ap

E je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlí ku, a solí odvozených od této sloučeniny, spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že se do reakce uvádí sloučeniny obecného vzorce III r9n(oz')h (iii), ve kterém znamená oE is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and salts thereof, according to the invention, comprising reacting a compound of the formula III R9n (oz ') h (iii) in which: means o

R skupinu obecného vzorceR is a group of formula

VIN

IAND

Ar-(L-Ar )_q-(X)_k_(Y)_p-C-,Ar- (L-Ar) _q - (X) _{k -} (Y) _p -C-,

W která byla již shora definována, aW as defined above; and

Z¹ je atom vodíku nebo vhodná chránící skupina s acylačním činidlem obecného vzorce XI r²-cot (XI),Z ¹ is a hydrogen atom or a suitable protecting group with an acylating agent of formula XI r ² -cot (XI),

CS 274 432 32 ve kterém znamenáCS 274 432 32 in which

R^ vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aR @ 1 is hydrogen or C1 -C4 alkyl, and

T je vhodná odštěpitelně skupina, jako atom halogenu nebo alkanoyloxy skupina, a v případě, že substituent Z¹ znamená chránící skupinu, se takto získaný produkt podrobí podmínkám a/nebo reakci s jedním nebo více reakčními činidly, při kterých se vhodným způsobem provede odstranění uvedené.chránící skupiny, přičemž potom se případně převede takto získaná sloučenina obecného vzorce II na odpovídající sůl.T is a suitable leaving group, such as a halogen atom or an alkanoyloxy group, and when Z ¹ is a protecting group, the product thus obtained is subjected to conditions and / or reaction with one or more reagents, in which the removal of said reagent is effected appropriately. and optionally converting the compound of formula (II) to the corresponding salt.

Uvedeným acylačním činidlem je ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu vhodný anhydrid nebo aktivovaná kyselina.The acylating agent is preferably an anhydride or an activated acid.

Při provádění postupu přípravy sloučenin podle vynálezu je možno sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých znamená substituent Z¹ atom vodíku, připravit redukcí oximu odpovídajícího ketonu za použití například hydroxylaminu, jak již bylo shora uvedeno, přičemž tato příprava probíhá ve vhodném polárním rozpouštědle, jako je například methanol, a potom následuje redukce kyanoborohydridem sodným. Uvedený keton je možno běžně obchodně získat, nebo je možno jej připravit reakcí odpovídajícího aldehydu s například vodným roztokem hydroxidu sodného a acetonu nebo dimethyl-acetylmethylfoefonátu a bezvodého uhličitanu draselného ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran.In the process for preparing the compounds according to the invention compounds of general formula III wherein represents Z ¹ is hydrogen, prepared by reduction of the oxime of the corresponding ketone using, for example hydroxylamine, as mentioned above, wherein the preparation takes place in a suitable polar solvent such as for example methanol, followed by reduction with sodium cyanoborohydride. The ketone is commercially obtainable or may be prepared by reacting the corresponding aldehyde with, for example, an aqueous solution of sodium hydroxide and acetone or dimethyl acetylmethyl phi phonate and anhydrous potassium carbonate in a suitable solvent, such as tetrahydrofuran.

V případě, že se k přípravě sloučeniny ovecného vzorce II podle uvedeného vynálezu použije provedení bez ohledu na to, jestli je substituent Z¹ ve sloučenině obecného vzorce III vodík nebo chránící skupina, potom jako acylačního činidla se obvykle použije vhodného anhydridu nebo aktivované kyseliny, jako je například halogenid kyseliny, konkrétně například acetylchlorid.When an embodiment is used to prepare the compound of formula II of the present invention regardless of whether the substituent Z ¹ in the compound of formula III is hydrogen or a protecting group, then the appropriate anhydride or activated acid, such as is, for example, an acid halide, in particular acetyl chloride.

V případě, že skupinou Z¹ je ve sloučenině obecného vzorce III chránící skupina, potom může být tato skupina například vybrána ze skupiny zahrnující acetylové skupiny, benzylové skupiny, O-benzylovou skupinu, tritylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, O-tetrahydropyranylovou skupinu, O-t-butylovou skupinu a benzoylovou skupinu. Uvedená chránící sku pina může být odstraněna zpracováním získaného produktu s kyselinou nebo s bazickou látkou nebo hydrogenaci, přičemž se použije libovolné metody, která je dostatečně dobře známa odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky. Všeobecně je možno uvést, že vhodné chránící skupiny a postupy odstraňování těchto chránících skupin je možno nalézt v: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981. Jako konkrétní příklad odstranění těchto odštěpitelných skupin je možno uvést odstraňování 0-benzyl.o vé skupiny hydrogenolýzou za použití 5%-ního paladia na dřevěném uhlí při teplotě okolí a odstraňování O-tetrahydropyranylové skupiny za použití pyridinium-para-toluen-sulfótu v reflexujícím methanolu.When Z ¹ is a protecting group in a compound of formula III, for example, it may be selected from the group consisting of acetyl, benzyl, O-benzyl, trityl, tetrahydropyranyl, O-tetrahydropyranyl, Ot- butyl and benzoyl. Said protecting group may be removed by treating the obtained product with an acid or a base or by hydrogenation, using any method well known to those skilled in the art. In general, suitable protecting groups and procedures for removing these protecting groups can be found in: TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981. A specific example of removal of these leaving groups is the removal of O-benzyl. by hydrogenolysis using 5% palladium on charcoal at ambient temperature and removal of the O-tetrahydropyranyl group using pyridinium-para-toluene sulphate in reflective methanol.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých -V / W-, mohou existovat jako jedna nebo dvě enantiomerní formy / (R) nebo (S) / nebo jako směs těchto dvou forem v jakémkoliv poměru.Compounds of formula II in which -V (W) may exist as one or two enantiomeric forms ((R) or (S)) or as a mixture of the two forms in any ratio.

V případech, kdy absolutní chirality těchto uvedených enantiomerních forem nejsou známé, je možno tyto látky identifikovat podle jejich optické stáčivosti jako buďto levotočivé nebo jako pravotočivé. Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží postup přípravy všech sloučenin obec ného vzorce II, u kterých -V / W-, jak ve svých levotočivých formách, tak i ve svých pravotočivých formách, a rovněž tak do rozsahu uvedeného vynálezu náleží způsob přípravy směsí těchto forem v jakémkoliv poměru. Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob přípravy bioprekurzorů neboli prekurzorů léčiv odvozených od sloučenin připravovaných postupem podle uvedeného vynálezu, to znamená sloučeniny, které se in vivo převedou na sloučeniny obecného vzorce II nebo na jejich fyziiogicky přijatelné soli.In cases where the absolute chirality of these enantiomeric forms is not known, they can be identified as either left-handed or right-handed by their optical curvature. The present invention includes a process for the preparation of all compounds of formula (II) wherein -V / W-, both in their levorotatory and dextrorotatory forms, as well as a process for preparing mixtures of these forms in any ratio. The present invention also provides a process for the preparation of bioprecursors or prodrugs derived from the compounds of the present invention, i.e., compounds which are converted in vivo to compounds of formula II or physiologically acceptable salts thereof.

Jednotlivé enantiomery sloučenin obecného vzorce II, u kterých -V / W-, je možno připravit oddělením složek z racemické směsi, například za použití kolony pro chromatografické oddělování chirálních složek nebo přípravou a oddělením vhodných diastereoisomerů, nebo chirální syntézou každého jednotlivého enantiomeru,The individual enantiomers of the compounds of formula (II) wherein -V / W- may be prepared by separating the components from the racemic mixture, for example using a column for chromatographic separation of the chiral components or by preparing and separating the appropriate diastereoisomers, or by chiral synthesis of each individual enantiomer.

Chirální postupy syntézy sloučeniny obecného vzorce II podle vynálezu, kde -V / W-, jeThe chiral synthesis procedures of a compound of formula II according to the invention wherein -V / W- is

CS 274 432 B2 možno provést obvyklým způsobem, přičemž sloučenina obecného vzorce III, která je použita při provádění tohoto postupu, je odvozena od odpovídající chirální sloučeninyCS 274 432 B2 can be carried out in a conventional manner, wherein the compound of formula III used in the process is derived from the corresponding chiral compound

-N(BOC)OBOC.-N (BOC) OBOC.

Tato chirální sloučeninaThis chiral compound

-N(BOC)OBOC může být získána zpracováním vhodného chirálního alkoholu (A) sloučeninou HN(BOC)OBOC v přítomnosti trifenylfosfinu a DEAL. Vhodné chirální alkoholy je možno získat běžně na trhu nebo je možno je připravit z odpovídajících ketonů za pomoci vhodných chdrálních redukčních činidel (viz JACS 109, 7925, 2987). V alternativním provedení je možno achirální alkohol převést na derivát a selektivně hydrolyzovat na požadované enantiomery (viz JCS Chem. Comm. 598, 1988). Uvedená chirální sloučenina-N (BOC) OBOC can be obtained by treating the appropriate chiral alcohol (A) with HN (BOC) OBOC in the presence of triphenylphosphine and DEAL. Suitable chiral alcohols may be commercially available or may be prepared from the corresponding ketones using suitable chiral reducing agents (see JACS 109, 7925, 2987). Alternatively, the achiral alcohol may be converted to a derivative and selectively hydrolyzed to the desired enantiomers (see JCS Chem. Comm. 598, 1988). Said chiral compound

-I1(BOC)OBOC může být převedena na odpovídající chirální sloučeninu obecného vzorce III například kyselou hydrolýzou. Chirální sloučenina obecného vzorce III se potom převede na chirální produkt obecného vzorce II za použití postupu podle vynálezu.The (BOC) OBOC can be converted to the corresponding chiral compound of formula III, for example by acid hydrolysis. The chiral compound of formula III is then converted to the chiral product of formula II using the process of the invention.

Případnou konverzi sloučeniny obecného vzorce II podle uvedeného vynálezu na odpovídající sůl je možno provést reakcí se vhodnou organickou nebo minerální kyselinou nebo s bazickou látkou.Optionally, the conversion of a compound of formula (II) into the corresponding salt may be carried out by reaction with a suitable organic or mineral acid or with a base.

V případě použití těchto látek připravených podle vynálezu ve zdravotnictví představují soli sloučenin obecného vzorce II takové soli, které jsou fyziologicky přijatelné. Ovšem je nutno poznamenat, že rovněž i nefyziologicky přijatelné soli připravené postupem podle vynálezu jsou výhodnými sloučeninami, neboí je možno tyto látky použít při jiných nelékařských aplikacích, jak ještě bude dále uvedeno, nebo je možno je použít jako meziprodukty při přípravě sloučeniny obecného vzorce II a jejich fyziologicky přijatelných solí.When used in the medical field, the salts of the compounds of formula (II) are those that are physiologically acceptable. It should be noted, however, that the non-physiologically acceptable salts prepared by the process of the present invention are also preferred as they may be used in other non-medical applications, as discussed below, or may be used as intermediates in the preparation of a compound of formula II; their physiologically acceptable salts.

Do výhodné skupiny sloučeniny připravených postupem podle vynálezu, které mají výjimečně vhodné farmakologické vlastnosti, je možno zařadit následující látky:A preferred group of compounds prepared by the process of the invention having exceptionally suitable pharmacological properties are the following:

kyselina (E)-N-/T-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl7acetohydroxamová, teplota tání v rozmezí od 90 do 91 °C, kyselina (E)-N-/T-methyl-3-/3-(4-methylfenoxy)fenyl/-2-propenyl7acetohydroxamová, teplo ta tání 90 až 92 °C, kyselina (E)-N-/T-methyl-3-/3-(4-t-butylfenoxy)fenyl/-2-propenyl7acetohydroxamová, teplota tání 92 až 94 °C, kyselina (E)-N-/T-methyl-3-/3-(4-chlorfenoxy)fenyl/-2-propenyl7acetohydroxamová, teplota tání 86 až 87 °C, kyselina (E)-N-/T-methyl-3-/3-(4-hraaíenoxy)fenyl/-2-propenyl7acetohydroxamová, teplota tání 93 až 95 °C, kyselina (E)-N-/T-methy1-3-/3-(3-trifluormethylfenoxy)-fenyl/-2-propenyl7acetohydroxamová, teplota tání 83 až 85 °G, kyselina (E)-N-/T-methyl-3-/3-(3,5-dichlorfenoxy)fenyl/-2-propenyl7acetohydroxamová, teplota tání 93 až 95 °G, kyselina (E)-N-/T-methyl-3-/3-(4-fluorfenoxy)fenyl/-2-propenyl7acetohydroxamová, teplota tání 81 až 83 °C, a kyselina (E)-N-/T-methyl-3-/3-(2,4-difluorfenoxy)fenyl/-2-propenyl7acetohydroxamová, teplota táni 79 až 81 °C, které mohou být buSto ve své (+) nebo (-) enantiomerní fonně nebo se mohou vyskytovat jako směs těchto dvou forem v libovolném poměru, a dále fyziologicky přijatelné soli těchto(E) -N- (T-methyl-3- (3-phenoxyphenyl) -2-propenyl) acetohydroxamic acid, m.p. 90-91 ° C, (E) -N- (T-methyl-3-) 3- (4-methylphenoxy) phenyl] -2-propenyl7-acetohydroxamic acid, m.p. 90-92 ° C, (E) -N- (T-methyl-3- [3- (4-t-butylphenoxy) phenyl)] - 92-94 ° C, (E) -N- (1-methyl-3- [3- (4-chlorophenoxy) phenyl) -2-propenyl] acetohydroxamic acid, m.p. 86-87 ° C; (E) -N- (T-methyl-3- / 3- (4-hexenoxy) phenyl) -2-propenyl-7-acetohydroxamic acid, m.p. 93-95 ° C, (E) -N- (T-methyl-3-) - (3- (3-Trifluoromethyl-phenoxy) -phenyl) -2-propenyl-7-acetohydroxamic acid, m.p. 83-85 ° C, (E) -N- (T-methyl-3- [3- (3,5-dichlorophenoxy) phenyl]) 93-95 ° C, (E) -N- (1-methyl-3- [3- (4-fluorophenoxy) phenyl) -2-propenyl] acetohydroxamic acid, m.p. 81-83 ° C, and (E) -N- (T-methyl-3- / 3- (2,4-difluorophenoxy) phenyl) -2-propenyl7-acetohydroxam acid melting point 79-81 ° C, which may be either in its (+) or (-) enantiomeric form, or may be present as a mixture of the two forms in any ratio, and physiologically acceptable salts thereof.

CS 274 432 B2 sloučenin.CS 274 432 B2 compounds.

Levotočivé enantiomery uvedených výhodných sloučenin připravených postupem podle vynálezu jsou zvláště výhodné k použití ve zdravotnictví, nebot tyto látky mají prodlouženou dobu účinku.The levorotatory enantiomers of said preferred compounds prepared by the process of the invention are particularly preferred for use in the medical field because they have an extended duration of action.

Adiční soli od kyselin odvozené od sloučenin připravených postupem podle uvedeného vynálezu mohou představovat acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensíran, máselnan, citronen, kafran, kafransulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethersulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, dvojsíran, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, mléčnan, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, palmonát, pektinát, persíran, 3-fenylpropionét, pikrát, pivalát, propionát, jantaran, vínan, thiokyanát, tosylát a undekanoát.The acid addition salts of the compounds prepared by the process of the present invention may be acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, hydrogen sulphate, butyrate, citronene, camphran, camphransulfonate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecylsulfate, ethersulfonate, fumarate, fumarate, disulphate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, oxalate, palmonate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, pivalate, thiocyanate, tosylate and undecanoate.

Do skupiny solí s bazickými látkami odvozených od sloučenin připravených postupem podle vynálezu je možno zahrnout amonné soli, soli s alkalickými kovy, jako jsou například sodné a draselné soli, soli odvozené od kovů alkalických zemin, jako jsou například vápenaté a horečnaté soli, dále soli s organickými bazickými látkami, jako jsou například dicyklohexylamin a N-methyl-D-glúkamin, a soli s aminokyselinami, jako jsou například arginin a lysin.Among the basic salts of the compounds derived from the compounds of the present invention are ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, organic bases such as dicyclohexylamine and N-methyl-D-glucamine, and salts with amino acids such as arginine and lysine.

V případě, kdy je přítomna skupina obsahující dusík, potom kvarterní amonné soli připravené postupem podle uvedeného vynálezu je možno získat například reakcí s nižšími alkylhalogenidy, jako jsou například methyl, ethyl, propyl a butyl, chloridy, bromidy a jodidy, dále s dialkylsulfáty, s halogenidy s dlouhým řetězcem, jako jsou například decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy, a s aralkylhalogenidy, jako jsou například benzyl a fenethyl bromidy.When a nitrogen-containing group is present, the quaternary ammonium salts prepared by the process of the invention may be obtained, for example, by reaction with lower alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl, chlorides, bromides and iodides, followed by dialkyl sulfates, long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides, and aralkyl halides such as benzyl and phenethyl bromides.

