CS242898B2 - Method of 1,4-dihydropyridine new derivatives production - Google Patents

Abstract

Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyiidinu obecného vzorce IA H R 4 Rlooc^ XX/COOR2 CHj h CH2-O-Y~N__ NH ve kterém R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové částí, a kyanoskupinu, dále 1-naftylový nebo 2-naftylový zbytek, benzofuranylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, popřípadě monosubstítuovanou metylovou skupinou nebo kyanoskupinou, chinylovou skupinu, benzoxazdlylovou skupinu, benzothiazdlylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, 2,1,3-benzoxadiazol- -4-ylovou skupinu, 2,1,3-benzthiadiazdl-4-y]ovou skupinu nebo thienylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, r! a R2 nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-metoxyetyloMDU skupinu a Y znamená skupinu -(CH2)2”r -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)- nebo -CH2C(CH3)2 , a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičnich solí s kyselinami. Vyráběné síouíeniny jsou užitečné jako antíischemická a antípertensiítrS činidla.Process for preparing novel 1,4-dihydropyiidine derivatives of Formula IA H 4 R 4 ROCO 2 XX / COOR 2 CH2 is CH2-O-Y-NH in which R is phenyl optionally substituted one or two substituents selected from nitro, halogen, C 1 -C 4 alkyl, alkoxy C 1 -C 4 hydroxyl, trifluoromethyl, alkoxycarbonyl C 1 -C 4 alkoxy, and cyano, 1-naphthyl or 2-naphthyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl, optionally monosubstituted methyl or cyano; benzoxazdlyl, benzothiazdlyl furyl, pyrimidinyl thiazolyl, 2,1,3-benzoxadiazole- -4-yl, 2,1,3-benzothiadiazole-4-yl a group or thienyl group optionally monosubstituted halogen or alkyl with 1 to 4 carbon atoms, r! and R 2 are each independently alkyl C 1 -C 4 or 2-methoxyethyloMDU group a Y is - (CH 2) 2 - r - (CH 2) 3 - -CH 2 CH (CH 3) - or -CH 2 C (CH 3) 2, and pharmaceutically acceptable addition salts thereof with acids. The produced crosslinks are useful as anti-ischemic and antipertensive agents.

Description

Vynález popisuje způsob výroby určitých dihydropyridinů, konkrétně určitých 1,4-dihydropyridinů nesoucích piperazinylovou skupinu v postranním řetězci navázaném v poloze 2, kteréžto sloučeniny jsou užitečné jako antiischemická a antihypertensivní činidla.The present invention provides a process for the preparation of certain dihydropyridines, particularly certain 1,4-dihydropyridines bearing a piperazinyl group in the side chain attached at the 2-position, which compounds are useful as anti-ischemic and anti-hypertensive agents.

Sloučeniny podle vynálezu brzdí pohyb vápníku do buněk a jsou tedy schopné oddálit srdeční kontraktům nebo této kontraktuře zabránit. 0 této kontraktuře se má za to, že je způsobována nahromaděním vápníku uvnitř buněk za ischemických podmínek. Nadbytek vápníku během ischemie může mít řadu dalších škodlivých účinků, které by mohly dále nepříznivě ovlivňovat ischemický myokard. Mezi tyto účinky náležejjí méně účinné využití kyslíku pro produkci ATP, aktivování oxidace mitochondriální mastné kyseliny a možná i vyvolávání buněčné nekrosy.The compounds of the invention inhibit the movement of calcium into cells and are thus capable of delaying or preventing cardiac contracts. This contracture is believed to be caused by the accumulation of calcium within cells under ischemic conditions. Excess calcium during ischemia can have a number of other deleterious effects that could further adversely affect the ischemic myocardium. These effects include less efficient use of oxygen for ATP production, activation of mitochondrial fatty acid oxidation, and possibly induction of cell necrosis.

Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy užitečné při léčbě nebo prevenci různých chorobných stavů srdce, jako jsou angína pectoris, srdeční arytmie, srdeční záchvaty a srdeční hypertrofie. Popisované sloučeniny vykazují rovněž vasodilatační účinnost, protože mohou inhibovat vstup vápníku do buněk vaskulární tkáně a jsou proto užitečné jako antihypertensivní činidla a k léčbě spasmu koronárních cév.Thus, the compounds of the invention are useful in the treatment or prevention of various cardiac conditions, such as angina, cardiac arrhythmias, heart attacks and cardiac hypertrophy. The disclosed compounds also exhibit vasodilatory activity because they can inhibit calcium entry into vascular tissue cells and are therefore useful as antihypertensive agents and for the treatment of coronary artery spasm.

V souhlase s tím popisuje vynález způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinů obecného vzorce IAAccordingly, the present invention provides a process for the preparation of the novel 1,4-dihydropyridine derivatives of formula IA

- H R ROOC. χ COOR² jf r (ία) ^H3^C H CH₂-0 —Y —N N—H ve kterém- HR ROOC. χ COOR ² jf r (ία) ^H 3 ^C H CH ₂ -O — Y —NN — H wherein

R znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu definovanou níže,R is an aryl or heteroaryl group as defined below,

22

R a R nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku nebo 2-metoxyetylovou skupinu aR @ 1 and R @ 2 are each independently C1 -C4 alkyl or 2-methoxyethyl;

Y představuje skupinu — (CI^) 2”' -d^CHÍCH^)- nebo (CH^) 2~ r a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.Y is - (CH 2) 2 - (CH 2 CH 2) - or (CH 2) 2 - and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce IA, obsahující jedno nebo několik center asymetrie, existují ve formě jednoho nebo několika párů enantiomerů a tyto páry nebo individuální isomery je možno dělit fyzikálními metodami, například frakční krystalizaci volných bází či vhodných solí nebo chromatografií volných bází. Vynález zahrnuje způsob výroby jak oddělených párů tak jejich směsí, jako racemických směsí nebo oddělených d- a 1opticky aktivních isomerních forem.Compounds of formula IA containing one or more centers of asymmetry exist in the form of one or more pairs of enantiomers, and these pairs or individual isomers may be separated by physical methods such as fractional crystallization of the free bases or suitable salts or chromatography of the free bases. The invention encompasses a process for making both separate pairs and mixtures thereof, as racemic mixtures, or separate d- and optically active isomeric forms.

Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného,₄wzorce IA s kyselinami jsou soli s kyselinami tvořícími netoxické adiční soli, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty či hydrogensulfáty, fosfáty či hydrogenfosfáty, acetáty, citráty, fumaráty, glukonáty, laktáty, maleáty, sukcináty a soli s kyselinou vinnou.Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds, ₄ wzorce IA are salts with acids which form nontoxic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulphate or bisulphate, phosphate or hydrogen phosphate, acetate, citrate, fumarate, gluconate, lactate, maleate, succinate and salts with tartaric acid.

Výraz aryl, používaný v tomto textu, znamená fenylový zbytek substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové_části a kyanoskupinu. Výše zmíněný výraz znamená rovněž 1-naftylovou a 2-naftylovou skupinu.The term aryl as used herein means a phenyl radical substituted with one or two substituents selected from the group consisting of nitro, halogen, C1-C4alkyl, C1-C4alkoxy, hydroxyl, trifluoromethyl, alkoxycarbonyl C 1 -C 4 alkoxy and cyano. The above-mentioned term also means a 1-naphthyl and a 2-naphthyl group.

Výraz heteroaryl, používaný v tomto textu, znamená benzofuranylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou metylovou skupinou nebo kyanoskupinou, chinolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridiminylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, 2,1,3-benzo3 xadiazol-4-ylovou skupinu, 2,1,3-benzthiadiazol-4-ylovou skupinu a thienylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodným heteroarylovým zbytkem je zbytek pyridylový, furylový a thiazolylový.The term heteroaryl as used herein means benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl, optionally monosubstituted methyl or cyano, quinolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, furyl, pyridiminyl, thiazolyl, 2,1,3-benzo3 xadiazol-4-yl, 2,1,3-benzthiadiazol-4-yl, and thienyl optionally monosubstituted with halogen or C 1 -C 4 alkyl. Preferred heteroaryl radicals are pyridyl, furyl and thiazolyl.

Výrazem halogen se míní fluor, chlor, brom nebo jod.By halogen is meant fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Alkylové a alkoxylové skupiny obsahující 3 nebo více atomů uhlíku mohou být přímé nebo rozvětvené.The alkyl and alkoxy groups containing 3 or more carbon atoms may be straight or branched.

Symbol R znamená s výhodou fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenů nebo jednou trifluormetylovou skupinou, nebo 1- či 2-naftylovou skupinou. Ještě výhodnějšími arylovými zbytky ve významu smybolu R jsou 2-chlorfenylová, 2-trifluormetylfenylová, 2,3-dichlorfenylová, 3, 5-dichlorfenylová, 2,6-dichlorfenylová, 1-naftylová, 3-chlorfenylová a 2-fluorfenylová skupina.R is preferably a phenyl group substituted by one or two halogen atoms or one trifluoromethyl group, or a 1- or 2-naphthyl group. Even more preferred aryl radicals in the meaning of R are 2-chlorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 2,3-dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 1-naphthyl, 3-chlorophenyl and 2-fluorophenyl.

Symbol R^ představuje s výhodou metylovou skupinu.R @ 1 is preferably methyl.

Symbol R znamená s výhodou etylovou skupinu.R is preferably ethyl.

Y představuje s výhodou skupinu -(CHg^·Y is preferably - (CH3) -

Ve výhodných individuálních sloučeninách podle vynálezu znamená R 2,3-dichlorfenylovou 1 2 skupinu, R metylovou skupinu, R etylovou skupinu a Y skupinuIn preferred individual compounds of the invention, R is 2,3-dichlorophenyl 1 2, R is methyl, R is ethyl, and Y is

V souhlase s vynálezem je možno sloučeniny obecného vzorce IA připravit odštěpením vhodné chránící skupiny z odpovídajícího piperazinového derivátu chráněného na dusíku, tj. postupem podle následujícího reakčního schématu:In accordance with the invention, compounds of formula IA can be prepared by cleavage of a suitable protecting group from the corresponding nitrogen-protected piperazine derivative, i.e., according to the following reaction scheme:

R¹OOC ch₃ coor² ch₂oyn n-q odštěpení chránící skupiny QR ¹ OOC ch ₃ coor ² ch ₂ oyn nq cleavage of protecting group Q

H RH R

R¹OOC x/x5/^Coor2 R ¹ OOC X / X5 / ^COOR2

CHj'}!} ch₂ovn nhCH ₂ '}!} Ch ₂ ovn nh

Výhodnými chránícími skupinami jsou skupiny benzylová, 4-chlorbenzylová (obě odštěpítelné hydrogenací) a tritylová (odštěpitelná působením kyseliny).Preferred protecting groups are benzyl, 4-chlorobenzyl (both cleavable by hydrogenation) and trityl (acid cleavable).

