CS234043B2 - Způsob Výroby derivátů piperidinu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká Způsobu výroby nových derivátů piperidinu, zejména piperidinomočovin, tiotnočovin a guanidinů, které vykazují farmaceutickou účinnost, zejména psychotropní účinnost při standardních farmákologických testech a mohou být perspektivně použitelné jako antidespresantý. Obecně jsou tyto sloučeniny specifickými inhibitory opětovného příjmu 5-hydroxytryptaminu in vitro a in vivo a mohou proto být též vhodné pro jakákoliv jiná terapeutická použiti, kde takováto farmakologioká Specifičnost může být žádoucí. Vynález zahrnuje též přípravu edičních solí s kyselinami a kvarterních amoniových solí sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, kteréžto sloučeniny lze popsat obecným vzorcem I

Description

Vynález se týká Způsobu výroby nových derivátů piperidinu, zejména piperidinomočovin, tiotnočovin a guanidinů, které vykazují farmaceutickou účinnost, zejména psychotropní účinnost při standardních farmákologických testech a mohou být perspektivně použitelné jako antidespresantý. Obecně jsou tyto sloučeniny specifickými inhibitory opětovného příjmu 5-hydroxytryptaminu in vitro a in vivo a mohou proto být též vhodné pro jakákoliv jiná terapeutická použiti, kde takováto farmakologioká Specifičnost může být žádoucí.

Vynález zahrnuje též přípravu edičních solí s kyselinami a kvarterních amoniových solí sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, kteréžto sloučeniny lze popsat obecným vzorcem I

Ar-Y-CHR⁹-(CHR²)n·

-ONR¹ CXN - ZR (I), kde přeruěovaná čára znamená případnou vazbu,

234043 2

Ar znamená kruhový zbytek obecného vzorce la

kde

Q znamená kyslík, síru, skupinu -CR^=CR⁸- nebo -N=CR⁸- nebo -N=N-, a každý ze symbolů R^, R³, R⁸, jakož i R? a R⁸, znamená vodík, halogen, alkylovou skupinu a 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyiovou skupinu se 2 až 6, s výhodou 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až b, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, eminoskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, acylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo sulfonylovou skupinou, dále alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou l až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu nebo hydroxyskupinu, a popřípadě bu3 symboly R⁴ a R³, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, nebo symboly R⁸ a R⁸, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, znamenají společně s atomy uhlíku, na něž jsou vázány, též nekondenzovaný pěti- nebo Šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh obsahující jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru, popřípadě substituovaný jedním nebo několika výše uvedenými substituenty,

R znamená výše uvedenými substituenty popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek nebo- cykioaljcylový zbytek s 5 ež 7 atomy uhlíku, přičemž heteroarylový zbytek obsahuje jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru,

3 9 každý ze symbolů R , R , R^J a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená 0 nebo 1,

X znamená kyslík =0, síru =S, nebo iminoskupinu -NH,

Y znamená kyslík -0- nebo přímou vazbu a

Z znamená karbonylovou skupinu -CO- nebo metylenovou skupinu -CH^-, přičemž když Ar znamená nesubstituovaný fenylový zbytek a R^ znamená vodík, pak Y znamená kyslík -0-, nebo když Z znamená metylovou skupinu -CH„- a Ar znamená popřípadě substituovaný fenylový nebo pýridyl-ový “Zbytek, pak R znamená vodík.

Příklady substituované aminoskupiny zahrnují skupiny, jako je alkyl- nebo dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylaminoskupina, například alkylkarbonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ureidoeminoskupina nebo sulfonylaminoskupina, například alkylsulfonamidoskupinu nebo dialkylsulfonylamihoskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí.

Příklady alkylových skupin jsou metylová, etylové, n-propylová, isopropylová, terc.butylová, neopentylová a n-hexylová skupina. Příklady alkoxyskupin jsou metoxyskupina, etoxyskupina, isopropoxyskupinB, butoxyskupina a hexosyskupina. Příklady cykloalkylových skupin jsou cyklohexylová a cyklopentylová skupina.

Příklady alkylaminoskupiny a dialkylaminoskupiny jsou metylarainoskupina, etylaminoskupina, diraetylaminoskupina, isopropylaminoskupina a butylaminoskupina.

