CS248743B2 - Production method of the 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-/p-fluor-benzylamino/-pyridingluconate - Google Patents
Production method of the 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-/p-fluor-benzylamino/-pyridingluconate Download PDFInfo
- Publication number
- CS248743B2 CS248743B2 CS853157A CS315785A CS248743B2 CS 248743 B2 CS248743 B2 CS 248743B2 CS 853157 A CS853157 A CS 853157A CS 315785 A CS315785 A CS 315785A CS 248743 B2 CS248743 B2 CS 248743B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- water
- ethoxycarbonylamino
- solution
- gluconic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/10—Polyhydroxy carboxylic acids
- C07C59/105—Polyhydroxy carboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. aldonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Řešení se 'týká způsobu výroby 2-amino-3-ethoxykarbonyliaimiinio-6-(p-fluorbenzy lamino J-pyridínglukonátu, který spočívá v tom, že se nechá z-reagovat 2-amtaio-3-etlioxyk:arbonylaminio-b- (:prffl^<erЬenzylamrr^o) -pyridin za · přítomnosti .rozpouštědla nebo bez něho s kyselinou gluikainioivou nebo s Jejím a-laktoinem ve směsi rozpouštědla s vodou, při teplotách mezi. 20 až 140 °C.The present invention relates to a process for the preparation of 2-amino-3-ethoxycarbonylaminoimino-6- (p-fluorobenzylamino) pyridine gluconate, which comprises reacting 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-b- ( : Propylene glycol) pyridine in the presence or absence of a solvent, with or without gluconic acid or its α-lactoin in a solvent / water mixture, at temperatures between 20 ° C and 140 ° C.
Uvedená sloučenina- .se používá pro výrobu léčiv,, .především roztoků.The compound is used in the manufacture of medicaments, in particular solutions.
Vynález se týků způsobu výroby 2-amino-3-ethoxy;karbonylamino!-6-(p:-fIuioirbenzylaiminoj-pyridi^nglukqnátu.The invention relates to a process for the preparation of 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6- (p-fluorobenzylaminoimin) pyrimidine glucanate.
V německém patentovém spise č. 1 795 858 j:e popsán 2-a.minol-3-ethoxykairbonylaminoi-6- (p -f luorbenzylamino) -pyridinhydrochloirid. Sloučenina působí proitizánětlivě a analgeťicky. Pro výrobu farmaceutických přípravků je vhodný 2-amino-3-ethoxykarboinyIamino-6- (p-f luoirbenzylaiminoi) -pyridinmaleát.In German Pat. No. 1,795,858 J. E described a.mino 2-L 3-ethoxykairbonylaminoi-6- (p -F luorbenzylamino) -pyridinhydrochloirid. The compound acts pro-inflammatory and analgesic. 2-Amino-3-ethoxycarboinylamino-6- (pfluorobenzylamino) -pyridine maleate is suitable for the manufacture of pharmaceutical preparations.
Pro aplikaci účinné látky ive formě roztoku, jsou ale tyto soli s ohledem na jejich malou rozpustnost, špatnou stabilitu v roztoku a nedostatečnou! snášenlivost pro žíly, jen málo vhodné.However, due to their low solubility, poor solution stability and insufficient stability, the salts are suitable for application in the form of a solution. tolerability for veins, little suitable.
Je proto úlohou vynálezu vyrobiti další vhodné formy přípravku obsahujícího 2-amino-3-ethoixykarbonyl!alminioi-6-(p-fluoirbenr zy lamino)-pyridin;, například injilkovatelné roztoky.It is therefore an object of the present invention to provide other suitable formulations comprising 2-amino-3-ethoxycarbonyl-amino-6- (p-fluoro-benzylamino) -pyridine, for example injectable solutions.
S překvapením bylo zjištěno, že je .možné připravit stabilní farmaceutické přípravky z 2-amino-3-ethioxykarbonylamino-6-(p-fluorbenzylaminoj-pyridinglUkonátu, a to zejména roztoky. Kromě tohlo se ukázalo, žeSurprisingly, it has been found that it is possible to prepare stable pharmaceutical preparations from 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6- (p-fluorobenzylamino) -pyridinglUconate, especially solutions.
2-aminoi-3-ethiOxykárbanylamiino-6- (ιρ-f luorbenzylaminoj-pyridiingluíkonát se při intraveinózním dávkování lépe snáší než ostatní známé solí 2-anňno-3-ethoxykarboinylamino-6- (p-fluorben.zy lamino) -pyridinu.2-Amino-3-ethoxycarbanylamino-6- (β-fluorobenzylamino) -pyridingluconate is better tolerated at intraveinous dosing than the other known salts of 2-amino-3-ethoxycarboinylamino-6- (p-fluorobenzylamino) -pyridine.
