CS270576B2 - Method of substituted 1-phenoxy-3-amino-2-propanols production - Google Patents

Method of substituted 1-phenoxy-3-amino-2-propanols production Download PDF

Info

Publication number
CS270576B2
CS270576B2 CS878507A CS850787A CS270576B2 CS 270576 B2 CS270576 B2 CS 270576B2 CS 878507 A CS878507 A CS 878507A CS 850787 A CS850787 A CS 850787A CS 270576 B2 CS270576 B2 CS 270576B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
phenoxy
group
starting materials
formula
Prior art date
Application number
CS878507A
Other languages
English (en)
Other versions
CS850787A2 (en
Inventor
Herbert Dr Koppe
Franz Dr Esser
Walter Prof Kobinger
Christian Dr Lillie
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CS850787A2 publication Critical patent/CS850787A2/cs
Publication of CS270576B2 publication Critical patent/CS270576B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných l-íenoxy-3-amino-2-propanolů, kle- > ré je možno používat jako léčiva.
Zmíněné nové sloučeniny odpovídají obecnému vzorci I
o-ch2oh-ch2-n
OH
(I) ve kterém
R^ představuje íenylovou nebo íenylamlnoskupinu popřípadě substituovanou zbytkem SO2NH2 nebo halogenem, íenoxymethylovou skupinu popřípadě substituovanou Jedním nebo dvěma atomy halogenu nebo methylovými skupinami, nebo pyridylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, kyanoskupinu nebo atom chloru,
R^ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo atom chloru,
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxy skupinami, nebo aliylovou skupinu a
R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aliylovou skupinu, zbytek vzorce
nebo
kde íenylový kruh je popřípadě substituován Jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, methoxyskupinu a chlor, nebo seskupení-N
i /
znamená piperidinoskupinu, 2,6-dimethylpiperidinoskupinu, moríolinoskuplnu nebo 4-methylpiperazlnoskuplnu,
CS 270576 JB2 a mohou existovat ve formě racemátů, čistých enantiomerů, jakož i ve formě adiČních solí a kyše- * linami.
Výhodným zbytkem ve významu symbolu R^ je shora uvedeným způsobem substituovaná fenoxymethylová skupina.
Výhodnými zbytky vo významu symbolů R 2 a R3 JBOU *tomy chloru a methylové skupiny.
Výhodnými zbytky vo významu symbolů R^ a R$ jsou přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména skupina methylová, ethylová, n-propylová nebo Isopropylová.
Předmětem vynálezu je způsob výroby shora uvedených nových sloučenin, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
(П) ve kterém
Rl» R2 a R3 mají význam jako v obecném vzorci I a
Z představuje skupinu -CH—CH^ nebo —CHOH—CH^—Hal, kde Hal Je atom halogenu, například chloru nebo bromu,
a aminem obecného vzorce III
(Ш) ve kterém
R4 a Rg mají shora uvedený význam.
Primární vzniklé adlční soli s kyselinami se popřípadě běžnými metodami převádějí na volné báze nebo na soli s jinými kyselinami. Primárně vzniklé báze se popřípadě převádějí na adiČní soli s kyselinami.
Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí při teplotě mezi O a loo °C, zejména při teplot» 4o až 8o °C.
Jako reakční prostředí slouží alkoholy nebo jiná polární rozpouštědla, například methanol, ethanol, isopropanol, dioxan nebo tetrahydrofuran, popřípadě jejich směsí.
Výchozí látky pro práci způsobem podle vynálezu jsou známé nebo Je lze připravit známým způsobem.
CS 27об76 B2
Sloučeniny podle vynálezu obsahují nejméně Jeden asymetrický atom uhlíku (ve skupině ··' снон) a mohou se tedy vyskytovat ve formě racemátu nebo ve formě optických anlipddů, Tyto optické лп ti pády Lze kromě Štěpení řece málu za použití běžných pomocných kyselin, jako dibenzoyl- (popřípadě di-p-toluyi-) -D-vinné nebo D-3-bromkafr-8-sulfonové kyseliny získat rovněž provedením způsobu podle vynálezu za použití opticky aktivního výchozího materiálu.