Příklady alkenylových skupin jsou vinylová skupina, propenylová skupina, but-1-enylová skupina a but-2-enylová skupina.

Příklady helogenalkylových skupin jsou chloretylová a trifluormetylová skupina,

Příklady alkoxykarbonylových skupin jsou metoxykarbonylová a etoxykarbonylová skupina.

Výhodnými halogenovými substituentý jsou chlor a brom*

Příklady skupiny Ar, kde Q znamená kyslík nebo síru, jsou zbytky vzorců

zejména furan-2-yl, tiofen-2-yl, behžů [b]furan-3-yl, benžo [b]tiofen-3-yl. Příklady Ar, kde Q znamená skupinu -CíJ = GR -, jsou

Příklady Ar, kde Q znamená skupinu -N = CR⁸-, jsou n®

R·

.8

R®

FÍ

Příklady Ar, když symbol Q znamená skupinu -N=N-, jsou

,R

.6

Znamená-li symbol Ar monosubstituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek, pak jím může být například 4-tero.butylfenylový, 4-kumenylový, 4-n-butoxyfenylový, 4-nitrofenylový, 4-dimetylaminofenylový, 3-vinylfenylový, 3-metylpyrid-2-ylový, 4-metylpyrid-2-ylový, 4-raetylpyrid-3-ylový, 4-ehlorpyrid-2-ylový, 2-metylpyrid-4-ylový nebo 2-brompyrid-4-ylový zbytek.

Znamená-li symbol Ar vícekrát substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek, pak jím může být například 3,4-dichlorfenylový zbytek, 3,4,5-trimetylfenylový zbytek, 3,4,5-trimetoxyfenylový zbytek, 3,4-dichlor-2-metylfenylový zbytek, 2,3-dietylfenylový zbytek, 3-metyl-4-vinylfenylový zbytek, 2,4-dichlorpyrid-6-ylový zbytek nebo 2,4-dimetylpyrid-6-ylový zbytek.

Příklady významu symbolu Ar, když tento znamená fenylový zbytek s nekondenzovaným pěti nebo šestičlenným karboeyklickým nebo heterocyklickým kruhem, jsou neft-1-ylový zbytek, naft-2-ylový zbytek, benzo [i ,4j-dioxan-6-ylový zbytek, 3,4-metylendioxyfenylový zbytek, 1,2,3,4-tetrahydronaft-6-ylový zbytek, 1 ,4-dihydro-naft-6-ylový zbytek, benzo £bjtiofen-6-ylový zbytek, indol-6-ylový zbytek, benzo [bJfuran-6-ylový zbytek, chinol-6-ylový zbytek a ohinol-5-ylový zbytek.

Příklady významu symbolu Ar, když znamená pyridylový zbytek s nekondenzovaným pětičlenným nebo šestičlenným karboeyklickým nebo heterocyklickým kruhem, jsou chinol-4-ylový zbytek, chinol-2-ylový zbytek, 5,6,7,8-tetrahydrochinol-4-ylový zbytek nebo 5,6,7,8-tetrahydroohinol-2-ylový zbytek. Příklady takovýchto skupin, jsou-li substituovány na nekondenzovaném kruhu, jsou 6-metoxynaft-2-ylový zbytek, 7-metoxy-naft-2-ylový zbytek a 4-metyl-naft-2-ylový zbytek. Výhodné heterocyklioké skupiny ve významu symbolu Ar s nekondenzovanými heterocyklickýrai kruhy obsahují jako heteroatom, popřípadě heteroetomy, kyslík, dusík nebo síru.

Příkladem skupin ve významu symbolu R jsou orylové zbytky, jako je fenylový zbytek, který může být popřípadě substituován například substituenty, uvedenými ve významu symbolu Η¹*, j_ako je například metylová skupina (např. 4-metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, nitroskupina (například 3- nebo 4-nitroskupina), hydroxyskupina (například 4-hydroxyskupina), metoxyskupina, etoxyskupina, fluor, brom nebo chlor (například 3,4-dichlor-). Heteroarylové zbytky ve významu symbolu R zahrnují tienylový (například tien-2-ylový) zbytek, furylový (například fur-2-ylový) zbytek a pyridylový (například pyrid-2-ylový) zbytek, kteréžto zbytky jsou popřípadě substituovány, jak výše popsáno pro fenylový zbytek ve významu symbolu Ar.