Piperaziny chráněné na dusíku se získají běžným způsobem. Příslušné N-benzyl- a N-(4-chlorbenzyl)deriváty jsou například popsány a chráněny v naší publikované evropské přihlášce vynálezu č. 0060674.The nitrogen-protected piperazines are obtained in a conventional manner. For example, the corresponding N-benzyl- and N- (4-chlorobenzyl) derivatives are described and protected in our published European patent application 0060674.

Tyto výchozí materiály je možno připravit následujícími postupy:These starting materials can be prepared by the following procedures:

a) Hantzschova syntéza:a) Hantzsch synthesis:

^XCOOR^ XCOOR

CHCH

RCHO + I záhřevRCHO + I heating

IIII

0^ ^X\CH.,OYN^/ NQ ² \__/ při níž se, jak je v daném oboru známo, bud nejprve zhařeje ketoester s aldehydem a pak se přidá krotonát, nebo při níž se zahřívají všechny tři reakční složky společně, nebo ^X ^ 0 \ CH., OYN ^/ NQ ² \ __ / at which, as is known in the art, either initially zhařeje ketoester with the aldehyde and then adding crotonate, or in which all three are heated reactants together, or

b) reakce podle schématub) reactions according to the scheme

CH + »CH + »

-COO²R záhřev-COO ² R heating

COOR ^cp s octanem amonným, jak je v daném oboru známo.COOR ^c with ammonium acetate as known in the art.

Adiční soli sloučenin obecného vzorce IA s kyselinami je možno připravit běžným způsobem, například reakcí roztoku volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle s roztokem žádané kyseliny ve vhodném rozpouštědle a izolací výsledné soli bud filtrací v případě, že se z roztoku vysráží, nebo odpařením roztoku k suchu.Acid addition salts of compounds of formula IA may be prepared in conventional manner, for example by reacting a solution of the free base in a suitable organic solvent with a solution of the desired acid in a suitable solvent and isolating the resulting salt either by filtration if precipitated from the solution or by evaporating the solution to dryness. .

Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat vstup vápníku do buněk dokládá jejich účinnost co do potlačování odpovědi izolované srdeční tkáně na vzestup koncentrace iontů vápníku in vitro. Tento test se provádí tak, že se spirálně odříznuté proužky aorty krysy na jednom konci upevní a druhým koncem se spojí se silovým převaděčem. Tkáň se vloží do lázně tvořené fyziologickým solným roztokem obsahujícím draselné ionty v koncentraci 45 mmol a žádný vápník. Do lázně se pak pomocí pipety přidává chlorid vápenatý až k dosažení finální koncentrace vápenatých iontů 2 mmol. 'The ability of the compounds of the invention to inhibit the entry of calcium into cells demonstrates their efficacy in suppressing the response of isolated cardiac tissue to an increase in calcium ion concentration in vitro. This test is performed by fastening the spiral-cut strips of the rat aorta at one end and attaching it to the power transducer at the other end. The tissue is placed in a bath consisting of physiological saline containing 45 mmol potassium ions and no calcium. Calcium chloride is then added to the bath by pipette to a final calcium ion concentration of 2 mmol. '

Zaznamenává se změna napětí vyvolané koncentrací tkáně. Lázeň se odstraní a nahradí se čerstvým solným roztokem a po 45 minutách se test opakuje s tím, že v solném roztoku je přítomná testovaná sloučenina. Zjištuje se koncentrace této testované sloučeniny potřebné k potlačení odpovědi o 50 %.The change in tension induced by tissue concentration is recorded. The bath is removed and replaced with fresh saline and after 45 minutes the test is repeated with the test compound present in the saline. The concentration of this test compound needed to suppress the response by 50% is determined.

Výsledky dosažené s jednotlivými sloučeninami podle vynálezu při tomto testu jsou shrnuty do následující tabulky, kde se udávají v hodnotách ^icjq· Hodnota 1 M znamená 1 grammol/litr. Čím nižší je uvedená koncentrace, tím účinnější je příslušná sloučenina.The results obtained with the individual compounds of the invention in this test are summarized in the following table, where they are given in values of ^ic jq. 1 M means 1 grammol / liter. The lower the concentration, the more effective the compound is.

Testovaná látkaTest substance

ICIC

Produkt z příkladu 1 Produkt z příkladu 2 Produkt z příkladu 3The product of Example 1 The product of Example 2 The product of Example 3

1,55 x 10^-7M 3,4 x 10^_7M 2,24 x 10^-7M1.55 x 10 ^-7 M 3.4 × 10 ^_7 M 2.24 x 10 ^-7 M

Antihypertensivní účinnost sloučenin podle vynálezu lze rovněž hodnotit po jejich orálním podáni měřením poklesu krevního tlaku spontánně hypertensivních krys nebo renálně hypertensivních psů.The antihypertensive activity of the compounds of the invention can also be evaluated after their oral administration by measuring the blood pressure drop of spontaneously hypertensive rats or renally hypertensive dogs.

K aplikaci v humánní medicíně ke kurativnímu nebo profylaktickému ošetřování srdečních poruch a hypertense se budou dávky sloučenin při orálním podáni průměrnému dospělému pacientovi (70 kg) pohybovat v rozmezí od 2 do 100 mg denně. Pro typického dospělého pacienta tedy může jednotlivá tableta nebo kapsle obecně obsahovat 1 až 20 mg, zejména až 10 mg účinné látky v kombinaci s vhodným farmaceuticky upotřebitelným nosičem. V případě intravenosní aplikace se budou dávkování pokud jde o jednotlivou, dávku pohybovat podle potřeby v rozmezí od 1 do 10 mg. V praxi bude příslušnou dávku, která bude nevhodnější pro toho kterého pacienta a bude se měnit v závislosti na věku> hmotnosti a odpovědi příslušného pacienta na podané léčivo, stanovovat ošetřující lékař.For administration in human medicine for curative or prophylactic treatment of cardiac disorders and hypertension, doses of the compounds when administered orally to an average adult patient (70 kg) will range from 2 to 100 mg per day. Thus, for a typical adult patient, a single tablet or capsule may generally contain 1 to 20 mg, in particular up to 10 mg, of the active ingredient in combination with a suitable pharmaceutically acceptable carrier. In the case of intravenous administration, the dosage will be in the range of 1 to 10 mg, as appropriate, for a single dose. In practice, the appropriate dose which will be most suitable for each patient and will vary depending on the age > weight and response of the particular patient to the drug administered will be determined by the attending physician.

