CS235057B2 - Method of arylphenylnaphtalen derivatives production - Google Patents

Method of arylphenylnaphtalen derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS235057B2
CS235057B2 CS766971A CS697176A CS235057B2 CS 235057 B2 CS235057 B2 CS 235057B2 CS 766971 A CS766971 A CS 766971A CS 697176 A CS697176 A CS 697176A CS 235057 B2 CS235057 B2 CS 235057B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
mixture
compounds
methoxy
reaction
Prior art date
Application number
CS766971A
Other languages
English (en)
Inventor
Tulio Suarez
Charles D Jones
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS235057B2 publication Critical patent/CS235057B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby aroylfenylnaftalenových derivátů, které jsou cennými látkami, účinnými proti plodnosti a proti nádorovému bujení. Jde v podstatě o to, že se uvádí v reakci l-aroyl-2-tetralony s fenylmagnesiumbromidem.
Je známa celá řada sloučenin, které je možno vyjádřit obecným vzorcem
« kde
Ar znamená arylovou skupinu a
Y může znamenat celou řadu funkčních skupin, například —CHz—, —CHz—CHž—, —S—, —NH, —OCH2, —Ο—, —CHžS— a —SCHž.
Pro celou řadu těchto látek byla popisována účinnost proti plodnosti.
V publikaci Lednicer a další, J. Med. Chem., 8, (1965), str. 52 až 57 jsou popsány 2,3-difenylindeny a jejich deriváty jako účinné látky proti plodnosti.
V publikacích Lednicer a další J. Med. Chem., 9, (1966), str. 172 až 175, Lednicer a další. J. Med. Chem., 10, (1967), str. 78 až 84 a Bencze a další, J. Med. Chem., 8, (1965), str. 213 až 214 jsou popsány různé l,2-diaryl-3,4-dihydronaftaleny jako látky s obdobným účinkem. Mimoto jsou v US patentech č. 3 274 213, 3 313 853, 3 396 169 a 3 567 737 popsány l,2-difenyl-3,4-dihydronaftaleny jako látky s účinkem proti plodnosti. V dalších . US patentech jsou rovněž popisovány jak l,2-difenyl-3,4-dihydronaftaleny, tak 2,3-difenylindeny jako účinné látky ve svrchu uvedeném smyslu. Jde například o US patenty č. ' 3 293 263, 3 320 271,
483 293, 3 519 675, 3 804 851 a 3 862 232.
V publikaci Crenshaw a další, J. Med. Chem., 14, (1971), str. 1185 až 1190 jsou popsány různé 2,3-diarylbenzothiofeny jako látky s antifertilitním účinkem. Některé z těchto látek jsou popsány i v ' US patentu č. 3 412 305. Autoři mimoto popisují řadu dalších látek, které souvisí svou strukturou se základními popisovanými látkami. 2,3-diarylbenzofurany, které rovněž spadají do třídy benzothiofenů byly popsány v US patentu č. 3 394 125.
Přesto je nutno nalézt další účinné látky proti plodnosti, zejména nesteroidní povahy. Tento požadavek splňují sloučeniny podle vynálezu, které je možno vyjádřit obecným vzorcem I. Jde o· 3-fenyl-4-aroyl-l,2-di235057
Předmětem vynálezu je tedy způsob vý roby aroylfenylnaftalenových derivátů o becného vzorce I hydronaftalenové deriváty a l-aroyl-2-fenylnaftalenové deriváty, které se svou strukturou významně ' liší od dříve známých sloučenin. Jde tedy v tomto případě o velký přínos k farmakologii účinných látek nesteroidní povahy proti plodnosti.
kde
X znamená skupinu —CH2—CH2— nebo —CH=CH—,
R znamená atom uhlíku nebo methoxyskupinu,
Ri znamená atom vodíku, nebo methoxyskupinu a
R2 a R3 tvoří spolu s atomem dusíku na nějž jsou vázány pyrrolidinový zbytek a citrátů těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci substituovaný tetralon obecného vzorce II
fenylmagnesíumbromidem obecného vzorce
III (lil) kde
Ri má svrchu uvedený význam, popřípadě se uvede v reakci takto získaný produkt obecného vzorce III‘
kde
R má svrchu uvedený význam a
Y znamená methoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo skupinu v němž Y, R a Rt mají svrchu uvedený význam s 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonem při teplotě 50 až 100 °C za vzniku odpovídajícího produktu obecného vzorce III“ kde
Ra
N-CH2,—CH2-O—
R2 a R3 mají svrchu uvedený význam, s
v němž R a Rj mají svrchu uvedený význam a Y znamená methoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu a tento produkt se uvede v reakci s reakčním činidlem ze skupiny pyridinhydrochloridu nebo thioethoxidu sodného za vzniku sloučenin obecného vzorce IV
kde
R, Rt a X mají svrchu uvedený význam s následnou reakcí s l-chlor-2-aminoethanem obecného vzorce V
R2
C1—CH2—CH2—N \
R.3 (V) kde
R2 a R3 mají svrchu uvedený význam.
Netoxickými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se rozumí organické a anorganické adiční soli, například soli s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, sulfonovou, vinnou, fumarovou, bromovodíkovou, glykolovou, citrónovou, maleinovou, fosforečnou, jantarovou, octovou nebo dusičnou. Výhodné adiční soli se připravují s kyselinou citrónovou. Všechny soli tohoto typu lze vyrobit běžným způsobem.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou dihydronaftaleny, to znamená sloučeniny, v nichž X znamená skupinu —CH2—CH2—.