Výhodnými významy symbolu Ar jsou fenylový zbytek, substituovaný alespoň jednou alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, nspříklad 4-etylfenylový,

3,4-dimetylfenylový nebo 3,4-dimetoxyfenylový zbytek; dále fenylový zbytek s nekondenzovaným pěti- nebo šestičlenným karbocyklickým kruhem, například naft-1-ylový a naft-2-ylový zbytek, kteréžto zbytky jsou popřípadě substituovány alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, trifluormetylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou (například metylaminoskupinou), dialkylaminoskupinou (například dimetylaminoskupinou) s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo kyanoskupinou.

z

Výhodně symbol n znamená O, symbol R znamena vodík nebo metylovou skupinu a symbol R¹ znamená vodík. Výhodným významem symbolu X je kyslík.

S výhodou symbol Z znamená skupinu -CO- a symbol R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze 4 alkoxyskupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, například metoxyskupinou.

Symbol Y výhodně znamená přímou vazbu.

Znamená-li symbol Z metylenovou skupinu -CHg-, znamená R s výhodou fenylový zbytek.

Výhodnými sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu jsou:

1-benzoy1-3-^1-naft-2-y1-metyl)piperid-4-yl]močovina,

-benzoyl-3-p -(naft-1 -ylmetyl)piperid-4-yl3 močovina ,

-benzoyl-3-[j -(4-isopropylbenzyl)piperid-4-ylJ močovina,

-benzoyl-3-p -(5,6,7 ,8-tetr8hydroneft-2-yl-metyl)piperid- 4-yl] močovina,

-benzoyl-3-p -(3,4-dimetylbenzyl)piperid-4-yl] močovina,

-benzoyl-3-[j -indan-5-yl-metyl)piperid-4-yl] močovina,

1-benzoyl-3-[]^l-(1-/naft-2-yl/etyl)piperid-4-yl]močovina a

-benzoyl-3-^1 -(4-etylbenzyl)piperid-4-yl] močovina.

Příklady adičních solí s kyselinami jsou takové sloučeniny, které jsou připraveny ze použití anorganických a organických kyselin, zejména farmaceuticky vhodných kyselin, jako jsou hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, nitrát, fosfát, sulfonát (například metansulfonát a p-toluensulfonát), acetát, maleát, citrát, fumarát, tartrát, malonát a formiát).

Sloučeniny obecného vzorce I byly zkoušeny na psyohotropní účinnost, která byla hodnocena podle jejich schopnosti inhibovat hyperaktivitu vyvolanou p-chloramfetaminem a/nebo podle jejich schopnosti inhibovat příjem 5-hydroxytryptaminu v tenkých mozkových preparátech.

Pro zjištění schopnosti těchto sloučenin, inhibovat hyperaktivitu vyvolanou p-chloramfetaminem, bylo použito níže popsaného testu.

Třem skupinám po čtyřech samičkách myší (o hmotnosti 20 až 24 g) se podají perorálně zkoumané sloučeniny (50 mg/kg) a čtvrtá skupina obdrží příslušné množství nosiče. Po 30 minutách se všem pokusným zvířatům interperitoneálně aplikuje 20 mg/kg p-chloramfetaminu. Myši se pak po skupinách ihned přenesou do pravoúhlých klecí z plastického materiálu, opatřených zařízením na sledování pohybové aktivity: Pohybové aktivita zvířat se zaznamenává po dobu 10 až 30 minut po podání p-chloramfeteminu. Tento postup se pak ještě třikrát opakuje, takže při jednom pokusu se použije čtyř skupin myší a každé zařízení pro sledování aktivity se použije střídavě při všech pokusech. Inhibice hyperaktivity vyvolané p-chloramfetaminem se vypočte podle vztahu:

kde

C znamená průměrnou aktivitu kontrolních skupin v intervalu 10 až 30 minut po podání parachloramfetaminu a

T znamená průměrnou aktivitu ošetřených skupin v intervalu 10 až 30 minut po podání parachloramfetaminu.