ZOF

Shora uvedené dávkování představuje pouze příklad průměrného případu a mohou se pochopitelně vyskytovat individuální případy, kdy je nutno aplikovat vyšší nebo nižší dávky. Všechny tyto případy spadají do rozsahu vynálezu.The above dosage is only an example of an average case and, of course, there may be individual cases where higher or lower doses are required. All such cases are within the scope of the invention.

V humánní meidcině je možno sloučeniny obecného vzorce IA aplikovat jako takové, obecně se však aplikují ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno tyto sloučeniny podávat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosné látky například škrob či laktózu, nebo ve formě kapslí či ovulí, v nichž jsou popisované sloučeniny obsaženy bud samotné nebo ve směsi s nosnými nebo/a pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů či suspenzí obsahující aromatické přísady nebo barviva.In human meidcin, the compounds of formula IA may be administered as such, but are generally administered in admixture with a pharmaceutical carrier selected taking into account the intended route of administration and standard pharmaceutical practice. For example, the compounds may be administered orally in the form of tablets containing, for example, starch or lactose as carriers, or in the form of capsules or ovules in which the compounds are present either alone or in admixture with carriers and / or excipients, or in the form of elixirs. or a suspension containing flavoring or coloring agents.

Účinné látky podle vynálezu je možno rovněž aplikovat parenterálními injekcemi, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. K parenterální aplikaci se popisované sloučeniny nejvýhodněji používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další látky, například soli či glukózu k isotonické úpravě roztoku.The active compounds according to the invention can also be administered by parenteral injection, for example intravenously, intramuscularly or subcutaneously. For parenteral administration, the disclosed compounds are most preferably used in the form of a sterile aqueous solution which may contain other substances, for example, salts or glucose to render the solution isotonic.

Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou, spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.Accordingly, the invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula IA or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Vynález rovněž popisuje způsob ochrany srdce před škodlivými účinky ischemie, který spočívá v aplikaci účinného množství sloučeniny obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, nebo shora definovaného farmaceutického prostředku.The invention also provides a method of protecting the heart from the deleterious effects of ischemia, comprising administering an effective amount of a compound of Formula IA or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, or a pharmaceutical composition as defined above.

Dále vynález popisuje způsob léčení hypertense, vyznačující se tím, že se příslušnému pacientovi podá antihypertensivní množství sloučeniny obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou nebo shora definovaného farmaceutického prostředku.The invention further provides a method of treating hypertension, comprising administering to said patient an antihypertensive amount of a compound of Formula IA or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, or a pharmaceutical composition as defined above.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.

Příklad 1Example 1

Příprava 4-(2-chlorfenyl)-3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-2- [2-(piperazin-l-yl)etoxymetyQ-l,4-dihydropyridinu a jeho bis-oxalátuPreparation of 4- (2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2- [2- (piperazin-1-yl) ethoxymethyl] -1,4-dihydropyridine and its bis-oxalate

g bis-oxalátu piperazinu C chráněného 4-chlorbenzylovou skupinou (2 = Cl) v v 1 500 ml metanolu se při teplotě místnosti přes noc hydrogenuje za míchání v přítomnosti 0,5 gg of 4-chlorobenzyl-protected piperazine C bis-oxalate (2 = Cl) in 1500 ml of methanol is hydrogenated at room temperature overnight with stirring in the presence of 0.5 g

0,5 g 5% paladia na uhlí jako katalyzátoru za tlaku 0,35 MPA. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se roztřepe mezi 100 ml metylenchloridu a 100 ml zředěného vodného amoniaku. Organická fáze se vysuší uhličitanem sodným a po filtraci se odpaří k suchu. Získají se 3 g olejovité volné báze sloučeniny uvedené v názvu. Vzorek této báze se v acetonu převede na bis-oxalát tající za rozkladu při 170 °C.0.5 g of 5% palladium on carbon catalyst at a pressure of 0.35 MPA. The catalyst is filtered off, the solvent is evaporated and the residue is partitioned between 100 ml of methylene chloride and 100 ml of dilute aqueous ammonia. The organic phase was dried over sodium carbonate and evaporated to dryness after filtration. 3 g of the oily free base of the title compound are obtained. A sample of this base was converted in acetone to bis-oxalate melting at 170 ° C with decomposition.

Analýza: pro C24H22CIN2O5.2 (l^í^O^) vypočteno: 51,03 í C, 5,66 S H, 6,38 « N;For C 24 H 22 ClN 2 O 5.2 (1 H 2 O 2 O) calculated: 51.03 ° C, 5.66 S, H, 6.38%;

nalezeno: 51,72 % C, 5,58 % H, 6,54 % N.Found: C 51.72, H 5.58, N 6.54.