Z uvedených dihydronaftalenů jsou dále výhodné některé další podskupiny, například 7-methoxy-l,2-dihydronaftaleny, tj. sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X znamená skupinu —CH2—CH2— a R znamená methoxyskupinu.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou nehydroxylované nebo alkoxylované dihydronaftaleny, tj. ty · sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X znamená —CH2—CH2— a oba substituenty R a Rt znamenají atomy vodíku.
Další skupina výhodných sloučenin podle vynálezu zahrnuje 3-(4‘-methoxyf eny l)-l,2-dihydronaftaleny, tj. ty sloučeniny obecné ho vzorce I, v nichž X znamená skupinu —CH2—CH2— a Rt znamená methoxyskupinu.
Další výhodnou skupinou látek, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu jsou 3- (4‘-methoxyf enyl) -7-alkoxy-l,2-dihydronaftaleny, tj. sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X znamená skupinu —CH2— —CH2— a oba substituenty R a Rt znamenají methoxyskupiny.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou produkty obecného vzorce I, v němž R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinový kruh.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit ' následujícím způsobem.
A) Příprava sloučenin, v nichž X znamená skupinu —CH2—CH2—
Tetralon obecného vzorce V (V) kde
R znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu se uvede · v reakci s fenylbenzoátem obecného vzorce VI
O
(VI) kde
Y znamená methoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo skupinu
R2 \
N—CH2—CH2—O—
R3 kde
R2 a R3 mají svrchu uvedený význam.
Reakce se obvykle provádí za přítomnosti středně silné zásady, například amidu sodíku, při teplotě místnosti nebo při . nižší teplotě.
Produktem uvedené reakce je substituovaný tetralon obecného vzorce II
kde
R a Υ mají svrchu uvedený význam.
Substituovaný tetralon vzorce II se pak uvede v reakci s Grignardovým činidlem obecného vzorce III
(III) kde
Rt znamená atom vodíku, nebo methoxyskupinu.
Produktem této reakce je 3-fenyl-4-aroyl-1,2-dihydronaftalen obecného vzorce VII
kde
R, R( a Y mají svrchu uvedený význam.
Podle významu těchto substituentů může být sloučenina obecného vzorce VII sloučeninou obecného vzorce I.
V těchto případech, v nichž Y znamená methoxyskupinu a R a R, znamenají . atomy vodíku je možno uvést v reakci sloučeninu vzorce VII s pyrridinhydrochloridem při teplotě varu pod zpětným chladičem za vzniku odpovídající hydroxysloučeniny. Tento postup je vhodný pouze v případě, že R a Rj znamenají atomy vodíku, protože v případě, že by kterýkoli z těchto substituentů znamenal alkoxyskupinu, došlo k odštěpení těchto skupin za vzniku hydroxylové skupiny.
Jakmile vznikne sloučenina, v níž Y znamená hydroxylovou skupinu je možno ji uvést v reakci se sloučeninou ' obecného vzorce V
R2
CI—CH2—CH2—N (V) \
R3 kde
R2 a R3 mají svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
V těch případech, v nichž Y ve sloučenině' VII znamená methoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu a R a/nebo R-( znamená alkoxyš'kupinu nebo benzyloxyskupinu je možno skupinu v poloze Y selektivně odštěpit reakcí s thioethoxidem sodným v N,N-dimethylformamidu při teplotním rozmezí 80 až 90 °C. Postup selektivního štěpení je možno sledovat preparativní chromatografií reakční směsi. Reakce je skončena, jakmile není možno prokázat téměř žádný nebo žádný výchozí materiál.
Výsledný produkt, který obsahuje hydroxylovou skupinu v poloze Y jako jedinou hydroxylovou skupinu v molekule se pak uvede v reakci svrchu uvedeným způsobem s l-chlor-2-substituovaným aminoethanem.
Je zřejmé, že pro každou požadovanou strukturu výsledných látek může odborník snadno stanovit příslušný sled jednotlivých reakcí.
BJ Příprava sloučenin, v nichž X znamená skupinu —CH=CH—
Tyto látky je možno snadno získat ze svrchu uvedených sloučenin, v nichž X znamená skupinu —CH2—CH2—. Selektivní dehydrogenaci dihydronaftalenové struktury za vzniku odpovídajícího naftalenu je možno provést tak, že se na výchozí látku působí 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonem při teplotě 50 až 100 °C.
Vzniklý naftalen je možno převádět na další naftalenové sloučeniny, spadající do obecného vzorce I obdobným způsobem jako ve stupni A.
Sloučeniny vzorce I jsou cennými ' farmaceutickými látkami. Jsou účinné proti plodnosti zejména při perorálním podání u ptáků a savců. Pomocí sloučenin obecného vzorce I je možno řídit plodnost u lidí i jiných živočichů, například u škůdců. Je například možno uvést tyto látky do směsi s látkami, atraktivními pro škůdce a umístit je do skladů, které jsou poškozovány nežádoucími hlodavci a jinými malými zvířaty, jako jsou kojoti, lišky, vlci, šakali, divocí psi a ptáci, jako vrabci a holubi. Tímto způsobem je možno do značné míry potlačit rozmnožování uvedených škůdců. Stejným způsobem je možno pomocí sloučenin obecného vzorce I snížit počet ptactva a malých zvířat na přistávacích plochách letišť a jejich blízkosti. Stejně dobře je možno sloučenin obecného vzorce I užít v oblastech, kde uvedená zvířata jsou příčinou nežádoucích epidemií, a to ve městě i na venkově.
Sloučeniny obecného vzorce I je ' možno podávat jako takové, nebo v běžných lékových formách, vhodných pro perorální i parenterální podání. Při výrobě svrchu uvedených lékových forem je možno užít jako vhodných nosičů organických nebo anorganických pevných látek a/nebo kapalin. Z vhodných nosičů je možno užít všech látek, které se běžně v oboru k tomuto účelu užívají. Z lékových forem může jít zejména o tablety, granule, vyrobená z práškové formy, kapsle, suspenze nebo roztoky.
