CS264719B1 - Pharmaceutical preparation based on hyaluronic acid derivative - Google Patents
Pharmaceutical preparation based on hyaluronic acid derivative Download PDFInfo
- Publication number
- CS264719B1 CS264719B1 CS871523A CS152387A CS264719B1 CS 264719 B1 CS264719 B1 CS 264719B1 CS 871523 A CS871523 A CS 871523A CS 152387 A CS152387 A CS 152387A CS 264719 B1 CS264719 B1 CS 264719B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- hyaluronate
- complex
- moles
- acid derivative
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Riešenie sa týká farmakologického přípravku použitelného v hUmánnej a veterinárnej medicíně. Podstata přípravku spočívá v tom, že obsahuje 0,02 až 3 % hmot. komplexu hyaluronátu alkalického kovu s viacmocným katiónom vybratým zo skupiny Mg2+, Ca2+, Zn2+, Ba2+, Al3+, Cu2+, Zr4+, Cr3+, Fe3+ jednotlivo alebo v zmesi vo fyziologickom roztoku, pričom molárne zloženie komplexu odpovedá 0,1 až 5 mólom hyaluronátu a 1 až 25 mólov koordinovaného katiónu.The solution relates to a pharmacological preparation applicable in human and veterinary medicine. The essence of the product lies in that it contains 0.02 to 3 wt. hyaluronate complex alkali metal with a polyvalent cation selected from the group of Mg 2+, Ca 2+, Zn 2+, Ba2 +, Al3 +, Cu2 +, Zr4 +, Cr3 +, Fe3 + individually or in a mixture in saline, wherein the molar composition of the complex corresponds to 0.1 to 5 moles of hyaluronate and 1 to 25 moles coordinated cation.
Description
Vynález sa týká farmakologického přípravku na báze derivátu kyseliny hyaluronovej, použitelného v humánněj a veterinárněj medicíně.The invention relates to a pharmacological preparation based on a derivative of hyaluronic acid, for use in human and veterinary medicine.
Hyaluronová kyselina patří medzi prirodzene sa vyskytujúce silné polárné polysacharidy označované súhrnným názvom glykosaminoglykány, alebo podlá staršej terminologie mukopolysacharidy. Vyskytuje sa v koži, šlachách, chrupavkách, v sklovci oka, v synoviálnej kvapaline klbových puzdier, v buněčných membránách niektorých mikroorganizmov a podobné. Jej chemická štruktúra sa vyznačuje opakujúcimi sa sacharidickými jednotkami 1-3 glukuronovej kyseliny a 1-4 acetylglukosamínom vytvárajúcimi makromolekulárne reťazce o molekulovej hmotnosti 300 000 až 8 000 000 i viac.Hyaluronic acid is one of the naturally occurring strong polar polysaccharides, referred to collectively as glycosaminoglycans, or, according to older terminology, mucopolysaccharides. It occurs in the skin, tendons, cartilage, vitreous humor, synovial fluid of the joint capsule, in the cell membranes of some microorganisms and the like. Its chemical structure is characterized by repeating saccharide units of 1-3 glucuronic acid and 1-4 acetylglucosamine forming macromolecular chains of molecular mass 300,000 to 8,000,000 or more.
Farmakologické přípravky obsahujúce izolované frakcie kyseliny hyaluronovej prevažne vo formě sodnéj soli, sa používajú například pri líečení zápalových a degeneratívnych chorób klbov u ludí (například Namiki, Toyoshima, Morisaki, 1982, Clinical Orthopedy, 80, 25-32), alebo u hospodářských zvierat (například Asheim, Lindbald, 1976, Acta Veterinarea Scandinavia, 17, 379-394).Pharmacological preparations containing isolated fractions of hyaluronic acid, predominantly in the form of the sodium salt, are used, for example, in the treatment of inflammatory and degenerative joint diseases in humans (e.g., Namiki, Toyoshima, Morisaki, 1982, Clinical Orthopedy, 80, 25-32), or in livestock ( for example, Asheim, Lindbald, 1976, Acta Veterinarea Scandinavia, 17, 379-394).