Metoda B .— g piperazinu C chráněného benzylovou skupinou (Z = vodík) v 1 500 ml metanolu, a 9 ml kyseliny octové se při teplotě 40 °C přes noc hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa v přítomnosti 2 g 5% paladia na uhlí jako katalyzátoru. Analogickým zpracováním jako u metody A se ziská 19 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bis-oxalátu, který je identický se solí získanou pomocí metody A.Method B. Benzyl-protected piperazine C (Z = hydrogen) in 1500 ml of methanol, and 9 ml of acetic acid are hydrogenated at 40 DEG C. overnight at 40 psi in the presence of 2 g of 5% palladium on carbon. as a catalyst. By analogous treatment to Method A, 19 g of the title compound is obtained in the form of the bis-oxalate, which is identical to the salt obtained by Method A.

Používané výchozí 4-chlorbenzyl- a benzyl-piperaziny jsou popsány v příkladech 34 resp. 38 naší publikované evropské přihlášky vynálezu č. 0060674. Tyto látky se připravují postupem podle následujícího reakčního schématu:The starting 4-chlorobenzyl and benzyl piperazines used are described in Examples 34 and 34, respectively. 38 of our published European patent application 0060674. These compounds are prepared according to the following reaction scheme:

CHCOOC„H_c II 4 5CHCOOC 'H _c II 4 5

Příklady2až8Examples2 to 8

Analogickým způsobem jako v předcházejícím příkladu se z příslušných výchozích látek připraví následující sloučeniny charakterizované ve formě uvedené v následujícím přehledu.The following compounds, characterized in the form shown in the following overview, were prepared from the appropriate starting materials in an analogous manner to the previous example.

//

Příprava těchto látek probíhá podle schématuThe preparation of these compounds follows the scheme

H RH R

CH₃OOC^^x^_/cooch₂ch_{3 CH3} OOC ^^ x ^ _/ Cooch ₂ CH ₃

H₂/Pd/CH ₂ / Pd / C

CH·CH ·

Μ' \ ΛΛ pj CH₂O-Y-N NCH₂PhΜ '\ ΛΛ pj CH ₂ OYN NCH ₂ Ph

H RH R

C^OOC^jX^COOCH^Kj ^CH3 pj CH₂OY-rC^HC ^ jX ^ OOC-COO K ^ pj ^CH 3 CH ₂ OY-rC ^ H

Příklad Číslo Example Number . Metoda . Method R Y R Y Izolovaná forma Isolated form Teplota tání (°C) Melting point (° C) Analýza (%) nalezeno (vypočteno) Analysis (%) found (calculated) C C H H N N 2 2 A AND -CH,C(CH,),- “ci -CH, C (CH 2), - "whose bis-oxalát bis-oxalate 120 120 52,53 (52,51 52.53 (52.51 5,77 5,88 5.77 5.88 5,77 6,12) 5.77 6.12) 3 3 A AND -CH₂CH(CH₃)--CH ₂ CH (CH ₃ ) - mono-oxalát mono-oxalate 225-227 225-227 55,29 (55,71 55.29 (55.71 6,26 6,23 6.26 6.23 7,14 7,22) 7.14 7.22)

ClCl

Příklad Metoda R čísloExample Method R number

Izolovaná NMR (CDC1,, hodnoty ):Isolated NMR (CDCl 3 values):

formaform

ClCl

-<ch₂).- <ch ₂ ).

volná bázefree base

ClCl

ClCl

- (CH- (CH

2' 2 volná báze2 '2 free base

ClCl

-<ch₂)₂ volná báze- <ch ₂ ) ₂ free base

1,2 1,2 (t, (t, 3H) , 3H), 2,01 (m, 4H) , 2.01 (m, 4H); 2,35 2.35 (s, (with, 3H) , 3H), 2,75 (m, 4H), 2.75 (m, 4H); 3,13 3.13 (m, (m, 2H) , 2H), 3,58 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); 3,60 3.60 ťt. ťt. 2H) , 2H), 3,70 (q, 2H), 3.70 (q, 2H). 4,71 4.71 (s, (with, 2H) , 2H), 5,57 (s, 1H), 5.57 (s, 1 H), 6,40 6.40 (m, (m, 2H) , 2H), 7,34 (m, 4H), 7.34 (m, 4H). 1,18 1.18 (t, (t, 3H) , 3H), 2,35 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); 2,65 2.65 (m, (m, kkH) kkH) , 3,58 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); 3,60 3.60 (t. (i.e. 2H) , 2H), 4,01 (q, 2H), 4.01 (q, 2H). 4,68 4.68 (s, (with, 2H) , 2H), 5,25 (s, 1H), 5.25 (s, 1 H), 7,14 7.14 (m, (m, 4H) . 4H). 1,18 1.18 (t. (i.e. 3H, 3H, 2,38 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); 2,85 2.85 (m, (m, 11H) 11H) , 3,60 (s, 3H), 3.60 (s, 3H). 3,60 3.60 (široký (wide signál, 2H), 4,10 signal, 2H), 4.10 (q, (q, 2H) , 2H), 4,65 4.65 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 4.90 (s, (with, 1H) , 1H), 7,25 7.25 (m, 3H), 8,87 (m, 3H) 8.87 (s. (with. 1H) ; 1H); IČ (nujol): IR (nujol):

