CS253593B2 - Method of pharmaceutically applicable 2-methyl-4-hydrox!-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-(n-2-pyridyl)carboxamide production - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby farmaceuticky použitelného 2-metyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-1,l-dioxid-3-(N-2-pyridyl)karboxamidu, tj. piroxicamu, odpovídajícího vzorci IThe invention relates to a process for the preparation of a pharmaceutically usable 2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3- (N-2-pyridyl) carboxamide, i.e. piroxicam, corresponding to formula I

(I)(AND)

Dále se popisuje nový meziprodukt používaný při shora popsaném způsobu, jakož i způsob jeho přípravy. Tímto meziproduktem je 2-metyl-4-mesyloxy-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid-3-karboxylová kyselina vzorce IIFurther, a novel intermediate used in the above-described process as well as a process for its preparation are described. This intermediate is 2-methyl-4-mesyloxy-2H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide-3-carboxylic acid of formula II

CH₃-SO₂-O ^^I^COOH кчД J1-CH3 | (II) °2CH ₃ -SO ₂ -O ^^ I ^ COOH кчД J1-CH3 | (II) ° 2

Piroxicam se osvědčil jako velmi vhodné protizánětlivé a analgetické činidlo nemající škodlivé účinky, jež obvykle vlastní eteroidům. Způsoby výroby piroxicamu jsou uvedeny v četných finských a jiných patentech, z nichž je možno jmenovat finské patentové spisy č. 51 189, 59 592, 62 297 a 63 573.Piroxicam has proven to be a very useful anti-inflammatory and analgesic agent without the harmful effects it usually possesses for eteroids. Methods of making piroxicam are disclosed in numerous Finnish and other patents, including Finnish Patent Nos. 51,189, 59,592, 62,297 and 63,573.

Nej lepší metoda, pokud jde o výtěžek, je uvedena ve finském patentovém spisu č. 51 189. V souladu s tímto patentovým spisem se ester 3-karboxylové kyseliny odvozené od 3,4-dihydro-4-ОХО-2Н-1,2-benzothiazinkarboxamid-l,1-dioxidu nechá reagovat s alespoň ekvimolárním množstvím aminu obsahujícího žádanou aromatickou část, jíž je v případě piroxicamu pyridyl. Výtěžek dosahovaný při použití této metody se pohybuje okolo 70 %.The best method in terms of yield is disclosed in Finnish Patent No. 51189. In accordance with this patent, a 3-carboxylic acid ester derived from 3,4-dihydro-4-O-O-2N-1,2- benzothiazinecarboxamide-1,1-dioxide is reacted with at least an equimolar amount of an amine containing the desired aromatic moiety, which is pyridyl in the case of piroxicam. The yield obtained using this method is about 70%.

Shora popsaný způsob založený na aminolytické reakci příslušného esteru 1,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 2-aminopyridinu je bezpochyby vhodný pro průmyslovou výrobu vzhledem к výtěžku, jenž se při něm dosahuje a rovněž vzhledem к jeho dalším vlastnostem, jeho nevýhodou však je nutnost použít vysoké teploty, jako je teplota varu xylenu, a nutnost použití velmi dlouhé reakční doby, která obvykle činí více než 20 hodin.The above-described process, based on the aminolytic reaction of the corresponding 1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid ester and 2-aminopyridine, is undoubtedly suitable for industrial production due to its yield and other properties, but its disadvantage is the need to use high temperatures, such as the boiling point of xylene, and the need to use a very long reaction time, which is usually more than 20 hours.

Jak teplota, tak dlouhá reakční doba mají za následek rozklad produktu, jímž se stěžuje čištění tohoto produktu a současně se snižuje výtěžek. Čištění je dále komplikováno zejména tím, že při shora popsaném způsobu vznikají barevné vedlejší produkty, jejichž odstranění vyžaduje četné extrakce a překrystalování, jakož i jiné Čisticí operace, aby bylo možno získat přijatelný finální produkt.Both the temperature and the long reaction time result in decomposition of the product, making it difficult to purify the product and at the same time reducing the yield. The purification is further complicated in particular by the fact that the above-described process produces colored by-products whose removal requires numerous extractions and recrystallizations as well as other purification operations in order to obtain an acceptable final product.

Další způsob výroby piroxicamu, který stojí za zmínku, je uveden ve finském patentovém spisu č. 63 573. Podle tohoto patentového spisu je výchozím materiálem sloučenina obecného vzorceA further noteworthy process for the production of piroxicam is disclosed in Finnish Patent No. 63,573. According to this patent, the starting material is a compound of the formula

ZOF

ve kterém Z znamená isopropoxyskupinu a R₂ v případě, že žádaným produktem je piroxicam, představuje 2-pyridylovou skupinu.wherein Z represents isopropoxy and R ₂ in the event that the desired product as piroxicam, is 2-pyridyl.

