CS258296B1 - Method of 2-diethylaminoethylester of 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naphthyl) propionic acid' preparation - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru syntézy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy 2-dietyl- aminoetylesteru kyseliny 2- (tetrahydrofur- furyl) -3- (1-naftyl)propionové vzorce I chcooch 2 ch 2 n ( c 2 h 8 | 2 (I) , jehož soli, zvláště hydrogenoxalát, nachá ­ zejí použití v gerontopsychiatrii jako cere- brálně vasodilatační a intelektovou výkon ­ nost zlepšující léčiva. Způsob přípravy lát ­ ky vzorce I podle řešení spočívá v reeste- rifikaci metylesteru kyseliny 2- (tetrahydro- furfuryl) -3- (1-naftyl)propionové 2-dietyl- aminoetanolem za přítomnosti malého množ ­ ství 2-dietylaminoetoxidu sodného jako kata ­ lyzátoru ve vroucím toluenu za pomalého oddestilování směsi toluenu s metanolem a kontinuálního nahražování destilátu čistým toluenem.Solution falls to field synthesis drugs. His subject Yippee way preparation 2-diethyl- aminoethyl ester acid  2- (tetrahydrofuran- furyl) -3- (1-naphthyl) propionic acid formula AND chcooch 2 ch 2 n ( C 2 h 8 | 2 (AND) , whose salts, particularly hydrogen oxalate nachá # they are use in gerontopsychiatrii like cereal brally vasodilatation and intelektovou performance # nity improving drugs. Way preparation lath # ky formula AND according to solution rests in reeste- rification methyl ester acid 2- (tetrahydro- furfuryl) -3- (1-naphthyl) propionic acid 2-diethyl- aminoethanol for presence little Quant # tions 2-diethylaminoethoxide sodium like kata # lysator ve boiling toluene for slow distillation mixtures toluene with methanol and continuous replacement distillate clean toluene.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 2-dietylaminoetylesteru kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové vzorce I ;chcooch₂ch₂n(c₂h_b)₂ The present invention relates to a process for the preparation of 2- (tetrahydrofurfuryl) -3- (1-naphthyl) propionic acid 2-diethylaminoethyl ester of the formula I: chcooch ₂ ch ₂ n (c ₂ h _b ) ₂

Látka vzorce I ve formě hydrogenoxalátu směsi obou možných stereoisomerů (racemátů) se používá v terapii pod generickým jménem naftydrofuryl, a to jak při cévních postiženích periferního typu, tak při poruchách prokrvení mozku. Kromě vasodilatačného účinku zlepšuje mikrocirkulaci a působí positivně na látkovou výměnu ve tkáních. Bylo prokázáno, že zesiluje buněčné dýchání, zlepšuje utilisaci kyslíku, zasahuje do zásobování a využití glukosy, aktivuje cyklus kyseliny citrónové a zvyšuje celkový tkáňový energetický potenciál. Byl u ní prokázán účinek sympatolytický, lokálně anestetický a antiserotoninový; je antagonistou »The compound of formula I in the form of a hydrogen oxalate mixture of the two possible stereoisomers (racemates) is used in therapy under the generic name naphthyrdrofuryl, both in peripheral vascular disorders and in cerebral blood flow disorders. In addition to the vasodilatory effect, it improves microcirculation and has a positive effect on tissue metabolism. It has been shown to enhance cellular respiration, improve oxygen utilization, interfere with glucose supply and utilization, activate the citric acid cycle, and increase overall tissue energy potential. It has been shown to be sympatholytic, locally anesthetic and antiserotonin; is an antagonist »

bradykininu.bradykinin.

Zvýšené prokrvení mozku bylo zjištěno jak po jednorázovém podání, tak i po dlouhodobé léčbě. Bylo prokázáno, že u chronických difúzních arteriosklerotických postižení mozku zlepšuje celkový stav, afektivní poruchy, intelektovou výkonnost i celkovou sociabilitu pacientů. Přitom je velmi dobře tolerována. Je hodnocena jako přínos pro gerontopsychiatrickou praxi (Judge T. G., Urquhart A.: Curr. Med, Res. Opin. _1, 166, 197 2; Bouvier J. B. et al.:Increased blood flow to the brain was found both after single administration and after long-term treatment. It has been shown that in chronic diffuse arteriosclerotic brain disorders, it improves general condition, affective disorders, intellectual performance, and overall patient sociability. It is very well tolerated. It has been evaluated as a contribution to gerontopsychiatric practice (Judge T. G., Urquhart A .: Curr. Med, Res. Opin. 1, 166, 197 2; Bouvier J. B. et al .:

