CS242281B1 - Method of prostaglandines refining - Google Patents
Method of prostaglandines refining Download PDFInfo
- Publication number
- CS242281B1 CS242281B1 CS848760A CS876084A CS242281B1 CS 242281 B1 CS242281 B1 CS 242281B1 CS 848760 A CS848760 A CS 848760A CS 876084 A CS876084 A CS 876084A CS 242281 B1 CS242281 B1 CS 242281B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- silver nitrate
- prostaglandins
- prostaglandin
- adducts
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Rafinace prostaglandinů a jejich analog obecného vzorce I, kde A značí vodík, B je hydroxylová skupina nebo A spolu s B tvoří ethylendioxylový můstek, R značí n-butyl nebo fenoxylovou skupinu, případně substituovanou chlorem nebo trifluormethylem, spočívá v tom, že se na surový prostaglandin obecného vzorce I v organickém rozpouštědle působí ekvimolárním množstvím dusičnanu stříbrného v organických rozpouštědlech za vzniku tuhých 1:1 aduktů obecného vzorce II, které se po isolaci z organického rozpouštědla rozloží působením solí alkalických kovů a uvolněný prostaglandinový derivát obecného vzorce I se po odfiltrování nerozpustných anorganických solí izoluje odpařením filtrátu. Rafinovaných prostaglandinů lze použít jako látek se širokým spektrem biologických účinků pro přípravu lékových forem v humánní a veterinární medicíně.Prostaglandin Refining and Analogs wherein A is hydrogen, B is the hydroxyl group or A together with B form ethylenedioxy bridge, R is n-butyl or phenoxy, optionally substituted chlorine or trifluoromethyl, it consists in being on the raw prostaglandin of formula I in an organic solvent equimolar amount silver nitrate in organic solvents to form solid 1: 1 adducts of formula II, which after isolation from the organic solvent is decomposed by action alkali metal salts and released prostaglandin a derivative of formula (I) after filtering off insoluble inorganic the salts are isolated by evaporation of the filtrate. Refined prostaglandins can be used as a broad spectrum of biological agents effects for the preparation of dosage forms in human and veterinary medicine.
Description
Vynález se týká způsobu rafinace prostaglandinů a jejich analog obecného vzorce I, kde A značí vodík, B hydroxylovou skupinu nebo společně A + B tvoří ethylendíoxydový můstek, R značí n-butyl nebo fenoxylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru nebo trifluormethylovou skupinou.The invention relates to a process for the refining of prostaglandins and their analogs of formula I wherein A is hydrogen, B is hydroxyl or together A + B is an ethylenedioxy bridge, R is n-butyl or phenoxy optionally substituted by chlorine or trifluoromethyl.
Přírodní prostaglandiny a jejich syntetická analoga tvoří skupinu látek s širokým spektrem biologických účinků. Z tohoto důvodu se staly základní složkou řady nových farmaceutických přípravků používaných v humánní i veterinární medicíně. Pro přípravu lékových forem jsou obvykle požadovány vysoce čisté, dobře definované substance. Vzhledem k tomu, že v dnešní době je podstatná část prostaglandinových derivátů získávána totální chemickou syntézou nebo biologickými transformacemi, jsou finální produkty kontaminovány nečistotami různého-původu, zejména vedlejšími produkty posledních syntézních stupňů, zbytky reakčních činidel a vysokovroucích rozpouštědel apod.Natural prostaglandins and their synthetic analogues form a group of substances with a broad spectrum of biological effects. For this reason, they have become an essential component of a number of new pharmaceutical products used in human and veterinary medicine. Highly pure, well defined substances are usually required for the preparation of dosage forms. Since nowadays a substantial proportion of prostaglandin derivatives are obtained by total chemical synthesis or biological transformations, the end products are contaminated with impurities of different origin, in particular by-products of the last synthesis stages, reagent residues and high-boiling solvents and the like.
Pro svoje fyzikálně-chemické vlastnosti, především nedostatečnou termostabilitu a obvykle sirupovitou konzistenci, nelze prostaglandinové deriváty izolovat v čisté formě běžnými postupy.Because of its physicochemical properties, in particular the lack of thermostability and usually syrup-like consistency, prostaglandin derivatives cannot be isolated in pure form by conventional procedures.