Sloučeniny obecného vzorce I působí při podání v dostatečně velké účinné dávce potlačení vzniku gravidity u savců. Běžná denní dávka tohoto použití se pohybuje v rozmezí 0,02 až 20 mg/kg tělesné váhy zvířete. Výhodná denní dávka se pohybuje v rozmezí 0,02 až 0,4 mg na kg živé váhy makroorganismu.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které popisují praktické provedení způsobu podle vynálezu.
Příklad 1
Výroba citrátu 3-(4-methoxyfenyl)-4-[4- (2-pyrrolidinethoxy) benzoyl ] -1,2-dihydronaftalenu
K suspenzi 15,2 g (0,38 molu) amidu sodíku ve 250 ml tetrahydrofuranu se přidá 50 g (0,34 molu] /3tetralonu. Směs se míchá 15 až 20 minut a pak se přidá 78 g fenyl-p-methoxybenzoátu v roztoku v tetrahydrofuranu. Teplota se udržuje na hodnotě nižší než 10 °C a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs zahustí a ke zbytku se přidá voda, vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje a odpaří dosucha. Odparek se chromatografuje na kysličníku křemičitém při použití benzenu jako elučního činidla. Poměrně čisté frakce, získané chromatografickým dělením se slijí a odpaří dosucha a odparek se rozpustí v malém množství methanolu. Zchlazením methanolu a filtrací vzniklé sraženiny se získá 35,2 g l-(p-methoxybenzoyl)-2-tetralonu o bodu tání 88 až 91 °C.
Analýza pro C^H^Os vypočteno:
77,12 % C, 5,75 % H, 17,12 % O; nalezeno:
77,08 % C, 5,54 % H, 17,32 % O.
Hmotové spektrum:
teoretická hodnota 280, nalezeno 280.
18,7 g (0,1 molu) p-bromanisolu ' se po kapkách přidá v etheru k tetrahydrofuranu s obsahem 5 kapek 1,2-dibromethanu a 3,6 g (0,15 molu) hořčíku. K reakci dojde ' téměř okamžitě a přidávání se pomalu provádí dále, přičemž -se uvolňuje dostatečné teplo k zahřátí reakční směsi na bod varu pod zpětným chladičem. Po skončeném přidávání ' se substituovaný /htetralon v roztoku v acetonu přidává po kapkách za stálého míchání v průběhu 2 hodin ke směsi, udržované na teplotě 40 °C. Výsledná směs se vlije do zchlazené zředěné kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje, vysuší a zahustí na olejovitou kapalinu. Tato kapalina se chromatografuje na kysličníku křemičitém při použití benzenu jako elučního činidla. Získá se 8,6 g výchozí látky ve formě zelenožlutých krystalů o bodu tání 85 až 88 °C a 15 g 3-(4-methoxyf enyl) -4- (4-m ethoxybe nzo yl) -1,2-dihydronaftalenu ve formě olejovité kapaliny po eluci benzenem s 2 % ethylacetátu.
Analýza pro C25H22O3 vypočteno:
81,06 % C, 5,99 % H, 12,96 %: O; nalezeno:
81,32 % C, 6,13 % H, 13,04 % O.
Směs 11,1 g [0,03 molu) svrchu uvedeného produktu, 7,2 g hydridu sodíku ve formě 50% disperze v oleji a 11 ml ethylmerkaptanu v Ν,Ν-dimethylformamldu se zahřívá 2 hodiny na teplotu 65 až 70 °C. Pak se směs zchladí a zahustí, zahuštěná směs se okyselí a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje, vysuší a odpaří. Odparek se rozpustí v benzenu a chromatografuje na kysličníku křemičitém, čímž se získá 5 g olejovité kapaliny, která sestává z poměrně čistého 3-(4-methoxyfenyl)-4- (4-hydroxybenzoy!) -1,2-dihydronaftalenu.
Analýza pro C24H20O3 vypočteno:
80,88 %; C, 5,66 % H, 13,47 % O; nalezeno:
79,66 % C, 5,87 % H, 13,57 - % O.
4,3 g (0,01 molu) svrchu uvedeného produktu se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,7 g hydridu sodíku ve formě 50% disperze v minerálním oleji a výsledná směs se zahřívá na 40 °C hodinu a pak se zchladí na teplotu místnosti. Pak se ke směsi přidá 1,62 gramů l-chlor^-pyrrolidinethan a směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu 60 '°C a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se . odpaří a k odparku se přidá voda. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový extrakt se promyje a zahustí na odparek, který se extrahuje hexanem nerozpustný podíl se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se extrahuje 1 N kyselinou chlorovodíkovou.
Extrakt se alkalizuje a pak se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetát se promyje a zahustí a ke koncentrátu se přidá 1 ekvivalent kyseliny citrónové v acetonovém roztoku, načež se směs odpaří dosucha. Odparek se rozpustí ve velkém objemu methylethylketonu a vzniklý roztok se zahustí na objem 300 ml a pak se zchladí na 0 °C. Pak se filtrací oddělí a ve vakuu se usuší výsledný produkt citrát 3-(4-methoxyfenyl)-4- [ 4- (2-pyrr olidinethoxy) benzoyl ] -1,2-dihydronaftalen o bodu tání 82 až 85 °C.
Analýza pro C39H39NO10 vypočteno:
66, 96 · % C, 6,09 % H, 2,17 % N, 24,78 % O;
nalezeno:
66,70 % C, 6,27 % H, 2,27 % N, 24,54 % O.