J. Int. Med. Res. 2, 59, 19 74; Lehmann Η. E.: Psychopharmacol. Bull. 12 (2) , 49 , 1976;J. Int. Copper. Res. 2, 59, 1974; Lehmann Η. E .: Psychopharmacol. Bull. 12 (2), 49 (1976);

Hronek J. et al.: Česk. Psychiat. 73, 239, 1977 ; Litoměřický 5. et al:: Farm. Obzor 51,Hronek J. et al. Psychiat. 73, 239 (1977); Litomericky 5. et al :: Farm. Obzor 51,

309 , 1982) .309, 1982).

Příprava látky vzorce I byla popsána celou řadou metod. Nej starší je reakce kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové (směsi dvou racemátů) s 2-dietylaminoetylchloridem ve vroucím 2-propanolu. Použije-li se 2-dietylaminoetylchloridu ve formě hydrochloridu, reakce ve vroucím 2-propanolu se provede za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného. Kyselinu 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl·) propionovou lze též převést na ester vzorce I azeotropickou esterifikací 2-dietylaminoetanolem (Szarvasi E. et al.: Bull. Soc. Chim. Fr.The preparation of the compound of formula I has been described by a number of methods. The oldest is the reaction of 2- (tetrahydrofurfuryl) -3- (1-naphthyl) propionic acid (a mixture of two racemates) with 2-diethylaminoethyl chloride in boiling 2-propanol. When 2-diethylaminoethyl chloride is used as the hydrochloride, the reaction in boiling 2-propanol is carried out in the presence of anhydrous potassium carbonate. 2- (tetrahydrofurfuryl) -3- (1-naphthyl) propionic acid can also be converted to the ester of formula I by azeotropic esterification with 2-diethylaminoethanol (Szarvasi E. et al .: Bull. Soc. Chim. Fr.

1966, 1 838; Belg. pat. 613 547; Fr. pat. 1 363 948; Fr. pat. M 3 843). Kromě těchto evidentních a celkem vhodných metod bylo k přípravě esteru vzorce I použito ještě dalších složitějších a technicky méně výhodných způsobů (Fr. pat. 2 444 033 a 2 444 034).1966, 1838; Belg. U.S. Pat. 613 547; Fr. U.S. Pat. 1,363,948; Fr. U.S. Pat. M 3,843). In addition to these evident and fairly suitable methods, other more complex and technically less advantageous methods have been used to prepare the ester of formula I (Fr. pat. 2,444,033 and 2,444,034).

Nyní bylo zjištěno, že přípravu esteru vzorce I lze velmi výhodně provést reesterifikací známého metylesteru kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové vzorce IIIt has now been found that the preparation of the ester of the formula I can be very advantageously carried out by re-esterification of the known methyl ester of the formula 2- (tetrahydrofurfuryl) -3- (1-naphthyl) propionic acid of the formula II

(II) (Szarvasi E. et al.: Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 1 181) reakcí s 2-dietylaminoetanolem ve vroucím toluenu za přítomnosti malého množství 2-dietylaminoetoxidu sodného jako· katalyzátoru. Při reakci se zvolna oddestilovává směs toluenu s uvolňovaným metanolem a nahražuje se čistým toluenem. Vzhledem k tomu, že metylester vzorce XI může byt připraven ve vysoké čistotě a reesterifikace probíhá bez vedlejších reakcí, je získaný ester vzorce I již jako odparek vysoce čistý a pro převáděni na hydrogenoxalát jej není třeba destilovat. Právě popsaný způsob přípravy esteru vzorce I je předmětem tohoto vynálezu.(II) (Szarvasi E. et al .: Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 1181) by reaction with 2-diethylaminoethanol in boiling toluene in the presence of a small amount of sodium 2-diethylaminoethoxide as a catalyst. In the reaction, a mixture of toluene with methanol released is slowly distilled off and replaced with pure toluene. Since the methyl ester of formula (XI) can be prepared in high purity and the transesterification proceeds without side reactions, the ester of formula (I) obtained is already highly pure as a residue and does not need to be distilled to convert to hydrogen oxalate. The presently described process for preparing the ester of formula I is an object of the present invention.

Dále uvedený příklad je pouhou ilustrací možností vynálezu a není jeho úkolem vyčerpávajícím způsobem popisovat všechny možnosti vynálezu.The following example is merely illustrative of the possibilities of the invention and is not intended to fully describe all possibilities of the invention.