NH 3380 cm^-1, C=O 1 685 cm'NH 3380 cm ^-1 , C = O 1,685 cm -1

volná bázefree base

volná bázefree base

1,06 1.06 (t, (t, 3H) , 3H), 2,24 2.24 (s, (with, 3H) , 3H), 2,58 2.58 (m, (m, 10H) 10H) , 3,38 , 3.38 (t, (t, . 2H) . 2H) 3,52 3.52 (s. (with. 3H) , 3H), 3,61 3.61 (m, (m, 1H) , 1H), 3,96 3.96 (<3, (<3, 2H) , 2H), 4,64 4.64 (s, (with, 2H) , 2H), 5,93 5.93 <S, <S, 1H) , 1H), 7,12 7.12 (m. (m. 3H) , 3H), 7,46 7.46 (m, (m, 1H) . 1H). 1,21 1,21 ít, ít, 3H) , 3H), 2,38, 2,38, (s, (with, . 3H) . 3H) 2,60 2.60 (m, (m, 11H) 11H) , 3,60 , 3.60 (s, (with, , 3H) , 3H) 3,60 3.60 <t, <t, 2H) , 2H), 4,05 4.05 <q. <q. 2H) , 2H), 4,68 4.68 (s, (with, 2H) , 2H), 4,95 4.95 (s, (with, 1H) , 1H), 7,16 (m, 5H). iC (nujol) : NH .3 300 cm \ C=O 1 685 cm 7.16 (m, 5H). iC (nujol): NH3, 300 cm @ -1 = C, 1685 cm @ -1

Výchozí piperaziny chráněné benzylovou skupinou, používané při hydrogenacích podle příkladů 2 a 3, se připraví analogickým způsobem, jaký je popsán v závěrečné části příkladu příkladu 1.The benzyl-protected starting piperazines used in the hydrogenations of Examples 2 and 3 were prepared in an analogous manner to that described in the final section of Example 1.

Výchozí piperaziny chráněné benzylovou skupinou, používané při hydrogenacích podle příkladů 4 a 8, se připraví Hantzschovou reakcí podle následujícího schématu:The benzyl-protected starting piperazines used in the hydrogenations of Examples 4 and 8 were prepared by the Hantzsch reaction according to the following scheme:

(i) /—\(i) / - \

C1.CH₂C.CH₂CO₂C₂H₅ + HOCH₂CH₂N N-CH₂Ph oC1.CH ₂ C.CH ₂ CO ₂ C ₂ H ₅ + HOCH ₂ CH ₂ N N-CH ₂ Ph o

NaH/tetrahydrofuran /—i IINaH (tetrahydrofuran) II

PhCH₂N nch₂ch₂och₂cch₂co₂c₂h₅ (ii) Hantzschovou reakcí (viz například publikovanou evropskou přihlášku č. 0060674) podle následujícího schématu:PhCH ₂ N, NCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CCH _{2 CO2 C2 H5} (ii) Hantzsch reaction (see for example European Published Patent Application no. 0060674) according to the following scheme:

PhCHPhCH

NCH₂CH₂OCH₂CCH₂CO₂C₂H₅ + R.CHO + CH₃ NCH ₂ CH ₂ OCH ₂ CCH ₂ CO ₂ C ₂ H ₅ + R.CHO + CH ₃

C=CH.COOCHC = CH.COOCH

I ^NH2 etanol, ledová kyselina octová, záhřevI ^NH 2 ethanol, glacial acetic acid, heating

H RH R

CH₃OOC <X\/COOC₂H₅ CH ₃ OOC <X 1 / COOC ₂ H ₅

ΛΑ γλΛΑ γλ

CHj N CH₂OCH₂CH₂N NCH₂PhCH ₂ N CH ₂ OCH ₂ CH ₂ N NCH ₂ Ph

PříkladExample

3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-4-(1-naftyl)-2-(2-/piperazin-l-yl/etoxymetyl)-1,4-dihydropyridin3-Ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-4- (1-naphthyl) -2- (2- (piperazin-1-yl) ethoxymethyl) -1,4-dihydropyridine

Směs 2,6 g 1-£2-(etoxykarbonylaoetylmetoxy)etylj-1-trifenylmetylpiperazinu, 0,81 gA mixture of 2.6 g of 1- [2- (ethoxycarbonylaoethylmethoxy) ethyl] -1-triphenylmethylpiperazine, 0.81 g

1-naftaldehydu a 0,6 g metyl-3-aminokrotonátu v 50 ml metanolu se 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se mazlavý odparek rozpustí v diisopropyléteru, roztok se zfiltruje a odpaří. Olejovitý odparek se 1 hodinu míchá s 25 ml 50% vodné kyseliny chlorovodíkové, pak se zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se metylenchloridem. Z metylenchloridového extraktu se získá 1,4 g 3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-4-(1-naftyl)-2-(2-/piperazin-l-yl/etoxymetyl)-1,4-dihydropyridinu ve formě oranžově zbarveného oleje.Of 1-naphthaldehyde and 0.6 g of methyl 3-aminocrotonate in 50 ml of methanol are heated under reflux for 5 hours. After evaporation of the solvent, the oily residue is dissolved in diisopropyl ether, the solution is filtered and evaporated. The oily residue was stirred with 25 ml of 50% aqueous hydrochloric acid for 1 hour, then basified with concentrated aqueous sodium carbonate solution and extracted with methylene chloride. 1.4 g of 3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-4- (1-naphthyl) -2- (2- (piperazin-1-yl) ethoxymethyl) -1,4-dihydropyridine are obtained from methylene chloride extract. in the form of an orange-colored oil.

NMR (deuterochloroform, hodnoty^f”):NMR (CDCl3):

0,92 0.92 (t, (t, 3H) , 3H), 2,42 2.42 (s, (with, 3H) , 3H), 2,73 2.73 (m, (m, 10H) 10H) 3,41 3.41 (s, (with, 3H> , 3H>, 3,75 3.75 <<3r << 3r 2H) , 2H), 4,10 4.10 (t, (t, 2H) , 2H), 4,76 4.76 (s, (with, 2H) , 2H), 5,80 5.80 (s. (with. 1H) , 1H), 7,50 7.50 (m, (m, 7H) , 7H), 8,55 8.55 (m, (m, 2H) . 2H).