Z literatury (např. C. Szántay, L. Novák: Synthesis of Prostaglandins, Akadémiai Kiado, 1978} je dobře známo použití různých druhů chromatografických procesů, které jsou však při vysokých nárocích na čistotu produktu velmi pracné a nákladné.It is well known from the literature (e.g. C. Szántay, L. Novák: Synthesis of Prostaglandins, Akadémiai Kiado, 1978) that various types of chromatographic processes are well known, but they are very laborious and expensive due to the high purity of the product.
Pro rafinaci opticky aktivního prostaglandinu Fž alfa byla v patentové literatuře (DOS č. 3 128 637} popsána kombinovaná metodika extrakce a indukované krystalizace této látky, která je však v podstatě omezena na tento jediný případ.For refining optically active prostaglandin F 2 alpha, a combined methodology for extracting and induced crystallization of this substance has been described in the patent literature (DOS No. 3,128,637), but is essentially limited to this single case.
Způsob izolace prostaglandinů (vedle řady dalších organických sloučenin) ze surových reakčních směsí pomocí komplexů s lithnými solemi je chráněn v DOS číslo 3 207 470. Z příkladů provedení ve výše uvedeném pat. spise není zřejmá purifikační účinnost chráněného procesu, přičemž způsob izolace organických sloučenin není selektivní.A process for the isolation of prostaglandins (besides a number of other organic compounds) from crude reaction mixtures by means of lithium salt complexes is disclosed in DOS No. 3,207,470. In particular, the purification efficiency of the protected process is not apparent and the method for isolating organic compounds is not selective.
V neposlední řadě je zmíněný postup znevýhodněn nutností pracovat s bezvodými rozpouštědly i lithnými solemi, které jsou obvykle silně hydroskopické.Last but not least, the process is disadvantaged by the need to work with both anhydrous solvents and lithium salts, which are usually strongly hygroscopic.
Na tyto- známé rafinační procesy navazuje z pozitivních smyslů způsob rafinace podle vynálezu, který uvedené nedostatky odstraňuje.These known refining processes are followed from the positive senses by the refining process according to the invention, which removes these drawbacks.
Princip rafinace podle vynálezu je založen na reakci ekvimolárních množství surového prostaglandinů obecného vzorce I s dusičnanem stříbrným za tvorby tuhých 1:1 aduktů obecného vzorce II, kde A, B a R má vpředu uvedený význam, působením roztoků dusičnanu stříbrného v organických rozpouštědlech, jako např. acetonitrilu, nižších alkoholech kyselině octové, případně jejich směsích na roztoky prostaglandinových derivátů vzorce I v organických rozpouštědlech, jako nižších alkoholech, acetonu, ethylacetátu, chloroformu, případně jejich směsích.The refining principle according to the invention is based on the reaction of equimolar amounts of crude prostaglandins of formula I with silver nitrate to form solid 1: 1 adducts of formula II wherein A, B and R are as defined above by treatment with silver nitrate solutions in organic solvents such as acetonitrile, lower alcohols, acetic acid, or mixtures thereof, to solutions of prostaglandin derivatives of formula I in organic solvents such as lower alcohols, acetone, ethyl acetate, chloroform, or mixtures thereof.
Surové adukty získané jako precipitáiy při použití méně polárních rozpouštědel nebo jako odparky při použití polárních rozpouštědel, se jedno-, případně vícestupňovou krystalizací z rozpouštědel, s výhodou z kyseliny octové, nižších alkoholů, acetonitrilu, ethylacetátu a jejich směsí rafinují do požadovaného stupně čistoty.Crude adducts obtained as precipites using less polar solvents or as evaporators using polar solvents are refined to a desired degree of purity by one or more stages of crystallization from solvents, preferably acetic acid, lower alcohols, acetonitrile, ethyl acetate and mixtures thereof.