Pod podmínkou všech omezení uvedených nebo předpokládaných podle shora uvedeného textu se uvedený vynález rovněž týká postupů přípravy veškerých sloučenin obecného vzorce II nebo všech fyziologicky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, které se používají jako inhibitory lypoxygenázy a/nebo cyklo-oxygenázy u metabolismu arachidonové kyseliny u savců, dále způsobu inhibováni tohoto enzymu nebo enzymů, při kterém se podá savcům libovolná uvedená sloučenina nebo sůl v takovém množství, které způsobí inhibováni lipoxygenázy a/nebo cyklo-oxygenázy (podle potřeby), a použití všech uvedených sloučenin a solí při přípravě prostředků pro inhibováni lipoxygenázy a/nebo cyklo-oxygenázy (podle potřeby).Subject to any limitations set forth or contemplated hereinabove, the present invention also relates to processes for the preparation of all compounds of formula (II) or any physiologically acceptable salts derived therefrom which are used as inhibitors of lypoxygenase and / or cyclo-oxygenase in arachidonic acid metabolism a method of inhibiting said enzyme or enzymes by administering to said mammal any of said compounds or salts in an amount that inhibits lipoxygenase and / or cyclo-oxygenase (as appropriate), and the use of all said compounds and salts in the preparation of compositions for inhibiting lipoxygenase and / or cyclo-oxygenase (as appropriate).

Dále se uvedený vynález týká, pod podmínkou všech omezení uvedených nebo předpokládaných podle shora uvedeného textu, postupu přípravy všech sloučenin obecného vzorce II nebo všech fyziologicky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, kterých se používá jako therapeutických a/nebo profylaktických činidel ve zdravotnictví, dále léčebného therapeutického a/nebo profylaktického postupu, při kterém se podá savcům léčivé therapeutické a/nebo profylaktické (podle potřeby) účinné množství libovolné uvedené sloučeniny nebo soli odvozené od této sloučeniny, a dále použiti těchto sloučenin nebo solí při přípravě léčivých therapeutických a/nebo profylaktických (podle potřeby) prostředků. Druhy léčebné therapie a profylaxe, které se týkají shora uvedeného, budou v dalším textu detailně rozvedeny jako příklady možných použití těchto prostředků, ovšem tato příkladná provedení nijak neomezují jakýmkoliv způsobem rozsah tohoto vynálezu.Further, the present invention relates, subject to any limitations set forth or contemplated hereinabove, to a process for the preparation of all compounds of formula (II) or all physiologically acceptable salts thereof derived from therapeutics and / or prophylactic agents in the medical field, further therapeutically a therapeutic and / or prophylactic process comprising administering to a mammal a therapeutically and / or prophylactically (if desired) effective amount of any of said compounds or salts thereof, and the use of said compounds or salts in the preparation of therapeutically and / or prophylactically ( as appropriate) resources. The types of therapeutic therapies and prophylaxis related to the above will be described in detail below as examples of possible uses of these compositions, but these exemplary embodiments do not limit the scope of the invention in any way.

Vzhledem k inhibičním vlastnostem vůči lipoxygenáze najdou sloučeniny a soli odvozené od těchto sloučenin připravených postupem podle vynálezu uplatnění při léčení a/nebo profylaxi všech stavů, kdy je indikován a doporučován inhibitor lipoxygenázy, zejména v případě spasmogenetického a alergického stavu a v případě nádorů.Because of their lipoxygenase inhibitory properties, the compounds and salts thereof derived from the compounds of the invention will find use in the treatment and / or prophylaxis of all conditions where a lipoxygenase inhibitor is indicated and recommended, particularly in spasmogenetic and allergic conditions and in tumors.

Vzhledem k inhibičním vlastnostem vůči cyklooxygenáze najdou sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu a soli odvozené od těchto sloučenin uplatnění při léčení a/nebo profylaxi všech stavů, kdy je indikován a doporučován inhibitor cyklo-oxygenázy, zejména v případech horečnatých onemocnění a bolestí.Because of the cyclooxygenase inhibitory properties, the compounds prepared according to the invention and the salts thereof will find use in the treatment and / or prophylaxis of all conditions where a cyclooxyase inhibitor is indicated and recommended, particularly in cases of febrile illness and pain.

CS 274 432 B2CS 274 432 B2

Vzhledem k inhibičním vlastnostem vůči lipoxygenáze a cyklo-oxygenáze najdou, sloučeniny připravené postupem podle vynálezu a soli odvozené od těchto sloučenin uplatněni při léčení a/nebo profylaxi všech stavů, kdy je indikován a doporučován kombinovaný inhibitorpro lipoxygenázu a cyklo-oxygenázu, zejména v případech všech stavů, kdy se vyskytuje srážení krevních destiček nebo zánětů. V případě zánětů se sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu a soli od nich odvozené zejména hodí při léčení a/nebo profylaxi stavů spojených s infiltrací leukocytů do zanícené tkáně.Because of their lipoxygenase and cyclo-oxygenase inhibitory properties, the compounds prepared according to the invention and their salts will find use in the treatment and / or prophylaxis of all conditions where a combined inhibitor of lipoxygenase and cyclo-oxygenase is indicated and recommended, especially in all cases conditions where there is platelet clotting or inflammation. In the case of inflammation, the compounds prepared by the process of the present invention and salts thereof are particularly useful in the treatment and / or prophylaxis of conditions associated with leukocyte infiltration into inflamed tissue.

Při určování, zda je třeba doporučit lipoxygenázový inhibitor, cyklo-oxygenázový inhibitor nebo kombinovaný lipoxygenázo/cyklo-oxygenázový inhibitor, záleží samozřejmě, kromě jiného, na každém jednotlivém uvažovaném stavu a na rozsahu onemocnění, přičemž je třeba vzít v úvahu všechny faktory přicházející v úvahu a konečné rozhodnutí ponechat na ošetřujícím lékaři.In determining whether a lipoxygenase inhibitor, a cyclo-oxygenase inhibitor or a combined lipoxygenase / cyclo-oxygenase inhibitor is to be recommended, it is of course dependent, inter alia, on each individual condition considered and the extent of the disease, taking into account all relevant factors and leave the final decision to the attending physician.

Jako příklad výše uvedeného spasmogenního stavu je možno uvést takové stavy, při kterých dochází ke stažení tkáně hladkého svalstva, zejména je to stahování průduchového hladkého svalstva^ jako je například vnitřní astma (včetně vnitřního nebo idiopatického bronchiálního astma a kardiálního astma), dále bronchitida a arteriální stahování hladkého svalstva, jako je například koronární spazmus (včetně stavů spojených s postižením myokardiálním infarktem, které může nebo nemusí vést k selhání levé ventrikuly, což vede ke kardiálnímu astma, a dále cerebrální spazmus neboli mrtvice. Mezi další jiné příklady je možno zahrnout vnitřní střevní onemocnění, která jsou způsobována abnormální kontrakcí tračníkového svalstva, jako jsou například stavy označované jako tračníkový střevní syndrom, spazmus tračníku a mukozní kolitida.Examples of the above-mentioned spasmogenic condition are those in which smooth muscle tissue is contracted, in particular stomach smooth muscle contraction such as internal asthma (including internal or idiopathic bronchial asthma and cardiac asthma), bronchitis and arterial smooth muscle contractions such as coronary spasm (including conditions associated with myocardial infarction, which may or may not lead to left ventricular failure leading to cardiac asthma), and cerebral spasm or stroke. diseases that are caused by abnormal colon muscle contraction, such as conditions referred to as colon bowel syndrome, colon spasm and mucosal colitis.

Jako příklad výše uvedených alergických stavů je možno uvést extraglosální astma (přičemž zejména v tomto případě jsou sloučeniny .připravené postupem podle vynálezu a soli od nich odvozené zvláště účinné a je jich možno použít jako antiastmatických činidel), dále alergická onemocnění pokožky, jakkoliv mají zcela nebo částečně alergický původ, jako je například ekzém, dále alergická střevní onemocnění (včetně břišních onemocnění), dále alergická oční onemocnění, jako je například senná rýma (což může dále postihovat nebo alternativně postihovat horní dýchací cesty), a dále alergická konjuktivita.Examples of the above allergic conditions are extraglosal asthma (especially in this case the compounds prepared according to the invention and the salts derived therefrom are particularly effective and can be used as antiasthmatic agents), as well as allergic skin diseases, however completely or partially allergic origin such as eczema; allergic intestinal diseases (including abdominal diseases); allergic eye diseases such as hay fever (which may further affect or alternatively affect the upper airways); and allergic conjunctivities.

Jako příklad výše uvedených nádorů, je možno uvést neoplasmy kůže jako benigní nebo maligní povahy.As an example of the above tumors, the neoplasms of the skin are benign or malignant in nature.

Jako příklad výše uvedených horečnatých onemocnění a bolestivých stavů je možno uvést horečnatá onemocnění spojená s infekcemi, zraněním a duševním traumatem, maligním onemocněním a onemocněním zasahujícím imunitní systém (včetně autoimmunních onemocnění).Examples of the aforementioned febrile illnesses and pain conditions include feverish illnesses associated with infections, injuries and mental trauma, malignant diseases and diseases affecting the immune system (including autoimmune diseases).

Jako příklad výše uvedených stavů, při kterých dochází ke srážení krevních destiček, je možno uvést onemocnění, která jsou následkem trombózy, včetně mrtvice, které mé zcela nebo částečně trombotický původ, koronární trombózy, flebitidy a flebotrombozy (poslední dva uváděné stavy jsou případně spojeny se zánětem).Examples of the above-mentioned platelet-clotting conditions include diseases resulting from thrombosis, including stroke which is wholly or partially thrombotic in origin, coronary thrombosis, phlebitis and phlebothrombosis (the latter two are possibly associated with inflammation).

Jako příklad výše uvedených stavů, při kterých dochází k zánětům, je možno uvést zénětlivé stavy plic, kloubů, očí, vnitřních orgánů, kůže a srdce.Examples of inflammatory conditions include the inflammatory conditions of the lungs, joints, eyes, internal organs, skin and heart.

Mezi zánětlivé stavy plic, které je možno léčit a/nebo jim předcházet, je možno zahrnout astma a bronchitidu (viz shora) a cystickou fibrozu, (která může dále zasahovat nebo alternativně zahrnovat vnitřní orgány nebo ostatní jiné tkáně nebo tkáň).Inflammatory conditions of the lung that can be treated and / or prevented include asthma and bronchitis (see above) and cystic fibrosis (which may further affect or alternatively involve internal organs or other other tissue or tissue).

Mezi zánětlivé onemocnění kloubů, která je možno léčit a/nebo jím předcházet, je možno zahrnout revmatickou artritidu, revmatickou spondiliosu, osteoartritidu, dnu, artritidu a jiné další artritické stavy.Among the inflammatory joint diseases that can be treated and / or prevented are rheumatoid arthritis, rheumatoid spondiliosis, osteoarthritis, gout, arthritis, and other other arthritic conditions.

Mezi zánětlivé onemocnění očí, která je možno léčit a/nebo jím předcházet, je možno zahrnout uveitidu (včetně iritidy) a konjunktivitidu (viz shora).Among the inflammatory eye diseases that can be treated and / or prevented are uveitis (including iritis) and conjunctivitis (see above).

Mezi zánětlivé onemocnění vnitřních orgánů, která je možno léčit a/nebo jím předcházet je možno zahrnout Crohnovu nemoc, vředovou kolitidu a distální proktitidu.Inflammatory diseases of the internal organs that can be treated and / or prevented include Crohn's disease, ulcerative colitis and distal proctitis.

CS 274 432 B2CS 274 432 B2

Mezi zánětlivé onemocnění pokožky, která je možno léčit a/nebo jím předcházet, .je možno zahrnout stavy, které jsou spojené s proliferaci buněk, jako je například psoriasa a ekzém (viz výše) a dermatitidu (at již alergického původu nebo nikoliv).Inflammatory skin diseases that can be treated and / or prevented include conditions associated with cell proliferation, such as psoriasis and eczema (see above) and dermatitis (whether allergic or not).

Mezi zánětlivé onemocnění srdce, která je možno léčit a/nebo jím předcházet, je možno zahrnout postižení koronárním infarktem.Inflammatory heart diseases that can be treated and / or prevented include coronary infarction.

Mezi další zánětlivé onemocnění, která je možno léčit a/nebo jím předcházet, je možno zařadit nektozu tkáně u chronických zánětů a odpadávání tkání, které následuje po chirurgické transplantaci.Other inflammatory diseases that can be treated and / or prevented include tissue nectosis in chronic inflammation and tissue loss following surgical transplantation.

Rovněž je možno předpokládat, že sloučeniny obecného vzorce II připravené postupem podle uvedeného vynálezu a fyziologicky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin jsou účinnými prostředky při profylaxi a/nebo léčení bakteriálních a fungálních onemocnění a při dysmenorhole, přičemž tyto možnosti aplikace uvedených látek tvoří další znak uvedeného vynálezu.It is also contemplated that the compounds of formula (II) and the physiologically acceptable salts thereof are effective agents in the prophylaxis and / or treatment of bacterial and fungal diseases and dysmenorrhole, which are an additional feature of the present invention. invention.

Z literatury podle dosavadního stavu techniky je známo, že některé sloučeniny, které jsou inhitory cyklo-oxygenázy a/nebo lipoxygenázy, mohou způsobovat zpomalování rozkladu odříznuté rostlinné hmoty. Takže je možno předpokládat, že vzhledem k uvedenému enzymovému inhibičnímu účinku jsou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II a soli odvozené od těchto sloučenin rovněž použitelné pro kontrolování procesu růstu a rozkladu rostlin. Sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu a soli odvozené od těchto sloučenin je možno proto použít při procesu regulace růstu rostlinné hmoty nebo zpomalování stárnutí této rostlinné hmoty, při kterém se aplikuje na tuto rostlinnou hmotu účinné množství sloučeniny obecného vzorce II nebo soli odvozené od této sloučeniny.It is known from the literature that some compounds which are cyclo-oxygenase and / or lipoxygenase inhibitors may cause retardation of the cut off plant material. Thus, in view of said enzyme inhibitory activity, the compounds of formula (II) and salts thereof are also useful for controlling the growth and decomposition of plants. The compounds of the present invention and salts derived therefrom can therefore be used in a process for controlling plant growth or retarding aging by applying an effective amount of a compound of formula (II) or a salt thereof.

Výše uvedeným termínem stárnutí rostlinné hmoty se míní proces, při kterém se rostlinná hmota rozkládá, zejména v případech, kdy je tato rostlinná hmota odtržena, odříznuta nebo jiným způsobem odstraněna ze svého normálního prostředí, ve kterém roste. Touto rostlinnou hmotou se míní stromy, keře, květiny, jedlá zelenina a ostatní kulturní plodiny.By the term aging of the plant mass is meant the process by which the plant mass is decomposed, especially when the plant mass is detached, cut off or otherwise removed from its normal environment in which it grows. By plant matter is meant trees, shrubs, flowers, edible vegetables and other crops.

Tyto výše uvedené metody je možno zejména aplikovat na rostliny nebo květiny určené pro dekorativní nebo okrasné účely, jako jsou například karafiáty, chrysantémy, sedmikrásky, begónie atd. Do skupiny těchto rostlin, které je možno takto ošetřovat, je možno zahrnout víceleté, jednoleté a dvouleté květiny, jako jsou například květiny, které rostou z hlíz (například jiřiny) nebo ze semen (například kopretiny). Tyto metody je možno rovněž zvláště vhodně použít na dekorativní keře a stromy, jako jsou například stromy a keře, které po odříznutí slouží pro okrasné účely, jako jsou například vánoční stromky a pod.In particular, the above methods are applicable to plants or flowers intended for decorative or ornamental purposes, such as carnations, chrysanthemums, daisies, begonias, etc. The group of plants which can be treated in this way includes perennial, annual and biennial plants. flowers such as flowers that grow from tubers (such as dahlias) or seeds (such as daisies). These methods are also particularly suitable for decorative shrubs and trees, such as trees and shrubs which, after cutting, are used for ornamental purposes, such as Christmas trees and the like.

Sloučeniny obecného vzorce II a soli odvozené od těchto sloučenin je možno rovněž použít pro konzervaci sklizeného ovoce.The compounds of formula (II) and salts thereof can also be used for the preservation of harvested fruit.

