CS244699B2 - Production method in position 9 subsituted derivatives of 4-oxo-4h-pyrido(1,2)pyrimidine - Google Patents
Production method in position 9 subsituted derivatives of 4-oxo-4h-pyrido(1,2)pyrimidine Download PDFInfo
- Publication number
- CS244699B2 CS244699B2 CS848065A CS806584A CS244699B2 CS 244699 B2 CS244699 B2 CS 244699B2 CS 848065 A CS848065 A CS 848065A CS 806584 A CS806584 A CS 806584A CS 244699 B2 CS244699 B2 CS 244699B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- group
- pyrido
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových, v poloze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H-pyrido[l,2-aJ pyrimidinu. Tyto nové sloučeniny mají především antialergický a antiastmatický účinek a lze jich proto použít jako účinných látek v příslušných antialergických a antiastmatických prostředcích.The invention relates to a process for the preparation of novel 9-position substituted 4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine derivatives. In particular, these novel compounds have an antiallergic and antiasthmatic activity and can therefore be used as active substances in the respective antiallergic and antiasthmatic agents.
Je známo, že deriváty pyrido[l,2-aJpyrimidinu mají cenné analgetické a jiné účinky, působící na centrální nervovou soustavu (britský patent č. 1 209 946). Jedním z nejvýhodnějších představitelů těchto sloučenin, používaným v klinické praxi jako analgetikum, je 1,6-dimetyl-3-etoxykarbonyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-aJ pyrimidiniummethosulfát (PROBON, Rimazolium) (Arzneimittelforschung, 22, str. 815 (1972)).Pyrido [1,2-a] pyrimidine derivatives are known to have valuable analgesic and other central nervous system effects (British Patent No. 1,209,946). One of the most preferred representatives of these compounds, used in clinical practice as an analgesic, is 1,6-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidinium methosulfate (PROBON, Rimazolium) (Arzneimittelforschung, 22, p. 815 (1972)).
Deriváty pyrido 1,2-aJpyrimidinu se mohou připravit cyklizací příslušného dialkyl-(2-pyridylaminometylen)malonátu. Jiné substituované deriváty pyrido£l,2-a]pyrimidinu jsou popsány v britském patentu č. 1 454 312.Pyrido 1,2-α-pyrimidine derivatives can be prepared by cyclization of the corresponding dialkyl (2-pyridylaminomethylene) malonate. Other substituted pyrido [1,2-a] pyrimidine derivatives are disclosed in British Patent No. 1,454,312.
Sloučeniny, jež lze připravit způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným vzorcem IThe compounds which can be prepared by the process according to the invention can be represented by the general formula I
IAND
N R 'ί9Ύΐ2|<'Β „1 o /1/,N R 9 9 Ύΐ2 | < Β Β 1 o / 1 /,
ve kterémin which
znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové Části, zbytek hydrazidu karboxylové kyseliny, skupinu vzorce -C-NHN=C(CH^)nebois hydrogen, (C1-C4) alkyl, phenyl, carboxyl, (C1-C4) alkoxycarbonyl, carbamoyl, cyano, formyl, (C1-C4) alkylcarbamoyl, a carboxylic acid hydrazide residue, a group of the formula -C-NHN = C (CH 2) or
8 skupinu vzorce -(CH^I^COOR , ve kterém m znamená 1 nebo 2 a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylový zbytek nebo tetrazolylový zbytek nebo pyridylový zbytek nebo skupinu vzorce- a group of the formula - (CH3) -COOR in which m is 1 or 2 and R is hydrogen or C1-C4alkyl, is hydrogen, C1-C4alkyl, benzoyl or tetrazolyl or a pyridyl radical or a group of the formula
L(CH-) -N=C-, kde £ znamená 4 nebo 5, nebo fenylový nebo naftylový zbytek, které z p jsou popřípadě substituovány 1 až 5 substituenty, stejnými nebo různými, ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu, aminoskupinu, monoalkyl- nebo -alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové nebo alkanoýlové části, dialkyl- nebo -alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové nebo alkanoýlové části, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytek sulfonové kyseliny, sulfonamidoskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylový zbytek, fenoxyskupinu, kyanoskupinu a alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a znamená vodík, nebo společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, znamenají 5 nebo 6členný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje dusík nebo kyslík jako další heteroatom, nebo společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, znamenají skupinu vzorceL (CH-) -N = C-, wherein? Represents 4 or 5, or a phenyl or naphthyl radical which is optionally substituted by 1 to 5 substituents, the same or different, from the group consisting of halogen, alkyl of 1 to 4 atoms carbon, nitro, carboxyl, hydroxyl, trifluoromethyl, amino, monoalkyl- or -alkanoylamino of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl or alkanoyl moiety, dialkyl- or -alkanoylamino of 1 to 4 carbon atoms in each alkyl or alkanoyl moiety, C 1 -C 4 alkoxy, sulfonic acid, sulfonamido, C 1 -C 4 alkanoyl, phenyl, phenoxy, cyano and C 1 -C 4 alkylenedioxy and is hydrogen or together with the nitrogen atom on which are bound, represent a 5 or 6 membered heterocyclic ring optionally containing nitrogen or oxygen as another heteroatom, or together with the nitrogen atom to which they are attached represents a group of the formula
7 6 77 6 7
-N=CR R , ve kterém každý ze symbolů R a R znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo dialkylaminofenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo společně znamenají skupinu-N = CR R, wherein R and R are each hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, phenyl or C 1 -C 4 dialkylaminophenyl in each alkyl moiety, or together represent
Vynález zahrnuje též způsob výroby farmaceuticky vhodných solí, solvátů, stereoisomerů, opticky aktivních antipodů, geometrických isomerů a tautomerů sloučenin obecného vzorce I.The invention also includes a process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts, solvates, stereoisomers, optically active antipodes, geometric isomers and tautomers of the compounds of formula I.
Příkladem alkylových skupin popřípadě alkoxyskupin jsou nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, jako je napříkald metylová, etylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová a terč,butylová skupina.Examples of alkyl groups or alkoxy groups are straight or branched chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl and tert-butyl groups.
Výraz alkanoýlové skupina znamená formylovou, acetylovou, propionylovou, butyrylovou a isobutyrylovou skupinu.The term alkanoyl means a formyl, acetyl, propionyl, butyryl and isobutyryl group.
Příkladem heterocyklického 5 nebo 6členného kruhu, obsahujícího popřípadě atom dusíku nebo kyslíku jako další heteroatom, je například pyrrolylový, pyridinylový, pyrimidinylový, pyrazinylový, pyridazinylový, oxazolylový, oxadiazolylový, imidazolylový, piperidinylový, morfolinylový, pyrrolídinylový, piperazinylový, N-metylpiperazinylový atd. kruh.An example of a heterocyclic 5 or 6 membered ring optionally containing nitrogen or oxygen as another heteroatom is, for example, pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, piperidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl, N-methylpiperazinyl, N-methylpiperazinyl.
Výhodnými představiteli sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémPreferred representatives of the compounds of the present invention are those compounds of formula (I) wherein:
R znamená vodík,R is hydrogen,
R1 znamená vodík nebo metylovou skupinu,R 1 represents hydrogen or methyl,
R znamená vodík nebo alkylovou, napříkald metylovou skupinu,R is hydrogen or alkyl, for example methyl,
R^ znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou (s výhodou metoxykarbonylovou nebo etoxykarbonylovou) skupinu, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, formylový zbytek, alkylovou (s výhodou metylovou) skupinu nebo fenylový zbytek, aR 6 represents a carboxyl group, an alkoxycarbonyl (preferably methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl) group, a carbamoyl group, a cyano group, a formyl radical, an alkyl (preferably methyl) radical or a phenyl radical, and
R znamená popřípadě substituovaný fenylový nebo naftylový zbytek nebo 2-, 3nebo 4-pyridylovou skupinu, neboR represents an optionally substituted phenyl or naphthyl radical or a 2-, 3- or 4-pyridyl group, or
5 skupina vzorce -NR R znamená pyridinylovou, pyrrolidinylovou nebo morfolinylovou skupinu nebo skupinu vzorce -N=CR6R7, kde R6 znamená vodík a R7 znamená popřípadě substituovaný fenylový zbytek.A group of the formula -NR R represents a pyridinyl, pyrrolidinyl or morpholinyl group or a group of the formula -N = CR 6 R 7 , wherein R 6 represents hydrogen and R 7 represents an optionally substituted phenyl radical.
Obzvlášt výhodně znamená symbol R4 fenylový zbytek, který je popřípadě substituován 1 až 3 dále uvedenými substituenty v ortho-, meta- a/nebo para-poloze: hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zbytkem sulfonové kyseliny, karboxylovou skupinou nebo jejím derivátem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkyl(nebo alkanoyl)aminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nitroskupinou nebo trifluormetylovou skupinou.R @ 4 is particularly preferably a phenyl radical which is optionally substituted by 1 to 3 of the following substituents in the ortho-, meta- and / or para-position: hydroxyl, halogen, C1-C4alkyl, sulfonic acid radical , carboxyl or a derivative thereof, C 1 -C 4 alkoxy, amino, mono- or dialkyl (or alkanoyl) C 1 -C 4 amino in each alkyl moiety, nitro or trifluoromethyl.