Rozklad aduktu obecného vzorce II rozpuštěného ve výše uvedených rozpouštědlech se provede působením přebytečného množství solí alkalického kovu, které tvoří s dusičnanem stříbrným nerozpustné sraženiny, například působením halogenidů nebo sirníků, zakotvených na nosiči, např. silikagelu, nebo přímo nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.The decomposition of the adduct II dissolved in the above solvents is effected by treatment with an excess of alkali metal salts which form insoluble precipitates with silver nitrate, for example by treatment with halides or sulfides anchored on a carrier, e.g. silica gel, or with a saturated aqueous sodium chloride solution.
Po odfiltrování anorganických solí a odpaření rozpouštědel za vakua se získá vysoce čistý prostaglandinový derivát obecného vzorce I. Z nerozpustné stříbrné soli se stříbro regeneruje působením kyseliny dusičné a dusičnan stříbrný lze opět použít.After filtering off the inorganic salts and evaporating the solvents under vacuum, a highly pure prostaglandin derivative of the formula (I) is obtained.
Účinky vynálezu jsou blíže uvedeny v následujících příkladech, které jsou toliko ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah ani předmět vynálezu.The effects of the invention are set forth in the following examples, which are merely illustrative and in no way limit the scope or subject matter of the invention.
Příklad 1Example 1
0,596 g prostaglandinového derivátu ohecného vzorce I (A značí vodík, B značí hydroxylovou skupinu, R značí m-chlorfenoxylovou skupinu), znečištěného 1,2 % hmot. 15-epi-isomeru a 2,7 % hmot. A5-trans-isomeru bylo rozpuštěno v 5 ml metanolu. K tomuto roztoku bylo přidáno 5 ml 15 % hmot. roztoku dusičnanu stříbrného ve směsi acetonitril-etanol (1:1). Vzniklý roztok byl zředěn 20 ml ethylacetátu. Po 48 hodinách stání směsi při teplotě místnosti byla vzniklá sraženina odsáta, promyta 2 X 10 ml ethylacetátu a vysušena. Bylo získáno 0,83 g aduktu obecného vzorce II, který podle vysokotlaké kapalinové chromatografie (HLPC analýzy), kolona 4,6 X 250 mm, náplň Separon C 18, soustava metanol—voda—kyselina octová, detekce UV 274 nm), obsahoval 0,1 % rel. 15-epi-isomeru a 1 % rel. A5-trans-isomeru.0.596 g of a prostaglandin derivative of formula I (A is hydrogen, B is hydroxyl, R is m-chlorophenoxy) contaminated with 1.2 wt. % Of the 15-epi-isomer and 2.7 wt. A 5 -trans-isomer was dissolved in 5 ml of methanol. To this solution was added 5 mL of 15 wt. solution of silver nitrate in acetonitrile-ethanol (1: 1). The resulting solution was diluted with 20 mL of ethyl acetate. After standing at room temperature for 48 hours, the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with 2 X 10 ml of ethyl acetate and dried. 0.83 g of an adduct of formula (II) was obtained which, according to high pressure liquid chromatography (HLPC analysis), 4.6 X 250 mm column, Separon C 18 packing, methanol-water-acetic acid system, detection UV 274 nm), contained 0 , 1% rel. 15-epi-isomer and 1% rel. 5 5 -trans-isomer.
Příklad 2Example 2
1,1 g prostaglandinového derivátu obecného· vzorce I (A značí vodík, B značí hydrolxylovou skupinu, R značí m-chlorfenoxylovou skupinu), znečištěného 2,8 % hmot. A5-trans-isomeru a 4 % hmot. 5-difenylfosfonopentanové kyseliny bylo rozpuštěno v 20 ml acetonu a ke směsi bylo přidáno 0,65 mililitrů 4 M roztoku dusičnanu stříbrného v acetonitrilu. Rozpouštědla byla odpařena za vakua a zbytek byl rekrystalizován ze jSměsi 2 ml ethanolu a 3 ml toluenu. Bylo získáno 0,88 g aduktu obecného vzorce II, obsahujícího podle HPLC analýzy 1,2 % hmot. A5-trans-isomeru a 1,6 % hmot. 5-difenylfosfonopentanové kyseliny.1.1 g of a prostaglandin derivative of the formula I (A denotes hydrogen, B denotes a hydroxyl group, R denotes a m-chlorophenoxy group) contaminated with 2.8 wt. % Of the 5 -trans-isomer and 4 wt. The 5-diphenylphosphonopentanoic acid was dissolved in 20 ml of acetone and 0.65 ml of a 4 M solution of silver nitrate in acetonitrile was added. The solvents were evaporated in vacuo and the residue was recrystallized from a mixture of 2 ml of ethanol and 3 ml of toluene. 0.88 g of an adduct of the general formula II was obtained, containing according to HPLC analysis 1.2 wt. A 5 -trans-isomer and 1.6 wt%. 5-diphenylphosphonopentanoic acid.