Tato sloučenina se uvádí do styku s anorganickou což má za následek odštěpení isopropoxyskupiny. Celkový výtěžek dosahovaný při tomto způsobu je velmi nízký, protože před odštěpením isopropoxyskupiny se rovněž provádí navázání aminoppyidylové skupiny na benzothiazinové jádro, jemuž předchází konverse 3-aceeylderivátu na příslušnou 3-karboxylovou kyselinu. Celkový výtěžek se tedy pohybuje pouze okolo 2 %. Nevýhodami této metody nejsou pouze nízké výtěžky, ale i několikastupňový postup, při němž se pouužvají škoddivá rpzpouštědla, jako benzen, a dále silná kyselina, jako 32% kyselina br·omovodíkpaá, jejímž působením se odštěpuje isopropoxylová skupina. Shora popsaný způsob není pro průmyslovou výrobu vhodný.This compound is contacted with an inorganic compound which results in cleavage of the isopropoxy group. The overall yield achieved in this process is very low since the aminoppyidyl group is also coupled to the benzothiazine core prior to the isopropoxy cleavage, which is preceded by the conversion of the 3-aceeyl derivative to the corresponding 3-carboxylic acid. Thus, the overall yield is only about 2%. The disadvantages of this method are not only low yields, but also a multi-step process using harmful solvents such as benzene, and a strong acid such as 32% hydrobromic acid to remove the isopropoxy group. The method described above is not suitable for industrial production.

Vynález si klade za cíl poskytnout způsob, jmž by bylo možno vyrobit piroxčcam ve velmi dobrém výtěžku a za poidití reakgí, které jsou jednak snadno proveddhelné a jednak rychlé. Vynález se rovněž klade za cíl přípravu ct nejčistšího finálního produktu.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a process which can be prepared in a very good yield and using reactions which are both easy to carry out and quick to carry out. It is also an object of the present invention to provide the purest end product.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby pó^i^c^xcíc^íu, tj. S-meetl-^-hydroxy-^H-l^-ienzzthiazin-1,l-ditxid-3-(N-22ppriddlJkarboxamidu vzorce IAccordingly, the present invention provides a process for the preparation of a polyisocyanate, i.e., S-meetl-4-hydroxy-1H-1H-benzzthiazine-1,1-ditoxide-3- (N-22pididene) carboxamide of formula I

(I) vyzna^iící se tím, že se nechá reagovat 2-ieetll4liessloxχ--2H-l ,1-beezzthiacZn-l ,1-ditxidl3-kcripχylpaá skupina nebt její solvát vzorce II(I) characterized by reacting a 2-methyl-1,4-oxyl-2H-1,1-benzothiazin-1,1-ditxide-13-cipyl group or a solvate of formula II

(II) ^při teplotě v rozmezí 40 a^ž 80 °C v přítomncti! s 2-αiinopyridanei vztrce III h₂n(Ii) ^p s temperature of between 40 and ⁸⁰ ° C in přítomncti! with 2-aminopyridane of III h ₂ n

(III) v inertním rozpouštědle.(III) in an inert solvent.

Výchozí sloučenina vzorce II a 2-amint·tylidia se pou^je v přibližně ekvimolárním m^nCžst^í, zatímco thitnylchltrid se může pouužt v přebytku, např. dvojnásobném mnOž^í. Inertní rozpouštědla vhodná pro podítí zahrnnu! chlorované uhlovodíky jakt ůichlcme-tan nebt 1,2·ldicrltretaа, aceeotitril atd. Reakce je úplná za 2 až 3 hodiny. Případně je také možné pouužt při reakci terciární amin jakt 2,6-diietylpylίdiа, ^kotiv má velice slabý účinek na reakci.The starting compound of formula (II) and 2-aminthyllidium are used in approximately equimolar amounts, while the thitnyl chloride can be used in excess, for example twice as much. Inert solvents suitable for use include: chlorinated hydrocarbons such as 1,2-dichlorotetra, aceeotitrile, etc. The reaction is complete in 2 to 3 hours. Alternatively, it is also possible to use a tertiary amine such as 2,6-diethylpiperidium in the reaction, since it has a very weak effect on the reaction.

