CS241468B2 - Method of 1h-imidazole and 1h-1,2,4-triazole new derivatives production - Google Patents

Abstract

The reaction of piprazinophenols with 1,3-dioxolan-4-ylmethylmesylates gave title compds. I(Q = CH or N ; Ar = Ph, thienyl, halothienyl, haloalkyl-, alkoxy-, or (trifluoromethyl)phenyl; Y = III; R1,R2,R3,,R4 = H, lower alkyl, aryl lower alkyl), which exhibited bactericidal activity.

Description

ve kterémin which

Q znamená skupinu CH nebo atom dusíku,Q is CH or N,

Ar představuje halogenthienylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, methylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu, aAr represents a halothienyl or phenyl group optionally substituted by one to three of the same or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, methyl, methoxy and ethoxy, and

Y představuje aminoskupinu nebo zbytek vybraný ze skupiny zahrnující lH-pyrrol-l-ylový zbytek ' vzorce aY is an amino group or a radical selected from the group consisting of 1H-pyrrol-1-yl of formula a

(a)(and)

IH-pyrazol-l-ylový zbytek vzorce b1H-pyrazol-1-yl radical of formula b

lH-imidazol-l-ylový zbytek obecného vzorce cThe 1H-imidazol-1-yl radical of formula (c)

R14 představuje' atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,R 14 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group,

2,3-dihydro-4H-l,2,4-triazol-4-ylový zbytek obecného vzorce fA 2,3-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl radical of formula f

(П kde(П where

R15 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo· aralkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, - přičemž arylovou částí je fenylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo' dvěma stejnými či rozdílnými atomy halogenů, ' aR 15 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group having 1 to 2 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein the aryl moiety is a phenyl group optionally substituted by one or two identical or different halogen atoms, and

R¹⁶ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a lH-l,2,3,4-tetrazol-l-ylový zbytek vzorce gR ¹⁶ represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and a 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl radical of formula g

í c) kdec) where

R⁸ znamená atom - vodíku, methylovou skupinu nebo methylthioskupinu, lH-l,2,4-triazol-l-ylový zbytek obecného vzorce dR ⁸ represents a hydrogen atom, a methyl group or a methylthio group, a 1H-1,2,4-triazol-1-yl radical of formula d

kde jeden ze symbolů R¹¹ a R12 je vybrán ze skupiny . zahrnující atom vodíku a methylthioskupinu, a druhý z těchto symbolů je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, 4H-l,2,4-triazol-4-ylový zbytek obecného vzorce e a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami a stereochemicky isomerních forem.wherein one of R ¹¹ and R 12 is selected from the group. including a hydrogen atom and a methylthio group, the other of which is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl having 1 to 3 carbon atoms, a 4H-1,2,4-triazol-4-yl radical of formula e, and pharmaceutically acceptable addition salts thereof with acids and stereochemically isomeric forms.

Je pochopitelné, že zbytek obecného' vzorce e, v němž Rⁿ znamená merkaptoskuplnu, může rovněž existovat v tautomerní 'thioxo-formě. Tato thioxo-forma, i když není shora uvedeným strukturním vzorcem výslovně znázorněna, pochopitelně spadá do· rozsahu sloučenin obecného vzorce I.It is understood that the radical of the general 'formula e wherein R ⁿ is merkaptoskuplnu, may also exist in tautomeric' thioxo form. This thioxo form, although not expressly represented by the above structural formula, is obviously within the scope of the compounds of formula I.

V předchozím i následujícím textu se výrazem „halogen“ míní fluor, chlor, brom a jod a výrazem „alkylová skupina s 1 až 6atomy uhlíku“ se míní přímé a rozvětvené uhlovodíkové zbytky obsahující 1 až ' 6 atomů uhlíku, jako například skupina methylová, ethylová, 1-methylethyIová, 1,1-dimethylethylové, propylová, 1-methylpropylová,As used hereinbefore and hereinafter, the term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine, and the term "C 1 -C 6 alkyl" refers to straight and branched hydrocarbon radicals containing 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl , 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, 1-methylpropyl,

2-methylpropylová, butylová, pentylová, hexylová apod.2-methylpropyl, butyl, pentyl, hexyl and the like.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I se podle vynálezu připravují tak, že se feno! obecného vzorce IIIThe compounds of the above general formula (I) according to the invention are prepared by the addition of phenol. of formula III

VnVn

(III) ve kterém(III) wherein

Y má shora uvedený význam, nebo jeho sůl s kovem, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II kdeY is as defined above, or a metal salt thereof, with a compound of formula II wherein

R13 znamená atom vodíku, merkaptoskuplnu nebo methylthioskupinu aR13 represents a hydrogen atom, a mercapto group or a methylthio group;

241409241409

ve kterém lin which l

Ar má shora uvedený význam aAr is as defined above and

W znamená zbytek reaktivního esteru, jako atom halogenu, s výhodou chloru, bromu nebo jodu, nebo sulfonyloxyskupinu, jako methylsulfoxyskupinu nebo 4-methylíenylsulf onylowyskupinu.W represents a reactive ester residue, such as a halogen atom, preferably chlorine, bromine or iodine, or a sulfonyloxy group, such as a methylsulfoxy group or a 4-methylphenylsulfonyl group.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se provádí za podmínek známých v daném oboru pro provádění O-alkylací pomocí reaktivních esterů. Reakce se obecně uskutečňuje v příslušném inertním organickém rozpouštědle, jako například v N,N-dlmethylforinamidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu, hexamethylfosfortriamidu, dimethylsulfoxidu, 4-methyl-2-pentanonu apod., popřípadě ve směsi s jinými inertními rozpouštědly, jako aromatickými uhlovodíky, například benzenem, methylbenzenem, dimethylbenzonem apod. К urychlení reakce se dále s výhodou přidává do reakční směsi vhodná báze, jako například hydrid nebo uhličitan alkalického kovu. Jinak je možno postupovat výhodně tak, že se fenol obecného vzorce III převede obvyklým způsobem na svoji kovovou sůl, s výhodou na sodnou sůl, a to například reakcí s bazickou sloučeninou kovu, jako s natriumhydridem, hydroxidem sodným a podobně, a tato kovová sůl se potom podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorceThe reaction of a compound of formula II with a compound of formula III is carried out under conditions known in the art for carrying out O-alkylation using reactive esters. The reaction is generally carried out in an appropriate inert organic solvent such as N, N-dimethylforminamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, dimethylsulfoxide, 4-methyl-2-pentanone and the like, optionally in admixture with other inert solvents such as aromatic hydrocarbons , for example benzene, methylbenzene, dimethylbenzone and the like. To accelerate the reaction, a suitable base, such as an alkali metal hydride or carbonate, is further preferably added to the reaction mixture. Alternatively, it is advantageous to convert the phenol of the formula III into its metal salt, preferably the sodium salt, in a customary manner, for example by reaction with a basic metal compound such as sodium hydride, sodium hydroxide and the like, and the metal salt is converted into a metal salt. then react with a compound of formula

II. К urychlení reakce se účelné pracuje při zvýšené teplotě, nejvýhodněji při teplo< tě zhruba od 80 do 130 °C>II. To accelerate the reaction, it is expedient to operate at an elevated temperature, most preferably at a temperature of about 80 to 130 ° C

Imidazolové a triazolové deriváty obec nebo vzorce I, získané při shora popsané reakci v bazické formě, je možno převést na terapeuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami, a to reakcí s příslušnou k-vseli nou, jako s anorganickou kyselinou, např klad halogenovodíkovou kyselinou, tj. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo jodovodíkovou, kyselinou sírovou, dusičnou nebo thiokyanatou, nebo kyselinou fosforečnou, nebo s organickou kyselinou, jako s kyselinou octovou, propanovou, hydroxyoctovou, 2-hydroxypropanovou, 2-oxopropanovou, ethandiovou, propandiovou, 1,4-butandiovou, (Z) -2-butendiovou, (E J -2-butendiovou, 2-hydroxy-l,4- butandiovou, 2,3-dihydroxy-l,4-butandiovou, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylovou, benzoovou, 3-fenyb2-propenovou, a-hydroxyben-’ zenoctovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, 2-hydroxyethansulfonovou, 4-methylbenzensulfonovou, 2’hydroxybenzoovau, 4-ammo-2-hydroxybenzoovou, 2-fenoxyben’ zoovou, nebo a-acetyloxybenzoOvou. Soli je naopak možno převádět obvyklým způsobem na odpovídající volné báze, například reakcí se zásadou, jako s hydroxidem sodným nebo draselným.The imidazole and triazole derivatives of the formula (I) obtained in the above reaction in basic form can be converted into therapeutically useful acid addition salts by reaction with an appropriate acid such as an inorganic acid such as hydrohalic acid, e.g. hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, sulfuric, nitric or thiocyanic acid, or phosphoric acid, or with an organic acid such as acetic, propanoic, hydroxyacetic, 2-hydroxypropanoic, 2-oxopropanoic, ethanedioic, propanedioic, 1,4-butanedioic acid (Z) -2-butenedioic acid, (EJ-2-butenedioic acid, 2-hydroxy-1,4-butanedioic acid, 2,3-dihydroxy-1,4-butanedioic acid, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylic acid, benzoic, 3-phenylb2-propene, α-hydroxybenzeneacetic, methanesulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic, 4-methylbenzenesulfonic, 2'-hydroxybenzoic, 4-amino-2-hydroxybenzoic, 2-phenoxybenzoic, or α-acetyloxyb Conversely, salts can be converted in the conventional manner into the corresponding free bases, for example by reaction with a base such as sodium or potassium hydroxide.

Výchozí látky obecného vzorce III, v němž Y má shora uvedený význam, je obecně možno připravit z odpovídajících methoxysubstituovaných sloučenin obecného vzorce IV přeměnou methoxyskupiny v těchto posledně zmíněných sloučeninách na hydroxylovou skupinu, a to kyselou hydrolýzou za použití silné neoxídující minerální kyseliny, jako například kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové.Generally, the starting materials of formula III, wherein Y is as defined above, can be prepared from the corresponding methoxy substituted compounds of formula IV by converting the methoxy group in the latter compounds to a hydroxyl group by acid hydrolysis using a strong non-oxidizing mineral acid such as hydrobromic acid in glacial acetic acid.

Výše zmíněný postup ilustruje následující reakční schéma:The above reaction scheme is illustrated by the following reaction scheme:

(ílll (IV)(III (IV))

Sloučeniny vzorce IV, používané v daném případě jako výchozí látky, je možno získat cyklizací Ν,Ν-bis (2-halogenethyl) -4-methoxybenzenaminu vzorce V s příslušným ben zenamidem vzorce VI, v němž Y má shora uvedený význam.The compounds of formula IV used in this case as starting materials can be obtained by cyclization of Ν, Ν-bis (2-haloethyl) -4-methoxybenzenamine of formula V with the corresponding benzenamide of formula VI, in which Y is as defined above.

Tuto reakci je možno popsat následujícím reakčním schématem, v němž hal znamená atom halogenu:This reaction can be described by the following reaction scheme wherein hal is a halogen atom:

Tato reakce se provádí tak, že se reakční složky míchají v přítomnosti vhodného polárního rozpouštědla, například vody, ve směsi s vhodným organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou, například s 2-propanolem, 2-propanonem apod., s výhodou při zvýšené teplotě sloužící к urychlení reakce a nejvýhodněji v přítomnosti jodidu vhodného alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako jodidu draselného.This reaction is carried out by mixing the reactants in the presence of a suitable polar solvent, for example water, in a mixture with a suitable water-miscible organic solvent, for example 2-propanol, 2-propanone and the like, preferably at elevated temperature to accelerate reaction and most preferably in the presence of an iodide of a suitable alkali metal or alkaline earth metal such as potassium iodide.

Příprava sloučenin vzorce V je popsána v J .Chem. Soc., 1949, 183 až 191.The preparation of compounds of formula V is described in J. Chem. Soc., 1949, 183-191.

Meziprodukty vzorce IV lze alternativně připravit cyklizací příslušného meziproduktu vzorce VII, v němž A znamená aminoskupinu nebo její derivát, například isothiokyanatoskupinu, hydrazinkarbothioamidoskupinu, hydrazinkarboxamidoskupinu apod., s vhodným cyklizačním činidlem a popřípadě zavedením příslušných substituentů do takto získaných heterocyklických sloučenin. Zmíněný postup je možno znázornit následujícím reakčním schématem:Alternatively, intermediates of formula IV may be prepared by cyclizing the corresponding intermediate of formula VII wherein A is amino or a derivative thereof, for example, isothiocyanato, hydrazinecarbothioamido, hydrazinecarboxamido, and the like, with a suitable cyclizing agent and optionally introducing appropriate substituents into the heterocyclic compounds so obtained. This process can be illustrated by the following reaction scheme:

( VII) cyklizace zavedeБ7 ν') substitue ntu·(VII) cyclization introduces 7 ν ') substitution ntu ·

Charakter symbolu A v obecném vzorci VII, jakož i povaha cyklizačního činidla používaného při cyklizační reakci, závisejí na významu symbolu Y v žádaných sloučeninách obecného vzorce IV. Cyklizační reakce i případné další zavádění substituentů do heterocyklických zbytků se obecně provádějí o sobě známým způsobem. Rada těchto reakcí je popsána v příkladové části přihlášky v příkladech popisujících přípravu výchozích látek. Je pochopitelné, že ve sloučeninách obecného vzorce IV, připravených těmito postupy, neznamená Y aminoskupinu.The nature of the symbol A in formula VII as well as the nature of the cyclizing agent used in the cyclization reaction depend on the importance of the symbol Y in the desired compounds of formula IV. The cyclization reactions as well as the optional further introduction of the substituents into the heterocyclic radicals are generally carried out in a manner known per se. Many of these reactions are described in the Examples section of the application describing the preparation of starting materials. It is understood that in the compounds of formula (IV) prepared by these processes, Y is not an amino group.

Meziprodukty vzorce VII, v němž A před stavuje aminoskupinu, kteréžto- látky se označují vzorcem VII-а, je možno připravit N-alkylací sloučeniny vzorce VIII příslušným chlornitrobenzenem vzorce IX za použití standardních postupů známých pro provádění N-alkylací, a následující redukcí takto získané nitrosloučeniny vzorce X, například katalytickou hydrogenací v relativně polárním rozpouštědle, jako v methanolu, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například paládia na uhlí.Intermediates of formula VII in which A is an amino group, which is designated VII-α, can be prepared by N-alkylating a compound of formula VIII with the appropriate chloronitrobenzene of formula IX using standard procedures known for carrying out N-alkylations, followed by reduction nitro compounds of formula X, for example by catalytic hydrogenation in a relatively polar solvent such as methanol, in the presence of a suitable catalyst, for example palladium on carbon.

Shora zmíněný postup je možno popsat následujícím reakčním schématem:The above process can be described by the following reaction scheme:

CH^OCH 2 O

(vin) ()*)(vin)

Meziprodukty vzorce VII, v němž A znamená isothiokyanatoskupinu, kteréžto- látky jsou označeny vzorcem VII-Ь, je možno připravit z odpovídající sloučeniny vzorce VII-а reakcí se sirouhlíkem v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a s výhodou v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla, jako pyridinu.Intermediates of formula VII wherein A is an isothiocyanato group, which are designated VII-Ь, can be prepared from the corresponding compound of formula VII-a by reaction with carbon disulfide in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and preferably in the presence of a suitable organic solvent such as pyridine.

Tuto reakci ilustruje následující reakční schéma:The following reaction scheme illustrates this reaction:

í Vll-b)í Vll-b)

Meziprodukty vzorce VII, v němž A představuje hydrazinkarbothioamidoskupinu, kteréžto sloučeniny jsou označeny vzorcem VII-c-1, je možno připravit ze sloučeniny vzorce VII-b tak, že · se tato sloučenina mí10 chá za záhřevu s hydrazin-hydrátem v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako například 1,4-dioxanu apod.Intermediates of formula (VII) wherein A is a hydrazinecarbothioamino group, which compounds are represented by formula (VII-c-1), may be prepared from a compound of formula (VII-b) by heating with hydrazine hydrate in the presence of a suitable solvent. such as 1,4-dioxane and the like.

Tuto reakci ilustruje následující reakční schéma:The following reaction scheme illustrates this reaction:

í VH-b) t NH^-NHz —* >CH₃O1 H-b) NH ₃ -NH 2 -> CH ₃ O

swith

NH-C-NH-NHz ( VH-c-11NH-C-NH-NH 2 (VH-c-11

Meziprodukty vzorce VII, v němž A představuje · hydrazinkarboxamidoskupinu, kteréžto · látky jsou označeny vzorcem VII-c-2, je · možno připravit ze sloučeniny vzorce VII-a tak, že se tato· sloučenina za míchání zahřívá· s fenoxykarbonylhalogenidem ve vhodném rozpouštědle, například k dichlor methanu, v přítomnosti vhodné báze, jako pyridinu apod., a takto· získaná sloučenina vzorce VII-d se nechá reagovat s hydrazin-hydrátem v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například 1,4-dioxanu apod.Intermediates of formula VII wherein A is a hydrazinecarboxamido group, which are designated VII-c-2, may be prepared from a compound of formula VII-a by heating the compound with stirring with a phenoxycarbonyl halide in a suitable solvent, for example to dichloromethane, in the presence of a suitable base such as pyridine and the like, and the thus obtained compound of formula VII-d is reacted with hydrazine hydrate in the presence of a suitable solvent, for example 1,4-dioxane and the like.

Tento postup ilustruje následující reakcí schéma, kde hal má shora uvedený významThis procedure is illustrated by the following reaction scheme wherein hal is as defined above

^(VII'^d} _d: ^(VII ' ^d} _d :

NH2NH2 H₂0~ \ я’ .NH2NH2 H ₂ 0 \ я '.

—^w * CM^O ~~ у —\ y— ΝΗ C~NH-NH· : ( Vll-c-2 )- ^w * CM ^ O ~~ у - \ y— ~ C ~ NH-NH ·: (VII-c-2)

Výchozí látky vzorce II, v . němž Q představuje skupinu CH, a způsoby výroby těchto látek, jsou popsány v belgickém patentovém spisu č. 837 831. Obecně je možno· aktivní estery vzorce II připravovat následujícím sledem reakcí.Starting materials of formula II, v. wherein Q is CH, and methods for making these are described in Belgian Patent 837,831. In general, the active esters of Formula II can be prepared by the following sequence of reactions.

Vhodný l-Ar-2-bromethanon vzorce XI se podrobí · · ketallzační reakci s 1,2,3-propantriolem za použití analogického postupu, jaký · je popsán v Synthesis, 1974 (Ij, 23.A suitable 1-Ar-2-bromoethanone of formula XI is subjected to a ketallization reaction with 1,2,3-propanetriol using an analogous procedure to that described in Synthesis, 1974 (Ij, 23).

V souhlase s výhodným provedením této reakce se obě reakční složky několik hodin vaří pod zpětným chladičem · za azeotropického odstraňování vody, v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla, s výhodou jednoduchého alkoholu, jako ethanolu, propanolu, butanolu, pentanolu apod.. a v . přítomnosti vhodné silné kyseliny, jako 4-methylbenzensulfonové kyseliny. Vhodnými organickými · rozpouštědly jsou například aromatické · uhlovodíky, jako benzen, methylbenzen, · dimethylbenzen apod., a nasycené uhlovodíky, jako cyklohexan.According to a preferred embodiment of this reaction, the two reactants are refluxed for several hours under azeotropic removal of water, in the presence of a suitable organic solvent, preferably a simple alcohol such as ethanol, propanol, butanol, pentanol and the like. presence of a suitable strong acid such as 4-methylbenzenesulfonic acid. Suitable organic solvents are, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, methylbenzene, dimethylbenzene and the like, and saturated hydrocarbons such as cyclohexane.

