CS269077B1

CS269077B1 - Method of 5-azacytosines preparation

Info

Publication number: CS269077B1
Application number: CS877087A
Authority: CS
Inventors: Alois Rndr Csc Piskala; Alois Rndr Csc Cihak; Libuse Doc Mudr Csc Korbova
Original assignee: Piskala Alois; Alois Rndr Csc Cihak; Libuse Doc Mudr Csc Korbova
Priority date: 1987-10-01
Filing date: 1987-10-01
Publication date: 1990-04-11
Also published as: CS708787A1

Abstract

Resení spadá do oblasti výroby antisekretorických sloučenin. Způsob výroby dle řešení umožňuje výrobu velkých množství látky obecného vzorce I, kde R značí vodík, alkyl C. až Cg nebo fenyl, ve vysokých výtěžcích a ve velmi dobrá kvalitě. Způsob výroby dle řeěení spočívá v zahříváni solí amidinomočovin s estery orthokyselin v prostředí H,H-dialkylamidů.The solution is in the production area antisecretory compounds. Way production according to the solution allows the production of large the amount of the compound of formula I, wherein R is hydrogen, C to C 8 alkyl, or C 1 to C 8 alkyl phenyl, in high yields and very good quality. Method of production according to The solution consists in heating the amidinourea salts with orthoacid esters in the environment H, H-dialkylamides.

Description

CS 269 077 B1 1

Vynález se týká způsoby přípravy 5-azacytosinů, tj. 4-aaino-1,3,5-triazin-2(1H)-onůobecného vzorce I

H kde S značí vodík, alkyl s 1-6 atomy uhlíku nebo fenyl. Některá sloučeniny obecného vzorce 1 vykazují antisekretorické účinky u savců a zá-roveň výrazně snižují výskyt a rozsah žaludečních vředů v dávkách, které jsou pro orga-nismus netoxické. Tak samotný nesubstituovaný 5-azacytosin při dávce 30 mg/kg hmotnostizamezuje téměř na 100 % tvorbu experimentálních žaludečních vředů [čihák, Pískala, KorbováČížková, Kučerová: Experientia 42, 32 (1986)]'. Některé 6-aryl-5azacytosiny inhibují tvor-bu experimentálních žaludečních vředů na 41 až 86 %. [Hurai, Oochata, Aoyagi, Ueda: Jap.pat. vykl. spis č. 7 670 780 (1976); Chem. Abstr. 86, 29889 h (1977)]. 5-Azacytosin je ta-ké významným meziproduktem pro výrobu cytostaticky vysoce účinných 5-azacytosinových nu-klebsidů (5-azacytidin, 2"- deoxy-5-azacytidin a 1-y^-D-arabinoíUranosyl-5-azacytosin). 5-azacytosiny se dají připravit parciální hydrolýzou 2,4-diamino-l,3,5-triazinů, cy-klizací acylamidinomočovin, kondenzací kyanguanidinů s anhydridy kyselin, dále oxidací 2--amino-4-merkapto-1,3,5-triazinů nebo, reakcí acylurethanů s guanidinem (Smolin, Eapoport:s-Triazines and Derivatives, Xnterscience, New York 1959). 5-Azacytosiny se dají dále při-pravit amonolýzou 4-methoxy-1,3,5-triazin-2(1H)-onů [Pískala, Gut: Collect. Czech. Chem.Commun. 28, 1681, 1963)] nebo cyklokondensacemi amidinomočovin s různými deriváty karboxy-lových kyselin [ Pískala: Collect. Czech. Chem. Commun 32, 3966 (1967)]. Nejlepších výsled-ků bylo přitom dosaženo při použití dimethy-lacetalu dimethylformamidu nebo esterů ortho-kyselin. Vzhledem k vysoké ceně dimethylacetalů dimethylflormamidu a obtížné dostupnostidialkylacetalů jiných dialkylamidů je z výrobního hlediska výhodnější použití esterů ort-hokyselin, které jsou podstatně levnějěí a obecně dobře dostupné. Nevýhodou esterů ortho-kyselin je jejich nižěí reaktivita, což vyžaduje použití vySších teplot (okolo 150 °C). Jelikož volné amidinomočoviny jsou při uvedených teplotách nestálé, dochází ke vzniku vedlejSích produktů, což snižuje celkový výtěžek i kvalitu získávaných produktů.