2-Amino-3-ethoxykairbanylamino-6-(p-fluarbeinzylamino) pyridin používaný pro. výrobu glukoinátu je popsán ve zveřejněném spisu DE—OS č. 31 35 519.2-Amino-3-ethoxycarbanylamino-6- (p-fluorobenzylamino) pyridine used for. the production of glucoinate is disclosed in DE-OS 31 35 519.
2.-A)miino-3-ethoxykarbonylaimino-6-(p-fluorbenzylamino j-pyridinglukonát se vyrábí reakcí 2-a.m;inio-3-ethoxyikarboinyiamino-6-(p-fluorben.zylam,ino)-pyirid;inu s kyselinou glukoinovou nebo, <S-laktonem kyseliny glukonové. Tato reakce se může .prioivádět za přítomnosti rozpouštědla nebo- bez ‘něho, při teplotách .mezi 20 aiž 140 °C, s výhodou 50 až 120 °C.2.-A) miino-3-ethoxycarbonylaimino-6- (p-fluorobenzylamino) -pyridingluconate is produced by reacting 2-amino-3-ethoxy-carboinylamino-6- (p-fluorobenzylamino) -pyridine with an acid This reaction may be carried out in the presence or absence of a solvent at temperatures between 20 ° C and 140 ° C, preferably 50 ° C to 120 ° C.
Jako; rozpouštědla přichází v úvahu například nižší alkoholy (například s 1 až 6 atomy uhlíku jako methanol, ethanol, n-propanol, isopropamol, n-butanol, 1,2-propandiol, 1,4-butandiol, n-pentlanol, 3-pentanol, nlhexanol), nižší ketony (například s 1 až 6 atomy uhlíku jako aceton, 2-buitanoin, methylisobuitylketon, piolyailkyleinglykoly), přičemž alky len znamená skupinu· se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku)’ s molekulární hmotností mezi 190 až 7 500 a cyklické nasycené alkoholy se 4 až 8, s výhodou 4 až 6 atomy uhlíku, jako; například glykolfuirol, jakož i farmaceuticiky použitelné organické kyseliny a směsi těchto prostředků s vodoiu.As; for example, lower alcohols (e.g., 1 to 6 carbon atoms such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropamol, n-butanol, 1,2-propanediol, 1,4-butanediol, n-pentlanol, 3-pentanol, lower ketones (e.g. having 1 to 6 carbon atoms such as acetone, 2-buitanoin, methylisobuitylketone, piolyailkyleinglycols) wherein alkylene is a 2, 3 or 4 carbon atom) having a molecular weight of between 190 and 7,500 and cyclic saturated alcohols of 4 to 8, preferably 4 to 6 carbon atoms such as; glycolfuirol, as well as pharmaceutically usable organic acids and mixtures of these with water.
Jestliže se místo kyseliny glukonové použije d-lakton kyseliny glukonové, musí být přítomno určité množství vody (například 1 mol vody na 1 mol laktonu). á-Laktoln kyseliny glukonové je výhodné používat například proto, že se prodává v krystalické formě a rychle se ve vodě hydrolyzuje na kyselinu gluikonoyou. Výroba se může provádět například následovně:If d-lactone of gluconic acid is used instead of gluconic acid, some water (e.g. 1 mol of water per 1 mol of lactone) must be present. The .alpha.-lactone of gluconic acid is advantageous to be used, for example, because it is sold in crystalline form and rapidly hydrolysed in water to gluconic acid. Production can be carried out, for example, as follows:
mol 2-amtno-3-ethaxykarbonylamiin|o-6- (p-fluorbenzylamino) -pyridinu se popřípadě suspenduje v rozpouštědle (ethanolu, 1,2-propandiolu) a doplní se roztokem 1 molumole of 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6- (p-fluorobenzylamino) pyridine is optionally suspended in a solvent (ethanol, 1,2-propanediol) and made up to 1 mole
3-laikitonu kyseliny glukonové v rozpouštědle obsahujícím vodu (ethanolu, 1,2-propandiolu), připraveným při teplotě .mezi 20 až 140 stupni Celsia, nebo 1 molem .kyseliny glukonové s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla.3-laikitone of gluconic acid in a solvent containing water (ethanol, 1,2-propanediol) prepared at a temperature between 20 to 140 degrees Celsius, or 1 mole of gluconic acid with or without solvent.
