CS268817B2 - Method of 17-alpha-phenyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-4,15-oestradien-3-on' production - Google Patents
Method of 17-alpha-phenyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-4,15-oestradien-3-on' production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268817B2 CS268817B2 CS863264A CS326486A CS268817B2 CS 268817 B2 CS268817 B2 CS 268817B2 CS 863264 A CS863264 A CS 863264A CS 326486 A CS326486 A CS 326486A CS 268817 B2 CS268817 B2 CS 268817B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- group
- hydroxy
- formula
- estradien
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(57) Sešení se týká výroby 17alfa-ehinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4{15-estradien-3-*onn vzorce Ϊ, jejíž podstata spočívá v tom, že se 15alfa-hydroxy-18-methyl-$-estren-3,17-dion vzorce 11 přemění bud odštípením vody 2 polohy 15,16 nebo acylací 15alfa-hydroxyekupiny jakož i převedením skupiny 3-keto-4-en na odpovídající 3-enoletherovou skupinu, převede na 17-keton obecného vzorce ÍX, ve kterém značí R alkyl в 1 až 2 uhlíkovými atomy a skupina A-B značí skupinu HCygmC^pH nebo skupinu H2C16-C15H(0S), přičemž R?značí acylskupimrs až?7 uhlíkovými atomy, et7 hlnyluje lithiumaeetylidem, přičemž HOR se odštěpí na 15,16-dvojnou vazbu a potom se působením kyseliny 3-dienolether Štěpí na 3-keton. Vyráběná sloučenina má silné gestagení účinky.
CS 268 817 В 2
Vynález ae týká způsobu výroby 17alfa-ethinyl-17beta-hydroxy-18-nethyl-4,15-bstra-i dien-3-onu vzorce I ' '
(I)
17alfa-ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-eatradien-3-on (gestoden) je silně účinný gestagen, který se může například použít v preparátech pro antikoncepci.
Je známo již více způsobů výroby gestodenu. Výroba se vždy provádí ethinylací 17-ketonu.
V patentovém spise DB δ. 25 46 062 je popsána ethinylace 17-ketonů následujícího obecného vzorce III *
O
В
Λ (III), ve kterém značí Y volnou nebo výhodně jako ketal chráněnou ketoskupinu, jedna vazba ---- v polohách 4,5-, 5,6- nebo 5,10- značí dvojnou vazbu uhlík-uhlík
A-B a ostatní značí jednoduchou vazbu uhlík-uhlík a značí dvojnou vazbu uhlík-uhlík nebo skupinu
OR přičemž R značí vodíkový atom, eilylovou skupinu, acylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo nitroskupinu.
Když se na 18-methyl-4,15-estradien-3,17-dion (vzorec III; Y « 0; A - В « CHSCH) nechá působit lithiumacetylid, získá se gestóden ve vysokém výtěžku asi 75 Tato metoda je ale použitelná pouze pro přípravu laboratoratorních množství maximálně 100 g ; ethinylace selhává, když se má pomocí této metody postupovat v průmyslovém měřítku. Kromě toho bylo zjištěno, že 18-methyl-4,15-estradien-3,17-dion může být při styku β pokožkou sensibilisovaný, takže při zacházení s 18-methylÚ4,15-estradien-3,17-dionem je třeba dbát ochranných opatření. *
Výroba gestodenu přes 3-ketaly (vzorec III; Y « ethylendioxyskupina nebo 2,2-dimethyl-l,3-propylendioxyskupina) má tu nfrýhodu, že 3-ketaly se jako isomerní směsi vyskytují v olejovité formě, která se dá čistit pouze chromatografickými postupy.