Tohoto testu se používá jako sítové zkoušky in vlvo pro zjištění inhibitorů příjmu 5-hydroxytryptaminu.

Sloučeniny skýtající inhibici větší než 50%, se povyžují za obzvlášl významné. Při uvedeném testu byly shledány obzvlášt účinnými tyto sloučeniny:

Sloučenina

Inhibice hyperaktivity, vyvolané p-chloramfetaminem (%)

1-benzoyl-3-[j-(naft-2-yl-metyl)piperid-4-yl] močovina 67,5 % i-benzoyl-3-[j-(naít-l-yl-metyl )piperid-4-yl] močovina 56,4 % .-benzoy’-3-£1-(4-isopropylbenzyl)piperid-4-yl[močovino 49 % i -betiZoyl-3-[l-5,6,7 ,8-tetrahydro-naf t-2-yl-metyl)pipei’id-4-yl] močovina 69,4 % 73,5 %

1-benzoyl-3-['-(3,4-dimetylbenzyl)piperid-4-yljmočovina 68,9 %

1-benzoyl-3-[i-(indan-5-yl-metyl)piperid-4-yl3močovina 59,3 %

1-benzoyl-3-[l-(1-noft-2-yl)etyl piperid-4-ylJ močovina 71,7 %

1-benzoy 1-3-[i-(4-etylbenzyl)piperid-4-ylJ močovina 72,9 %

Schopnost sloučeniny obecného vzorce I, inhibovat příjem 5-hydroxytryptaminu preparáty mozkové tkáně, byla zkoušena tímto postupem:

Vliv zkoumané sloučeniny na neuronální příjem 5-hydroxytryptaminu preparáty mozkové kůry, připravenými z mozku krysy, se zjištuje metodou popsanou Snyderem, Greenem a Hendleyem, Kinetika akumulace H^-norep-inefrinu preparáty mozkové tkáně z různých částí mozku krysy (J. Pharm. exp. Therap. 164 str. 90 až 102 /1968/). Touto metodou se získají křivky, znázorňující závislost účinku testované sloučeniny a standardu (imipraminu) na koncentraci. Účinnost testované sloučeniny je vyjádřena v poměru k účinnosti imipraminu. Je tedy účinnost testované sloučeniny dána vztahem:

molární koncentrace imipraminu, skýtající 50% inhibici příjmu 5-hydroxytryptaminu molární koncentrace zkoumané sloučeniny, skýtající 50% inhibici příjmu o-hydroxytryptaminu

Sloučeniny, jimiž se nedosáhne 50% inhibice, se považují za neúčinné

Při takovémto testu byla jako obzvlášť účinná zjištěna 1-benzoyl-3-[l-(nsft-2-yl-metyl)piperid-4-yΪ]močovina, která měla 8,8násobnou účinnost ve srovnání s imipraminem (účinnost = 1,0).

In vivo byla inhibice příjmu 5-hydroxytryptaminu, vyvolaná sloučeninami podle vynálezu, zjišťována postupem zahrnujícím syndrom chování pokusných zvířat, vyvolaný 5-hydroxy-L-tryptofanem. U myší, jimž se aplikuje velká dávka 5-hydroxy-L-tryptofanu, se projevuje syndrom chování, spočívající v třesu, abdukci zadní tlapy, v boční naklánění hlavy a v dupání předními tlapami. Kromě těchto příznaků se u krys rovněž projevuje škubání hlavou a krouživé pohyby hlavou.

Při níže popsaných pokusech bylo předpokládáno, že tento syndrom je přítomen, jestliže se u myší vyskytnou alespoň 3 a u krys alespoň 4 z těchto příznaků. Obdrží-li pokusná zvířata malou dávku 5-hydroxy-L-tryptofanu, která sama nevyvolá uvedený syndrom, je možno jej vyvolat předchozí aplikací inhibitorů příjmu 5-hydroxytryptaminu. Je tedy možno tohoto testu použít jako indikace inhibice příjmu 5-hydroxytryptaminu in vivo.

a) Test pro zjištění závislosti na velikosti dávky u myší

U každé dávky se použije skupin 12 (2 podskupiny po 6) samiček myší (o hmotnosti v rozmezí 18 až 22 g), přičemž po dobu trvání pokusu je každá skupina chována odděleně v samostatné kleci. Myši obdrží perorálně bu5 zkoumanou sloučeninu nebo nosič (0,5 %

HPMC), a pek, po 30 minutách, obdrží intraperitoneálně prahovou dávku (80 mg/kg) 5-hydroxy-L-tryptofanu a jsou umístěny do perspexových válcovitých nádob o průměru 30 cm.