Reakční směs se nechá ještě nějakou dobu, popřípadě za zahřívání (50 až 70 °C) doreagovati a potom·, se přítomné rozpouštědlo odpaří. Zbylý zbytek se odpaří dodatečně s alkoholem a při zvýšené teplotě se usuší ve vaikuu.The reaction mixture is allowed to react for some time, optionally with heating (50 to 70 ° C), and then the solvent is evaporated off. The remaining residue is subsequently evaporated with alcohol and dried in vacuo at elevated temperature.
Získá se sůl ve výtěžku 90 %. T. t.: 117 až 123 °C.The salt was obtained in a yield of 90%. Mp: 117-123 ° C.
2-Amino-3-etihoxykarbionylamino-6-(p-fluorbenzylamtaoi)pyr.idingluk’onát je stabilní a. nemá sklon ke zbarvování v důsledku reakce s volnou bází, popřípadě oxidací, jak to lze pozorovat například u hydriqchlioridu.2-Amino-3-ethoxycarbionylamino-6- (p-fluorobenzylamido) pyridyl gluconate is stable and does not tend to stain due to reaction with the free base or oxidation, as is observed, for example, in hydrochloride.
2-Amino-3-et.hoxylkarboinylaim:iino-6-(p-flnoirbenzyllaiminojpyridinglukoinát se jproto obzvláště dobře hodí pro· výrobu farmaceutických přípravků. 2-Amino-3-ethoxykarbonyliamino-6- (p;-f luoirb enzy lamino;) -pyridingluikonát je těžko, rozpustný ve vodě, přídavkem fyziologicky nezávadné organické kyseliny, například kyseliny mléčné, kyseliny glukuronové a/nebo kyseliny glukoniové se rozpustnost zvýší. Rozpustnost se zvýší zejména přídavkem; přebytku kyseliny glukonové.2-Amino-3-ethoxycarbonylaimino-6- (p-fluorobenzyllaimino) pyridine glucoinate is therefore particularly well suited for the manufacture of pharmaceutical preparations. The pyridingluiconate is poorly soluble in water by adding physiologically acceptable organic acids such as lactic acid, glucuronic acid and / or gluconic acid to increase solubility, in particular by adding an excess of gluconic acid.
Pro výrobu stabilních, injiikoviatelných roztoků 2-aiminjo-3-etihoxyikarbanylamino;-6- (p-fluioirbemzylamiino jpyiridiingluikoinátu se jako rozpouštědla hodí fyziologicky nezávadné prostředky jako například směsí polyethylenglykolu s vodou nebo směsi glykofurolu s vodou a směsi poilyethylenglykolu s vodiou nebio směsi glykofurolu s vodou a směsi pOlyethylenglykoilu, glykofurolu a vody popřípadě za1 přídavku obvyklých stabilizujících prostředků a pomocných.' látek. Takovéto roztoky obsahují s výhodou přebytek volné kyseliny glukonové.Physiologically acceptable compositions such as mixtures of polyethylene glycol with water or mixtures of glycofurol with water and mixtures of poilyethylene glycol with water are suitable as solvents for the preparation of stable, injectable solutions of 2-aimino-3-ethoxycarbanylamino; and mixtures pOlyethylenglykoilu, glycofurol and water, optionally with one addition of conventional stabilizing agents and excipients. 'compounds. Such solutions preferably contain excess free gluconic acid.
Například se volí minimálně jednonásobný, ze jména, .ale jedno- až šesitinásobný, s výhodou divou- až čtyřnásobný molární přebytek [vztaženo; na 2-amino-3-ethaxykarbonylaminoi-6- (p-f luoirbeinzyllamina) -pyridíngluikonát] kyseliny glukonové.For example, a molar excess of at least one, by name, but one to six times, preferably a ferocious to four, molar excess is chosen. to 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6- (p-fluorobenzyl-amino) -pyridine-gluconate] -gluconic acid.
Kyselina glukloinolvá se .může vyrobit například zahříváním vodného roztoku á-laktoinu kyseliny glukonové po dobu minimálně 30 minut na. 60 až 70 °C.Glucloinolvate acid can be prepared, for example, by heating an aqueous solution of a-lactoin gluconic acid for at least 30 minutes at room temperature. Mp 60-70 ° C.