Ďalšia oblast aplikácie je pri prevencii postoperatívnych zrastov šliach a vazivových puzdier (například Onge, Weiss, Delinger, Balasz, 1980, Clinical Orthopedy, 146, 260-275) a pri liečení ťažko hojacích sa rán (například Rydell, 1970, Acta Orthopedica Scandinavica 41, 307-311).Another field of application is in the prevention of postoperative tendon and fibrous sheath adhesions (e.g. Onge, Weiss, Delinger, Balasz, 1980, Clinical Orthopedics, 146, 260-275) and in the treatment of severely healing wounds (e.g. Rydell, 1970, Acta Orthopedica Scandinavica 41 , 307-311).
V poslednej době sa ako důležitá oblast aplikácie hyaluronátov objavila očná chirurgia, kde rastie používanie týchto derivátov pri náhradách sklovca a ako ochranné médium pri transplantáciách rohovky, alebo implantáoiách intrakamerálnych šošoviek a inde (například Balasz, Pape, 1980, Ophtalmology, 87, 699-705).Recently, ophthalmic surgery has emerged as an important field of application for hyaluronates, where the use of these derivatives in vitreous replacements and as a protective medium in corneal transplants or intra-American lens implants and elsewhere has been increasing (e.g. Balasz, Pape, 1980, Ophtalmology, 87, 699-705 ).
Doteraz používané přípravky obsahujú hyaluronovú kyselinu vo vyčistenej formě, najčastejšie ako sodnú sol vo fyziologickom roztoku. Príkladom takéhoto přípravku je například HEALON vyrábaný firmou Pharmacie vo švédsku. Sú známe i iné přípravky například Hyvisc (Med-Chem Products, lne. Boston Mass. USA) obsahujúce hyaluronát sodný, alebo přípravky založené na kombinácii kyseliny hyaluronovej s keratansulfátmi alebo heparansulfátom, respektive s inými glykosaminoglykánmi pod róznymi obchodnými názvami, ako Arteparon, Reparan a iné.The compositions used so far contain hyaluronic acid in purified form, most often as sodium salt in saline. An example of such a formulation is, for example, HEALON manufactured by Pharmacie in Sweden. Other formulations are known, for example, Hyvisc (Med-Chem Products, Inc, Boston Mass. USA) containing sodium hyaluronate, or formulations based on the combination of hyaluronic acid with keratan sulphates or heparan sulphate respectively with other glycosaminoglycans under various trade names such as Arteparon, Reparan and other.
Účinnost preparátov na báze kyslých mukosaoharidov je obyčajne priamo úměrná ich mernej molekulovej hmotnosti, preparáty s vyššou molekulou sú aplikovatelné pri menších koncentráciách a ich fyziologická účinnost je obyčajne vSčšia. V případe molekulovej hmotnosti nižšej ako 1,5 milióna tieto preparáty třeba dávkovat vo vačšom množstve, čo móže spósobiť problémy pri návrate funkcie oka do póvodného fyziologického stavu.The activity of acid mucosaoharide preparations is usually directly proportional to their specific molecular weight, higher molecule preparations are applicable at lower concentrations, and their physiological effectiveness is usually greater. In the case of a molecular weight of less than 1.5 million, these preparations need to be dosed in larger amounts, which can cause problems in returning the eye function to its original physiological state.
Uvedenú nevýhodu v podstatnéj miere odstraňuje farmakologický prípravok podlá vynálezu, ktorého podstata spočívá v tom, že obsahuje 0,02 až 3 % hmot. komplexu hyaluronátu alkalického 2+ 2+ 2+ 2+ 3+ 2+ 4+ 3+ kovu s viacmocným katiónom vybratým zo skupiny Mg , Ca , Zn , Ba , Al , Cu , Zr , Cr , Fe3+ jednotlivo alebo v zmesi vo fyziologickom roztoku, pričom molárne zloženie komplexu odpovedá 0,1 až 5 mólom hyaluronátu na 1 až 25 mólov koordinovaného katiónu. V tomto přípravku sú účinnou zložkou komplexně zlúčeniny, v ktorých izolované molekuly kyseliny hyaluronovej, najčastejšie, ale nie výlučné vo formě sodnej soli, sú spojené do dvojíc alebo váčších skupin koordinačnou vázbou karboxylových skupin hyaluronátu a katiónmi viacmocných zásad, ako sú Mg2+, Ca2+, Al3+, Zn2+ alebo iných.This disadvantage is substantially eliminated by the pharmacological preparation according to the invention, which comprises 0.02 to 3 wt. an alkali 2+ 2+ 2+ 2+ 3+ 2+ 4+ 3+ metal complex with a multivalent cation selected from Mg, Ca, Zn, Ba, Al, Cu, Zr, Cr, Fe 3+ individually or in a mixture of saline solution, wherein the molar composition of the complex corresponds to 0.1 to 5 moles of hyaluronate per 1 to 25 moles of coordinated cation. In this formulation, the active ingredients are complexes in which the isolated hyaluronic acid molecules, most often but not exclusively in the form of the sodium salt, are linked into pairs or larger groups by coordinating the carboxyl groups of the hyaluronate and polyvalent base cations such as Mg 2+ , Ca 2+ , Al 3+ , Zn 2+ or others.