V případě lékařského použití se požadované množství sloučeniny obecného vzorce II nebo fyziologicky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny (v dalším textu budou tyto látky označovány jako aktivní látky), které se použije k dosažení therapeutického účinku samozřejmě mění v závislosti na použité sloučenině, na způsobu podání této sloučeniny, na 0šetřovaném druhu savce a na druhu potíží nebo onemocnění, které se má léčit. Vhodná dávka sloučeniny obecného vzorce II nebo fyziologicky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny podávaná savci, který trpí některým z libovolných výše uvedených stavů, nebo který by mohl tímto stavem trpět, se pohybuje v rozmezí od 0,1 /Ug do 500 miligramů, vztaženo na kilogram tělesné hmotnosti. V případě systematického podávání těchto látek se uvedená dávka obvykle pohybuje v rozmezí od 0,5 miligramu do 500 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti, přičemž v nejvýhodnějším provedení podle uvedeného vynálezu se uvedená dávka pohybuje v rozmezí od 9,5 miligramu do 50 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti, například to může být dávka pohybující se v rozmezí od 5 miligramů do 25 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti, které je podávána dvakrát nebo třikrát denně. V případě zevního podávání, například při ošetřování pokožky nebo očí, se vhodná dávka této sloučeniny pohybuje v rozmezí od 0,1 nanogramů do 100 mikrogramů nu kilogram tělesné hmotnosti, obvykle se používá dávkaIn the case of medical use, the required amount of a compound of formula II or a physiologically acceptable salt derived therefrom (hereinafter referred to as active ingredient) to be used to achieve a therapeutic effect will, of course, vary depending upon the compound employed, the mode of administration. the compound being treated, the mammal being treated, and the kind of disorder or disease being treated. A suitable dose of a compound of formula II or a physiologically acceptable salt thereof derived from a compound of the present invention administered to a mammal suffering from or likely to suffer from any of the above conditions ranges from 0.1 µg to 500 milligrams based on kilogram of body weight. In the case of systemic administration, the dosage is usually in the range of 0.5 milligram to 500 milligrams per kilogram of body weight, most preferably 9.5 to 50 milligrams per kilogram of body weight. for example, it may be a dose ranging from 5 milligrams to 25 milligrams per kilogram of body weight, which is administered two or three times daily. In the case of external administration, for example in the treatment of skin or eyes, a suitable dose of this compound is in the range of 0.1 nanograms to 100 micrograms per kilogram of body weight, usually a dose of

CS 274 432 B2CS 274 432 B2

0,1 mikrogramů. na kilogram tělesné hmotnosti.0.1 micrograms. per kilogram of body weight.

V případě orálního dávkování v případě léčení nebo profylaxe kontrakce průchodového hladkého svalstva nebo všeobecně v případě léčeni astma nebo bronchitidy, vzniklé z jakékoliv příčiny, je možno vhodnou dávku sloučeniny obecného vzorce II nebo fyziologicky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny specifikovat podle shora uvedeného odstavce, ovšem podle nejvýhodnějšího provedení se tato dávka pohybuje v rozmezí od 1 miligramu do 10 miligramů základní látky na kilogram tělesné hmotnosti, přičemž ještě výhodnější provedení zahrnuje podání dávky v rozmezí od 1 miligramu do 5 miligramů účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti, například se tato dávka účinné látky pohybuje v rozmezí od 1 miligramu do 2 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti. V případě pulmorálního podávání, kdy se provede tato indikace, se podávaná dávka obvykle pohybuje v rozmezí od 2 mikrogramů do 100 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti, například se tato dávka pohybuje v rozmezí od 20 mikrogramů do 0,5 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti, zejména je tato dávka v rozmezí od 0,1 miligramu do 0,5 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti.In the case of oral dosing for the treatment or prophylaxis of passage smooth muscle contraction or, in general, for the treatment of asthma or bronchitis due to any cause, a suitable dose of a compound of Formula II or a physiologically acceptable salt thereof may be specified as described above. most preferably, the dosage is in the range of 1 milligram to 10 milligrams of base material per kilogram of body weight, more preferably the dosage is in the range of 1 milligram to 5 milligrams of active substance per kilogram of body weight, e.g. it ranges from 1 milligram to 2 milligrams per kilogram of body weight. In the case of pulmonary administration, when the indication is given, the dose administered is usually in the range of 2 micrograms to 100 milligrams per kilogram of body weight, for example in the range of 20 micrograms to 0.5 milligrams per kilogram of body weight, in particular the dose is in the range of 0.1 milligram to 0.5 milligram per kilogram of body weight.

I když je možno, aby uvedená aktivní látka byla podávána jako samotná, ve výhodném provedení podle vynálezu se tato aktivní látka podává ve formě farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce II nebo fyziologicky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny a fyziologicky přijatelnou nosičovou látku. Všeobecně je možno uvést, že uvedená účinná neboli aktivní látka je obsažena v tomto prostředku v množství v rozmezí od 0,1 % do 99,9 % hmotnostních tohoto prostředku. V obvyklém provedení je v jednotkové dávce tohoto prostředku obsažena aktivní látka v množství v rozmezí od 0,1 miligramu do 1 gramu.While it is possible for the active ingredient to be administered alone, the active ingredient is preferably administered in the form of a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula II or a physiologically acceptable salt thereof and a physiologically acceptable carrier. In general, the active ingredient is present in the composition in an amount ranging from 0.1% to 99.9% by weight of the composition. Typically, a unit dose of the composition contains from about 0.1 milligram to about 1 gram.

V případě zevního podání těchto prostředků je v tomto prostředku obsažena uvedená účinné látka ve výhodném provedení v množství v rozmezí od 1 % hmotnosti do 2 % hmotnosti uvedeného prostředku, ovšem je třeba uvést, že tato účinná látka může být obsažena v tomto prostředku v množství až 10 % hmotnosti na hmotnost tohoto farmaceutického prostředku. Prostředky, které jsou vhodné pro nazální nebo bukální podávání (jako jsou například prostředky se samovolným uvolňováním prášku, které budou ještě detailněji popsány dále), obvykle obsahují aktivní látku v množství v rozmezí od 0,1 % do 20 % hmotnosti na hmotnost tohoto prostředku, například může být toto množství 2 % hmotnosti aktivní látky na hmotnost tohoto prostředku.When administered externally, the active ingredient is preferably present in an amount ranging from 1% to 2% by weight of the composition, but it may be included in the composition up to 10% by weight of the pharmaceutical composition. Compositions suitable for nasal or buccal administration (such as self-sustaining powder compositions, which will be described in more detail below) usually contain the active ingredient in an amount ranging from 0.1% to 20% by weight of the composition, for example, the amount may be 2% by weight of the active ingredient per weight of the composition.

Uvedené prostředky, které jsou vhodné jak pro veterinární použití tak i pro léčen?( lidí, obsahují aktivní účinnou látku v kombinaci s farmaceutickým nosičovým materiálem, přičemž tyto prostředky případně obsahují další therapeutické látky nebo jednu látku. Uvedené nosičové materiály nebo nosičový materiál musí být přijatelné v tom smyslu, že musí být kompatibilní 8 ostatními složkami uvedeného prostředku, přičemž tyto látky nesmí působit škodlivě vůči příjemci.Said compositions which are suitable for both veterinary use and treatment (humans) contain the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier material, optionally containing other therapeutic agents or a single substance. in the sense that they must be compatible with the 8 other ingredients of the composition and must not be harmful to the recipient.

Tyto prostředky mohou být ve formě vhodné pro orální aplikaci, pulmorální podávání, oftalmickou aplikaci, rektální podávání, parenterální podávání (včetně subkutánního, intramuskulámího a intravenozního podávání), intra-artikulární podávání, pro zevní aplikaci, pro nazální podávání nebo pro bukální podávání.The compositions may be in a form suitable for oral administration, pulmonary administration, ophthalmic administration, rectal administration, parenteral administration (including subcutaneous, intramuscular and intravenous administration), intra-articular administration, topical administration, nasal administration, or buccal administration.

Uvedené prostředky mohou být vytvořeny obvyklým způsobem v jednotkové dávkovači formě, přičemž tato forma může být připravena jakoukoliv běžně známou metodou používanou podle dosa vadního stavu techniky. Všechny tyto metody zahrnují stupeň, ve kterém se přivede do spojení aktivní účinná látka s nosičovým materiálem, který představuje jednu nebo více doprovodných přídavných látek. Všeobecně je možno uvést, že se tyto prostředky připraví tak, že se stejnoměrně a intenzívně přivede de spojení aktivní účinná látka s kapalným nosičovým materiálem nebo s jemně rozmělněným pevným nosičovým materiálem, nebo s oběma těmito nosičovými materiály, přičemž potom se v případě potřeby tento produkt vytvaruje do požadované formy.Said compositions may be formulated in a conventional manner in unit dosage form, and may be prepared by any of the methods well known in the art. All of these methods include the step of bringing into association the active ingredient with the carrier material which constitutes one or more accessory ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and intensively bringing the active ingredient into association with the liquid carrier or the finely divided solid carrier, or both, and then, if necessary, the product. forms into the desired form.

Prostředky, které jsou určeny pro orální podávání mohou být ve formě samostatných oddělených dávek, jako jsou například kapsle, pilulky, tablety nebo dražé, přičemž každá z těchto dávek obsahuje předem určené množství aktivní účinné látky, dále ve formě prášku neboCompositions intended for oral administration may be in the form of discrete separate doses, such as capsules, pills, tablets or dragees, each containing a predetermined amount of the active ingredient, further in the form of a powder or

CS 274 432 B2 granulí, ve formě roztoku nebo suspenze ve vodném prostředí nebo v nevodném prostředí, nebo mohou být tyto prostředky ve formě emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná aktivní látka může být rovněž ve formě velké pilulky pro dobytek, ve formě lektvaru (pročištující prostředek s medem) nebo ve formě pasty.CS 274 432 B2 granules, in the form of a solution or suspension in an aqueous medium or a non-aqueous medium, or may be in the form of an oil-in-water or water-in-oil emulsion. The active ingredient may also be in the form of a large cattle pill, in the form of a potion (honey purifying agent) or in the form of a paste.

Tableta může být připravena vylisováním nebo vytvarováním účinné látky, v případě alternativního postupu přípravy se připraví společně s jedním nebo s více doprovodnými přídavnými látkami. Vylisované tablety je možno připravit lisováním účinné aktivní látky, která je ve vojně uekoucí formě, jako je například prášek nebo granule, případně smísené s pojivovým materiálem, mazivem, inertním ředidlem a/nebo s povrchově aktivním materiálem nebo s dispergačním činidlem, ve vhodném zařízení. Vytvarované tablety je možno vyrobit tvarováním směsi práškové aktivní látky a vhodného nosičového materiálu, který je zvlhčen inertním kapalným ředidlem, ve vhodném zařízení.A tablet may be prepared by compression or molding of the active ingredient, in the case of an alternative preparation process, it is prepared together with one or more accessory ingredients. Molded tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient which is in military-extemporaneous form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, a lubricant, an inert diluent and / or a surfactant or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered active ingredient and a suitable carrier material moistened with an inert liquid diluent.

Prostředky pro rektální podávání mohou být ve formě čípků, které obsahují vpravenou aktivní účinnou látku a nosičovy materiál, jako je například kakaové máslo, nebo mohou být ve formě klystýru.Formulations for rectal administration may be in the form of suppositories containing the active ingredient incorporated therein and a carrier material such as cocoa butter, or in the form of an enema.

Prostředky vhodné pro parenterálni podávání obvykle tvoří sterilní vodný přípravek obsahující účinnou aktivní látku, který je ve výhodném provedení isotonický s krví příjemce.Compositions suitable for parenteral administration typically comprise a sterile aqueous preparation containing the active ingredient which is preferably isotonic with the blood of the recipient.

Prostředky vhodné pro intra-artikulární podávání mohou být ve formě sterilního vodného přípravku účinné aktivní látky, přičemž tato účinná aktivní látka múze být ve formě mikrokrystalické, například ve formě vodné mikrokrystalické suspenze. K aplikování účinné látky jak pro intra-artikulární podání tak i pro ofthalmické podání je možno rovněž použít liposomální prostředky a biorozložitelné polymerní systémy.Compositions suitable for intra-articular administration may be in the form of a sterile aqueous preparation of the active ingredient, which active ingredient may be in the form of a microcrystalline, for example, an aqueous microcrystalline suspension. Liposomal formulations and biodegradable polymer systems may also be used to deliver the active ingredient for both intra-articular and ophthalmic administration.

Do skupiny prostředků, které jsou vhodné pro zevní podávání, je možno zahrnout kapalné a polokapalné přípravky, jako jsou například různé druhy mazání, vymývacích roztoků a obkladů, dále emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji, jako jsou například krémy, masti a pasty, a dále roztoky a suspenze, jako jsou například kapky. Například je možno uvést, že pro orthalmickou aplikaci je možno účinnou aktivní látku vytvořit ve formě vodného roztoku kapek pro aplikaci do očí, například ve formě roztoku, který obsahuje účinnou látku v koncentraci v rozmezí od 0,1 % do 1,0 %.Liquid and semi-liquid formulations, such as various types of lubricants, washes and compresses, as well as oil-in-water or water-in-oil emulsions, such as creams, ointments and pastes, can be included in the group of formulations suitable for external administration. and solutions and suspensions such as drops. For example, for orthalmic administration, the active ingredient may be in the form of an aqueous solution of eye drops, for example a solution containing the active ingredient at a concentration of 0.1% to 1.0%.

Do skupiny prostředků, které jsou vhodné pro podání do nosu nebo ústní dutiny (nazální nebo bukální aplikace), je možno zařadit prášky a sprayové prostředky se samovolným uvolňováním, jako jsou například aerosoly a atomisery. U těchto prostředků, v případě, že jsou dispergovány, je ve výhodném provedení velikost částic v rozmezí od 0,1 mikrometru do 200 mikrometrů.Compositions suitable for nasal or oral administration (nasal or buccal administration) include self-releasing powders and spray formulations such as aerosols and atomisers. In these compositions, when dispersed, the particle size is preferably in the range of 0.1 microns to 200 microns.

Zejména vhodným prostředkem, který se používá při profylaci nebo při léčení kontrakcí průchodového hladkého svalstva at již z jakéhokoliv důvodu, jako je například astma nebo bronchitida, je prostředek vhodný pro pulmorální podávání prostřednictvím ústní dutiny. Ve výhodném provedení je tento prostředek v takové formě, že jeho částice mají průměr v rozme zí od 0,5 mikrometru do 7 mikrometrů, a nejvýhodnějším je prostředek obsahující aktivní účinnou látku, u které Částice mají průměr v rozmezí od 1 mikrometru do 6 mikrometrů, přičemž tyto částice obsahují aktivní účinnou látku a tento prostředek se vpravuje přímo do plic pacienta. Tyto prostředky jsou obvykle ve formě suchého prášku, který se podává 2 přístroje pro inhalování prášku nebo z obalu se samovolným uvolňováním prášku, jako je například aerosolový prostředek, který se sám uvolňuje ze zajištěného obalu. Ve výhodném provedení jsou tyto prášky tvořeny částicemi obsahujícími účinnou látku, přičemž přinejmen ším 98 % hmotnosti těchto částic má průměr větší než 0,5 mikrometru a přinejmenším 95 % počtu všech částic má průměr menší než 7 mikrometrů. Podle nejvýhodnějšího provedení má přinejmenším 95 % hmotnosti částic průměr větší než 1 mikrometr a přinejmenším 90 % částic má průměr menší než 6 mikrometrů.A particularly suitable formulation for use in the prophylaxis or treatment of contractile smooth muscle contractions for whatever reason, such as asthma or bronchitis, is the formulation suitable for pulmonary administration through the oral cavity. Preferably, the composition is in such a form that its particles have a diameter in the range of 0.5 microns to 7 microns, and most preferably the composition contains the active ingredient in which the particles have a diameter in the range of 1 microns to 6 microns, wherein the particles contain the active ingredient and are injected directly into the lungs of the patient. These compositions are typically in the form of a dry powder that is administered by 2 powder inhaler devices or from a self-sustaining powder pack, such as an aerosol composition that is self-released from a secured pack. Preferably, the powders consist of active ingredient-containing particles, wherein at least 98% by weight of the particles have a diameter of greater than 0.5 micrometer and at least 95% of the number of all particles have a diameter of less than 7 micrometers. In a most preferred embodiment, at least 95% by weight of the particles have a diameter of greater than 1 micrometer and at least 90% of the particles have a diameter of less than 6 micrometers.