δ-Laktoin kyseliny glukonové existuje v krystalické formě, takže je obecně pro praxí vhodnější, vyrobit kyselinu gluikonovioiu vždy hydrolýzou laktoniu. Přídavkem kyseliny se získá kyselá hodnota pH. Přitom seThe δ-lactoin of gluconic acid exists in crystalline form, so it is generally more convenient in practice to produce gluconic acid always by hydrolysis of lactonium. Addition of an acid gives an acidic pH. Doing so
Používané pOilyethylenglykoly mohou mít například následující rozmezí molekulárních hmotností:The polyethylene glycols used may have, for example, the following molecular weight ranges:
Tabu 1к a 1 dioiporuičuje nepřekročit hodnotu pH 2,0, neboť jiriaík se zhorší sinášenJLwost, potřebná pro aplikaci do žíly;Tables 1 and 1 suggest that the pH should not exceed 2.0, since the sulfur will deteriorate in the sowing required for vein administration;
Roztoky ž-amiiínioi-S-ethoixykiarboinylamiinoH -6-(p-flwjrbmzyhaMno).ipyrWngluk'oniátui v uvedených rozpouštědlech lze získat tím, že se 2-amtoO!-3-eithoixykarboiriyLaminiOi-6’ (p-fluorbenzylaminoij^pyridiiin isimísí s přebytkem kyseliny glukonové nebo á-taktoinem kyseliny glukonoivé a příslušným rozpouštědlem (směsí polyethyleínglyikolu s vodou, smělsí glyikofurolu s vodou, směsí piolyetihylenglykolu, glykolifurolu a vody), například mííeháním nebo su-spenidiaváiním. při teplotě mezi 20 až 80> QC pod atmosférou dusíku.Solutions of .beta.-amino-S-ethoxycarbonylamino-6- (p-fluorobenzoyl) piperidine gluonate in said solvents can be obtained by substituting 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6 '(p-fluorobenzylamino) pyridine in the above solvents. gluconic acid, á-taktoinem glukonoivé and an appropriate solvent (mixtures polyethyleínglyikolu with water glyikofurolu the mixtures with water, with a piolyetihylenglykolu, glykolifurolu and water), for example SU-mííeháním spenidiaváiním. at a temperature between 20 to 80> Q C under nitrogen.
Jestliže se přitom1 použije místo· kyseliny gllBikOnové ó-laikiton kyseliny gluikonové, je nezbytná přítiomn/oist vody, a sice minimálně 1 molu vody, vztažena na 1 mol á-laktionu kyseliny gluikonové;In this case, if 1 -laikitone of gluconic acid is used in place of gilbikonic acid, it is necessary to have at least 1 mole of water, based on 1 mol of lactonic acid lactone;
Roztoky 2-amino-3-ettoxykaírboiuyla(mino-6h(p-fluioirbe:nzylaim)iniO/)!-pyiridinglukioinátu podle vynálezu eibsíahlutjí například 10 až 50. zejména 20 až 40, s výhodou 35 mg volné báze na 1 ml. Obsah 2-ammu-3-eithoxykarboinylamini0i-6-( p-filuioirbenzyliamino) -pyridinglukonátu v iniji/kovaitelném roztoku je například aisi 55 mg/mt.The solutions of 2-amino-3-ethoxycarbonyl ( mino-6h (p-fluorobenzylimine) imine) -pyridine gluioinate according to the invention are for example 10 to 50, in particular 20 to 40, preferably 35 mg of free base per ml. For example, the content of 2-amino-3-methoxycarboinylamino-6- (p-filobenzyl-amino) -pyridingluconate in the iniquible / curable solution is at least 55 mg / mt.
Roztoky s trojnásobným popřípadě čtyřnásobným molárním preb ytkem к yse'1 in у glukonoivé. miaijí hodnotu pH 3 až 4 a zůstávají i po sedmidenní doibě skladování při 25 °C a, na denním světle, jakož. i po sedmldeinním stání v chladničce při 7 0,C jasně rozpuštěné be*z tvorby /krystalů, popřípadě zákalu. Roztoky vyrobené podle vynálezu vykazují tedy nepřesnosti сю» se týká stability a zlepšené skJadovateilinbsti.Solutions with triple or quadruple molar excess k yse'1 in у gluconic. they have a pH of 3 to 4 and remain in daylight, even after 7 days of storage at 25 ° C. even after standing for seven days in the refrigerator at 70 ° C, the solution is clearly dissolved from the formation of crystals or turbidity. Thus, the solutions produced according to the invention show inaccuracies in terms of stability and improved stability.