Příklad 2
Výroba citrátu 3-fenyl-4-[4-(2-pyrrolidinethoxy) benzoyl ]-7-methoxy-l,2-dihydronaftalenu
Ke 300 ml dimethylformamidu se přidá 107 g fenyl-p-hydroxybenzoátu a 26 g hydridu sodíku ve formě 50% disperze v oleji. Směs se 2 hodiny zahřívá na 60 °C, načež se k ní přidá 67 g l-chlor-2-pyrrolidinetha.nu a směs se míchá přes noc při teplotě 85 stupňů ' Celsia. Většina dimethylformamidu se pak ze směsi odpaří. Ke zbytku se přidá voda a vodná směs se extrahuje ethylacetátem.
Ethylacetátový extrakt se odpaří a odparek se rozpustí ve směsi etheru a ethylacetátu v poměru 1 : 1. Organický roztok se pak extrahuje 2 N kyselinou chlorovodíkovou a extrakt se po kapkách přidá k 2 N hydroxidu sodnému. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový extrakt se promyje a vysuší síranem hořečnatým, načež se zahustí, čímž se získá 110 g surového fenyl-p- (2-pyrrolidinethoxy j benzoátu.
K suspenzi 20 g (0,5 molu) amidu sodíku v tetrahydrofuranu se po kapkách přidá
41,7 g 6-methoxy-2-tetralonu v tetrahydrofuranu, přičemž se teplota směsi udržuje na hodnotě nižší než 10 °C. Po skončeném přidávání se směs míchá 20 minut při teplotě nižší než 10 °C a pak v důsledku exotermní reakce se teplota nechá stoupnout na 20 °C. Pak se ke směsi přidá po· kapkách svrchu uvedený roztok fenyl-p-^-pyrrolidinethoxy jbenzotáu v tetrahydrofuranu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do vody a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se několikrát promyje vodou a pak se vysuší síranem hořečnatým, načež se odpaří, čímž se získá 100 g surového materiálu. Tento materiál se rozpustí v 1,5 litru acetonu, přidá se 1 ekvivalent kyseliny citrónové v roztoku ve 400 ml ethylacetátu a vysrážená pevná látka se oddělí filtrací a usuší ve vakuu, čímž se získá 85,9 gramů produktu o bodu · tání 84 °C.
Tímto produktem je 6-methoxy-l-[4-(2-pyrrolidinethoxy)benzoyl] -2-tetralon a nikoli odpovídající citrát. Produkt se pak chromatografuje na kysličníku křemičitém při použití ethylacetátu jako elučního činidla a z izolovaného produktu se připraví citrát.
Analýza pro C^H^NO-n vypočteno:
61,53 % C, 6,02 % H, 2,39 % N; nalezeno:
61,39 % C, 5,78 % H, 2,25 '% N.
8,6 g [0,02 molu) svrchu uvedeného produktu se přidá k roztoku fenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se zahřívá 3 hodiny na teplotu 50 °C. Pak se roztok vlije do směsi ledu a vody s kyselinou chlorovodíkovou a kyselá směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje, vysuší a zahustí na 10,5 g červenohnědé olejovité kapaliny, která se vlije do 500 ml kyseliny octové a vzniklá směs se zahřívá 30 minut na parní lázni. Tím dojde k odstranění kyseliny, k odparku se přidá voda, vodná směs se alkalizuje přidáním zásady a alkalizovaná směs se alkalizuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a zahustí, čímž se získá 8,7 g produktu, který se rozpustí v acetonu, načež se přidá 1 ekvivalent kyseliny citrónové. Aceton se odpaří a k odparku se přidá methylethylketon, načež se směs udržuje přes noc na teplotu 0 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, promyjí se chladným methylethylketonem a suší ve vakuu, čímž se získá výsledný produkt o bodu tání · 95 až 100 °C. Tato pevná látka se nechá překrystalovat z acetonu, čímž se získá citrát o bodu tání 98 až 100 °C.
Analýza pro C36H39NO10 vypočteno:
66,96 % C, 6,09 % H, 2,17 % N, 24,78 % O; nalezeno *
66,72 % C, 6,27 % H, 2,09 % N, 24,50 · % O.
Výsledná látka ve volné formě se získá tak, že se na citrát, působí zředěnou zásadou.
Analýza pro 0>()Η}1Ν05 vypočteno:
79,44 % C, 6,89 % H, 3,09 % N; nalezeno:
79,19 % C, 6,68 % H, 2,91 % N.
Příklad 3
Výroba citrátu 3-fenyl-4-[4- (2-pyrrolidinethoxy) benzoyl ] -1,2-dihydronaf talenu
К roztoku 5,0 g (0,018 molu) l-(4-methoxybenzoyl) -2 tetralonu připraveného podle příkladu 1 v 50 ml etheru se po kapkách přidá při teplotě 0 °C roztok 0,018 molu fenylmagnesiumbromidu v 9 ml etheru. Po skončeném přidávání se směs 20 minut míchá. Preparativní chromatogrsfií je ještě možno prokázat výchozí látky. Přidá se ještě 13,5 ml roztoku fenylmagnesiumbromidu a směs se zahřívá na bod varu pod zpětným chladičem 2 hodin, načež se zchladí a vlije do směsi ledu a vodného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodným roztokem chloridu sodného. Pak se směs vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na 5 g žluté olejovité kapaliny.