V patentovém spise DE č. 27 49 Ю4 je popsána ethinylace 17-ketonů, při které je
3-ketoskupina chráněna 1,2-ethandithiaiovou skupinou (vzorec lil; Y « ethylendithioskupina ; dvojná vazba uhlík-uhlík v poloze 4,5). Ethandithiol představuje již v nepatrných množstvích vzhledem ke svému nepříjemnému zápachu nebezpečí pro životní prostředí. Dále má thioketalová ochranná skupina tu nevýhodu, že se dá po ethinylaci
CS 268 817 B2 odStěpit pouze velikým přebytkem methyljodidu, což je velmi drahá chemikálie. Tím-.se tedy opět potlačují výhody thioketalů, totiž lehká kryetalisovatelnost a prakticky kvantitativní možnost reakce.
VýSe uvedené nevýhody známých způsobů je možno odstranit způsobem výroby gestoděnu podle předloženého vynálezu. Bylo totiž zjištěno, že ее 15alfa-hydroxy-18-methyl-4-estren-3,17-dion vzorce II'
O
. dť) bud odštěpením vody z polohy 15,16 nebo aoylací 15alfa-hydroxylové skupiny jakož i převedením skupiny 3-keto-4-en na odpovídající 3-enoletheovou skupinu, převede na 17-keten obecného vzorce XI
(li), ve kterém značí R alkylovou skupinu 8 1 nebo 2 uhlíkovými atomy a značí skupinu HC16
II x nebo skupinu
HC15 H2°16 | , přiJenž hc15—OR'
R*značí acylovou skupinu a až 7 uhlíkovými atomy a tento 17-keton obecného vzorce II se potom ethinyluje lithiumacetylidem, přičemž se skupina tiOR'odBtěpí na 15,16-dvojnou vazbu a potom se působením kyseliny, obzvláště při teplotě v rozmezí 20 až 100 0 C, odStěpí 3-dienolether na 3-keton.
Sloučeniny obecného vzorce XX jsou dobře krystalisující sloučeniny, které jsou obzvláště vhodné pro výrobu gestodenu. Ethinylace a Štěpení enslstheru na gestoden se může provádět v jedné rsakční nádobě ve vysokých výtěžcích.
Ve sloučenině obecného vzorce XX značí substituent R methylovou nebo ethylovou skupinu. Jako acylové zbytky R'mohou přicházet v úvahu zbytky organických karboxylových kyselin s až 7 uhlíkovými atomy, například js možno uvést acetylový zbytek, trifluoracetylový zbytek, trimethylacetylový zbytek, proplenylevý zbytek, butyrylový zbytek, heptanoylový zbytek a benzoylový zbytek.
Ethinylace 17-ketonu obecného vzorce IX se provádí lithiumacetylidem o sobě známým způsobem. Hthiumacetylid se může také tvořit in šitu a potom nechat reagovat ее
CS 268 817 B2
17-ketonem obecného vzorce II. Так ее může například na 17-keton ve vhodném rozpoušíědle, jako je tetrahydrofuran, nechat působit roztok alkyllithia a acetonu v tetrahydrofuranu a hexanu nebo tetrahydrofuranu a diethyl etheru při teplotě v rozmezí -70 °C a teplotou místnosti. Alkylllthium se výhodně používá jako n-butyllithium v*15% roztoku v hexanu nebo jako methyllithium v etherickém roztoku.
V 17-ketonu obsažená skupina OR'ee za ethinylace odštípí jako H0R*za tvorby 15,16-dvojné vazby. Následující štípení 3-dienoletherové skupiny na 3-ketoskupinu se provádí podle method v odborných kruzích známých. Štípení dienoletheru ее provádí například pomocí minerálních kyselin, jako je kyselina chloristá, kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková, nebo organických kyselin, jako je kyselina oxalová. Štípení se výhodní provádí, v alkoholickém roztoku při teplotí v rozmezí asi 20 až 100 °C.
Nové 17-ketony obecného vzorce II je možno vyrobit z 15alfa-hydroxy-18-methyl-4-eetren-j,17-dionu, popsaného v patentovém spise DE č. 25 46 062, bu5 odštípením vody z polohy*15,16- a převedením na 3-dienolether, nebo acylací 15alfa-skupiny a převedením na 3-dienolether.