Jlaiko rozpouštědla přichází v úvahu například směsi polyethylenglykiolu s vodou, které obsahují 10 až 95 ’%·, zejména 30 až 60, s výhodou 40 % p/olyethylenglykolu (u·važioiváma vždy hmoitnloistni procenta), (použitý polyethyleinglykoil imá s výhodou průměrnou molekulární hmotnost 200 až 600, zejména pak 300 až 400); nebo směsi glykofurailu ai vody, které obsahují 10 laž 95 °/o, zejména 40 % glýkolfuirolu. V úvahu přicháizí i směsi polyeithylenglykolu, gilykolfuraliu a vody. Jedna zejména výhodná forma. provedení obsah/dje asi 40 % polyeithyleinglyklolu s (průměrnou molekulární hmotností asi 400 a 60 % vody nebo 20 glykolfuralu a 80 % vody.Suitable solvents are, for example, mixtures of polyethylene glycol with water which contain 10 to 95%, in particular 30 to 60, preferably 40% p / ol of ethylene glycol (in each case always the percentage), (the polyethylene glycol used preferably has an average molecular weight 200 to 600, in particular 300 to 400); or mixtures of glycofurail and water containing from 10 to 95%, in particular 40% of glycolfuirol. Mixtures of polyeithylene glycol, gilycolfuralium and water are also contemplated. One particularly preferred form. the content / d is about 40% polyeithyleinglyclol with an average molecular weight of about 400 and 60% water or 20 glycolfural and 80% water.
Poilyetihyileinglykoly používané podle vynálezu mají obecný vzorecThe poly (ethylene glycol) glycols used according to the invention have the general formula
H|(OCH2CH2)nOH kde m je číslo vyplývající z molekulové hmotnosti sloučeniny, a ipnoidávají' se pod označením CARBOWAX nebo LUTROL (viz Η. P.H | (OCH 2 CH 2 ) n OH where m is a number derived from the molecular weight of the compound, and are ipnoidized under the designation CARBOWAX or LUTROL (see P.P.
Fiedlier Editio Caintor Aulendorf. Lexikon derFiedlier Editio Caintor in Aulendorf. Lexikon der
Hilfsstoffe fůr Phiairmazie, Kosmetik und angrenzeinide Gebieitei, 1981, str. 726 a násl.).Hilfsstoffe fur Phiairmazie, Kosmetik und angrenzeinide Gebieitei, 1981, p. 726 et seq.).
pokračování tabulky 1continuation of Table 1
Polyethylenglykoly rozmezí molekulárních hmotností·Polyethylene glycols of molecular weight range ·
Glykolf urol (itetralhydroifurylalkohol-pol yethylenglykoletheir) má molekulární hmotnosti asi 190, a je málo toxický a je proto vhodný jako médium pro injekční roztoky [R. Budden, ArZneimittelforsiChung 28 (II), 1586 (1Ш8)}.Glycolf urol (itetralhydroifuryl alcohol-pol yethylene glycoletheir) has a molecular weight of about 190 and is of low toxicity and is therefore suitable as a medium for injection solutions [R. Budden, ArZneimittelforsiChung 28 (II), 1586 (1-8)}.
Toto· rozpouštědlo je rovněž komerčně dostupné;This solvent is also commercially available;
Injekční roztoky podlí© vynálezu mohou vedle toho obsahoval /ještě stabilizátory a/ /nebo, antioxidlalnty· jako například natríuímdisuilfit, aicetoininaitiriumidisulfíit, kyselinu ethylmdiamiutet iraoctevou, kyselinu askor bórou apod*The injectable solutions according to the invention may additionally contain stabilizers and / or antioxidants such as disulphite, aicetoininaitirium disulphite, ethyl diamineutetraacetic acid, boron ascoric acid and the like.
Podle jediné výhodné.· formy provedení vynálezu jsou roztoky sterilní a jsou plněny do sterilních nádrží ^například do· ampulek. Prostředky pro Siterilizacl· těchto .roztoků Jsou známy ze stavu techniky. Je výhodné, když se -roztoky plní db ampulek za sterilních (podmínek, jakož i pod sterilní atmosférou dusíku.According to a preferred embodiment of the invention, the solutions are sterile and are filled into sterile containers, for example ampoules. Compositions for theiterilization of these solutions are known in the art. It is preferred that the solutions be filled with the ampoule under sterile conditions and under a sterile nitrogen atmosphere.
Syntéza 2-amiiinjoi-3-ethoxyikanbonylamino-b-íp-flUorbenzylalminoJ-pyridingÍlulkonátuSynthesis of 2-Amino-amino-3-ethoxy-cyanobonylamino-b-β-fluorobenzylamino-β-pyridinyl ilconate
P ř í к 1 a d 1Example 1 a d 1
3,043 g (0,01 molu) 2-amino-3-ethoxykairbony lamino-6- (p -fluorů enzylamino;) -pyridinu se suspenduje v 10 ml absolutního ethanolu pod atmosférou dusíku a, doplní se roztokem 1,781 g (0,01 miollu) δ-laktonu glukoinové kyseliny v 10 ml vtoldy, připraveného během· 30 imiinut při teplotě 60 °C. Zahřívá se asi 15 minut na. 70' °C, až vznikne jasný roztok, zahustí se ve vakuu při 60 aC do sucha. Zbylý zbytek se ještě jedinou odpaří s IQ ml absolutního· alkoholu a usuší při 50 °C ve viakuiu.3.033 g (0.01 mol) of 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6- (β-fluorosylamino) -pyridine are suspended in 10 ml of absolute ethanol under a nitrogen atmosphere and made up with a solution of 1.781 g (0.01 miollu). of δ-lactone of glucoic acid in 10 ml of water prepared over 30 min at 60 ° C. Heat for about 15 minutes to. 70 ° C. until a clear solution is concentrated in vacuo at 60 C to dryness. The remaining residue is evaporated once more with 10 ml of absolute alcohol and dried at 50 ° C in vacuum.