Vhodnými kyselinami pro přípravu fyziologicky snášltelných edičních solí s kyselinami Jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulíonová, kyselina mole lnová, kyselina octová, kyselina šíavelová, kyselina mléčná, kyselina vinná nebo ΰ-chlor-theofylin, ’
Nové sloučeniny podle vynálezu, popřípadě jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami mají cenné terapeutické vlastnosti, zejména entlarytmický, krevní tlak snižující nebo bradykardický účinek a lze Je vzhledem к jejich příznivé účinnosti používat s výhodou například к léčbě srdečních arytmlí, tachykardií nebo vysokého krevního tlaku v humánní medicíně.
Jako cenné se v tomto ohledu projevily zejména ty sloučeniny obecného vzorce 1, v němž znamená substituovaný íenoxymethylový zbytek a seskupení NR^Rg představuje dlethylaminosku·. plnu, methylethylamlnoskupinu nebo dimethylamlnoskupinu (substituované p-íenoxyacetylaminoíenoxy-3-diethyl-, -methylethyl- nebo -dimethylamlno-2-propanoly), Zvlášř cennými látkami Jsou pak 1-^2,6-dimethyl-4-(2-(2,6-dimethylfenoxy)acetylamlno)fenoxy]-2-hydroxy-3-dle thylamino propan a l[2,6-dime thyl—4—(2-m-tolyloxyacetylamino ) íenoxy ] -2-hydroxy-3-diethylamlnopropan, '
Jednotková dávka látek podle vynálezu se pohybuje při orálním podání od 1 do 3oo mg, s výhodou od lo do 15o mg, při parenterálním podání pak od 1 do 2o mg.
Účinné látky podle vynálezu je možno zpracovávat na obvyklé lékové formy, Jako Jsou tablety, dražé, roztoky, emulze, prášky, kapsle nebo depotní formy, к jejichž výrobě je možno používat běžné farmaceutické pomocné látky a obvyklé metody. Tablety Je možno získat například smísením účinné látky se známými pomocnými látkami. Jako Jsou například inertní ředidla, Jako uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, látky způsobující rozpad tablet. Jako kukuřičný škrob nebo alglnová kyselina, pojidla. Jako škrob nebo želatina, kluzné látky, jako stearát horečnatý nebo mastek nebo/a činidla к docílení depotního efektu, Jako karboxymethylcelulosa, acetátítalát celulosy nebo pólyvinylacetát·
Tablety mohou rovněž sestávat z několika vrstev.
Odpovídajícím způsobem Je možno vyrábět dražé a to povlékáním Jader dražé, připravených analogickým postupem Jako tablety, běžnými činidly používanými obvykle к povíékání Jader dražé, Jako Jsou například kolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titanlČitý nebo cukr, К docílení depotního účinku nebo к tomu, aby se předešlo inkompatibilltě, mohou rovněž jádra dražé sestávat z několika vrstev, při jejichž výrobě Je možno používat pomocné látky uvedené výše u výroby tablet.
Sirupy obsahující účinnou látku podle vynálezu, popřípadě kombinaci účinných látek, mohou dále obsahovat sladidlo, Jako sacharin, cyklamát, glycerin nebo cukr. Jakož i prostředek zlepšující organoleptické vlastnosti, například aromatickou přísadu, Jako vanilln nebo pomerančový extrakt. Tyto sirupy mohou dále obsahovat pomocné suspendační prostředky nebo zahuštovadla, jako natrlumkarboxymethylcelulosu, smáčedla. Jako kondenzační produkty mastných alkoholů s ethylenoxldem, nebo ochranné látky, Jako p-hydroxybenzoáty.