Takto · získaný dioxolan vzorce XII se nechá reagovat s benzoylchloridem za vzniku benzoátů · vzorce XIII, který se pak podrobí reakci s lH-imidazolem nebo lH-l,.2,4-triazolem. Tato· · reakce se s výhodou provádí tak, že se reakční složky· za · míchání zahřívají ve vhodném organickém rozpouštědle, například v Ν,Ν-dimethylformamidu, v přítomnosti vhodné silné bazické sloučeniny kovu, například methoxidu sodného, za vzniku meziproduktu vzorce XIV. Žádané reaktivní estery vzorce II se pak účelně připraví nejprve hydrolýzou sloučeniny vzorcve XIV v alkalickém prostředí a pak přeměnou hydroxylové skupiny v takto . získané sloučenině vzorce XV na zbytek reaktivního esterů', za použití metod obecně známých z dosavadního stavu techniky. Tak například methansulfonáty a 4-methylbenzensulfonáty se účelně připravují reakcí alkoholu s methansulfonylchloridem nebo , 4-methylbenzensulfonylchloridem, a halogenidy je možno připravit reakcí alkoholu s vhodným halogenačním činidlem, jako například s thionylchloridem, chloridem fosforečným, bromidem fosforečným, fosforylchloridem a podobně. Pokud je reaktivním esterem jodid, připravuje se s výhodou z · odpovídající241468 ho. chloridu nebo· bromidu náhradou těchto halogenů jodem.The dioxolane of formula XII thus obtained is reacted with benzoyl chloride to give benzoates of formula XIII, which is then reacted with 1H-imidazole or 1H-1,2,4-triazole. This reaction is preferably carried out by heating the reactants with stirring in a suitable organic solvent, for example in Ν, dimethyl-dimethylformamide, in the presence of a suitable strong basic metal compound, for example sodium methoxide, to form the intermediate of formula XIV. The desired reactive esters of formula (II) are then conveniently prepared by first hydrolyzing the compound of formula (XIV) in an alkaline medium and then converting the hydroxyl group into this. obtained from the compound of formula XV to the rest of the reactive esters, using methods generally known in the art. For example, methanesulfonates and 4-methylbenzenesulfonates are conveniently prepared by reacting the alcohol with methanesulfonyl chloride or 4-methylbenzenesulfonyl chloride, and the halides may be prepared by reacting the alcohol with a suitable halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide, phosphoryl chloride and the like. If the reactive ester is iodide, it is preferably prepared from the corresponding 241468. chloride or bromide by replacing these halogens with iodine.

'Β'Β

Shora popsané reakce ilustruje následující reakční schéma:The reaction scheme described above is illustrated by the following reaction scheme:

Q joct ^C _t ^HZ (XI)Q joct ^C _t ^H (XI)

C-0C-0

4^5 lH-imidazol nebo lH-l,2,4-triazol , NaOCH3/dimethylformamid4? 5 1H-imidazole or 1H-1,2,4-triazole, NaOCH 3 / dimethylformamide

tvorba reaktivního esteruformation of reactive ester

-----------> _(Π)-----------> _(Π )

Ze vzorce I je · zřejmé, ' že sloučeniny podle vynálezu obsahují · ' nejméně · 2 asymetrické atomy · · uhlíku, a · to jmenovitě uhlíkové atomy v polohách ~ 2 a 4 dioxolanového· jádra, a vzhledem · k tomu mohou ' existovat v odlišných stereochemicky isomerních formách. Stereochemicky isomerní formy sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky · upotřebitelné adiční soli s kyselinami rovněž spadají do rozsahu vynálezu.It is apparent from formula I that the compounds of the invention contain at least 2 asymmetric carbon atoms, namely, the carbon atoms at positions -2 and 4 of the dioxolane nucleus, and can therefore exist in different stereochemically isomeric forms. Stereochemically isomeric forms of the compounds of Formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are also within the scope of the invention.

Diastereomerní ' racemáty sloučenin vzorce I, označované podle pravidel popsaných v C .A., 76, Index Gulde, Section IV, str. 85 · (1972) jako •.cis- a trans-formy, je možno separovat běžnými · metodami. Mezi metody, které je možno v daném případě s výhodou použít, náležejí například ' selektivní krystalizace a chromatografické dělení, například sloupcová chromatografie.The diastereomeric racemates of the compounds of formula I, referred to in C.A., 76, Index Gulde, Section IV, p. 85 (1972) as cis and trans forms, can be separated by conventional methods. Methods which may be used in the present case are, for example, selective crystallization and chromatographic separation, for example column chromatography.

Protože sttřtochemícká konfigurace jo v řadě výchozích látek a meziproduktů, · například v případě sloučenin vzorce II, již pevně dána, je rovněž · možné oddělit cis- a trans-formy v tomto nebo. dokonce ' i · v dřívějším · stadiu a z těchto separovaných forem je pak možno· shora popsaným způsobem odvodit odpovídající formy sloučenin vzorce · I. Separaci cis- a tris-forem těchto výchozích látek a meziproduktů je možno uskutečnit běžnými metodami, jako jsou popsány výše pro separaci cis- a · trans-forem sloučenin vzorce I.Since the chemical configuration is already fixed in a number of starting materials and intermediates, for example in the case of the compounds of the formula II, it is also possible to separate the cis and trans forms in this or. even at an earlier stage, the corresponding forms of the compounds of formula (I) can be derived from these separated forms as described above. Separation of the cis and tris forms of these starting materials and intermediates can be accomplished by conventional methods as described above for separation of cis and trans forms of the compounds of formula I.

Je pochopitelné, že cis- a trans-diastereomerní racemáty je možno dále štěpit na · příslušné optické isomery, tj. na cis( + ), · cis( — ), trans (-,'-} a trans ( — ) isomery, a · to' způsoby známými z dosavadního· stavu techniky.It is understood that cis- and trans-diastereomeric racemates can be further resolved into the respective optical isomers, i.e., the cis (+), cis (-), trans (-, -) and trans (-) isomers, and By methods known in the art.

Sloučeniny obecného vzorce I a · jejich farmaceuticky upotřebitelné · adiční soli s kyselinami jsou užitečnými činidly pro potírání hub a bakterií. Tak například bylo zjištěno, že tyto sloučeniny a jejich adičníThe compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are useful agents for controlling fungi and bacteria. For example, it has been found that these compounds and their addition

241488 soli s kyselinami jsou vysoce účinné proti široké paletě hub jako jsou například Micrcsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor spec., Aspergillus fumigatus, Sporotricum schenckii a Saprolegnia spec., a proti bakteriím, jako jsou například Erysipelotrix insidiosa, stafylokoky, jako Staphylococcus hemoly ticus, a streptokoky, jako Streptococcus pyogenes. Vzhledem к této své silné lokální i systemické antimikrobiální účinnosti představují sloučeniny podle vynálezu užitečné prostředky к potírání nebo prevenci růstu hub a bakterií a lze je zejména účinně používat při léčbě pacientů napadených těmito mikroorganismy.The acid salts are highly effective against a wide variety of fungi such as, for example, Micrcsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Mucor spec., Aspergillus fumigegatus, Sporotricumnia, Sporotricumnia. against bacteria such as Erysipelotrix insidiosa, staphylococci such as Staphylococcus hemoly ticus, and streptococci such as Streptococcus pyogenes. Because of their potent local and systemic antimicrobial activity, the compounds of the present invention are useful agents for controlling or preventing the growth of fungi and bacteria, and are particularly useful for treating patients infected with these microorganisms.

Silnou antimikrobiální účinnost sloučenin obecného vzorce I jednoznačně dokládají výsledky dosažené při dále popsaných pokusech. Tyto výsledky pouze ilustrují užitečné antimikrobiální vlastnosti všech sloučenin obecného vzorce I, v žádném směru však vynález neomezují ani pokud jde o rozsah mikroorganismů citlivých na popisované sloučeniny, ani pokud jde o rozsah sloučenin obecného vzorce I.The strong antimicrobial activity of the compounds of formula I is clearly demonstrated by the results obtained in the experiments described below. These results merely illustrate the useful antimicrobial properties of all compounds of formula (I), but do not limit the invention in any way to the extent of microorganisms susceptible to the disclosed compounds or to the range of compounds of formula (I).

Pokus AAttempt A

Účinnost sloučenin obecného vzorce I proti vaginální kandidóze u krysActivity of compounds of formula I against vaginal candidiasis in rats

К testu se používají krysí samice (Wistar) o hmotnosti cca 100 g. Těmto krysám se vyjmou vaječníky a děloha, a po třítýdenní rekonvalescenci se jim po 3 po sobě následující týdny jednou týdně podává 100 <ug estradiol-undecylátu v sezamovém oleji. Takto vyvolaný pseudo-estrus se sleduje mikroskopickým zkoumáním vaginálních vý~ těrů. V příjmu potravy a vody se zvířata nijak neomezují. Krysy se pak intravaginálně infikují 8. ΙΟ³ buněk Candida albicans, pěstovaných 48 hodin při teplotě 37 °C na Sabouraudově živném prostředí. a zředěných solným roztokem. Infikace se provádí od 25. do 32. dne po chirurgickém zákroku, a to v závislosti na tom, kdy se objeví známky vyvolaného pseudo-estru.The rats (Wistar) weighing about 100 g are used for the test. The ovaries and the uterus are removed from these rats, and after three weeks of convalescence they are given 100 µg of estradiol undecylate in sesame oil once a week for 3 consecutive weeks. The pseudo-estrus thus induced is monitored by microscopic examination of vaginal swabs. Animals do not limit their intake of food and water. The rats are then intravaginally infected with 8 ΙΟ ³ Candida albicans cells grown for 48 hours at 37 ° C on Sabouraud broth. and diluted with brine. The infection is carried out from day 25 to day 32 after surgery, depending on when signs of induced pseudo-oestrus appear.

Testované látky se podávají orálně jednou denně, a to po dva dny počínaje ode dne infikace. Při každém pokusu se souběžně provádí kontrolní pokus, při němž zvířata dostávají pouze placebo. Výsledky se zjišťují odběrem vagiálních výtěrů sterilními tampony po několik dnů po infikaci. Tampóny se vloží do Sabouraudova prostředí v Petriho miskách a 48 hodin se inkubují při teplotě 37 °O. Pokud se neobjeví žádný růst Candida albicans, tzn. jsou-li zvířata na konci pokusu negativní, je tento stav důsledkem podání účinné látky, protože při výše zmíněných kontrolních pokusech к němu nikdy nedojde.Test substances are administered orally once daily for two days starting from the day of infection. In each experiment, a control experiment was performed concurrently in which the animals received placebo only. The results are obtained by collecting vaginal swabs with sterile swabs for several days after infection. The swabs are placed in Sabouraud medium in Petri dishes and incubated at 37 ° C for 48 hours. If no growth of Candida albicans occurs, i. if the animals are negative at the end of the experiment, this condition is due to the administration of the active substance, since it will never occur in the above control trials.

V níže uvedené tabulce jsou uvedeny nejnižší orálně podávané dávky testovaných sloučenin, které se za 14 dnů po infikaci projevily jako účinné.The table below shows the lowest orally administered doses of test compounds that were shown to be effective 14 days after infection.

Pokus ВPokus В

Účinnost sloučenin obecného vzorce I proti kandidóze volete u krocanů dnů staří krocani se ve voleti infikují 4.10^G buněk Candida albicans, pěstovaných 48 hodin na Sabouraudově prostředí při teplotě 37 °C a zředěných solným roztokem. Objem inokula činí 1 ml. Testované sloučeniny se předem smísí s 500 mg laktonu a pak se bez dalších přísad promíchají s 1 000 gramy mouky. Koncentrace testovaných látek v mouce se vyjadřuje v mg/kg.The anti-candidiasis activity of the compounds of formula (I) in turkeys days old turkeys are infested with 4.10 ^G Candida albicans cells grown in Sabouraud medium at 37 ° C and diluted with saline for 48 hours. The inoculum volume is 1 ml. The test compounds are premixed with 500 mg of lactone and then mixed with 1000 grams of flour without further additives. The concentration of test substances in flour is expressed in mg / kg.

Zvířata dostávají potravu s přísadou účinné látky po 13 po sobě následujících dnů, počínaje dnem infikace. Na konci pokusu se všechna zvířata usmrtí, jejich volata se vyjmou, vyprázdní se a rozmělní se v mixéru v 15 ml sterilního solného roztoku. Po kultivaci na Sabouraudově prostředí se vyhodnotí růst mikroorganismu. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce jako hodnoty EDjo, tj. taková dávka sloučeniny, po jejíž aplikaci jsou volata 50 % zvířat zcela negativní co do výskytu Candida albicans.The animals receive food with the active ingredient for 13 consecutive days, starting on the day of infection. At the end of the experiment, all animals were sacrificed, their oxen removed, emptied and ground in a mixer in 15 ml of sterile saline. After cultivation on Sabouraud medium, the growth of the microorganism is evaluated. The results obtained are shown in the following table as ED 50 values, i.e., the dose of the compound after which 50% of the animals are totally negative for the incidence of Candida albicans.

Sloučeniny a výsledky uvedené v následující tabulce jsou pouze ilustrativní a v žádném směru rozsah vynálezu neomezují.The compounds and results shown in the following table are illustrative only and in no way limit the scope of the invention.

Q Vaginální kandidóza u krys; nejnižší účinná dávka v mg/k [orální podání)Q Vaginal candidiasis in rats; lowest effective dose in mg / k [oral administration]

2,52.5

2,52.5

1,251,25

1,251,25

0,630.63

0,630.63

2,52.5

1,251,25

2,52.5

Й 0,63Й 0.63

2,52.5

2,52.5

0,63 kandidóza volete u krocanů;0.63 candidate for turkey;

ED₅o v mg/kg krmiváED ₅ ov mg / kg feed

Y Q Vaginální kandidóza u krys; kandidóza volete nsjnlžší účinná dávka v mg/kg ' u krocanů;Y Q Vaginal candidiasis in rats; candidate for the lowest effective dose in mg / kg in turkeys;

(orální podání] ED50 v mg/kg krmivá(oral administration) ED50 in mg / kg feed

SCHjSCHj

CH CH 31 31 -N Ή % /=N -N 1 -N Ή % N = N-1 0,63 0.63 16 16 0 ^XCH₃ H-1C0 ^X CH ₃ H-1C CH CH 1 0 1 0 N N á 0,63 á 0.63 16 16 ^NM \_N-CH. -< Vn-.ck ^N M - ^N - CH. - <Vn-.ck N N < 2,5 <2.5 N N ě 0,63 0,63 CH CH 1,0 1.0 16 16 0 0 CH CH 1,25 1,25 31 31 Я СН_{3 3} CH CH 0,83 0.83 — - ^<S^— N-C_kH_S -я CH₃ ^< S ^- NC _to H _S -я CH ₃ N N < 0,63 <0.63 — - θ -N 1 θ -N 1 N N 0,5 0.5 — -

ch₃ ch ₃

241488241488

Y Q Vaginální kandidóza u krys; kandidóza volete nejnižší účinná dávka v mg/kg u krocanů;Y Q Vaginal candidiasis in rats; candidate choose the lowest effective dose in mg / kg in turkeys;

(orální podání) ED₅₀ v mg/kg krmivá.(oral administration) ED ₅₀ in mg / kg feed.

\~Ν-0₂Η₅ -N O\ -Ν-0 ₂ Η ₅ -N O N N > 0,16 > 0.16 -N -N CH CH . 1,25 . 1,25 r_f;₃ r _f ; ₃ NH2 NH2 CH CH 1,25 1,25 NH2 NH2 N N 0,63 0.63

Vzhledem !ke své antifungální a antibakteriální účinnosti se mohou sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich adiční soli s kyselinami zpracovávat na cenné prostředky obsahující tyto sloučeniny jako účinné látky a pevné, polotuhé nebo kapalné ředidlo nebo* nosič. Vynález mimoto zahrnuje i účinný způsob potírání růstu hub a bakterií za použití antifungálně nebo antibakteriálně účinného množství sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí. Jak již bylo částečně řečeno výše, obsahují antifungální a antibakteriální prostředky podle vynálezu účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, a to buď samotné nebo v kombinaci s jinými terapeuticky účinnými látkami, ve směsi s vhodnými nosiči. Tyto prostředky je možno snadno připravit běžnými farmaceutickými postupy, používanými к přípravě lékových forem pro běžné způsoby podání.Because of their antifungal and antibacterial activity, the compounds of the formula I or their acid addition salts can be formulated into valuable formulations containing the compounds as active substances and a solid, semi-solid or liquid diluent or carrier. The invention also includes an effective method for controlling the growth of fungi and bacteria using an antifungal or antibacterially effective amount of a compound of formula I or a salt thereof. As mentioned above in part, the antifungal and antibacterial compositions of the invention comprise an effective amount of a compound of Formula I or a salt thereof, either alone or in combination with other therapeutically active agents, in admixture with suitable carriers. These compositions can be readily prepared by conventional pharmaceutical techniques used to prepare dosage forms for conventional modes of administration.

Výhodnými prostředky jsou jednotkové dávÍkovací formy obsahující v jednotkové dávce účinné množství sloučeniny podle vynálezu ve směsi s vhodnými nosiči. I když množství účinné složky na jednotkovou dávku se může pohybovat ve značně širokých mezích, jsou obecně výhodné jednotkové dávky obsahující zhruba od 50 do 500 mg účinné složky, zejména zhruba od 100 do 250 mg.Preferred compositions are unit dosage forms comprising, in unit dosage, an effective amount of a compound of the invention in admixture with suitable carriers. Although the amount of active ingredient per unit dose may vary within wide limits, unit doses containing from about 50 to 500 mg of active ingredient, in particular from about 100 to 250 mg, are generally preferred.

Vynález ilustrují následující příklady provedení_L jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Pokud není uvedeno jinak, míní se všemi uváděnými díly hmotnostní.The following Examples illustrate embodiments _{of L} which however the invention is not limited by the examples. Unless otherwise indicated, all parts are by weight.

A) Příprava výchozích látekA) Preparation of starting materials

Příklad 1Example 1

Зшйз 13,4 dik; 14^metho.vyfenyl)piperazin--dihydrochlori-du, 7,9 dílu í-chlor-4-ni.troheuzenu, 10 dílů uhličitanu draselného a dílů Ν,Ν-dimeíhylformamidu se za míchání přes noc vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí vodou a produkt se dvakrát extrahuje trichlorethanem. Spojené extrakty se vysuší a po filtraci se odpaří. Zbytek se trituruje v 4-methyl-2-pentanonu, produkt se odfiltruje a krystaluje se z 1,4-dioxanu. Získá se 10.5 dílu (67 proč.) 1- (4-methoxyf enyl) -4- (4-nitrof enyl) piperazinu o teplotě tání 195,1 ^CC.Зшйз 13.4 dik; 14 parts (Methylphenyl) piperazine dihydrochloride, 7.9 parts of 1-chloro-4-nitro-dehydrogen, 10 parts of potassium carbonate and parts of Ν, Ν-dimethylformamide are stirred and refluxed overnight. The reaction mixture was diluted with water and the product was extracted twice with trichloroethane. The combined extracts were dried and evaporated. The residue was triturated in 4-methyl-2-pentanone, the product was filtered off and crystallized from 1,4-dioxane. 10.5 parts (67%) of 1- (4-methoxyphenyl) -4- (4-nitrophenyl) piperazine of melting point 195.1 ^DEG C. are obtained.

Směs 12 dílů 1-(4-methoxyf enyl )-4-( 4-nitrofenyl) piperazinu, 200 dílů methanolu a 225 dílů tetrahydrofuranu se v přítomnosti 2 dílů 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a promyje še N.,N-dimethylacetamidem. Filtrát se vylije do vody, vysrážený produkt se odfiltruje a krystaluje se z 1-butanolu. Získá se 8 dílů (74 %) 4-[4-(4-methoxyf enyl)-l-piperazinyl]benzenaminu o teplotě tání 191,8 °C.A mixture of 12 parts of 1- (4-methoxyphenyl) -4- (4-nitrophenyl) piperazine, 200 parts of methanol and 225 parts of tetrahydrofuran is hydrogenated under normal pressure at room temperature in the presence of 2 parts of 10% palladium on carbon catalyst. After the calculated amount of hydrogen had been consumed, the catalyst was filtered off and washed with N, N-dimethylacetamide. The filtrate is poured into water, the precipitated product is filtered off and crystallized from 1-butanol. 8 parts (74%) of 4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] benzenamine are obtained, m.p. 191.8 ° C.