Prostředky připravené na bázi sloučenin získaných postupem podle vynálezu, které jsouCompositions prepared on the basis of the compounds obtained by the process of the invention, which are

I 1I 1

CS 274 432 B2 ve formě suchého prášku, obsahují ve výhodném provedení pevné jemně rozmělněné práškové ředidlo, jako je například cukr, přičemž obvykle jsou tyto prostředky vytvořeny ve formě propíchnutelné kapsle, vyrobené například ze želatiny. Prostředky se samovolným uvolňováním mohou být ve formě buďto prostředků, u kterých se uvolňuje prášek nebo ve formě prostředků, u kterých se uvolňuje účinná látka ve formě kapiček roztoku nebo suspenze. Prostředky se samovolným uvolňováním prášku v obvyklém provedení obsahují kapalnou hnací látku, jejíž teplota varu při atmosférickém tlaku je menší než 18 °C. V obvyklém provedení tvoří tato hnací látka 50 % až 99 % hmotnosti na hmotnost celého prostředku a účinná látka představuje podíl od 0,1 % do 20 % hmotnosti na hmotnost celého prostředku, například tento podíl činí asi 2 % hmotnosti na hmotnost prostředku. Nosičové látka v těchto prostředcích může obsahovat další složky, jako jsou například kapalná neionogenní nebo pevná aniontově aktivní povrchově aktivní činidla nebo pevná ředidla (přičemž tyto látky mají ve výhodném provedení částice, které mají velikost ve stejném rozsahu jako částice aktivní účinné látky), nebo obě tyto složky. Toto povrchově aktivní činidlo obvykle tvoří 0,01 až 20 % hmotnosti na hmotnost celého prostředku, přičemž ve výhodném provedení je toto povrchově aktivní činidlo přítomno v množství 1 % hmotnosti na hmotnost prostřeku.The dry powder compositions of CS 274 432 B2 preferably contain a solid finely divided powdered diluent, such as sugar, typically in the form of a pierceable capsule made, for example, of gelatin. The self-release formulations may be in the form of either a powder release formulation or an active agent release formulation in the form of droplets of solution or suspension. The self-releasing powder formulations typically contain a liquid propellant having a boiling point at atmospheric pressure of less than 18 ° C. Typically, the propellant constitutes 50% to 99% by weight of the total composition, and the active ingredient is from 0.1% to 20% by weight of the total composition, for example about 2% by weight of the composition. The carrier in these compositions may contain other ingredients such as liquid nonionic or solid anionic surfactants or solid diluents (preferably having particles of the same size as the active agent particles), or both these components. Typically, the surfactant will comprise from about 0.01% to about 20% by weight of the total composition, preferably about 1% by weight of the composition.

Prostředky se samovolným uvolňováním, u kterých je účinná látka přítomná ve formě roztoku, obvykle obsahují účinnou, aktivní látku, hnací látku, korozpouštědlo nebo korozpouštědla, a dále obsahují ve výhodném provedení antioxidační stabilizační přísadu. Uvedené korozpouštědlo nebo korozpouštědla obvykle tvoří 5 až 40 % hmotnosti na hmotnost celého prostředku, přičemž ve výhodném provedení je toto množství menší než 20 % hmotnosti na hmotnost prostředku.Self-sustaining compositions in which the active ingredient is present in the form of a solution usually contain the active ingredient, propellant, cosolvent or co-solvents, and preferably contain an antioxidant stabilizing agent. Said cosolvent (s) typically comprises 5 to 40% by weight of the total composition, preferably less than 20% by weight of the composition.

Uvedené prostředky mohou být rovněž ve formě případně sterilního vodného nebo zředěného alkoholického roztoku obsahujícího účinnou látku, přičemž tento prostředek je obsažen v mlhovém rozstřikovači nebo atomizéru, u kterého je použito proudu vzduchu k vytvoření jemné mlhy sestávající z malých kapiček roztoku. Tyto prostředky obsahují obvykle aromatizační činidla, jako je například sodná sůl sacharinu, a dále těkavé oleje. V tomto prostředku může být rovněž obsaženo tlumící činidlo a povrchově aktivní činidlo, přičemž v tom to prostředku může být rovněž obsažena konzervační přísada, jako je například hydroxybenzoát methylnatý.The compositions may also be in the form of an optionally sterile aqueous or dilute alcoholic solution containing the active ingredient, which is contained in a nebulizer or atomizer using an air stream to produce a fine mist consisting of small droplets of solution. These compositions typically contain flavoring agents such as sodium saccharin and volatile oils. A buffering agent and a surfactant may also be included in the composition, and a preservative such as methyl hydroxybenzoate may also be included in the composition.

Mezi další prostředky, které jsou vhodné pro nazální podávání, je možno zahrnout hrubější práškové prostředky, u nichž je velikost částic v rozmezí od 20 mikrometrů do 500 mikrometrů, přičemž tento prostředek se podává způsobem, při kterém se aplikuje šňupání, to znamená rychlé inhalování prostředku prostřednictvím nosových průchodů z obalu obsahujícího tento práškový prostředek, který se přidržuje v blízkosti nosu.Other formulations suitable for nasal administration include coarser powder formulations in which the particle size is in the range of 20 microns to 500 microns, and is administered in a snuffed manner, i.e. rapid inhalation of the formulation. by nasal passages from a container containing the powder composition that is held near the nose.

Kromě výše uvedených složek mohou tyto prostředky dále obsahovat jednu nebo více přídavných látek, jako jsou například ředidla, tlumicí látky, aromatizační činidla, pojivá, povrchově aktivní činidla, zahuaíovadla, maziva, konzervační přísady (včetně antioxidačních látek, jako je například hydroxybenzoát methylnatý), dále emulgační Činidla a podobné další látky. Libovolná další therapeutická složka může obsahovat jeden nebo více antibiotik (jako jsou například antibaktéřiální látky), antifungálních látek nebo antivirových činidel, nebo antihistamin (zejména je možno uvést periferálně působící antihistamin). V případě, že je rovněž přítomno uvedené další činidlo nebo jsou přítomna uvedená další činidla, potom sloučeniny obecného vzorce II, připravené postupem podle uvedeného vynálezu, nebo fyziologicky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin a další činidlo nebo činidla, nemusí být nezbytně přítomny jako farmaceutické prostředky, jak bylo shora uvedeno, ale mohou být přítomny pouze v kombinaci nebo ve formě homogenní směsi s uvedenými látkami, to znamená, že farmaceuticky přijatelná nosičové látka nemusí být přítomna.In addition to the above ingredients, the compositions may further comprise one or more additional ingredients such as diluents, buffering agents, flavoring agents, binders, surfactants, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants such as methyl hydroxybenzoate), emulsifying agents and the like. Any other therapeutic component may comprise one or more antibiotics (such as antibacterial agents), antifungal agents or antiviral agents, or antihistamine (in particular, peripherally acting antihistamine). When the other agent (s) is also present, the compounds of formula (II), or physiologically acceptable salts thereof, and the other agent (s) need not necessarily be present as pharmaceutical compositions. as mentioned above, but may be present only in combination or in the form of a homogeneous mixture with said substances, i.e., a pharmaceutically acceptable carrier may not be present.

Uvedená kombinace s antihistaminem je zejména výhodná v případě antiastmatického použití těchto prostředků. Tento antihistaminový prostředek je možno zvolit z libovolné sloučeniny popisované v evropské patentové přihlášce č. 859959 A a v evropské patentové přihlášce č. 117302 A. Množství a dávkovači režim této antihistaminové látky je možno zvolitSaid combination with antihistamine is particularly advantageous in the case of antiasthmatic use of the compositions. The antihistamine may be selected from any of the compounds disclosed in European Patent Application No. 859959 A and European Patent Application No. 117302 A. The amount and dosage regimen of the antihistamine may be selected.

CS 274 432 B2 podle informací, které jsou uvedeny v těchto dvou patentech. V tomto směru je možno uvést, že zejména výhodné je použití následujících antihistaminových látek: kyselina (E)-3-(6-/3-pyrrolidino-i-(4-tolyl)-1E-propenyl-(2-pyridyl)akrylová a kyselina (E)-3-(6-(3-pyrrolidi_nol-!-(4~tolyl)-1E-propenyl-(2-pyridyl)propionová. Podle dalšího provedení je výhodným antihistaminovým prostředkem (E)-1-(4-methylfenyl)-1-(2-pyridyl)-3-pyrrolidino-1-propen, který je jinak znám pod označením triprolidin.CS 274 432 B2 according to the information in these two patents. In this regard, the following antihistaminic agents are particularly preferred: (E) -3- (6- / 3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) -1E-propenyl- (2-pyridyl) acrylic acid and (E) -3- (6- (3-pyrrolidino ol _n -! - (4-tolyl) 1E-propenyl (2-pyridyl) propionic acid. In another preferred embodiment, the anti-histamine agent (E) -1- ( 4-methylphenyl) -1- (2-pyridyl) -3-pyrrolidino-1-propene, otherwise known as triprolidine.

V případě použití sloučenin připravených postupem podle uvedeného vynálezu pro zpomalování stárnutí odříznuté nebo sklizené rostlinné hmoty, nebo pro kontrolování růstu rostlin, jsou tyto sloučeniny obecného vzorce II a soli odvozené od těchto sloučenin ve výhodném provedení ve formě prostředku, který případně obsahuje jedno nebo více dalších činidel pro zlepšení Čerstvosti těchto rostlin, liezy tyto prostředky je možno zařadit roztoky a suspenze těchto sloučenin ve vhodném médiu, jako je například vodné medium.When the compounds of the present invention are used to retard the aging of the cut or harvested plant mass or to control plant growth, the compounds of formula II and salts thereof are preferably in the form of a composition optionally containing one or more additional compounds. agents for improving the freshness of these plants, the lyses may include solutions and suspensions of these compounds in a suitable medium, such as an aqueous medium.

Tyto prostředky je možno aplikovat tak, že se do nich ponoří část (jako například odříznutý konec) nebo celá odříznutá rostlina nebo sklizená rostlina, dále tak, Že se tyto rostliny postříkají prostředkem před odříznutím nebo před sklizením nebo tak, že se tyto prostředky aplikují na kořenový systém před odříznutím rostliny nebo před jejím sklizením nebo po odříznutí této rostliny nebo po jejím sklizení. Z výše uvedeného vyplývá, že tyto prostředky je možno aplikovat na kořenový systém ve stadiu, kdy je rostlina v zemi, přičemž se tento prostředek rozprostře na půdu v okoli této rostliny, a z tohoto okolí se tento prostředek dostane ke kořenům působením deštové vody nebo působením jiných zavlažovačích prostředků. V případě, že se látky připravené postupem podle uvedeného vynálezu aplikují ve formě vodného roztoku, potom jsou tyto sloučeniny přítomny v uvedeném prostředku v koncentraci pohybující se v rozmezí od 1 /uH do 1 M, například může být tato koncentrace účinné látky v tomto prostředku v rozmezí od 100 yuM do 100 nlí. Obvyklá koncentrace je asi 1 ntf.The compositions may be applied by dipping a portion (such as a cut-off end) or the entire cut-off or harvested plant, spraying the composition before or after harvesting, or by applying the composition to the composition. the root system before or after harvesting or after cutting or harvesting the plant. It follows from the above that the compositions can be applied to the root system when the plant is in the ground, spreading the composition over the soil around the plant, and from the surrounding area to the roots by rainwater or other irrigation means. When the compounds of the present invention are applied in the form of an aqueous solution, the compounds are present in the composition at a concentration ranging from 1 / uH to 1 M, for example, the concentration of active ingredient in the composition may be ranging from 100 µm to 100 µl. A typical concentration is about 1 ntf.

Pro lepší porozumění postupu přípravy arylových derivátů kyseliny hydroxamové jeou v následujícím textu uvedeny příklady praktického provedení tohoto postupu, které blíže ilustrují tento vynález. V těchto příkladech a rovněž i v textu vynálezu jsou použity následující zkratky:For a better understanding of the process for preparing aryl hydroxamic acid derivatives, the following examples are provided to illustrate the invention in more detail. The following abbreviations are used in these examples as well as in the text of the invention:

AIBN azoisobutyronitrilAIBN azoisobutyronitrile

-BOC t-butoxykarbonyl-BOC t-butoxycarbonyl

DCC 1,3-dicyklohexylkarbodiimidDCC 1,3-dicyclohexylcarbodiimide

DEAE diethylazodikarboxylátDEAE diethyl azodicarboxylate

DlíAP 4-dimethylaminopyridinAccording to AP 4-dimethylaminopyridine

N3S N-bromsukcinimidN3S N-bromosuccinimide

TDA-1 tris(3,6-dioxaheptyl)amin.TDA-1 tris (3,6-dioxaheptyl) amine.

Příklad 1Example 1

Postup přípravy kyseliny (E)-N-/1-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl/acetohydroxamové (a) Příprava (E)-1-(3-fenoxyfenyl)buten-3-onu(E) -N- [1-Methyl-3- (3-phenoxyphenyl) -2-propenyl / acetohydroxamic acid (a) Preparation of (E) -1- (3-phenoxyphenyl) buten-3-one

Podle tohoto provedení byl vodný roztok hydroxidu sodného (v množství 12 mililitrů) o koncentraci 6,7 % hmotnosti na objem roztoku přidán k roztoku 3-fenoxybenzaldehydu (v množství 40 gramů, přičemž tato látka byla získána od Aldrich Chemical Company, Itd.) v acetonu (v množství 200 mililitrů). Takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny a potom byla nalita do 2 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom byla provedena extrakce směsí etheru a petroletheru (v poměru 1 : 1). Takto získaný extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom byl sušen pomocí síranu hořečnatého a stripován, přifemž byl získán aldolový produkt. Tato látka byla potom vložena do toluenu (v množství 100 mililitrů), potom byla přidána kyselina p-toluensulfonová (v množství I gram) a takto získaná směs byla zahřívána na parní lázni po dobu 1 hodiny. Získaná směs byla ochlazena, promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, přičemž potom byla stripována za vzniku požadovaného produktu, (který'byl získán v množství 39,0 gramů).A 6.7% w / v aqueous solution of sodium hydroxide (12 mL) was added to a solution of 3-phenoxybenzaldehyde (40 grams, obtained from Aldrich Chemical Company, Itd.) In of acetone (200 ml). The mixture was stirred for 0.5 hour and then poured into 2M aqueous hydrochloric acid and extracted with ether / petroleum ether (1: 1). The extract was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and stripped to give the aldol product. The material was taken up in toluene (100 ml), p-toluenesulfonic acid (1 g) was added and the mixture was heated on a steam bath for 1 hour. The mixture was cooled, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, and then stripped to give the desired product (39.0 g).

CS 274 432 B2 (b) Příprava (E)-1-(3-fenoxyfenyl)buten_3-onového oximuCS 274 432 B2 (b) Preparation of (E) -1- (3-phenoxyphenyl) buten-3-one oxime

Podle tohoto provedení byly piudukt získaný ve stupni (a) v množství 10,0 gramů a hydroxylaminhydrochlorid v množství 7 gramů vloženy do methanolu (v množství 50 mililitrů), dále byl přidán pyridin (v množství 15 mililitrů) a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu jedné hodiny. Tato směs byla potom stripována, potom byla opětně rozpuštěna v etheru, promyta 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, přičemž potom bylo provedeno sušení pomocí síranu horečnatého a stripování, přičemž byl získán požadovaný produkt v množství 10,2 gramu.The piuduct obtained in step (a) (10.0 g) and hydroxylamine hydrochloride (7 g) were placed in methanol (50 ml), pyridine (15 ml) was added, and the mixture was stirred for one hour. The mixture was stripped, redissolved in ether, washed with 2N aqueous hydrochloric acid solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and stripped to give 10.2 g of the desired product.

(c) Příprava kyseliny (E)-E-/1-methyl-3-(fenoxyfenyl)-2-propenyl/acetohydroxamové(c) Preparation of (E) -E- (1-methyl-3- (phenoxyphenyl) -2-propenyl) acetohydroxamic acid

Podle tohoto provedení byl produkt ziskaný ve stupni (b) v množství 7,0 gramů vložen do ledové kyseliny octové v množství 50 mililitrů, potom byl přidán kyanoborohydrid sodný (vmnožství 2 gramy) a takto získaná směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Potom byl přidán další podíl kyanoborohydridu sodného (v množství 0,75 gramu) a takto získaná směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu dalších 2 hodin. Potom byl přidán anhydrid kyseliny octové (v množství 10 mililitrů) a směs byla promíchávána po dobu 3/4 hodiny. Tato směs byla potom podrobena stripování a získaný zbytek byl opětně rozpuštěn v etheru, promyt vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a potom byl tento produkt sušen za pomoci sírann hořečnatého a stripován, přičemž byl získán Κ,Ν-diacetylový derivát. Tato látka byla potom vložena do methanolu (v množství 60 mililitrů), dále byl přidán bezvodý uhličitan draselný (v množství 3 gramy) a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny. Potom byla přidána voda a dále vodný roztok hydroxidu sodného v množství 10 mililitrů o koncentraci 40 % hmotnosti na celkový objem. Tato směs byla potom promyta etherem, nalita do 2 B roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahována etherem. Takto získaný extrakt byl potom promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, usušen síranem hořečnatým a stripován, přičemž takto získaný zbytek byl rekrystalován ze směsi etheru a petroletheru (v poměru 1:1), přičemž byl získán požadovaný produkt v množství 2,1 gramu. Teplota tání tohoto produktu byls v rozmezí od 90 do 91 °C.7.0 g of the product obtained in step (b) was placed in glacial acetic acid (50 ml), sodium cyanoborohydride (2 g) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. hours. Another portion of sodium cyanoborohydride (0.75 g) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for a further 2 hours. Acetic anhydride (10 ml) was then added and the mixture was stirred for 3/4 hours. The mixture was stripped and redissolved in ether, washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and stripped to give Ν, Ν- diacetyl derivative. This material was taken up in methanol (60 ml), anhydrous potassium carbonate (3 g) was added and the mixture was stirred for 0.5 hour. Water was then added, followed by an aqueous solution of sodium hydroxide (10 mL, 40% by weight per volume). The mixture was washed with ether, poured into 2 B hydrochloric acid solution and extracted with ether. The extract was washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over magnesium sulfate and stripped, and the residue was recrystallized from ether / petroleum ether (1: 1) to give 2.1 g of the desired product. Melting point: 90-91 ° C.