Injekční roztoky se připravují obvyklým způsobem, například za přídavku konzervačních prostředků, Jako ρ-hydroxybenzoátů, nebo stabilizátorů, Jako komplexonů, a plní se do Injekčních lahviček nebo ampulí.
Kapsle obsahující účinnou látku podle vynálezu, popřípadě kombinaci účinných látek. Je možno připravovat například tak, Že se účinné látky smísí s Inertními nosiči, Jako s mléčným cukrem nebo sorbitem, a směsí se plní želatinové kapsle,
CS 27o576 B2
Vhodné čípky je možno vyrábět například smísením účinné látky, popřípadě kombinace účinných látek s obvyklými nosnými látkami, jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykol, popřípadě jeho deriváty.
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy lékových forem.
1. Tablety
Složení:
sloučenina z příkladu 3 lo,o mg
kukuřičný škrob 99,o mg
monohydrogeníosforeČnan vápenatý 14o,o mg
stearát hořečnatý 1»O mg
25o,o mg
P říprava:
Shora uvedené složky se obvyklým způsobem zpracují na tablety o hmotnosti 25o mg,
2. Kapsle
Složení :
sloučenina z příkladu 1 15o,o mg kukuřičný škrob 15o,o mg
3oo,o mg
Příprava: .
Jemně rozpráškované komponenty se důkladně promísí a směsí se po dávkách o hmotnosti 3oo mg plní běžné želatinové kapsle.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž používat v kombinaci в jinými farmakodynamicky účinnými látkami, jako jsou například diuretika, 0-adrenolytlka, antagonlsty vápníku nebo tran kvil i zační činidla.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. .
Příklad 1 l-[ 2,6-dlmethyl-4-( 2-m-tolyloxyacetylamlno)fenoxy ]-2-hydroxy-3-dÍethylamlnopropan-hydrochlorid g (o,ol5 mol) l-^2,6-dlmethyl-4-(2-m-tolyloxyacetylamino)fenoxy]-2,3-oxiranu se rozpustí v 8o ml ethanolu, к roztoku se přidá 21 ml (o,o2 mol)diethylaminu a reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Zbytek po oddestilování rozpouštědla se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové a roztok se vytřepe etherem. Vodná fáze se zalkallzuje 2o% louhem sodným, extrahuje se methylenchloridem, organická vrstva se vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se oddestlluje a zbytek se vyčistí chromatograíií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu, isopropanolu a amoniaku (7o : 3o : 2) jako elučního činidla. Izolovaná jednotná látka se rozpustí v acetonitrilu, z něhož se přidáním etherického chlorovodíku a etheru vysráží krystalický hydrochlorid. Krystalický produkt se pak překrystaluje z ethanolu přidáním etheru.
Výtěžek produktu o teplotě tání 159 aŽ 16o °C činí 6,7 g.
CS 27o576 B2
Příklad 2
1-f 2,6-dimethyl-4- (2-m-tolyloxyacetylamino)íenoxyJ-2-hydroxy-3-piperidinopropan-hydrochlorid g (o,ol8 mol) l—£ 2,6—dimethyl—4—( 2—m—tolyloxy acetylamlno) tenoxy^j propan—2,3—oxiranu se rozpustí ve loo ml ethanolu a roztok se po přidání 2 ml (o,o2 mol) plperidinu 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, Ethanol se oddestiluje, zbytek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové, roztok se vytřepe etherem a pak se zalkalízuje louhem sodným· VysráŽená báze se vyjme methylenchloridem, organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje, Báze se čistí na sloupci sUikagelu analogickým způsobem jako v příkladu 1, Čistá látka se rozpustí v acetonitrilu, к roztoku se přidá etherický chlorovodík a pak se к němu přidává ether až do počínající krystalizace, Bezbarvý hydrochlorld se rozpustí v acetonitrilu a přidáním etheru se přivede ke kryetalizacl.