P ř í к 1 a d 2Example 1 a d 2

К směsi 5 dílů N,N‘-methantetraylbis[cyklohexanaminu], 25,2 dílu sirouhlíku a 40 dílů pyridinu se za míchání a chlazení v ledu přidá 6 dílů 4-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyljbenzenaminu a výsledná směs se míchá nejprve 1 hodinu za chlazení ledem a pak ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Po přidání 35 dílů 2,2‘-oxybispropanu se reakční směs 30 minut míchá, pak se vysrážený produkt odfiltruje a krystaluje se z 4-methyl-2-pentanonu. Vyloučený produkt se odfiltruje a znovu se prekrystaluje z 1,4-dioxanu. Získá se 2,45 dílu l-(4-isothiokyanatof eny 1) -4- (4-methoxyf enyl) piperazinu o teplotě tání 180,6 ΎΤTo a mixture of 5 parts of N, N'-methantetraylbis [cyclohexanamine], 25.2 parts of carbon disulphide and 40 parts of pyridine, 6 parts of 4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] benzenamine are added under stirring and cooling in ice. The mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling and then for 2 hours at room temperature. After adding 35 parts of 2,2'-oxybispropane, the reaction mixture is stirred for 30 minutes, then the precipitated product is filtered off and crystallized from 4-methyl-2-pentanone. The precipitated product is filtered off and recrystallized from 1,4-dioxane. 2.45 parts of 1- (4-isothiocyanatophenyl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine of melting point 180.6 DEG are obtained.

Směs 47,8 dílu l-(4-isothiokyanatofenyl)-4-(4-methoxyfenyl)piperazinu, 100 dílů hydrazín -hydrátu a 400 dílů 1,4-diovanu se zaA mixture of 47.8 parts of 1- (4-isothiocyanatophenyl) -4- (4-methoxyphenyl) piperazine, 100 parts of hydrazine hydrate and 400 parts of 1,4-diovan is added with

Kuchání 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vylije se do vody, vysrážený produkt se od2 414 6 8 filtruje a' po promytí vodou ' a methanolem se vysuší. Získá se 46 dílů (89 %) N-(4-(4·-Cooking is heated at reflux for 1 hour. The reaction mixture is cooled, poured into water, the precipitated product is filtered off and washed after washing with water and methanol. 46 parts (89%) of N- (4- (4 · -)

- (4-methoxyf enyl)-1—P^íp^ j^^azínyl ] f enyljhydrazinkarbothioamidu.(4-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] hydrazinecarbothioamide.

Příklad. 3Example. 3

Směs 23 dílů N-{4-(4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl ] f enyi}hydrazinkarbothioamidu, 23 dílů methanimidamld-acetátu a 80 dílů ' 1-butanoiu se za míchání 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vylije se do vody, přidá se 2,2‘-oxybispropan, vysrážený produkt se odfiltruje a po promytí vodou a methanolem se krystaluje z 1-butanolu. Získá se 17,7 dílu 4-{4-A mixture of 23 parts of N- {4- (4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} hydrazinecarbothioamide, 23 parts of methanimidamide acetate and 80 parts of 1-butanol is stirred and refluxed for 1 hour. The mixture was cooled, poured into water, 2,2'-oxybispropane was added, the precipitated product was filtered off and, after washing with water and methanol, crystallized from 1-butanol to give 17.7 parts of 4- {4-

- ( 4- (4-methoxyf enyl) -1-piperazinyl ] f enylj-4H-l,2,4-triazol-3-thiolu o teplotě tání 231,9 ac.- (4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl) -4H-1,2,4-triazole-3-thiol, m.p. 231.9 ac.

Analogickým postupem se za použití ekvivalentního množství ethanimidamid-hydrochloridu namísto methanimidamid-acetátu získá 4-(4-( 4- (4-methoxyfenyl) -1-piperazinyl ] f enyl]-5-methyl-4H-l,2,4--ri azol-3-thiol o teplotě tání 260,3 ^qC.In an analogous manner, using an equivalent amount of ethanimidamide hydrochloride instead of methanimidamide acetate, 4- (4- (4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl) phenyl) -5-methyl-4H-1,2,4- is obtained. ri azole-3-thiol, mp 260.3 C. ^q

Příklad 4Example 4

Směs 9 dílů 4-(--4--4-methoxyfenyl)-l.-pipera^zj^r^5^1]h3n^yiS-4H-:l,2,4-^riazol-3-thiclu, 2 dílů hydroxidu sodného a 160 dílů methanolu se zahřívá za míchání až do rozpuštění všech pevných podílů. K výsledné směsi se přidá 3,3 dílu dimethylsulfátu a v míchání se pokračuje 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do vody, vysrážený produkt se odfiltruje a krystaluje se z 1-butanolu. Získá se 5,3 dílu l-(4-methoxyf enyl) -4-(4-(3- (methylthio) -4H-1.2,4-triazol-. -4-yl)fenyl}piperazinu o teplotě tání 180 °G.A mixture of 9 parts of 4- (-4-4-methoxyphenyl) -1-piperazin-5-yl] -1H-4H-: 1,2,4-triazole-3-thiol, 2 parts of sodium hydroxide and 160 parts of methanol are heated with stirring until all solids have dissolved. 3.3 parts of dimethyl sulfate were added to the resulting mixture, and stirring was continued at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water, the precipitated product was filtered off and crystallized from 1-butanol. 5.3 parts of 1- (4-methoxyphenyl) -4- (4- (3- (methylthio) -4H-1,2,4-triazol-4-yl) phenyl) piperazine are obtained, m.p. .

Analogickým způsobem se připraví l-(4-methoxyfenyl )-4-(4- ( 3-methyl-5- (methylthio )-4H-l,2,4-triazol-4-yl]f enyljpiperazin-dihydrcchlorid o teplotě tání 210 °C.1- (4-Methoxyphenyl) -4- (4- (3-methyl-5- (methylthio) -4H-1,2,4-triazol-4-yl) phenyl) piperazine dihydric chloride was prepared analogously. Deň: 32 ° C.

Příklad 5Example 5

Směs ' 50 dílů 2-(4-nitrofenyl jhydrazinkarbothioamidu a 270 dílů methylbenzenu se azeotrcpicky . destiluje až do vysušení, načež se k ní přidá 26 dílů acetanhydridu, reakční směs se za míchání 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí. Vysrážený 'produkt se odfiltruje a po promytí 2-propanolem se krystaluje z ethanolu. Po filtraci a vysušení při teplotě 100 °C se ' získá 31,5 dílu 2-(aminothio-xomethyl)-l-(4-mtroftnyl)hydrazldu kyseliny octové o teplotě tání 241,5 ^O-C.A mixture of 50 parts of 2- (4-nitrophenyl) hydrazinecarbothioamide and 270 parts of methylbenzene is distilled azeotropically to dryness, then 26 parts of acetic anhydride are added, and the reaction mixture is heated under reflux for 3 hours and then cooled. The precipitated product is filtered off and washed with 2-propanol, crystallized from ethanol, filtered and dried at 100 DEG C. to give 31.5 parts of acetic acid 2- (aminothioxomethyl) -1- (4-mtrophthyl) hydrazide. mp 241.5 C ^O.

Stejným acylačním postupem se · za použití vždy ekvivalentních množství příslušných výchozích látek získají rovněž následující sloučeniny:Using the same acylation procedure, the following compounds are also obtained using always equivalent amounts of the respective starting materials:

2- (am.lncthcxcmethyl )-1-( 4-n it rof eny 1) hydrazid-mohohydrát kyseliny butanové '0' teplotě tání 197,2%: aButanoic acid 2- (aminocyclohexyl) -1- (4-nitrophenyl) hydrazide monohydrate at a melting point of 197.2%: a

2- ( aminothio.xómethyl )-1-( 4-nltrofenyl) hydrazid kyseliny propanové o teplotě tání •216,1'%.Propanoic acid 2- (aminothioxymethyl) -1- (4-nitrophenyl) hydrazide, m.p. 216.1%.

Příklad 6 dílů 2-(aminothioxo:^^^hyl)-l-(4-nit^i^^^fenyljhydrazidu kyseliny octové se rozpustí ' ve směsi 10 dílů hydroxidu sodného a 400 dílů vody, a výsledný roztok se 30 minut míchá při teplotě -místnosti. Reakční směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se vodou a 2-propanolem, a krystaluje se z 1,4-dioxanu. Získá se 22,4 dílu 5-methyl-l- (4-nitrofenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-thiolu o teplotě tání 202,1 ^QC.Example 6 parts of 2- (aminothioxo) -4- (4-nitro) phenyl] acetic acid hydrazide were dissolved in a mixture of 10 parts of sodium hydroxide and 400 parts of water, and the resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid, the precipitated product was filtered off, washed with water and 2-propanol, and crystallized from 1,4-dioxane to give 22.4 parts of 5-methyl-1- (4-). nitrophenyl) -lH-l, 2,4-triazole-3-thiol, mp 202.1 C. ^Q

Analogickým způsobem se rovněž připraví následující · sloučeniny:The following compounds are also prepared in an analogous manner:

1- (4-mirofenyl) -5-propyl-lH-l,2,4-triazol-1- (4-Mirophenyl) -5-propyl-1H-1,2,4-triazole-

-3-thiol o teplotě tání 190,7 ^cC a3-thiol, mp 190.7 ^C, and C

5-ethyl-l- (4-nřtrofenyl) -lH-l,2,4-triazol-3-thiol ' o teplotě tání 206,1 °C.5-ethyl-1- (4-nitrophenyl) -1H-1,2,4-triazole-3-thiol, m.p. 206.1 ° C.

Příklad 7Example 7

K 80 dílům methanolu se přidá. 4,7 dílu 5-methyl-l- ^-nitrofenyl )-lH-l, 2,4-triazol-3-thiolu a 1,2 dílu hydroxidu sodného, směs se míchá až do rozpuštění všech pevných podílů, pak se k ní přidá 2,66 dílu dimethylsulfátu a- ' v míchání se pokračuje ještě 1 hodinu při teplotě místnosti. Po přidání 100 dílů vody se' vysrážený produkt odfiltruje, promyje se vodou . a po- vysušení se krystaluje z 2,2‘-oxybi^i^propanu. Získá se 3,3 dílu (66 '%) 5-metIlyllЗ--methyllhio)-'l-(4-nitrofenyl)-lH-l,2,4-triazolu o teplotě tání 121 až 125 %.To 80 parts of methanol was added. 4.7 parts of 5-methyl-1- (4-nitrophenyl) -1H-1,2,4-triazole-3-thiol and 1.2 parts of sodium hydroxide are added and the mixture is stirred until all solids have dissolved, then 2.66 parts of dimethyl sulfate are added and stirring is continued for 1 hour at room temperature. After adding 100 parts of water, the precipitated product is filtered off, washed with water. and drying is crystallized from 2,2'-oxybutane. 3.3 parts (66%) of 5-methyl-1H-methylthio) -1- (4-nitrophenyl) -1H-1,2,4-triazole of melting point 121-125% are obtained.

Analogickou Smethylací se za použití vždy ekvivalentních množství příslušných výchozích látek získají rovněž následující sloučeniny:The following compounds are also obtained by analogous methylation using in each case equivalent amounts of the respective starting materials:

5-ethyl-3- (methylthio· )-1- ( 4-nitrofenyl) -lH-l,2,4-triazol o. teplotě tání 77,8 °C a5-ethyl-3- (methylthio) -1- (4-nitrophenyl) -1H-1,2,4-triazole, m.p. 77.8 ° C; and

3- (methylthio )-1-( 4-nítrofenyl) -1H-1,2,4-3- (methylthio) -1- (4-nitrophenyl) -1H-1,2,4-

-triazol o teplotě tání 140 °C.-triazole, m.p. 140 ° C.

Příklad 8Example 8

Směs 2,5 dílu 5-i^ť^i;hy l-3--m еШуИШо)-!-(4-nitrofenyl )-lH-l,2,4-triazolu ' a 120 dílů methanolu se v přítomnosti 2 dílů 10% platiny na uhlí jako katalyzátoru hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří, zbytek se krystaluje ze směsi 4-methyl-2-pentanonu a petroletheru, produkt se· odfiltruje a vysuší. Získá se 1,5 dílu (68 %)A mixture of 2.5 parts of 5-methyl-1- (4-nitrophenyl) -1H-1,2,4-triazole and 120 parts of methanol in the presence of 2 parts 10% of platinum on carbon catalyst is hydrogenated at normal pressure at room temperature. After the calculated amount of hydrogen has been consumed, the catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated, the residue is crystallized from a mixture of 4-methyl-2-pentanone and petroleum ether, the product is filtered off and dried. 1.5 parts (68%) are obtained

4- ( 5-methyl-3- (methylthio) -lH-l,2,4-triazol-l-yl]benzenamínu · o teplotě tání 130 až 136%!.4- (5-methyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl) benzenamine, m.p. 130-136%.

iaia

2Ί2Ί

Stejným hydrogenačním postupem se připraví rovněž - 4-[3-(methylthío)-lH-l,2,4-triazol-l-yl ] benzenamin.-4- [3- (Methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] benzenamine was also prepared by the same hydrogenation procedure.

Příklad 9Example 9

Směs 41 dílů 5 ethyl-3-(methylthio)-l-(4-nitrofenyl)-lH-l,2,4-triazolu a 80 dílů methanolu se v přítomnosti 1 dílu 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti. Po spotřebování vypočteného· množství vodíku se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří, - zbytek se krystaluje z l,l‘-oxybisbutanu, produkt se ' odfiltruje a vysuší se. Získá se 33 dílů (91 - %) 4-[5-ethyl-3-(methylthio)-lH-l,2,4-triazol-l-yl]benzenaminu o teplotě tání 131,7 °C.A mixture of 41 parts of 5-ethyl-3- (methylthio) -1- (4-nitrophenyl) -1H-1,2,4-triazole and 80 parts of methanol is hydrogenated under normal pressure in the presence of 1 part of 10% palladium on carbon catalyst. room temperature. After the calculated amount of hydrogen has been consumed, the catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated, the residue is crystallized from 1,1'-oxybisbutane, the product is filtered off and dried. 33 parts (91-%) of 4- [5-ethyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] benzenamine are obtained, m.p. 131.7 ° C.

Obdobným způsobem se rovněž . připraví 4- (2-]^m^l:hy]-lH<Lmi^(^₍azo]l--l-yl jbenzenamin tající při 105 ^C'C.In a similar way also. Preparation of 4- (2 - [ ₍ 1-methyl-1-yl) -1H-1 H -methyl] - _{(4 (} azo) -1-yl) benzenamine melting at 105 ^° C.

P ř í k 1 a d 10Example 10

Směs 20 dílů 4-[5-methyl-3-(methylthio)-lH-l,2,4-triazol-l-yl]benzerLaminu, 15 dílů Raney-niklu - jako·. katalyzátoru a 400 dílů methanolu se 2 hodiny za míchání vaří pod zpětným chladičem. Ra.ney-nikl se odfiltruje, přidá se dalších 15 dílů ’ katalyzátoru a v míchání za varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 4 hodiny. - Reakční směs se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje me_% thanolem a filtrát se odpaří. Odparek se * krystaluje ze směsi 4-methyl-2-pentanonu, 2,2‘-oxybispropanu a petroletheru, produkt se odfiltruje a vysuší se. Získá se 7,6 dílu (47 %] ^-(5-m<^1^hy]^-:LH-l,2,4^^riazol-l-yl)benzenaminu o teplotě tání 145 cc.A mixture of 20 parts of 4- [5-methyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] -benzerLamine, 15 parts of Raney-nickel-like. of catalyst and 400 parts of methanol are refluxed for 2 hours with stirring. The nickel-nickel is filtered off, an additional 15 parts of catalyst are added and stirring is continued at reflux for 4 hours. - The reaction mixture was filtered, the filter residue washed with _methyl% of ethanol and the filtrate evaporated. The residue was crystallized from a mixture of 4-methyl-2-pentanone, 2,2'-oxybispropane and petroleum ether, the product was filtered off and dried. 7.6 parts (47%) of 4- (5-methyl-1H-1,2,4,4-thiazol-1-yl) benzenamine, m.p. 145 DEG C., are obtained.

Příklad 11Example 11

Směs 35 dílů ly(4-mtroftmyl]-5-pro2Уl-lΠ-l,2,4-triazol-3-thiolu, 83 dílů koncentrované kyseliny . dusičné a 150 dílů vody se za míchání zahřívá na 60 °C, pak se směs nechá za míchání vychladnout na teplotu místnosti a při teplotě místnosti - se přes noc míchá. Vysrážený - produkt se - odfiltruje, promyje . se vodou a vnese se. do horkého roztoku 20 dílů uhličitanu draselného- ve 200 dílech vody o teplotě 100 °C. Reakční směs se nechá za míchání vychladnout, na teplotu místnosti, vysrážený produkt se odfiltruje, vysuší se, krystaluje se ze směsi 4-methyl-2-pentanonu a 2,2‘-oxybispropanu, znovu se odfiltruje a překrystaluje se z -4-methyl-2-pentanonu. Získá se 19,8 dílu 3,3‘-dithiobis [ 1- (4-nitrof enyl) -5-propyl-lH-1,2,4--riazolu] o- teplotě tání 171,5 °C.A mixture of 35 parts of ly (4-methophthyl) -5-pro-2-l-1,2-triazole-3-thiol, 83 parts of concentrated nitric acid and 150 parts of water is heated to 60 ° C with stirring, then the mixture is heated. The precipitated product is filtered off, washed with water and added to a hot solution of 20 parts of potassium carbonate in 200 parts of water at 100 ° C. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature with stirring, the precipitated product is filtered off, dried, crystallized from a mixture of 4-methyl-2-pentanone and 2,2'-oxybispropane, filtered again and recrystallized from -4-methyl 2-pentanone to give 19.8 parts of 3,3'-dithiobis [1- (4-nitrophenyl) -5-propyl-1H-1,2,4-riazole], m.p. 171.5 ° C. C.

dílů 3,3^ť-dithiobis [l-( 4-nitrof enyl)-5-propyl-lH-l,2,4-triazolu] se za - míchání a záhřevu - rozpustí ve 1Ό0 dílech kyseliny octové a k roztoku se přikape 55 dílů 30%o roztoku peroxidu vodíku, přičemž se reakční - směs zahřeje k -varu pod zpětným chladičem. Po skončeném přidávání se výsledná směs vaří za míchání - pod- zpětným chladičem ještě 1 hodinu, pak se ochladí a vylije se do- směsi - drceného ledu a 50%roztoku hydroxidu sodného. Vysrážený produkt se odfiltruje, rozpustí se - v dichlormethanu, roztok se promyje roztokem siřičitanu sodného, vysuší se a po- filtraci se odpaří. Zbytek se vyčistí - chromatografií na sloupci silikagelu za použity trichlormetha- . nu jako elučního činidla. Čisté frakce - se spojí, rozpouštědlo se odpaří a odparek se ve 2-propanolu převede na hydrochlorid. Sůl se odfiltruje a krystaluje se z ethanolu, čímž se získá 3,9 dílu (19 %) l-( 4-nitrofenyl]-5-propyl-lH-l,2,4-triazol-monohydrochloridu o teplotě tání 178,7 °C.parts of 3,3 ^&apos; -dithiobis [1- (4-nitrophenyl) -5-propyl-1H-1,2,4-triazole] are dissolved in 1.0 parts of acetic acid by stirring and heating and 55 parts are added dropwise. 30% hydrogen peroxide solution, the reaction mixture being heated to reflux. After the addition was complete, the resulting mixture was boiled under stirring at reflux for 1 hour, then cooled and poured into a mixture of crushed ice and 50% sodium hydroxide solution. The precipitated product is filtered off, dissolved in dichloromethane, the solution is washed with sodium sulphite solution, dried and the filtrate is evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography using trichloromethane. n as eluent. The pure fractions were combined, the solvent was evaporated and the residue was converted to the hydrochloride in 2-propanol. The salt was filtered off and crystallized from ethanol to give 3.9 parts (19%) of 1- (4-nitrophenyl) -5-propyl-1H-1,2,4-triazole monohydrochloride, m.p. 178.7 °. C.