(d) Případná separace enantiomerů (Í)-(E)-K'-/l-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl/acetohydroxamové kyseliny(d) Optional separation of (I) - (E) -K '- / 1-methyl-3- (3-phenoxyphenyl) -2-propenyl / acetohydroxamic acid enantiomers

Pro toto oddělení bylo použito kapalinové chromatografické kolony pracující za vysokého tleúcu typu Chiracel Type OB pro oddělování chirálních sloučenin (Daicel Chemical Industries, Ltd.), která byla vybavena 254 nm UV detektorem, přičemž v této koloně tvořilo mobilní fázi směs methanolu, vody a kyseliny octové v poměru 65 : 35 : 0,1, která obsahovala kyselinu šíavelovou v koncentraci 0,5 mM. Ve směsi mobilní fáze byl připraven roztok produktu získaného postupem podle provedení (c) v koncentraci 1 miligram na milimetr roztoku a 5 ^ul alikvotní podíl byl potom nestříknut do této kolony. V koloně byly potom odděleny uvedené dva enantiomery, přičemž retenční doby byly 37 minut (v případě isomerů I, levotočivá forma) a 43 minut (isomer II, pravotočivá forma).A Chiracel Type OB high performance liquid chromatography column was used to separate chiral compounds (Daicel Chemical Industries, Ltd.), equipped with a 254 nm UV detector, where the mobile phase was a mixture of methanol, water and acid. acetic acid at a ratio of 65: 35: 0.1, which contained oxalic acid at a concentration of 0.5 mM. In a mobile phase mixture, a solution of the product obtained according to embodiment (c) was prepared at a concentration of 1 milligram per millimeter of solution and a 5 µl aliquot was then sprayed onto this column. The two enantiomers were then separated in a column, with retention times of 37 minutes (for isomers I, levorotatory form) and 43 minutes (isomer II, dextrorotatory form).

Příklad 2Example 2

Postup přípravy kyseliny (+)-(E)-N-/1-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl/acetohydroxamové a (-)-(E)-N-/1-methyl-3-/3-fenoxyfenyl/-2-propenyl/acetohydroxamové (a) Příprava (E)-1-(3-fenoxyfenyl)buten-3-onu(+) - (E) -N- (1-methyl-3- (3-phenoxyphenyl) -2-propenyl) acetohydroxamic acid and (-) - (E) -N- (1-methyl-3-) 3-Phenoxyphenyl / -2-propenyl / acetohydroxamic (a) Preparation of (E) -1- (3-phenoxyphenyl) buten-3-one

Postup přípravy této látky je stejný jako v příkladu 1, stupeň (a).The procedure for preparing this compound is the same as in Example 1, step (a).

(b) Příprava (l)-(E)-1-(3-fenoxyfenyl)-1-buten-3-olu(b) Preparation of (1) - (E) -1- (3-phenoxyphenyl) -1-buten-3-ol

Podle tohoto provedení byl produkt získaný ve stupni (a) v množství 11,9 gramu vložen do methanolu v množství 100 mililitrů a potom byla tato směs ochlazena na teplotu -78 °C.11.9 g of the product obtained in step (a) was introduced into 100 ml of methanol and then cooled to -78 ° C.

Potom byl přidán borohydrid sodný a takto získaná směs byla promíchávána po dobu 3 hodin.Sodium borohydride was then added and the mixture was stirred for 3 hours.

Potom byla přidána další část borohydridu sodného v množství 2 gramy a získaná směs byla potom promíchávána po dobu 5 hodin, přičemž potom byla ohřátá na teplotu okolí. TatoAn additional portion of 2 grams of sodium borohydride was added and the mixture was stirred for 5 hours then warmed to ambient temperature. This

CS 274 432 B2 směs byla ponechána stát po dobu přes noc, potom byla stripována a získaný zbytek byl rozdělen mezi ether a vodu (každá z těchto látek byla použita v množství 150 mililitrů). Organická fáze byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, usušena síranem hořečnatým á stripována, přičemž byl získán požadovaný konečný produkt v množství i 2,0 i gramu.The mixture was allowed to stand overnight, then stripped and the residue was partitioned between ether and water (150 ml each). The organic phase was separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and stripped to give the desired end product of 2.0 g.

(c) Příprava chloracetátu (I)-(£)-1 -(3-fenoxyfenyl)-1-buten-3-ylu(c) Preparation of (I) - (E) -1- (3-phenoxyphenyl) -1-buten-3-yl chloroacetate

Podle tohoto provedení byly produkt získaný postupem podle stupně (b) v množství 12,01 gramu a kyselina chloroctová v množství 5 gramů vloženy do methylenchloridu, potom byl přidán DCC v množství 15 gramů a takto získaná směs byla míchána po dobu 5 minut. Potom byl přidán DMAP v množství 0,5 gramu, přičemž směs byla uvedena do varu a potom byla promíchávána po dobu 1 hodiny. Potom byl přidán ether v množství 200 mililitrů a vzniklá směs byla zfiltrována. Získaný filtrát byl potom promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 2 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, přičemž produkt byl potom sušen síranem hořečnatým a podroben stripování. Takto získaný zbytek byl potom vložen do směsi etheru a petroletheru v poměru 1 : 1 a v množ· ství 100 mililitrů, potom byl zfiltrován a stripován, čímž byl získán konečný požadovaný produkt v množství 15,7 gramu.12.01 g of the product of step (b) and 5 g of chloroacetic acid were added to methylene chloride, then 15 g of DCC was added and the mixture was stirred for 5 minutes. 0.5 g of DMAP was added and the mixture was boiled and stirred for 1 hour. Ether (200 mL) was added and the mixture was filtered. The filtrate was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, 2 M aqueous hydrochloric acid, and saturated aqueous sodium chloride, and the product was dried over magnesium sulfate and stripped. The residue was taken up in a 1: 1 mixture of ether and petroleum ether (100 mL), filtered and stripped to give the final product (15.7 g).

(d) Příprava (+)-(3)-1-(3-fenoxyfenyl)-1-buten-3-olu a (-)-(3)-1-(3-fenoxyfenyl)-1-buten-3-olu(d) Preparation of (+) - (3) -1- (3-phenoxyphenyl) -1-buten-3-ol and (-) - (3) -1- (3-phenoxyphenyl) -1-butene-3- olu

Podle tohoto provedení byl produkt získaný postupem podle stupně (c) v množství 9,5 gramu vložen do 0,1 U vodného fosfátového tlumiče v množství 250 mililitrů a o hodnotě pH 7 pod atmosférou dusíku a dále byla přidána lipáza (v množství 150 miligramů, přičemž tento produkt byl získán od firmy Pluka číslopodle katalogu 62312). S tím jak probíhala reakce byl přidáván IM vodný roztok hydroxidu sodného z automatické byrety, přičemž přidávání bylo uskutečňováno tak, aby hodnota pH zůstávala 7 (celkem bylo přidáno 14,5 mililitrů během intervalu 27 hodin). Po 27 hodinách byl přidán methylenchlorid v množství 250 mililitrů, přičemž takto získaná směs byla sušena síranem hořečnatým a potom byla podrobena stripování, přičemž získaný zbytek byl eluován etherem v koloně naplněné silikagelem. Eluát byl monitorován chromatografickým postupem v tenké vrstvě, přičemž podobné frakce byly spojeny a podrobeny stripování, přičemž byl získán (+)-(E)-1-(3-fenoxyfenyl)-1-buten-3-ol v množství 3,7 gramu +8,47° (c=2,72, EtOH) a chirální (E)-1-(3-fenoxyfenyl)-1-buten-3-yl ve formě chloracetátu a v množství 3,7 gramu. Tato druhá uvedená sloučenina byla potom vložena do methanolu (v množství 50 mililitrů) a potom byl přidán bezvodý uhličitan draselný (v množství 1 gram) a takto získaná směs byla promíchávána po dobu 0,5 hodiny. Tato směs byla potom podrobena stripování, přičemž získaný zbytek byl potom rozdělen mezi ether a vodu a organická fáze byla potom oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a podrobena stripování za vzniku (-)-(E)-1-(3-fenoxyfenyl)-1-buten-3-olu v množství 2,7 gramu, ⁰ -11,0° (c=2,92, EtOH).9.5 g of the product obtained in step (c) was placed in a 0.1 M aqueous phosphate buffer at 250 ml and a pH of 7 under a nitrogen atmosphere, and a lipase (150 mg, this product was obtained from Pluka (catalog number 62312). As the reaction proceeded, 1M aqueous sodium hydroxide solution from an automatic burette was added while the pH was maintained at 7 (a total of 14.5 mL was added over a 27 hour period). After 27 hours, 250 mL of methylene chloride was added, and the mixture was dried over magnesium sulfate and stripped, eluting with ether in a silica gel column. The eluate was monitored by thin layer chromatography, and similar fractions were combined and stripped to give 3.7 g (+) - (E) -1- (3-phenoxyphenyl) -1-buten-3-ol. + 8.47 ° (c = 2.72, EtOH) and chiral (E) -1- (3-phenoxyphenyl) -1-buten-3-yl as chloroacetate at 3.7 grams. The latter was taken up in methanol (50 ml) and anhydrous potassium carbonate (1 g) was added and the mixture was stirred for 0.5 hour. The mixture was stripped, the residue was partitioned between ether and water, and the organic phase was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride and stripped to give (-) - (E) -1- (3-phenoxyphenyl) -1-buten-3-ol in an amount of 2.7 grams, ⁰ -11.0 ° (c = 2.92, EtOH).

(e) Chirální H,0-bist(t-butoxykarbonyl)-H-/1-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-propen-1-yl/hydroxylamin(e) Chiral H, O-bist (t-butoxycarbonyl) -H- [1-methyl-3- (3-phenoxyphenyl) -2-propen-1-yl] hydroxylamine

Podle tohoto provedení byly (-)-(E)-1-(3-fenoxyfenyl)-1-buten-3-ol, který byl získán postupem podle stupně (d), v množství 2,6 gramu, dále N,0-bíst(t-butoxykarbonyl)hydroxylamin v množství 2,65 gramu, a trifenylfosfin v množství 4,25 gramu, vloženy do toluenu v množstvi 30 mililitrů a směs byla ochlazena na teplotu -78 °C pod atmosférou dusíku. Potom byl přidán roztok DEAD v množství 2,9 gramu v toluenu (v množství 10 mililitrů) a získaná směs byla potom ponechána k ohřátí na teplotu okolí. Potom byl přidán petrolether 40/60 v množství 60 mililitrů za účelem vysrážení Ph^P=O ve fonně tmavé gumovité hmoty. Potom byl matečný louh oddekantován a podroben stripování, přičemž byl získán červenožlutě/oranžový olej, který byl eluován v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního Činidla bylo použito methylenchloridu. Získaný eluát byl potom podroben stripování, přičemž byl získán světle žlutý olej, který byl potom eluován ve druhé koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi etheru a methylenchloridu v poměru k petrol15In this embodiment, (-) - (E) -1- (3-phenoxyphenyl) -1-buten-3-ol, obtained according to step (d), was 2.6 g, further N, O- bist (t-butoxycarbonyl) hydroxylamine (2.65 g), and triphenylphosphine (4.25 g) were taken up in toluene (30 ml) and the mixture was cooled to -78 ° C under a nitrogen atmosphere. A DEAD solution of 2.9 g in toluene (10 ml) was added and the mixture was allowed to warm to ambient temperature. 60/60 petroleum ether was then added to precipitate Ph 2 P = O in a dark gum. The mother liquor was decanted and stripped to give a red / yellow / orange oil which was eluted in a silica gel column using methylene chloride. The eluate was stripped to give a pale yellow oil, which was eluted in a second column packed with silica gel, eluting with a mixture of ether and methylene chloride relative to petroleum.

CS 274 432 B2 etheru. 40-60 1:1: 8, přičemž získaný eluát byl stripován, přičemž byl získán požadovaný výše uvedený produkt ve formš bezbarvého oleje, který byl potom sušen za vysokého vakua. Výtěžek tohoto postupu byl 1,97 gramu.CS 274 432 B2 ether. 40-60 1: 1: 8, the eluate obtained was stripped to give the desired product as a colorless oil, which was then dried under high vacuum. The yield was 1.97 g.

(f) Příprava kyseliny (+)-(E)-N-/1-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl/acetohydroxamové (Isomer II)(f) Preparation of (+) - (E) -N- / 1-methyl-3- (3-phenoxyphenyl) -2-propenyl / acetohydroxamic acid (Isomer II)

Podle tohoto provedení byl produkt získaný ve stupni (e) v množství 1,97 gramu vložen do methylenohloridu (v množství 12 mililitrů) a potom byla přidána kyselina trifluoroctová (v množství 3 mililitry), což bylo provedeno pod atmosférou dusíku. Takto získaná smšs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě okolí a potom byla stripována, přičemž byl získán hydroxylamin ve formš vizkozního červenožluto/červeného oleje, který byl potom vložen do methylenohloridu (v množství 5 mililitrů).1.97 g of the product obtained in step (e) was introduced into methylene chloride (12 ml) and trifluoroacetic acid (3 ml) was added under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 1 hour at ambient temperature and stripped to give hydroxylamine as a viscous red-yellow / red oil, which was then taken up in methylene chloride (5 mL).

Roztok pyridinu (v množství 5 mililitrů) v methylenchloridu (v množství 10 mililitrů) byl ochlazen na teplotu -10 °C, což bylo provedeno pod atmosférou dusíku, a potom byl přidán acetylchlorid (v množství 2 mililitry), což bylo provedeno v intervalu dvou minut. Potom byl přidán výše uvedený roztok červenožluto/červeného oleje a tato směs byla potom promíchávána po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, potom byla nalita do roztoku kyseliny citrónové ve vodě o koncentraci 20 % hmotnosti na celkový objem (v množství 100 mililitrů) a nakonec byla provedena extrakce etherem (tři podíly po 100 mililitrech). Spojené extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (v množství 50 mililitrů) a vodou (dva podíly po 500 mililitrech), přičemž potom bylo provedeno sušení síranem sodným Na₂S0^ a stripování, přičemž byla získána světle žlutá gumovitá hmota. Tato hmota byla vložena do methanolu (v množství 25 mililitrů), potom byl přidán bezvodý uhličitan draselný (v množství 1,19 gramu) a směs byla promíchávána po dobu 0,5 hodiny. Tato směs byla potom podrobena stripování a získaný zbytek byl rozdělen mezi ether (v množství Í00 mililitrů) a vodu (v množství 100 mililitrů), přičemž organická fáze byla oddělena a extrahována IM vodným roztokem hydroxidu sodného (v množství 100 mililitrů). Bazický roztok byl potom okyselen přebytkem kyseliny citrónové a extrahován etherem (dva podíly po 100 mililitrech). Spojené extrakty byly potom promyty vodou (v množství 100 mililitrů), sušeny pomocí síranu sodného Na₂SO^ a nakonec bylo provedeno stripování, přičemž byla získána čexwenožlutá gumovitá hmota, která byla potom triturována směsí EtOAc a 40-60 petroletheru v poměru 1 : 2 za účelem vyvolání částečné krystalizace, přičemž získaná pevná látka byla odfiltrována a potom byla rekrystalována ze směsi EtOAc a 40-60 petroletheru v poměru 1 : 2 a usušena za použití vakua, přičemž byla získána světle červenožlutá pevná látka v množství 0,17 gramu. Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 83 do 85 °C, +1,3° (v podstatě racemický materiál).A solution of pyridine (5 mL) in methylene chloride (10 mL) was cooled to -10 ° C under a nitrogen atmosphere, and then acetyl chloride (2 mL) was added over a period of two hours. minutes. The above red-yellow / red oil solution was added and the mixture was stirred for one hour at 0 ° C, then poured into a 20% by weight solution of citric acid in water (100 mL) and finally, extraction with ether (3 x 100 mL) was carried out. The combined extracts were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL) and water (2 x 500 mL), then dried over Na ₂ SO 4 and stripped to give a pale yellow gum. This mass was taken up in methanol (25 ml), then anhydrous potassium carbonate (1.19 g) was added and the mixture was stirred for 0.5 hour. The mixture was stripped and the residue was partitioned between ether (100 ml) and water (100 ml), the organic phase separated and extracted with 1 M aqueous sodium hydroxide solution (100 ml). The basic solution was then acidified with excess citric acid and extracted with ether (2 x 100 mL). The combined extracts were washed with water (100 mL), dried over Na ₂ SO 4 and finally stripped to give a black-yellowish gum which was then triturated with EtOAc: 40-60 petroleum ether (1: 2). to give a partial crystallization, the solid obtained was filtered off and then recrystallized from EtOAc / 40-60 petroleum ether 1: 2 and dried under vacuum to give a light red-yellow solid 0.17 g. The melting point of this product was in the range of 83 to 85 ° C, + 1.3 ° (essentially racemic material).