Po uplynutí dalších 20 minut se u myší 5 minut sleduje, zda je uvedený syndrom přítomen či nikoliv.

Metodou Litchfielda a Wileoxona, J. Pharm. Exp. Ther. 96. str. 99 až 113 (1949), se vypočte dávka, která vyvolá syndrom u 50 % myší.

b) Test pro zjištění závislosti na velikosti dávky u krys

Skupinám 6 samečků krysy (o hmotnosti 150 g) se palikuje zkoumaná sloučenina suspendovaná v HPMC. Po 30 minutách se intraperitoneálně aplikuje 5-hydroxy-L-tryptofan (70 mg/kg) a zjišťuje se počet příznaků u 1 krysy mezi 20 a 35 minutou po aplikaci 5-hydroxy-L-tryptofanu. Provede se lineární regresní analýza výsledků a z ní se vypočte hodnota ED^q.

Výsledky, zjištěné pro 1-benzoyl-3-['-(naft-2-yl-metyl)piperid-4-yl3močovinu a pro antidepresant (clomipramin) jsou tyto:

Sloučenina	Hodnoty Εβ^θ pro potencializaci syndromu vyvolaného 5-hydroxy-L-tryptaminem u
myší (mg/kg p. o.)	krys (mg/kg i. p.)
1-benzoy l-3-[j -(naft-2-y1-mety1)piperid-4-ylj močovina	7,2	5,3
clomipramin	18	39,2

sloučenino

Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I nebo jejich adičníeh solí s kyselinami nebo jejich kvarterních amoniových solí se vyznačuje tím, že se obecného vzorce II

(II), kde přerušovaná čára R, r’ , R^, X a Z mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

Ar - Y - CHR⁹ - (CHR²) - W n kde |

9

Ar, Y, H , R a n mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, a

W znamená odštěpítelnou skupinu nebo hydroxylovou skupinu, a reakce se provádí v přítomnosti niklového katalyzátoru v případě, že W znamená hydroxylovou skupinu, v ostatních případech v přítomnosti zásady nebo zahříváním v inertním rozpouštědle, a popřípadě se alkoxylová skupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I dealkyluje za vzniku hydroxylové skupiny, nebo se nitroskupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I redukuje za vzniku aminoskupiny, nebo se aminoskupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I acyluje za vzniku acylaminoskupiny, a popřípadě se získaná zásada obecného vzorce I přemění v adiční sůl s kyselinou nebo v kvarterní amoniovou sůl, nebo se adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou přemění ve volnou zásadu.

Odštěpitenou skupinou ve významu symbolu Ví může být například chlor, brom nebo jod, organická sulfonyloxyskupina, například tosyloxyskupina, mesyloxyskupina, nebo 9 2 zbytek obecného vzorce -OSOgOR, kde R znamená skupinu vzorce Ar - Y - CHic - (CHR )_n~, tj. sulfát.

Když symbol Ví znamená odštěpitelnou skupinu, provádí se reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III s výhodou v přítomnosti zásady, například uhličitanu draselného nebo trietylaminu, popřípadě se reakce provádí za zahřívání v přítomnosti inertního rozpouštědla, například toluenu.

Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IX

Ar - Y - CHR⁹ - (CHR²)_n - OH (IX), kde

9 ,

Ar, Y, K , Ran mají výše uvedeny vyznám, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II, kde X znamená kyslík* se provádí v přítomnosti katalyzátoru, například v přítomnosti niklového katalyzátoru jako je Haneyův nikl.