Výtěžek 4,33 g (90 % teorie). T. t: 117 až 123 °C.Yield 4.33 g (90% of theory). Mp: 117-123 ° C.
Rozpustnost ve vodě asi 0.01 %.Water solubility about 0.01%.
IC spektrum v KBr: viz obr. 1 (I, II).IC spectrum in KBr: see Fig. 1 (I, II).
P ř í к 1 ía d 1 a „Tavná reakce“Example 1 “Melting reaction”
3,043 g (0,01 molu) i2-a.mino-3-e'thoxykairboinyilamiiniOi-6- (p-fluoirbenzylaminlo) -pyridinu se intenzívně .promíchává s 1,96 g (0,01 molu) kyseliny glukonové a pod atmosférou dusíku zahřívá 30 minut na 140 °C. Tavenina. se nechá vychladnout, rozetře se s trochou 50% ethanolu a zfiltruje. Promyje se trochou studeného ethanolu a usuší ve vakuu při 50 °C.3.023 g (0.01 mol) of 12-amino-3-ethoxycarbonylamino-6- (p-fluorobenzylamino) -pyridine is vigorously stirred with 1.96 g (0.01 mol) of gluconic acid and under a nitrogen atmosphere. heated at 140 ° C for 30 minutes. Melt. Allow to cool, triturate with a little 50% ethanol and filter. Wash with a little cold ethanol and dry under vacuum at 50 ° C.
Výtěžek 4,1 g, t.1.: 116 až 123 °C.Yield 4.1 g, mp: 116-123 ° C.
V jedné ampulce je obsaženo napříkladOne ampoule contains, for example
164,5 mg 2-amino-3-ethoxykarbony.laminoi-6p-fluorbenzylaminoj-pyrldinglukonátu.164.5 mg of 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6β-fluorobenzylamino-pyrimidine gluconate.
P ř í к 1 a d 2Example 1 a d 2
Postup ^výroby platí pno vsázku 20 litrů (= 6 500 ampulek):The production process applies to a charge of 20 liters (= 6,500 ampoules):
Postup výroby:Manufacturing procedure:
1. 10,0 litrů vody se zahřeje na °C ia po, přídavku1. Heat 10.0 liters of water to ° C and after addition
562,0 g Ó-laíktonu kyseliny glukoniové se roztok ponechá jednu hodinu při 70 °C. Roztok se přitom zaplyní dusíkem.The solution was left at 70 ° C for one hour with 562.0 g of δ-lactone gluconic acid. The solution is gassed with nitrogen.
2. Dlo roztoku se naváží2. Weigh the solution solution
000,0 g polyethylenglykoilu s molekulovou hmotností 380 až 400 a roztok se pod atmosférou dusíku zahřeje na 70 °C.000.0 g of polyethylene glycoil having a molecular weight of 380 to 400 and the solution was heated to 70 ° C under a nitrogen atmosphere.
3. Rozpustí se3. Dissolve
30,0 g natriumdiisulfitu v 500,0 ml vody zapilyněné dusíkem.30.0 g of sodium diisulfite in 500.0 ml of nitrogen-saturated water.
4. Roztok 3 se přidá к roztoku 2.4. Add solution 3 to solution 2.
5. 666,6 g l2:-amjino-3-ethoxykar- bionyllaminor 6- (p -f luorben izylaminiopyiridinu se proseje sítem s velikostí Ok 0,3 mm ía za intenzivního zaplynová,ní dusíkem se rozpustí v roztoku 4.,5. 666.6 g of 12: -amino-3-ethoxycarbionyl-amine 6- (p-fluorobenzylaminopyiridine) is sieved through a 0.3 mm mesh sieve and dissolved in solution 4 with vigorous nitrogen gasification.
6. Roztok 5 se ochladí a doplní do 20 litrů Vodou zaplyněinoiui dusíkem.6. Cool solution 5 and make up to 20 liters of water with nitrogen gas.
7. Roztok 6 se sterilně zfiltruje membránovým filtrem s velikostí pórů 0,2 μτη se skleněným předfiltrem.7. Solution 6 is sterile filtered through a 0.2 μτη membrane filter with a glass prefilter.