Filtrát z původní krystalizace byl potom podroben stripování, získaný zbytek byl eluován v koloně naplněné silikagelem za použití etheru a získaný eluát byl podroben stripování, přičemž byla získána požadovaná sloučenina ve formě světle žluté gumovité hmoty, která byla potom sušena za použití vakua. Výtěžek tohoto postupu byl 0,32 gramu, /~_7^° +94,8° (c. 1,0, EtOH), Analý^zou tohoto produktu, provedenou chirální kapalinovou chromatografickou metodou za vysokého tlaku, přičemž bylo použito metody v příkladu 1, stupeň (d), byl zjištěn enantiomerní přebytek 90 % (Isomer II : Isomer I, 95 : 5).The filtrate from the original crystallization was then stripped, the residue eluted in a silica gel column using ether, and the eluate was stripped to give the title compound as a pale yellow gum which was then dried under vacuum. The yield was 0.32 g, / ~ _7 ^ ° + 94.8 ° (c. 1.0, EtOH) Anal ^Zou this product are accomplished by chiral liquid chromatography under high pressure, either by the method in Example 1 step (d), an enantiomeric excess of 90% was found (Isomer II: Isomer I, 95: 5).

Postupy analogickými jako jsou postupy podle stupňů (e) a (f), viz výše, byl (+)-(E)-1-(3-fenoxyfenyl)-1-buten-3-ol získaný podle stupně (d) převeden na (-)-(E)-N-/1-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl/acetohydroxamovou kyselinu (Isomer I). /7c7^ -98,7°, enantio memí přebytek 96 % (Isomer I : Isomer II, 98 : 2).By procedures analogous to those of steps (e) and (f) above, the (+) - (E) -1- (3-phenoxyphenyl) -1-buten-3-ol obtained in step (d) was converted to (-) - (E) -N- [1-Methyl-3- (3-phenoxyphenyl) -2-propenyl] acetohydroxamic acid (Isomer I). [Α] D -98.7 °, enantiomeric excess 96% (Isomer I: Isomer II, 98: 2).

Příklad 3Example 3

Postup přípravy kyseliny (B)-N-/1-methyl-3-/3-(4-chlorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamové (a) Příprava (E)-1-/3-(4-chlorfenoxy)fenyl/buten-3-onu ¹ Podle tohoto provedení byl ION vodný roztok hydroxidu sodného (v množství 2 mililitry)(B) -N- [1-Methyl-3- / 3- (4-chlorophenoxy) phenyl] -2-propenyl / acetohydroxamic acid (a) Preparation of (E) -1- / 3- (4-chlorophenoxy) phenyl / butene-3-one ¹ of this embodiment was ION aqueous sodium hydroxide solution (2 ml)

CS 274 432 B2 přidán k roztoku 3-( 4-chlorfenoxy)-benzaldehydu (v množství 23,3 gramu, od firmy Aldrich) v acetonu (v množství 150 mililitrů) a tato směs byla intenzívně promíchána. Po několika minutách míchání se teplota zvýšila na 32 °C. Tato směs byla potom ponechána po dobu 5 minut a potom byla nalita do 2 Ií vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (v množství 600 mililitrů) a potom byla extrahována směsí etheru a petroletheru v poměru 1 : 1 a v množství 200 mililitrů. Získaný extrakt byl potom promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušen pomocí síranu horečnatého a potom byl roztok stripován, přičemž byl získán aldolový produkt. Tato látka byla potom vložena do toluenu (v množství 300 mililitrů), potom byla přidána kyselina p-toluensulfonová (v množství 1 gram) a tato směs byla potom zahřívána po dobu i hodiny. Tato směs byla potom ochlazena, promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom byla sušena za použití síranu horečnatého a podrobena stripování. Takto získaný zbytek byl eluován. v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchloridu a 40-60 petroletheru v poměru 1:1, přičemž následovalo eluování se st^iou směsí v poměru 3 : 1, a získaný eluát byl podroben stripování, přičemž byl získán požadovaný produkt v množství 19 gramů.CS 274 432 B2 was added to a solution of 3- (4-chlorophenoxy) -benzaldehyde (23.3 g, from Aldrich) in acetone (150 mL) and the mixture was vigorously stirred. After stirring for a few minutes, the temperature was raised to 32 ° C. The mixture was left for 5 minutes and then poured into 2 L of aqueous hydrochloric acid (600 mL) and extracted with 1: 1 ether: petroleum ether (200 mL). The extract was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and then stripped to give an aldol product. The material was taken up in toluene (300 ml), p-toluenesulfonic acid (1 g) was added and the mixture was heated for 1 hour. The mixture was cooled, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over magnesium sulfate and stripped. The residue thus obtained was eluted. in a silica gel column eluting with methylene chloride / 40-60 petroleum ether (1: 1), followed by elution with a 3: 1 mixture with the middle, and stripped to give the desired product in the amount of 19 grams.

(b) Příprava oximu (E)-1-/3-(4-chlorfenoxy)fenyl/buten-3-onu(b) Preparation of (E) -1- [3- (4-chlorophenoxy) phenyl] buten-3-one oxime

Při tomto postupu byl produkt získaný podle stupně (a) v množství 19 gramů a hydrochlorid hydroxylaminu v množství 6,9 gramu umístěný do methanolu (v množství 100 mililitrů), a potom byl přidán pyridin (v množství 20 mililitrů) a tato směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny. Tato směs byla potom podrobena stripování, zbytek byl opětně rozpuštěn v etheru (v množství 200 mililitrů), potom byl roztok promyt 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušen síranem hořečnatým a podroben stripování, přičemž byl získán požadovaný produkt v množství 20,3 gramu.19 g of hydroxylamine hydrochloride and 6.9 g of hydroxylamine hydrochloride were placed in methanol (100 ml) and pyridine (20 ml) was added and the mixture was stirred for 1 hour. The mixture was stripped, redissolved in ether (200 mL), washed with 2N aqueous hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and stripped to give the desired product 20.3 grams.

(c) Příprava kyseliny (E)-N-(1-methyl-3-/3-(4-chlorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamové(c) Preparation of (E) -N- (1-methyl-3- / 3- (4-chlorophenoxy) phenyl) -2-propenyl / acetohydroxamic acid

Podle tohoto provedení byl produkt získaný postupem podle stupně (b) v množství 20 gramů vložen do ledové kyseliny octové (v množství ,00 mililitrů), potom byl přidán kyanoborohydrid sodný v množství 22 gramů, přičemž toto přidávání bylo provedeno po částech pod atmosférou dusíku během 1,5 hodiny a získaná směs byla promíchávána po dobu další 1,5 hodiny. Potom byl přidán další podíl kyanoborohydridu sodného v množství 2 gramy a tato směs byla potom promíchávána po dobu další 0,5 hodiny. Potom byl přidán anhydrid kyseliny octové (v množství 25 mililitrů) a tato směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. Takto získaná směs byla podrobena stripování a získaný zbytek byl znovu rozpuštěn v etheru (v množství 300 mililitrů), potom byl roztok promyt vodou (dva podíly po 250 mililitrech), dále nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného NaCl a tento roztok byl potom sušen za pomoci síranu hořečnatého a podroben stripování, přičemž byl získán Ν,Ν-diacetylový derivát. Tato látka byla potom vložena do methanolu (v množství 100 mililitrů), potom byl přidán bezvodý uhličitan draselný (v množství 10 gramů) a tato směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny. Získaná směs byla potom podrobena stripování a vzniklý zbytek byl vložen do 2 U vodného roztoku hydroxidu sodného (v množství 250 mililitrů) a roztok byl potom promyt etherem (dva podíly po 250 mililitrech). Bazický roztok takto získaný byl potom ochlazen na ledové lázni, hodnota pH tohoto roztoku byla upravena na 3,0 použitím koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové a tento roztok byl extrahován etherem (v množství 400 mililitrů). Získaný extrakt byl potom promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušen pomocí síranu hořečnatého a podroben stripování, přičemž byl získán požadovaný produkt v množství 13 gramů a tento produkt byl rekrystalován ze směsi etheru a 40-60 petroletheru. Výtěžek produktu činil 7,4 gramu, přičemž jeho teplota tání se pohybovala v rozmezí od 56 do 87 °C.20 g of the product of step (b) was placed in glacial acetic acid (00 ml), then 22 g of sodium cyanoborohydride was added in portions under a nitrogen atmosphere during 1.5 hours and the resulting mixture was stirred for an additional 1.5 hours. An additional 2 grams of sodium cyanoborohydride was added and the mixture was stirred for an additional 0.5 hour. Acetic anhydride (25 ml) was added and the mixture was stirred for 1 hour. The mixture was stripped and the residue redissolved in ether (300 mL), washed with water (2 x 250 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate, saturated aqueous sodium chloride and this solution. It was then dried over magnesium sulfate and stripped to give the Ν, Ν-diacetyl derivative. The material was taken up in methanol (100 ml), anhydrous potassium carbonate (10 g) was added and the mixture was stirred for 0.5 hour. The mixture was stripped and the residue was taken up in 2 U aqueous sodium hydroxide solution (250 ml) and the solution was washed with ether (2 x 250 ml). The basic solution was cooled in an ice bath, the pH was adjusted to 3.0 using a concentrated hydrochloric acid solution, and this solution was extracted with ether (400 mL). The extract was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and stripped to give the desired product (13 g) and recrystallized from a mixture of ether and 40-60 petroleum ether. The product yield was 7.4 grams, mp 56-87 ° C.

Příklad 4Example 4

Postup přípravy kyseliny (E)-N-/1-methyl-3-/3_(4-fluorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxarnové(E) -N- [1-Methyl-3- [3- (4-fluorophenoxy) phenyl] -2-propenyl] acetohydroxamic acid

T7 CS 274 432 32 (a) Příprava 3-(4-fluorfenoxy) toluenuT7 EN 274 432 32 (a) Preparation of 3- (4-fluorophenoxy) toluene

Podle tohoto provedení byl hydrid sodný v množství 1,S0 gramu suspendován ve 3-bromtoluenu (v množství 51,3 gramu, získaný od firmy Aldrich) a potom byl přidán 4-fluorfenoi (v množství 8,40 gramu, získaný od firmy Aldrich), přičemž tento přídavek byl proveden v intervalu 1/4 hodiny za míchání. Tato směs byla potom zahřívána při teplotě 45 °C tak dlouho dokud ustalo bouřlivá vření (což trvalo 0,5 hodiny). Po ochlazení směsi byl přidán chlorid mS3ný v množství 3,75 gramu a potom byl přidáván 1-TBA (v množství 12 gramů), což bylo prováděno po dobu 10 minut za dalšího míchání. Tato směs byla potom zahřívána při teplotě 180 °C pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Po ochlazení byla tato směs zpracována 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (v množství 100 mililitrů) a potom byla extrahována etherem. Takto získaný extrakt byl promyt 2 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (dva podíly po 100 mililitrech), dále 2 M vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou (dva podíly po 100 milolitrech) a potom byl tento roztok zpracován dřevěným uhlím, zfiltrován filtračním papírem Hyflo a podroben stripování. Takto získaný zbytek byl oddestilován za sníženého tlaku, přičemž byl získán požadovaný produkt. Teplota tání tohotů produktu byla v rozmezí od 130 do 135 °C při tlaku 1,33 kPa.Sodium hydride (1.0 g) was suspended in 3-bromotoluene (51.3 g, obtained from Aldrich), and 4-fluorophenoi (8.40 g, obtained from Aldrich) was added. the addition was made at 1/4 hour with stirring. The mixture was then heated at 45 ° C until vigorous boiling ceased (which took 0.5 hours). After cooling the mixture, 3.75 g of mS3 chloride was added and then 1-TBA (12 g) was added over 10 minutes with further stirring. The mixture was then heated at 180 ° C under nitrogen for 24 hours. After cooling, the mixture was treated with 2M aqueous hydrochloric acid (100 mL) and then extracted with ether. The extract was washed with 2 M aqueous hydrochloric acid (2 x 100 ml), 2 M aqueous sodium hydroxide solution and water (2 x 100 ml) and treated with charcoal, filtered with Hyflo filter paper and subjected to striping. The residue thus obtained was distilled off under reduced pressure to obtain the desired product. The melting points of these products were in the range of from 130 to 135 ° C at a pressure of 1.33 kPa.

(b) Příprava 1-dibrommethyl-3-(4-fluorfenoxy)benzenu(b) Preparation of 1-dibromomethyl-3- (4-fluorophenoxy) benzene

Podle tohoto provedení byla směs obsahující produkt podle stupně (a) v množství 9,0 gramů a NBS v množství 17,45 gramu v chloridu uhličitém (v množství 100 mililitrů) zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 3 hodiny, přičemž bylo použito působení ultrafialové zářivky. Tato směs byla potom zpracovávána AIBH v množství 50 miligramů na počátku zahřívání pod zpětným chladičem a 3/4 hodiny a 1,5 hodiny potom. Tato směs byla potom ochlazena a ozařována po dobu další 1,5 hodiny. Získaná směs byla potom ochlazena a zfiltrována, přičemž vzniklý zbytek byl promyt chloridem uhličitým a získaný filtrát a podíly po promývání byly spojeny a podrobeny stripování, přičemž byl získán oranžovo-červenožlutý olej, který byl sušen za sníženého tlaku (vysoké vakuum), přičemž byl získán požadovaný produkt v množství 17,97 gramu.The mixture containing the product of step (a) at 9.0 grams and NBS at 17.45 grams in carbon tetrachloride (100 milliliters) was heated to reflux for 3 hours using an ultraviolet lamp. . This mixture was then treated with 50 milligrams of AIBH at the start of reflux and 3/4 hours and 1.5 hours thereafter. The mixture was then cooled and irradiated for an additional 1.5 hours. The mixture was cooled and filtered, the residue was washed with carbon tetrachloride, and the filtrate and washings were combined and stripped to give an orange-red-yellow oil which was dried under reduced pressure (high vacuum) to give a yellow oil. 17.97 g.

(c) Příprava 3-(4-fluorfenoxy)benzaldehydu(c) Preparation of 3- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde

Podle tohoto postupu byl roztok obsahující produkt podle stupně (b) v množství 16,04 gramu společně se směsí ethanolu (v množství 100 mililitrů) a vody (v množství 25 mililitrů) zpracováván vysráŽeným uhličitanem vápenatým (v množství 13,37 gramu) a tato směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Po ochlazení byla tato směs zfiltrována a získaný filtrát byl podroben stripování, přičemž vzniklý zbytek byl vložen do 2 lí vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (v množství 100 mililitrů) a roztok byl extrahován etherem (v množství 200 mililitrů). Takto získaný extrakt byl potom promyt vodou (v množství 100 mililitrů), sušen za pomoci síranu sodného a podroben stripování, přičemž byl získán světle žlutý olej, který byl oddestilován za sníženého tlaku, čímž byl získán požadovaný produkt v množství 8,90 gramu. Teplota tání tohoto produktu byla v rozmezí od 100 do 130 °C / 26,7 Pa (d) Příprava (E)-1-/3-(4-fluorfenoxy)fenyl/buten-3-onuThe solution containing the product of step (b) 16.04 grams together with a mixture of ethanol (100 milliliters) and water (25 milliliters) was treated with precipitated calcium carbonate (13.37 grams) and this the mixture was then heated to reflux for 20 hours. After cooling, the mixture was filtered and the filtrate was stripped, the residue was taken up in 2 ml of aqueous hydrochloric acid (100 ml) and extracted with ether (200 ml). The extract was washed with water (100 mL), dried over sodium sulfate and stripped to give a pale yellow oil which was distilled off under reduced pressure to give the desired product (8.90 g). The melting point of this product was in the range from 100 to 130 ° C / 26.7 Pa (d) Preparation of (E) -1- [3- (4-fluorophenoxy) phenyl] buten-3-one

Podle tohoto postupu byla směs obsahující produkt připravená podle stupně (c)v množstvíThe mixture containing the product prepared according to step (c) was in an amount

8,9 gramu, dimethyl acetylmethylfosfonót v množství 6,84 gramu, bezvodý uhličitan draselný v množství 11,37 gramu a suchý ΤΞΡ (v množství 100 mililitrů), zahřívána pod atmosférou dusíku při teplotě v rozmezí od 50 do 55 °C po dobu 20 hodin. Tato směs byla potom ochlazena a zfiltrována, přičemž získaný abytek byl promyt THF a filtrát a podíly vzniklé při promývání byly spojeny a podrobeny stripování, přičemž byl získán světle oranžový olej, který byl eluován v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi etheru a 40-60 petroletheru v poměru 1:2a získaný eluát byl podroben stripování a potom byl sušen za použití vysokého vakua, přičemž byl získán požadovaný produkt ve formě velmi světle žlutého vizkozního oleje (v množství 5,95 gramu).8.9 grams, dimethyl acetylmethylphosphonate at 6.84 grams, anhydrous potassium carbonate at 11.37 grams and dry 100 (at 100 milliliters), heated under nitrogen at 50-55 ° C for 20 hours. hours. The mixture was cooled and filtered, washed with THF and the filtrate and washings were combined and stripped to give a pale orange oil which was eluted in a silica gel column using ether as the eluent. and 40-60 petroleum ether (1: 2) and the eluate obtained was stripped and then dried under high vacuum to give the desired product as a very pale yellow viscous oil (5.95 g).