Odštípení vody za tvorby 15,16-dvojné vazby se provádí o sobí známým způsobem methansulfonylchloridem v pyridinu přes 15alfa-mesylát a dalším zpracováním mesylátu dimethylformamidem v bezvodém octanu sodném.
Pro acotylaci 15alfa-hydroxyskupiny, která ee provádí bížným způsobem, se uvádí například reakce s odpovídajícím anhydridem karboxylové kyseliny nebo jejím chloridem (R'k acylová skupina в až 10 uhlíkovými atomy) za přítomnosti terciárníhQ aminu. Jako terciární aminy jsou obzvláští vhodné pyridin a dimethylaminopyridin, popřípadě smis pyridinu a dimethylaminopyridlnu.
Selektivní provedení 3,17-diketonu na 3-dienolether (R ж alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy) se převádí trialkylorthomravenčanem v dioxanu nebo 2,2-dialkoxypropanem v dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebá dioxanu za přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina p-toluensulfonová nebo pyridiniumtosylát.
Nové 3-dienolethery vznikají v prakticky kvantitativním výtížku jako jednotný produkt. Přes svoji lehkou Stípitelnost jsou krystalické dienolethery stálé a dobře skladovatelné. Jsou tedy obzvláští dobře vhodné pro další reakci na gestoden (ethinilace a enoletherové štípení).
Výroba nových 17-ketonů obecného vzorce II je blíže objasnína na základě následujících příkladů provedení.
Příklad 1
a) 18-methyl-4,15-estradien-3,17-dion a
Ke 250 g 15alfa-hydroxy-18-methyl-4-estren-3,17-dionu v 704 ml pyridinu se při teplotě 0 °C přikape běhen Ю minut 77,5 ml methansulfonylchíoridu. Po 3,5 hodinách se к reakční směsi přidá 350 ml dimeíóylformamidu a 283 g bezvodého octanu sodného, směs se nechá míchat po dobu 20 hodin při teplotí místnosti a potom se vlije do ledové vody. Vysrážený produkt ee odsaje, promyje se vodou a ve vakuu se vysuší. Pro přečištění se surový produkt (212 g) zpracuje v 1500 ml octanu ethylnatého a 0,4 ml pyridinu 21 g aktivního uhlí. Po zahuštění roztoku na 420 ml vykry stali suje při teplotí 0 °C 188 g 18-methyl-4,15-estradien-3,17-dionu. Teplota tání činí 156,9 °C (aceton/hexan).
b) 3-methoxy-18-methyl-3,5,15-estratrien-17-on
20,0 g 18-methyl-4,15-estradien-3,17-dionu ve 100 ml 1,4-dioxanu a 100 ml trimethylorthomravenčanu se míchá pod atmosférou argonu e 800 mg kyseliny p-toluensulfonové při teplotí 50 °C. Po 2,5 hodinách se přidá 10 ml pyridinu a roztok se ve va
СЗ 268 817 В2 kuu oddeetiluje. Zbytek ее rozpustí v octěnu ehtylnatém, promyje es vodou a vysuší. Го chromatografii surového produktu a 0 až 20 % octan ethylnatý - hexan ее získá 14,0 g
3-methoxy-18-methyl-3,5,15-estratrien-17-onu e teplotou tání 162,1 ®C (z methanolu).
Přiklad 2
a) 15alfa-acetoxy-18-methyl-4-estren-3,17-dlon a
Ke 100 g 15alfa-hydroxy-18-methyl-4-estren-3f17-dienu ve 350 nl pyridinu se přikape 200 ml anhydridu kyseliny octová. Го jedné hodině во reakční směs vmíchá do ledové vody. Vy в rážený produkt ее odsaje, vodou ae proayje do neutrální reakce a ve vakuu во vysuší při teplotě 50 °C. Získá se 100 g 15alfa-acetoxy-18-methyl-4-estren-3l17-dionu.
