CS253243B1 - Method of 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine preparation - Google Patents

Abstract

Řešení se týká způsobu přípravy l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu redukcí l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu bis (2-methoxyethoxy)-natriumaluminiumhydridem. Tento nový přístup k přípravě l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu byl vypracován v souvislosti s technologií přípravy významného diuretika Clopamidu. Nová metoda má význam z hlediska přípravy látky v provozním měřítku ve vysokém výtěžku a čistotě.The solution relates to a method of preparation 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine reduction of 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidine bis (2-methoxyethoxy) -natural aluminum hydride. This new approach to prepare 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine was drawn up in the context of with the technology of preparing a major diuretic Clopamid. The new method is important in terms of the preparation of the substance in service scale in high yield and purity.

Description

Předmětem vynálezu je způsob přípravy l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu I z 1-nítroso-ois-2,6-dimethylpiperidinu II redukcí bis(2-methoxyethoxy)-natriumaluminiumhydridem. .The present invention provides a process for the preparation of 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine I from 1-nitroso-2,6-dimethylpiperidine II by reduction of bis (2-methoxyethoxy) sodium aluminum hydride. .

Způsob přípravy l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu, jmenovitě v technickém měřítku se stal předmětem našeho zájmu, protože je základním meziproduktem synthesy diuretika Clopamidu (1-(4-chlor-3-sulfamoylbenzamido) 2,6-dimethylpiperidinu).The process for the preparation of 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine, namely on a technical scale, has become of our interest since it is an essential intermediate of the synthesis of the diuretic Clopamide (1- (4-chloro-3-sulfamoylbenzamido) 2,6-dimethylpiperidine).

Synthetické přístupy k l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu byly v literatuře několikráte popsány z příslušného 1-nitrosoderivátu a to jednak zinkem v prostředí kyseliny octové (E. Jucker, A. Lindenmann, Helv. Chin, Acta 45 (7) 2 316 (1962), dále dithioničitanem sodným ve vodném prostředí (C. G. Overberger se spol., J. Org. Chem. 22, 858 (1957) a dále pak hydridem lithnohlinitým (C. G. Overberger se spol., v j. Am. Chem. Soc. 77, 4 100 (1955)). Přestože pro tento typ redukce bylo již použito komplexního hydridu, tato redukce nebyla dosud popsána bis(2-methoxyethoxy)-natriumaluminiumhydridem a literární zprávy o použití Synhydridu při redukci N-nitroso derivátů na N-amino látky jsou velmi vzácné.Synthetic approaches to 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine have been described several times in the literature from the corresponding 1-nitrosoderivative, both by zinc in acetic acid (E. Jucker, A. Lindenmann, Helv. Chin, Acta 45 (7)). 2 316 (1962), sodium dithionite in aqueous medium (CG Overberger et al., J. Org. Chem. 22, 858 (1957), and lithium aluminum hydride (CG Overberger et al., J. Am Chem. Soc., 77, 4 100 (1955)) Although a complex hydride has already been used for this type of reduction, this reduction has not yet been described by bis (2-methoxyethoxy) sodium aluminum hydride and literature reports on the use of Synhydride to reduce N-nitroso derivatives to N- amino compounds are very rare.

V rámci snahy o optimalizaci přípravy l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu byl vypracován technologicky jednoduchý způsob redukce l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu bis (2-methoxyethoxy)-natriumaluminiumhydridem v prostředí inertních organických rozpouštědel, jmenovitě toluenem při teplotách 20 až 60 °C. Po ukončení reakce se provede rozklad vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu a po zahuštění oddělené organické vrstvy se žádaná látka vyčistí destilací při 65 až 80 °C/6,665 kPa. Výhodou nového postupu jsou vysoké výtěžky (95 až % teorie) a získaná látka má vysoký obsah žádaného l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu.In an effort to optimize the preparation of 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine, a technologically simple method of reducing 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidine with bis (2-methoxyethoxy) sodium aluminum hydride in inert organic solvents, namely toluene, has been developed. at temperatures of 20 to 60 ° C. After completion of the reaction, the reaction is quenched with an aqueous alkali metal hydroxide solution and after concentration of the separated organic layer, the desired material is purified by distillation at 65-80 ° C / 50 mm Hg. An advantage of the new process is high yields (95 to% of theory) and the substance obtained has a high content of the desired 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine.

Příklad provedení:Example:

V toluenu (100 ml) se rozpustí l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidin (71,1 g) a za míchání a příchlazování se příkape toluenový roztok bis(2-methoxyethoxy)-natriumaluminiumhydridu (355,2 ml o koncentraci 627 g/1) takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nepřesáhla °C. Po přidání veškerého hydridu se míchá ještě 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se provede rozklad vodným roztokem hydroxidu draselného (200 g v 500 ml). Toluenová vrstva se oddělí, protřepe se nasyceným roztokem chloridu sodného (3x 100 ml) a po odpaření toluenu se získá 60,3 g produktu, obsahujícího podle GC-chromatografie 81 % l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu, který se čistí frakční destilací, přičemž žádaný piperidin přechází v rozmezí 65 až 80 °C při 6,665 kPa jako bezbarvý olej.1-Nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidine (71.1 g) was dissolved in toluene (100 ml) and a toluene solution of bis (2-methoxyethoxy) sodium aluminum hydride (355.2 ml at 627 concentration) was added dropwise with stirring and cooling. g / l) at a rate such that the temperature of the reaction mixture does not exceed ° C. After all the hydride had been added, it was stirred for 1 hour at room temperature, followed by decomposition with aqueous potassium hydroxide solution (200 g in 500 ml). The toluene layer was separated, shaken with a saturated sodium chloride solution (3 x 100 mL), and after evaporation of toluene, 60.3 g of a product containing 81% of 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine were purified by GC chromatography and purified. by fractional distillation, the desired piperidine being converted to a colorless oil in the range of 65-80 [deg.] C at 50 mmHg.

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION

Claims (2)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUOBJECT OF THE INVENTION 1. Způsob přípravy l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu redukcí l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu vyznačený tím, že redukce se provádí bis(2-methoxyethoxy)natriumaluminiumhydridem v prostředí inertního organického rozpouštědla, s výhodou toluenu.Process for the preparation of 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidine by reduction of 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidine, characterized in that the reduction is carried out with bis (2-methoxyethoxy) sodium aluminum hydride in an inert organic solvent, preferably toluene . 2. Způsob podle bodu 1. vyznačený tím, že se k redukci použije 0,1 až 0,5 mol přebytek bis(2-methoxyethoxy)natriumaluminiumhydridu.2. Process according to claim 1, characterized in that from 0.1 to 0.5 mol excess of bis (2-methoxyethoxy) sodium aluminum hydride is used for the reduction.