Výtěžek produktu tajícího při 189 až 19o °C Činí 5,8 g·
Příklad 3
1—^2,6-dimethyl-4— (2- ( 2,6-dimethylfenoxy ) асе tylamino)íenoxy]-2-hydroxy-3-diethy lamin opropan-hydrochlorld
38,8 g l-[2,6-dimethyl-4-( 2-( 2,6-dlmethyUíenoxy )acetylamlno)íenoxy]propan-2,3-oxiranu se rozpustí ve 3oo mi ethanolu a roztok se po přidání 4o ml diethylaminu 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po oddestilování ethanolu se zbytek okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vytřepe se etherem· Vodná fáze se zalkalízuje zředěným louhem sodným, vysrážená báze se vyjme etherem a organická fáze se vysuší síranem sodným. Ether se oddestlluje a zbytek se vysuší chromatograílí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, isopropanolu a amoniaku (7o : 3o : 5) Jako elučního činidla· Čistá látka se rozpustí v acetonitrilu, к roztoku se přidá etherický chlorovodík a pak se к němu přidává ether, přičemž se vyloučí krystalický hydrochlorid, který se rozpustí v acetonitrilu· К tomuto roztoku se pak přidává ether aŽ do počínající krystalizace·
Získá se 28,6 g bezbarvého krystalického materiálu o teplotě tání 167 až 168 °C,
Analogickými postupy jako v přecházejících příkladech byly připraveny sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce I, uvedené v následujících tabulkách I až Ш, Teploty tání, pokud není uvedeno Jinak, Jsou uvedeny pro hydrochlorldy. Látky popsané Jako „viskosní oleje** jsou báze.
Sloučeniny uvedené v tabulce i odpovídají obecnému vzorci
Tabulka I příkl. R číslo
teplota
°H3
4 VZ>CH2’ 2-CH3 6-CH3 CH3 CH3 152 - 153 (báze)
5 »» »» i, -CH2-CH2OH -CH2-CH2OH 97 - 99
6 »· ·· ·» C3H7 C3H7 126 - 128
7 ·· ·* • 1 C2H5 C3H7 128 - 131
В 1· »» ** i»oC3 H7 i.«>C3 H7 128 - 13o
CH, 1
7=\
9 / \ »1 • 1 CH, isoC,H_ llo - 112
V# v 3 3 7
lo 1· ·· M c4h9 c4H9 88- 90
11 1· ·· ·» sekC4Hg sekC4H9 72 - 73
(báze)
12 »♦ 1· »» CH3 n-C3H7 129 - 131
13 1» 1» ·» CH3 C2H5 138 - 139
14 и ·· -CH2-CH-CH2 -ch2-ch-ch2 122 - 123
CH3
Tabulka I - pokračování
R2 *3 R4
teplota ‘To
ch3
CH3
79-82
OCH3
127-130 (báze)
»· ·» ·» C2H8 M
»» M M i.oc3 H 7 I·
»» • 1 »1 CH3 ·»
Br
/=k
W ·» •1 CH3
9o-94
82-85 βο-84 viakosní olej
8 CS 27o576 B2 teplota tání pe
i příklad číslo R1 R2 Tabulka l R3 - pokračování
R4 ! B8
Br J_______v
4 25 0 H 2CH3 6-CH3 C2H5 C2H5 viekosní olej
< 26 M «· »» CH3 CH3 ··
' 1 27 »· »» ·· C2H5 C2H5 »·
Cl 1
га c: 0-CH2- ·· и CH3 ch3 117-118 (báze)
29 ♦· M •t С2Нв C2H8 Ю1-Ю2 (báze)
3o »· CIL· ·· ·· .CH2.CH2OH -CH2-CH2OH 1О4-Ю7
31 < O-CH2- 2—Cl 6-C1 CH3 CH3 122-123 (báze)
CH3
32 »» ·♦ M С2Нв C2H5 vlskosní olej
* 33 •f 01 1 ·· ·· -CH2-CH2OH - CH2-CH2OH 158-159
34 < сУ -0-CH2- 2-CH3 6-CH3 CH3 CH3 171-172
Cl
35 ·» ♦» ·· -CH2-CH2OH -CH2-CH2OH lo2—ЮЗ (báze)
Tabulka I - pokračování
O-CH ·· •t C2H6 C2H6
teplota
91-93 (báze)
96-99 (báze)
139-141 (oxalát)
149-151
190-191
167-166
164-166
66-69 (báze)
lo
CS 27o576 B2
Tabulka I - pokračování teplota tání ( c) příkl. číslo
R2 R3 R4
2-CH3 6-CH3 CH3
117-120 (oxalát) ·· ·· ·· ··
Jo
128-130 (báze)
232-234
158-159 (báze)
138-143
S02№2
příkl. Číslo R1 B2 Tabulka I R3 - pokračování V teplota tání (°C)