Velmi výhodnými vlastnostmi se vyznačují ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémVery advantageous properties are those compounds of formula I in which:
2*32 * 3
R znamená vodík, R znamená metylovou skupinu vázanou v poloze 6, R znamená vodík, R znamená karboxylovou skupinu, R znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu a r5 znamená vodík, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli.R is hydrogen, R is a methyl group bonded at the 6-position, R is hydrogen, R is a carboxyl group, R is an optionally substituted phenyl group, and r5 is hydrogen, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Sloučeniny obecného vzorce I tvoří soli s farmaceuticky vhodnými organickými nebo anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sírany, dusičnany, fosforečnany, nebo maleinany, jantary, octany, vinany, mléčnany, fumarany, citrany atd.The compounds of formula I form salts with pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids, for example, hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sulfates, nitrates, phosphates, or maleates, succinates, acetates, tartrates, lactates, fumarates, citrates, etc.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxylovou skupinu nebo zbytek sulfonové kyseliny mohou tvořit soli s farmaceuticky vhodnými zásadami (například soli s alkalickými kovy, jako je sodík nebo draslík, soli s kovy alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík, amonné soli s organickými aminy, jako jsou trietylaminové soli, etanolaminové soli atd.).Compounds of Formula I containing a carboxyl group or sulfonic acid moiety may form salts with pharmaceutically acceptable bases (e.g., alkali metal salts such as sodium or potassium, alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium, ammonium salts with organic amines such as are triethylamine salts, ethanolamine salts, etc.).
Vynález zahrnuje čenin obecného vzorce rovněž výrobu optických a geometrických isomerů a tautomerů slouI. Struktura geometrických isomerů je znázorněna obecnými vzorciThe invention encompasses the compounds of the formula also for the production of optical and geometric isomers and tautomers. The structure of the geometric isomers is represented by the general formulas
(IA) (IB)(IA)
Struktura tautomerů je doložena reakčním schematem AThe structure of tautomers is illustrated by Reaction Scheme A
R4 R 4
Ve sloučeninách znázorněných v reakčním schématu A máji obecné symboly výše uvedený význam.In the compounds shown in Reaction Scheme A, the general symbols have the meanings given above.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodných solí, hydrátů, opticky aktivních a geometrických isomerú, jakož 1 stereoisomerů a tautomerů spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce IIThe process for the preparation of the compounds of the formula I, their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, optically active and geometric isomers as well as the 1 stereoisomers and tautomers according to the invention is characterized in that the compound of the formula II
A2 A 2
A3 (II), ve kterémA 3 (II), in which
R, R1, R2, R3 mají výše uvedený význam, čárkované čáry mezi polohami 8 a 9 znamená další popřípadě přítomnou vazbu aR, R 1 , R 2 , R 3 are as defined above, the dashed lines between positions 8 and 9 indicate an additional optional bond, and
L znamená odštěpitelnou skupinu, jako je například halogen, p-toluensulfonyloxyaminoskupina, fenylaminoskupina a hydroxyskupina, nebo tautomer sloučeniny obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III _4 (III) , ve kterémL is a leaving group such as halogen, p-toluenesulfonyloxyamino, phenylamino and hydroxy, or a tautomer of a compound of formula II is reacted with a compound of formula III-4 (III) in which
R4 a R5 mají výše uvedený význam, a popřípadě vzniklý meziprodukt obecného vzorce IVR 4 and R 5 are as hereinbefore defined, and the optionally formed intermediate of formula IV
(IV) ,(IV),
R, R1, R2, R3,R 1 , R 2 , R 3 ,
R4, r5 a čárkovaná čára mají výše uvedený význam, se podrobí oxidaci, popřípadě se esterová skupina nebo kyanoskupina ve vzniklé sloučenině obecného vzorce I zmýdelní nebo převede v amidovou nebo hydrazidovou skupinu kyseliny, nebo se vzniklá karboxylové kyselina vzorce I převede v ester, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená vodík, benzoyluje, nebo se vzniklá sloučenina 4 5 obecného vzorce 1, ve kterém R znamená vodík a R znamená vodík, popřípadě nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce O=CR^R^ mají výše uvedený význam a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převede ve farmaceuticky vhodnou sůl nebo se uvolní ze soli a/nebo se vzniklá racemická směs rozštěpí ve své optické antipody.R 4 , r 5 and the dashed line are as defined above, subjected to oxidation, optionally the ester or cyano group in the resulting compound of formula I is saponified or converted into an amide or hydrazide group of the acid, or the resulting carboxylic acid of formula I is converted into an ester; the compound of formula (I) in which R 4 is hydrogen is benzoylated, or the resulting compound (5) of formula (1) in which R is hydrogen and R is hydrogen, optionally reacted with a compound of formula (O) and / or converting the obtained compound of formula (I) into a pharmaceutically acceptable salt or liberating it from the salt and / or resolving the racemic mixture formed into its optical antipodes.
Ve výchozí sloučenině obecného vzorce II znamená symbol L běžnou odštěpitelnou skupinu, jako je halogen, například chlor nebo brom, alkylsulfonyloxyskupinu, jako je metansulfonyloxyskupina, dále popřípadě substituovaná arylsulfonyloxyskupina, například p-toluensulfonyloxyskupina nebo p-bromfenylsulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxyaminoskupina nebo fenylaminoskupina nebo hydroxyskupina.In the starting compound of formula II, L is a conventional leaving group such as halogen, for example chlorine or bromine, an alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy group, further optionally substituted arylsulfonyloxy group, for example p-toluenesulfonyloxy or p-bromophenylsulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se výhodně provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. K tomu účelu lze výhodně použít uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů, jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, solí slabých organickcýh kyselin s alkalickými kovy, jako je octan sodný, nebo nadbytku aminu použitého jako výchozí látka obecného vzorce III.The reaction of the compound of formula II with the compound of formula III is preferably carried out in the presence of an acid binding agent. For this purpose, alkali metal carbonates or bicarbonates such as sodium or potassium carbonate or bicarbonate, alkali metal salts of weak organic acids such as sodium acetate, or an excess of the amine used as starting material of the formula III can be advantageously used.
Reakce se může provádět v inertním rozpouštědle. Jako reakčního prostředí se s výhodou používá aromatických uhlovodíků, jako je benzen, toluen, xylen, nebo esterů, jako je etylacetát, nebo alkoholů, jako je metanol nebo etanol.The reaction may be carried out in an inert solvent. Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, or esters such as ethyl acetate or alcohols such as methanol or ethanol are preferably used as the reaction medium.
Rovněž je možno použít dimeylformamidu. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 0 až 200 °C, výhodně při teplotě místnosti nebo za zahřívání nebo při teplotě varu reakční směsi.Dimeylformamide may also be used. The reaction is carried out at a temperature in the range of 0 to 200 ° C, preferably at room temperature or with heating or at the boiling point of the reaction mixture.
Meziprodukty obecného vzorce IV se výhodně neizolují, nýbrž reakční směs, která je obsahuje, se podrobí působení vzdušného kyslíku při teplotě místnosti nebo za zahřívání, čímž dojde k oxidaci.The intermediates of formula (IV) are preferably not isolated but the reaction mixture containing them is treated with atmospheric oxygen at room temperature or with heating to oxidize.
Použije-li se jako výchozí látky sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu, provádí se reakce s výhodou v přítomnosti činidla vázajícího vodu, například v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu.When starting from a compound of formula II in which L is a hydroxyl group, the reaction is preferably carried out in the presence of a water-binding agent, for example in the presence of dicyclohexylcarbodiimide.
Sloučeniny obecného vzorce I připravené výše popsaným způsobem se mohou izolovat z reakční směsi o sobě známými postupy. Sloučeniny obecného vzorce I se často vylučují z reakční směsi v podobě svých solí nebo hydrátů a mohou se oddělit filtrací nebo odstředěním. Provádí-li se reakce ve vodném prostředí, může se konečný produkt extrahovat z reakční směsi vhodným organickým rozpouštědlem, jako je benzen, chloroform nebo éter, a izolovat odpařením organického rozpouštědla. Provádí-li se reakce v organickém prostředí, izoluje se sloučenina obecného vzorce I odstraněním organického rozpouštědla. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou přečistit překrystalováním nebo chromatograficky.The compounds of formula I prepared as described above can be isolated from the reaction mixture by methods known per se. The compounds of the formula I are often excreted from the reaction mixture in the form of their salts or hydrates and can be separated by filtration or centrifugation. When the reaction is carried out in an aqueous medium, the end product can be extracted from the reaction mixture with a suitable organic solvent, such as benzene, chloroform or ether, and isolated by evaporation of the organic solvent. When the reaction is carried out in an organic medium, the compound of formula I is isolated by removal of the organic solvent. The compounds of formula (I) may be purified by recrystallization or chromatography.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I se mohou přeměnit vjinou sloučeninu obecného vzorce I o sobě známými přeměnami. Přeměn může být postupně i několik. Tato 1 2 3 4 5 přeměna se může provádět na skupinách ve významu symbolů R , R , R , R a/nebo R . Tyto následné přeměny se mohou provádět reakcemi a za podmínek běžně používaných při reakcích tohoto druhu.The compounds of the formula I thus obtained can be converted into other compounds of the formula I by known conversions. There may be several transformations over time. This conversion can be carried out on groups R, R, R, R and / or R. These subsequent conversions may be carried out by the reactions and conditions commonly used in reactions of this kind.