Jakmile se získá sloučenina obecného vzorce I, mající jako substituent reaktivní skupinu, lze tuto sloučeninu přeměnit známým postupem v jiné sloučeniny obecného vzorce I. Například v případě, že Ar znamená skupinu, mající na aromatickém jádře jako substituent alkoxyskupinu nebo arylalkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, je možno dealkylací připravit příslušnou sloučeninu obecného vzorce I, kde na skupině ve významu Ar je vázána hydroxylová skupina. 7 případě, že Ar znamená zbytek s nitroskupinou na aromatickém jádře, pak je možno redukcí (například katalytickou hydrogenací) přeměnit tuto nitroskupinu v aminoskupinu. Takovéto aminoskupiny mohou být acylovány.

Výše uvedené postupy mohou rovněž zahrnovat přeměnu adiční soli s kyselinou ve volnou zásadu nebo naopak. Kvaternizace terciárního dusíku piperidinového kruhu může být zahrnuta jako další případný stupeň, například za použití alkylhalogenidů nebo arylalkylhalogenidů s 1 až ó, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako jsou například metyljodid, popř. benzylchlorid.

Výchozími sloučeninami, použitými při výše uvedených postupech, jsou známé sloučeniny, nebo je možno je připravit analogickými postupy. Například sloučeninu obecného vzorce II, kde X znamená kyslík, je možno připravit redukcí příslušné sloučeniny obecného vzorce XIV

V- RN¹CXNHZR (XIV), například katalytickou hydrogenací. Sloučeniny obecného vzorce XIV, kde H zněměná vodík a X znamená kyslík nebo síru, je možno připravit.reakcí 4-aminopyridinu se sloučeninou obecného vzorce RZNCX. Sloučeniny obecného vzorce I nebo XIV, kde Z znamená skupinu -COa R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou i sž 4 atomy uhlíku, je možno připravit elkylací příslušné sloučeniny obecného vzorce I nebo XIV, kde R³ znamená vodík (například použitím hydridu alkalického kovu a alkylhalogenidů).

Dvě obecné reakce pro přípravu výchozích sloučenin obecného vzorce II jsou znázorněny níže uvedeným reakčním schématem:

K³

R³

kyslík

NR¹CXNHZS rzn-cxnh₂

Δ ^{; c}6^H5^CH2^N>

NR¹CXNZR katalytická hydrogenace c₆h₅ch₂n.

NR* CXNZR

HN

nr’cxnhzr (II) (II) (kde X znamená kyslík nebo síru)

Je-li to nutné, mohou při kterékoliv z výše popsaných reakci být reaktivní skupiny, obsažené jako substituenty, blokovány a později pak opět uvolněny. Například je možno aminoskupinu chránit benzyloxykarbonylovou skupinou, kterou pak lze odstranit po skoněe. í reakce za použití vodíku s pallediového katalyzátoru. Dehydropiperidinové sloučeniny obecného vzorce I (které obsahují uvedenou případnou vazbu) jsou rovněž použitelné jako meziprodukty pro přípravu piperidinů obecného vzorce I, v němž se přemění redukcí. Acylmočovinové sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž použitelné jako meziprodukty pro přípravu jiných acylmočovinových sloučenin obecného vzorce I hydrolýzou, čímž se získají močoviny obecného vzorce VI, které se pak opět acylují.

Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, jak byla výše popsána. Účinná složka může popřípadě být jemně rozmělněná. Kromě účinné složky obsahují prostředky i farmaceuticky vhodný nosič.

K přípravě farmaceutických prostředků je možno použít jakéhokoliv vhodného známého nosiče. V těchto prostředcích může nosič být tuhá látka, kapalina nebo směs tuhé a kapalné látky. Tuhé podoby prostředků zahrnují prášky, tablety a tobolky. Tuhý nosič může sestávat z jedné nebo několika látek, které mohou být rovněž sladidly, mazivy, látkami usnadňujícími rozpouštění, suspenzními činidly, pojivý nebo látkami způsobujícími rozpad tablet; může jím být rovněž zapouzdřující materiál. V prášcích je nosič jemně práškovou tuhou látkou, která je smíšena s jemně práškovou účinnou složkou. V tabletách je účinná složko ve vhodném poměru promísena s nosičem, majícím potřebné pojivé vlastnosti, a vzniklá směs je slisována na tabletu požadovaného tvaru e velikosti. Prášky o tablety s výhodou obsahují y až 99, zejména pak 10 až SO ΐ účinné složky.