Další podíl výsledného produktu je možno získat tak, že se uvede v reakci stejně jako svrchu ještě 5,0 g tetralonu. Oba podíly produktu se spojí a celkem 10 g olejovité kapaliny se promyje hexanem, nerozpustný podíl se chromatografuje na sloupci neutrálního kysličníku hlinitého o rozmě rech 2,5 x 50 cm, sloupec se vymývá ze začátku směsí benzenu a hexanu v poměru 1 : 1, načež se postupně snižuje množství hexanu tak dlouho, až se sloupec vymývá 100% benzenem, čímž se získá ve výtěžku 38 % 4,67 g 3-fenyl-4-(4-methoxybenzoyl)-1,2-dihydronaftalenu. Po překrystalování z methanolu má tento produkt bod tání 106 až 107 °C.
Analýza pro C24H20O2 vypočteno:
84,68 % C, 5,92 % H, 9,40 % O;
84,96 % C, 6,13 % H, 9,65 %; O.
Hmotové spektrum;
teoretická hodnota 340, nalezeno 340.
К 2,0 g (0,006 molu) svrchu uvedeného dihydronaftalenu v roztoku v 10 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 7,5 mmolů thioethoxidu sodného v 15 ml dimethylformamidu. Přidávání se provádí při teplotě 80 stupňů Celsia v dusíkové atmosféře, pak se směs udržuje na teplotě 80 °C ještě 15 hodin, načež se zchladí a vlije do směsi ledu a vodného roztoku chloridu amonného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátový extrakt se čtyřikrát promyje vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na olejovitou kapalinu, která se rychle chromatografuje na sloupci kysličníku křemičitého o rozměrech 5x5 cm, při použití benzenu к odstranění nečistot. Produkt se pak vymývá ethylacetátem, čímž se po odpaření ethylacetátu ve výtěžku 88 proč, získá 3-fenyl-4-(4-hydroxybenzoyl)-1,2-dihydronaftalen ve formě čiré žluté olejovité kapaliny.
Hmotové spektrum:
teoretická hodnota 326, nalezeno 326.
Směs 1,61 g (4,95 mmolu) svrchu uvedeného produktu v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se po kapkách přidá ke 20 ml dimethylformamidu s obsahem 119 mg (4,95 mmolu) hydridu sodíku a čerstvě destilovaného l-chlor-2-pyrrolidinethanu. Přidávání se provádí v dusíkové atmosféře, přičemž teplota se udržuje na hodnotě 10 °C. Jakmile se přestane vyvíjet plyn, zahřeje se směs na 80 °C na 2 hodiny. Pak se směs vlije do vody a vodná směs se extrahuje etherem. Ethěrický extrakt se 5x promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Etherová vrstva se oddělí filtrací a odpaří na šedě zbarvenou olejovitou kapalinu, která se chromatografuje na sloupci kysličníku křemičitého o rozměru 5x5 cm, přičemž se užívá směsi ethylacetátu a methanolu, v níž se postupně zvyšuje podíl methanolu až na 100%, čímž se získá ve výtěžku 56 % 1,18 g 3-fenyl-4-[ 4-(2-pyrrolidinethoxy) benzoyl 1 -1,2-dihydronaftalenu.
Hmotové spektrum:
teoretická hodnota 423, nalezeno 423.
Produkt se převede na odpovídající citrát působením 0,59 g kyseliny citrónové v 50 ml horkého acetonu. Výsledná směs se odpaří dosucha a odparek se 15 hodin míchá s etherem, čímž vznikne citrát, který se suší ve vakuu. Ve výtěžku 53 % se získá 1,62 g výsledné látky o bodu tání 89 až 93 °C.
Analýza pro C33H37NO9 . 1/2 H2O vypočteno:
67,34 % C, 6,13 % I-I, 2,25 % N; nalezeno:
67,06 % C, 6,41 % H, 2,66 % N.
Příklad 4
Výroba citrátu l-[4-(2-pyrrolidinethoxy)benzoyl ] -2-fenylnaf talenu
К 30 ml dioxanu se přidá 1,90 g (5,58 mmolu) 3-fenyl-4-(4-methoxybenzoyl)-1,2235057
-dihydronaftalenu, připraveného podle příkladu 3 a 2,00 g (8,81 mmolu) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonu. Výsledná směs se zahřívá 12 hodin na bod varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Pak se směs zchladí a odpaří dosucha. K odparku se přidá voda a ether, etherová vrstva se oddělí a promyje se 5 x 20 ml 5 N hydroxidu sodného a pak vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem horečnatým a odpaří, čímž se získá 1,9 g v podstatě čistého l-(4-methoxybenzoyl)-2-fenylnaftalenu ve formě zelené olejovité kapaliny.
Při použití v podstatě stejného způsobu demethylace jako v příkladu 3 se působí na 1,83 g (5,41 mmolu) takto získaného proproduktu thioethoxldem sodíku, čímž se ve výtěžku 80 % získá 1,40 g l-[4-hydrcxy-benzoyl)-2-fenyl.naftalenu o bodu tání 204 až 205 °C.
Analýza pro C23H16O2 vypočteno:
85,16 % C, 4,97 % H, 9,86 % O; nalezeno:
84,99 % C, 5,12 % II, 9,58 % O.
K 10 ml dimethylformamidu se přidá 1,25 gramů ' (3,86 mmolu) svrchu uvedeného produktu. Výsledná směs se přidá při teplotě 10 °C ke směsi 20 ml dimethylformamidu, 120 mg (5,0 mmolu) hydridu sodíku a 800 mg l-chlor-2-pyrrclidinethanu. Jakmile se přestane vyvíjet plyn, zahřívá se směs 3 hodiny na 80 °C. V průběhu této doby dojde k vysrážení chloridu sodného, směs se pak zchladí a odpaří dosucha. Výsledný odparek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody. Ethylacetátová vrstva se oddělí a promyje se 5 x 25 ml vodného roztoku chloridu sodného. Pak se ethylacetátový roztok vysuší a odpaří, čímž se ve výtěžku 100 % získá 1,62 g l-[ 4-(2-pyrrclidinethoxy) benzoyl jTfenylnaftalenu ve formě žluté olejovité kapaliny.
