CS239440B1 - Heterocyclical amides of syringic acid and theier o-substitutes derivatives - Google Patents

Abstract

Řeěení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou heterocyklické amidy kyseliny syringové a jejich O-substituční deriváty obecného vzorce I, ve kterém R značí benzyl, atom vodíku nebo 2-dimethylaminoethyl a X značí přímou vazbu, methylenový zbytek CH,, atom kyslíku -0- nebo dvojvazný zbytek NCH-j, jakož i jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami pokud jde o látky basické povahy. Látky vzorce I a jejich soli se vyznačují prakticky použitelnou arotlkřečovou, hypotensivní a adrenolytickou účinností. Přicházejí v úvahu jako léčiva proti epilepsii a vysokému krevnímu tlaku.The solution is in the field of synthetic drugs. The subject of the invention is heterocyclic amides syringic acids and their O-substitution derivatives of formula I, wherein R is benzyl, hydrogen or 2-dimethylaminoethyl and X denote a direct bond, methylene residue CH, oxygen atom -0- or a divalent radical, NCH-1, as well as their salts with pharmaceutically acceptable inorganic salts or organic acids if these are substances of a basic nature. Substances of Formula I and their salts are practically useful hypotensive and adrenolytic efficiency. They come into play as drugs for epilepsy and high blood pressure.

Description

(54) Heterocyklické amidy kyseliny syringové a jejich O-substituční deriváty(54) Heterocyclic syringic amides and their O-substitution derivatives

Řeěení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou heterocyklické amidy kyseliny syringové a jejich O-substituční deriváty obecného vzorce I,The solution falls within the field of synthetic drugs. It is directed to heterocyclic amringes and their O-substitution derivatives of the general formula I,

ve kterém R značí benzyl, atom vodíku nebo 2-dimethylaminoethyl a X značí přímou vazbu, methylenový zbytek CH,, atom kyslíku -0nebo dvojvazný zbytek NCH-j, jakož i jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami pokud jde o látky basické povahy. Látky vzorce I a jejich soli se vyznačují prakticky použitelnou arotlkřečovou, hypotensivní a adrenolytickou účinností. Přicházejí v úvahu jako léčiva proti epilepsii a vysokému krevnímu tlaku.wherein R is benzyl, hydrogen or 2-dimethylaminoethyl and X is a direct bond, methylene CH, oxygen -O- or divalent NCH-j, and salts thereof with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids with respect to basic substances . The compounds of formula (I) and their salts have practically useful arthritic, hypotensive and adrenolytic activity. They are suitable as medicaments against epilepsy and high blood pressure.

23944Ό23944Ό

Vynález se týká heterocyklických amidů kyseliny syringové a jejich O-substitučních derivátů obecného vzorce I,This invention relates to heterocyclic amides of syringic acid and their O-substitution derivatives of the general formula I,

(I) ve kterém R znáči benzyl, atom vodíku nebo 2-dimethylaminoethyl a X značí přímou vazbu, methylenový zbytek CHg, atom kyslíku -0- nebo dvojvazný zbytek NCH^, jakož i jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami pokud jde o látky basické povahy.(I) wherein R represents benzyl, a hydrogen atom or 2-dimethylaminoethyl and X represents a direct bond, a methylene radical CHg, an oxygen atom -O- or a divalent radical NCH4, and their salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids with respect to basic substances.

Literatura (Vargha L. et al.: Biochem. Pharmacol. JJ., 639, 1962: Kasztreiner E. et al.: Biochem. Pharmacol. JJ., 651, 1962: Kosa L.: Ther. Hung. 21. 96, 1973) popisuje různá 3,4,5-trimethoxybenzamidy jako látky se sedativní a trankvilizačnl účinností. 4-alkoxy-3,5-dimethoxybenzamidy s vyšším alkylem v alkoxylová skupině byly popsány jako látky s přotikřečovou a analgetickou účinností (Holand, pat. přihl. 66/5 460:Literature (Vargha L. et al .: Biochem. Pharmacol. JJ., 639, 1962: Kasztreiner E. et al .: Biochem. Pharmacol. JJ., 651, 1962: Kosa L .: Ther. Hung. 21, 96, 1973) discloses various 3,4,5-trimethoxybenzamides as having sedative and tranquilizing activity. 4-Alkoxy-3,5-dimethoxybenzamides with higher alkyl in the alkoxy group have been described as having anticonvulsant and analgesic activity (Holand, Pat. Appl. 66/5 460:

Vacher J. et al.: Hed. Pharmacol. Exptl'. 12. 49, 1965). zatím co aminoalkylestery 4-alko xy-3,5-dimethoxybenzoovýoh kyselin vykázaly vlastnosti spasmolytik papaverinového typu (Kasztreiner E. et al.: Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 51. 327, 1967).Vacher, J. et al., Hed. Pharmacol. Exptl '. 12, 1965). whereas aminoalkyl esters of 4-alkoxy-3,5-dimethoxybenzoic acids have shown papaverine-type spasmolytics (Kasztreiner E. et al .: Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 51, 327 (1967)).

Nyní bylo Zjištěno, že zajímavé a prakticky použitelné farmekodynamické efekty vykazují táž dosud nepopsaná heterocyklické amidy kyseliny syringové a jejích O-substitučních derivátů, odpovídající obecnému vzorci I, které jsou předmětem tohoto vynálezu. Tyto látky mají signifikantní přotikřečovou účinnost vůči pentetrazolu u myší a lze je považovat za potenciální antiepileptika. Některé z nich význačným způsobem snižují křevní tlak nořmotensních krys a současně blokují presorické působení adrenalinu, takže přicházejí v úvahu jako léčiva snižující pathologicky zvýšený krevní tlak, tj. jako antihypentersivá.It has now been found that the interesting and practicable pharmacodynamic effects exhibit the same hitherto unwritten heterocyclic amides of syringic acid and its O-substitution derivatives, corresponding to the general formula I, which are the subject of the present invention. These substances have significant anticonvulsant activity against pentetrazole in mice and can be considered as potential antiepileptic drugs. Some of them significantly reduce the blood pressure of non-pregnant rats and at the same time block the pressor action of adrenaline, so that they can be considered as drugs to reduce pathologically elevated blood pressure, i.e. as antihypentersive.

Dále uvedené tři látky lze pokládat za typické představitele sloučenin, které jsou předmětem tohoto vynálezu:The following three substances may be regarded as representative of the compounds of the present invention:

1-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-4-methylpiperazin byl testován ve formě hydrochloridu. Jeho akutní toxicita na myších při intravenosním podání LD^q = 125 mg/kg. Toxické příznaky, které se objevují po podání vysokých dávek, jsou zvýšená aktivita a reaktivita myší, která je následována ataxií, třesem a křečemi. Látka má signifikantní protikřečový účinek vůči pentetrazolu v testu na myších: účinná dávka ED = 125 mg/kg orálně.1- (4-Benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl) -4-methylpiperazine was tested as the hydrochloride. Its acute toxicity in mice by intravenous administration LD ^ q = 125 mg / kg. Toxic symptoms that occur after administration of high doses are increased activity and reactivity of mice, followed by ataxia, tremors and convulsions. The substance has a significant anticonvulsant effect against pentetrazole in a mouse test: effective dose ED = 125 mg / kg orally.

l-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-4-methylpiperazin byl testován rovněž jako hydrochlorid. Akutní toxicita na myších, ED^q = 400 mg/kg i. v. Ve vysokých dávkách je typickým toxickým příznakem hluboký centrální útlum. Pro tuto látku jsou typické hypotensivní a alfa-adrenolytická účinnost. Intravenosní dávky 10 až 80 mg/kg snižují tlak nořmotensních krys o 10 až 35 % a tento efekt trvá po dobu 2 až 10 minut. Signifikantní alfa-adrenolytický účinek u krys se projevuje v dávce 10 mg/kg i. v. (touto dávkou je presorické odpověň po adrenalinu blokována přibližně na 50 %J.1- (4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl) -4-methylpiperazine was also tested as the hydrochloride. Acute toxicity in mice, ED? Q = 400 mg / kg i.v. At high doses, a typical toxic symptom is a deep central attenuation. This substance is characterized by hypotensive and alpha-adrenolytic activity. Intravenous doses of 10 to 80 mg / kg reduce the pressure of non-pregnant rats by 10 to 35% and this effect lasts for 2 to 10 minutes. A significant alpha-adrenolytic effect in rats is demonstrated at a dose of 10 mg / kg i.v. (with this dose, the adrenaline-mediated response of the adrenaline is blocked to approximately 50% J).

N-/3,5-dimethoxy-4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl/morfolin byl testován ve formě hydrogenoxalátu. Jeho akutní toxicita u myší je vyjádřena hodnotou LDj₀ - 115 mg/kg i. v Toxickým příznakem vysokých dávek je opět hluboký centrální útlum. Látka má protikřečový účinek vůči pentetrazolu u myší, ED = 100 mg/kg orálně.N- (3,5-dimethoxy-4- (2-dimethylaminoethoxy) benzoyl) morpholine was tested in the form of hydrogen oxalate. Its acute toxicity in mice is expressed as an LD d of ₀ - 115 mg / kg i. Again, the toxic symptom of high doses is profound central depression. The substance has an anticonvulsant effect against pentetrazole in mice, ED = 100 mg / kg orally.

Látky vzorce I podle vynálezu lze připravit několika způsoby, přičemž společnou výchoz! látkou jo 4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoylchlorid, Jehož příprava byla v literatuře popsána (Holand, pat. přihl. 66/5 460). Zato látka reaguje s přebytečnými heterocyklickými aminy (pyrrolidin, piperidin, morfolin, N-methylpiperazin) ve vroucím benzenu za vzniku amidů vzorce I, kde R je benzyl a X je přímá vazba -CHj-, -O- nebo dvojvazný zbytok HCHy Z těchto látek je baoický pouze methylpiporazinový derivát, který poskytuje krystalický hydrochlorid. Jinak jsou všechny amidy táto podskupiny krystalické.The compounds of the formula I according to the invention can be prepared in several ways, with a common starting material. 4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl chloride, the preparation of which has been described in the literature (Holand, U.S. Pat. No. 66/5 460). On the other hand, the substance reacts with excess heterocyclic amines (pyrrolidine, piperidine, morpholine, N-methylpiperazine) in boiling benzene to form amides of formula I wherein R is benzyl and X is a direct bond of -CH 3 -, -O- or a divalent HCH 2 residue. is the only methylpiporazine derivative that provides the crystalline hydrochloride. Otherwise, all amides of this subgroup are crystalline.

Při katalytická hydrogenaci právě uvedených látek na paladiu na uhlí za normálních podmínek (teplota místnosti a atmosferický tlak) dochází k debenzylu a produkty jsou amidy volná kyseliny syringová, tj. látky vsorce I, kde R je atom vodíku a X značí totéž jako v předešlém případě. Zaká tato podskupina amidů jsou látky krystalické a methylpiporazinový derivát je opět baoická povahy, takže opět poskytuje krystalický hydrochlorid.Catalytic hydrogenation of the aforementioned compounds on palladium on carbon under normal conditions (room temperature and atmospheric pressure) leads to debenzyl and the products are the amides of the free syringic acid, i.e., the compounds of formula I where R is hydrogen and X is the same as above. . This subgroup of amides is crystalline and the methyl piperazine derivative is again of a Baoic nature, thus again providing crystalline hydrochloride.

Reakcí právě uvedených amidů kyseliny syringová s hydridem sodným v dimethylformamidu a následujícím působením 2-dimothylamlnoathylchloridu lze připravit amidy kyseliny 0-(2-dimethylaminoethyl)syringová vzorce I, kdo R je 2-dimethylaminoethyl a X značí opit totéž Jako u obou předešlých podskupin. Tyto produkty jsou vesměs basická a poskytují krystalická hydrogonoxaláty.By reacting the above-mentioned syringic amides with sodium hydride in dimethylformamide followed by treatment with 2-dimethylamino-ethyl chloride, O- (2-dimethylaminoethyl) syringic acid amides of the formula I can be prepared, where R is 2-dimethylaminoethyl and X is the same as in the previous two groups. These products are generally basic and provide crystalline hydrogen oxalate.

Další podrobnosti způsobů přípravy látok vsorce I podle tohoto vynálezu přinášejí příklady, které slouží pro ilustrování možností vynálezu, ale není jejich účelem vžochny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat. Identita všech nových látek v tomto vynálezu popsaných byla zajištěna obvyklými analysami a spektry.Further details of the processes for the preparation of the compounds of the present invention are given by way of example, which serve to illustrate the possibilities of the invention, but are not intended to fully describe these possibilities. The identity of all novel compounds described in this invention was assured by conventional analyzes and spectra.

P ř.í kladlEx. Put

M-(4-bonzyloxy-3,5-dimethexybenzoyl)pyrrolidinN- (4-bonzyloxy-3,5-dimethexybenzoyl) pyrrolidine

K míchanému rostoku 30 g pyrrolidinu vo 20 ml benzenu so zvolna přikape suspenze 21,5 g 4-banzylozy-3,5-dimothoxybenzoylchloridu (citováno) ve 100 ml benzenu. Směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem, zředí so 200 ml benzenu, promyje se vodou, 10% vodným amoniakem a znovu vodou, vysuší so uhličitanem draselným a odpaří do sucha. Získá se 19,9 g (83 %) surového produktu tajícího při 114 až 121 °C. Krystalizací z 50% ethanolu ao získá analyticky čistý produkt tající při 121,5 až 123,5 *C.To a stirred solution of 30 g of pyrrolidine in 20 ml of benzene is slowly added dropwise a suspension of 21.5 g of 4-banzylozy-3,5-dimethoxybenzoyl chloride (cited) in 100 ml of benzene. The mixture was refluxed for 3 h, diluted with 200 mL of benzene, washed with water, 10% aqueous ammonia and water again, dried with potassium carbonate and evaporated to dryness. 19.9 g (83%) of crude product melting at 114-121 ° C is obtained. Crystallization from 50% ethanol o gives an analytically pure product melting at 121.5-123.5 ° C.

Příklad 2Example 2

Ho(4-bensyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)piperidinHo (4-Bensyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl) piperidine

Reakcí 11,0 g 4-benzyloxy-3,5-dimothoxybensoylchloridu s 12,7 g piperidinu v 60 ml benzenu, provedenou podobně jako v příkladu 1, so získá 9,5 g (77 %) surového produktu, t. t. 112 až 120 *C. Krystalizací z 90% ethanolu so získá analyticky čistý produkt tající při 121,5 až 122,5 ®C.Reaction of 11.0 g of 4-benzyloxy-3,5-dimethoxybensoyl chloride with 12.7 g of piperidine in 60 ml of benzene, carried out as in Example 1, afforded 9.5 g (77%) of the crude product, m.p. C. Crystallization from 90% ethanol gave an analytically pure product, m.p. 121.5-122.5 ° C.

Příklad 3Example 3

M-(4-bensyloxy-3,5-dlmethoxybenzoyl)morfeiinN- (4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl) morpholine

Podobnou roakcl 11,4 g 4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoylchloridu s 10 g morfolinu v 60 ml benzenu jako v příkladu 1 a 2 sa získá 8,2 g (66 %) surového produktu s t. t.A similar 11.4 g of 4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl chloride with 10 g of morpholine in 60 ml of benzene as in Examples 1 and 2 gave 8.2 g (66%) of the crude product, m.p.

110 až 135 *C. Rykrystalizací z ethanolu se získá analyticky čistý produkt tající při 137,5 až 13« ®C.110-135 ° C. Recrystallization from ethanol yields an analytically pure product, m.p. 137.5-13 ° C.

Příklad 4Example 4

1-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-4-methylpiperazin1- (4-Benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl) -4-methylpiperazine

Podobnou reakcí 16,9 g 4-benzyloxy-3,5-diraethoxybenzoylchloridu s 11,0 g 1-methylpiperazinu ve 200 ml benzenu se získá 13,0 g (64 ») surového produktu tajícího při 110 až 116 °C. Rekrystalizacl ze smési benzenu, cyklohexanu a petroletheru se získá analyticky čistá látka tající při 117 až 119 *C. Tato base poskytuje neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru krystalický hydrochlorid, který taje za rozkladu při 231 až 233 ®C (ethanol-ether).A similar reaction of 16.9 g of 4-benzyloxy-3,5-diethoxybenzoyl chloride with 11.0 g of 1-methylpiperazine in 200 ml of benzene gave 13.0 g (64%) of the crude product melting at 110-116 ° C. Recrystallization from a mixture of benzene, cyclohexane and petroleum ether gave an analytically pure material, melting at 117-119 ° C. This base provides neutralization with hydrogen chloride in ethanol / ether to give crystalline hydrochloride which melts at 231-233 ° C (ethanol-ether) with decomposition.

Příklad 5Example 5

N-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl)pyrrolidinN- (4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl) pyrrolidine

K roztoku 16,5 g N-(4-benzylexy-3,5-dimethoxybenzoyl)pyrrolidinu (příklad 1) ve 450 ml ethanolu se přidá 10 g aktivního uhlí a 2 ml roztoku chloridu paladnatého obsahujícího 0,12 g paladia. Směs se hydrogenuje na třepačce za normálních podmínek (teplota místnosti, atmosferický tlak). Během 1 h se dosáhne teoretické spotřeby vodíku a reakce se zastaví. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 10,7 g (89 ») surového produktu tajícího neostře při 150 až 165 ®C. Krystalizace ze 75» vodného ethanolu poskytne analyticky čistou látku tající při 170 až 171,5 °C.To a solution of 16.5 g of N- (4-benzylexy-3,5-dimethoxybenzoyl) pyrrolidine (Example 1) in 450 ml of ethanol was added 10 g of activated carbon and 2 ml of a palladium chloride solution containing 0.12 g of palladium. The mixture is hydrogenated on a shaker under normal conditions (room temperature, atmospheric pressure). Within 1 h, the theoretical consumption of hydrogen was reached and the reaction was stopped. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. 10.7 g (89%) of a crude product melting at 150-165 ° C is obtained. Crystallization from 75% aqueous ethanol gave an analytically pure material, melting at 170-171.5 ° C.

PřikládáHe attaches

N-(4-hydroxy-3,5-dimethsxybenzoyl)piperidinN- (4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl) piperidine

N-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)piperidin (příklad 2) (13,8 g) se hydrogenuje podobně ve 400 ml ethanolu za použití 8 g aktivního uhlí a 8 ml roztoku chloridu paladnatého obsahujícího 0,5 g paladia. Získaný surový produkt se krystaluje ze směsi 25 mí benzenu a 2,5 ml petroletheru: 9,4 g (90 »), t. t. ,22 až 129 °C. Další krystalizací z podobné směsi rozpouštědel se získá analyticky čistý produkt tající při 132 až 133,5 ®C.N- (4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl) piperidine (Example 2) (13.8 g) was hydrogenated similarly in 400 ml of ethanol using 8 g of activated carbon and 8 ml of a palladium chloride solution containing 0.5 g of palladium. The crude product obtained is crystallized from a mixture of 25 ml of benzene and 2.5 ml of petroleum ether: 9.4 g (90%), m.p. 22-129 ° C. Further crystallization from a similar solvent mixture gave an analytically pure product, m.p. 132-133.5 ° C.

P ř i k 1 a d 7Example 1 a d 7

N-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl)morfolinN- (4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl) morpholine

N-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)morfolin (příklad 3) (6,8 g) se hydrogenuje podobně ve ,20 ml ethanolu za použití 4,0 g aktivního uhlí a 4 ml roztoku chloridu paladnatého, který obsahuje 0,24 g paladia. Po filtraci se pevná látka na filtru extrahuje 100 ml vroucího ethanolu a spojené filtráty se odpaří. Získá se 4,45 g (88 ») surového produktu tajícího při ,62 až 164 °C. Krystalizací z ethanolu se získá zcela čistá látka tající při 163,5 až ,64,5 °C.N- (4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl) morpholine (Example 3) (6.8 g) was similarly hydrogenated in 20 ml ethanol using 4.0 g activated carbon and 4 ml palladium chloride solution containing 0 , 24 g palladium. After filtration, the solid on the filter was extracted with 100 ml of boiling ethanol and the combined filtrates were evaporated. 4.45 g (88%) of a crude product melting at 62-164 ° C are obtained. Crystallization from ethanol gave a pure product, m.p. 163.5-64.5 ° C.

PříkladeExample

-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-4-methylpiperazin- (4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl) -4-methylpiperazine

1-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-4-methylpiperazin (příklad 4) (4,5 g) se hydrogenuje podobně ve 100 ml ethanolu za použití 2,5 g aktivního uhlí a 2,2 ml roztoku chloridu paladnatého obsahujícího 0,15 g paladia. Filtrát se zčásti odpaří a krystalizací se získá 1,1 g (27 ») hydrochloridu žádané látky, který taje s rozkladem při 249 °C (95 ») ethanol). Chlorovodík, který umožnil přímý vznik hydrochloridu produktu, vznikl zřejmě hydrogenolysou chloridu paladnatého.1- (4-Benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl) -4-methylpiperazine (Example 4) (4.5 g) was hydrogenated similarly in 100 ml ethanol using 2.5 g activated carbon and 2.2 ml palladium chloride solution containing 0.15 g of palladium. The filtrate was partially evaporated and crystallized to give 1.1 g (27%) of the hydrochloride of the desired compound which melted with decomposition at 249 ° C (95 °) ethanol). Hydrogen chloride, which allowed direct product hydrochloride formation, was probably formed by hydrogenolysis of palladium chloride.

Příklad 9Example 9

N-/3,5-dimethoxy-4-(2-dimethylaminoeth,Oxy)benzoyl/pyrrolidinN- (3,5-dimethoxy-4- (2-dimethylaminoeth, Oxy) benzoyl) pyrrolidine

K míchanému rozteku 4,1 g N-(hydroxy-3,5-dimethoxybenzeyl)pyrrolidinu (příklad 5) ve 40 ml dimethylformamidu se při 10 °C přidá 0,43 g 93% hydridu sodného a potom 7,0 g 2-dimethylaminoethylchloridu. Směs se míchá 5 h při teplotě místnosti, ponechá se v klidu přes noc a roztřepe se mezi 40 ml vody a 100 ml benzenu. Benzenová vrstva se vysuší síranem hořeěnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek (2,4 g oleje) se převede neutralizací pomocí 1,1 g kyseliny oxelové v 5,5 ml acetonu a přidáním etheru na 2,28 g (38 %) krystalického hydrogenoxylátu tajícího při 131 až 133 °C (aceton).To a stirred solution of 4.1 g of N- (hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl) pyrrolidine (Example 5) in 40 ml of dimethylformamide at 10 ° C was added 0.43 g of 93% sodium hydride followed by 7.0 g of 2-dimethylaminoethyl chloride . The mixture was stirred at room temperature for 5 h, allowed to stand overnight and partitioned between 40 mL of water and 100 mL of benzene. The benzene layer was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue (2.4 g oil) was neutralized with 1.1 g oxelic acid in 5.5 ml acetone and added ether to 2.28 g (38%) of crystalline hydrogenoxylate melting at 131-133 ° C (acetone).

PřikladloHe did

N-/3,5-dimethoxy-4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl/piperidinN- (3,5-dimethoxy-4- (2-dimethylaminoethoxy) benzoyl) piperidine

K roztoku 6,1 g N-(4-hydroxy-3,5-dimethexybenzoyl)piperidinu (příklad 6) v 60 ml dimethylformamidu se za míchání při 10 *C přidá 0,6 g 93% hydridu sodného a potom 9,9 g 2-dimethylaminoethylchloridu. Směs se míchá 5 h při 7 až 10 °C, ponechá se v klidu při teplotě místnosti přes noc, zředí se 60 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se zpracuje premytím vodou, vysušením uhličitanem draselným a odpařením za sníženého tlaku. Získá se 2,8 g surového base, která se převede na hydrogenoxalát podobným způsobem jako v předešlém příkladu. Tato sůl se získá ve výtěžku 2,1 g (22 %) a v čistém stavu taje při 143,5 až 144,5 °C (aoeton).To a solution of 6.1 g of N- (4-hydroxy-3,5-dimethexybenzoyl) piperidine (Example 6) in 60 ml of dimethylformamide was added with stirring at 10 ° C 0.6 g of 93% sodium hydride and then 9.9 g Of 2-dimethylaminoethyl chloride. The mixture was stirred at 7-10 ° C for 5 h, allowed to stand at room temperature overnight, diluted with 60 mL of water and extracted with benzene. The extract is worked up by washing with water, drying with potassium carbonate and evaporating under reduced pressure. 2.8 g of crude base are obtained, which is converted to hydrogen oxalate in a similar manner as in the previous example. This salt is obtained in a yield of 2.1 g (22%) and melts in the pure state at 143.5-144.5 ° C (aoetone).

Přiklad 11Example 11

N-/3,5-dimeihoxy-4-(2-dimethylaminoethexy)benzeyl/mergelinN- (3,5-dimethoxy-4- (2-dimethylaminoethexyl) benzyl) mergelin

Roztok 5,9 g N-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl)merfolinu (přilclad 7) v 50 ml dimethylformamidu se míchá a při 5 °C se přidá nejdříve 0,62 g 90% hydridu sodného a potemA solution of 5.9 g of N- (4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoyl) merpholine (Example 7) in 50 ml of dimethylformamide is stirred and at 5 DEG C., 0.62 g of 90% sodium hydride is added first and then

8.6 g 2-dimethylaminoethylchleridu. Směs se míchá 6 h při 12 °C, ponechá se v klidu přes noc a potom se míchá jeětě 1 h při 65 °C. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 80 ml chloroformu, roztek se promyje vodou a 20 ml IM-NaOH, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku.8.6 g of 2-dimethylaminoethyl chloride. The mixture was stirred at 12 ° C for 6 h, allowed to stand overnight and then stirred at 65 ° C for 1 h. After cooling, the solid was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 80 ml of chloroform, the solution is washed with water and 20 ml of 1M-NaOH, dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure.

Olejovitý zbytek (5,2 g) se převede na hydrogenoxalát podobně jako v předešlých příkladech:The oily residue (5.2 g) was converted to hydrogen oxalate in a similar manner to the previous examples:

4.6 g (50 %), t. t. 141 až 143 °C (aceton-ethanol-ether).4.6 g (50%), mp 141-143 ° C (acetone-ethanol-ether).

Claims (1)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION Heterocyklické amidy kyseliny syringové a jejich O-substituční deriváty obecného vzorce I, ch₃oSyringic acid heterocyclic amides and their O-substituted derivatives of general formula I CH ₃ o RO ch₃o (X)RO ch ₂ o (X) X ve kterém B značí banzyl, atem vědíku nebe 2-dimethylamineethyl a X značí přímeu vazbu, methylenový zbytek CH₂, atem kyslíku -0- nebo dvejvazný zbytek NCH^, jakei 1 jejich seli s farmaceuticky nezávadnými kyselinami anorganickými nebo organickými pokud jde o látky baaická povahy.X in which B stands for banzyl, at least 2-dimethylamineethyl, and X stands for a direct bond, a methylene residue of CH ₂ , an oxygen atom of -O- or a divalent radical of NCH 2, such as 1 with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids Baaic nature.