(e) Příprava oximu (E)-/3-(4-fluorfenoxy)fenyl/buten-3-onu(e) Preparation of (E) - [3- (4-fluorophenoxy) phenyl] buten-3-one oxime

Podle této přípravy byly produkt získaný postupem podle stupně (d) v množství 5,59 graCS 274 432 B2 aiii a hydrochlorid hydroxylaminu v množství 2,28 gramu, vloženy do methanolu (v množství 75 mililitrů), přičemž potom byl přidán pyridin (v množství 5,28 mililitru), což bylo provedeno v intervalu 0,5 hodiny, a takto získaná směs byla promíchávána po dobu další 3/4 hodiny. Takto získaná směs byla potom podrobena stripování, produkt byl opětně rozpuštěn v etheru, promyt 2 íí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (dva podíly po 100 mililitrech) a vodou (v množství 200 mililitrů), a potom byl sušen síranem sodným N^SO^, podroben stripování a sušen za použití vysokého vakua, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě velmi světle žlutého vizkozního oleje, který při stání částečně krystaloval (získané množství 5,97 gramu).According to this preparation, the product obtained in step (d) at 5.59 grCS 274 432 B2 aiii and hydroxylamine hydrochloride at 2.28 grams were charged in methanol (75 ml) and pyridine (at a rate of 75 ml) was added. 5.28 ml) over 0.5 hour, and the mixture was stirred for a further 3/4 hours. The mixture was stripped, redissolved in ether, washed with 2 N aqueous hydrochloric acid (2 x 100 mL) and water (200 mL) and dried over Na 2 SO 4, dried (Na 2 SO 4). stripping and drying under high vacuum to give the desired product as a very pale yellow viscous oil which partially crystallized on standing (5.97 g).

(f) Příprava (E)-Ií-/1-/3~(4-fluorfenoxy)fenyl7-1-buten-3-yl/hydroxylaminu(f) Preparation of (E) -1- [1- [3- (4-Fluorophenoxy) phenyl] -1-buten-3-yl] hydroxylamine

Podle tohoto postupu byl produkt získaný postupem podle stupně (e) v množství 5,92 gramu, a bezvodá kyselina šíavelová v množství 9,83 gramu, vloženy do methanolu (v množství 50 mililitrů), přičemž potom byl přidán kyanoborohydrid sodný v množství 2,74 gramu, což bylo provedeno pod atmosférou dusíku v intervalu 1 hodiny, a takto získaná směs byla promíchávána po dobu další 3,5 hodiny. Potom byl přidán další podíl kyanoborohydridu sodného (v množství 1,37 gramu) a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 18 hodin. Potom byl přidán další podíl kyanoborohydridu sodného (v množství 1,37 gramu) a tato směs byla promíchávána podobu dalších 3 hodin. Získaná směs byla potom podrobena stripování a vzniklý zbytek byl zpracován vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného o koncentraci 10 % hmotnosti na celkový objem, a potom byl roztok extrahován etherem (tři podíly po 150 mililitrech). Získané spojené extrakty byly promyty vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného o koncentraci 10 % hmotnosti/objem a vodou (dva podíly po 100 mililitrech), a potom byl roztok sušen síranem sodným, podroben stripování a sušen za použití vysokého vakua, přičemž byl získán požadovaný produkt v množství 5,83 gramu.Step (e) of 5.92 grams, and anhydrous oxalic acid (9.83 grams) were added to methanol (50 mL) and sodium cyanoborohydride (2) was added. 74 g under nitrogen for 1 hour, and the mixture was stirred for an additional 3.5 hours. An additional portion of sodium cyanoborohydride (1.37 g) was added and the mixture was stirred for 18 hours. Another portion of sodium cyanoborohydride (1.37 g) was added and the mixture was stirred for an additional 3 hours. The mixture was stripped and the residue treated with 10% w / v aqueous sodium bicarbonate solution, then extracted with ether (3 x 150 mL). The combined extracts were washed with 10% w / v aqueous sodium bicarbonate and water (2 x 100 mL), then dried over sodium sulfate, stripped and dried under high vacuum to give the desired product 5.83 grams.

(g) Příprava kyseliny (E)-IÍ-/1-methyl-3-/3-(4-fluorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxymové(g) Preparation of (E) -1H-1-methyl-3- [3- (4-fluorophenoxy) phenyl] -2-propenyl / acetohydroxymic acid

Podle tohoto provedení byl produkt připravený postupem podle stupně (f) v množství 5,83 gramu a pyridin v množství 3,71 gramu vložen do dichlormethanu (v množství 75 mililitrů), potom byl přidán acetylchlorid v množství 3,69 gramu, což bylo provedeno v intervalu 5 minut a takto získaná směs byla potom míchána po dobu 2 hodin. Takto získaná směs byla potom zředěna etherem (v množství 150 mililitrů), promyta 2 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (třemi podíly po 100 mililitrech), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dva podíly po 200 mililitrech) a vodou (v množství 200 mililitrů), přičemž potom byl tento roztok sušen síranem sodným a podroben stripování, přičemž byl získán derivát Ν,Ν-diacetylu ve formě světle žlutého oleje. Tento olej byl potom v,ložen do methanolu (v množství 75 mililitrů), potom byl přidán bezvodý uhličitan draselný (v množství 5,91 gramu) a takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny. Získaná směs byla potom přefiltrována a vzniklý filtrát byl podroben stripování, přičemž vznikl červenožlutý olej, který byl potom vložen do etheru (v množství 200 mililitrů), a tento roztok byl potom promyt (v množství 150 mililitrů) a extrahován 2 Id vodným roztokem hydroxidu sodného (v množství 100 mililitrů). Vodné podíly získané po promývání a extrakty byly potom spojeny a okyseleny etherem (tři podíly po 100 mililitrech), získané extrakty byly promyty vodou (v množství 150 mililitrů), roztok byl sušen za pomoci síranu sodného a potom byl podroben stripování, přičemž byl získán světle žlutý olej. Tento materiál byl potom vykrystalován, přičemž byl ponechán stát po dobu přes noc při teplotě 0 °C, v přítomnosti směsi 40-60 petroletheru a ethylacetátu. Takto získané krystaly byly zfiltrovány, promyty směsí 40-60 petroletheru a ethylacetátu a potom byly rekrystalovány ze směsi etheru a 40-60 petroletheru a nakonec byly vysušeny na vzduchu. Výtěžek produktu podle tohoto postupu byl 3,30 gramu, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 81 do 83 °C.The product of step (f) of 5.83 grams and pyridine of 3.71 grams were added to dichloromethane (75 milliliters), followed by the addition of 3.69 grams of acetyl chloride. at 5 minute intervals and the mixture was stirred for 2 hours. The mixture was diluted with ether (150 mL), washed with 2 M aqueous hydrochloric acid (3 x 100 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate (2 x 200 mL) and water (200 mL), the solution was dried with sodium sulfate and stripped to give the Ν, Ν-diacetyl derivative as a pale yellow oil. The oil was taken up in methanol (75 ml), anhydrous potassium carbonate (5.91 g) was added and the mixture was stirred for 0.5 hour. The mixture was filtered and the filtrate was stripped to give a red-yellow oil, which was then taken up in ether (200 mL) and washed (150 mL) and extracted with 2 L aqueous sodium hydroxide solution. (100 ml). The aqueous washes and extracts were combined and acidified with ether (3 x 100 mL), washed with water (150 mL), dried over sodium sulfate and stripped to give a light yellow solid. yellow oil. The material was crystallized while standing overnight at 0 ° C in the presence of a mixture of 40-60 petroleum ether and ethyl acetate. The crystals thus obtained were filtered, washed with a mixture of 40-60 petroleum ether and ethyl acetate and then recrystallized from a mixture of ether and 40-60 petroleum ether and finally air-dried. The product yield was 3.30 g, m.p. 81-83 ° C.

Příklady farmaceutických prostředkůExamples of pharmaceutical compositions

Následující příklady slouží pouze k ilustrováni některých vhodných prostředků, připravených na bázi sloučenin získaných postupem podle uvedeného vynálezu. V těchto prostředcích může být aktivní složkou neboli účinnou látkou jakákoliv sloučenina nebo fyziologickyThe following examples serve only to illustrate some suitable formulations prepared on the basis of the compounds of the present invention. In these compositions, the active ingredient or active ingredient may be any compound or physiologically

CS 274 432 32 přijatelná sůl odvozená od sloučeniny připravených postupem podle uvedeného vynálezu.A compound of interest prepared by the process of the present invention.

Příklad AExample A

TabletaTablet

Množství na tabletuQuantity on tablet

Účinná látka laktóza škrob povidon steai’át hořečnatýThe active substance lactose starch povidone magnesium stearate

5,0 mg 82,0 mg 10,0 mg5.0 mg 82.0 mg 10.0 mg

2,0 mg ,0 mg2.0 mg, 0 mg

Při přípravě tablety se smísí účinná látka, laktosa a škrob. Potom se zgranuluje prášek za použití roztoku povidonu v čisté vodě. Získané granule se vysuší, přidá se stearát hořečnatý a směs se stlačí na tablety (tableta 100 miligramů).The active ingredient, lactose and starch are mixed to prepare the tablet. The powder is then granulated using a solution of povidone in pure water. The granules obtained are dried, magnesium stearate is added and the mixture is compressed into tablets (100 milligram tablet).

Příklad BExample B

MastOintment

Účinná látka 1,0 g bílý měkký parafin doplněk do 100,0 gramůActive Substance 1.0 g white soft paraffin supplement up to 100.0 grams

Při přípravě tohoto prostředku se disperguje účinná látka v malém objemu vehikula. Tato látka se postupně přidává a vpravuje do vehikula, přičemž se získá hladká homogenní látka. Tento produkt se potom naplní do zasunovatelné rozebíratelné kovové trubice.In preparing this composition, the active ingredient is dispersed in a small volume of the vehicle. This substance is gradually added and incorporated into the vehicle to give a smooth homogeneous substance. This product is then filled into a pluggable, removable metal tube.

Příklad CExample C

Krém pro zevní použitíCream for external use

Účinná látka 1,0 gActive substance 1.0 g

Polawax GP 200 20,0 g bezvodý lanolin 2,0 g bílý včelí vosk 2,5 6 hydroxybenzoát methylnatý 0,1 g destilovaná voda doplněk do 100,0 gPolawax GP 200 20.0 g anhydrous lanolin 2.0 g white beeswax 2.5 6 methyl hydroxybenzoate 0.1 g distilled water supplement up to 100.0 g

Při přípravě tohoto prostředku se zahřívají společně Polawax, včelí vosk a lanolin při teplotě 60 °C. Potom se přidá roztok hydroxybenzoátu methylnatého. Tato směs se potom zhomogenizuje za použití míchacího zařízení s vysokými otáčkami. Potom se ponechá teplota poklesnout na 50 °C. Potom se přidá účinná látka a disperguje se v takto získané směsi. Ta to směs se potom ponechá ochladit za současného promíchávání při pomalém míchání.In preparing this composition, Polawax, beeswax and lanolin are heated together at 60 ° C. Methyl hydroxybenzoate solution is then added. The mixture is then homogenized using a high speed mixer. The temperature is then allowed to fall to 50 ° C. The active ingredient is then added and dispersed in the mixture thus obtained. The mixture is then allowed to cool while stirring slowly.

Příklad DExample D

Roztok pro zevní použitíSolution for external use

Účinná látka 1 >0 g sorbitanmonolaurát 0,6 gActive Substance 1> 0 g Sorbitan monolaurate 0.6 g

Polysorbate 20 0,6 g cetostearylalkohol 1,2 g glycerin 6,0 g hydroxýbenzoát methylnatý 0,2 g přečištěná voda Β. P. doplněk do 100,0 mlPolysorbate 20 0.6 g cetostearyl alcohol 1.2 g glycerin 6.0 g methylhydroxybenzoate 0.2 g purified water Β. P. supplement to 100.0 ml

Při přípravě tohoto prostředku se hydroxybenzoót methylnatý a glycerin rozpustily v 70 mililitrech vody při teplotě 75 °C. Potom byl přidán sorbitanmonolaurát, Polysorbate 20 a cetostearylalkohol, přičemž tato směs byla tavena při teplotě 75 °C a takto byla přidána do vodného roztoku. Takto získaná emulze byla zhomogenizována, potom byla ponechána ochladit za kontinuálního míchání a potom byla přidána účinná látka ve formě suspenze ve zbývajícím podílu vody. Tato látka byla potom promíchávána až do dosažení homogenního stavu.To prepare this composition, methyl hydroxybenzoate and glycerin were dissolved in 70 mL of water at 75 ° C. Sorbitan monolaurate, Polysorbate 20 and cetostearyl alcohol were then added and the mixture was melted at 75 ° C and added to the aqueous solution. The emulsion thus obtained was homogenized, then allowed to cool with continuous stirring, and then the active ingredient was added as a suspension in the remainder of the water. The material was stirred until homogeneous.

274 432 ΕΞ274 432

Účinná látka 0,5 ε iiydíOXybenzoát wetlíylnafcý v, v i g hydroxybeazoát propylnatý 0,04 £ přečištěná voda E. F. doplněk do i 00,0 mililitrů rři přípravě tohoto roztoku hyly hydroxybenzoát methylnatý a hydroxybenzoát propylnatý rozpuštěny v 70 mililitrech přečištěné vody při teplotě 75 °C a takto získaný výsledný roztok byl ponechán ochladit. Potom byla přidána účinná látka a objem roztoku byl upraven na i 00 mililitrů přečištěnou vodou. Tento roztok byl potom sterilizován přefiltrováním ze pomoci membránového filtru o rozměru pórů 0,22 yum a tento roztok byl potom asepticky vpraven do vhodných sterilních obalů.Active ingredient 0.5 g of sodium hydroxybenzoate, vig of propyl hydroxybeazoate 0.04% purified water EF supplement up to 100.0 ml for the preparation of this solution of methyl hydroxybenzoate and propyl hydroxybenzoate dissolved in 70 ml of purified water at 75 ° C and thus the resulting solution was allowed to cool. The drug was then added and the volume of the solution was adjusted to 100 ml with purified water. The solution was sterilized by filtration using a 0.22 µm membrane filter and aseptically incorporated into suitable sterile containers.

Příklad ?Example?

Hoztok pro injekceInjection solution

Účinná látka 10,0 mg voda pro injekce Β. P. doplněk do 1,0 mililitruActive substance 10.0 mg water for injections Β. P. supplement to 1.0 ml

Při přípravě tohoto roztoku byla účinná látka rozpuštěna v polovině uvedeného objemu vody pro injekce přičemž potom byl objem upraven na konečný objem a tento roztok byl sterilizován přefiltrováním. Takto získaný roztok byl potom rozdělen do ampuli za aseptických podmínek.To prepare this solution, the drug was dissolved in half the volume of water for injection, then the volume was adjusted to a final volume and the solution was sterilized by filtration. The solution was then dispensed into an ampoule under aseptic conditions.

Pulmonái’ní prostředky následujících příkladech G a Ξ může být jako účinná látka použita jakákoliv sloučenina obecného vzorce II, připravená postupem podle uvedeného vynálezu nebo fyziologicky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny, například sloučeniny získané postupem podle příkladů 1 až 3.Pulmonary compositions of Examples G and Ξ may be any compound of formula (II) prepared by the process of the present invention or a physiologically acceptable salt derived therefrom, such as those obtained in Examples 1 to 3, as the active ingredient.

Příklad GExample G

Fráškové kapsle pro inháiováníBottle capsules for inhalation

Účinná látka (prášek s částicemi 0,5-7 yum) 4 mg laktoza (prášek s částicemi 30 aŽ 90 yum) 46,0 mgActive Substance (0.5-7 µm powder) 4 mg lactose (30-90 µm powder) 46.0 mg

Tento prostředek byl připraven tak, že se oba prášky smísily až do homogenního stavu a tato směs byla naplněna do vhodně dimenzovaných želatinových kapali (50 mg prostředku na jednu kapsli).The composition was prepared by mixing the two powders to a homogeneous state and filling the mixture into suitably sized gelatin liquids (50 mg of composition per capsule).