Směs 38,3 dílu 1-(4-nitrofenyl)-5-propyl-lH-l,2,4-triazol-monohydrochloridu a 400 dílů methanolu se v přítomnosti 3 dílů 10% paládia na uhlí jako- katalyzátoru hydrogenuje za normálního- tlaku při teplotě místnosti. Po spotřebování vypočteného· - množství vodíku se -katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se neutralizuje kyselým uhličitanem sodným. Produkt se extrahuje dichlormethanem, extrakt se promyje - vodou a po - vyí^Ksem a filtraci - se odpaří. Odparek se veA mixture of 38.3 parts of 1- (4-nitrophenyl) -5-propyl-1H-1,2,4-triazole monohydrochloride and 400 parts of methanol is hydrogenated under normal pressure in the presence of 3 parts of 10% palladium on carbon catalyst. at room temperature. After the calculated amount of hydrogen had been consumed, the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was dissolved in water and the solution was neutralized with sodium bicarbonate. The product was extracted with dichloromethane, the extract was washed with water and then filtered and evaporated. The residue is in

2-propanolu převede na hydrochlorid, sůl se odfiltruje a vysuší. Získá - se 35 dílů (91 proč) 4 - ^-ргг^уТ lH-l,2,4--riazolll-yl)benzenamin-dihydrochloridu.2-Propanol is converted to the hydrochloride salt, the salt is filtered off and dried. 35 parts (91%) of 4- (4-methyl-1H-1,2,4-riazol-1-yl) benzenamine dihydrochloride are obtained.

P ř í k 1 a d 12Example 1 a d 12

Směs 4 dílů N-(4-nitrofenyl)hydrazlnkarboxamidu, 5 dílů ethanimidamid-hydrochloridu a 5 dílů octanu sodného se- 4 hodiny zahřívá za míchání na 140 ^qC. Reakční směs se- ochladí, přidá se k ní voda a výsledná směs se míchá až do· vykrystalování produktu., který se odfiltruje a -překrystaluje z 2-propanolu. - Získá se 1,5 dílu (34 %) 2,4-dihydro-5-methyl-4- (4-nitrof enyl) -3H-1,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání -226,1 °C.A mixture of 4 parts of N- (4-nitrophenyl) hydrazlnkarboxamidu, 5 parts of ethanimidamide hydrochloride and 5 parts of sodium acetate SE- heated for 4 hours with stirring at 140 C. The reaction mixture ^q SE- cooled, treated with water and the resulting mixture was stirred until the product crystallized out, which was filtered off and recrystallized from 2-propanol. 1.5 parts (34%) of 2,4-dihydro-5-methyl-4- (4-nitrophenyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one of melting point -226.1 are obtained. Deň: 32 ° C.

K roztoku 13,5 dílu 2,4-dihydro-5-methyl-4 -(4-nitrof enyl )-3H-l, 2,4-triazol-3-onu . ve 100 dílech dimethylsulfoxidu se za míchání přidají 2 díly - 78% disperze natriumhydridu a - výsledná směs se míchá až do odeznění pěnění, načež se k ní přikape 8,1 dílu dimethylsulfátu. Po skončeném přidávání se reakční směs 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do- vody a produkt se extrahuje- třikrát trichlorm-ethanem.. Spojené extrakty se - promyjí vodou, vysuší se a po filtraci se - odpaří. Zbytek - se krystaluje ze směsi 2-propanolu a 2,2‘-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a po překrystalování z 4-meíhyl-2-pentanonu poskytne 6,3 díluTo a solution of 13.5 parts of 2,4-dihydro-5-methyl-4- (4-nitrophenyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one. in 100 parts of dimethylsulfoxide, 2 parts of a 78% sodium hydride dispersion are added with stirring, and - the resulting mixture is stirred until the foaming has subsided and 8.1 parts of dimethyl sulfate are added dropwise thereto. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then poured into water and the product was extracted three times with trichloromethane. The combined extracts were washed with water, dried and, after filtration, evaporated. The residue - crystallized from a mixture of 2-propanol and 2,2'-oxybispropane. The product was filtered off and recrystallized from 4-methyl-2-pentanone to give 6.3 parts

2,4-dihydro-d,5-etme-hyl-4- (4-nitrof enyl )-3H-1,2,4 - triazol-3-onu o teplotě tání 153,:2° Celsia.2,4-dihydro-d, 5-methyl-4- (4-nitrophenyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 153.2 ° C.

Směs 9 dílů 2,4-dihydro-2,5-dimethdl-4-(h-nitrofenyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu a 200 dílů methanolu se v přítomnosti 3 dílů Raney241468A mixture of 9 parts 2,4-dihydro-2,5-dimethyl-4- (h-nitrophenyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one and 200 parts methanol in the presence of 3 parts Raney241468

-niklu ' jako katalyzátoru hydrogenuje . za normálního . tlaku při teplotě místnosti. Po spotřebování vypočteného· množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje s 2,2‘-oxybispropanem, produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 7,5 dílu [95 %) 4-(4-aminofenyl)~2,4-dihydro-2^-í^iim^t:hyi-:y^-l._;23--^i¹iazol-3-onu o· teplotě tání 160 ^QC.The catalyst is hydrogenated. as normal. pressure at room temperature. After the calculated amount of hydrogen had been consumed, the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was triturated with 2,2'-oxybispropane, the product was filtered off and dried. 7.5 parts [95%] of 4- (4-aminophenyl) -2,4-dihydro-2 H -imidazol-1-yl are obtained. _; 23 - ¹ i ^ thiazol-3-one, mp 160 · C ^Q

P říklad 13Example 13

Směs 53 díluMixture of 53 parts

-piperazinyljf eny jhydrazinkarboxamidu, 53 dílů ethanimidamid-hydrochloridu a 135 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání 3 hodiny zahřívá na 130 °C. Reakční směs se ochladí, vylije se do vody, vysrážený produkt se odfiltruje, promyje · se vodou a methanolem, a krystaluje se z Ν,Ν-dimethylformamidu. Produkt se odfiltruje a po· překrystalování z 1,4-dioxanu poskytne 19,5 dílu 2,—nihfdro-4'-'4-[ 4-(4 · methozyfenylj-l-piperazmyl]fenyli-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání 293,4 °C.The piperazinylphenylhydrazinecarboxamide, 53 parts of ethanimidamide hydrochloride and 135 parts of Ν, Ν-dimethylformamide were heated to 130 ° C with stirring for 3 hours. The reaction mixture was cooled, poured into water, the precipitated product was filtered off, washed with water and methanol, and crystallized from Ν, Ν-dimethylformamide. The product is filtered off and recrystallized from 1,4-dioxane to give 19.5 parts of 2-nitro-4 '- 4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl-5-methyl-3H-1. 2,4,4-triazol-3-one, m.p. 293.4 ° C.

Příklad 14Example 14

19,2 dílu 2,4-dihydro· 4-í4-[4-(4-methoxyfenyl )-l-piperazinyl ] fenyl|-3H-l,2,4- · triazol-3-onu se při teplotě cca 100 °C rozpustí ve 450 dílech dimethylsulfoxidu, · přidá se 3,1 dílu · 50% disperze natriumhydridu a směs se míchá až k dosažení teploty cca 50 °C, načež se k ní přidá 8,2 dílu dimethylsulfátu a v míchání se · pokračuje přes noc . při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do vody a produkt se · extrahuje trichlormethanem. Extrakt se vysuší a po filtraci se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (98:2 objemově) jako elučního· činidla. Čisté frakce se spojí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se krystaluje z 1-butanolu. Získá se 5,8 dílu 2,4 · dihydro-4-4- [ 4- (4-melhoxyfenf 1) -1-piperazinyl]í^t^nfг]^;-2-methyl-3H^:l,2,4-^riazol-3-onu o teplotě tání 245,7 °C.19.2 parts of 2,4-dihydro-4- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -3H-1,2,4-triazol-3-one at a temperature of about 100 ° Dissolve C in 450 parts dimethylsulfoxide, · add 3.1 parts · 50% sodium hydride dispersion and stir until about 50 ° C, then add 8.2 parts of dimethyl sulphate and continue stirring overnight · . at room temperature. The reaction mixture was poured into water and the product was extracted with trichloromethane. The extract was dried and evaporated after filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography using a 98: 2 by volume mixture of trichloromethane and methanol as eluent. The pure fractions were combined, the solvent was evaporated and the residue was crystallized from 1-butanol. There were obtained 5.8 parts of 2,4-dihydro-4-4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -1H-pentyl] -2,2-methyl-3H4: 1,2, 245.7 ° C.

a zbytek se trituruje s 2-propanolem. Odfiltrováním a vysušením produktu se získáand the residue was triturated with 2-propanol. Filtration and drying of the product gave

7,5 dllu (65 %oj- 2,4-dihydrl-l-(444-(---methoxyf eňyl)-l-piperazinyl] f enyl'2-pr c-pyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu.7.5 dl (65%) -2,4-dihydrl-1- (444- (--- methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl-2-propyl-3H-1,2,4- triazol-3-one.

Analogickou N-alkylací se za použití vždy .ekvivalentních množství příslušných ·výchozích látek získají následující sloučeniny:The following compounds are obtained by analogous N-alkylation using always equivalent amounts of the respective starting materials:

e^y hyl-2,4--dihydr4--:4;4- [4-(e-mdtho·fyrenyl)-l-piperaziny]jtenldh5-methy--3H--l₅2₅4-triazol-3-on o teplotě tání 179,8 °C,Ethyl-2,4-dihydro-4-: 4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethylene-5-methyl-3H-1 ₅ 2 ₅ 4-triazole-3 - melting point 179,8 ° C,

2>4^Н1у4ю-4-|4- [ 4- (4-methoxyf enyl) -1- . -piperazinyl ]fenylýSrmethyl-2-propylr -3H-l,2,4-triazol-3-on o· teplotě tání 144,5 ·° Celsia a ’ eldill.yl-4·4idihydr4-—4 - [ 4- (4-methoxyf enyl) -1 - piperazinyl 1 f enyl)-3H-l,2,4r2-> 4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-. 144,5 ° C and eldenyl-4,4'-dihydric-4- [4- (4-piperazinyl) phenyl] methyl-2-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-one; (methoxyphenyl) -1-piperazinylphenyl) -3H-1,2,4r

-triazo+3-on o· teplotě tání 210,2 °C.-triazo + 3-one, m.p. 210.2 ° C.

P ř í k 1 a d 16Example 16

Směs 12,5 . dílu N_;N-Ыsí2·oЫorethyl)-4-methoxybenzenaminu, 8 dílů 4-(lH-pyrazol-l.-ýl)benzenaminu, 2 dílů jodidu· draselného, · 80 dílů 2-propanonu a 100 dílů · vody se za míchání 24 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vysrážený produkt se odfiltruje (filtrát se · odloží), promyje se vodou a 2-propanonem, čímž se získá 6 dílů první surové frakce.Mixture 12.5. part N _; N-dimethylamino-4-methoxybenzenamine, 8 parts of 4- (1H-pyrazol-1-yl) benzenamine, 2 parts of potassium iodide, 80 parts of 2-propanone and 100 parts of water are boiled under stirring for 24 hours under reflux. The reaction mixture was cooled, the precipitated product was filtered off (the filtrate was discarded), washed with water and 2-propanone to give 6 parts of the first crude fraction.

Shora získaný filtrát se neutralizuje roztokem kyselého · uhličitanu sodného a extrahuje se trichlormethanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje se a odpaří. Zbytek se trituruje s 2-propanolem·, produkt se odfiltruje a promyje se methanolem, čímž se získají 2 díly druhé surové · frakce. Spojené surové frakce (6 + 2 díly) se krystalují z 1-butanolu. Získá se 7.1 dílu l-( 4-methoxyf enyl)-4-IlH-pfr8zol-l-yl).fenyl]piperazinu o teplotě tání 207,7 °C. _д The filtrate obtained above is neutralized with sodium bicarbonate solution and extracted with trichloromethane. The extract was dried, filtered and evaporated. The residue was triturated with 2-propanol, the product was filtered off and washed with methanol to give 2 parts of a second crude fraction. The combined crude fractions (6 + 2 parts) were crystallized from 1-butanol. 7.1 parts of 1- (4-methoxyphenyl) -4-1H-piperazol-1-yl) phenyl] piperazine are obtained, m.p. 207.7 ° C. _д

Analogickým postupem se za použití vždy ekvivalentních množství příslušných výchozích látek připraví rovněž následující sloučeniny:The following compounds are also prepared in an analogous manner using always equivalent amounts of the respective starting materials:

P ř í k 1 a d 15 dílů 2,4-4idydro-4-[4-[4-(4-melhoxyfenyl)-l-piperaíiny]]tenyl3ЗH--l,2,4ltriazol-3-onu se rozpustí ve 300 dílech dimethylsulfoxidu o teplotě 100 ^CC, k roztoku se přidá 1,6 dílu 50'% disperze natriumhydridu a směs se za míchání nechá zchladnout na cca 50 “C, načež se k ní přidá 3,9 dílu 1-brompropanu. . Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody a produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se promyje · vodou, vysuší se . a po· filtraci se odpaří. . Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití sm.ěsi trichlormethanu a methanolu (98:2 objemově) jako· elučního činidla. Čisté trakce se spojí, rozpouštědlo se odpaříEXAMPLE 15 parts of 2,4-4 -idydro-4- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl]] thenyl-3H-1,2,4-triazol-3-one dissolve in 300 parts of dimethyl sulfoxide at 100 ^DEG C., 1.6 parts of a 50% sodium hydride dispersion are added to the solution, and the mixture is allowed to cool to about 50 DEG C. with stirring, followed by the addition of 3.9 parts of 1-bromopropane. . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then poured into water and the product was extracted with trichloromethane. The extract was washed with water, dried. and evaporated after filtration. . The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixture of trichloromethane and methanol (98: 2 by volume) as eluent. The pure tractions were combined, the solvent was evaporated

1- [4-( Н^^ЬигО'кС-Ц if tyN - · -4- (-те‘thoxyl^i^^^^^ljpiDerazin o teplotě tání 255 až 256 °C,1- [4- (Н ^^ЬОООССС--ЦЦЦЦЦЦЦЦ tyЦЦЦЦЦЦЦЦЦЦЦЦЦЦЦЦЦ), m.p. 255-256 ° C,

1- ((4-Ώη tiyN -4- [ 4- (11Hl,2,4-triazol·1- ((4-tiη thiyl-4- [4- (11Hl, 2,4-triazole) ·

-1-yl Ifenviloiperazin o=·teplotě tání-1-yl Ifenviloiperazine of melting point

230,3 ^CC, ' ‘230.3 ^° C,

1- (4-metthoxyfenyil -4-(4-( 3- (methyilhio) -lH-l,2,4-triazol-l-ylffenyl}piperazin o teplotě tání 186,5 °C, · · [ 4 · · methoxyf edy^-4-(4- [ 5rmetdylr -3- (methylthio)-lH-l,2,4-triazol-l-yl 1 fenyljpiperazin o teplotě tání 153,3 ·°C,1- (4-Methoxyphenyl) -4- (4- (3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-ylphenyl) piperazine, mp 186.5 ° C) edy-4- (4- [5-methyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 153.3 ° C,

1- (4-methoxyf enyl )-4-(4-( 5-methyl-lH2414681- (4-Methoxyphenyl) -4- (4- (5-methyl-1H241468)

-1,2,4-triazol-l-yl) fenyl Jpiperazin o· teplotě tání 191,1 ^C-C,-1,2,4-triazol-l-yl) phenyl Jpiperazin O · m.p. 191.1 ^C -C

2,4-dihydro-4-;4- [ 4- [4-methoxyf enyl ] -1-piperazlnyÍ]fenyl;-2,5-dimetliyl-3H-1,2,4-trkmol-3 on o teplotě tání 196,7 ^QC,2,4-dihydro-4-; 4- [4- [4-methoxyphenyl] -1-piperazinyl] phenyl; -2,5-dimethyl-3H-1,2,4-trolol-3-one, m.p. 196 7 ^Q C

1- (4-methoxyfenyl ) -4-! 4- (5-propyl-l H-1- (4-Methoxyphenyl) -4-; 4- (5-propyl-1H-

-1,2,4-triazohl-yl) fenyl Ipiperazin o teplotě tání 196,3 °C, l-{4- [ 5-ethyl-3- (methylthio) -111-1,2,4-triazol-l-yl]fenylgl'(4 metlioxyfenyljpiperazin o teplotě tání 142,3 °C a-1,2,4-triazol-yl) phenyl lpiperazine, m.p. 196.3 ° C; 1- {4- [5-ethyl-3- (methylthio) -111-1,2,4-triazole-1- yl] phenylgl '(4-methoxyphenyl) piperazine, m.p. 142.3 ° C;

1- (4-methoxyf enyl) -4- [ 4- (2-methyl-lH-imidazol-l-ylJfenyl Ipiperazin o teplotě tání 178,5 °d1- (4-methoxyphenyl) -4- [4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 178.5 ° d

Příklad 17Example 17

Směs 6 dílu 4-[4~ (4-methovyfenyl)-1-piperazinyl jbeOzenaminu, 3,6 dílu, fencxykarbonylchloridi.i, 75 dílů pyridinu a 98 dílů dichlormethanu se za míchání zahřívá až do rozpuštění všech pevných podílů. Reakční směs se míchá ještě 30 minut při teplotě místnosti, načež se vylije do 500 dílů vody a přidá se 219 clílů 2,2''-oxybispropanu. Výsledná směs se chvíli míchá, pak se vysrážený produkt odfiltruje a krystaluje se z 1-butanolu. Získá se 5,2 dílu (61 %) fenyl-|4- [ 4- (4-m ethoz.yf enyl) -l-piperazio yl ] fenyl’karbamátu o teplotě tání 204,5 °C.A mixture of 6 parts of 4- [4- (4-methylphenyl) -1-piperazinyl] benzenamine, 3.6 parts of phenoxycarbonyl chloride, 75 parts of pyridine and 98 parts of dichloromethane is heated with stirring until all solids have dissolved. The reaction mixture was stirred for another 30 minutes at room temperature, then poured into 500 parts of water and 219 cells of 2,2'-oxybispropane were added. The resulting mixture was stirred for a while, then the precipitated product was filtered off and crystallized from 1-butanol. 5.2 parts (61%) of phenyl-4- [4- (4-methylphenyl) -1-piperazio-yl] phenyl} carbamate are obtained, m.p. 204.5 ° C.