B4 R5
54 HjC Ό —O-CH2- 2—Cl 6-Cl CH3 CH3 . 73-74
55 H ·· ·» C2H6 C2H5 viskosní olej
56 H ♦1 H -CH2-CH2OH -CH2-CH2OH 96-101
57 Q >— а-сн3 6-CH3 CH3 . CH3 2o3-2o6 .
58 и »» N C2H6 C2HS 147-150
CH3 I
59 O- O-CH2- 2-Cl 6-Cl Cll3 CH3 ЮЗ-Ю4 (báze)
6o • 1 »» »» C2H5 C2H5 72-74 (báze)
61 •1 M H -CH2-CH-CH2OH OH -CHj-CHrCHjOH OH 97-99 (oxalát) .
с«з
62 O Hnh- 2-CH3 6-CH3 C2H5 C2H5 166-167
63 •I »» »· CH3 CH3 158-159
64 ·· »» M C3H7 C3H7 157-158
Cl
)=
65 O1-v M ·· ·· ·· 183-184 (báze)
66 •f »» C2H5 C2H5 168-169 (báze)
Cl
Tabulka I — pokračování teplota tání (°C) príkl. číslo
R2 R3 R4 R5
lčo-163 (báze)
183-185 (báze)
172-173 (báze)
180-181 (báze)
179-181 (báze)
211-213 (báze)
138—144 (oxalát)
155-157
149-150 (oxalát)
19o-191 (oxalát) i
CS 27о57б B2
Další sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu odpovídající obecnému vzorci
O-CH9-CH-CHo-N
Ί
OH
jsou uvedeny v následující tabulce II*
Tabulka П
příkl. Rt Rg R3 /V., ~N ; teplota
''v'
*
»» »»
190-191
146-147 (báze)
8o
162-164
2-CN H
-N N-CIU <_/
244-246 so2nh2
V následující tabulce Ш jsou uvedeny sloučeniny vyrobené způsobem podle vídající obecnému vzorci
NH
vynálezu, odpopříklad R^ číslo
Tabulka III
R2 R3 R4 R6
Teplota tání ( °c)
CH3 CH3 »» »* i-C3 H 7 H ·» ♦· ··
85 1« CH7 1 3 »» II
86 O—- CH3 ·· ·»
• i • I ·· n-c3H7 H ·»
O-CH2»»
15o - 152
144 - 146
111 - 112
114 - 115
184 - 185
171 - 173
157 - 158
136 - 138
Cl
CS 270076 B2
Tabulka III - pokračování příkl. Rx číslo
teplota tání ( °C)
9o
t-C4Hg H
159 -16o
6-CH3 H
150 - 151
Cl __________1
92 H H CH3 CH3
CH3
93 /q\-o.ch2. 6-CH3 H l-C3H7 CH3
4
94 »» H CH3 ' CH3
95 • 1 H l~C4H9 H
124 - 125 (oxalát)
106 - 157
146 - 148 (oxalát)
169 - 17o •i
18o - 181
CS 27o576 B2
Tabulka III - pokračování
Cl
H n-C3H? H
145 - 147 (oxalát) t-c4H9 H
157 - 159
lo6
H H i-c3H7
6-CH3 H n.C3H7
»· H C„H_
2 5
»· H i-c3H7
*· H CH3
M H t-C.H. 4 9