Příklad iiExample ii

Irhalační aerosol Irrigation aerosol Účinná látka /prášek s Active substance / powder p částicemi 0,5 - particles 0,5 - 7 yum) 7 yum) 200 mg 200 mg soibitantrioleát soibitantrioleate 1 00 ag 1 00 ag sacharin sodný (prášek sodium saccharin (powder s částicemi 0,5 with particles of 0.5 -7,0 /um) -7.0 / µm) 5 mg 5 mg methanol methanol 2 mg 2 mg trichlorfluonaethan trichlorfluonaethan 4,2 g 4.2 g dichlordi fluormethan dichlorodifluoromethane doplněk do Supplement to 10,0 ml 10,0 ml

Při přípravě tohoto prostředku byly sorbitantrioleét a methanol rozpuštěny v trichlorfiuonaethanu. Potom byly v této směsi dispergovány sacharin sodný a účinná látka a tato směs byla potom převedena do vhodného aerosolového obalu a ventilovým systémem byl do tohoto obalu vstříknut dichlorfluormethan. Tento prostředek poskytoval 2 miligramy účinné látky na každou dávku ICO ,ul.To prepare this composition, sorbitan trioleate and methanol were dissolved in trichlorofluoroethane. Sodium saccharin and the active ingredient were dispersed in the mixture, and the mixture was transferred to a suitable aerosol container and dichlorofluoromethane was injected through the valve system. This formulation provided 2 milligrams of active ingredient per ICO dose, µl.

Biologické příkladyBiological examples

V dalších příkladech budou uvedeny hodnoty získané při provádění dále uvedených testů, přičemž tyto výsledné hodnoty jsou zde uvedeny za účelem prokázaní vyššího účinku se slouče21In the following examples, the values obtained in carrying out the following tests will be presented, and the resulting values will be presented here to demonstrate a greater effect.

CS 274 ninami připravenými postupem podle vynálezu, ve srovnání se sloučeninami podle dosavadního stavu techniky, konkrétně porovnáním s analogickou sloučeninou, kterou je kyselina (S)-N-/3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl/-acetohydroxamová podle již uváděného evropského patentu, * u níž je methylenový uhlík, který je přilehlý dusíkovému atomu, nesubstituovaný.CS 274 compared to the prior art compounds, in particular by comparison with an analogous compound which is (S) -N- [3- (3-phenoxyphenyl) -2-propenyl] acetohydroxamic acid according to the foregoing. European Patent, in which methylene carbon adjacent to a nitrogen atom is unsubstituted.

V následujících testech A je uvedeno množství zadržené sloučeniny připravené postupem podle vynálezu a doba setrvání v plazmě. V testech skupiny B je uvedena účinnost sloučenin připravených postupem podle vynálezu při inhibováni stimulované syntézy BTB^ ex vivo, a v těstech skupiny 0 je uvedena účinnost těchto sloučenin připravených postupem podle vynálezu jako inhibitorů 5-LO a CO in vitro /Π. B. LTB^ (leucotrien 3_A) a ΤΏ3- (thromboxan B₂) jsou produkty odvozené od 5-lipoxygenásy, resp. od cyklo-oxygenázy7·The following tests A show the amount of compound retained prepared by the process of the invention and the plasma residence time. Group B tests show the potency of compounds prepared according to the invention to inhibit stimulated synthesis of BTB2 ex vivo, and Group 0 doughs show the potency of these compounds prepared according to the invention as 5-LO and CO inhibitors in vitro / Π. B. LTB ^ (Leucotriene 3 _A) and ΤΏ3- (thromboxane B ₂₎ are products derived from 5-lipoxygenase, respectively. by cyclo-oxygenase7 ·

A. Maximální dosažená koncentrace plazmy po podání 10 mg/kg FO králíkům a časový interval, kdy koncentrace plazmy poklesla na 50 % své maximální hodnoty dosažené po podání.A. Maximum plasma concentration achieved after administration of 10 mg / kg to FO rabbits and the time interval when plasma concentration decreased to 50% of its maximum value achieved after administration.

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl/acetohydroxamová:(E) -N- (1-Methyl-3- (3-phenoxyphenyl) -2-propenyl) acetohydroxamic acid:

0,46 /Ug/ml; 10,7 hodiny0.46 / µg / ml; 10.7 hours

Kyselina (E)-N-/methyl-2-/3-(4-methylfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová;(E) -N- [methyl-2- / 3- (4-methylphenoxy) phenyl] -2-propenyl / acetohydroxamic acid;

0,07 /Ug/ml; 4,3 hodiny0.07 / µg / ml; 4.3 hours

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(4-t-butylfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová;(E) -N- [1-Methyl-3- [3- (4-t-butylphenoxy) phenyl] -2-propenyl] acetohydroxamic acid;

0,16 /Ug/ml; > 24 hodin0.16 / µg / ml; > 24 hours

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(4-chlorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:(E) -N- [1-Methyl-3- / 3- (4-chlorophenoxy) phenyl] -2-propenyl / acetohydroxamic acid:

0,93 /ug/ml; > 24 hodin0.93 µg / ml; > 24 hours

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(4-bromfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:(E) -N- [1-Methyl-3- / 3- (4-bromophenoxy) phenyl] -2-propenyl / acetohydroxamic acid:

0,71 /Ug/ml; >> 24 hodin0.71 / µg / ml; >> 24 hours

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(3-trifluormethyl)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:(E) -N- [1-Methyl-3- / 3- (3-trifluoromethyl) phenyl] -2-propenyl / acetohydroxamic acid:

0,84 /Ug/ml; > 24 hodin0.84 / µg / ml; > 24 hours

Kyselina (E)-IT-/1-methyl-3-/3-(3,5-úichlorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:(E) -IT- (1-Methyl-3- / 3- (3,5-dichlorophenoxy) phenyl) -2-propenyl / acetohydroxamic acid:

1,90 /Ug/ml; > 24 hodin1.90 / µg / ml; > 24 hours

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/j-(4-fluorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová;(E) -N- (1-Methyl-3- [1- (4-fluorophenoxy) phenyl) -2-propenyl] acetohydroxamic acid;

1,07 /Ug/ml} 11,3 hodiny.1.07 / µg / ml} 11.3 hours.

B. časový interval při stimulované LTB^ syntéze ex vivo potřebný k navrácení na 50 » původní hodnoty po podání 10 mg/kg PO králíkům.B. Ex vivo stimulated LTBβ synthesis time interval required to return to 50% after administration of 10 mg / kg PO to rabbits.

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl/acetohydroxamová:(E) -N- (1-Methyl-3- (3-phenoxyphenyl) -2-propenyl) acetohydroxamic acid:

22,6 hodiny22.6 hours

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(4-methylfenoxy)fenyl7-2-propenyl/'acetohydroxamová:(E) -N- [1-Methyl-3- [3- (4-methylphenoxy) phenyl] -2-propenyl] acetohydroxamic acid:

%%

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(4-t-butylfenoxy) fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:(E) -N- [1-Methyl-3- / 3- (4-t-butylphenoxy) phenyl] -2-propenyl / acetohydroxamic acid:

2,4 hodiny2.4 hours

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(4-chlorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:(E) -N- [1-Methyl-3- / 3- (4-chlorophenoxy) phenyl] -2-propenyl / acetohydroxamic acid:

hodinhours

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(4-bromfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová;(E) -N- [1-Methyl-3- [3- (4-bromophenoxy) phenyl] -2-propenyl / acetohydroxamic acid;

^>24 hodin^> 24 hours

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(3-trifluormethylfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:(E) -N- (1-Methyl-3- / 3- (3-trifluoromethylphenoxy) phenyl) -2-propenyl / acetohydroxamic acid:

^>24 hodin^> 24 hours

Kyselina (E)-K-/í-methyl-3-/3-(3,5-dicblorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:(E) -N- (1-Methyl-3- / 3- (3,5-diclorophenoxy) phenyl) -2-propenyl / acetohydroxamic acid:

CS 274 432 E2 hodinCS 274 432 E2 hours

Kyselina (3)-N-/1-methyl-3-/3-(4-fluorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:(3) -N- (1-Methyl-3- / 3- (4-fluorophenoxy) phenyl) -2-propenyl / acetohydroxamic acid:

24,0 hodin24.0 hours

Kyselina (3)-IT-/!-methyl-3-/j-(2,4-difluorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/aoetohydroxamová:(3) -IT- [1-Methyl-3- [1- (2,4-difluorophenoxy) phenyl] -2-propenyl] -ethoxyhydroxamic acid:

20,7 hodiny.20.7 hours.

C. Inhibování 5-lipoxygenázy (5-EO) a cyklo-oxygenázy (CO) in vitro.C. Inhibition of 5-lipoxygenase (5-EO) and cyclo-oxygenase (CO) in vitro.

Při provádění tohoto testu byla krev od normálních dobrovolníků, kteří nebrali aspirin, odstředěna za účelem oddělení leukocytů od červených krvinek a krevních destiček. Tyto leukocyty byly zhomogenizovány a potom bylo přidáno 5 yUM kyseliny arachidonové, přičemž následovalo inkubování při teplotě 37 °C po dobu 5 minut. Teto reakce byla zastavena vareta a dále byla provedena radioimunologická zkouška na LTB^ á TZBg. Získané výsledky byly vyhodnoceny jako ΪΟ_Βθ (/Uií) účinnost vůči každému z uvedených enzymů.In this test, blood from normal volunteers who did not take aspirin was centrifuged to separate leukocytes from red blood cells and platelets. These leukocytes were homogenized and then 5 µM arachidonic acid was added, followed by incubation at 37 ° C for 5 minutes. This reaction was stopped by the testis and a radioimmunoassay for LTB4 and TZBg was performed. The results obtained were evaluated as ΪΟ _Β θ (/ µl) potency against each of the indicated enzymes.

Kyselina (E)-N-/I-methyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2~propenyl/acetohydroxamová:(E) -N- / 1-Methyl-3- (3-phenoxyphenyl) -2-propenyl / acetohydroxamic acid:

5-EO účinnost (/U&) 0,085-EO efficiency (/ U < 0 >) of 0.08

CO účinnost (yUli) 1,00CO efficiency (yUli) 1.00

Kyselina (E)-N-/1-inethy1-3-/3-(4-methylfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:(E) -N- [1-Ethyl-3- [3- (4-methylphenoxy) phenyl] -2-propenyl / acetohydroxamic acid:

5-10 účinnost (^uM) 0,205-10 potency (µM) 0.20

CC účinnost (/UM) Kyselina (E)-N-/!-methyl-3-/3-(4-t-butylfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:CC activity (/ UM) (E) -N- (1-methyl-3- / 3- (4-t-butylphenoxy) phenyl) -2-propenyl / acetohydroxamic acid:

5-EO účinnost ( /ulú) 0,505-EO potency (/ µl) 0.50

CO účinnost (yuH) Eyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(4-chlorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:CO activity (yuH) (E) -N- (1-methyl-3- / 3- (4-chlorophenoxy) phenyl) -2-propenyl / acetohydroxamic acid:

5-LO účinnost (yUM) 0,05 účinnost (_zun) )> !,005-LO potency (yUM) 0.05 potency ( _z un))> 1.00

Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-/3-(4-bromfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:(E) -N- [1-Methyl-3- / 3- (4-bromophenoxy) phenyl] -2-propenyl / acetohydroxamic acid:

5-10 účinnost (_zulí) 0,0!5-10 efficiency ( _{from the} streets) 0.0!

CO účinnost (_zuií) 0,18WHAT efficiency _(from UII) 0.18

Kyselina (E)-K-/1-methyl-3-/3-(3-trifluormethyl)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxaaová:(E) -K- [1-Methyl-3- / 3- (3-trifluoromethyl) phenyl] -2-propenyl / acetohydroxaic acid:

5-EO účinnost (yuM) 0,1!5-EO potency (yuM) 0.1 µl

CO účinnost (/uíd) E>1,00CO efficiency (/ µid) E> 1.00

Kyselina (E)-N-/!-niethyl-3-/3-(3,5-diehlorfenoxy)fenyl7-3-propenyl/acetohydroxamová:(E) -N- [1-Methyl-3- / 3- (3,5-dihlorophenoxy) phenyl] -3-propenyl / acetohydroxamic acid:

5-LO účinnost (yull) 0,405-LO potency (yull) 0.40

CO účinnost (yuLí) Kyselina (E)-N-/1-methyl-3-£J-(4-fluorfenoxy)fenyl7-2-propenyl/acetohydroxamová:(E) -N- (1-methyl-3R- (4-fluorophenoxy) phenyl) -2-propenyl / acetohydroxamic acid:

5-EO účinnost (/Uil) 0,305-EO potency (µL) 0.30

CO účinnost (/Ulí)CO Efficiency (/ Uli)

Z uvedených hodnot týkajících se inhibování 5-EO a CO vyplývají příznivé výsledky u sloučenin připravených postupem podle uvedeného vynálezu ve srovnání s kyselinou (E)-N-/3-(3-fenoxyfenyl)-2-propenyl7acetohydroxamovou, která představuje analogickou sloučeninu podie uvedeného evropského patentu, u které je methylenový uhlík přilehlý k atomu dusíku nesubstituován, přičemž tato sloučenina představuje nejbližší sloučeninu podle dosavadního stavu techniky ke sloučeninám připraveným postupem podle uvedeného vynálezu. Tato nesubsti tuovaná sloučenina podle dosavadního stavu techniky (viz uvedený evropský patent) projevuje 5-EO účinnost 0,06 /uil a CO účinnost 1,0 yuM při testování podle testu C.The 5-EO and CO inhibition values shown are favorable for the compounds of the present invention as compared to (E) -N- [3- (3-phenoxyphenyl) -2-propenyl] acetohydroxamic acid, which is an analogous compound of the present invention. European Patent, wherein the methylene carbon adjacent to the nitrogen atom is unsubstituted, the compound being the closest prior art compound to the compounds prepared by the process of the present invention. This unsubstituted compound of the prior art (see the European patent) exhibits a 5-EO potency of 0.06 µm and a CO potency of 1.0 µm when tested according to Test C.

Claims (2)

PŘEDMĚT V Y N ί I, Ε Z ϋSUBJECT V Y N ί I, Ε Z ϋ 1. Způsob přípravy arylových derivátů kyseliny hydroxamové obecného vzorce II VA process for the preparation of aryl hydroxamic acid derivatives of the general formula II V Ar - (L - Ar'^ - (X)_k - (Y)_p - C - (II) ,Ar - (L - Ar 1 - (X) _k - (Y) _p - C - (II), 7/ ve kterém znamená q číslo 1 , k je 0, a7 / wherein q is 1, k is 0, and P 4« 1»P 4 «1» Ar je fenylová skupina případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (které mohou být substituovány jedním nebo více atomy halogenu) a halogeny,Ar is a phenyl group optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of (C 1 -C 4) alkyl groups (which may be substituted with one or more halogen atoms) and halogens, L je -0-,L is -O-, Ar' je 1,3-fenylenová skupina nebo 1,4~fenylenovň skupina,Ar 1 is a 1,3-phenylene group or a 1,4-phenylene group, Y je (E)-CH=CH-,Y is (E) -CH = CH-, V je atom vodíku nebo alkylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,V is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, W je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aW is C 1 -C 4 alkyl, and Q je zbytek obecného vzorce ve kterém znamená m číslo 1 , r’ je atom vodíku, aQ is a radical of formula wherein m is 1, r je is hydrogen, and R^ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující í až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III r9n(OZ')H (UI', ve kterém znamená oR @ 6 is hydrogen or C1 -C4 alkyl, characterized in that the compound of formula III R9n (OZ ') H (UI') is reacted in which R⁷ skupinu obecného vzorceR ^{7 is a} group of formula VIN Ar-(L-Ar')(X)_k-( Y)_p-C-,Ar- (L-Ar ') (X) _k - (Y) _p -C-, W která byla již definována výše, a z' je atom vodíku nebo vhodná chránící skupina, s acylačním činidlem obecného vzorce XIW as defined above, and z 'is hydrogen or a suitable protecting group, with an acylating agent of formula XI R² - 00T (XI), ve kterém znamená pR ² - 00t (XI) in which P represents R atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující i az 4 atomy uhlíku,R is a hydrogen atom or an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, T je vhodná odštčpitelná skupina, jako atom halogenu nebo alkanoyloxy skupino, a v i>řípadě, že substituent z' znamená chránící skupinu, se takto získaný produkt podrobí podmínkám a/nebo reakci s jedním nebo více reakčními Činidly, při kterých se odstraní uvedené chránící skupiny.T is a suitable leaving group, such as a halogen atom or an alkanoyloxy group, and even if the substituent z 'is a protecting group, the product thus obtained is subjected to conditions and / or reaction with one or more reagents to remove said protecting groups. -.· 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že uvedeným acylačním činidlem je vhodný anhydrid nebo aktivovaná kyselina.2. The process according to claim 1, wherein said acylating agent is a suitable anhydride or an activated acid.