Vzorek pře krys táli s ováný ze směsi acetonu a hexanu má teplotu tání 165 °C.
b) 15alfa-ac6toxy-3-methoxy-18-nethyl-3,5-estradien-17-on
60,0 g 15alfa-acetoxy-18-methyl-4-eetren-3,17-dioMn ve 500 ml dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou míchá při teplotě 110 °ó e 500 ml 2,2-dimethoxypropanu, 20 ml methylalkoholu a 6,0 g pyridiniumtosylátu. Го 3,5 hodinách se к re akční směsi přidá 9,0 g pevného hydrogenuhllčitanu sodného, směs se vmíchá do 10 litrů směsi vody a ledu a vyerážený produkt se odsaje. Tento produkt se několikrát promyje vedou a ve vakuu ae se při teplotě 70 °C vysuší. Surový produkt se suspenduje ve 375 ni Methylalkoholu a míchá se pod zpětným chladičem po dobu 15 minut. Го pomalém ochlazení na teplotu místnosti se bezbarvý kryвtáliвát odsaje a promyje se studeným methylalkoholem. Výtěžek činí 56 g 15alfa-aeetoxy-3-methoxy-18-nethyl-3,5-estreadien-17-onu в teplotou tání 190 °C. * ? ř í к 1 a d 3
15alfa-acetoxy-3-ethoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-on »
2,0 g 15alfa-acetoxy-18-methyl-4-eetren-3,17-dionu v 60 ml dioxanu se při teplotě místnosti a pod argonovou atmosférou míchá po'dobu 20 hodin se 6 ml triethylesteru kyseliny o-mravenčí a 40 mg kyseliny p-toluensulfonové. Го přídavku 2 ml pyridinu se reakční směs zředí diethyletherem, promyje se vodou a vysuší. Surový produkt se prekrystalisuje ze směsi acetonu a hexanu. Výtěžek činí 1,6 g 15alfa-acetoxy-3-ethoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-onu в teplotou tání 202 °C.
Pří к 1 a d 4
a) 15alfa-b.nzoyloxy-18-aethyl-4-eetr.n-3,17-dlon
Ke 5 g 15alfa-hydroxy-18-methyl-4-estren-3,17-dionu ve 20 ml pyridinu se přidá při teplotě O °C po kapkách 5 ml benzoylchloridu. 'Го 45 minutách ae к reakční směsi přidají 2 ml vody, míchá se dalších 30 minut a směs se potom vmísí de směsi vody a ledu. Vyerážený produkt se odsaje, rozpustí se v methylenchloridu, promyje se vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Го chromátografování eurového produktu na silikagelu s gradientem aceton-hexan se získá 5,6 g 15alfa-benzoyloxy-18-methyl-4-estren-3,17-dionu ve formě pěny. ’
b) 15alfa-benzoyloxy-3-methoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-on
7,8 g 15alfa-benzoyloxy-18-methyl-4-estren*3,17-dionu se nechá reagovat analogicky jako v příkladě 2b) s dimethoxypropanem a analogicky se zpracuje. Získá se takto
6,8 g 15alfa-benzoyloxy-3-methoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-onu ve formě pěny.
Tříklad 5
a) 18-methyl-15alfa-trimethylacetoxy-4-estren-3,17-dion
CS 268 817 B2 g 15alfa-hydroxy-18-methyl-4-eatren-3,17-dionu ve 200 ml pyridinu ее emisi se 2 g dimethylaminopyridinu a 20 nl anhydridu kyseliny pivalové a reakční smě в ее míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 50 °C. Reakční saěa ее potom vmíchá do směsi vody a ledu, extrahuje ее ethyleeterem kyseliny octové, promyje se vodou do neutrální reakce a vysuší ее bezvodým eíranem sodným. Po chromátografování eurového produktu na eilikagelu 8 gradientem aceten-hexan ее získá 9,5 g 18-methyl-15alfa-trimethylacetoxy-4estren-3,17-dionu ve formě pěny.