Takto získaná volná látka se převede na odpovídající citrát způsobem podle příkladu 3, přičemž se užije 0,811 g hydrátu kyseliny citrónové. Stáním přes noc se získá ve formě amorfní pevné látky výsledný produkt, který má po krystalizací z etheru bod tání 105 až 108 °C.
Analýza pro C^H^NOg. H2O vypočteno:
65,55 % C, 5,90 % H, 2,22 '%: N; nalezeno:
66,90 % C, 5,85 % H, 2,25 % N.
Příklad 5
Výroba, citrátu 3-(4-methoxyf enyl )-4-(4-( 2-pyrrolidinethoxy) benzoyl ] -7-methoxy-l,2-dihydronaftalenu
K roztoku 50 g (0,24 molu) p-methoxyfenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti 30,2 g (0,08 molu) 1- (p-benzyloxybenzoyl )-6-me thoxy-2-tetralonu v roztoku tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se směs zahřeje na 45 °C.
Analýzou vzorku preparativní chromatografií je možno prokázat nepřítomnost výchozí látky. Směs se vlije do vodného roztoku chloridu amonného a vzniklý roztok se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový extrakt se promyje, vysuší a odpaří. Výsledný odparek se · rozpustí v benzenu a přidá se katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové. Směs se míchá při · teplotě místnosti tak dlouho, až preparativní chromatografle reakční směsi prokáže nepřítomnost jakéhokoli meziproduktu typu karbinolu. Směs se pak promyje vodou, vysuší a odpaří dosucha. Odparek se chromatografuje na 1 kg kysličníku hlinitého při použití 6 litrů benzenu. Produkt se vymývá směsí benzenu s 2 % ethylacetátu. Výsledný produkt 3-(4-methoxyfenyl)-4- (4-benzyloxybenzoy i )-7-methoxy-l,2-dihydronaf talen se získá ve formě olejovité kapaliny.
Analýza pro C32H28O4 vypočteno:
80,65 '% C, 5,92 % H, 13,43 % O; nalezeno:
80,96 % C, 5,91 % H, 13,61 % O.
Ke 150 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 5,4 g (0,011 molu) svrchu uvedeného dihydronaftalenu. Ke směsi se přidá 30 ml dimethylformamidu s obsahem 0,5 molu thioethoxidu sodíku. Výsledná směs se zahřívá v dusíkové atmosféře na teplotu 90 stupňů Celsia. Průběh reakce se sleduje preparativní chrcmatografií. Po skončení reakce se reakční směs vlije do vodného· roztoku chloridu amonného. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový extrakt se oddělí, promyje, vysuší ' a zahustí na olejovitou kapalinu, která se chromatografuje na kysličníku křemičitém při použití benzenu jako elučního činidla.
Frakce, které obsahují jako výsledný produkt 3- [ 4-methoxyf enyl) -4- (4-hydroxybenzoyl)-7-methoxy- 1,2 сИЪ.ydronaftalen se slijí a odpaří dosucha, čímž se získá 3,3 g žluté olejovité kapaliny, která se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Směs 3,2 g svrchu uvedeného produktu ve 150 ml dimethylformamidu s obsahem 0,25 g hydridu sodíku se zahřívá na olejové lázni 2 hodiny na teplotu 40 °C. Po této době směs zčervená. Po skončeném zahřívání se směs zchladí na teplotu místnosti, přidá se 1,2 g l-chlor-2-pyrrolidinethanu a směs se zahřívá hodinu · na teplotu 60 až 70 °C. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se vlije do velkého množství vody a vodná směs se ex235057 trahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se několikrát promyje vodou a roztokem hydrogenkarbonátu sodného. Ethylacetátová směs se pak zbaví vody síranem horečnatým a pak odpaří dosucha, čímž se získá 3,2 g světle žluté olejovité kapaliny.
Tato kapalina se čistí chromatografií na kysličníku křemičitém při použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 3,0 gramů 3- (4-methoxyfenyl)-4-[ 4- (2-pyrrolidimethoxy) benzoy 1 ] -7-methoxy-l,2-dihydronaftalenu. Svrchu uvedená volná látka v množství 2,9 g se rozpustí ve 150 ml acetonu a přidá se 1 ekvivalent kyseliny citrónové v roztoku v horkém acetonu. Směs se udržuje 3 dny na teplotě 0 °C, produkt presto nekrystalizuje. Reakční směs se odpaří a odparek se rozpustí v malém množství acetonu, přidá se 500 ml ethyletheru a výsledná směs se míchá přes noc. Vykrystalizován produkt se oddělí filtrací a usuší ve vakuu, čímž se získá 3,2 g výsledné látky.
Analýza pro C37H41NO11 vypočteno:
65,77 % C, 6,12 % H, 2,07 % N; nalezeno:
65,54 % C, 6,10 % H, 2,28 % N.
Sloučeniny obecného vzorce I byly zkoumány na krysách na svou účinnost proti plodnosti při podání před a po připuštění samic.
Při testu na účinek proti plodnosti před připuštěním bylo 50 mladých dospělých krysích samic o váze 200 až 230 g, až dosud chovaných odděleně od samců rozděleno na 10 skupin po 5 samicích. Jedna skupina byla kontrolní, ostatních 9 bylo experimentálních. Každé z pokusných skupin byla podána zkoumaná látka v určité dávce. Pro tento účel byla účinná látka smísena s kukuřičným olejem tak, aby denní dávka byla obsažena v 0,1 ml tohoto oleje. Toto množství bylo každé kryse podáno podkožně. Kontrolní skupině byl podán pouze kuku řičný olej. Podávání kukuřičného oleje a směsi kukuřičného о1е3е se zkoumanou látkou bylo prováděno denně po dobu 15 dnů. 5. dne byli přidáni do každé skupiny samic 2 dospělí krysí samci o váze alespoň 250 g a ve skupinách byli ponechání až do 15. dne, kdy byli od pokusných skupin opět odděleni. Každá skupina samic byla po dalších 7 dnech usmrcena a krysy byly zkoumány na přítomnosti životaschopných nebo vstřebávajících se zárodků.