Směs 3,2 dílu fonyl-{4-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl Ifenylkarbemátu, 50 dílů hydrazin-hydrátn a 100 clílů 1,4-dioxanii se 3 hodiny zahřívá za míchám к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vylije se do vody, vysrážený produkt se odfiltruje a krystaluje se z N-N-dimethylformamidu. Získá se 1,7 dílu [63 %) N [4-(4-(4-methoxyfenyl )-l-piperazinyl jfenyllhydrazinkarboxamidu o teplotě tání 300 ^QC.A mixture of 3.2 parts of phonyl- {4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl Ifenylcarbemate, 50 parts of hydrazine hydrate and 100 parts of 1,4-dioxanium was heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture was cooled, poured into water, the precipitated product was filtered off and crystallized from N-dimethylformamide. Yielding 1.7 parts [63%) of N- [4- (4- (4-methoxyphenyl) piperazinyl jfenyllhydrazinkarboxamidu mp 300 C ^Q

Směs 3,4 dílu N-[4-[4-(4~methoxyfenyl)-l-piperazmyljfenylihydrazinkarboxamidu, 3 dílu methanimidamid-acetátu a 10 dílů dimethylsulfoxidu se za míchání 2 hodiny zahřívá na 100 ^CC. Reakční směs se ochladí a vylije se do směsi 4-methyl-2-pentanonu a 2,2‘-oxybispropanu. Vysrážený produkt se odfiltruje a krystaluje se z M,Ň-dimethylformaimdu za použití aktivního uhlí, Získá se 1 díl (23 %) 2.4-dihydro-4-í4-[4-(4-methoxyf enyl) -1-piporazinyl i f enyl; -3H-1,2,4-triazol-3 onu o teplotě tání 300 ^CG.A mixture of 3.4 parts of N- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenylihydrazinecarboxamide, 3 parts of methanimidamide acetate and 10 parts of dimethylsulfoxide was heated to 100 ^° C with stirring for 2 hours. The reaction mixture was cooled and poured into a mixture of 4-methyl-2-pentanone and 2,2'-oxybispropane. The precipitated product was filtered off and crystallized from N, N-dimethylformamide using activated carbon to give 1 part (23%) of 2,4-dihydro-4- [4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piporazinyl if enyl]; -3H-1,2,4-triazol-3-one of melting point 300 ^C. G.

Příklad 18Example 18

Směs ЗП dílů 4-[4-(4-methoxyfenyl )-l-piperazinyl'benzeuamiuu a 300 dílů 48% roztoku kyseliny bromcvodíková ve vodě se 10 dnů za mícháni vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří, zbytek se zalkalizujo hydronm?m sodným, směs se zfiltruje a filtrát se okyselí kyselinou octovou. Vysrážený produkt se odfiltruje a po krys talizaci z 1,4-dioxanu poskytne 12 dílů (44 proč.) 4-[ 4- (4-aminofenyl)-1-piperazinyl ]fenolu.A mixture of ZP parts of 4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinylbenzamide] and 300 parts of a 48% solution of hydrobromic acid in water was stirred and refluxed for 10 days. The reaction mixture was evaporated, the residue basified with sodium hydride, filtered and the filtrate acidified with acetic acid. The precipitated product was filtered off and after crystallization from 1,4-dioxane gave 12 parts (44%) of 4- [4- (4-aminophenyl) -1-piperazinyl] phenol.

Analogickým postupem se za použití vždy ekvivalentních množství příslušných výchozích látek připraví rovněž následující sloučeniny:The following compounds are also prepared in an analogous manner using always equivalent amounts of the respective starting materials:

4-(4- [ 4- (IH-pyrazol-l-yl) fenyl] -1-piperazinyljfenol,4- (4- [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -1-piperazinyl) phenol,

444- [ 4- (IH-imidazol-l-yl) fenyl] -1-piperazinybfenol, tající nad 260 ^aC,444- [4- (1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1-piperazinybphenol, melting above 260 ^and C,

4-{4 [4-(111-1,2,4-triazol-l-yl)fenyl]-1-piperazinyrfenol, tající při teplotě4- {4 [4- (111-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] -1-piperazinylphenol, m.p.

276,6 ^QC,276.6 ^Q C,

4-(4-(4- [ 3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl ] f enyl;-l-piperazinyl)f enol o teplotě tání 225,5 °C,4- (4- (4- [3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl; -1-piperazinyl) phenol, m.p. 225.5 ° C,

4-(4-(4- [ 5-methyl~3 · (methylthio )-lH-1,2,4-triazo.l-l-yl ] f enyl|-l-piperazinyl)fenol o teplotě tání 255,8 °C,4- (4- (4- [5-methyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-11-yl) phenyl | -1-piperazinyl) phenol, m.p. 255.8 ° C ,

4-(4--4 [ 3 methyl-5- (methylthio )-4H-l,2,4-tria.zol-4-yl]fenyl}-l-piperazinyl)fenol, <4- [ 4- (5-methyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl) fenyl]-l-piperazinyl;fenol o teplotě tání 281,14- (4--4 [3-methyl-5- (methylthio) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] phenyl} -1-piperazinyl) phenol, <4- [4- (5 methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] -1-piperazinyl, phenol, m.p.

4-(4-(4- [ 3- (methylthio) -4H-l,2,4-triazol- 4-y 1 ] ienyl-l-piperazinyl)fenol,4- (4- (4- [3- (methylthio) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] phenyl-1-piperazinyl) phenol,

2,4-dihydr o-4-[4- [ 4 - (4-hydroxyf enyl) -1-piperazmyl]fenyl(-2,5-dimethyl-3H-l,2,4-triazoI-3-on o teplotě tání 260 °G,2,4-dihydro-4- [4- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl (-2,5-dimethyl-3H-1,2,4-triazol-3-one) at a temperature of 260 ° G,

2.4- dihydr O-4-Í4- [ 4- (4-hydroxyf enyl) -1-piperaziayí ] f enyl}-2- propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on,2,4-dihydro-4- [4- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -2-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-one;

4-(4- [ 4- (2 -methyl-l.H-im.idazol-1-yl) fenyl ]-l-piperazinyFfenol o teplotě tání 300 °C,4- (4- [4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -1-piperazinylphenol, m.p. 300 ° C,

4-(4-(4- [ 5-ethyl-3- (methylthio )-lH-l,2,4-triazol-l-yl]fenylj-l-piperazinyl)fenol o teplotě tání 232,6 °C,4- (4- (4- [5-ethyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] -1-piperazinyl) phenol, m.p. 232.6 ° C,

2-ethyl-2.4 dihydro-4-(4- [ 4- (4-hydroxyf enyl) -1-piperazinyl ] f enyl}-5-methyl-3Ií-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání2-ethyl-2,4 dihydro-4- (4- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -5-methyl-3 H -1,2,4-triazol-3-one, m.p.

237,8 T,237,8 T,

2.4- dihydro-4 -[4- [ 4- (4-hydroxyfenyl) -1-piperazinyl ] f enylj-5- methyl-2-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání2,4-dihydro-4- [4- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -5-methyl-2-propyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p.

258.2 %258.2%

2.4- dihydro-4-;4- [ 4- (4-hydroxyf enyl) -1-piperazinyl ] fenylj-2-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on,2,4-dihydro-4-; 4- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl] -2-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-one;

2414В а2414В а

2-е thy 1-2,4-dihy dr о-4-(4- [ 4- (4-hydroxyfenyl) -1-piperazinyl ] f enylJ-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 217 °C a2-ethyl-2,4,4-dihydro-4- (4- [4- (4-hydroxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-one at a temperature of mp 217 ° C a

4-{4- [ 4- (5-propyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl) fenyl ]-l-piperazinylJfenol o teplotě tání 225,6 °C.4- {4- [4- (5-Propyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] -1-piperazinyl] phenol, m.p. 225.6 ° C.

B. Příprava finálních produktuB. Preparation of final products

Příklad 19Example 19

К roztoku 3 dílů 4-,^r4-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl) fenolu v 50 dílech diinethylsulfoxidu se za míchání přidá 0,5 dílu 5O°/o disperze natriumhydridu. Směs se míchá při teplotě 50 °C až do odeznění pěnění, načež se к ní přidá 4,1 dílu cis-[2-(2,4-dichlorfenyl )-2-( lH-imidazol-2-ylmethy 1) -1,3-díoxolan-4-ylmethyl]methansulfonátu a v míchání se pokračuje ještě 2 hodiny při teplotě 70 ^QC. Reakční směs se ochladí, vylije se do vody a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného, vysuší se a po filtraci se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (98:2 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se krystaluje z 2-propanolu. Odfiltrováním a vysušením produktu se získá 1,3 dílu (22 proč.)' cis-4-(4-(4-[ 2- (2,4-dichlorfenyl )-2- (1H-imidazol-lylmethyl) -l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]fenyl’-l-piperazinyl)benzenaminu o teplotě tání 174,4 °C.К solution of 3 parts of 4- ^r 4- (4-aminophenyl) -l-piperazinyl) phenol in 50 parts diinethylsulfoxidu added with stirring 0.5 parts of 5O ° / o sodium hydride dispersion. The mixture was stirred at 50 ° C until foaming ceased and 4.1 parts of cis- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-2-ylmethyl) -1] added. 3-dioxolan-4-ylmethyl] methanesulfonate and stirring is continued for 2 hours at 70 ^Q C. the reaction mixture was cooled, poured into water and the product extracted with dichloromethane. The extract was washed with dilute sodium hydroxide solution, dried and evaporated after filtration. The residue was purified by silica gel column chromatography using a 98: 2 by volume mixture of trichloromethane and methanol as eluent. The pure fractions were combined, the solvent was evaporated and the residue was crystallized from 2-propanol. Filtration and drying of the product yielded 1.3 parts (22%) of cis-4- (4- (4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3) 174.4 ° C; -dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl-1-piperazinyl) benzenamine.

Příklad 20Example 20

К roztoku 3,2 dílu 4-(4-( 4-(lH-pyrazol-1-yl)fenyl]-l-piperazinyllfenolu ve 100 dílech dimethylsulfoxidu se přidá 0,32 dílu 78% disperze natriumhydridu, směs se míchá při teplotě 50 ^CC až do odeznění pěnění, načež se к ní přidá 4,1 dílu cis-(2-(2,4-dichlorfenyl) -2- (lH-imidazól-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethyl]methansulfonátu a v míchání se pokračuje ještě 3 hodiny při teplotě 100 °C. Reakční směs se ochladí, vylije se do vody a produkt se extrahuje dichlormethaném. Extrakt se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného, vysuší se a po filtraci se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (98:2 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí, rozpouštědlo se odpaří a odparek se znovu čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylbenzenu a ethanolu (95:5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se krystaluje z methylbenzenu. Získá se 2,2 dílu (34 %) cis-l-!4 [ 2- (2,4 dichlorfenyl) -2- (lH-imidazol-1-ylmethyl) - l,2-dioxolan-4-ylmethoxy ] f enyl|-4- [ 4- (IH-pyrazol-l-yl) fenyl ] piperazinu o teplotě tání 195,1 °C.To a solution of 3.2 parts of 4- (4- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl) -1-piperazinyl-phenol) in 100 parts of dimethylsulfoxide was added 0.32 parts of 78% sodium hydride dispersion, the mixture was stirred at 50 ° C. ^C. until foaming ceased, 4.1 parts of cis- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethyl) were added. The reaction mixture was cooled, poured into water and the product was extracted with dichloromethane, the extract was washed with dilute sodium hydroxide solution, dried and evaporated after filtration. Silica gel column chromatography using a mixture of trichloromethane and methanol (98: 2 by volume) as eluent The pure fractions were collected, the solvent was evaporated and the residue purified again by silica gel column chromatography using a mixture of methylbenzene and ethanol (95: 5 by volume) as The pure fractions were combined, e The solvent was evaporated and the residue was crystallized from methylbenzene to give 2.2 parts (34%) of cis-1,4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,15]. 2-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl-4- [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 195.1 ° C.

Analogickým postupem se za použití vždy ekvivalentních množství příslušných výchozích látek připraví rovněž následující sloučeniny:The following compounds are also prepared in an analogous manner using always equivalent amounts of the respective starting materials:

cis-1-(4- [ 2- (2,4-dich orf enyl) -2- (IH-imidazol-1-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-vlmethoxy] fenyl!-4- [ 4- (1H imidazol-l-yl)fenyljpiperazin o teplotě tání 166,7 °C, cls-l-(4-í 2- (2,4-dichlorfenyl) 2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmemethoxyjfenyl;-4-[4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)fenyljpiperazin o teplotě tání 175,3°C, c ls-1-(4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl )-2-( IH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmemethoxy]fenj4j-4-!4-[3-(methylthio)-1H-1,2,4-triazo 1-1-yl ] fenyljpiperazin o teplotě tání 178,3 °C, cis-l-(4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmemethoxy]fenyl,'-4-(4-[3-methyl-5-(methylthio )-4H-l,2,4-triazol-4-yl ] fenyljpiperazin o teplotě tání 127,8 °C, cis-1 -’4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl )-2-( IH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmemethoxy j f enyl‘-4- [ 4- (5-methyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-l-yl) fenyl ] piperazin o teplotě tání 183,9 °C, cis-l-(4- [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy ] f enyl|-4-{4- [ 3- (methylthio) -4H-l,2,4-triazol-4-yl] fenyljpiperazin o teplotě tání 176,4 ^CC, cis-4-/ 4-(4-(4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl ) -2- (1H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy i fenyl}-l-piperazinyl)f enyl/-2,4-dihydro-2,5-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 149,3 °C, cis-4-/4-(4-(4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (1H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]fenyl!-l-piperazínyl)fenyl/-2,4-dihydro-2-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 185,7 °C, cis-l-(4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (1H-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy ] f enylj-4- [ 4- (5-methyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl) fenyl ] piperazin o teplotě tání 154,i % cis-l-{4- [ 2- (2,4-dichlorf enyl )-2- (1H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy J f enylj- 4- [ 4- (2-methyl-lH-imidazol-l-yl) fenyl ] piperazin o teplotě tání 180,1 °C, cis-4-/ 4-(4-(4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl )-2-( 1H-imidazol-l-ylrr>ethvl)-l,3-ďioxolan-4-ylnjethoxy]fenylj-l-piperazinyl/fenyl/-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 212,8 °C, cis-4-/4-(4-!4- [ 2- (2,4-dlcNorfenyl) -2- (1H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dlo’:olan-4-ylmethoxylfenyll-l-piperazinyl)fenyl/-2-ethyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 204,7 °C, cis-4-/4-(4-|4- [ 2- (2,4-díchlorf enyl) -2- (1Htimldazol-l-ylme^.hyl)tl,3-dioxolan-4-ylt methoxy]fenyl]-l-piperazinyl)fenyl/t2,4-dihydrot5-D.lothylt2-plΌpyl-3Ht -l,2,4-triazol-3-on-monohydrát o teplotě táni 153,9 cc, cis-l-j4- [ 2- (2,4-ddc hlori enyl) -2 - (1Htimidazol·lylm-eťhyl)tl.3-dioolant -4-ylmethoxy]fcnyjJ-4-{4-[5tethyl-3- (methylthio)-lHtl,2,4-triazol-ltyl ] f enyljpiperazin o teplotě táni 130,3 cc, cis-l-{4- [ 2- (2,4-diohlorfenyl ] -2- (1H-imidazol-1 -yl·melΐlyl)tl,3-di0í.Όlan-4-ylmeid^.oxy ] f enyU-4- [ 4- (5-pr opyl-lHt1,2,4-triazol-ltyl ] fenyl 1 piperazin o teplotě táni 150,4 · a (:18-4-/4-(4-4-г ₂- (2,-4-dichtorf enyl) -2 · · ( 1H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3 dicxolan-4tylmethoxy 1 f enyl·-^.1.tpipeгaz1nyl)feny]/t -2-ethy]-2,4 d.hydro-S-methyWH-l^^-trlazolt3-on-monohvdrát o teplotě táni 135,5 °C. 'cis-1- (4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl) -4- [4- 166.7 ° C, mp-1- (4- [2- (2,4-dichlorophenyl) 2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3] (1H-imidazol-1-yl) phenyl] piperazine; -4- [4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 175.3 ° C; 2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl] -4- [4- (3- (methylthio) -1H-1,2,4)] - triazol-1-yl] phenyl] piperazine, m.p. 178.3 ° C; cis-1- (4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1), 3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl, -4- (4- [3-methyl-5- (methylthio) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] phenyl) piperazine, m.p. 127.8 ° C C, cis-1- [4- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) -4- [4- (5-methyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 183.9 ° C; 4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dio xolan-4-ylmethoxy] phenyl | -4- {4- [3- (methylthio) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] phenyl] piperazine, mp 176.4 ^° C, cis-4- / 4- (4- (4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl} -1-piperazinyl) f 149,4 ° C, cis-4- / 4- (4- (4- (4-methyl-2-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-one)); [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl-1-piperazinyl) phenyl] -2,4-dihydro-2 propyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 185.7 ° C; cis-1- (4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazole- 1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl-4- [4- (5-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 154, 1% cis-1- {4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl] -4- [4] - (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 180.1 ° C, cis-4- / 4- (4- (4- [2- (2,4-dichlorophenyl) - 2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl-ethoxy] phenyl-1-pipera zinc / phenyl / -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 212.8 ° C, cis-4- / 4- (4- 14- [2- ( 2,4-Difluorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-diol-4-ylmethoxy-phenyl-1-piperazinyl) phenyl] -2-ethyl-2,4-dihydro-3H 1,2,7-triazol-3-one, m.p. 204.7 ° C, cis-4- / 4- (4- | 4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H) -imidazole) (1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl] -1-piperazinyl) phenyl] -2,4-dihydrot-5-dimethyl-2-propyl-3Ht-1,2,4-triazole- 3-on-monohydrate, m.p. 153.9 cc, cis-1- [4- [2- (2,4-di-chlorophenyl) -2- (1H-imidazol-2-ylmethyl) -1,3-dihydro-4-ylmethoxy] Phenyl] -4- {4- [5-ethyl-3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] phenyl] piperazine, m.p. 4-Diohlorophenyl] -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dilan-4-ylmethoxy] phenyl] -4- [4- (5-propyl-1 H, 1,2)] 1,4-triazol-1-yl] phenyl 1 piperazine, m.p. 150.4 · a (: 18-4- / 4- (4-4-γ ₂ - (2,4-dichlorophenyl) -2 · · (1H) (imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dicxolan-4-ylmethoxy-1-phenyl - ^. 1.tpipeгaz1nyl) phenyl] / t -2-ethyl] -2,4-d.hydro methyWH-S-l ^^ - trlazolt3 monohvdrát-one melting at 135.5 ° C. '

Přiklad 21Example 21

K roztoku 8 dilů' 4-[4 (4-aminoi:e.nyl)-l-piperazinyljfenolu ve 100 dilech dimethylsulfoxidu se za micháni přidá 1,5 dilu 50% disperze natriumhydridu, v micháni se pokračuje až d.o· odezněni pěněni,, pak se přidá 12,3 dilu .cis-[2-(2,4-<-íc(llorfenyl)-2-(lH-1,2,4-tria.zol · · y-ylniethyl]-l,3-dioxolan-4-ylinetliyl]methaní3ulljoiiátu a výsledná směs se 4 hodiny zahřivá za micháni na 50 °C. Reakčni směs se ochladi, vylije se do vody a produkt se extrahuje’ třikrát dichlormethanem. Spojená extrakty se promyji zředěným roztokem hydroxidu sodného, odbarvi se aktivnim · uhlim, uhli se odfiltruje a filtrát se odpaři. Zbytek se vyčisti chromatografii na sloupci silikagelu . za použiti směsi trichiormethanu a methanolu .(98:2 objemově] jako· elučniho činidla. Čisté frakce se spoji, rozpouštědlo se odpaři a zbytek se krystaluje z 1-butanolu. Získá se 5,1 dilu cis-4··^-^- [ 2,- (2,4-dic huorfenyl ] -2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-di(M:'01a.n-4-ylme, tho·xy]feϊlyljtl-piperaziΏy))benz«naloinu Οι teplotě táni 186,8 °C.To a solution of 8 parts of 4- [4- (4-amino-phenyl) -1-piperazinyl] phenol in 100 parts of dimethylsulfoxide is added 1.5 parts of a 50% sodium hydride dispersion with stirring, stirring is continued until foaming ceases. then 12.3 parts of cis- [2- (2,4-di-chlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-4-ylmethyl) -1,3- of dioxolane-4-ylinethylthio] methanil-3-oxoate, and the resulting mixture was heated to 50 ° C with stirring for 4 hours, cooled, poured into water and extracted three times with dichloromethane. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixture of trichloromethane and methanol (98: 2 by volume) as eluent. The pure fractions were combined, the solvent was evaporated and the residue crystallized from silica gel. 1-butanol was obtained, yielding 5.1 parts of cis -4- [4- [2,4- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) - 1,3-di (M: -) N-4-ylmethoxythienylphenyl-piperazinyl) benzanaline at a melting point of 186.8 ° C.

P' ř i k 1 a d . 22Example 1 and d. 22nd

K roztoku 3 dilů 4-{4-[ 4--114-1,2,4-trlazcl-l-yl]fenyl]-l-pipera.z·inyΓ;fenclu ve 100 dilech dimethylsulfoxidu se přidá 0,3 diluTo a solution of 3 parts of 4- {4- [4--114-1,2,4-trlazcl-1-yl] phenyl] -1-piperazinyl-phenoxy in 100 parts of dimethylsulfoxide is added 0.3 part

78% disperze natriumhydridu, směs se michá při teplotě 50 °C až do odezněni pěněni, načež se k ' ni přidá 3,7 dilu clSt[2-(2.4-dichlorf enyl) -2- (lHtl,2,4-trlazolt:L-ylmethy 1 ]tl,3tdioχclant4-ylmethyl ] methansulfonátu a v micháni se pokračuje ještě 3 hodiny při teplotě 100' °C. Reakčni směs se ochladi a vylije se do vody. Produkt se extrahuje třikrát dichlormethanem, spojené extrakty se promyji zředěným roztokem hydroxidu sodného, vysuši se a po filtraci se odpaři. Zbytek se krystaluje z 1-butanolu, produkt se odfiltruje a vysuši se. Získá se78% sodium hydride dispersion, stirred at 50 [deg.] C. until foaming subsided, then 3.7 parts of [alpha] - [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1Htl, 2,4-trlazolite) were added: The mixture was stirred for 3 hours at 100 DEG C. The reaction mixture was cooled and poured into water, and the product was extracted three times with dichloromethane, and the combined extracts were washed with dilute hydroxide solution. The residue was crystallized from 1-butanol, the product was filtered off and dried.

4,3 dilu· (75 %' cisii-4-[[2-(2,4-dichlorfenyl ]-2- (lHtl,2,4-triazcl-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy ] f enyl^- [ 4- (1Htl,2,4-triazol-l-yl]fenyl]plperazinu o teplotě táni ' 219,6 °C.4.3 parts (75% cis-4 - [[2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] Phenyl 4 - [4- (1H, 1,2,4-triazol-1-yl) phenyl] plperazine, mp 219.6 ° C.

Analogickým postupem se za použiti ekvivalentnich množstvi vždy přislušných výchozich látek ziskaji následujici sloučeniny:In an analogous manner, the following compounds are obtained using equivalent amounts of the respective starting materials:

cis-l-{4- [ 2- (2,4-Ь1сЫоН enyl) -2- (1H-l,2,4-triazol·-l-ylmethyl)-l,3-di-oxo!an-4tylmethoxyl í enyl}-4-cis-1- {4- [2- (2,4-η 5 -phenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] -1 enyl} -4-

- [ 4- (IHtpyгazcl-ltyl )f enyl] piperazin o teplotě táni 188,3 °C, cis·Уt[4t [ 2- (2,-4-dichlorf enyl) -2- (1H-1,2,4 · trnzolУtylmethyl )-l,3-di-oxolant4tylmethoxy]feny)t4-- [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 188.3 ° C, cis [4t [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4)] (Triazolylmethyl) -1,3-dioxolanthyltylmethoxy] phenyl-4-

- [ 4- (1H- imidazoltl-yi ] fenyl ] piperazin o teplotě táni 194,3· ^qC, cis · l-{4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl ] -2- (1HtУ₎2,4-trlazcltltylmethyl]tl,3-dit -oxolan-4tylmethoxy ] fenyl}-4-- [4- (1H imidazoltl-yl] phenyl] piperazine, m.p. 194.3 · ^Q C · cis l- {4- [2- (2,4-dichlorophenyl] -2- _(1HtУ) 2.4 -triazolylmethyl] -1,3-ditoxolan-4-ylmethoxy] phenyl} -4-

- i' 4 · (5 · · InetllyltlHtl₁2,4-triazcltltyl]t fenyl]piperazin o teplotě táni 166,5 °C, cis-l-|4- [ 2- (2,4-dichlcrfenyl ] -2- (1Htl,2,4-triazcltltylmethyl)tl,3-dit -oxolan^. · ylmethoxy] fenylj-4-{4- [ 3- (methylthio) -lH-l,2,4-triazoltУtyljfenyl;piperazin o teplotě táni 153,9 °C, cis-l-{4- [ 2- (2,4-а1сЫ^епу1 ) -2- (1H-У_>2,4-triazoltУtylmethyl] -1,3-di-oxolant4tylmethoxy] fenyl^-{4- [ 5-methylt3·· (methylthio) -1H•1,2,-14гГ1’'2о1-1-у1 ] f enyljpiperazin o teplotě táni 164,1 °C, cis-4-/4-'4-Í4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl ] -2t(lH-l,2,4ttriazcltl-ylmethyl)-l,3-dioxOt lan-4tylmiethcxy ] fenyl|-l-piperazinyl)fenyl/t3t (methylthio ] -4H-1,2,4-triazcl o teplotě táni 147 až 152,6 °C, cis-l-{4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl )-2- (1Htl,2,4-triazoltltylmethyl)tl,3-dit -cxolant4tylmethoxy] fenyll-4-{4- [ S-methyl^- (methylthio) -4Ht1,2,4-trlazol-4-yl]f enyljpiperazin o teplotě táni 118,3 °C, cis-4-/ 4-(4-(4- [2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (1H-l,2,l~-třazolil-ylmethyl )-l,3tdioxo2414681 ', 4'(5'-Methyl-1H-11,4-triazolyl- ₁ -yl) -phenyl] piperazine, m.p. 166.5 ° C, cis-1- [4- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2-) - (1Ht1,2,4-Triazolyltylmethyl) -1,3-ditoxolan-4-ylmethoxy] phenyl] -4- {4- [3- (methylthio) -1H-1,2,4-triazolithyl] phenyl; 9 ° C, of cis-l- {4- [2- (2,4-а1сЫ ^ епу1) -2- _(1H-У> 2,4-triazoltУtylmethyl] -1,3-di-oxolant4tylmethoxy] -phenyl ^ - {4- [5-Methyl-3- (methylthio) -1H-1,2,1 -14 [eta] &lt; 2 &gt; -1-1-yl] phenyl] piperazine, m.p. 164.1 [deg.] C., cis-4- / 4-4- [4- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2t (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxo-tert-4-ylmethoxy) phenyl] -1-piperazinyl) phenyl] -3t (methylthio) -4H -1,2,4-triazole, m.p. 147-152.6 ° C; cis-1- {4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazolyltylmethyl) tl, 3-Dit-4-enyl-4-ylmethoxy] -phenyl-4- {4- [5-methyl-4- (methylthio) -4H-1,2,4-trlazol-4-yl] -phenyl] -piperazine, m.p. 118.3 ° C, cis-4- / 4- (4- (4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,1-tazolyl) yl) yl) -1,3dioxo241468

30 lan-4-ylmethoxy]fenyl|-l-piperazinyl)fenyl/-2,4-dihydro-2,5-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-on-monohydrát o teplotě tání 161,9 Ύ3, cis-4-/4-(4-{4- [ 2- ( 2,4-<d^c:hlorf enyl) -2-(lH-l,2,4-ti'iazol-l-ylinethyl]-l,3-dioxolan-4-ylmethoxylfenylj-l-piperazinyl)fenyl/-2,4-dihydro-2-propyl-3G-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 167,3 ^CC, cis-l-{4- [ 2- (2,/-dichlorf enyl) -2- (1H-l,2,/-triazol-l-ylmethyl)-l,3-di-oxolan-4-ylmethoxy}fenyl)-4-Lan-4-ylmethoxy] phenyl (1-piperazinyl) phenyl] -2,4-dihydro-2,5-dimethyl-3H-1,2,4-triazol-3-one monohydrate, m.p. 161.9 ,3, cis-4- / 4- (4- {4- [2- (2,4- <RTIgt; chlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-thiazol-1-ylinethyl) </RTI> ] -l, 3-dioxolan-4-ylmethoxylfenylj-piperazinyl) phenyl / -2,4-dihydro-2-propyl-3G-l, 2,4-triazol-3-one of melting point 167.3 ^C. C cis-1- {4- [2- (2H-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2 H -triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy} phenyl) -4-

- [ 4 - - (2-methyl-lH-imidazolll-yl) fenyl 1 píperazin o teplotě tání 175,6 °C, cis-4-/4-(4J4- [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2-(lH-l,2,/-triazol-l-ylmethyl)-í,3-dioxolan-4-ylmethoxy'ifenyl|-l-piperazinyl)fenyl/-2,4-dihydro-2-metl^yl^-3H-l.2!_J4-triazol-3-on o teplotě tání 193,8 °C, cis-4-/4-(4-(4- [ 2- (2,4-d ichlorf enyl) -2-(lH-l,2,/-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy! fenyl j-l-piperazinyl)fenyl/-2-ethyl-2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 178,3 °C, cis-4-/4-(4-{4- [ 2- (2,4-dichlorf enyl )-2-.- [4- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 175.6 ° C, cis-4- / 4- (4,7- [2- (2,4-dichlorophenyl) - 2- (1H-1,2'-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy'-phenyl | -1-piperazinyl) phenyl] -2,4-dihydro-2-methyl-4-yl -3H-1.2! _J 4-triazol-3-one; mp 193.8 ° C, cis-4- / 4- (4- (4- [2- (2,4-d ichlorf) -2- (lH-l, (N-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl (1-piperazinyl) phenyl] -2-ethyl-2,4-dihydro-5-methyl-3H-1,2,4 mp 178.3 ° C, cis-4- / 4- (4- {4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2-) -triazol-3-one;

- (lH-l,2,/-triazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]fenyl}-l-piperazinyl)fenyl/-2,4-dihydro-5-methyl-2-propyl-3H-l,2,4-'triazol-3-on-monohydrát o teplotě tání 165,5 °C, cis-4-/4-(4{4i [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-/-ylmethoxýjfenylj-l-piperazinyl)fenyl/-2-ethyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 186 °C a cis-1-{4- [ 2- (2,4-d ichlorf enyl) -2- ( 1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) -1,3-di-ox.olan-4-ylmethoxy 1 fenyl!-4-- (1H-1,2,2-Triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl} -1-piperazinyl) phenyl] -2,4-dihydro-5-methyl-2-propyl -3H-1,2,4-Triazol-3-one monohydrate, m.p. 165.5 ° C, cis-4- / 4- (4 {4i [2- (2,4-dichlorophenyl) -2] - (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane-1-ylmethoxy-phenyl-1-piperazinyl) phenyl] -2-ethyl-2,4-dihydro-3H-1,2, 186 DEG C. and cis-1- {4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) </RTI> 4-triazol-3-one. ) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy-1-phenyl-4-

- [ 4- (5-propyl-lH-l,2,4--riazol-l-yl) fenyljpiperazin o- teplotě tání 140,9 °C.- [4- (5-propyl-1H-1,2,4-riazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 140.9 ° C.

P ř í k 1 a d 23Example 23

Analogickým postupem jako v příkladu 20, pouze s tím rozdílem, že se reakce provádí v Ν,Ν-dimethylformamidu za varu reakční směsi (cca 155 až 165 °C ], se připraví rovněž následující sloučeniny:By analogy to Example 20, except that the reaction is carried out in Ν, Ν-dimethylformamide while boiling the reaction mixture (about 155-165 ° C), the following compounds are also prepared:

cis-l-j4- [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (1H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dio-xolan-4-ylmethoxy ] f enyl]-4- [ 4- (1H-tetrazol-l-yl) fenyl ] piperazin o- teplotě tání 202,1 °C, cis-l-!4- [ 2- -2,4-dlchtorfenyí) -2- (1H-1,2,4-ltiazol-l-yImethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy ] f enylj-4- [ 4- (lH-tetrazol-l-yl) fenyl ] piperazin o· teplotě tání 192,9 ^CG, cis-l-{4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (1H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-/-ylmethoxy 1 f enylj-4- [ 4- (1H-pyrr ol-l-yl) fenyl ] piperazin o· teplotě tání 187,8 °Č, cis-l-{4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl ) -2 -- (1H-l,2,4-triazol-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy l f enylM- [ 4-(lH-pyrrol-l-yl)fenyl jpiperazin o teplotě tání 184,1 °C, cis-4--'4·-!/-[ 2- (2,4-dic hhirf fen/ 1) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-/-ylrnethoxy]fenylj-l-pipe·razinyl)fep,y'í./-E^-e^tinl-4¹4^-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 276,3 °C,cis-1- [4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl] -4- [4] - (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] piperazine, m.p. 202.1 ° C, cis-1- [4- [2- -2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2, 4-Thiazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl-4- [4- (1H-tetrazol-1-yl) phenyl] piperazine, mp 192.9 ^C , cis -1- {4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane-1-ylmethoxyphenyl] -4- [4- (1H- 187.8 ° C, cis-1- {4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4- pyrrolidin-1-yl) phenyl] piperazine; triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy-phenyl-N- [4- (1H-pyrrol-1-yl) -phenyl] -piperazine, mp 184.1 ° C, cis-4- - 1- [2- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane-1-ylmethoxy] phenyl] -1-piperazinyl) fep , y'í ./- e ^ -e ^ Tinly 4 ¹ 4-dihydro-3H- 2,4-triazol-3-one; mp 276.3 ° C

-(lH-imid.azol-l-ylmethyl)-l,3-díoxolan-4-ylmethoxy]fenylj-l-piperazinyl)fenyl/-- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl-1-piperazinyl) phenyl] -

12.4- dihydroc3Hl,2,/-triazol-3-on-ethanolát (1:1) o teplotě tání 256,2 °C, ciSi4-/4--4{4- [ 2- -2,4-dic Ыог f e ny 1) -2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]fenylj-l-piperazinyl)fenyl/-12.4- dihydroc3H1,2'-triazol-3-one ethanolate (1: 1), m.p. 256.2 ° C, ciSi4- / 4--4 {4- [2- -2,4-dicone] fe 1) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl] -1-piperazinyl) phenyl] -

12.4- dihydr o-2- - 1--^(^41^1(^!^]^1у1 ) -311-l,2,4-triazol-3-on o- teplotě tání 221,5 °C, cis-2-buLy--4-/4-(4-{4i[ 2-(2,/-dichlo-rfenyl ) -2- (IH-imidazoo-l-ylmethyl) -l,3-dioxolan-/-ylmethoxy] fenylJ-1-piperaziny))feny---2_i4-dihydro-3H-1.2,4-triazol-3-on o teplotě tání 198,4 °C a cis-4-/4-/4-|4i [ 2- ) -2- -lH--midazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolanc -/-ylmethoxy|fenyl!-l-piperazinyl)fenyl/-5-ethyl-2,4-dihydroc2cpropyl-3H-l,2,4-triazol-3ion o teplotě tání12.4-Dihydro-2- -1- (4H, 4H, 4H, 3H) -311-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 221.5 ° C, cis -2-butyl-4- / 4- (4- {4i [2- (2H-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazoo-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane-1-ylmethoxy) ] -phenyl-1-piperazinyl)) phenyl --- 2 _and 4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one; mp 198.4 ° C, and cis-4- / 4- / 4- | 4i [2- (2-1H-Midazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolanc-1-ylmethoxy] phenyl-1-piperazinyl) phenyl] -5-ethyl-2,4-dihydrocyclopropyl-3H- 1,2,4-triazol-3-one, m.p.

171,2 °G.171.2 ° G.

P ř i k 1 a d 24Example 1 a d 24

Analogickým postupem jako v příkladu 20, pouze s tím rozdílem, že se reakce provádí v Ν,Ν-dimethylformamidu - při teplotě 30 cc, se připraví rovněž následující sloučeniny:By analogy to Example 20, except that the reaction was carried out in Ν, Ν-dimethylformamide - at 30 ° C, the following compounds were also prepared:

cis-l-{4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl )-2-( 1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy ] f enylJi4--4- [ 2- (methylthio ) -lH-imidazol-l-yl ] f enyllpiperazin o teplotě tání 132,1 °C, cis-144i [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (1H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-/-ylmethoxy ] f enyl!-4-{4- [ 2 - (methylthio- ) -IH-imidazol-l-yl ] fenyljpiperazin o teplotě tání 140,6 ^OC,cis-1- {4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl] -4- 4- [2- (methylthio) -1H-imidazol-1-yl] phenyllpiperazine, mp 132.1 ° C, cis-144i [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1)] ylmethyl) -l, 3-dioxolan - / - ylmethoxy] phenyl 4- {4- [2 - (methylthio) -lH-imidazol-l-yl] fenyljpiperazin mp 140.6 ° ^C,

241483 cis-2-butyl-4-14-/ 4-(4-( [ 2- (2,4-dichlor fenyl ) -2- (IH-imidazol-l-ylmethyl )- l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjfenyl)-l-piperaziny.l/fenyl|-2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 160 °C, cis-4-14-/4-(4-((2- (2,4-dichlorf enyl)-2- (lH-imidazol-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/fenyl |-2,4-dihydro -5-methyl-2- (1-meťhylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 146,1 ^C’C, cis-2-butyl-4-/4-(4 -(4- [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (ΠΙ-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4 ylmethoxy]fenylj-l-piperazinyl)fenyl/-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 180,5 ^rC, cis-4-/4-(4 (4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl )-2-(111 1,2,4-triazol-l-ylmetliyl )-1,3-dio xolan-4-ylmethoxy ] f enylj-1-piperazinyl)>fenyl/-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3 on o teplotě tání 254,4 ^CC, cis-4-/ 4-(4-(4- [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-ylrnethoxy]fenylj-l-piperazinyl)fenyl/-2,4-dihydro-2-(2-methylpropyl )-311-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 155,8 °C, cis-4-/4-(4 (4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxoían-4-ylmethoxy]fenylj-l-piperazinyl)fenyl/-2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 200,4 ^C,C, cis-4-/4-(4-{4- [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2-241483 cis-2-butyl-4-14- / 4- (4 - ([2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane-4-) yl] methoxy (phenyl) -1-piperazinyl-1H-phenyl-2,4-dihydro-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, mp 160 ° C, cis-4-14- / 4- (4 - ((2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy) phenyl) -1-piperazinyl / phenyl -2,4-dihydro-5-methyl-2- (1-methyl-ethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 146.1 ^° C, cis-2-butyl-4 - / 4- (4- (4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (β-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy) phenyl] piperazinyl) phenyl / -2,4-dihydro-3H-l, 2,4-triazol-3-one; mp 180.5 C ^R, cis-4- / 4- (4 (4- [2- - (2,4-dichlorophenyl) -2- (111 1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl-1-piperazinyl) phenyl / -2, 4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 254.4 ^° C, cis-4- / 4- (4- (4- [2- (2,4-dichlorophenyl)) - 2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl-1-piperazinyl) phenyl] -2,4-dihydro-2- (2-methylpropyl) - Mp 155.8 ° C, cis-4- / 4- (4 (4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H- 1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl-1-piperazinyl) phenyl] -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) -3H-1, 2,4-triazol-3-one, m.p. 200.4 ^° C, cis-4- / 4- (4- {4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2-