b) 3-methoxy-18-methyl-15alfa-trimethylacetoxy-3,5-estradien-17-on
5,6 g 18-methyl-15alfa-trimethylacetoxy-4-estren-3,17-dionu ее analogicky jako v příkladě 2b) nechá reagovat a dimethoxypropanem a analogicky ee zpracuje. Získá ee takto 4,9 g 3-methoxy-18-methyl-15alfa-trimethylacetoxy-3,5-estradien-17-onu.
V následujícím příkladě jsou blíže objasněny možnosti přípravy gestodenu.
Příklad 6
a) z 3-methoxy-18-methyl-3,5,15-estratrien-17-onu /
Do roztoku 40 ml n-butyllithia (15% v hexanu) ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu se zavádí při teplotě 0 °C po dobu 15 minut acetylen a potom se přikape 4,0 g 3-nethoxy-18-methyl-3,5,15-estratrien-17onu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se re akční směs smísí в 8 ml vody, 40 mí methylalkoholu a β g kyseliny oxalové, míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C, potom se přidá 600 ml vody a extrahuje se ethyleeterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou a vysuší. Po překrystalisování z ethylesteru kyseliny octové se získá 2,4 g 17alfa-ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-onu s teplotou tání 197 °C. * '
b) z 15alfa-acetoxy-3-methoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-onu
Do roztoku 50 ml n-butyllithia (15% v hexanu) ve 130 ml absolutního tetrahydrofuranu se zavádí po dobu 15 minut acetylen. Takto získaný lithiumacetylidový roztok se při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou přikape do 5,0 g 15alfa-acetoxy-3-methoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-onu v 50 ml tetrahydrofuranu. Po ukončení přídavku lithiumacetylidového roztoku se reakční směs míchá po dobu 15 minut, smísí se potom opatrně s 20 ml 50% kyseliny chlorovodíkové, míchá se dalších 30 minut a nakonec se zředí ethyleeterem kyseliny octové. Organická fáze se několikrát promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se zpracuje v acetonu aktivním uhlím a překrystalisuje se ze směsi acetonu a hexanu. Takto se získá 3,7 g 17alfa-ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-onu s teplotou tání 197,*8 °Cj '
c) z 15alfa-benzoyloxy-3-methoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-onu
3,6 g 15alfa-benzoyloxy-3-methoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-onu se nechá reagovat s lithiumacetylidem analogicky jako je popsáno v případě 6bJ. Po proběhnutí reakce se smísí reakční směs s nasyceným roztokem chloridu amonného, zředí se ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Zíekaný 17alfa-ethinyl-3-methoxy-18-methyl-3,5,15-eBtratrien-17beta-ol ве jako surový produkt míchá pod zpětným chladičem v 70 ml methylalkoholu á 6 ml vody ee 3 g kyseliny oxalové. Reakční směs ee vlije poíom po 10 minutách do směsi ledu a vody. Vysrážený produkt se odsaje, promyje se vodou a vyeuěí se bezvodým síranem sodným. Po překrystalieování ze směsi acetonu a hexanu se získá 1,9 g 17alfa-ethinyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-4,15-eetradien-3-onu s teplotou tání 197,8 °C.