Při způsobu podle vynálezu nastává úplná reakce za zcela mírných podmínek. Tak probíhá reakce s 2-aiinopyridanei při mírné teplotě a rychle. Podobně se může pdstranát mmeyltvá skupina za velice mírných podmínek, protože odštěpení nastává ihned pt acylační reakci za poplití zředěného roztoku hydroxidu sodného.In the process according to the invention, the complete reaction takes place under completely mild conditions. Thus, the reaction with 2-aminopyridane proceeds at moderate temperature and rapidly. Similarly, the pstartate may be a yellow group under very mild conditions, since cleavage occurs immediately in the acylation reaction with the dilute sodium hydroxide solution.

Následkem nízké teploty, krátké reakční dtby a mírných podmínek je piroxeαai získaný jakt konečný produkt velice čistý, čímž se může eliminovat ně^Cik stupňů pou^tých pro čištění při známých způsobech. Podobně je následkem výše uvedených faktorů výtěžek vysoký, v průměru 86 %.Due to the low temperature, short reaction time and mild conditions, the resulting product is very pure, whereby some of the steps used for purification in the known processes can be eliminated. Similarly, due to the above factors, the yield is high, on average 86%.

Způsob podle vynálezu dále zahrnuje jeden nečekaný faktor, že není ve způsobu nezbytně zapotřebí akceptoru kyseliny. Zřejmě aprotické rozpouštědlo, použitý N,N-dimetylacetamid, který tvoří solvát s výchozí sloučeninou, účinně katalyzuje acylační reakcí ^-aminoppridinu, čímž není zapotřebí akceptoru kyseliny. Meeiprodukt vzorce IIThe method of the invention further includes one unexpected factor that an acid acceptor is not necessarily required in the method. Obviously, the aprotic solvent used N, N-dimethylacetamide, which forms a solvate with the starting compound, effectively catalyzes the acylation reaction of N-aminoppridine, thereby eliminating the need for an acid acceptor. The intermediate of formula II

(II) je novou sloučeninou. Zejména je pro způsob podle vynálezu výhodné, že uvedený meeiprodukt tvoří solvát s dieetylacetaeidee.(II) is a novel compound. It is particularly preferred for the process of the invention that said intermediate forms a solvate with dieethylacetaeidee.

Příprava meziproduktu /výchozí látky/ se nejlépe provádí hydrogenací be^yl^-mey!-4-eetyroxyrl,2-benziCtiizZn-l,l-dioxid-3-karbcxylátu vzorce IV ¹ The preparation of the intermediate (starting material) is preferably carried out by hydrogenation of butyl-4-methyl-4-methyroxyl-2-benziethylthio-1,1-dioxide-3-carboxylate of formula IV ^.

°2 za přítomno^i N^-dimetylacetamidu a hydrogenačního katalyzátoru v inertním rcipouštёdle. Výchozí látka, benzyl-2-eetyl-4-eetyroxyrl,2-betZiChiizin-l,l-dicxid-3-karboxrlát, se může připravit v téměř teoretickém výtěžku z 4-hydroxyslcučeniny běžným způsobem.In the presence of N, N-dimethylacetamide and a hydrogenation catalyst in an inert solvent. The starting material, benzyl-2-ethyl-4-ethyl-hydroxy, 2-beta-quizine-1,1-dicoxide-3-carboxlate, can be prepared in almost theoretical yield from the 4-hydroxy compound by a conventional method.

Betzir-2-Ineeyr-4-hydrocyrl,2-benziCtiazZn-l,l-dioxid-3-karboxrlát je známou sloučeninou, která je uvedena např. v publikované evropské patentové přihlášce 82 303 978.9.Betzir-2-methyl-4-hydrocyrl, 2-benzi-thiazole-1,1-dioxide-3-carboxlate is a known compound which is disclosed, for example, in published European patent application 82 303 978.9.

Vynález db jasní následující příklady, aniž by ho ometocaly.The invention will be clear from the following examples without sweeping it.

Příklaa.Příklaa.

2-teУy3--3-kbcboxy-e--tsryloyy22H-l, Z-benzooticizzn-l ,l-dioxid-N,N-dieetyracetamid-soCvát.2-tert-3- (3-bicyclo-e) -cryloyyl-22H-1,2-benzooticin-1,1-dioxide-N, N-diethyracetamide-salt.