Karboxylová skupina ve významu symbolu nebo přítomná ve skupině ve významu symbolu R4 se může přeměnit v esterovou nebo v alkoxykarbonylovou skupinu známými esterifikačními reakcemi. Esterifikace se může provádět napříkald reakcí karboxylové kyseliny s příslušným alkoholem nebo fenolem v přítomnosti kyseliny jakožto katalyzátoru, napříkald koncentrované kyseliny sírové, nebo působením diazoalkanu, například diazometanu nebo diazoetanu.The carboxyl group or present in the group R 4 may be converted into an ester or alkoxycarbonyl group by known esterification reactions. The esterification can be carried out, for example, by reacting the carboxylic acid with the appropriate alcohol or phenol in the presence of an acid catalyst, for example concentrated sulfuric acid, or by treatment with a diazoalkane, for example diazomethane or diazoethane.
Sloučeniny obsahující karboxylovou skupinu se mohou podrobit dekarboxylaci zahříváním, čímž se získají příslušné sloučeniny obsahující na místě karboxylové skupiny atom vodíku, dekarboxylace se výhodně provádí v přítomnosti kyseliny, například kyseliny fosforečné.Compounds containing a carboxyl group may be subjected to decarboxylation by heating to give the corresponding compounds containing a hydrogen atom in place of the carboxyl group, the decarboxylation being preferably carried out in the presence of an acid, for example phosphoric acid.
Derivát obsahující, karboxylovou skupinou se může přeměnit v popřípadě substituovaný amid kyseliny reakcí s příslušným aminem. Substituované amidy kyselin se mohou připravit o sobě známým postupem přes aktivní ester, například etylchlorformiát.The carboxyl-containing derivative can be converted to an optionally substituted acid amide by reaction with the appropriate amine. Substituted acid amides can be prepared by a known method via an active ester, for example ethyl chloroformate.
Esterová skupina ve významu symbolu se může přeesterifikovat zahříváním s nadbytkem příslušného alkoholu. Ester obecného vzorce I se může přeměnit v příslušnou volnou karboxylovou kyselinu působením kyseliny nebo alkálií. Alkalická hydrolýza se může provádět zahříváním s hydroxidem alkalického kovu ve vodném nebo alkanovém prostředí, a karboxylová kyselina se uvolní ze vzniklé soli s alkalickým kovem okyselením. Hydrolýza prováděná minerální kyselinou vede přímo ke vzniku volné karboxylové kyseliny.The ester group in the meaning of the symbol can be transesterified by heating with an excess of the corresponding alcohol. The ester of formula (I) may be converted to the corresponding free carboxylic acid by treatment with an acid or an alkali. The alkaline hydrolysis can be carried out by heating with an alkali metal hydroxide in an aqueous or alkane medium, and the carboxylic acid is liberated from the formed alkali metal salt by acidification. Hydrolysis carried out with a mineral acid leads directly to the formation of the free carboxylic acid.
Ester obecného vzorce I se může přeměnit v příslušný amid kyseliny obecného vzorce I tím, že se nechá reagovat s amoniakem ve vodné alkoholickém prostředí, nebo se může přeměnit v příslušný hydrazid obecného vzorce I tím, že se nechá reagovat s popřípadě substituovaným hydrazinem, jako je hydrazin, metylhydrazin nebo fenylhydrazin.The ester of formula I can be converted to the corresponding acid amide of formula I by reacting with ammonia in an aqueous alcoholic medium, or can be converted to the corresponding hydrazide of formula I by reacting with an optionally substituted hydrazine, such as hydrazine, methylhydrazine or phenylhydrazine.
4 •Kyanoskupina ve významu symbolu R nebo přítomná ve skupině ve významu symbolu R se může přeměnit v karboxylovou skupinu zahříváním s koncentrovanou kyselinou sírovou, koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nebo s koncentrovaným hydroxidem alkalického kovu, nebo se může přeměnit v amid kyseliny (karbamoylovou skupinu), tím, že se sloučenina podrobí za chladu kyselé hydrolýze nebo alkalické hydrolýze při teplotě přibližně 50 °C. Alkalická hydrolýza se s výhodou provádí v přítomnosti peroxidu vodíku.4 • The cyano group R or present in the group R can be converted to a carboxyl group by heating with concentrated sulfuric acid, concentrated hydrochloric acid or concentrated alkali metal hydroxide, or it can be converted into an acid amide (carbamoyl group), thereby by subjecting the compound to cold acidic or alkaline hydrolysis at a temperature of about 50 ° C. The alkaline hydrolysis is preferably carried out in the presence of hydrogen peroxide.
Karbamoylová skupina ve významu symbolu R^ se může přeměnit v karboxylovou skupinu zahříváním v alkalickém nebo kyselém prostředí. Hydrolýza amidů kyselin, které nesnadno hydrolyzují, se může provádět v přítomnosti kyseliny dusičné.The carbamoyl group R @ 1 may be converted to a carboxyl group by heating in an alkaline or acidic medium. Hydrolysis of acid amides which are difficult to hydrolyse can be carried out in the presence of nitric acid.
Hydrazidy karboxylové kyseliny obecného vzorce I se mohou hydrolyzovat v příslušné karboxylové kyseliny obecného vzorce I zahříváním v přítomnosti kyseliny nebo alkálie.The carboxylic acid hydrazides of the formula I can be hydrolyzed to the corresponding carboxylic acids of the formula I by heating in the presence of an acid or an alkali.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou acylovat na vodíku vázaném na dusík za vzniku příslušných sloučenin obecného vzorce I, obsahujících formylovou, alkanoylovou, aroyíovou nebo heteroaroylovou skupinu. Acylace se provádí o sobě známými postupy použitím vhodné karboxylové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu. Jako acylačního činidla se výhodně používá halogenidů kyselin, například chloridů kyselin, dále anhydridů nebo reaktivních esterů, například pentachlorfenylesterů. Acylace se s výhodou provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako je trietylamin. Provádí-li se acylace volnou karboxylovou kyselinou, je výhodné provádět tuto reakci V přítomnosti činidla vázajícího vodu, jako je dicyklohexylkarbodiimid. Acylace se může provádět za použití acylačních činidel a postupů, známých z chemie peptidů.Compounds of formula (I) may be acylated on hydrogen bonded to nitrogen to give the corresponding compounds of formula (I) containing a formyl, alkanoyl, aroyl or heteroaroyl group. The acylation is carried out by known methods using a suitable carboxylic acid or a reactive derivative thereof. Acylating agents are preferably acid halides, for example acid chlorides, anhydrides or reactive esters, for example pentachlorophenyl esters. The acylation is preferably carried out in the presence of an acid binding agent such as triethylamine. When the acylation is carried out with a free carboxylic acid, it is preferred to carry out the reaction in the presence of a water-binding agent such as dicyclohexylcarbodiimide. The acylation may be carried out using acylating agents and procedures known in the art of peptide chemistry.
55
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R a R znamenají vodík, se mohou kondenzo4 5 vat s aldehydem za získání příslušné sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina -NR R znamená skupinu obecného vzorce -N-CRbRz. Kondenzace se může provádět v inertním rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen, při teplotě místnosti nebo za zahřívání. Voda vzniklá při reakci se může odstraňovat v podobě azeotropické směsi nebo pomocí činidla vázajícího vodu. Jako aldehydu nebo ketonu lze použít například acetonu, acetaldehydu nebo benzaldehydu.Compounds of formula I wherein R and R are hydrogen may be condensed with an aldehyde to give the corresponding compound of formula I wherein the -NR R group is -N-CR b R z . The condensation may be carried out in an inert solvent such as benzene or toluene at room temperature or with heating. The water formed in the reaction may be removed as an azeotropic mixture or by means of a water-binding agent. As the aldehyde or ketone, for example, acetone, acetaldehyde or benzaldehyde can be used.
Penylová nebo naftylová skupina ve významu symbolu R se může podrobit jedné nebo 4 několika přeměnám. Tak například sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu, se může nitrovat směsí kyseliny dusičné a kyseliny sírové, takto vzniklý nitroderivát se může popřípadě redukovat, například katalytickou hydrogenací, a takto vzniklý aminoderivát se může popřípadě alkylovat nebo acylovat.The phenyl or naphthyl radical R may be subjected to one or four more transformations. For example, a compound of formula I in which R is unsubstituted phenyl may be nitrated with a mixture of nitric acid and sulfuric acid, the resulting nitro derivative may optionally be reduced, for example by catalytic hydrogenation, and the resulting amino derivative may optionally be alkylated or acylated.
Tyto dodatečné, výše popsané přeměny spadají rovněž do rámce vynálezu.These additional transformations described above are also within the scope of the invention.
Sloučenina obecného vzorce I se může uvolnit ze svých solí s kyselinou nebo zásadou o sobě známými postupy.The compound of formula (I) may be liberated from its acid or base salts by methods known per se.