d) z 3-methoxy-13-methyl-15alfa-trimethylacetoxy-3,5-estradlen-17-onu
2,8 g 3-methoxy-18-methyl-15alfa-trimtethylacetoxy-3,5-eetradien-17-onu ee nechá reagovat s lithiumacetylidem analogicky jako v příkladě 6b) a stejně se zpracuje. Po překrystalieování ze směsi acetonu a hexanu se získá 1,6 g 17alfa-ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-onu s teplotou tání 197 °C'
Claims (1)
- Předmět vynálezuZpůsob výroby 17alfa-ethlnyl-17bota-hydroxy-13-methyl-4,15-estradien-3-onu vzorI* ·CH (I), vyznačující se t í a , že se 15alfa-hydroxy-18-methyl-4-estren-3,17-dion vzorce II * (li·) buď odštípením vody z polohy 15,16 nebo acylací 15alfa-hydroxylové skupiny Jakož 1 převedením skupiny 3-keto-4-en na odpovídající 3-enoletherovou skupinu, převede na 17-keton obecného vzorce II
(Щ, ve kterém značí R alkylovou skupnu s 1 nebo 2 uhlíkovými atomy a В 1 HC16 H2C16 značí skupinu IIх nebo skupinu Iх t přičemž A HC15 HC15—OR R' značí acylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy a tento 17-keton obecného vzorce II se potom athinyluje lithiumacetylidem, přičemž se skupina HOR*odStěpí na 15,16-dvojnou vazbu a potom se působením kyseliny, obzvláště při teplotě v rozmezí 20 až 100 °C, Štěpí 3-dienolether na 3-keton vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3517466 | 1985-05-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS326486A2 CS326486A2 (en) | 1989-08-14 |
| CS268817B2 true CS268817B2 (en) | 1990-04-11 |
Family
ID=6270766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS863264A CS268817B2 (en) | 1985-05-10 | 1986-05-06 | Method of 17-alpha-phenyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-4,15-oestradien-3-on' production |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4751329A (cs) |
| EP (1) | EP0201452B1 (cs) |
| JP (2) | JPH0776231B2 (cs) |
| CN (1) | CN1008820B (cs) |
| AT (1) | ATE45363T1 (cs) |
| AU (1) | AU581138B2 (cs) |
| CA (1) | CA1250570A (cs) |
| CS (1) | CS268817B2 (cs) |
| DD (1) | DD251356B3 (cs) |
| DE (1) | DE3664916D1 (cs) |
| DK (1) | DK171578B1 (cs) |
| ES (1) | ES8704510A1 (cs) |
| GR (1) | GR861126B (cs) |
| HU (2) | HU196430B (cs) |
| IE (1) | IE58798B1 (cs) |
| PT (1) | PT82536B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3710728A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-13 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| FR2647452A1 (fr) * | 1989-05-24 | 1990-11-30 | Theramex | Nouveaux 19-nor steroides 6-methyles leurs procedes d'obtention, les compositions pharmaceutiques en renfermant et leur conversion en 19-nor pregnadienes 17-substitues |
| IT1271004B (it) * | 1994-09-09 | 1997-05-26 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione del gestodene |
| EP2354150A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-10 | Laboratoire Theramex | Process for the preparation of gestodene |
| AU2012219096A1 (en) * | 2011-02-17 | 2013-08-29 | Lupin Limited | An improved process for preparation of levonorgestrel |
| CN103319558B (zh) * | 2012-03-22 | 2016-01-20 | 华润紫竹药业有限公司 | 甾体化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3214448A (en) * | 1962-07-27 | 1965-10-26 | American Cyanamid Co | 14alpha-hydroxyestrone and ester thereof |
| PH18332A (en) * | 1972-01-27 | 1985-05-31 | Ishihara Sangyo Kaisha | Herbicide |
| DE2223894C3 (de) * | 1972-05-17 | 1981-07-23 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Herbizide Mittel auf Basis von Phenoxycarbonsäurederivaten |