8. Kontrola během· procesu: měřením olbsahu kyslíku obsaženého v roztoku 7 pomocí kyslíkové elektrody, měřením 'hodnoty pH roztoku 7.8. In-process control: by measuring the oxygen content of solution 7 using an oxygen electrode, measuring the pH of solution 7.
9. Roztok 7 se najplní za aseptiíckých podmínek, jakož i pod atmosférou dusíku do bezbarvých ampulek obsahu 3 imil.9. Solution 7 is filled under aseptic conditions as well as under nitrogen atmosphere into colorless ampoules of 3 ml.
Jedna ampulka obsahuje 164,5 mg 2->amino-3-ethoxyikarbonylamiuoi-6-(p-fluorbenzylamino J-pyridiinglukionátu ve 3 ml roztoku.Each ampoule contains 164.5 mg of 2-> amino-3-ethoxycarbonylamino-6- (p-fluorobenzylamino) -pyridingluoroionate in 3 ml of solution.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843416609 DE3416609A1 (en) | 1984-05-05 | 1984-05-05 | 2-AMINO-3-ETHOXYCARBONYLAMINO-6- (P-FLUOR-BENZYLAMINO) - PYRIDINE GLUCONATE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT CONTAIN THIS SUBSTANCE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS248743B2 true CS248743B2 (en) | 1987-02-12 |
Family
ID=6235001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS853157A CS248743B2 (en) | 1984-05-05 | 1985-04-30 | Production method of the 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-/p-fluor-benzylamino/-pyridingluconate |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4673666A (en) |
| EP (1) | EP0160865B1 (en) |
| JP (1) | JPS60239469A (en) |
| KR (1) | KR850008678A (en) |
| AT (1) | ATE33638T1 (en) |
| AU (1) | AU4194385A (en) |
| BG (1) | BG44537A3 (en) |
| CA (1) | CA1263398A (en) |
| CS (1) | CS248743B2 (en) |
| DD (1) | DD236927A5 (en) |
| DE (2) | DE3416609A1 (en) |
| DK (1) | DK157016C (en) |
| ES (1) | ES542817A0 (en) |
| FI (1) | FI80443C (en) |
| GR (1) | GR851065B (en) |
| HU (1) | HU193753B (en) |
| IE (1) | IE57766B1 (en) |
| IL (1) | IL75086A (en) |
| MC (1) | MC1651A1 (en) |
| NO (1) | NO851772L (en) |
| PL (1) | PL253202A1 (en) |
| PT (1) | PT80386B (en) |
| SU (1) | SU1398772A3 (en) |
| YU (1) | YU71785A (en) |
| ZA (1) | ZA853351B (en) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2733151B1 (en) * | 1995-04-20 | 1997-05-23 | Seppic Sa | THERAPEUTIC COMPOSITION COMPRISING AN ANTIGEN OR AN IN VIVO GENERATOR OF A COMPOUND COMPRISING AN AMINO ACID SEQUENCE |
| US6689370B1 (en) | 1995-04-20 | 2004-02-10 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) | Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence |
| US6117432A (en) * | 1995-04-20 | 2000-09-12 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) | Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence |
| US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
| DE10327674A1 (en) * | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injectable dosage form of flupirtine |
| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| EP2346826A2 (en) | 2008-06-09 | 2011-07-27 | AWD.pharma GmbH & Co.KG | Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine |
| WO2009152142A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg | Sulfonate salts of flupirtine |
| DE102010030053A1 (en) * | 2010-06-14 | 2011-12-15 | Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg | Injectable dosage form of flupirtine |
| WO2012004391A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | K.H.S. Pharma Holding Gmbh | Process for the preparation of flupirtine maleate |
| CN102850265B (en) * | 2011-06-29 | 2015-11-25 | 陈小花 | A kind of flupirtine conjugate and its production and use |
| CN102351786A (en) * | 2011-11-01 | 2012-02-15 | 东南大学 | Flupirtine malonate and preparation method thereof |
| CN103910674B (en) * | 2013-12-19 | 2015-12-02 | 天津红日药业股份有限公司 | Reference compound in analyzing for flupirtine maleate |
| CN104974087A (en) * | 2015-01-30 | 2015-10-14 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | Synthesis method of flupirtine dimer |
| DE102017007385A1 (en) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Christoph Hoock | Maleate-free solid dosage forms |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4481205A (en) * | 1980-09-13 | 1984-11-06 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-maleate |
| DE3133519A1 (en) * | 1980-09-13 | 1982-06-09 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorobenzylamino)pyridine maleate |
-
1984