Dalším studiem tohoto přístupu k přípravě 5-azacytosinů bylo zjištěno, že uvedené ne-dostatky se dají odstranit použitím solí amidinomočovin s minerálními nebo karboxylovýmikyselinami. Eeakce těchto solí s estery orthokyselin probíhá překvapivě snadno již při niž·ších teplotách, ve vysokých výtěžcích a získané produkty mají velmi dobrou kvalitu. Nej-lepší průběh měla reakce při použití Ν,Ν-dialkylamidů Jako rozpouštědel. Eeakce byla pro-váděna zahříváním na 100 až 120 °C (teplota lázně), avšak probíhá pomaleji i při nižšíchteplotách. K cyklokondenzacím bylo užíváno alkylesterů orthokyselin, s výhodou ethylesterůorthokyselin. Výhodou předloženého postupu dále je, že zde odpadá příprava volné amidino-močoviny a výchozí 30li amidinomočovin jsou snadno dostupné hydrolýzou velmi levného diky-andiamidu.

Podstata vynálezu způsobu přípravy 5-azacytosinů obecného vzorce I spočívá v tom, žese sůl amidinomočoviny obecného vzorce II nh2 nh2-co-n4-nh2.hk /11/,

kde X Je anion kyseliny halogenvodíkové nebo karboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku,uvede do reakce s esterem orthokyseliny obecného vzorce III CS 269 077 . zOB·1 B-C-OB1

OR

kde R značí totéž jako ye vzorci I a B1 je alkyl-dialkylamidu obecného vzorce IV A^ kde B je vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku /ιη/, s 1 až 4 atomy uhlíku, 7 prostředí 5,5- /XV/, B^ je alkyl β 1 až 4 atomy uhlíku.

Jako výchozí látky se osvědčily dobře dostupné soli amidinomočovlny s kyselinou mra-venčí nebo chlorovodíkovou. Beakce měla rychlý průběh při zahřívání lázně na teplotu 100až 120 °O, pomalu věak probíhala již při teplotě místnosti. K cyklokondenzaci bylo s výho-dou používáno nadbytku ethylesterů orthokyselin. Jako rozpouštědla byl užíván s výhodou5,5-dimethylformamid nebo 5,5-dimethylacetamid. V jiných rozpouštědlech probíhala reakcepomalu. Pále je vynález blíže objasněn v příkladech provedení, aniž se na ně omezuje. Příklad 1 Příprava 5-azacytosinu

Směs 2,94 g mravenčenu amidinomočovlny, 20 ml orthomravenčanu ethylnatého a 30 ml 5,5--di-methylfoímamidu se zahřívá 1 h na 100 až 120 °C (teplota lázně). Po ochlazení se vylou-čený produkt odsaje, promyje methanolem a vysuší při 110 °C ve vakuu vodní vývěvy. Získáse 1,75 g (79 55) 5-azacytosinu; t. t. > 350 °C (rozklad); UV:^max0,15-K31 248 nm (log£3,80). Příklad 2

Směs 2,75 hydrochloridu amidinomočovlny, 20 ml orthomravenčanu ethylnatého a 30 ml 5,5--dimethylformamidu se zahřívá 1,5 h na 100 až 120 °C (teplota lázně). Po ochlazení se vylou-čený produkt odsaje a zpracuje jako v příkladu 1. Získá se 1,62 g (73 55) 5-azacytosinu,t. t. 37-350 °C (rozklad); nV:Amax0,1 5-H01 248 nm (log £ 3,80). Příklad 3 Příprava 6-methyl-5-azacytosinu

Směs 2,94 mravenčenu amidinomočovlny, 20 ml orthooctanu ethylnatého a 30 ml 5,5-dime-thylformamidu se zahřívá 30 min. na 100 až 120 °C (teplota lázně). Po ochlazení se vylou-čený produkt odsaje, promyje methanolem a vysuší při 110 °C ve vakuu vodní vývěvy. Získá se2,10 g (83 55) 6-methyl-5-azacytosinu; t. t. 3>350 °C (rozklad); UV:A_e_0,1 5-HC1 245 nm(loge 3,93). Přiklad 4 S použitím 2,75 g hydrochloridu amidinomočovlny se postupem podle příkladu 3 získá2,02 g (80 55) 6-methyl-5-azacytosinu t. t. 3P-350 °C (rozklad); ϋν:ΑΒαχ0,1 5-HC1 245 nm(log£ 3,93). Přiklad 5

Postupem podle příkladu 3 se za použití 5,5-dimethylacetamidu (30 ml) místo 5,5-dime-thylformamidu získá 2,15 g (85 55) 6-methyl-5-azacytoalnu; t. t. 37-350 °C (rozklad); UV:Amax0»' H-HC1 245 3,93). Příklad 6 Příprava 6-fenyl-5-azacytosinu

EN 269 077 B1 1

The invention relates to processes for the preparation of 5-azacytosines, i.e. 4-aaino-1,3,5-triazin-2 (1H) -one general formula I