P ř í k 1 a d 3Example 1 a d 3
3,0 g aduktu obecného vzorce II (A značí vodík, B značí hydroxylovou skupinu, R značí m-chlorofenoxylovou skupinu), znečištěného 1,3 % hmot. 15-epi-isomeru a 1,6 procent hmot. A5-trans-isomeru bylo za varu rozpuštěno v 10 ml isopropylalkoholu, roztok byl zfiltrován a ponechán za současného ochlazování na teplotu +5 °C krystalizovat přes noc.3.0 g of an adduct of formula II (A is hydrogen, B is hydroxyl, R is m-chlorophenoxy) contaminated with 1.3 wt. % Of the 15-epi-isomer and 1.6 wt. A 5 -trans-isomer was dissolved under boiling in 10 ml of isopropanol, the solution was filtered and left under cooling to a temperature of +5 ° C to crystallize overnight.
Krystaly byly odsáty, promyty 2 ml isopnopylalkoholu, 5 ml ethylacetátu a vysušeny. Bylo získáno 2,5 g rafinátu vzorce II, obsahujícího 0,7 % hmot. 15-epi-isomeru a 0,7 % hmot. A5-trans-isomeru. Teplota tání 85 až 104 CC. Elementární analýza:The crystals were sucked off, washed with 2 ml of isopropanol, 5 ml of ethyl acetate and dried. 2.5 g of raffinate of the formula II were obtained, containing 0.7 wt. % Of the 15-epi-isomer and 0.7 wt. 5 5 -trans-isomer. 85 DEG- 104 DEG C. Elemental analysis:
vypočteno:calculated:
44,38 % C, 4,88 % H, 2,35 % N;H, 4.88; N, 2.35.
nalezeno:found:
45,26 % C, 5,35 % H, 2,19 % N.H, 5.35; N, 2.19.
Příklad 4Example 4
Κ 1 ml 10% hmot. etanolického roztoku prostaglandinového derivátu obecného vzorce I (A značí vodík, B značí hydroxylovou skupinu, R značí m-trifluormetylfenoxylovou skupinu) bylo přidáno 0,1 ml 4 M roztoku dusičnanu stříbrného v acetonitrilu, směs byla zředěna do vzniku zákalu ethylacetátem a ponechána krystalizovat. Bylo získáno 113 mg krystalického aduktu obecného vzorce II, t. t. — 107 až 118 °C, jehož Čistota, ověřená HPLC analýzou byla 93 % rel. Rekrystalizací z malého množství acetonitrilu byl získán rafinát o čistotě vyšší než 97 % rel.Ml 1 ml 10% wt. of an ethanolic solution of the prostaglandin derivative of formula I (A is hydrogen, B is hydroxyl, R is m-trifluoromethylphenoxy) 0.1 ml of a 4 M solution of silver nitrate in acetonitrile was added, the mixture was diluted to turbidity with ethyl acetate and allowed to crystallize. 113 mg of crystalline adduct of formula II, m.p. = 107-118 ° C, were obtained, the purity of which, by HPLC analysis, was 93% rel. Recrystallization from a small amount of acetonitrile gave a raffinate with a purity greater than 97% rel.