| DE2433067B2 (de) * | 1974-07-10 | 1977-11-24 | a- [4-(4" Trifluormethylphenoxy)-phenoxy] -propionsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende herbizide Mittel Hoechst AG, 6000 Frankfurt | Alpha- eckige klammer auf 4-(4' trifluormethylphenoxy)-phenoxy eckige klammer zu -propionsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende herbizide mittel |
| CS185694B2 (en) * | 1974-07-17 | 1978-10-31 | Ishihara Sangyo Kaisha | Herbicidal agent |
| DE2456068A1 (de) * | 1974-11-23 | 1976-08-12 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von oestren3,17-dion-derivaten |
| GB1560416A (en) * | 1975-09-03 | 1980-02-06 | Rohm & Haas | Trifluoromethylphenyl derivatives |
| US4081537A (en) * | 1975-10-10 | 1978-03-28 | Schering Aktiengesellschaft | Δ15 -Steroids and pharmaceutical compositions thereof |
| DE2546062A1 (de) * | 1975-10-10 | 1977-04-21 | Schering Ag | Delta hoch 15 -steroide |
| DE2601548C2 (de) * | 1976-01-16 | 1984-01-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 2-[4-(2'-Chlor-4'-bromphenoxy)-phenoxy]-propionsäure und Derivate sowie diese enthaltende herbizide Mittel |
| DE2617804C2 (de) * | 1976-04-23 | 1985-01-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 2-(4-Phenoxy phenoxy)-propionsäurederivate und ihre Verwendung als Herbizide |
| DE2749104C2 (de) * | 1977-10-31 | 1982-03-25 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von δ↑15↑ -Steroiden |
| US4375981A (en) * | 1979-05-14 | 1983-03-08 | Ppg Industries, Inc. | Method for controlling weed growth using herbicidally 5-(2-chloro-4-trifluoromethyl)-, or (4-trifluoromethyl or 2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenoxy)-2-nitro-substituted carbonyl oxime-O-alkyl ethers |
| US4388472A (en) * | 1979-07-18 | 1983-06-14 | Imperial Chemical Industries Plc | Substituted diphenyl ethers |
| DE3068101D1 (en) * | 1979-07-18 | 1984-07-12 | Ici Plc | Diphenyl ether compounds, and herbicidal compositions and processes utilising them |
| US4353736A (en) * | 1980-01-17 | 1982-10-12 | Ciba-Geigy Corporation | Method of selectively controlling weeds and herbicidal diphenyl ether oxime derivatives |
| EP0034402B1 (en) * | 1980-02-05 | 1984-08-29 | Imperial Chemical Industries Plc | Method of preparing fluorine-substituted diphenyl ether derivatives and fluorine-substituted halogeno benzene derivatives for use therein |
| US4402727A (en) * | 1981-06-04 | 1983-09-06 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted azolylalkyl phenoxyphenoxyalkane-carboxylates as herbicides and plant growth regulators |
| DE3122174A1 (de) * | 1981-06-04 | 1982-12-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte phenoxyphenyl-azolylalkylether, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide und pflanzenwuchsregulatoren |
-
1986
- 1986-04-14 CN CN86102560A patent/CN1008820B/zh not_active Expired
- 1986-04-29 GR GR861126A patent/GR861126B/el unknown
- 1986-04-30 DK DK197586A patent/DK171578B1/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-05-06 CS CS863264A patent/CS268817B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-05-06 AU AU57155/86A patent/AU581138B2/en not_active Expired
- 1986-05-07 DE DE8686730074T patent/DE3664916D1/de not_active Expired
- 1986-05-07 AT AT86730074T patent/ATE45363T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-07 EP EP86730074A patent/EP0201452B1/de not_active Expired
- 1986-05-07 ES ES554711A patent/ES8704510A1/es not_active Expired
- 1986-05-08 DD DD86290057A patent/DD251356B3/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-08 PT PT82536A patent/PT82536B/pt unknown