H wherein S is hydrogen, alkyl of 1-6 carbon atoms or phenyl. Some compounds of Formula 1 exhibit antisecretory effects in mammals and, at the same time, greatly reduce the incidence and extent of gastric ulcers at non-toxic doses to the organism. Thus, the unsubstituted 5-azacytosine alone at 30 mg / kg weight is almost 100% free of experimental gastric ulcers [čihák, Pískala, Korbová Čížková, Kučerová: Experientia 42, 32 (1986)] '. Some 6-aryl-5azacytosins inhibit the formation of experimental gastric ulcers to 41-86%. [Hurai, Oochata, Aoyagi, Ueda: Jap.pat. vykl. No. 7,670,780 (1976); Chem. Abstr. 86, 29889 (1977)]. 5-Azacytosine is also an important intermediate for the production of cytostatically highly potent 5-azacytosine nuclsides (5-azacytidine, 2 "- deoxy-5-azacytidine and 1-γ-D-arabinourilosyl-5-azacytosine). azacytosines can be prepared by partial hydrolysis of 2,4-diamino-1,3,5-triazines, by cyclization of acylamidoureas, by condensation of cyanoguanidines with acid anhydrides, by oxidation of 2-amino-4-mercapto-1,3,5-triazines, or , by reacting acylurethanes with guanidine (Smolin, Eapoport: s-Triazines and Derivatives, Xnterscience, New York 1959) 5-Azacytosins can be further prepared by amonolysis of 4-methoxy-1,3,5-triazine-2 (1H) - Chem. Commun. 28, 1681, 1963] or by cyclo-condensation of amidinoureas with various carboxylic acid derivatives [Sanda: Collect. Czech. Chem. Commun 32, 3966 (1967)]. The results were obtained using dimethylformamide of dimethylformamide or ortho-acid esters. The use of orthoacid esters, which are considerably cheaper and generally readily available, is more advantageous from the manufacturing point of view for the dimethylformamide and the difficult availability of dialkyl acetals of other dialkylamides. A disadvantage of ortho-acid esters is their lower reactivity, which requires the use of higher temperatures (about 150 ° C). Since the free amidinoureas are unstable at these temperatures, byproducts are formed, which reduces the overall yield and quality of the products obtained.

By further studying this approach to the preparation of 5-azacytosines, it has been found that the abovementioned drawbacks can be avoided by the use of amidinourea salts with mineral or carboxylic acids. The reaction of these salts with orthoacid esters is surprisingly easy even at lower temperatures, in high yields and the products obtained are of very good quality. The best course of action was when using Ν, Ν-dialkylamides as solvents. The reaction was carried out by heating to 100-120 ° C (bath temperature) but slower even at lower temperatures. The orthoacid alkyl esters, preferably ethyl esters, were used for the cyclo-condensations. Furthermore, the advantage of the present process is that there is no need for the preparation of free amidinourea and the starting amine urea is readily available by hydrolysis of a very cheap di-andiamide.

The present invention relates to a process for the preparation of 5-azacytosines of the general formula (I), wherein the amidino urea salt of the formula (II) is nh2 nh2-co- n4-nh2.hk (11),

wherein X is an hydrohalic anion or a carboxylic acid having 1 to 4 carbon atoms, is reacted with an orthoacid ester of formula III CS 269 077. zOB · 1 BC-OB1

STEED

wherein R is the same as in formulas I and B1 is an alkyl dialkylamide of formula IV wherein B is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms (ηη), of 1 to 4 carbon atoms; B 1 is C 1 -C 4 alkyl.

The available amidineaurea salts with formic acid or hydrochloric acid have proven to be suitable starting materials. The reaction progressed rapidly while the bath was heated to 100-120 ° C, slowly running at room temperature. An excess of orthoacid ethyl esters was preferably used for cyclo-condensation. The solvent used is preferably 5,5-dimethylformamide or 5,5-dimethylacetamide. Other solvents were reacted slowly. The invention is further illustrated by the following non-limiting examples. Example 1 Preparation of 5-azacytosine

A mixture of 2.94 g of amidineaurea formate, 20 ml of ethyl orthoformate and 30 ml of 5,5-dimethylformamide was heated at 100-120 ° C (bath temperature) for 1 h. After cooling, the precipitated product is filtered off with suction, washed with methanol and dried at 110 ° C under a water pump vacuum. 1.75 g (79.55) of 5-azacytosine are obtained; mp> 350 ° C (decomposition); UV: max 0.15-K31 248 nm (log £ 3.80). Example 2