PříkladExample

Ve 25,8 g 2-dietylaminoetanolu se rozpustí 0,23 g sodíku, přidá se 50 ml toluenu a 31,7 g metylesteru kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové (XI) a ze směsi se zvolna přes kolonu oddestilovává směs toluenu s metanolem, která se kontinuálně nahražuje bezvodým toluenem. Po 20 h destilace se oddestiluje 165 ml uvedené směsi a nahradí stejným objemem toluenu. Směs se potom zředí 150 ml toluenu, promyje se při 35 °C vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Ve výtěžku 37,3 g (92 %) získaný odparek představuje surovou, olejovitou basi vzorce I, která je směsí dvou racemátů. Tento^eurový produkt je dostatečně čistý pro převádění na hydrogenoxalát dobré kvality. Za účelem charakterizace a pro změření spekter lze vzorky přečistit destilací; t.v. 204 °C/53 Pa nebo na difúzní vývěvě 189 až 193 °C/3-4 Pa. Analýza i spektra této báze vzorce I potvrzují její identitu.0.23 g of sodium is dissolved in 25.8 g of 2-diethylaminoethanol, 50 ml of toluene and 31.7 g of methyl 2- (tetrahydrofurfuryl) -3- (1-naphthyl) propionic acid (XI) are added and the mixture is slowly added. A toluene / methanol mixture is distilled off through the column, which is continuously replaced with anhydrous toluene. After 20 hours of distillation, 165 ml of the above mixture were distilled off and replaced with an equal volume of toluene. The mixture was then diluted with 150 ml of toluene, washed at 35 ° C with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. In a yield of 37.3 g (92%), the obtained residue is a crude, oily base of formula I which is a mixture of two racemates. This euro product is sufficiently pure to be converted to good quality hydrogen oxalate. For characterization and for measurement of spectra, samples may be purified by distillation; t.v. 204 ° C / 53 Pa or on a diffusion pump 189 to 193 ° C / 3-4 Pa. Analysis and spectra of this base of formula I confirm its identity.

Neutralizací nedestilované báze dihydrátem kyseliny oxalové v acetonu se získá krystalický hydrogenoxalát tající při 111 až 113,5 °C. Podle analýzy vysokotlakou kapalinovou chromatografií obsahuje tato sůl 33,6 % racemátů A a 66,4 % racemátů B. Rekrystalizaci z acetonu se poměr složek posouvá ve prospěch racemátů B; po jediné rekrystalizaci z acetonu obsahuje produkt 28,4 % racemátů A a 71,6 % racemátů B (viz též Evr. pat. přihl. 69 013).Neutralization of the undistilled base with oxalic acid dihydrate in acetone affords crystalline hydrogen oxalate melting at 111-113.5 ° C. According to HPLC analysis, this salt contained 33.6% of racemates A and 66.4% of racemates B. Recrystallization from acetone shifts the ratio of components to favor racemates B; after a single recrystallization from acetone, the product contains 28.4% of racemates A and 71.6% of racemates B (see also European Patent Application 69,013).

Claims (1)

Způsob přípravy 2-dietylaminoetylesteru kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové vzorce IProcess for preparing 2- (tetrahydrofurfuryl) -3- (1-naphthyl) propionic acid 2-diethylaminoethyl ester I W~^CH\W ~ ^CH \ Λ 'Λ ' CX^CH2Z (I) chcooch₂ch₂n(c₂h₅)₂ vyznačující se tím, že se metylester kyseliny 2-(tetrahydrofurfuryl)-3-(1-naftyl)propionové vzorce II (II) reesterifikuje 2-dietylaminoetanolem ve vroucím toluenu za přítomnosti malého množství 2-dietylaminoetoxidu sodného jako katalyzátoru a za oddestilovávání směsi toluenu a metanolu, přičemž tato směs se kontinuálně nahrazuje objemem toluenu.CX ^CH2Z (I) chcooch ₂ ch ₂ n (c ₂ h ₅ ) ₂ characterized in that 2- (tetrahydrofurfuryl) -3- (1-naphthyl) propionic acid methyl ester of formula II (II) is re-esterified with 2-diethylaminoethanol in boiling toluene in the presence of a small amount of sodium 2-diethylaminoethoxide as a catalyst and distilling off a mixture of toluene and methanol, the mixture being continuously replaced by a volume of toluene.