Vhodnými tuhými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktoza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, metylcelulóza, natriumkarboxymetyleelulóza, nízkotající vosk a kaksové máslo. Výraz prostředek. zde zahrnuje též formulaci účinné složky se zapouzdřujícím materiálem jakožto nosičem, takže prostředek je v podobě tobolky, v níž je účinná složka (s nosičem nebo bez něho) obklopena nosičem, který je takto s ní sdružen. Podobně je tomu při použití oplatek.

Sterilní kapalné prostředky zahrnují sterilní roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry. Účinná složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky vhodném sterilním kapalném nosiči, jako je sterilně voda, sterilní organické.rozpouštědlo nebo směs těchto látek. Výhodný je kapalný nosič, který je vhodný pro parenterální injekci. V případě, že účinná složka je dostatečně rozpustná, může být rozpuštěna v normálním solném roztoku jakožto nosiči; je-li příliš nerozpustná pro tento účel, může být často rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle, například ve vodném roztoku propylenglykolu nebo polyetylenglykolu. Obecně je vhodný vodný roztok propylenglykolu, obsahující glykol v hmotnostním množství 10 až 75 %. V jiných případech, je možno prostředek připravit dispergováním jemné práškové účinné složky ve vodném roztoku škrobu nebo natriumkarboxymetylcelulózy, nebo ve vhodném oleji, například arašídovém oleji. Kapalné farmaceutické prostředky, které jsou sterilními roztoky nebo suspenzemi, je možno aplikovat intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekcí. V mnohé případech je účinná sloučenina aktivní při orální aplikaci a lze ji proto podávat v podobě kapalného nebo tuhého prostředku.

Farmaceutický prostředek je výhodně v podobě dávkovači jednotky. V takové podobě může být prostředek rozdělen na menši dávkovači jednotky, obsahující vhodná množství účinných složek; jednotková dávka může mít podobu balíčku, který obsahuje určité množství prostředku, například balíčkované prášky nebo fiály nebo ampulky. Jednotkové dávka může být upravena v tobolce, oplatce nebo tabletce, nebo jí může být vhodný počet kterékoliv z těchto balených podob. Množství účinné složky v jednotkové dávce prostředku může kolísat nebo se upravit v rozmezí 5 mg nebo méně až 500 mg nebo více podle příslušné potřeby a účinnosti účinné složky. Farmaceutické prostředky rovněž zahrnují uvedené sloučeniny samotné bez nosiče, kdy sloučeniny jsou v podobě jednotkové dávky.

1

Použité množství sloučeniny bude záviset na podané sloučenině, na vážnosti a povaze deprese a na léčeném živočichu. U velkých zvířat (o tělesné hmotnosti přibližně 70 kg) je dávka při orální aplikaci s výhodou v rozmezí přibližně 5 až 73 mg, zejména pak v rozmezí 10 až 23 mg každé čtyři hodiny, nebo jak je třeba. Při perenteráln! aplikaci je dávka s výhodou v rozmezí 2 až 35 mg podle potřeby. Ideální léčba by měla být zahájena nižšími dávkami, načež by se dávky měly zvyšovat, dokud se nedosáhne požadovaného antidepresivního účinku.

Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady.

Příklad 1

1-benzoyl-3- Ql -(naft-2-yl-metyl)piperid-é-yl] močovina

1,28 g (0,005 mol) 4-benzoylureidopiperidinu, 1,1 g (0,005 mol) 2-(brommetyl)naftalenu s 0,6 g, (0,006 mol) trietylaminu se míchá ve 25 ml dimetylformamidu 23 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá voda, vyloučená tuhá sraženina se odfiltruje a důkladně promyje vodou. Získaná,tuhá látka se suspenduje za tepla v etanolu, okyselí etanolovým roztokem chlorovodíku a pak se zahřívá,· dokud se veškerá tuhá látka nerozpustí, Z roztoku vykrystaluje v záhlaví uvedená sloučenina, která se izoluje v podobě hemihydrátu hydrochloridu, o teplotě tání v rozmezí 232 až 234 °C. Výtěžek činí 1 ,6 g.