Sloučenina obecného vzorce I zásadité povahy se může přeměnit v adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou. Tvorba soli se může provádět o sobě známým způsobem reakcí sloučeniny obecného vzorce I s příslušnou kyselinou, použitou v ekvimolárním množství nebo v nadbytku, v inertním organickém rozpouštědle.A compound of formula (I) of basic nature can be converted to an inorganic or organic acid addition salt. The salt formation can be carried out in a manner known per se by reacting a compound of formula I with the appropriate acid, used in equimolar or in excess, in an inert organic solvent.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují zbytek kyseliny (zbytek karboxylové nebo sulfonové kyseliny), se mohou přeměnit ve své soli reakcí s příslušnou zásadou, například s hydroxidem alkalického kovu, hydroxidem kovu alkalických zemin, organickým aminem, o sobě známým způsobem.Compounds of formula (I) which contain an acid residue (carboxylic or sulfonic acid residue) can be converted into their salts by reaction with an appropriate base, for example an alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, organic amine in a manner known per se.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R a/nebo R1 mají jiný význam než vodík, obsahuji chirální (asymetrický) uhlík a mohou se vyskytovat v podobě opticky aktivního antipodu nebo racemátu. Opticky aktivní antipody výše uvedených sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit bud použitím opticky aktivních výchozích látek obecného vzorce IIZ nebo rozštěpením racemické sloučeniny obecného vzorce I. Toto rozštěpení je možno provést známými postupy. Sloučeniny obecného vzorce I obsahujíc! karboxylovou skupinu se mohou rozštěpit v opticky aktivní antipody napříkald reakcí racemátu s vhodnou opticky aktivní zásadou, jako je napříkald opticky aktivní threo-1-(p-nitrofenyl)-2-aminopropan-l,3-diol, načež se takto vzniklé členy dvojice diastomerní soli oddělí od sebe na základě svých odlišných fyzikálních vlastností (například krystalizací), a pak se ze soli reakci se silnou zásadou uvolní opticky aktivní antipod obecného vzorce I.Compounds of formula I in which R and / or R 1 are other than hydrogen contain a chiral (asymmetric) carbon and may exist as an optically active antipode or racemate. The optically active antipodes of the aforementioned compounds of formula (I) may be prepared either by using optically active starting materials of formula (II) Z or by resolution of a racemic compound of formula (I). Compounds of Formula I a carboxyl group can be resolved into an optically active antipode, for example by reaction of a racemate with a suitable optically active base, such as an optically active threo-1- (p-nitrophenyl) -2-aminopropane-1,3-diol, whereupon the diastomeric pair members thus formed the salts are separated by virtue of their different physical properties (e.g. crystallization), and then the optically active antipode of formula I is liberated from the salt by reaction with a strong base.
Dusíkaté sloučeniny, použité jako výchozí látky obecného vzorce II, se mohou připravit z obdobných sloučenin, obsahujících místo odštěpitelné skupiny L vodík, halogenací. >The nitrogen compounds used as starting materials of formula II can be prepared from analogous compounds containing hydrogen instead of leaving group L by halogenation. >
Tyto výchozí látky jsou známy z dosavadního stavu techniky (Arzneimittelforschung, 22, str. 815 £ 1972]), nebo se mohou připravit analogickými postupy. Výchozí sloučeniny obecného vzorce III jsou známy z literatury a zpravidla jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit z komerčně dostupných sloučenin o sobě známými postupy.These starting materials are known in the art (Arzneimittelforschung, 22, p. 815 (1972)) or can be prepared by analogous procedures. The starting compounds of formula III are known from the literature and are generally commercially available or can be prepared from commercially available compounds by methods known per se.
Sloučeniny obecného vzorce I mají protizánětlivé, analgetické, antiatherogenní, uklidňující účinky, inhibují srážení krve v cévách, regulující srdeční činnost a krevní oběh, ovlivňuji centrální nervovou soustavu a mají PG-antagonistické, protivředové, antibakteriálni a fungicidní účinky a lze jich proto použít v humánním a veterinárním lékařství. Obzvláště výrazné jsou jejich antialergické a antiastmatické účinky.The compounds of formula I have anti-inflammatory, analgesic, antiatherogenic, calming effects, inhibit blood clotting in the blood vessels, regulate cardiac activity and circulation, affect the central nervous system and have PG-antagonistic, anti-ulcer, antibacterial and fungicidal effects and can therefore be used in human and veterinary medicine. Their antiallergic and antiasthmatic effects are particularly pronounced.
K alergickým reakcím, vyvolávaným vzájemným působením antigenů a ochranných tělísek, může docházet v různých tkáních a orgánech. Nejčastěji se vyskytující formou alergie je astma. Jakožto prostředku proti astmatu se obecně používá dinatriumchromglykolátu r~ R τ [ 1,3-bis-(2-karboxychromon-6-yl-oxy)-2-hydroxypropan, Intal J, který však je neúčinný při orální aplikaci a vyvolává požadovaný účinek jen při aplikaci pomocí komplikovaného therapeutického přístroje (spinhalátoru). Bylo zjištěno, že nové sloučeniny obecného vzorce I léčí alergické‘symptomy jak při orálním nebo intraveno'zním podávání, tak při aplikaci inhalací.Allergic reactions caused by the interaction of antigens and protective bodies can occur in various tissues and organs. The most common form of allergy is asthma. As an asthma remedy, disodium chromate glycolate r-R τ [1,3-bis- (2-carboxychromon-6-yloxy) -2-hydroxypropane, Intal J, is generally used but is ineffective when administered orally and produces the desired effect only when applied using a complicated therapy device (spinhaler). The novel compounds of formula I have been found to treat allergic syndromes when administered orally or intravenously, or by inhalation.
Očinnost sloučenin obecného vzorce I byla prokázána standardními testy pro zjištění antialergické účinnosti. Bylo použito testu PCA, popsaného Ovarym v časopisu J. Immun.,The activity of the compounds of formula I has been demonstrated by standard tests to determine antiallergic activity. The PCA test described by Ovary in J. Immun.
81. str. 355 [l958], a Churchova testu, popsaného v časopisech British J. Pharm., 46, str. 56 až 66 Ql972j a Immunology, 29, str. 527 až 534 £1975]. Tyto testy se provádějí na krysách. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce 1.81, p. 355 [1958], and the Church test described in British J. Pharm., 46, pp. 56-66 (1989) and Immunology, 29, pp. 527-534 (1975)]. These tests are performed in rats. The test results are summarized in Table 1.
Tabulka ITable I
Testovaná sloučenina z příkladu č.The test compound of Example no.
dinatriumchromoglykolát testovaná sloučenina z příkladu č.disodium chromoglycolate test compound of example no.
Test PCATest PCA
EDgo /imolu.kg 4 EDgo /imol.kg 4
i.v. p.o.i.v. after.
0,60 1,20.60 1.2
1,00 neúčinný test PCA procento účinnosti u jednotlivé dávky 320yUmolů.kg 4 1.00 Ineffective PCA Test Percentage Effectiveness For Single Dose 320yUmoles.kg 4
Churchův test ed5Q zumolu.kg 4 i .v.Church test ed 5Q from umolu.kg 4 i .v.
0,310.31
0,84 uvolněný histamin in vltro0.84 released histamine in vltro
EC^g/umolů.litr 4 EC 4 g / µmol 4
Farmakologioké údajePharmacologic data
Hodnoty Εϋ^θ dalších sloučenin obecného vzorce I, zkoumaných testem PCA, jsou shrnuty v následující tabulce:The values of ϋϋϋ for the other compounds of formula (I) examined by the PCA assay are summarized in the following table:
SloučeninaCompound
ED^jj zumolů. kg kyselina 9-[/2-karboxyfenyl)hydrazonoJ-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[j., 2-a^pyrimidin-3-karboxylová 0,48 kyselina 9-[(4-etoxyfenyl)-hydrazono]-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^l,2-aJpyrimidin-3-karboxylová 1,0 kyselina 9-[ (4-chlorfenyl)-hydrazono]-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-<-etrahydro-4H-pyrido[l, 2-aJ pyrimijlin-3-karboxylová 0,53 kyselina 9-(3-pyridylhydrazono)-6-mety1-4-ΟΧΟ-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylová 0,54ED? Is from umoles. kg 9 - [(2-carboxyphenyl) hydrazono] -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid 0,48 kg 9 - [(4-ethoxyphenyl) hydrazono] -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid 9- [ (4-chlorophenyl) hydrazono] -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9 <-etrahydro-4H-pyrido [l, 2-aJ pyrimijlin-3-carboxylic acid, 9- 0.53 ( 3-pyridylhydrazono) -6-methyl-4-ΟΧΟ-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid 0.54
Z výsledků uvedených v tabulce je zřejmé, že představitelé sloučenin připravených způ sobem podle vynálezu jsou účinné i při orální aplikaci, na rozdíl do dinatriumchromoglykolátu, který se ukázal být účinným jen při intravenózní aplikaci. Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnější než uvedená referenční sloučenina, i když jsou aplikovány intravenózně.From the results shown in the table, it is evident that representatives of the compounds prepared by the process of the invention are also effective when administered orally, as opposed to disodium chromoglycolate, which has proved to be effective only when administered intravenously. Compounds of formula I are more potent than said reference compound, even when administered intravenously.
Toxicita sloučenin obecného vzorce I je nízká, hodnota LD_n je zpravidla vyšší nežToxicity of compounds of formula I is low, the value LD_ n is typically greater than
-1 υ 500 mg.kg p.o. na kryse a myši.-1 υ 500 mg.kg po in rat and mouse.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou při léčení používat v podobě farmaceutických prostředků, obsahujících tyto účinné složky ve směsi s tuhými nebo kapalnými, organickými nebo anorganickými nosiči. Tyto prostředky se připravují postupy známými ve farmaceutickém průmyslu.The compounds of formula (I) may be used in the form of pharmaceutical compositions containing the active ingredients in admixture with solid or liquid, organic or inorganic carriers. These compositions are prepared by methods known in the pharmaceutical industry.