Vzniknuté dimerné, trimerné alebo viacčlenné komplexně zlúčeniny si ponechávajú vlastnosti hyaluronovej kyseliny, ale pre zdvojenie alebo niekolkonásobnú molekulárnu hmotnost sú roztoky viac tixotropné a vykazujú vSčšiu viskozitu i pevnost gélu, než izolovaná kyselina hyaluronová.The resulting dimeric, trimeric or multi-membered complex compounds retain the properties of hyaluronic acid, but due to doubling or multiple molecular weight, the solutions are more thixotropic and exhibit a higher viscosity and gel strength than the isolated hyaluronic acid.
Túto dimerizáciu možno dosiahnuť pridavkom solí viacmocných katiónov, alebo hydroxidov týchto viacmocných kovov, k vodnému roztoku kyseliny hyaluronovej alebo hyaluronátu alkalického kovu. Vzhladom k vSčšej pevnosti koordinačněj vSzby v porovnaní s iontovou vSzbou alkalických kovov, akým je Na+, alebo K+, nastane prakticky kvantitativné vytesnenie katiónov karboxylovej skupiny a vazba viacfunkčnej koordinovanéj skupiny umožní spojenie dvojice molekulárnych reťazcov hyaluronátov relativné pevnou komplexnou vazbou. U komplexov s katiónmi schopnými olifikácie alebo oxaláoie (Al^+, Zr4+, Cr^+ a iné) sa polyfunkčnosť centrálneho 2+ 4+ atomu ešte zvyšuje, například koordinačné číslo Al je 6, u Zr dokonca 8, pričom karboxyskupina glukuronovej sacharidickej jednotky móže byť viazaná ako jedno alebo dvojdonorový ligand.This dimerization can be achieved by adding salts of multivalent cations, or hydroxides of these multivalent metals, to an aqueous solution of hyaluronic acid or an alkali metal hyaluronate. Due to the increased strength of the coordination bond compared to the alkali metal ion binding such as Na + or K + , a virtually quantitative displacement of the carboxyl group cations occurs and the linkage of the multifunctional coordinated group allows the pairing of the molecular chains of hyaluronates by a relatively strong complex bond. For complexes with cations capable of ligation or oxalate (Al ^ + , Zr 4+ , Cr ^ + and others), the polyfunctionality of the central 2+ 4+ atom is further increased, for example the coordination number Al is 6, for Zr even 8, the carboxyl group units can be bound as a single or dual donor ligand.
Pri poměrně zložitých čistiacich postupoch používaných pri přípravě izolovaných derivátov hyaluronovej kyseliny je riziko depolymerizácie, podporované kyslíkom a katalyzované ťažkými kovmi. Depolymerizáciu spósobujú tažké kovy z vlastného tkaniva (hlavně železokrvného hemoglobinu) a preto je nutné opatrenie počas miešania pri extrakcii (komplexon, dusíková atmosféra).In the relatively complex purification procedures used to prepare the isolated hyaluronic acid derivatives, the risk of depolymerization, supported by oxygen and catalyzed by heavy metals, is a risk. Depolymerization is caused by heavy metals from the tissue itself (mainly iron-blood hemoglobin) and therefore it is necessary to stir during extraction (complexone, nitrogen atmosphere).
Naproti tomu v hotovom přípravku, kde už nenastává intenzívnějšie miešanie a prípravok sa uchovává v tme, prídavok volných kovov natolko nevadí. Použité přibližné ekvimolárne množstvo zaistí dokonalá komplexní! vazbu kovov (čo je to isté ako prídavok chelatónu) pomocou hyaluronovej karboxyskupiny, tedy ich maskovanie a nemožnost katalytického účinku vyvolávajúceho depolymerizáciu. To vyplývá aj z dobrej stálosti - najmenej 1 rok u přípravku podlá vynálezu skladovaného v tme pri nižšej teplote.In contrast, in the finished formulation, where there is no more intense mixing and the formulation is stored in the dark, the addition of free metals does not matter much. The approximate equimolar amount used ensures a perfect complex! the binding of metals (which is the same as the addition of chelatone) by means of a hyaluronic carboxy group, thus masking them and the impossibility of a catalytic effect inducing depolymerization. This also results from good stability - at least 1 year for the preparation of the invention stored in the dark at a lower temperature.