A mixture of 2.75 amidinourea hydrochloride, 20 ml of ethyl orthoformate and 30 ml of 5,5-dimethylformamide was heated at 100-120 ° C (bath temperature) for 1.5 h. After cooling, the precipitated product is filtered off with suction and worked up as in Example 1. 1.62 g (73.55) of 5-azacytosine are obtained, mp 37-350 ° C (decomposition); nV: Amax 0.15-H01 248 nm (log £ 3.80). Example 3 Preparation of 6-methyl-5-azacytosine

A mixture of 2.94 amidine urea formate, 20 ml ethyl orthoacetate and 30 ml 5,5-dimethylformamide was heated for 30 min. at 100-120 ° C (bath temperature). After cooling, the precipitated product is filtered off with suction, washed with methanol and dried at 110 ° C under a water pump vacuum. 2.10 g (83.55) of 6-methyl-5-azacytosine are obtained; mp 3> 350 ° C (decomposition); UV: _0e_0.1 5-HCl 245 nm (loge 3.93). EXAMPLE 4 Using 2.75 g of the amidourea hydrochloride hydrochloride, 2.02 g (80%) of 6-methyl-5-azacytosine (m.p. 3P-350 ° C (decomposition) was obtained by the procedure of Example 3; νν: ΑΒαχ0,1 5-HC1 245 nm (log £ 3.93). Example 5

Following the procedure of Example 3, using 5.5-dimethylacetamide (30 mL) instead of 5,5-dimethylformamide, 2.15 g (85.5%) of 6-methyl-5-azacytoaline is obtained; mp 37-350 ° C (decomposition); UV:? Max =? H-HCl 245 3.93). Example 6 Preparation of 6-phenyl-5-azacytosine

Claims

3 CS 269 077 B1 Směs 2,75 hydrochloridu amidinomočoviny, 20 ml orthobenzoanu ethylnatého a 30 ml N,N-dlmethylformamidu se zahřívá 1,5 h na 100 až ,20 °C (teplota lázně). Po ochlazení se vy-loučený produkt odsaje, promyje methanolem a vysuší při ,10 °C ve vakuu vodní vývěvy. Získá se 1,95 g (52 %) 6-fenyl-5-azacytosinu; t. t. 332 až 335 °C (rozklad); UV:AmgccpH6,9248 nm (log£ 4,28). PŘEDMĚT VYNÁLEZUA mixture of 2.75 amidinourea hydrochloride, 20 ml of ethyl orthobenzoate and 30 ml of N, N-dimethylformamide was heated at 100 to 20 ° C (bath temperature) for 1.5 h. After cooling, the precipitated product is filtered off with suction, washed with methanol and dried at 10 ° C under a water pump vacuum. 1.95 g (52%) of 6-phenyl-5-azacytosine are obtained; mp 332-335 ° C (decomposition); UV: AmgccpH6.9248 nm (log 4,2 4.28). OBJECT OF THE INVENTION

1. Způsob přípravy 5-azacytosinů obecného vzorce I nh2A process for the preparation of 5-azacytosines of the general formula I nh 2

H kde R značí vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl, vyznačující se tím, že se sůlamidinomočoviny obecného vzorce II NH„ nh2-co-n=c-nh2.hx /11/, kdé X je anion kyseliny halogenvodíkové nebo karboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku,uvede do reakce s esterem orthokyseliny obecného vzorce III OR R-C-OR /111/, OR kde R značí totéž jako ve vzorci I a R1 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, v prostředí N,N--dialkylamidu obecného vzorce IV R2-C-NH wherein R is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms or phenyl, characterized in that the amylammonium urea of formula II NH2 -h2-co-n = c-nh2. C 1 -C 4 carboxylic acid is reacted with an orthoacid ester of the formula III OR RC-OR 1, OR where R is the same as in formula I and R 1 is C 1 -C 4 alkyl, in N, N-dialkylamide of formula IV R2-CN

/IV/, kde R2 je vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a R^ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.(IV) wherein R 2 is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms and R 1 is alkyl of 1 to 4 carbon atoms.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek použije mravenčenunebo hydrochloridu amidinomočoviny.2. A process as claimed in claim 1, wherein the amidine urea formate or hydrochloride is used as the starting material.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se k cyklokondensaci použije ethylesterůorthokyselin.3. A process according to claim 1 wherein the cyclo-condensation is an ethyl ester acid.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v prostředí N,N-dimethyl-formamidu nebo Ν,Ν-dimethylacetamidu při teplotě lázně ,00 až 120 °C.4. A process according to claim 1, wherein the reaction is carried out in N, N-dimethylformamide or Ν, Ν-dimethylacetamide at a bath temperature of from 00 to 120 ° C.