Prostředky obsahující jako účinnou složku sloučeniny obecného vzorce I se mohou formulovat do podoby, vhodné pro orální nebo parenterální aplikaci a mohou být v podobě tablet, dražé, tobolek, pilulek, práškových směsí, aerosolových sprejů, vodných suspenzí nebo roztoků nebo injekčních roztoků nebo sirupů. Tyto prostředky mohou obsahovat vhodná tuhá ředidla nebo nosiče, sterilní vodné rozpouštědlo nebo toxické organické rozpouštědlo.Compositions containing as active ingredient a compound of formula I may be formulated in a form suitable for oral or parenteral administration and may be in the form of tablets, dragees, capsules, pills, powder mixes, aerosol sprays, aqueous suspensions or solutions or injectable solutions or syrups. These compositions may contain suitable solid diluents or carriers, a sterile aqueous solvent or a toxic organic solvent.
K prostředku pro orální aplikaci je možno přidat sladidla nebo chuťové látky, používané pro takovéto účely.Sweetening or flavoring agents used for such purposes may be added to the oral composition.
Tablety pro orální aplikaci mohou obsahovat nosiče, napříkald laktózu, citran sodný, uhličitan vápenatý, látky podporující rozpad, jako je škrob, kyselina algová, kluzné látky, napříkald mastek, natriumlaurylsulfát, stearan hořečnatý. Nosičem v případě tobolek bývá zpravidla laktóza nebo polyetylenglykol. Vodné suspenze mohou obsahovat emulgační nebo suspenzní činidla. Ředidlem suspenzí, vzniklých s organickými rozpouštědly, může být etanol, glycerol, chloroform apod.Tablets for oral administration may contain carriers, for example lactose, sodium citrate, calcium carbonate, disintegrants such as starch, alginic acid, glidants, for example talc, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate. In the case of capsules, the carrier is generally lactose or polyethylene glycol. Aqueous suspensions may contain emulsifying or suspending agents. The diluent of suspensions formed with organic solvents may be ethanol, glycerol, chloroform and the like.
Prostředky, vhodné pro parenterální aplikaci nebo pro inhalaci, zahrnují roztoky nebo suspenzi účinné složky ve vhodném prostředí, jako je například kokosový olej, sezamový olej, polypropylenglykol nebo voda. Injekční prostředky se mohou aplikovat intramuskulár ně, intravenózně nebo subkutánně. Injekční roztoky se výhodně připravují ve vodném prostředí a pH se upraví na vhodnou hodnotu. Roztoky se mohou připravit, je-li to žádoucí, v isotonickém roztoku soli nebo glukózy.Compositions suitable for parenteral administration or for inhalation include solutions or suspensions of the active ingredient in a suitable environment such as coconut oil, sesame oil, polypropylene glycol or water. Injectables may be administered intramuscularly, intravenously or subcutaneously. Injectable solutions are preferably prepared in an aqueous medium and the pH adjusted to a suitable value. Solutions can be prepared, if desired, in isotonic saline or glucose solution.
Prostředky obsahující sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou aplikovat organismu pro léčení astmatu rovněž inhalováním za použití běžných inhalačních a mlhu vytvářejících přístrojů.Compositions containing the compounds produced by the method of the invention may also be administered to an organism for treating asthma also by inhalation using conventional inhalation and fog generating devices.
Obsah účinné složky ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu může kolísat v širokých mezích od 0,005 do 90 %.The active ingredient content of the pharmaceutical compositions according to the invention may vary within wide limits of from 0.005 to 90%.
Rovněž denní dávka účinné složky může kolísat v širokém rozmezí a její výše závisí na stavu, stáří a hmotnosti pacienta, způsobu formulace prostředků a na účinnosti účinné látky. V případě orální aplikace činí denní dávka účinné složky zpravidla 0,05 až 15 mg.kg A, zatímco při aplikaci inhalováním nebo intravenózně činí 0,001 až 5 mg.kgAlso, the daily dose of the active ingredient may vary within wide limits, and the amount will depend on the condition, age and weight of the patient, the formulation formulation and the efficacy of the active ingredient. In the case of oral administration, the daily dose of active ingredient is generally 0.05 to 15 mg.kg A , while when administered by inhalation or intravenously it is 0.001 to 5 mg.kg
Tato dávka se může aplikovat najednou nebo v několika dílčích dávkách. Výše uvedená rozmezí jsou pouze informativní a skutečně použitá dávka může být nižší nebo vyšší, podle předpisu lékaře a okolností daného případu.This dose may be administered at once or in several divided doses. The above ranges are for information only and the actual dose used may be lower or higher, as prescribed by the physician and the circumstances of the case.
Další podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplynou z dále uvedených příkladů, které vynález blíže objasňují, aniž by omezovaly jeho rozsah.Further details of the process according to the invention will become apparent from the following examples which illustrate the invention in greater detail without limiting its scope.
PřikladlHe did
Ve 30 ml bezvodého etanolu se rozpustí 6,3 g (0,02 molu) etylesteru kyseliny 9-brom-6metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[_l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové a ke vzniklému roztoku se přidá 4,3 ml (0,044 molu) fenylhydrazinu. Reakční směs se zahřívá 4 hodiny k varu, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 30 ml vody a 15 ml chloroformu a pH vodné vrstvy se upraví na hodnotu 2 až 3 přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o hmotnostní/objemové koncentraci 10 % za míchání. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje vždy 15 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbylý červený olej vykrystaluje ze dvojnásobného až trojnásobného množství etanolu.6.3 g (0.02 mol) of 9-bromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine ethyl ester are dissolved in 30 ml of anhydrous ethanol. -3-carboxylic acid and 4.3 ml (0.044 mol) of phenylhydrazine are added. The reaction mixture was heated at reflux for 4 hours, after which time the solvent was distilled off under reduced pressure. 30 ml of water and 15 ml of chloroform were added to the residue, and the pH of the aqueous layer was adjusted to 2-3 by addition of an aqueous solution of 10% w / v hydrochloric acid with stirring. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted twice with 15 ml of chloroform each. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The remaining red oil crystallized from two to three times the amount of ethanol.
Výtěžek: 5,3 g (68,6 %) teplota tání: 86 až 87 °C.Yield: 5.3 g (68.6%), m.p .: 86-87 ° C.
Získaný produkt krystaluje s 1 molem etanolu, který je možno odstranit sušením za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným při teplotě 90 až 100 °C. Teplota tání vysušeného etylesteru kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido £l,2-aJpyrimidin-3-karboxylové je v rozmezí 138 až 139 °C.The product obtained crystallizes with 1 mole of ethanol, which can be removed by drying under reduced pressure over phosphorus pentoxide at a temperature of 90 to 100 ° C. The melting point of the dried 9- (phenylhydrazono) -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester is in the range 138-139 ° C. .
Příklad 2Example 2
V 7,5 ml bezvodého etanolu se rozpustí 2,5 g (0,01 molu) etylesteru kyseliny 9-hydroxy-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové a ke vzniklému roztoku se přidá 1,2 ml (0,012 molu) fenylhydrazinu. Reakční směs se zahřívá k varu půl hodiny, načež se ponechá zchladnout. Vyloučí se oranžově zbarvené krystaly.2.5 g (0.01 mol) of 9-hydroxy-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine ethyl ester are dissolved in 7.5 ml of anhydrous ethanol. -3-carboxylic acid and 1.2 ml (0.012 mol) of phenylhydrazine are added. The reaction mixture is heated to boiling for half an hour and then allowed to cool. Orange crystals are separated.
Výtěžek: 3,5 g (90,6 %) teplota tání: 86 až 87 °C.Yield: 3.5 g (90.6%) Melting point: 86-87 ° C.
Produkt krystaluje s 1 molem etanolu, který se může odstranit sušením za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným při teplotě 90 až 100 °C. Teplota tání vysušeného etylesteru kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£1,2-aj pyrimidin-3-karboxylové je v rozmezí 138 až 139 °C. Přidáním získaného produktu ke sloučenině, připravené postupem podle příkladu 1, nedojde ke snížení teploty tání.The product crystallizes with 1 mole of ethanol, which can be removed by drying under reduced pressure over phosphorus pentoxide at a temperature of 90 to 100 ° C. The melting point of dried 9- (phenylhydrazono) -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester is in the range of 138-139 °. C. Addition of the product to the compound of Example 1 does not reduce the melting point.
Pří kl ad 3Example 3
K roztoku 0,6 g (0,015 molu) hydroxidu sodného ve 25 ml vody se přidá 3,4 g (0,01 molu) etylesteru kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido£l,2-ajpyrimidin-3-karboxylové. Vzniklá suspenze se míchá 4 až 5 hodin při teplotě 50 až 60 °C, čímž vznikne roztok. Přidáním zředěného (1:1) vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se pH roztoku upraví na hodnotu 2. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí malým množstvím vody. Získá se 2,7 g (86,4 %) kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^1,2-ajpyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání 267 až 268 °C.To a solution of 0.6 g (0.015 mol) of sodium hydroxide in 25 ml of water is added 3.4 g (0.01 mol) of ethyl 9- (phenylhydrazono) -6-methyl-4-oxo-6,7,8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid. The resulting suspension was stirred at 50-60 ° C for 4-5 hours to form a solution. The pH of the solution was adjusted to 2 by adding dilute (1: 1) aqueous hydrochloric acid solution. The precipitated crystals were filtered off and washed with a small amount of water. 2.7 g (86.4%) of 9- (phenylhydrazono) -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid are obtained. mp 267-268 ° C.