Těhotenský index je počet zvířat s životnými plody v poměru к počtu zvířat ve skupině. Látka je účinná v případě, že tento index je 0/5 nebo 1/5. Poměr 2/5 představuje hraniční hodnotu, při vyšší hodnotě je sloučenina zcela neúčinná.
Při testu na účinnost sloučeniny podle vynálezu po připuštění samic byly použity krysí samice o váze alespoň 200 g, které byly až dosud chovány odděleně od samců. Tyto krysy byly umístěny se samcem a byly denně zkoumány tak, aby bylo možno zjistit přítomnost spermatu v pochvě krys. Pak bylí samci odstraněni a účinná látka byla podávána denně 11 dní. 12. dne byly krysy usmrceny a zkoumány na přítomnost životaschopných nebo vstřebávajících se zárodků.
Těhotenský index se vyjadřuje počtem těhotných zvířat na počet zvířat ve skupině. Protože všechny krysy byly připuštěny, jsou hodnoty pro kontrolní skupinu vysoké. Z tohoto důvodu se při 50% poklesu již usuzuje na značnou účinnost zkoumané látky.
Mimoto se udává celkový počet životaschopných plodů a celkový počet plodů, které se vstřebávají jako údaj o plodnosti a o implantaci. Pokud jde o kontrolní skupiny, je obvyklý počet životaschopných plodů 11 nebo 12, jakékoli snížení počtu je známkou účinnosti zkoumané látky.
V následující tabulce je udána účinnost sloučenin obecného vzorce I proti plodnosti.
Tabulka
Účinnost proti plodnosti
Ol Ol от 1 Ol
X E Я
o I CJ I ω I O II ω 1
1 Я 1 Ol 1 Ol II Я Г Ί 1 Ol Д
o 1 CJ 1 o 1 1 o 1
CQ cd я 4d 'cd O я 'cd
cd > cd > cd > cd
ri o ri o q g G О Д
Он .s К S a ,s к
ri Ό ri Ό 3 S ri Ό ri
Д Д X o 2 ω Д
СЛ Q СЛ o ω r . о

Claims (5)

1. Způsob výroby aroylfenylnaftalenových derivátů obecného vzorce I kde
X znamená skupinu —CH2—CH9— nebo —CH=CH—
R znamená atom uhlíku nebo methoxyskupinu,
Ri znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu a
Rž a Rs tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinový zbytek a citrátů těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci substituovaný tetralen obecného vzorce II kde
R má svrchu uvedený význam a
Y znamená methoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo skupinu r2 \
N—CH2—CH2—O—
Rb kde
R2 a R3 mají svrchu uvedený význam, s fenylmagnesiumbromidem obecného vzorce III kde
Rt má svrchu uvedený význam, popřípadě se uvede v reakci takto získaný produkt, v němž Y, R a Rt mají svrchu uvedený význam s 2,3-dichlo-5,6-dikyano-l,4-benzochinonem při teplotě 50 až 100 °C za vzniku odpovídajícího produktu obecného vzorce III“ v němž R a R, mají svrchu uvedený význam a Y znamená methoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu a tento produkt se uvede v reakci s reakčním činidlem ze skupiny pyridinhydrochloridu nebo thioethoxidu sodného za vzniku sloučenin obecného vzorce IV (IV) kde
R, Rj а X mají svrchu uvedený význam, s následnou reakcí s l-chlor-2-aminoethanem obecného vzorce V r2 /
Cl—CH2—CH2—Ν (V) \
R3 kde
R2 a R3 mají svrchu uvedený význam, a popřípadě s následnou reakcí s kyselinou citrónovou.
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 3-(4-methoxyf enyl ] -4-[ 4- (2-pyrrolidinethoxy )-benzoyl ]-l,2-dihydronaftalenu nebo jeho citrátu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci l-(4-methoxybenzoyl)-2-tetralon s 4-methoxyfenylmagnesiumbromidem s následnou reakcí s thioethoxidem sodným a pak s l-chlor-2-pyrrolidinethanem a popřípadě ještě s kyselinou citrónovou.
3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 3-fenyl-4- [ 4- (2-pyrrolidinethoxy j benzoyl ] -1,2-dihydronaftalenu nebo jeho citrátu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci l-(4-metoxybenzoylj-2-tetralon s fenylmagnesiumbromidem s následnou reakcí s thioethoxidem sodným a pak s l-chlor-2-pyrrolidinethanem a popřípadě ještě s kyselinou citrónovou.
4. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 1- [ 4- (2-pyrrolidinethoxy) benzoyl ] -2-f enylnaftalenu nebo jeho citrátu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci l-(4-methoxybenzoyl)-2-tetralon a fenylmagnesiumbromidem s následnou reakcí s 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-benzochinonem, a pak s thioethoxidem sodíku, pak l-chlor-2-pyrrolidinethanem a popřípadě ještě s kyselinou citrónovou.
5. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 3-(4-methoxyfenyl) -4- [ 4- (2-pyrrolidinethoxy} benzoyl ] -7-methoxy-l,2-dihydronaftalenu nebo jeho citrátu, vyznačující se tím, že se uvede v reakci l-(4-benzyloxybenzoyl)-6methoxy-2-tetralon s 4-methoxyfenylmagnesiumbromidem, pak s thioethoxidem sodným a pak s l-chlor-2-pyrrolidinethanem a popřípadě ještě s kyselinou citrónovou.