- 1984-05-05 DE DE19843416609 patent/DE3416609A1/en not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-04-19 DE DE8585104746T patent/DE3562242D1/en not_active Expired
- 1985-04-19 EP EP85104746A patent/EP0160865B1/en not_active Expired
- 1985-04-19 AT AT85104746T patent/ATE33638T1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-26 SU SU853884101A patent/SU1398772A3/en active
- 1985-04-29 YU YU00717/85A patent/YU71785A/en unknown
- 1985-04-30 CS CS853157A patent/CS248743B2/en unknown
- 1985-05-01 US US06/729,413 patent/US4673666A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-02 DD DD85275890A patent/DD236927A5/en unknown
- 1985-05-02 GR GR851065A patent/GR851065B/el unknown
- 1985-05-02 DK DK198785A patent/DK157016C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-03 BG BG8570073A patent/BG44537A3/en unknown
- 1985-05-03 IL IL75086A patent/IL75086A/en unknown
- 1985-05-03 PL PL25320285A patent/PL253202A1/en unknown
- 1985-05-03 ZA ZA853351A patent/ZA853351B/en unknown
- 1985-05-03 PT PT80386A patent/PT80386B/en unknown
- 1985-05-03 NO NO851772A patent/NO851772L/en unknown
- 1985-05-03 ES ES542817A patent/ES542817A0/en active Granted
- 1985-05-03 CA CA000480723A patent/CA1263398A/en not_active Expired
- 1985-05-03 HU HU851691A patent/HU193753B/en unknown
- 1985-05-03 FI FI851752A patent/FI80443C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-03 MC MC851765A patent/MC1651A1/en unknown
- 1985-05-03 IE IE1117/85A patent/IE57766B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-03 AU AU41943/85A patent/AU4194385A/en not_active Abandoned
- 1985-05-04 KR KR1019850003047A patent/KR850008678A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-05-07 JP JP60095714A patent/JPS60239469A/en active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS248743B2 (en) | Production method of the 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-/p-fluor-benzylamino/-pyridingluconate | |
| US4460590A (en) | Diglycidyl substituted heterocyclic compounds | |
| EP0009425B1 (en) | Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0944617B1 (en) | Crystals of benzimidazole derivatives and their production | |
| EP1105386B1 (en) | Novel salt form of pantoprazole | |
| HU176111B (en) | Process for preparing methylthio-naphtimidazole derivatives substituted with a heterocyclic group | |
| DK172077B1 (en) | 6-Fluoro-7- (4- (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-4H- (1,3) thiaceto (3, 2-a) Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| US4426526A (en) | Alkoxypyridyl alkylamines | |
| HU193258B (en) | Process for preparing piperazine derivatives and acid addition salts thereof | |
| EP0132764B1 (en) | Derivatives of dihydrodibenzocycloheptylidene-ethylamine | |
| DK159114B (en) | BENZYLDIHYDROFUROPYRIDINE DERIVATIVES AND PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| JPS5822119B2 (en) | Dithiol derivative | |
| US4154838A (en) | Alkoxy pyridine | |
| CZ20014458A3 (en) | Polymorphous forms of crystalline (2-benzhydryl-l-azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)ammonium chloride functioning as NK-1 receptor antagonists | |
| KR102413552B1 (en) | Indolopyran derivative and synthesis method of the same and use of the same | |
| US4304914A (en) | Naphthyridone derivatives | |
| KR880001281B1 (en) | Process for the preparation of 9,10-substituted 2-mesitglimino-3-alkye-3,4,6,7-tetrahydro-2h-pyrimido(6,1-a)isoguinoline 4-ones | |
| CZ290863B6 (en) | Phospholipid derivatives, process of their preparation, medicaments and their use as well as process for preparing such medicaments | |
| AU6973598A (en) | Methods for synthesizing 2-substituted imidazoles | |
| CS198157B2 (en) | Process for preparing 2-hydroxymethyl-3-hydoxy-6-/1-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl/pyridine and additive salt with acid thereof | |
| HU180716B (en) | Process for preparing substituted amino-alkyl-guanidines | |
| KR830002533B1 (en) | Process for preparing water-soluble 3-formamimycin SV hydrazone | |
| WO2021216777A1 (en) | Erk inhibitors for cancer therapy | |
| MIZUNO et al. | Studies on the chemical synthesis of potential antimetabolites. XXIV. The synthesis and antitumor activities of p-tosylhydrazones of 2-formylpyridine 1-oxides and 2-formylazoles 3-oxides | |
| CS332191A3 (en) | 2-/2-thienyl/-imidazo/4,5-piridine derivatives and their pharmaceutically acceptable addition salts with acids and process for preparing thereof |