Příklad 4Example 4
K 780 ml metanolu se přidá 80,0 g (0,28 molu) kyseliny 9-brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£l,2-aj pyrimidin-3-karboxylové, načež se ke vzniklé suspenzi za míchání najednou rychle vlije 155 ml vodného roztoku hydrazinhydrátu o hmotnostní/objemové koncentraci 50 %. Tím se reakční směs zahřeje a vznikne roztok. Reakční směs se pak míchá 2 áž 3 hodiny při teplotě mísntosti, načež se vzniklé krystaly odfiltrují.To 780 mL of methanol was added 80.0 g (0.28 mol) of 9-bromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine- 3-carboxylic acid, then 155 ml of a 50% w / v aqueous solution of hydrazine hydrate are rapidly poured into the resulting suspension while stirring. This warms the reaction mixture and forms a solution. The reaction mixture is then stirred at room temperature for 2 to 3 hours and the crystals formed are filtered off.
Odfiltrovaná hydraziniová sůl se rozpustí ve 400 ml vody a přidáním ekvivalentního množství tuhého hydrogensíranu draselného se uvolní kyselina. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím vody a vysuší. Po překrystalování z 50% vodného etanolu se získá 40,2 g (60,8 %) kyseliny 9-hydrázono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido£l,2-ajpyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání 202 až 203 °C.The filtered hydrazinium salt is dissolved in 400 ml of water and acid is added by adding an equivalent amount of solid potassium bisulfate. The precipitated crystals are filtered off, washed with a little water and dried. Recrystallization from 50% aqueous ethanol gave 40.2 g (60.8%) of 9-hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] -2- 202- 203 ° C.
Analýza pro cioHl2N4°3Analysis for C 10 H 12 N 4 ° 3
Vypočteno: C 50,84 H 5,12 N 23,72 %Calculated: C 50.84 H 5.12 N 23.72%
Nalezeno: C 50,46 H 5,30 N 23,68 %.Found: C 50.46 H 5.30 N 23.68%.
Příklad 5Example 5
Do suspenze 34,0 g (0,14 molu) kyseliny 9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridofl,2-a]pyrimidin-3-karboxylové v 700 ml bezvodého etanolu se za míchání při teplotě 10 až 15 °C uvádí suchý plynný chlorovodík. Po nasycení se roztok ponechá přes noc v chladničce.To a suspension of 34.0 g (0.14 mol) of 9-hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridof1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid in 700 ml of anhydrous ethanol was treated with dry hydrogen chloride gas with stirring at 10-15 ° C. After saturation, the solution was left in the refrigerator overnight.
Příštího dne se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody, vzniklý roztok se zneutralizuje přidáním vodného roztoku uhličitanu sodného o hmotnostní/objemové koncentraci 5 % a čtyřikrát extrahuje vždy 100 ml chloroformu. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.The next day, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in 50 ml of water, neutralized by the addition of 5% w / v aqueous sodium carbonate solution and extracted four times with 100 ml of chloroform each. The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
Po vykrystalování zbytku z metanolu se získá 18,0 g (48,6 %) etylesteru kyseliny 9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£l,2-ajpyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání 199 až 200 °C.Crystallization of the residue from methanol yielded 18.0 g (48.6%) of 9-hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine ethyl ester 3-carboxylic acid, m.p. 199-200 ° C.
Vypočteno: C 54,54Calculated: C 54.54
Nalezeno: C 53,88Found: C, 53.88
H 6,10 N 21,20 % H 6,20 N 21,10 %.H 6.20 N 21.20% H 6.20 N 21.10%.
PřikladExample
K roztoku 2,0 g (7,57 mmolu) etylesteru kyseliny 9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-aJ pyrimidin-3-karboxylové ve 20 ml bezvodého chloroformu se přidá 1,6 ml (11,35 mmolu) trietylaminu a 1,3 ml (11,35 mmolu) benzoylchloridu. Směs se zahřívá k varu 2 hodiny, načež se ochladí na teplotu místnosti a důkladně rozmíchá se 20 ml vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 10 ml chloroformu. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z metanolu, čímž se získá 1,5 g (53,8 %) etylesteru kyseliny 9-(benzoylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£l,2-a] pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání 209 až 210 °C.To a solution of 2.0 g (7.57 mmol) of 9-hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester in 20 ml of anhydrous chloroform, 1.6 ml (11.35 mmol) of triethylamine and 1.3 ml (11.35 mmol) of benzoyl chloride are added. The mixture was heated to boiling for 2 hours, cooled to room temperature and stirred vigorously with 20 ml of water. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 10 ml of chloroform. The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from methanol to give 1.5 g (53.8%) of 9- (benzoylhydrazono) -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] ethyl ester. M.p. 209-210 ° C, 2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid.
Vypočteno: C 61,96Calculated: C 61.96
Nalezeno: C 62,02Found: C, 62.02
Příklad 7Example 7
H 5,47 N 15,20 %H 5.47 N 15.20%
H 5,58 N 15,61 %H 5.58 N 15.61%
Suspenze 2,0 g (7,57 mmolu) etylesteru kyseliny 9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£l,2-aJ pyrimidin-3-karboxylové ve 20 ml etanolu se zahřeje k varu, načež se přikape 4,0 ml vodného roztoku hydrazinhydrátu o hmotnostní/objemové koncentraci 50 %. Reakční směs se pak zahřívá 15 minut k varu, čímž vznikne roztok. Ochlazením se vyloučí krystaly.2.0 g (7.57 mmol) of 9-hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester in a suspension Heat 20 ml of ethanol to boiling, then add 4.0 ml of a 50% w / v aqueous hydrazine hydrate solution dropwise. The reaction mixture was then heated to boiling for 15 minutes to form a solution. By cooling, crystals precipitate.
Po překrystalování surového produktu z metanolu se získá 1,0 g (52,8 %) hydrazidu kyseliny 9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£l,2-a] pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání 219 až 220 °C.After recrystallization of the crude product from methanol, 1.0 g (52.8%) of 9-hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2- a] a] pyrimidine-3-carboxylic acid, m.p. 219-220 ° C.
Analýza pro C10H14N6°2Analysis for C 10 H 14 N 6 ° 2
Vypočteno: C 47,99 H 5,64 N 33,58 %H, 5.64; N, 33.58.
Nalezeno: C 48,43 H 5,67 N 23,59 %.Found: C 48.43 H 5.67 N 23.59%.
Příklad 8Example 8
K roztoku 4,0 g (12,73 mmolu) etylesteru kyseliny 9-brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-aJ pyrimidin-3-karboxylové ve 20 ml etanolu se přikape 8,0 ml vodného roztoku hydrazinhydrátu o hmotnostní/objemové koncentraci 50 % za míchání. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím etanolu a vysuší. Překrystalováním z etanolu se získá 1,6 g (50,2 %) hydrazidu kyseliny 9-hydrazono-6-metyl-'4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£l,2-aJ pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání 219 až 220 °C. Přimíšením vzniklého produktu ke sloučenině, připravené postupem podle příkladu 7, nedojde ke snížení teploty tání.To a solution of 4.0 g (12.73 mmol) of 9-bromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester in 20 ml of ethanol, 8.0 ml of an aqueous solution of 50% w / v hydrazine hydrate was added dropwise with stirring. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated crystals are filtered off, washed with a small amount of ethanol and dried. Recrystallization from ethanol gave 1.6 g (50.2%) of 9-hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine acid hydrazide M.p. 219-220 ° C. Adding the resulting product to the compound of Example 7 does not reduce the melting point.
Příklad 9Example 9
Ke 12 ml dimetylsulfoxidu se přidají 2,0 g (7,57 mmolu) etylesteru kyseliny 9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a] pyrimidin-3-karboxylové. Ke vzniklé suspenzi se přidá 1,2 ml (11,88 mmolu) benzaldehydu. Reakční směs se ponechá stát při teplotě místnosti 4 až 6 dnů, čímž vznikne roztok. Tento roztok se zředí 20 ml vody a třikrát extrahuje vždy 30 ml benzenu. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Ke zbývajícímu tmavému oleji se přidá 25 ml dietyléteru, čímž se vyloučí krystaly, které se odfiltrují a promyjí malým množstvím éteru. Výtěžek činí 2,0 g (75,0 %) . Konečný produkt je směsí isomerů. Isomery se od sebe oddělí na desce ze silikagelu 60 1^254+366 rozm^rech 20 x 20 cm x 1,5 mm) chromatograficky na tenké vrstvě. Detekční činidlo : směs (7:1) benzenu s metanolem; eluční činidlo : směs (1:10) metanolu s dichlormetanem. Produkt, mající vyšší hodnotu R^, je etylesterem kyseliny 9-(benzylidenhydrazino)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£l, 2-aý pyrimidín-3-karboxylové o teplotě tání 142 až 144 °C.To 12 ml of dimethyl sulfoxide was added 2.0 g (7.57 mmol) of 9-hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] ethyl ester pyrimidine-3-carboxylic acid. 1.2 ml (11.88 mmol) of benzaldehyde was added to the resulting suspension. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 4-6 days to form a solution. This solution is diluted with 20 ml of water and extracted three times with 30 ml of benzene each. The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. To the remaining dark oil was added 25 mL of diethyl ether to precipitate crystals which were filtered off and washed with a small amount of ether. Yield 2.0 g (75.0%). The final product is a mixture of isomers. The isomers were separated on a plate of silica gel 60 F254 + 1 366 rec-h dimensions 20 x 20 cm x 1.5 mm) by thin layer chromatography. Detection reagent: mixture of (7: 1) benzene with methanol; eluent: a mixture (1:10) of methanol with dichloromethane. The product having a higher R ^ value is 9- (benzylidenehydrazino) -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester o m.p. 142-144 ° C.