1» H n-c3H7
H 132 - 133
H lol - lo2
C2H5 113 - 115
H 153 - 156
CH3 122 - 123
H 189 - 191
H 128 - 13o
CS 27o576 B2
Tabulka 1П - pokračování příkl, číslo
R2 R3 R4
teplota tání ( °C)
Cl 1
Ю7 Cl O-ÓII2- 6-CH 3 H C2H5 C2H5 146 - 148
108 If »» H t-c4H9 H 13o - 132
Ю9 •I II H UC3H7 H 152 - 154 (oxalát)
llo •I • I H CH3 CH3 132 - 133 (oxalát)
111 1» •I 6-CH3 C2H3 C2H5
112 ·· 3-CH3 H C2H5 C2H5
CH. 1
113 Ο- -O-CHg- 4-CH3 6-CH3 C2H5 C2H5
Ι CH3 *
114 ·· s-ch3 H C2H5 C2H5
CH. i
115 o- -O- CH2 4-CH3 6-CH3 CH3 n-C3 H ?
F armakologická účinnost sloučenin podle vynálezu byla zkoumána způsobem, který popsali
C. Lillie a spol. v Arzneimittelforschung / Drug Research 35, 3ol - 3o5 (1985),
CS 27o576 B2
Používá se izolovaného srdce morčete podle Langendorífa, o vlhké hmotnosti l,o až 1,2 g,. ' * promývané standardním Tyrodovým roztokem (31 °C| nasycen kyslíkem s 2 % oxidu uhličitého) za konstantního tlaku (cca 5,9 kPa)· Po rozrušení oblasti sinusového uzlu v pravé předsíni se tkáň komor elektricky stimuluje pravoúhlými impulsy (1 mA, lo ms) o frekvenci 2,5 Hz, Pracuje se s předpětím 2 g a kontrakce ве registrují Isometrlcky·
Pro mývání Tyrodovým roztokem obsahujícím testovanou látku (koncentrace v /Ug/ml) se provádí 3o minuL
Výsledky zjištěné při testech různých sloučenin podlá vynálezu Jsou uvpdeny v následujícím přehledu. Udávají ·· procentické změny výchozí hodnoty (Δ^) úseků ST a QRS v EKG, Jakož i amplituda kontrakce a průtok na konci promývání Tyrodovým roztokem obsahujícím testovanou látku·
testovaná látka yug/ml ST změny QRS (Δ%) PO 3o minutách kon trak tilita průtok
příklad 1 1 4 39 4 4 - 31 4 5
příklad 12 1 4 36 4 5 - 23 - 2
příklad 41 1 4 31 4 2 - 9 4 5
Z údajů uvedených v předcházejícím přehledu vyplývá, že hodnota ST je značně zvýšena, což je Žádoucí, zatímco hodnoty QRS, jakož i průtok jsou jen velmi nízké.