Roztok, který obsahuje 42,3 g /0,1 mc^o-iu/ bezzyl-2-eetyl-4-eesyloxy-2H-bbeziChiaziz-1,l-dioxid-S-karboxylátu /t.t. 110-112 °C/, 8,7 g /0,1 ^c^o^iu/ N^-dimetylacetamidu a 2 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru, se hydrogenuje 3 hodiny při normálním tlaku a teplotě eííSnzcSi. Kaaalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se cddetSilujt při nižším tlaku, čímž se získá 41,8 g /99,5% ttcriteckéic mnCsSví/ žádaného produktu /t.t. 102-104 °C/.A solution containing 42.3 g (0.1 mc) o-azyl-2-ethyl-4-eesyloxy-2H-benzothiazole-1,1-dioxide-S-carboxylate m.p. 110-112 [deg.] C., 8.7 g (0.1% C, N-dimethylacetamide) and 2 g of 10% palladium on carbon catalyst are hydrogenated for 3 hours at normal pressure and lower temperature. The catalyst was filtered off and the solvent was removed under reduced pressure to give 41.8 g (99.5% of titanium dioxide) of the desired product (m.p.). 102-104 ° C;

Příklad 2Example 2

2-teryl-i-hydroxy-2--l,2-benziCtiazZnzl,l-fioxid-3-/N-2-pyrfdylkarbCxxaeif /piroxicam/2-teryl-1-hydroxy-2-1,2-benzylthiazole, 1-dioxide-3- (N-2-pyrimidylcarbonyl) (piroxicam)

K roztoku, který obsahuje 16,8 g /0,040 ec^C^1u/ meziproduktu připraveného v příkladu a 4,0 g /0,043 molu/ 2-aeinoppyidinu ve 200 ml vroucího 1,2-ficilcrttazu a případněTo a solution containing 16.8 g (0.040 ec) of the intermediate prepared in the example and 4.0 g (0.043 mol) of 2-aeinoppyidine in 200 ml of boiling 1,2-ficilcrttaz and optionally

4,3 g /0,40 molu/ 2,6-fieetylpyrifinu, se přidá za míchání v průběhu 0,5 hodiny 9,5 g /0,08 ^o3^lu/ tiiczylcilcrifu.4.3 g (0.40 mol) of 2,6-diethylpyrifin are added with stirring over a period of 0.5 hours 9.5 g (0.08 µl) of thiyl ylcillifif.

Směs se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem, načež se směs ochladí na 40 °C a postupně se přidá za míchání 500 ml 0,5 N roztoku hydroxidu sodného. Míchá se ještě dalších 1/2 hodiny při teplotě 40 °C. Potom se vodná vrstva odd^í a promyje se eeeylenchloridee, filtruje se a upraví se na mírně kyselé pH pomocí kyseliny octové, načež krystaluje žádaný produkt. Produkt se a suší, čímž se získá 11,4 g /86% teoretického mooství/ ^žádaného ^pro^duktu, ^l.l. ⁹8 a^{ž 2}00 °C >98 %.The mixture was heated under reflux for 2 hours, then the mixture was cooled to 40 ° C and 500 ml of 0.5 N sodium hydroxide solution was added gradually with stirring. Stir for a further 1/2 hour at 40 ° C. The aqueous layer was separated and washed with ethylene chloride, filtered and adjusted to slightly acidic pH with acetic acid, whereupon the desired product crystallized. The product was dried, and thus 11.4 g / 86% of theory mooství / ^aft aného ^P ro ^d uktu ^ll. 8 ^{and 9 2} 00 ° C> 98%.

Claims (2)

1. Způsob výroby farmaceuuiiky pouUitenného 2-meetl-4-hy^droxyy22-l, ^^^e^enoothiaZinl, 1УiixiУ-3- (Ы-2“РР1Гс1у1) karboxamidu vzorce1. A process for producing 2-farmaceuuiiky pouUitenného meetl-4-hydroxy-roxyy22 ^d l ^^^ e ^ enoothiaZinl, 1УiixiУ-3- (2-Ы "РР1Гс1у1) carboxamide of the formula OH (I) vyznaa^í^ se tím, že se 2-meellp4pmeeyloxy-2H-P,2-reuzoihiazZnnp,lyyiyχУpзp-aarboУllová kyselina vzorce II (II) nechá v inertním rozpouštědle reagovat s 2-aminoppridňnem v thžinllihlitžčlr.The OH (I) is characterized by reacting 2-methylpolyoxy-2H-β-2-reuzo-thiazol-2-yl-β-α-carbonyl acid of formula (II) in an inert solvent with 2-aminopridine in thionyl carbonate. 2. Způsob podle bodu 1, vyznaa^ící se tím, že se reakce provádí rovněž V př^mnonsi terciárního aminu, jako 2,6-dimeUtlpyliУinr.2. The process of claim 1, wherein the reaction is also carried out in the presence of a tertiary amine, such as 2,6-dimethylpyridine.