Analýza pro ci9H20N4°3Analysis for C 19 H 20 N 4 ° 3
Vypočteno: C 64,77 H 5,72 N 15,89 %Calculated: C 64.77 H 5.72 N 15.89%
Nalezeno: C 64,70 H 5,85 N 15,73 %Found: C 64.70 H 5.85 N 15.73%
Produkt, mající nižší hodnotu Rp, je etylesterem kyseliny 9-(benzylidenhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-aJ pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání 133 až 134 °C.The product having a lower Rp value is 9- (benzylidenehydrazono) -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid ethyl ester of temperature mp 133-134 ° C.
Výtěžek činí 0,75 gYield 0.75 g
Analýza pro ci9H20N4°3Analysis for C 19 H 20 N 4 ° 3
Vypočteno: C 64,77 H 5,72 N 15,89 iH, 5.72; N, 15.89
Nalezeno: C 64,43 H 5,53 N 15,82 i.Found: C 64.43 H 5.53 N 15.82 i.
Příklad 10Example 10
Ve 100 ml etanolu se rozpustí 7,8 g (0,02 molu) etylesteru kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^l,2-aJ pyrimidin-3-karboxylové. Ke vzniklému roztoku se přidá 6,0 ml 98% hydrazinhydrátu, načež se reakční směs zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Ochlazením se začnou vylučovat krystaly, které se odfiltrují a promyjí etanolem. Tím se získá 5,4 g (82,7 %) hydrazidu kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£l, 2-á^ pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání 205 až 207 °C.7.8 g (0.02 mol) of 9- (phenylhydrazono) -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] -2- (4-oxo-4-oxo-4-oxo) -acetate are dissolved in 100 ml of ethanol. and pyrimidine-3-carboxylic acid. 6.0 ml of 98% hydrazine hydrate was added and the reaction mixture was heated under reflux for 2 hours. On cooling, crystals begin to precipitate, which are filtered off and washed with ethanol. There was thus obtained 9- (phenylhydrazono) -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine acid hydrazide (5.4 g, 82.7%). M.p. 205-207 ° C.
Analýza pro cigHjgN6°2Analysis for C H ig jg 6 N ° 2
Vypočteno: C 58,89 H 5,56 N 25,75 %Calculated: C 58.89 H 5.56 N 25.75%
Nalezeno: C 59,06 H 5,47 N 25,52 %.Found: C 59.06 H 5.47 N 25.52%.
Příklad 11Example 11
Ve 150 ml metanolu se za zahřívání rozpustí 10,0 g (34,95 mmolu) amidu kyseliny 9-brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové. Ke vzniklému roztoku se za mícháni během 10 minut opatrné přikape roztok 20 ml hydrazinhydrátu. Reakční směs se zahřívá 40 minut k varu, načež se metanol oddestiluje za sníženého tlaku. Vyloučené krystaly se odfiltruji, promyjí vodou a překrystalují z vody. Tím se získá 3,8 g (46,5 %) amidu kyseliny 9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a^] pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání 248 až 250 °C.10.0 g (34.95 mmol) of 9-bromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2- a] -2-oxo-6-amide was dissolved in 150 ml of methanol. a] pyrimidine-3-carboxylic acid. A solution of 20 ml of hydrazine hydrate was carefully added dropwise over 10 minutes with stirring. The reaction mixture was heated at reflux for 40 minutes, after which methanol was distilled off under reduced pressure. The precipitated crystals are filtered off, washed with water and recrystallized from water. This afforded 3.8 g (46.5%) of 9-hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine- 248 DEG-250 DEG.
Analýza pro ciqhi3N5°2Analysis for C iq i3 H 2 N ° 5
Vypočteno: C 51,06 H 5,57 N 29,77 %Calculated: C 51.06 H 5.57 N 29.77%
Nalezeno: C 50,59 H 5,46 N 29,85 %.Found: C 50.59 H 5.46 N 29.85%.
Příklady 12 až 14Examples 12 to 14
2,9 g (0,01 molu) amidu kyseliny 9-brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové se rozpustí ve 20 ml metanolu a k roztoku se přidá 0,025 molu derivátu hydrazinu uvedeného v tabulce II. Reakční směs se míchá při teplotě varu 1 až 3 hodiny, načež se produkt odfiltruje nebo izoluje odpařením. Produkt je možno překrystalovat z vody.2.9 g (0.01 mol) of 9-bromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid amide was Dissolve in 20 ml of methanol and add 0,025 mol of the hydrazine derivative listed in Table II. The reaction mixture is stirred at the boiling point for 1 to 3 hours, after which time the product is filtered off or isolated by evaporation. The product can be recrystallized from water.
Příklady 15 a 16Examples 15 and 16
2,9 g (0,01 molu) kyseliny 9-brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové se rozpustí ve 20 ml metanolu a k roztoku se přidá 0,025 molu derivátu hydrazinu, uvedeného v tabulce III. Reakční směs se pak zahřívá k varu 1 až 3 hodiny. Vzniklý produkt se bud odfiltruje, nebo izoluje odpařením a může se překrystalovat z vody.2.9 g (0.01 mol) of 9-bromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid is dissolved in 20 ml of methanol and 0.025 mol of the hydrazine derivative listed in Table III is added to the solution. The reaction mixture is then heated to boiling for 1 to 3 hours. The resulting product is either filtered off or isolated by evaporation and can be recrystallized from water.
Příklad 17Example 17
Ve 30 ml bezvodého etanolu se rozpustí 5,7 g (0,02 molu) kyseliny 9-brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové, načež se přidá 4,3 ml (0,44 molu) fenylhydrazinu. Reakční směs se za míchání zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem, vyloučené krystaly se pak odfiltrují a promyjí etanolem. Tím se získá 4,7 g (75,2 %) kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání 258 až 260 °C. Překrystalováním z dimetylformamidu se teplota tání zvýší na 267 až 268 °C.5.7 g (0.02 mol) of 9-bromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] is dissolved in 30 ml of anhydrous ethanol. pyrimidine-3-carboxylic acid, then 4.3 ml (0.44 mol) of phenylhydrazine are added. The reaction mixture was heated to reflux for 4 hours with stirring, the precipitated crystals were then filtered off and washed with ethanol. This afforded 4.7 g (75.2%) of 9- (phenylhydrazono) -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine- M.p. 258 DEG-260 DEG. Recrystallization from dimethylformamide raises the melting point to 267-268 ° C.
Příklad 18Example 18
V 15 ml bezvodého etanolu se rozpustí 2,2 g (0,01 molu) kyseliny 9-hydroxy-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrído[l,2-aJpyrimidin-3“karboxylové. Ke vzniklému roztoku se přidá 1,2 ml (0,012 molu) fenylhydrazinu. Reakční směs se pak zahřívá za míchání půl hodiny pod zpětným chladičem. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí etanolem. Tím se získá 2,4 g (76 %) kyseliny 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání 267 až 268 °C (z dimetylformamidu).2.2 g (0.01 mole) of 9-hydroxy-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid are dissolved in 15 ml of anhydrous ethanol. Phenylhydrazine (1.2 mL, 0.012 mol) was added to the resulting solution. The reaction mixture was then heated under reflux for half an hour. The precipitated crystals are filtered off and washed with ethanol. This afforded 2.4 g (76%) of 9- (phenylhydrazono) -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3- m.p. 267-268 ° C (from dimethylformamide).
Příklad 19Example 19
Postupuje se jako v příkladu 17, jen se použije kyseliny (-)-9-brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylové - -45° (c = 1, metanol)/.The procedure is as in Example 17 except that (-) - 9-bromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3 is used. -45 ° (c = 1, methanol).
Tím se získá kyselina (+)-9~(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-karboxylová. Výtěžek činí 76,0 g, teplota tání je 256 až 257 °C.There was thus obtained (+) - 9- (phenylhydrazono) -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid. Yield 76.0 g, mp 256-257 ° C.