Příklady 10 a 11Examples 10 and 11

Analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu se z odpovídajících výchozích látek připraví následující sloučeniny:The following compounds were prepared from the corresponding starting materials in an analogous manner to the previous example:

H rH r

CH,OOC ^COOC2^H5CH, OOC ^COOC 2 ^H 5

AA, ch₂och₂ch₂n nhAA, ch ₂ and ₂ ch ₂ nnh

CH,CH,

Příklad čísloExample number

Izolovaná formaIsolated form

MNR (CDClj, hodnoty / ):MNR (CDCl3, values /):

10 10 ίιΊ ίιΊ volná báze free base 1,17 1.17 (t, (t, 3H) , 3H), 2,34 2.34 ís, ís, 3H) , 3H), vs vs 2,52 2.52 (m, (m, 6H) , 6H), 2,88 2.88 (m, (m, 5H) , 5H), 1 1 3,56 3.56 (s, (with, 3H) , 3H), 3,63 3.63 (t, (t, 2H) , 2H), 3,98 3.98 <q, <q, 2H) , 2H), 4,69 4.69 ís, ís, 2H) , 2H), 5,20 5.20 (s. (with. 1H) , 1H), 7,07 7.07 (m, (m, 5H) . 5H). 11 11 volná báze free base 1,23 1,23 (t. (i.e. 3H) , 3H), 2,37 2.37 ís. no. 3H) , 3H), NyS NyS 2,46 2.46 (m. (m. 10H) 10H) , 3,47 , 3.47 (s, (with, , 2H) , 2H) 3,63 3.63 (s. (with. 1H) , 1H), 3,70 3.70 (s , (s, 3H) , 3H), 4,13 4.13 (q, (q, 2H) , 2H), 4,75 4.75 (s , (s, 2h) , 2h), 5,50 5.50 ( S , (S, 1H) , 1H), 7,08 7.08 (s. (with. 1H) , 1H), 7,59 7.59 (d, (d, 1H) , 1H), 7,68 7.68 (m, (m, 1H) . 1H). - -

Příklad 12Example 12

Z následujících složek se připraví tablety o níže uvedeném složení:Tablets having the following composition are prepared from the following ingredients:

Složka mg/tableta sloučenina podle vynálezu 10 monohydrogenfosforečnan vápenatý 120 kukuřičný škrob 20 stearát hořečnatý 1,8 natrium-laurylsulfát 0,2Ingredient mg / tablet Compound of the invention 10 Calcium monohydrogen phosphate 120 Maize starch 20 Magnesium stearate 1,8 Sodium lauryl sulfate 0,2

Shora uvedené složky se důkladně promísí, slisují, granuluji a zpracují na tablety o žádané velikosti.The above ingredients are intimately mixed, compressed, granulated and processed into tablets of the desired size.

Příklad 13Example 13

Z následujících složek se připraví kapsle obsahující směs o níže uvedeném složení:Capsules containing the following composition are prepared from the following ingredients:

Složka mg/kapsle sloučenina podle vynálezu 10 kukuřičný škrob 127 mikrokrystalická celulóza 127 stearát hořečnatý 5,4 natrium-laurylsulfát 0,6Component mg / capsule Compound of the invention 10 Corn starch 127 Microcrystalline cellulose 127 Magnesium stearate 5.4 Sodium lauryl sulfate 0.6

Shora uvedené složky se důkladně promísí a směsí se plní tvrdé želatinové kapsle, jejíchž velikost odpovídá žádanému obsahu složek.The above ingredients are mixed thoroughly and filled into hard gelatin capsules the size of which corresponds to the desired ingredient content.

Přípravu nového výchozího materiálu používaného v příkladu 9 ilustruje následující příprava.The preparation of the new starting material used in Example 9 is illustrated by the following preparation.

Příprava (A) 1-(2-hydroxyetyl)-4-trifenylmetylpiperazinPreparation of (A) 1- (2-hydroxyethyl) -4-triphenylmethylpiperazine

2,6 g 1-(2-hydroxyetyl)piperazinu se rozpustí ve směsi 20 ml suchého metylenchloridu a 10 ml trimety laminu, a k výslednému roztoku se za mícháni při teplotě místnosti pomalu přidá roztok 5,6 g tritylchloridu ve 20 ml suchého metylenchloridu. Po skončeném přidávání se reakční roztok ještě 18 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří k suchu. Odparek se zalkalizuje 5í vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se metylenchloridem. Z extraktu se získá 4,0 g 1-(2-hydroxyetyl)-4-trifenylmetylpiperazinu o teplotě tání 82 °C, který se přímo používá v následujícím stupni.2.6 g of 1- (2-hydroxyethyl) piperazine are dissolved in a mixture of 20 ml of dry methylene chloride and 10 ml of trimethylamine, and a solution of 5.6 g of trityl chloride in 20 ml of dry methylene chloride is slowly added to the resulting solution. After the addition was complete, the reaction solution was stirred at room temperature for 18 hours and then evaporated to dryness. The residue was basified with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The extract yielded 4.0 g of 1- (2-hydroxyethyl) -4-triphenylmethylpiperazine, m.p. 82 DEG C., which was used directly in the next step.