Příklad 5Example 5
Κ 1 ml 10% etanolického roztoku derivátu obecného vzorce I (A spolu s B tvoří ethylendioxylový můstek, R značí m-chlorfenoxylovou skupinu) bylo přidáno 0,1 ml 4 M roztoku dusičnanu stříbrného v acetonitrilu. Roztok byl zředěn 2 ml chloroformu a ponechán krystalizovat při -j-5 °C po dobu 48 hodin. Matečný louh byl odlit a zbylé krystaly byly rekrystalovány z 1 ml acetonitrilu. Tímto způsobem bylo získáno 98 miligramů aduktu obecného vzorce II, t. t. = 122 až 135 °C.Ml 1 ml of a 10% ethanol solution of the derivative of the general formula I (A together with B forms an ethylenedioxy bridge, R stands for m-chlorophenoxy group) was added 0.1 ml of a 4 M solution of silver nitrate in acetonitrile. The solution was diluted with 2 mL of chloroform and allowed to crystallize at -5 ° C for 48 hours. The mother liquor was discarded and the remaining crystals were recrystallized from 1 ml of acetonitrile. 98 mg of adduct (II), m.p. = 122-135 ° C, were obtained.
Příklad 6Example 6
Roztok 11,9 g aduktu obecného vzorce II (A značí vodík, B značí hydroxylovou skupinu, R značí m-chlorfenoxylovou skupinu] v 50 ml methanolu byl přikapán za míchání ke 20 ml nasyceného· roztoku chloridu sodného. Sražená stříbrná sůl byla odfiltrována, z filtrátu byl za vakua odpařen methanol a zbylá vodná fáze byla extrahována třikrát 25 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly byly vysušeny síranem horečnatým a po odpaření rozpouštědla za vakua bylo získáno 8,8 g prostaglandinového derivátu obecného vzorce I, jehož čistota podle HPLC analýzy je vyšší než 98 %, jehož IČ charakteristiky jsou shodné se standardem.A solution of 11.9 g of an adduct of formula II (A is hydrogen, B is hydroxyl, R is m-chlorophenoxy) in 50 ml of methanol is added dropwise with stirring to 20 ml of saturated sodium chloride solution. The filtrate was evaporated in vacuo to methanol, and the remaining aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3.times.25 ml) and the combined organics were dried (MgSO4) and evaporated in vacuo to give 8.8 g of the prostaglandin derivative of formula (I). 98%, the IR characteristics of which are identical with the standard.
Příklad 7Example 7
Roztok 1,3 g aduktu obecného vzorce II (A značí vodík, B značí hydroxylovou skupinu, R značí m-trifluormethylfenoxylovou skupinu) v 25 ml směsi ethylacetát—ethanol-kyselina octová (8:1:1) byl zfiltrován kolonou (průměr 15 mm), naplněnou 20 g silikagelu, obsahujícího 10 % hmot. chloridu sodného a 5 % hmot. vody.A solution of 1.3 g of an adduct of formula II (A is hydrogen, B is hydroxyl, R is m-trifluoromethylphenoxy) in 25 ml of ethyl acetate-ethanol-acetic acid (8: 1: 1) was filtered through a column (15 mm diameter). filled with 20 g of silica gel containing 10 wt. % sodium chloride and 5 wt. water.
Po filtraci byl sloupec promyt 50 ml směsi ethylacetát—ethanol (10 :1) a spojené filtráty byly odpařeny za vakua do odstranění kyseliny octové. Zbylý olej (0,8 g) představuje prakticky čistý prostaglandinový derivát obecného vzorce I, čistota 97 % podle HPLC analýzy, jehož IČ charakteristiky jsou shodné se standardem.After filtration, the column was washed with 50 mL of ethyl acetate-ethanol (10: 1) and the combined filtrates were evaporated in vacuo to remove acetic acid. The residual oil (0.8 g) is a practically pure prostaglandin derivative of formula (I), 97% purity by HPLC analysis, the IR characteristics of which are consistent with the standard.
Příklad 8Example 8
1,0 g prostaglandinového derivátu I (A značí vodík, B značí hydroxylovou skupinu, R značí n-butylovou skupinu) obsahujícího 2,9 % rel. A5-trans-isomeru bylo rozpuštěno v 10 ml acetonitrilu. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,65 ml 4 M roztoku dusičnanu stříbrného v acetonitrilu.1.0 g of prostaglandin derivative I (A is hydrogen, B is hydroxyl, R is n-butyl) containing 2.9% rel. The 5- trans-isomer was dissolved in 10 mL of acetonitrile. To this solution was added 0.65 mL of a 4 M solution of silver nitrate in acetonitrile.