PřikladlEXAMPLE
V apyrogennej destilovanej vodě sa rozpustí pri teplote miestnosti 10 mg kyseliny hyaluronovej vo formě sodnej soli, přidá sa 0,2 mg MgCl2.6H2O a po rozpuštění 8,5 mg NaCl, 0,28 mg Na2HPO^. 2 I^O, 0,04 mg ΝθΗ,,ΡΟ^ a doplní sa na objem 1 ml. Tento prípravok je vhodný pre aplikáciu v očnej chirurgii.In pyrogen-free distilled water, 10 mg of hyaluronic acid as the sodium salt is dissolved at room temperature, 0.2 mg of MgCl 2 .6H 2 O is added and after dissolution 8.5 mg of NaCl, 0.28 mg of Na 2 HPO 4. 2 µl of 0.04 mg ΝθΗ, ΡΟ ^ and made up to 1 ml. This preparation is suitable for application in ophthalmic surgery.
Příklad 2Example 2
V 1 ml apyrogenného fyziologického roztoku sa pri teplote miestnosti rozpustí 15 mg15 mg are dissolved in 1 ml of pyrogen-free saline at room temperature
- 3+ komplexného diméru hyaluronátu sodného, obsahujuceho v molekule v priemere 1 mol Al na každé dva moly hyaluronátu sodného. Prípravok je vhodný pre aplikáciu v klbovej chirurgii i pre dalšie farmakologické účely.- a 3+ complex dimer of sodium hyaluronate containing an average of 1 mol Al per molecule for every two moles of sodium hyaluronate. The preparation is suitable for application in joint surgery and for other pharmacological purposes.
Příklad 3Example 3
V 1 ml apyrogenného fyziologického roztoku sa pri teplote miestnosti rozpustí 10 mg komplexně j zlúčeniny hyaluronovej kyseliny, obsahujúcej na každého 1,5 molu kyseliny hyaluronovej 1 mól Ca . Prípravok je všeobecne použitelný pre aplikáciu v humánnej alebo veterinárnej medicíně.In 1 ml of pyrogen-free saline, 10 mg of a complex hyaluronic acid compound containing 1 mole of Ca for each 1.5 mol of hyaluronic acid is dissolved at room temperature. The formulation is generally useful for administration in human or veterinary medicine.
Příklad 4Example 4
V lml apyrogenného roztoku sa pri teplote miestnosti rozpustí 6 mg NaCl a 10 mg komplexnej zlúčeniny o zložení 1 mól Cr a 2 moly hyaluronátu sodného.In 1 ml of pyrogen-free solution, 6 mg of NaCl and 10 mg of a complex compound of 1 mol Cr and 2 mol of sodium hyaluronate are dissolved at room temperature.
Příklad 5Example 5
Připraví sa vodný roztok rozpuštěním 10 mg hyaluronátu sodného a 0,001 mg ZnSO^.7H2O v 10 ml apyrogenného fyziologického roztoku.An aqueous solution dissolving 10 mg of sodium hyaluronate and from 0.001 mg ZnSO ^ 7H 2 O in 10 ml of pyrogen-free saline.
Přiklad 6Example 6
Připraví sa vodný roztok rozpuštěním 10 mg hyaluronátu sodného a 0,0005 mg Zr(SO^)2 v 5 ml fyziologického apyrogenného roztoku.An aqueous solution is prepared by dissolving 10 mg of sodium hyaluronate and 0.0005 mg of Zr (SO4) 2 in 5 ml of physiological pyrogen-free solution.