(B) 1- [2-(etoxykarbonylacetylmetoxy)etyíQ -4-trifenylmetylpiperazin(B) 1- [2- (ethoxycarbonylacetylmethoxy) ethyl] -4-triphenylmethylpiperazine

K 15 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě místnosti pod dusíkem přidá 0,9 g natriumhydridu, pak se přikape roztok 1-(2-hydroxyetyl)-4-trifenylmetylpiperazinu v 5 ml suchého tetrahydrofuranonu a směs se ještě 1 hodinu míchá, načež se během 1 hodiny přidá roztok 1,8 g etyl-4-chloracetoacetátu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu a reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti.To 15 ml of dry tetrahydrofuran, 0.9 g of sodium hydride is added under stirring at room temperature under nitrogen, then a solution of 1- (2-hydroxyethyl) -4-triphenylmethylpiperazine in 5 ml of dry tetrahydrofuranone is added dropwise and the mixture is stirred for 1 hour. A solution of 1.8 g of ethyl 4-chloroacetoacetate in 5 ml of dry tetrahydrofuran was added over 1 hour and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours.

Po přidání 5 kapek isopropanolu se výsledná směs vylije na 100 g ledu a opatrně se neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etylacetátem. Extrakt se odpaří, olejovitý zbytek se rozpustí v acetonitrilu, roztok se promyje třikrát petroléterem (40 až 60 °C) a odpaří se. Získá se 2,6 g 1-[2-(etoxykarbonylacetylmetoxy)etyl]-4-trifenylmetylpiperazinu ve formě oranžově červeného oleje, který se používá bez dalšího čištění.After addition of 5 drops of isopropanol, the resulting mixture was poured onto 100 g of ice and carefully neutralized with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was evaporated, the oily residue was dissolved in acetonitrile, washed three times with petroleum ether (40-60 ° C) and evaporated. 2.6 g of 1- [2- (ethoxycarbonylacetylmethoxy) ethyl] -4-triphenylmethylpiperazine are obtained in the form of an orange-red oil which is used without further purification.

Claims (4)

předmEt VYNÁLEZUOBJECT OF THE INVENTION 1. Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce IAA process for the preparation of novel 1,4-dihydropyridine derivatives of the general formula IA ROOCROOC COOR² (IA) ch₂-o-y-n nh ^í \_/ ve kterémCOOR ² (IA) CH ₂ NH -oyn ^I \ _ / wherein R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a kyanoskupinu, dále 1-naftylový nebo 2-naftylový zbytek, benzofuranylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou metylovou skupinou nebo kyanoskupinou, chinolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, thiazolylovou,skupinu, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ylovou skupinu, 2,1,3-benzthiadiazol-4-ylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R is a phenyl radical optionally substituted by one or two substituents selected from nitro, halogen, C1-C4alkyl, C1-C4alkoxy, hydroxyl, trifluoromethyl, C1-C4alkoxycarbonyl carbon in the alkoxy moiety and cyano, 1-naphthyl or 2-naphthyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl, optionally monosubstituted methyl or cyano, quinolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, furyl, pyrimidinyl, thimidinyl a 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl group, a 2,1,3-benzthiadiazol-4-yl group or a thienyl group, optionally monosubstituted by halogen or a (C1-C4) alkyl group, 1 21 2 R a R nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku neboR and R are each independently C1-C4alkyl or C1-C4alkyl; 2-metoxyetylovou skupinu a2-methoxyethyl; and Y znamená skupinu -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃~, -CH₂CH(CH₃>- nebo -CH₂C (CHp ₂~, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se odštěpí chránící skupina Q ze sloučeniny obecného vzorce II r’ooc ^R COOR^{2 CH}3 H .''cHjOYN N-Q (II) v němžY is - (CH ₂ ) ₂ -, - (CH ₂ ) ₃ -, -CH ₂ CH (CH ₃ -) - or -CH ₂ C (CH p ₂ -), and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized in that cleaving the protecting group Q from the compound of formula II ^R R'OOC COOR H ^{2 CH} 3. 'cHjOYN NQ (II) in which 1 21 2 R, R , R a Y mají shora uvedený význam jako v bodu 1 aR, R, R and Y are as previously defined as in 1a Q znamená chránící skupinu, a výsledný produkt se popřípadě reakcí s netoxickou kyselinou převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.Q is a protecting group, and the resulting product is optionally converted to its pharmaceutically acceptable acid addition salt by reaction with a non-toxic acid. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije slou1 2 čenina obecného vzorce II, v němž R, R , R a Y mají význam jako v bodu 1 a chránící skupinou Q je benzylová nebo 4-chlorbenzylová skupina, které se odstraňují hydrogenací, nebo tritylová skupina, které se odstraňuje působením kyseliny.2. A process according to claim 1, wherein the compound of formula (II) wherein R, R, R and Y are as defined in point 1 and the protecting group Q is benzyl or 4-chlorobenzyl is used as starting material. which are removed by hydrogenation, or a trityl group which is removed by treatment with an acid. 3. Způsob podle libovolného z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky za vzniku produktů, v nichž R znamená 2-chlorfenylovou skupinu, 2-trifluormetylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 3,,5-dochlorfenylovou skupinu,3. A process according to any one of Claims 1 and 2, wherein the corresponding starting materials are used to produce products in which R is 2-chlorophenyl, 2-trifluoromethyl, 2,3-dichlorophenyl, 3,5, 5 -dochlorophenyl group, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu nebo 2-chlor1 2 fenylovou skupinu, R představuje metylovou skupinu, R znamená etylovou skupinu a Y má shora uvedený význam.2,6-dichlorophenyl, 1-naphthyl, 3-chlorophenyl or 2-chloro-2-phenyl, R is methyl, R is ethyl and Y is as defined above. 4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky za vzniku produktů, v nichž Y znamená skupinu ^a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.4. A process according to any one of claims 1 to 3, wherein the corresponding starting materials are used to produce products in which Y is a group ^{and the} remaining general symbols are as defined above.