[(c = 2, dimetylformamid)[(c = 2, dimethylformamide)
Příklad 20Example 20
Ke 20 ml acetonu se přidá 0,5 g hydrazidu kyseliny 9-(fenylhydrazino)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové. Reakční směs se zahřívá za intenzivního míchání k varu 3 hodiny. Pak se ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují 2 a promyjí acetonem. Získá se 0,35 g hydrazidu kyseliny N-isopropyliden-9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání 293 až 295 °C po překrystalování ze směsi chloroformu s etanolem.To 20 ml of acetone was added 0.5 g of 9- (phenylhydrazino) -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3- acid hydrazide. carboxyl. The reaction mixture was heated to boiling for 3 hours with vigorous stirring. It is then cooled, the precipitated crystals are filtered off 2 and washed with acetone. 0.35 g of N-isopropylidene-9- (phenylhydrazono) -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3- acid hydrazide is obtained. m.p. 293-295 ° C after recrystallization from chloroform-ethanol.
Analýza pro cx9H22N6°2Analysis for C 22 H x9 6 N ° 2
Vypočteno: C 62,29 Nalezeno: C 62,29Calculated: C 62.29 Found: C 62.29
H 6,05 H 6,14H, 6.05; H, 6.14
N 22,93 % N 23,10 %.N 22.93% N 23.10%.
Příklad 21Example 21
K roztoku 2,15 g (0,036 molu) hydroxidu draselného v 50 ml vody se přidá 4,3 g (0,012 molu) etylesteru kyseliny[9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^l,2-a2pyrlmidin-3-yl]octové a vzniklá směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o hmotnostní koncentraci 10 % upraví pH roztoku na hodnotu 3. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí vodou, čímž se získá 2,95 g (výtěžek 75,6 % teorie) kyseliny [9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidin-3-yl]octové o teplotě tání 161 až 162 °C.To a solution of potassium hydroxide (2.15 g, 0.036 mol) in water (50 ml) was added [9- (phenylhydrazono) -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-ethyl ester, 4.3 g (0.012 mol). Tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3-yl] acetic acid was added and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The pH of the solution is adjusted to 3 by the addition of an aqueous solution of hydrochloric acid of 10% by weight. The precipitated crystals are filtered off and washed with water to give 2.95 g (yield 75.6% of theory) of [9- (phenylhydrazono) - 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3-yl] acetic acid, m.p. 161-162 ° C.
Příklad 22Example 22
Postupem podle příkladu 18, avšak za použití N-aminopiperidinu místo fenylhydrazinu se odpařením reakční směsi za sníženého tlaku, rozpuštěním zbytku v metanolu a přidáním 0,15 ml roztoku kyseliny chloristé o hmotnostní koncentraci 70 %, odfiltrováním vyloučených krystalů a jejich promytím metanolem získá chloristan kyseliny 6-metyl-9-(l-piperidinylimino)-4-ΟΧΟ-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové o teplotě tání 177 až 178 °C. Výtěžek odpovídá 53,7 % teorie.Using the procedure of Example 18, but using N-aminopiperidine instead of phenylhydrazine, evaporation of the reaction mixture under reduced pressure, dissolution of the residue in methanol and addition of 0.15 ml of 70% perchloric acid solution, filtration of the separated crystals and washing with methanol gave acid perchlorate. 6-methyl-9- (1-piperidinylimino) -4-ΟΧΟ-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid, m.p. 177-178 ° C. Yield: 53.7%.
Analýza pro ci5H2oN4°3>HC104Analysis for C 15 H 20 N 4 ° 3 > HClO 4
Postupem podle příkaldu 18, avšak za použití 2-hydrazinopyridinu místo fenylhydrazinu a po překrystalování surového produktu z acetonitrilu se získá kyselina 6-metyl-9-(2-pyridylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylová o teplo-Following the procedure of Example 18 but substituting 2-hydrazinopyridine for phenylhydrazine and recrystallizing the crude product from acetonitrile, 6-methyl-9- (2-pyridylhydrazono) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H was obtained. -pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-carboxylic acid
tJ dtJ d
hydrazon p-(N,N- amid kyseliny 9-(4- 220 až 222 C19H22N6^2 62,28 6,05 22,93 dimetylamino)- -/N,N-dimetylamino/~ 62,12 6,00 22,87 benzaldehydu benzylidenhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoσι o o o m r-f Tř «φ9- (4- 220 to 222 C 19 H 22 N 6 ^ 2 62,28 6,05 22,93 dimethylamino) - (N, N-dimethylamino) -? 6.00 22.87 benzylidene benzylidenehydrazono) -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [omega] F
00 d d00 d d
LP <*> o oLP <*> o o
O Γ' o ir>O Γ 'o ir>
c*> d m in dc *> d m in d
O mO m
z in t—iz in t — i
Z >N dZ> N d
co dco d
d i—i rr- m lo LPd i — i rr- mlo LP
LP d pH p-fLP d pH p-f
00 in in d00 in d
o lpo lp
Z dFrom d
dd
LPLP
OO
Γ0 dD0 d
>N d> N d
d dd d
O tAO tA
Tř ir>Tř ir>
00 <*» d ci ci cj ci ro00 <* »d ci ci ci ro
Cl d cr. co ό ττ m mm lp d r-f r* mm lcCl d cr. co ό ττ mm mm lp d r-f r * mm lc
OO
O zO z
TřTr
Z i—l co i—I d oZ i — l co i — I d o
Γ>N >N d ftíD> N> N d is d
LO dLO d
LPLP
LP m o d Tř βLP m o d Tr β
d μd μ
Ό >11> 1
Λ i-) >1 §Λ i - )> 1 §
<0 μ<0 μ
ti >1 x3 μti> 1 x 3 μ
titi
ZOF
OO
CC
OO
N dN d
μμ
Ό >11> 1
Λ kaprolaktam denhydrazono)-6-metyl- 57,82 6,29 21,10(Caprolactam denhydrazono) -6-methyl- 57.82 6.29 21.10
-4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-aJpyrimidin--4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-
Claims (8)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU77CI1794A HU178496B (en) | 1977-12-29 | 1977-12-29 | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
CS789091A CS244654B2 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Production method of in position 9 substituted derivatives of 4 oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS806584A2 CS806584A2 (en) | 1985-08-15 |
CS244699B2 true CS244699B2 (en) | 1986-08-14 |
Family
ID=25746627
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS848064A CS244698B2 (en) | 1977-12-29 | 1984-10-23 | Production method in position 9 substituted derivatives of 4-oxo-4-h-pyrido(1,2-)-pyrimidine |
CS848065A CS244699B2 (en) | 1977-12-29 | 1984-10-23 | Production method in position 9 subsituted derivatives of 4-oxo-4h-pyrido(1,2)pyrimidine |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS848064A CS244698B2 (en) | 1977-12-29 | 1984-10-23 | Production method in position 9 substituted derivatives of 4-oxo-4-h-pyrido(1,2-)-pyrimidine |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (2) | CS244698B2 (en) |
-
1984
- 1984-10-23 CS CS848064A patent/CS244698B2/en unknown
- 1984-10-23 CS CS848065A patent/CS244699B2/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS244698B2 (en) | 1986-08-14 |
CS806584A2 (en) | 1985-08-15 |
CS806484A2 (en) | 1985-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2136682C1 (en) | Imidazopyridines, method of their synthesis, pharmaceutical composition on said and method of pharmaceutical composition preparing | |
KR940000828B1 (en) | Process for preparing imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents | |
EP0145340B1 (en) | 1H-Imidazo[4,5-c]quinolines and 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines | |
JPH09500628A (en) | Fused cycloalkyl imidazopyridine | |
US4461769A (en) | Nitrogen bridgehead compounds having anti-allergic effect | |
CS390691A3 (en) | Olefinic 1h-imidazo-(4,5-c)quinolin-4-amines | |
JPH11501925A (en) | Substituted N-arylmethyl and heterocyclylmethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] quinolin-4-amines and compositions containing them | |
AU708167B2 (en) | Intimal hypertrophy inhibitors | |
US6737424B2 (en) | Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds | |
NO134212B (en) | ||
HU220066B (en) | Alkoxy alkyl carbamates of imidazo [1,2-a]pyridines, use thereof, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
RU2129546C1 (en) | 6,9-bis-(aminosubstituted)-benzo[g]isoquinoline-5,10-diones, method of their synthesis, pharmaceutical composition on their basis, a method of tumor suppression in mammals | |
TW200808317A (en) | Compounds for treating pulmonary hypertension | |
FI62085C (en) | 4-OXO-1,6,7,8-TETRAHYDRO-4H-PYRIDO- (1,2-A) -PYRIMIDER DERIVATIVES | |
US6030983A (en) | Lavendamycin analogs, quinoline-5,8-diones and methods of using them | |
CS197276B2 (en) | Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
SU999973A3 (en) | Process for producing derivatives of pyrido(1,2a)pyrimidine or their pharmaceutically acceptable salts or their optically active isomers | |
IL44127A (en) | Imidazo(4,5-b)pyridines their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4192944A (en) | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents | |
JPH05117273A (en) | Medicinal compound | |
CS244699B2 (en) | Production method in position 9 subsituted derivatives of 4-oxo-4h-pyrido(1,2)pyrimidine | |
FI59097C (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ANIMAL THERMAL PYRIMIDO (4,5-B) QUINOLIN-4 (3H) -ONI-2-CARBOXYL SYRADERAT | |
CS241014B2 (en) | Method of 9-aminopyrido-(1,2-a)pyrimidine derivatives production | |
DK164787B (en) | 3-SUBSTITUTED PYRAZOLOOE1,5-AAAPYRIDINE DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING SUCH DERIVATIVE | |
US4547501A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents |