CS238381B2 - Pyrrole derivatives production method - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů pyrrolu, majících ochranný účinek na myokard, antiarytmický účinek a účinek proti srážení krevních destiček, jakož i jejich solí s farmaceuticky vhodnými minerálními nebo organickými kyselinami.The invention relates to a process for the production of new ones pyrrole derivatives having a protective effect myocardium, antiarrhythmic effect and effect against platelet precipitation, as well as their salts with pharmaceutically acceptable mineral salts or organic acids.

Description

(54) Způsob výroby derivátů pyrrolu(54) Method for producing pyrrole derivatives

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů pyrrolu, majících ochranný účinek na myokard, antiarytmický účinek a účinek proti srážení krevních destiček, jakož i jejich solí s farmaceuticky vhodnými minerálními nebo organickými kyselinami.The invention relates to a process for the production of novel pyrrole derivatives having a myocardial, antiarrhythmic and platelet-clotting action as well as salts thereof with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno popsat obecným vzorcem IThe compounds of the present invention can be described by formula (I)

Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se α-isokyanoester obecného vzorce IThe process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula I is characterized in that the α-isocyanoester of the formula I is used

N=CN = C

Ri—CH—COOC2H5R 1 -CH-COOC 2 H 5

6í·6í ·

R'R '

IAND

CONH^.CONH ^.

•N• N

CH, ve kterémCH in which

R¹ má výše uvedený význam, alkyluje reakcí se sloučeninou obecného vzorceR ¹ is as defined above, is alkylated by reacting a compound of formula

CHCH

CH?,CH ?,

CH ch₃ CH ch ₃

CH (llCH (II

CH \CH₃ CH ₃ CH ₃

Z^CH3From ^CH 3

CH, ve kterémCH in which

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci.R ¹ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain.

S minerálními nebo organickými kyselinami skýtají sloučeniny obecného vzorce I rozpustné soli. Příprava těchto solí spadá rovněž do rámce vynálezu.With mineral or organic acids, the compounds of formula I provide soluble salts. The preparation of these salts is also within the scope of the invention.

ve kterém hal znamená atom halogenu, v prostředí rozpouštědla v přítomnosti alkálie, načež se na vzniklý produkt působí kyselinou k přeměně isokyanátové skupiny v aminovou skupinu a takto vzniklý produkt se přemění v pyrrolovou sloučeninu reakcí se sloučeninou ze skupiny, zahrnující χ-diketon vzorcewherein hal is a halogen atom, in a solvent environment in the presence of an alkali, followed by treatment with an acid to convert the isocyanate group into an amine group, and converting the resulting product into a pyrrole compound by reaction with a compound selected from the group consisting of

2383 81 • HG—CH2—CHz—CH ; II o o a 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, a pak se esterový zbytek takto vzniklého produktu přemění v amidový zbytek působením amoniaku nebo výhodně použitím komplexní soli, vytvořené z lithiumaluminiumhydridu a amoniaku, v prostřádí tetrahydrofuranu, a popřípadě se takto vzniklá sloučenina obecného vzorce I přemění v sůl působením farmaceuticky vhodné minerální nebo organické kyseliny.2383 81 • HG — CH2 — CH2 —CH; II) and 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, and then the ester residue of the resulting product is converted to an amide residue by treatment with ammonia or preferably using a complex salt formed from lithium aluminum hydride and ammonia in the environment of tetrahydrofuran and optionally converting the resulting compound of formula I into a salt. with a pharmaceutically acceptable mineral or organic acid.

Jednotlivé fáze tohoto postupu jšou znázorněny reakčním schématem:The individual phases of this procedure are illustrated by the reaction scheme:

N=C CHN = CH

R^-CH-COOC^ > R ¹-C-(CH_Z)_Z-N \h₃ (11)R 1 -CH-COOC 2 R ¹ -C- (CH ₂ ) ₂ -N-h ₃ (11)

...ΛCOOC^Hg (12 )... ΛCOOC ^ Hg (11)

ChK \ChK \

„CH,"CH,

CH, ^2 /Ch r-c-(Ch₂)₂-n \_Ch I cooc₂h_s \ /CH* CHCH, ^ 2 / Ch r - (Ch ₂ ) ₂ -n \ _C h I cooc ₂ h _s \ / CH * CH

CH, l^-C-ÍCH^-N^ CH₃ (13)CH, 1-C-CH 2 -N-CH ₃ (13)

CH₃ CH ₃

I cooc₂h₅ (14- ) \ _zch₃ I cooc ₂ h ₅ (14 -) \ _z ch ₃

CH ^XCH, conh_z /CH ^X CH, conh _of /

CH (CH₂)₂N \^ch₃ CH (CH ₂ ) ₂ N ₃ -CH ₃

CHCH

CH,CH,

Výchozí látkou je «-isokyanoester. Sloučeniny tohoto typu jsou známy nebo je možno je připravit známými postupy, zejména působením fosgenu na příslušné a-formylaminoestery.The starting material is N -isocyanoester. Compounds of this type are known or can be prepared by known methods, in particular by treating phosgene with the corresponding α-formylaminoesters.

Sloučenina (11) se alkyluje působením sloučeniny obecného vzorceCompound (11) is alkylated by treatment with a compound of formula

CH haZ™ ( ch₂)₂-nHAZ ™ CH (CH _{2) 2} -N

CH, ''•.CH* \ /CH,CH, '' .CH * \ / CH,

CHCH

CH, ve kterém hal znamená atom halogenu, ve vhodném rozpouštědle a v přítomnosti alkálie, čímž se získá sloučenina (12J. Na tuto sloučeninu se působí kyselinou v organickém roztoku, čímž se získá amin (13).CH in which hal represents a halogen atom, in a suitable solvent and in the presence of an alkali, to give compound (12J). This compound is treated with acid in an organic solution to give amine (13).

Tento amin se pak nechá reagovat se sloučeninou ze skupiny, zahrnující diketon vzorceThis amine is then reacted with a compound from the group consisting of a diketone of formula

H—C—CHz—CH2—C—HH — C — CH2 — CH2 — C — H

II II o o a 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, čímž se vytvoří pyrrolový kruh.And 2,5-dimethoxytetrahydrofuran to form a pyrrole ring.

Poté se esterový zbytek získané sloučeniny přemění v amidový zbytek působením amoniaku nebo s výhodou použitím komplexní soli, vytvořené z lithiumaluminiumhydridu a amoniaku, 'v prostředí tetrahydrofuranu.Thereafter, the ester residue of the compound obtained is converted to an amide residue by treatment with ammonia or preferably using a complex salt formed from lithium aluminum hydride and ammonia in tetrahydrofuran.

Vzniklá sloučenina obecného vzorce I se pak popřípadě převede ve své farmaceuticky vhodné soli s kyselinami.The resulting compound of formula (I) is then optionally converted into its pharmaceutically acceptable acid salt.

Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.The invention is illustrated by the following examples.

Příklad 1Example 1

Amid kyseliny 2-methyl-2- (pyrrol-l-yl )-452-Methyl-2- (pyrrol-1-yl) -45 acid amide

-diisopropylaminomáselné (CM 40 019] obecného vzorce I, kde R¹ znamená methylovou skupinu, R² znamená vodík, každý ze symbolů R³ a R'¹ znamená isopropylovou skupinu a n znamená 2-diisopropylaminobutyric acid (CM 40 019) of the general formula I, wherein R ¹ represents a methyl group, R ² represents hydrogen, each of R ³ and R ' ¹ represents an isopropyl group and n represents 2

1. Ethýlester kyseliny 2-isokyano-2-methyl-4-diisopropylaminomáselné1. 2-Isocyano-2-methyl-4-diisopropylaminobutyric acid ethyl ester

Ve 300 ml bezvodého etheru a 120 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 14,54 g ethylesteru kyseliny 2-isokyanopropionové a 19,75 g l-chlor-2-diisopropylaminoethanu. Vzniklý roztok se ochladí v lázni ledu a po částech se přidá suspenze 5,73 g 55- až 60% hydridu sodíku v 90 ml bezvodého etheru. Po skončení přídavku se reakční směs zahřívá' 2 hodiny pod zpětným chladičem, načež se ochladí a vlije do 300 ml ledové vody. Organická fáze se odlije a vodná fáze se třikrát extrahuje etherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří do sucha.14.54 g of 2-isocyanopropionate ethyl ester and 19.75 g of 1-chloro-2-diisopropylaminoethane are dissolved in 300 ml of anhydrous ether and 120 ml of dimethylsulfoxide. The resulting solution was cooled in an ice bath and a suspension of 5.73 g of 55-60% sodium hydride in 90 mL of anhydrous ether was added portionwise. After the addition was complete, the reaction mixture was refluxed for 2 hours, cooled and poured into 300 ml of ice water. The organic phase is discarded and the aqueous phase is extracted three times with ether. The combined organic extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated to dryness.

Zbytek se předestiluje za sníženého tlaku. Teplota varu za tlaku 93 Pa je v rozmezí 102 až 106 °C. Získá se 16 g v záhlaví uvedené sloučeniny.The residue was distilled under reduced pressure. The boiling point at a pressure of 93 Pa is in the range of 102 to 106 ° C. 16 g of the title compound are obtained.

2. Ethýlester kyseliny 2-amino-2-methyl-4-diisopropylaminomáselné2. Ethyl 2-amino-2-methyl-4-diisopropylaminobutyrate

Směsí 60 ml bezvodého ethanolu s 1,57 g vody se nechá probublávat plynný chlorovodík až do nasycení.Hydrogen chloride gas was bubbled through a mixture of 60 ml of anhydrous ethanol with 1.57 g of water until saturation.

Pak se reakční směs ochladí na teplotu pod —10 °C a přidá se roztok 16 g isokyanátu, získaného podle odstavce 1 v 18 ml bezvodého ethanolu, načež se teplota směsi nechá postupně vystoupit až na teplotu místnosti, při níž se směs ponechá 20 hodin stát. Pak se rozpouštědlo odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v etheru. Vzniklý etherový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Vzniklá vodná fáze se oddělí a extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se vysuší uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odpaří do sucha.The reaction mixture is then cooled to below -10 DEG C. and a solution of 16 g of the isocyanate obtained in paragraph 1 in 18 ml of anhydrous ethanol is added and the mixture is allowed to rise gradually to room temperature, allowing the mixture to stand for 20 hours. . Then the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure and the residue was dissolved in ether. The resulting ether solution was washed with a saturated aqueous potassium bicarbonate solution. The resulting aqueous phase was separated and extracted with ether. The combined ether extracts were dried over potassium carbonate and the solvent was evaporated to dryness.

Jako zbytek se získá 14,75 g výše uvedeného aminoesteru v podobě olejovité kapaliny, která se bez dalšího zpracování použije v následném postupu.14.75 g of the above amino ester are obtained as an oil which is used as is in the following stage.

3. Ethýlester kyseliny 2-methyl-2-(pyrrol-l-yl) -4-diisopropylaminomáselné3. 2-Methyl-2- (pyrrol-1-yl) -4-diisopropylaminobutyric acid ethyl ester

Směs 2 g aminoesteru, získaného podle odstavce 2, s 2,17 g 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu ve 30 ml bezvodého ethanolu a 15 ml kyseliny octové se zahřívá 18 hodin pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku do sucha a zbytek se rozpustí v etheru. Vzniklý etherový roztok se promyje nejprve vodou, pak vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu opět vodou. Po promytí se etherový roztok vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Zbytek se chromatografuje na sloupci kysličníku hlinitého.A mixture of 2 g of the amino ester obtained according to paragraph 2 with 2.17 g of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran in 30 ml of anhydrous ethanol and 15 ml of acetic acid is heated at reflux for 18 hours. Then the solvents were evaporated to dryness under reduced pressure and the residue was dissolved in ether. The resulting ethereal solution was washed first with water, then with aqueous sodium bicarbonate solution and again with water. After washing, the ether solution was dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated to dryness. The residue is chromatographed on a column of alumina.

Jako elučního činidla se použije směsi pentanu s ethylacetátem (v objemovém poměru 98 : 2). Získá se 1,1 g v záhlaví uvedeného produktu.A pentane / ethyl acetate mixture (98/2 by volume) was used as eluent. 1.1 g of the title product are obtained.

4. Amid kyseliny 2-methyl-2-(pyrrol-l-yl J-4-diisopropylaminomáselné (CM 40 019]4. 2-Methyl-2- (pyrrol-1-yl) -4-diisopropylaminobutyric acid amide (CM 40 019)

Do suspenze 1,14 g lithiumaluminiumhydridu. v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu se uvádí proud plynného amoniaku, až ustane vylučování komplexu. Pak se přidá roztok esteru, získaného postupem podle předchozího odstavce, v tetrahydrofuranu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti.To a suspension of 1.14 g of lithium aluminum hydride. 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran was charged with a stream of ammonia gas until the deposition of the complex ceased. A solution of the ester obtained in the preceding paragraph in tetrahydrofuran was then added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.

Reakční směs se pak hydrolyzuje přidáním 40% roztoku hydroxidu sodného, nerozpustné podíly se odfiltrují a tetrahydrofuran se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v etheru, etherový roztok se promyje vodou, načež se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha.The reaction mixture is then hydrolyzed by the addition of 40% sodium hydroxide solution, the insolubles are filtered off and the tetrahydrofuran is evaporated to dryness. The residue was dissolved in ether, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.

Po překrystalování z petroletheru se ve výtěžku 60 % získá uvedený amid. o teplotě tání v rozmezí 79 až 80 ^CC.Recrystallization from petroleum ether gave the amide in 60% yield. Melting range: 79-80 ^° C.

Příklad 2Example 2

Postupem podle příkladu 1, avšak za použití různých výchozích látek se připraví jiné sloučeniny této skupiny a zejména sloučenina obecného vzorce I, kde R^] znamená isobutylový zbytek ci-h /Using the procedure of Example 1, but using different starting materials, other compounds of this group are prepared, and in particular a compound of formula I, wherein R ¹ is an isobutyl radical.

—ClhCH \—ClhCH \

CHóCHó

R² znamená vodík, n znamená 2, a každý ze symbolů R³ a R⁴ znamená isopropylový zbytek (CM 40 021). Hydrochlorid této sloučeniny má teplotu tání v rozmezí 184 až 186° Celsia.R ² is hydrogen, n is 2, and each of R ³ and R ⁴ is an isopropyl radical (CM 40 021). The hydrochloride of this compound had a melting point of 184-186 ° C.

Sloučeniny obecného vzorce I vyrobené způsobem podle vynálezu, byly podrobeny zkouškám v oblasti veterinární farmakologie. Bylo zjištěno, že se vyznačují antiarytmickýml účinky a účinky proti shlukování krevních destiček.The compounds of formula (I) produced by the process of the invention have been tested in veterinary pharmacology. They have been found to exhibit antiarrhythmic and anti-platelet aggregation effects.

Claims (1)

pRedmEtSubject VYNÁLEZUOF THE INVENTION Způsob výroby derivátů pyrrolu obecného vzorce 1Process for the preparation of pyrrole derivatives of general formula 1 CH conh₂ ve kterémCH conh ₂ in which Rf znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, jakož i jejich solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami, vyznačující se tím, že se a isokyanoester obecného vzorceRf represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, as well as their salts with pharmaceutically acceptable acids, characterized in that a isocyanate of the formula R¹—CH—COOCžHs !R ¹ —CH — COOC2 H5! N=C ve kterémN = C in which R¹ má výše uvedený význam, alkyluje reakcí se sloučeninou obecného vzorceR ¹ is as defined above, is alkylated by reacting a compound of formula CHCH CH, ve kterém hal znamená atom halogenu, v prostředí rozpouštědla v přítomnosti alkálie, načež se na získaný produkt působí kyselinou k přeměně isokyanátové skupiny v aminoskupinu a takto získaný produkt se přemění v pyrrolovou sloučeninu reakcí se sloučeninou ze skupiny, zahrnující χ-diketon vzorceCH, in which hal is a halogen atom, in a solvent medium in the presence of an alkali, followed by treatment with an acid to convert the isocyanate group to an amino group and converting the product to a pyrrole compound by reaction with a compound selected from the group consisting of H—C—CH2—CH2—C—HH — C — CH2 — CH2 — C — H O O a 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, a pak se esterový zbytek takto vzniklého produktu přemění v amidový zbytek působením amoniaku nebo výhodně použitím komplexní soli, vytvořené z lithiumaluminiumhydridu a amoniaku, v prostředí tetrahydrofuranu, a popřípadě se takto vzniklá sloučenina obecného vzorce I přemění v sůl působením farmaceuticky vhodné minerální nebo organické kyseliny.OO and 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, and then the ester residue of the resulting product is converted to an amide residue by treatment with ammonia, or preferably using a complex salt formed from lithium aluminum hydride and ammonia, in tetrahydrofuran, and optionally converting the compound of formula I into a salt. with a pharmaceutically acceptable mineral or organic acid.