Claims (3)

  1. Způsob výroby substituovaných l-íenoxy-3-amino-2-propanolů obecného vzorce I («) i
    ve kterém B2 R3 B4 R S
    CS 27o576 B2 představuje fenylovou nebo íenylaminoakupinu popřípadě substituovanou zbytkem SOgNHg nebo halogenem, fe noxy methylovou skupinu popřípadě substituovanou Jedním nebo dvěma atomy halogenu nebo methylovými skupinami, nebo pyridylovou skupinu, znamená atom vodíku, methylovou skupinu, kyanoskupinu nebo atom chloru, představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo atom chloru, znamená alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxyskupinaml, nebo allyiovou skupinu a představuje alkylovou skupinu a 1 aŽ 4 atomy uhlíku, allyiovou skupinu, zbytek vzorce
    -CH( nebo kde íenylový kruh jo popřípadě substituován Jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, methoxyokupinu a chlor, nebo seskupení-N znamená piperidinoskupinu, 2,6-dimethylpiperidlnoskupinu, morfolinoskupinu nebo 4-methyipiperazinoskuplnu, ve formě racemátů, čistých enantiomerů nebo směsí enantiomerů, a jejich adičích solí • kyselinami, vyznačující se tím, Že se sloučenina obecného vzorce II
    CO—NH
    CH2 - 2 (Π) ve kterém Rl’ R2 a R3 význam jako v obecném vzorci I a
  2. 2о
    CS 27о576 В2 teplotě O aŽ loo °C reagovat s aminem obecného
    Z představuje skupinu -CH - CHg nebo
    O
    -CHOH-CH^-Hal, kde Hal Je atom halogenu, nechá v polárním organickém rozpouštědle při vzorce III ( ni ) ve kterém
    R4 a Rg mají shora uvedený význam, získaný racemát* popřípadě směs enantlomerů se rozdělí na individuální enéntiomery a výsledný produkt se popřípadě převede na adlční sůl в kyselinou·
    Způsob podle bodu 1, vyznačující ee tím, ku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniznamená fenoxymethylovou skupinu popřípadě substituovanou Jedním nebo dvěma atomy halogenů nebo methylovými skupinami.
    představuje atom chloru, kyanoskupinu nebo methylovou skupinu, znamená atom chloru nebo methylovou skupinu a
    R4 a Rg představují vždy přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku.
  3. 3. .
    Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I» v němž aubatltuent R^-CO-NH- zaujímá na fenoxyskuplně polohu 4, a kde
    R* představuje fenoxymethylový zbytek substituovaný jednou nebo dvěma methylovými skupinami,
    R2 λ R3 znamenají vždy atom chloru nebo methylovou skupinu a
    R4 a Rg představují vždy methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo
    Isopropylovou skupinu.
    přičemž zbytky ve významu symbolů Rg a Ry Jakož I R^ e Rg mohou být vždy stejné nebo rozdílné.
    Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku i-[ 2,6-dime thyl-4-( 2-m-tolyloxyacetylamlno) fenoxy ]-2-hydroxy-3-diethylaminopropan-hydrochloridu.
    5.
    Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku i-^2,6-dimethyi-4-( 2-m-tolyloxyacetylamino)íenoxy]-2-hydroxy-3-pÍperidÍnopropan-hydrochloridu.
    6.
    Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku l-[2,6-dimethyi-4-( 2-( 2,6-dimethyifenoxy )acetyiamino)fenoxy]-2-hydroxy-3-diethylaminopropanhydrochloridu.
    7,
    Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku i-^2,6-dimethyl-4-(2-(3-methyiíenoxy )acetylamÍno)íenoxy]-2-hydroxy-3-methyl-n-propylaminopropanu a jeho adlčních solí s kyselinami.