- 1986-05-09 US US06/861,776 patent/US4751329A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-09 CA CA000508822A patent/CA1250570A/en not_active Expired
- 1986-05-09 IE IE123386A patent/IE58798B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-09 JP JP61105062A patent/JPH0776231B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-09 US US06/861,775 patent/US4719054A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-09 HU HU861931A patent/HU196430B/hu unknown
- 1986-05-09 HU HU884022A patent/HU197755B/hu unknown
-
1995
- 1995-02-20 JP JP7031190A patent/JP2509467B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT82536A (de) | 1986-06-01 |
| JP2509467B2 (ja) | 1996-06-19 |
| US4751329A (en) | 1988-06-14 |
| US4719054A (en) | 1988-01-12 |
| GR861126B (en) | 1986-09-30 |
| ES554711A0 (es) | 1987-04-16 |
| IE58798B1 (en) | 1993-11-17 |
| EP0201452A3 (en) | 1987-07-01 |
| AU5715586A (en) | 1986-11-13 |
| CA1250570A (en) | 1989-02-28 |
| EP0201452A2 (de) | 1986-11-12 |
| CN86102560A (zh) | 1987-01-21 |
| IE861233L (en) | 1986-11-10 |
| DD251356A5 (de) | 1987-11-11 |
| DD251356B3 (de) | 1993-04-01 |
| ATE45363T1 (de) | 1989-08-15 |
| JPH0776231B2 (ja) | 1995-08-16 |
| CN1008820B (zh) | 1990-07-18 |
| DK197586A (da) | 1986-11-11 |
| DE3664916D1 (en) | 1989-09-14 |
| JPS61260096A (ja) | 1986-11-18 |
| HU197755B (en) | 1989-05-29 |
| DK197586D0 (da) | 1986-04-30 |
| HUT40679A (en) | 1987-01-28 |
| EP0201452B1 (de) | 1989-08-09 |
| PT82536B (pt) | 1988-07-01 |
| JPH07316184A (ja) | 1995-12-05 |
| ES8704510A1 (es) | 1987-04-16 |
| CS326486A2 (en) | 1989-08-14 |
| DK171578B1 (da) | 1997-01-27 |
| AU581138B2 (en) | 1989-02-09 |
| HU196430B (en) | 1988-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102527821B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드 | |
| SU671733A3 (ru) | Способ получени производных 15-стероидов | |
| EP0189951B1 (en) | New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process | |
| CS268817B2 (en) | Method of 17-alpha-phenyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-4,15-oestradien-3-on' production | |
| JPS5827280B2 (ja) | シンキナハプテンステロイドノセイゾウホウオヨビ ソレノコウゲンノ セイゾウヘノシヨウ | |
| IL127782A (en) | Process for making 17 asters of 9a, 21 - Dihalo - Pargan - 11b, 17a Diyol - 20 ounces | |
| NO133806B (cs) | ||
| JPH026359B2 (cs) | ||
| US4708823A (en) | 17 α-chloroethynyl pregnane derivatives | |
| JPH0262558B2 (cs) | ||
| US4054563A (en) | Process for the manufacture of spiro compounds of the steroid series | |
| FR2552766A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de derives de la serie du 17 a-hydroxy 19-nor progesterone | |
| JPH0480889B2 (cs) | ||
| CA2427632C (en) | Process for the production of 4-(17.alpha.-substituted-3-oxoestra-4,9-dien-11.beta.-yl)benzaldehyde-(1e or 1z)-oximes | |
| US2734907A (en) | Process for the production of | |
| US3872092A (en) | Novel {66 {hu 9,11{b -Gonadiene-5{60 -ols | |
| US2791585A (en) | Steroid alpha-halo ketals | |
| JP4331478B2 (ja) | ４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシム | |
| US3359282A (en) | -3-oxa-5alpha-androstan-17beta-ols, esters corresponding and intermediates thereto | |
| CA1122591A (en) | .delta. sun15 xx-steroid | |
| US4885117A (en) | Process for the preparation of (Z)-17α-halovinyl steroids | |
| JPH0153680B2 (cs) | ||
| JPH023794B2 (cs) | ||
| HU195670B (en) | Process for production of steroide /2,3-d/ inaxasoles | |
| JPS61112095A (ja) | 新規ステロイドおよびその調整方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20010506 |