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS871523A CS264719B1 (en) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | Pharmaceutical preparation based on hyaluronic acid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS871523A CS264719B1 (en) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | Pharmaceutical preparation based on hyaluronic acid derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS152387A1 CS152387A1 (en) | 1988-11-15 |
CS264719B1 true CS264719B1 (en) | 1989-09-12 |
Family
ID=5349820
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS871523A CS264719B1 (en) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | Pharmaceutical preparation based on hyaluronic acid derivative |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS264719B1 (en) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0507604A2 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-07 | Lifecore Biomedical, Inc. | Ionically crosslinked carboxyl-containing polysaccharides for adhesion prevention |
WO1992020716A1 (en) * | 1991-05-11 | 1992-11-26 | Basf Aktiengesellschaft | Ferric hyaluronates |
US6613897B1 (en) * | 1998-04-30 | 2003-09-02 | Maruha Corporation | Compounds having glucuronic acid derivatives and glucosamine derivative in the structure, process for producing the same and utilization thereof |
-
1987
- 1987-03-06 CS CS871523A patent/CS264719B1/en unknown
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0507604A2 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-07 | Lifecore Biomedical, Inc. | Ionically crosslinked carboxyl-containing polysaccharides for adhesion prevention |
EP0507604A3 (en) * | 1991-04-05 | 1993-10-06 | Ethicon Inc. | Ionically crosslinked carboxyl-containing polysaccharides for adhesion prevention |
US5532221A (en) * | 1991-04-05 | 1996-07-02 | Lifecore Biomedical, Inc. | Ionically crosslinked carboxyl-containing polysaccharides for adhesion prevention |
EP0507604B1 (en) * | 1991-04-05 | 2005-07-20 | Lifecore Biomedical, Inc. | Ionically crosslinked carboxyl-containing polysaccharides for adhesion prevention |
EP1593394A3 (en) * | 1991-04-05 | 2007-08-01 | Lifecore Biomedical, Inc. | Ionically crosslinked carboxyl-containing polysaccharides for adhesion prevention |
WO1992020716A1 (en) * | 1991-05-11 | 1992-11-26 | Basf Aktiengesellschaft | Ferric hyaluronates |
US6613897B1 (en) * | 1998-04-30 | 2003-09-02 | Maruha Corporation | Compounds having glucuronic acid derivatives and glucosamine derivative in the structure, process for producing the same and utilization thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS152387A1 (en) | 1988-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0507604B1 (en) | Ionically crosslinked carboxyl-containing polysaccharides for adhesion prevention | |
EP0827514B1 (en) | Heavy metal salts of succinic acid hemiesters with hyaluronic acid, or hyaluronic acid esters, a process for their preparation, and relative pharmaceutical compositions | |
EP1385492B1 (en) | Use of hyaluronic acid derivatives for the prevention of inflammatory arthritis | |
US20080269165A1 (en) | Use of sulfated glycosaminoglycans for establishing effective labor in women | |
DE4021066A1 (en) | LONG-TERM PROPHYLAXIS AGAINST DISEASES CAUSED BY VIRUSES OR BY UNCONVENTIONAL VIRUSES | |
TWI383796B (en) | Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer | |
EP2465512A1 (en) | Pharmaceutical composition for suppressing pain | |
EP0704216B1 (en) | Gel-like pharmaceutical compositions containing chondroitin sulfate salts suitable for oral administration | |
AP619A (en) | Use of hyaluronic acid or salt for the treatment of a human having a stroke or myocardial infarction. | |
CS264719B1 (en) | Pharmaceutical preparation based on hyaluronic acid derivative | |
EP0406685A1 (en) | Substituted polysaccharides, method for their preparation as well as their use in prophylaxis and treatment of viral diseases | |
JP4210330B2 (en) | Hyaluronic acid receptor binding agent and method of use thereof | |
US11376274B2 (en) | Joint cavity injection preparation and use thereof | |
JPS63156726A (en) | Remedy for bone disease | |
US20030092671A1 (en) | Antithrombotic composition | |
US6458774B1 (en) | Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same | |
EA009209B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a zinc-hyaluronate complex for the treatment of multiple sclerosis | |
JP4633232B2 (en) | Growth factor inducer | |
WO2024080954A1 (en) | Intra-articular gel for tissue and cartilage regeneration | |
KR101947145B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising hyaluronic acid and non-steroidal anti-inflammatory drug and preparation method thereof | |
CN114502134A (en) | Hydrogel based on zinc gluconate and hyaluronic acid ester | |
TR2022015493A2 (en) | INTRA-ARTICULAR GEL FOR TISSUE AND CARTILE REGENERATION | |
AU2002333202A1 (en) | Antithrombotic compositions comprising low molecular wieght heparin and low molecular weight dermatan sulphate |