Rozpouštědlo bylo odpařeno na rotační vakuové odparce na polovinu původního objemu a zbytek byl postupně ředěn n-hexanem do vzniku zákalu. Stáním směsi při 0 °C bylo získáno 1,1 g krystalické pasty, která po ohřátí na teplotu místnosti poskytne světležlutý olej. Obsah A5-trans-isomeru stanovený HPLC analýzou odpovídá 1,8 % rel.The solvent was evaporated on a rotary evaporator to half its original volume and the residue was gradually diluted with n-hexane until turbidity occurred. On standing at 0 ° C, 1.1 g of a crystalline paste was obtained which, upon warming to room temperature, gave a light yellow oil. The 5 5 -trans isomer content determined by HPLC analysis was 1.8% rel.
Claims (4)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS848760A CS242281B1 (en) | 1984-11-16 | 1984-11-16 | Method of prostaglandines refining |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS848760A CS242281B1 (en) | 1984-11-16 | 1984-11-16 | Method of prostaglandines refining |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS876084A1 CS876084A1 (en) | 1985-08-15 |
CS242281B1 true CS242281B1 (en) | 1986-04-17 |
Family
ID=5438633
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS848760A CS242281B1 (en) | 1984-11-16 | 1984-11-16 | Method of prostaglandines refining |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS242281B1 (en) |
-
1984
- 1984-11-16 CS CS848760A patent/CS242281B1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS876084A1 (en) | 1985-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4873330A (en) | A process for the preparation of anhydrous, stable, crystalline delta-form of prazosin hydrochloride | |
SU1272991A3 (en) | Method of producing guanine derivatives as racemates or r (+) isomers | |
CS272241B2 (en) | Method of crystalline citromycindihydrate production | |
US4584321A (en) | 3-(3-Hydroxybutoxy)-1-butanol in pharmaceutical compositions | |
US2993928A (en) | Preparation of triiodothyronine | |
FR2531962A1 (en) | NOVEL DERIVATIVES OF DESOXYURIDINE, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS | |
Baer et al. | Synthesis of L-α-lecithins containing shorter chain fatty acids. Water-soluble glycerolphosphatides. I | |
EP0594099A1 (en) | Process for the purification of crude clavulanic acid | |
IL31704A (en) | Process for the preparation of the dextrorotatory 2,2'-(ethylenediimino)-di-1-butanol | |
EP0008833A1 (en) | Optically active derivatives of mercaptoisobutyric acid and a process for preparing them | |
US3925393A (en) | Novel salts of vincanol | |
CS242281B1 (en) | Method of prostaglandines refining | |
FI62311B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV KRISTALLINT SODRIUM- OCH KAIUMCEFALEXINMONOHYDRAT | |
US4347374A (en) | Acid addition salts of N-trityl-α-fluoromethylhistidine enantiomer derivatives | |
US4346045A (en) | Process for resolving DL-S-benzoyl-β-mercaptoisobutyric acid, and products obtained | |
GB2169600A (en) | Process for preparing a basic thioether and the salt thereof | |
EP0385491A1 (en) | Optically active isomer of cloperastine possessing antitussive activity, a process for its preparation and pharmaceutical compositions which contain it | |
KR900003530B1 (en) | Crystalline salts of l or (s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl alanine esters and process | |
FI69464B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHARMACOLOGICAL VERKSAMB 10BROMSANDVICIN OCH 10-BROMISOSANDVICIN | |
DE69814462T2 (en) | 1,7-DIBROMODIBENZOSUBERONE AND PRODUCTION METHOD | |
EP0575370B1 (en) | Process for the purification of lofepramine by crystallisation | |
JPS6365053B2 (en) | ||
KR830002200B1 (en) | Process for preparing citric acid derivatives | |
US3798212A (en) | Resolution of benzodiazepine derivatives | |
SU321100A1 (en) | USSR Academy of Sciences * -.,,. |