CS766971A 1975-10-28 1976-10-28 Method of arylphenylnaphtalen derivatives production CS235057B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62599175A 1975-10-28 1975-10-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS235057B2 true CS235057B2 (en) 1985-04-16

Family

ID=24508491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS766971A CS235057B2 (en) 1975-10-28 1976-10-28 Method of arylphenylnaphtalen derivatives production

Country Status (30)

Country Link
JP (1) JPS6045191B2 (cs)
AR (1) AR214622A1 (cs)
AT (1) AT346321B (cs)
AU (1) AU509372B2 (cs)
BE (1) BE847716A (cs)
BG (1) BG27555A3 (cs)
CA (1) CA1078834A (cs)
CH (2) CH624398A5 (cs)
CS (1) CS235057B2 (cs)
DD (1) DD127460A5 (cs)
DE (1) DE2646213C2 (cs)
DK (1) DK484776A (cs)
ES (1) ES452735A1 (cs)
FR (1) FR2329264A1 (cs)
GB (1) GB1561687A (cs)
GR (1) GR61816B (cs)
HU (1) HU175227B (cs)
IE (1) IE43641B1 (cs)
IL (1) IL50772A (cs)
MX (1) MX4291E (cs)
NL (1) NL187164C (cs)
NZ (1) NZ182421A (cs)
PH (1) PH14538A (cs)
PL (2) PL111987B1 (cs)
PT (1) PT65752B (cs)
RO (1) RO70755A (cs)
SE (1) SE428689B (cs)
SU (2) SU791220A3 (cs)
YU (1) YU262276A (cs)
ZA (1) ZA766439B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179558A (en) * 1978-01-30 1979-12-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Naphthalenone derivatives and analogs
DE3121175A1 (de) * 1981-05-27 1982-12-16 Klinge Pharma GmbH, 8000 München Erythro-1,2,3-triphenyl-1-pentanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPH0717589B2 (ja) * 1990-01-22 1995-03-01 ファイザー製薬株式会社 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA1078834A (en) 1980-06-03
PH14538A (en) 1981-09-24
HU175227B (hu) 1980-06-28
CH624398A5 (en) 1981-07-31
JPS5253845A (en) 1977-04-30
CH624376A5 (en) 1981-07-31
IL50772A0 (en) 1976-12-31
AU509372B2 (en) 1980-05-08
GB1561687A (en) 1980-02-27
NL187164B (nl) 1991-01-16
IL50772A (en) 1980-11-30
NL187164C (nl) 1991-06-17
DE2646213A1 (de) 1977-05-12
PT65752A (en) 1976-11-01
NZ182421A (en) 1978-11-13
JPS6045191B2 (ja) 1985-10-08
PT65752B (en) 1978-04-20
ES452735A1 (es) 1978-01-01
IE43641B1 (en) 1981-04-22
SE428689B (sv) 1983-07-18
BE847716A (fr) 1977-04-28
PL104551B1 (pl) 1979-08-31
YU262276A (en) 1982-05-31
BG27555A3 (en) 1979-11-12
SU791220A3 (ru) 1980-12-23
IE43641L (en) 1977-04-28
ZA766439B (en) 1978-06-28
SE7611953L (sv) 1977-04-29
FR2329264A1 (fr) 1977-05-27
DK484776A (da) 1977-04-29
RO70755A (ro) 1981-01-30
AU1900476A (en) 1978-05-04
FR2329264B1 (cs) 1978-11-17
AT346321B (de) 1978-11-10
DE2646213C2 (de) 1987-02-12
GR61816B (en) 1979-01-22
DD127460A5 (cs) 1977-09-28
NL7611974A (nl) 1977-05-02
SU818476A3 (ru) 1981-03-30
PL111987B1 (en) 1980-09-30
AR214622A1 (es) 1979-07-13
ATA800576A (de) 1978-03-15
MX4291E (es) 1982-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4230862A (en) Antifertility compounds
CA1090795A (en) 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes and their 1-oxides
IL28643A (en) History 1 - Phenyl - 2 - Aminoethanol
US4323707A (en) Antifertility compounds
US3960911A (en) Ferrocene compounds and preparation
US3205136A (en) Antidepressant phenyloxyalkylamines
JPH0227326B2 (cs)
US3940407A (en) β-Adrenergic blocking agents in the 1,2,3-thiadiazole series
CS235057B2 (en) Method of arylphenylnaphtalen derivatives production
US4075223A (en) Novel antifertility agents
US4400543A (en) 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes
USRE28939E (en) 3-Aminoindazole derivatives
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
KR800000942B1 (ko) 아로일-페닐나프탈렌 유도체의 제조방법
KR800000943B1 (ko) 아로일-페닐나프탈렌 유도체의 제조방법
US4283404A (en) Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents
HU184791B (en) Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole
US4454136A (en) Substituted benzopyranotriazoles and antiallergic use
JPS58177992A (ja) イソキサゾ−ル−〔５，４−ｂ〕−ピリジン類
KR800000145B1 (ko) 새로운 항 수정제의 제조방법
GB2142024A (en) Terphenyl derivatives
US4108896A (en) Anthracene derivatives
CA1055527A (en) Processes for the preparation of benzobicycloalkene amines and related compounds
US3983124A (en) Fluorene compounds
CH646135A5 (fr) Derives d'acides alpha-((aminomethylhydroxybenzoyl)-4-phenoxy disubstitue) alcanoiques et composition pharmaceutique les contenant.