- (1H-1,2,4 triazol-l-ylmethyl )-1,3-dloxolan-4-ylmethoxy]fenyl!-l-piperazmyl)fenyl/-2,4-dihydro-5-methyl-2 - (2-methylpropy 1) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 140 °C, cis-2-butyl-4-/4-(4 (4-[ 2-(2,4-dichlorf enyl )-2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmeťnyl) -1,3-dioxolan-4-ylmetho.vy ] fenyij-1-piperazlnyl)fenyl/-2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 113,2 °C, cis-4-/4-(4 (4- [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2-- (1H-1,2,4 triazol-1-ylmethyl) -1,3-dloxolan-4-ylmethoxy] phenyl-1-piperazinyl) phenyl] -2,4-dihydro-5-methyl-2- (2 -methylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 140 ° C, cis-2-butyl-4- / 4- (4 (4- [2- (2,4-dichloro) enyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethylphenyl-1-piperazinyl) phenyl] -2,4-dihydro-5- methyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, mp 113.2 ° C, cis-4- / 4- (4 (4- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2-)

- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl )-1,3-dloxolan-4-ylmethoxy]fenylj-l-piperazinyl)fenyl/-2,4-dihydro-5· metliyl-2- (1-methylethyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on-monohydrát o teplotě tání 158,6 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2-(ΙΗ-imldazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4 dihydro-5-methyl-2- (2-methylpropyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 150,3 ^QC, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-yl] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/fenyl|-2,4-dihydro-5-meth.yl-3H-l,2,4-tr.iazol-3-on-etha!ntolát (2:1) o teplotě tání 212,4 °C, cis-4-/4-(4-(4 - [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2-(IH-imidazol-l-ylmethylJ-l.S-dioxolan-4-ylmethoxy]fenyl|-l-piperazinyl)f enyl/-2,4-dihydro-2- (2-methylpropyl)-3H-l,2,4-trlazol-3-on o teplotě tání 195 ^CC, cis-4-14/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2- (IH-imidazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan· -4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl)· -2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl )-3I-I-l,2,4-trlazol-3-on o teplotě tání 170,7 °C, cis-2- [ (4-chlorfenyl)methyl]-4-14-/4-(4-( [ 2 - (2,4-dichlorfenyl) -2- [ 1H- imidazol-l-ylmethyl )-l,3-dloxolan-4-yl 1 methoxyjf enyl)-l-piperazmyl/fenyl|-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 175,5 °C, cis-4-14 74-(4-(( 2- (2,4-dichlorfenyl)-2- (III-imidazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan -4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | · -2,4-dihydro-5-methy 1-2-( 1-methylpropyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 133,8 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorfenyl) -2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan· -4 yl] methoxyjf enylj-l-piperazinyl/fenyl | -2,4-dihydro-5-methyl-2- (2-fenylethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 170,5 °C, cis-4-14 /4-(4-(( 2-(2,4-dlchlorfenylJ-2-(.1.H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | · -2,4-dihydro -5-methyl-2- (3-methylbutyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 185,5 °C, cis-4 -14-/ 4-(4-(( 2- (2,4-dichlorf enyl )-2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy!fenyl)-l-piperazinyl/fenyl| -2,4-dihydro-5-methyl-2- (f enylmethyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 164,3 °C, cis-4-14-/4-(4-(( 2-(2,4-dichlorf enyl)-2- (IH-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dloxolan-4-ylmethoxy] phenyl-1-piperazinyl) phenyl] -2,4-dihydro-5-methyl-2- (1 158,6 ° C, cis-4-14- / 4- (4 - ([2- (2,4-dichlorophenyl) -methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one monohydrate) ) -2- (ΙΗ-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4 dihydro-5-methyl-2- (2- methylpropyl) -3H-l, 2,4-triazol-3-one; mp 150.3 C ^Q cis-4-14- / 4- (4- ([2- (2,4-dichlorophenyl) -2 - (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-5-methyl- 3H-1,2,4-Triazol-3-one ethanolate (2: 1), mp 212.4 ° C, cis-4- / 4- (4- (4- [2- ( 2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1S-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl | -1-piperazinyl) phenyl] -2,4-dihydro-2- (2-methylpropyl) -3H-1,2,4-trlazol-3-one, mp 195 ^C , cis-4-14 / 4- (4 - ([2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazole)) -1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy (phenyl) -1-piperazinyl / phenyl) -2,4-dihydro-2- (1-methyl) 170,7 ° C, cis-2 - [(4-chlorophenyl) methyl] -4-14- / 4- (4 - ( 2- (2,4-dichlorophenyl) -2- [1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dloxolan-4-yl-1-methoxyphenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-3H -1,4,4-triazol-3-one, m.p. 175.5 ° C, cis-4-14 74- (4 - ((2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (III-imidazole- 1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy (phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-5-methyl-2- (1-methylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 133.8 ° C, cis-4-14- 4- (4 - ([2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy) phenyl] -1-piperazinyl / phenyl | -2 170.4 ° C, 4-dihydro-5-methyl-2- (2-phenylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, cis-4-14 / 4- (4- ((2- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (1,1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy) phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | 4-Dihydro-5-methyl-2- (3-methylbutyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 185.5 ° C, cis-4-14- / 4- (4 - ((2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxyphenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2, 4-Dihydro-5-methyl-2- (phenylmethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 164.3 ° C, cis-4-14- / 4- (4- ( (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane

-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl |-4-yl] methoxy (phenyl) -1-piperazinyl / phenyl |

-2- [ (2,4-dichlorfenyl) methyl ] -2,4241468-2 - [(2,4-dichlorophenyl) methyl] -2,4241468

-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 171,8 °C, cis-2- [ [ 4-chlorfenyl) methyl ] -4-14-/4-(4-| [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2--dihydro-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 171.8 ° C, cis-2 - [[4-chlorophenyl) methyl] -4-14- / 4- ( 4- | [2- (2,4-dichlorophenyl) -2-

- (lH-imidazol-l-ylmethy 1 )-1,3-dioxolan-4-yl ] methoxylf enyl)-l-piperazinyí/fenyl | -2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 171 °C, cls-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l.-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydr 0-2- (methylbutyl) -311-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 202,7 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (IH-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2-[ (2,4-dichlorf enyl) methyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 184.5 °C, cis-4-14-/ 4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (IH-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperaziny l/fenyl|-2,4-dihydro-2- (2-fenylethyl) -3H-1,2,4 triazol-3-on, cis-2-[ (2-chlorfenyl)methyl] -4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2-- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxyphenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 171 ° C, cls-4-14- / 4- (4 - ([2- (2, 4-Dichlorophenyl) -2- (ΙΗ-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydr 0-2- (methylbutyl) -311-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 202.7 ° C, cis-4-14- / 4- (4 - ([2- (2,4-dichlorophenyl)) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2 - [(2,4-dichlorophenyl) methyl] -2 184.4 ° C, 4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one, cis-4-14- / 4- (4 - ([2- (2,4-dichlorophenyl)) - 2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy-phenyl) -1-piperazinyl-1H-phenyl--2,4-dihydro-2- (2-phenylethyl) -3H- 1,2,4 Triazol-3-one, cis-2 - [(2-chlorophenyl) methyl] -4-14- / 4- (4 - ([2- (2,4-dichlorophenyl) -2-

- (lH-imidazol-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl [ -2,4-dihydr o-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 178,7 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl )-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjfenyl)-1-plperazinyl/fenyí | -2,4-dihydro-5-methyl-2- (1-methylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 146,1 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (1H -1,2,4-triazol-l-yImethyl )-l,3-dioxolan-4-yl] methoxyjf enyl)-1-piperazinyl/fenyl | -2,4-dihydro-2- (fenylmethvl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 143,3 °C, cis-4-14-/ 4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl) -l,3-dioxolan-4-yl] methoxyjf enyl)-1-piperazinyl/fenyl | -2,4-dihydro-5-methyl-2- (3-methylbutyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 122,5 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl)-2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-1-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-5-methyl-2- (2-fenylethyl) -3H-1,2,4trizol-3 on o teplotě tání 174,9 °C, cis-4-1474-(4-([ 2- (2,4-dichlorfenyl)-2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) -l,3-dioxolan-4-yl]m.etii'0-xy(fenyl)-l-piperazinyl/fenyl|-2,4-dihydro-2-(3-methylbutyl )-3H-1,2,4 triazol-3-on o teplotě tání 183,4 ^aC, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) -l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-1-piperazinyl/fenyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 166,2 °C, cis-4-14-/4-(4-( (2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2-(2-fenylethyl )-3H-l, 2,4-triazol-3-on -monohydrát o teplotě tání 181,4 ^<!C, cis-2- [ (2-chlorfenyl) methyl ] -4-14-/4-(4-( (2- (2,4-dichlorf enyl )-2-( 1H-1,2,4 triazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/fenyl | -2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 171,8 °C, cis-4-14-/4-(4-(( 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (1H-1,2,4- triazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-1-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2- (f enylmethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 161 °C, cis-2-[ (4 chlorfenyl)methyl]-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (1H-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl) methoxyjfenyl)-l-piperazinyl/fenyl |-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 158,6 °C, cis-2- [ (2,4-dichlorfenyl) methyl)]-4-|474-(4-( [ 2- (2,4-dichIorfenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan -4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 168 °C, cis-2- [ 2- (4-chlorfenyl) ethyl ] -4- j 4-/4-(4-(( 2- (2,4-dichIorfenyl )· 2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan -4-yl j methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/fenyl | -2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 188,0 ^CC, cis-2- [ 2- (4-chlorfenyl) ethyl ] -4-147 4-(4-( [ 2- (2,4- dichlor fenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmethylj-1,3-dioxolan-4-yl ] methoxýf enyl)-l-piperazinyl/fenyl | -2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 199,0 °C, cis-2- [ 2- (4-chlorfenyl) ethyl ] -4-147 4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorfenyl ) -2- (lH-l_:2,4-triazol-l-y]methyl)-l,3-dioχola.n·- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy-phenyl) -1-piperazinyl / phenyl [-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole- 3-one, m.p. 178.7 ° C, cis-4-14- / 4- (4 - ([2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazole- 1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl) -1-plperazinyl / phenyl-2,4-dihydro-5-methyl-2- (1-methylpropyl) -3H-1,2,4 146,1 ° C, cis-4-14- / 4- (4 - ([2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H -1,2,4)) -triazol-3-one; -triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy-phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2- (phenylmethyl) -3H-1,2,4-triazole -3-one, mp 143.3 ° C, cis-4-14- / 4- (4 - ([2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazole) -1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy-phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-5-methyl-2- (3-methylbutyl) -3H-1,2 4-triazol-3-one, m.p. 122.5 ° C, cis-4-14- / 4- (4 - ([2- (2,4-dichlorophenyl)) -2- (1H-1,2) (4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy (phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-5-methyl-2- (2-phenylethyl) - 174.9 ° C, cis-4-1474- (4 - ([2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4)) -triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methyl-xy (phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2- (3-methylbutyl) - 183H ^and C, cis-4-14- / 4- (4 - ([2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H)]); -1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy (phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | 166.4 ° C, -2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, cis-4-14- / 4- (4- ( (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy) phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2- (2-phenylethyl) -3H-l, 2,4-triazol-3-one -monohydrát mp 181.4 ^<! C, cis-2- [(2-chlorophenyl methyl] -4-14- / 4- (4 - ((2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4 triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane) 4-yl] methoxy (phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 4- (4 - ((2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy) phenyl) - 161-C, cis-2 - [(4 chlorophenyl) 1-piperazinyl / phenyl] -2,4-dihydro-2- (phenylmethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one methyl] -4-14- / 4- (4 - ([2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane- 4-yl) methoxy-phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 4-dic chlorophenyl) methyl) -4- [4- (4 - ([2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane)] - 4-yl] methoxy (phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 168 DEG C., cis-2- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -4- [4-] - 4- (4 - ((2- (2,4-Dichlorophenyl) · 2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) phenyl) -1-piperazinyl (phenyl) -2,4-dihydro-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 188.0 ^° C, cis-2- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -4-147 4- (4 - ([2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy) enyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 199.0 ° C, cis-2- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -4-147 4- (4 - ([2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1 _: 2,4-triazolyl) methyl) -1,3-diolola) ·

-4-yl]methoxy]fenyl)-l-piperazinyl/35 fenyl | -2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 183,8 ^CC, cis-2- [ 2- (4-chlorfenyl) ethyl ] -4-14-/4-(4 ) [2-(2,4 dichlorfenyl)-2- (1H-1,2,4-triazoll-ylmethyl j-l,3-dioxolan-4-yllmethoxyjfenyl)-l-piperazinyl/fenyí|-2,4-dihydro-3II-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 206,1 °C, cis-4-14-/4-(4-(( 2- (4-chlorfenyl )-2-( 1H imidazol-1 ylmethyl)-1,3-dioxola,η-4-yl ] methoxyjf enyl)-1-piperaziny 1/f enyl | -2,4-diÍiydro-2-4-yl] methoxy] phenyl) -1-piperazinyl / 35 phenyl -2,4-dihydro-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 183.8 ^° C, cis-2- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -4- 14- / 4- (4) [2- (2,4-dichloro-phenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] -phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | 2,4-dihydro-3 H -1,2,4-triazol-3-one, m.p. 206.1 ° C, cis-4-14- / 4- (4 - ((2- (4-chlorophenyl) - 2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolaz-4-yl] methoxy-phenyl) -1-piperazinyl-1H-phenyl | -2,4-dihydro-2-

- (1 inethylethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplota tání 229,3 °C, cis-4-14 /4-(4-((2-(2-chlor-4-fluorfenyl ) -2- (IH-imidazol-l-ylmethyl) -l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf en yl)-l-piperaziny 1/f enyl | -2,4-dihydro-2-(1 methylethyl )-3H-l,2,4 triazol-3-on o teplotě tání 195,5 ^aC, cis-4-147 4-(4-( [ 2- (2-chlor-4-methy 1f enyl )-2-( IH-ímidazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-yl]methoxyjfenyl)-1-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2-- (1-ethylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 229.3 ° C, cis-4-14 / 4- (4 - ((2- (2-chloro-4-)) Fluorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy-phenyl) -1-piperazinyl-1H-phenyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) ) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 195.5 ^and C, cis-4-147 4- (4 - ([2- (2-chloro-4-methylphenyl) -2) - (1 H -imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2-

- (1-methylethyl)-3H l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 200,9 ^qC, trans-4-14-/4-(4-( [ 2- (4-chlorfenyl )-2- (IH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yJJmethoxyjfenyl)-l-piperazinyl/fenyl|-2,4-dihydro-2-(1 methylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 186,6 °C, cis-4-14-/4-(4-( i 2- (2-ch.lor-4-me thoxyf enyl )-2-( IH-imidazol-l-ylmethyl) -l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enylj>-l-piperazinyl/fenyl|-2,4-dihyd.ro-2-- (1-methylethyl) -3 H l, 2,4-triazol-3-one; mp 200.9 C ^q, trans-4-14- / 4- (4- ([2- (4-chlorophenyl) - 2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) -3H-1,2,4 -triazol-3-one, m.p. 186.6 ° C; cis-4-14- / 4- (4- (2- (2-chloro-4-methoxyphenyl)) -2- (1H- imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl} -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2-

- (1-methylethyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 2'06,5 ^CC, cis-4-14-/4 -(4-( Г 2- (2,4-dibromfenyl) -2- (1H imidazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjfenyl)-l-piperazinyl/fenyl|-2,4-dihydro-2·· -(1-methylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 230,1 ^QC, cis-4-1474-(4-( [ 2- (2 chlorf enyl) -2- (1H -imidazol-l-ylmethyl) -l,3-dioxolan-4-yl]methoxyjfenyl)-l-piperazinyl/f enyl |-2,4-dihydro-2-- (1-methylethyl) -3H-l, 2,4-triazol-3-one, m.p. 2'06,5 ^C C, cis-4-14- / 4 - (4- (Г 2- (2, 4-Dibromophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy-phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2H-(1-methylethyl) ) -3H-l, 2,4-triazol-3-one; mp 230.1 C ^Q cis-4-1474- (4- ([2- (2- chlorophenyl) -2- (1H-imidazol 1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2-

- (1-methylethyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 188,3 °C, cis-4-14-/4-(4-(( 2- (4-bromfenyl )-2- (IH-imidazol-l-ylmethyl) -l,3-dloxolan-4-yl ] methoxylf enyl)-l-piperazinyl/fenyl|-2,4dihydro-2-- (1-methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 188.3 ° C, cis-4-14- / 4- (4 - ((2- (4-bromophenyl)) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dloxolan-4-yl] methoxyphenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4dihydro-2-

- (1 methylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 230,0 °C, trans-4-14-/4-(4-( [ 2- (2-chlor241488 fenyl )-2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjfenyl)-l-piperazinyl/fenyl|-2,4-dihydro-2-- (1 methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 230.0 ° C, trans-4-14- / 4- (4 - ([2- (2-chloro241488 phenyl)) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2-

- (1-methylethyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 192,5 °ϋ, trans-4 · 1474-(4( [ 2- (4-br omfenyl ]1-2-(1H imidazol-l-ylmethyl )-1,3 -dioxolan-4-yl ] methoxyjfenyl)-l-piperazinyl/fenyl|-2,4-dihydro-2-(1-methylethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 188,7 °C, cis-2,4-dihydro -4-14-/4-(4-( [ 2- (1H-imidazol-l-ylmethyl) -2- (4-methoxyf enyl)-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxy}f enyl)-l-piperazinyl/fenyl | -2- (1-methylethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, jako· zbytek, cis-4-14-/4-(4-([ 2- (4 brom-2-chlorfenyl)-2- (IH-imidazol-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan- 4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/fenyl |-2,4-dihydro-2-(1-methylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o· teplotě tání 234,2 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (4-chlorfenyl) -2- (1H-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydr 0-2- (1-methylethyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 219,8 °C, trans-4-14-/4-(4-( [ 2- (4-chlorfenyl )-2- (1H-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxo'lan-- (1-methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, mp 192.5 ° C, trans-4 · 1474- (4 ([2- (4-bromophenyl) 1-2) - (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy-phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) -3H-1,2, 4-triazol-3-one, m.p. 188.7 ° C, cis-2,4-dihydro-4-14- / 4- (4 - ([2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -2-) - (4-Methoxyphenyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy} phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2- (1-methylethyl) -3H-1,2,4-triazole-3- he, as a residue, cis-4-14- / 4- (4 - ([2- (4-bromo-2-chlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane-4-one) -yl] methoxy (phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 234.2 ° C cis-4-14- / 4- (4 - ([2- (4-chlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl) (methoxy) phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 219.8 ° C; trans-4-14- / 4- (4 - ([2- (4-chlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane)

- 4-y 1 ] methoxyjf eny l)-l-piperazinyl/- f enyl | -2,4-dihydr O-2- (1-methylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 190,3 °C, cis-2,4-dihydro-4-14-/4-(4-(( 3- (1H-imidazol-l-ylmethyl )-2-( 4-methoxyf enyl) -l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyj' fenyl)-l-piperazinyl/fenyl|-2-(lmethylethy 1)-3H-l,2,4-triazol-3-on, o teplotě tání 193,5 až 195,2 ^aC, cis-4 14-/4-(4-( [ 2- (4-chlorfenyl) -2- (1H-imidazol-l-ylmethyl) -l,3-dioxolan-4-yl J methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl -2,4-dihydro-2-(2-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 192,1 °C, cis-2,4-dihydro-4-|4-/4-(4-([2-(lH-imidazol-l-ylmethyl) -2- (2,3,4-trichlorf enyl) -1,3-dioxo lan-4-y 1 ] methoxyjf enyl)-l7 Ί -1-piperaziny 1/f enyl | -2- (1-methylethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 259,2 ^QC, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (4-chlorfenyl) -2- (1H-imidazol 1-ylmethyl) -l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl-4-yl] methoxy] phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 190.3 ° C, cis-2,4-dihydro-4-14- / 4- (4 - ((3- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl) -1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2- (1-methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 193.5-195.2 ^and C, cis-4 14- / 4- (4- ([2- (4-Chlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) -1-piperazinyl / phenyl-2,4-dihydro-2- (2- methylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 192.1 ° C, cis-2,4-dihydro-4- [4- / 4- (4 - ([2- (1H) -imidazol-1-ylmethyl) -2- (2,3,4-trichlorophenyl) -1,3-dioxollan-4-yl] methoxy] phenyl) -1H-1-piperazinyl-1-phenyl | -2 | - (1-methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one; mp 259.2 C ^Q cis-4-14- / 4- (4- ([2- (4-chlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl) -1-piperazinyl / phenyl