CS878507A 1986-11-28 1987-11-25 Method of substituted 1-phenoxy-3-amino-2-propanols production CS270576B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863640829 DE3640829A1 (de) 1986-11-28 1986-11-28 Neue 1-aryloxy-3-amino-2-propanole, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS850787A2 CS850787A2 (en) 1989-11-14
CS270576B2 true CS270576B2 (en) 1990-07-12

Family

ID=6315091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS878507A CS270576B2 (en) 1986-11-28 1987-11-25 Method of substituted 1-phenoxy-3-amino-2-propanols production

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4948812A (cs)
EP (1) EP0269985A3 (cs)
JP (1) JPS63150253A (cs)
KR (1) KR880006164A (cs)
AU (1) AU594840B2 (cs)
CS (1) CS270576B2 (cs)
DD (1) DD275241A5 (cs)
DE (1) DE3640829A1 (cs)
DK (1) DK625287A (cs)
FI (1) FI875212A (cs)
HU (1) HU200319B (cs)
IL (1) IL84633A0 (cs)
NO (1) NO874958L (cs)
NZ (1) NZ222719A (cs)
PH (1) PH24745A (cs)
PL (1) PL269047A1 (cs)
PT (1) PT86226B (cs)
SU (1) SU1574169A3 (cs)
YU (1) YU213887A (cs)
ZA (1) ZA878917B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5084463A (en) * 1989-12-11 1992-01-28 American Home Products Corporation N-quinolinyl alkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class III antiarrhythmic activity
US4994459A (en) * 1989-12-11 1991-02-19 American Home Products Corporation Aryloxypropane substituted piperazine derivatives with antiarrhythmic and antifibrillatory activity
US5250570A (en) * 1990-08-02 1993-10-05 Imperial Chemical Industries Plc Amidobenzene derivatives, compositions and use
US7351719B2 (en) * 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1078852A (en) * 1964-09-30 1967-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
GB1199037A (en) * 1967-09-27 1970-07-15 Ici Ltd Alkanolamine Derivatives
US3864398A (en) * 1972-05-01 1975-02-04 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Process for the preparation of acylamino alkanol derivatives
DE2611601A1 (de) * 1976-03-19 1977-09-22 Basf Ag Nicotinsaeureanilide
JPS5988467A (ja) * 1982-11-09 1984-05-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フエノキシアミノプロパノ−ル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
FI875212A0 (fi) 1987-11-26
NZ222719A (en) 1990-05-28
PH24745A (en) 1990-10-01
AU8187487A (en) 1988-06-02
DD275241A5 (de) 1990-01-17
US4948812A (en) 1990-08-14
KR880006164A (ko) 1988-07-21
PL269047A1 (en) 1988-09-15
EP0269985A2 (de) 1988-06-08
YU213887A (en) 1988-12-31
NO874958D0 (no) 1987-11-27
FI875212A (fi) 1988-05-29
DK625287D0 (da) 1987-11-27
NO874958L (no) 1988-05-30
SU1574169A3 (ru) 1990-06-23
DE3640829A1 (de) 1988-06-09
PT86226A (de) 1987-12-01
AU594840B2 (en) 1990-03-15
ZA878917B (en) 1989-07-26
CS850787A2 (en) 1989-11-14
IL84633A0 (en) 1988-04-29
HU200319B (en) 1990-05-28
JPS63150253A (ja) 1988-06-22
EP0269985A3 (de) 1990-07-04
PT86226B (pt) 1990-11-07
DK625287A (da) 1988-05-29
HUT49112A (en) 1989-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4663325A (en) 1-(2,3,4-tri-methoxybenzyl)-4[bis(4-fluorophenyl)methyl] piperazines are useful for treating cerebrovascular disease
NO144262B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme n-substituerte benzamidderivater
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
CS197304B2 (en) Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes
DK159420B (da) N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
FR2459235A1 (fr) Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
AU665172B2 (en) 1,4-disubstituted piperazines
HU190827B (en) Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines
JPH0794417B2 (ja) Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体
EP0549796A1 (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
EP0191867B1 (en) Tryciclic or tetracyclic compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing them
FI80448C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat.
JPS596868B2 (ja) 新規イソキノリン誘導体の製造方法
CS270576B2 (en) Method of substituted 1-phenoxy-3-amino-2-propanols production
US3141019A (en) Chaohj
CS216525B2 (en) Method of making the phenylpiperazine derivatives
US3317538A (en) 4, 4&#39;-diamino-butyrophenones
US3721739A (en) Imidazolidinone derivatives in a composition and method for producing c.n.s.depressant effects
US3282942A (en) Substituted cycloalkanoindoles
CS241064B2 (en) Method of n-substituted nicotinamide&#39;s 1-oxide and its salts production
DK158514B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinyl- eller homopiperazinylderivater
US4902799A (en) Bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted aminoalcohols
JPS647995B2 (cs)
US4029786A (en) Morpholine derivatives for treating depression
US3357982A (en) 1-(5h-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl)-4-alkylpiperazines