-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)241468-2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl) 241468

-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 185,2 °C, cis-4-1 4-/4-(4-( [ 2- (4-fluorfenyl) -2- (1H-imidazol-l-ylmethyl ) -1,3-dloxolan-4-yl]methoxyjfenyll-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 201,1 °C, cis-4-1 4-/4-(4-( [ 2- (2-brom-4-chlorfenyl ) -2- [ ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-yl ) methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro>2- (1-methylethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 217,1 ' ^qC, ( ± )-trans-4-|4-/4-(4-([2-(2,4-dlchlorf enyl )-2- (lH-l,2,4-1triazol-^:l-ylmi^t^]hyl.) -l,3-dio'íolaii-4-yl]methoxyHenyl)>-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2--3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 185.2 ° C, cis-4-1 4- / 4- (4 - ([2- (4-fluorophenyl) -2- (1H)]) -imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dloxolan-4-yl] methoxy] phenyl-1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl) -3H-1,2,4- triazol-3-one, m.p. 201.1 ° C, cis-4-1 4- / 4- (4 - ([2- (2-bromo-4-chlorophenyl) -2- [ΙΗ -imidazol-1-one]) ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl) methoxy (phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3 -one, mp 217.1 'C ^q, (±) -trans-4- | 4- / 4- (4 - ([2- (2,4-dlchlorf) -2- (lH-2 (4-1-triazol-4-yl-4-yl) -1,3-dihydro-4-yl-methoxy-phenyl) -1-piperazinyl-phenyl-2,4-dihydro-2-

- (1-me thylpr opyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 131,7 ^QC, cis-4-(4-/4-(4-( (2- [2-brom-4-methoxyf enyl) -2- (ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl) • -l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on o· teplotě tání 202,1 cC, ( + ) - (2R,c is) -4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorfenyl ) -2- (ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 227,4 ⁰C, ( — ) - (2S ,cis) -4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl )-2-( ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl) -l,3-di<^n^c^lí^in^-^--^yl™^t:hoxy]fen^yd'- .- (1-methyl thylpr propylpyrid) -3H-l, 2,4-triazol-3-one; mp 131.7 ^Q C, cis-4- (4- / 4- (4- ((2- [2- -bromo-4-methoxyphenyl) -2- (ΙΗ-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxyphenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro- 2- (1-methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 202.1 DEG C., (+) - (2R, cis) -4-14- / 4- (4). - ([2- (2,4-dichlorophenyl) -2- ((-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4 -dihydro-2- (1-methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 227.4 ^° C, (-) - (2S, cis) -4-14- / 4- (4 - ([2- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (id-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-diaminophenol-4-yl) ™ 6-hydroxy-phenyl-4 '-.

-l-piperazinyl)fenyl/-2,4-dihydro-2--1-piperazinyl) phenyl] -2,4-dihydro-2-

- (1-methylethyl) | -3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 218,5 °C, cis-2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) -4-14-/4-(4-{[ 2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-2-- (1-methylethyl) | -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 218.5 ° C, cis-2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) -4-14- / 4- (4- { [2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -2-

- [2,3,4-trichlorf enyl )-l,3-dioxolan-4-yl ] methoxyif enyl)-l-piperaziny1/fe'nyl|-3H,l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 229,1 °C, cis-4- (4-/4-(4-(( 2- {4-chlor-2-methoxyfenyl) -2- (ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl]methoxy;fenyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on o · teplotě tání 191,7 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (4-f luorf enyl )-2-( 1H,-l,2,4-^riazol-l-ylmethyl)-lL3^-^d^i^oxolan-4-yl ] methoxyif enyl)-l-piper azinyl/f enyl | -- [2,3,4-trichlorophenyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxyphenyl) -1-piperazinyl / phenyl} -3H, 1,2,4-triazol-3-one at temperature mp 229.1 ° C, cis-4- (4- / 4- (4 - ((2- {4-chloro-2-methoxyphenyl) -2- (ΙΗ-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-) dioxolan-4-yl] methoxy; phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 191.7 ° C, cis-4-14- / 4- (4 - ([2- (4-fluorophenyl) -2- (1H, -1,2,4-thiazol-1-ylmethyl)) - (13- (4- (4-oxolan-4-yl) methoxyphenyl) -1-piperazinyl / phenyl) -

2,4-dihydro-2-(1-methylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 204,9 °C, cis-d,4-dihy2ro-4-| 4-/4-(4-(( 2- (1H-imi2azo1-1-ylme thyl) -2- (2,4,5-trichlorí enyl )-1,3-204-dihydro-2- (1-methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 204.9 ° C, cis-d, 4-dihydro-4- | 4- / 4- (4 - ((2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -2- (2,4,5-trichlorophenyl) -1,3-)

-dioxolan-4-yl ] methoxyif eny1)-1-piperazinyl/fenyl | - 2- (1-methylethyl) -3H-l,d,4--riazol-3-on-ethandюát (1:1) •o· teplotě tání 168,7 ^aC, cis-4-14-/ 4-(4-( [ 2- (4-f lu orf enyl) -2- (1H-imidazolil-ylmethyl) -1,3 - dioxolan-4-yl ] methoxyjf епу^^^ре!^^!^^ | -2,4-2,4-<2Шу2гс-2- (1-m ce: h/ll-eh у i) -3H --1,2,4-triazo1-3-on-ethan2ioát (1:1) o teplotě tání 206,4 °C, cis-4-1474-(4-(( 2- (2-br om-4-chiorf enyl) -2- (ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl )-l,3-dioxo1an -4-yl]methoxyÍfenyl)-l-piperaziny1/fenyl|-2,4--2Шу2г o-2- (1-me ethylethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 205,6 °C, tra ns-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-άΐο1ι1·θΓί enyl) -2- (1H-1,d,4-triazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-y1]methoxy(fenyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-01Ь.у2г o-2- (1-m ethy leehyl )-3H-l,d,4-triazoi-3-on o · teplotě tání 150,4 -°C, cis-4-14-/ 4-(4-(( 2- (2-3110^ enyl )-2- (1H-4-yllnethoxy]fenyl}-l-piperazinyllf enyl/-d,4-dihydro-2- (1--ηθ№γ1·ΰ№ν1) | -311-1,2,4-^,9701-3o· teplotě tání 177,9 °C, cis-4-14-/4-(4-(( 2- (4-bromf enyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-y1methy1)-l,3-dioxoian-4-y1]methoxyjf eny 1)--1-piperaziny1/f enyl |-2,4-31,1у2го-2- (1-me e: h у le thy 1) -3,H-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 223,8 °C, cis-4-/4-(4-( [ 2- (4-chlorf enyl )-2-( 1H-1,2,4- , -triazoi-1-y1methy1)-l,3-dloxolan-4-y1]methoxy!fenyl)-l-piperaziny1/benzenamin, cis-4-14-/4-(4-(( 2- (4-ch1or-2-f luorf enyl )-2- (lΗ-imi2azol-l-yimethy1 )-1,3-dioxoian-4-yl ] methoxyjf enyi)-l-piperaziny1/fenyl | -2,4^Шу2го-2- [ 1-methylethyl )-3H-l,d,4-tria7o1-3-on o teplotě tání 225,1 °C, cis-4-] 4-/4-(4-( [ 2- (d-chlor-4-ethoxyf enyl) -2- (ΙΗ-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4y1lmethoxy|feny1l-l-piperaziny1/ftnyl·|-2,4-йП1у2го-2-( 1-methylethyl -triazol-3-on o · teplotě tání 208,4 ^OC, cis-4-14-/4-(4-(( 2- [ 2,4-ά^Γθηύ eriy!) -2- (1H-1,d,4-tгiazo1-1-y1methy1)-l,3-dioxo1an-4-yl ] methoxyif eny i)-l-piperazinyi/f enyi | -2,4аШ1у2го-2- (1-meehylet hyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on o· teplotě tání 207,7 °C, cis-4-14-/ 4-(4-(( 2- (5-ϋΙι10Γ-2-ι1ιί(^ιι1 )-2- (ΙΗ-imidazol-l-ylmethyi) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxyjf enyl/l-piperazinyl/fenyl | -2,4-dihy2ro-2- (1-me thy 1 ethy 1) -3H-l,d,4-triazo1-3-on o teplotě tání 201,3 °C, cis-4-| 4-/4-(4} [ 2,4-dimethylf enyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] - methoxyjf enyl)-l-píperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2- (1-me tli у lethyl) -3H-l,2,4-riazol-3-on-et:handioát . (1:1) o teplotě tání 197,0 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2-f luorf enyl )-2-( 1H-imidazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihy-dr o-2- (1-me hýle thy 1) -3H-l.,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 214,5 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (5- chlor-2,4-dimethoxyf enyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl )-1,3-dioxolan-4-yl 1 methoxyjf enyl)-l-pi.perazinyl/f enyl | -2,4-dlhydr o-2- (1-methylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 185,0 °C, cis-4-14 -/4-(4-(( 2- (4 - chlorfenyl) -2- (1H-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2- (1-me eihy Ιφτοργ 1) 3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 180,3 °C, cis-2,4-dihydro-4-14-/4-(4-(( 2- (lH-imidazol-1-Υ1ιώθ.1ιυ1)-2- (3,4,5-trimethoxyf enyl) -l,3-dioxolan-4-yl] methoxyjf enyl)-l-plperazinyl/ f enyl |-2- (1-methylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 167,8 ^aC, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dif luorf enyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl )-1,3-dΐoxolan-4-yljmethoxχ1feny1)>-l-piperazlnyl/f enyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 211,1 °C, cis-4-/4}4} [ 2- (4-chlorfenyl )-2- (1H-.imidazol·· Ί-y lmethy 1) -1,3 - dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/beuzenamin o -teplotě tání 202,3 °C, cis-4-14-/4-(4-( [ 2- (2,4-dichlorf enyl) -2- (lH-l,2,4-^riazol-l-ylm^í^hy 1) -1,3-dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydiO-2- (1-methylpropyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on-sulfát (1:2) -o teplotě tání 220,3' °C, cis-4-14-/4-(4} [ 2 - (2,4-dlchlorf enyl) -2- (1H-1,2,4-tri.azol-l-ylmethyl )-1,3-díoxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2,4-dihydro-2- (1--methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on-methansulfonát (1:3) o teplotě tání 131,5 °C, cis-4-/4-(4{ [ 2- (4-f luorfenyl) -2- (1H-imidazol-1 - - ylmethyI)-l,3-dioxolan-4-yl] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/benzenamin a trans-2,4-dihydro-4-1 4-/4-(4-(( 2- (1H-imidazoll-.-ylme.thyl) -2- (2-thienyl )-1,3 -dioxolan-4-yl ] methoxyjf enyl)-l-piperazinyl/f enyl | -2- (1-methylethyl) -3.H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 201,3 C°.-dioxolan-4-yl] methoxyphenyl) -1-piperazinyl / phenyl | 2- (1-methylethyl) -3H-1,4-riazol-3-one ethaneduate (1: 1), m.p. 168.7 ^and C, cis-4-14- / 4- (4 - ([2- (4-Fluorophenyl) -2- (1H-imidazolil-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy) piperazine; 2,4-2,4- <2'-2H-2'-2- (1-methyl: h / 11-eh) -3H - 1,2,4-triazol-3-one ethanedioate (1: 1) o mp 206.4 ° C, cis-4-1474- (4 - ((2- (2-bromo-4-chlorophenyl) -2- (ΙΗ-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolanane) -4-yl] methoxyphenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-2-oxo-2- (1-methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 205, 6 ° C, trans -4-14- / 4- (4 - ([2- (2,4-tert-1-yl) phenyl) -2- (1H-1, d, 4-triazol-1-ylmethyl) - 1,3-dioxolan-4-yl] methoxy (phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-01-oxo-2- (1-methylethyl) -3H-1, d, 4- triazol-3-one, m.p. 150.4 ° C, cis-4-14- / 4- (4 - ((2- (2-3110-enyl) -2- (1H-4-ylmethoxy) phenyl) -1,1-Piperazinyl-phenyl / -D, 4-dihydro-2- (1-chloro-1-ene) | -311-1,2,4-t, 9701-3o · mp 177.9 ° C, cis-4-14- / 4- (4 - ((2 - (4-bromophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxoian-4-yl] methoxy] phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | 2,4-31,1у2го-2- (1-methyl-methyl) -3, H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 223,8 ° C, cis-4 - 4- (4 - ([2- (4-chlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-, -triazol-1-ylmethyl) -1,3-dloxolan-4-yl) methoxy! phenyl) -1-piperazinyl / benzenamine, cis-4-14- / 4- (4 - ((2- (4-chloro-2-fluorophenyl)) -2- (1'-imidazol-1-ylmethyl) -1 1,3-dioxoian-4-yl] methoxy (phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-fluoro-2- [1-methylethyl) -3H-1,4-triazol-3-one, m.p. 225.1 ° C, cis-4-] 4- / 4- (4- ([2- (d-chloro-4-ethoxyphenyl) -2- (ΙΗ-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolane-4-ylmethoxy | phenyl-1-piperazinyl / phthyl) | -2,4-ethoxyphenyl -2- (1-methylethyl-triazol-3- ^one ), m.p. 208.4 ° C, cis-4-14- / 4- (4 - ((2- [2,4-cyclohexyl)) -2- (1H-1, d, 4-thiazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxyphenyl) -1-piperazinyl / phenyl | m-methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 207.7 ° C, cis-4-14- / 4- (4 - ((2- (5-Γι10Γ-2)) (1-piperidinyl) -1- (4-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl / 1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2- (1- methyl ethyl) -3H-1,4-triazol-3-one, m.p. 201.3 ° C, cis-4- | 4- / 4- (4} [2,4-dimethylphenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy-phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2- (1-methyl) lethyl) -3H-1,2,4-riazol-3-one ethanedioate (1: 1), m.p. C, cis-4-14- / 4- (4 - ([2- (2-fluorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy) phenyl ) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylthyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 214.5 ° C, cis-4-14- / 4- (4 - ([2- (5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl 1 methoxy] phenyl) -1 -piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 185.0 ° C, cis-4- 14- / 4- (4 - ((2- (4-chlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy) phenyl) - 1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylphenyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 180.3 ° C, cis-2, 4-Dihydro-4-14- / 4- (4 - ((2- (1H-imidazol-1-yl) -1-2H) -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1,3-dioxolane-4) -yl] methoxy (phenyl) -1-plperazinyl / phenyl | -2- (1-methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 167.8 ^and C, cis-4-14 - / 4- (4 - ([2- (2,4-difluorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) phenyl)> -1,1-piperazinyl (phenyl) -2,4-dihydro-2- (1-methylethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one, m.p. 211.1 ° C, cis-4-) 4} 4} [2- (4-Chlorophenyl) -2- (1H-imidazol-4-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl) -1-piperazinyl / beuzenamine, m.p. 202, 3 ° C, cis-4-14- / 4- (4 - ([2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-thiazol-1-yl) β) 1) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy (phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one sulfate (1: 2), mp 220.3 ° C, cis-4- 14- / 4- (4} [2- (2,4-dlchlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy (phenyl) -1-piperazinyl / phenyl | -2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one methanesulfonate (1: 3), m.p. 131.5 ° C, cis-4 / 4- (4 {[2- (4-fluorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl) -1-piperazinyl / benzenamine and trans- 2,4-dihydro-4-1 4- / 4- (4 - ((2- (1H-imidazol-1-ylmethyl) -2- (2-thienyl) -1,3-dioxolan-4-yl) 1-Methoxy-phenyl) -1-piperazinyl / phenyl-2- (1-methylethyl) -33.H1,2,4-triazol-3-one, m.p. 201.3 ° C.

Claims (2)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION Způsob výroby nových derivátů lH-imidazolu a lH-l,2,4-triazolu, -obecného vzorce I ve kterémA process for the preparation of the novel 1H-imidazole and 1H-1,2,4-triazole derivatives of the general formula I in which: Q znamená -skupinu CH nebo· . . atom dusíku,Q is -CH or -. . nitrogen atom, Ar představuje halogenthienylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, methylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu, aAr represents a halothienyl or phenyl group optionally substituted by one to three of the same or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, methyl, methoxy and ethoxy, and Y představuje aminoskupinu nebo zbytek vybraný ze skupiny zahrnující lH-pyrrol-1-ylový zbytek vzorce ' a lH-pyrazol-l-ylový zbytek vzorce b lIHmidazol-l-ylový zbytek obecného vzorce c kdeY is an amino group or a radical selected from the group consisting of 1H-pyrrol-1-yl radical of formula 'and 1H-pyrazol-1-yl radical of formula b R⁸ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo methylthioskupinu, lH-l,2,4-triazol-l-ylový zbytek 'obecného vzorce d ť¹ R ⁸ is hydrogen, methyl or methylthio, lH-l, 2,4-triazol-l-yl radical 'of formula ¹ D T R¹ⁱ (dl kde jeden ze symbolů R^u a R12 je vybírán ze skupiny zahrnující atom vodíku a methylthioskupinu, a druhý z těchto' symbolů je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, lH-l,2,l-triazol-4-ylový zbytek obecného vzorce e (e) kde .R ¹ⁱ (dl where one of R ^and R12 is selected from the group consisting of hydrogen and methylthio and the second of these "symbols is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl of 1 to 3 carbon atoms, lH-2 a 1-triazol-4-yl radical of formula e (e) wherein. R13 znamená atom vodíku, merkaptoskupinu nebo methylthioskupinu aR13 represents a hydrogen atom, a mercapto group or a methylthio group; R14 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo; ethylovou skupinu,R 14 represents a hydrogen atom, a methyl group or; ethyl, 2,3-dihodro-4H-l,2,4triazoko-ylový zbytek obecného vzorce fA 2,3-dihodro-4H-1,2,4-triazocoyl radical of formula f R15 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylovou částí je fenylová skupina, popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma stejnými či rozdílnými atomy halogenů, aR 15 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group having 1 to 2 carbon atoms in the alkyl moiety, the aryl moiety being a phenyl moiety optionally substituted by one or two identical or different halogen atoms, and R16 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a lH-l,2,3,l-tetrazol-l-ylový zbytek vzorceR 16 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and a 1H-1,2,3,1-tetrazol-1-yl radical of formula -ÚJ a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami a stereochemicky isomerních forem, vyznačující se tím, že se fenol obecného vzorce III (tlil ve kterém-UJ and their pharmaceutically acceptable acid addition salts and stereochemically isomeric forms, characterized in that the phenol of formula III (wherein: Y má shora uvedený význam, nebo jako sůl s kovem, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II ve kterém ,Y is as hereinbefore defined, or as a metal salt, reacted with a compound of formula II wherein: Ar má shora uvedený význam aAr is as defined above and W znamená zbytek reaktivního esteru, jako atom halogenu, s výhodou chloru, bromu nebo jodu, nebo sulfonyloxyskupinu, jako methylsulfonyioxyskupinu nebo l-methylf enylsulf onyloxyskupinu, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od 30 °C do* 100 ^QC, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo/a se připraví stereochemicky isomerní formy sloučeniny obecného vzorce I.W represents a reactive ester residue such as halogen, preferably chlorine, bromine or iodine, or a sulfonyloxy group such methylsulfonyioxyskupinu or L-Methylphenylsulphonyl sulfonyloxy, in an inert organic solvent at a temperature from 30 ° C * 100 ^Q C, and the resulting product optionally converting it to a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and / or preparing stereochemically isomeric forms of the compound of formula (I).