Analýza pro. ^C24^H25^N3°2 ‘ ^HG1 * ^{1/<2 H}2° vypočteno: 66,58 % G, 6,29 % H, 9,70 % N;

nalezeno: 66,57 % C, 6,43 % H, 9,45 % N.

Příklad 2

1-benzoyl-3-[1 -(naft-1-y1-mety1)-piperidin-4-y l] močovina

0,88 g (0,005 mol) 1-chlormetylnaftalenu, 1,28 g (0,005 mol) 4-benzoylureidopiperidinu a 0,6 g trietylaminu se ve 25 ml dimetylformamidu. míchá 24 hodiny při teplotg místnosti.

Pak se přidá voda a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získaná tuhá látka se suspenduje v isopropylalkoholu a suspenze se okyselí etanolovým roztokem chlorovodíku. V záhlaví uvedená sloučenina se odfiltruje a vysuší; získá se v podobě hemihydrátu hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 185 až 186 °C. Výtěžek činí 1,2 g.

Analýza pro ^C24^H25^N3°2 * ^2θ vypočteno: 66,58 % C, 6,29 % H, 9,70 % N;

nalezeno: 66,19 % C, 6,52 % H, 9,72 % N.

Příklad 3

-benzoyl-3-[j -(4-isopropylbenzyl)piperid-4-yl] močovina

0,84 g (0,005 mol) 4-isopropylbenzylchloridu, 1,28 g (0,005 mol) 4-benzoylureidopiperidinu a 0,6 g trietylaminu se ve 25 ml dimetylformamidu míchá 24 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá voda a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získaná tuhá látka se suspenduje v isopropylalkoholu a suspenze se okyselí etanolovým roztokem chlorovodíku. Vyloučí se v záhlaví uvedená sloučenina, která se odfiltruje a vysuší. Získá se v podobě hemihydrátu hydrochloridu o teplotě tání v řozmezí 240 až 242 °C. Výtěžek činí 1 ,2 g.

Analýza pro ^C23^H29^N3°2 ’ ^HC1 * ¹^^{2 H}2° vypočteno: 65,01 % C, 7,35 % H, 9,89 % Nj nalezeno: 65,24 % C, 7,66 % H, 9,67 % N.

Příklad 4

1-benzoy1-3-[j -(6-metoxynaft-2-yl-metyl)piperid-4-yl3 močovina

0,94 g (0,005 mol) 6-metoxynaft-2-yl-metanolu se v 10 ml bezvodého benzenu zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem se 3 ml tionylchloridu. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se třikrát zpracuje benzenem, načež se odpaří. Ke zbytku se přidá 1,28 g (0,005 mol) 4-benzoylureidopiperidinu, 1,5 g (0,015 mol)'trietylaminu a 25 ml dimetylforraamidu a vzniklá reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 50 °C. Pak se roztok zfiltruje a zředí vodou. Vyloučená tuhá sraženina se promyje vodou, rozpustí v chloroformu a chloroformový extrakt se promyje vodou, načež se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se získá tuhá látka, která se suspenduje v etanolu, vzniklá suspenze se okyselí etanolovým roztokem chlorovodíku a zahřívá, dokud se veškerá tuhá látka nerozpustí. Ochlazením vykrystaluje v záhlaví uvedená sloučenina, která se odfiltruje a vysuší. Získá se v podobě hemihydrátu hydrochloridů o teplotě tání v rozmezí 243 až 244 °C. Výtěžek činí 1,3 g.

Analýza pro ^C25^H27^N3°3 ' ^HC1 ' ¹^^{2 H}2° vypočteno: 64,85 % C, 6,31 % H, 9,07 % N;

nalezeno: 64,59 % C, 6,40 % H, 8,90 % N.

Příklad 5

3-benzoyl-1-[i -(1 ,4-benzodioxan-fa-yl-metyl)piperid-4-yl3 močovina

1,55 g (9,34 mmol) 1,4-benzodioxan-6-yl-metanolu a 1 ,7 g (14,29 mmol) tionylchloridu se 3 hodiny zahřívají ve 30 ml dietyláteru vysušeného sodíkem, načež se odpaří rozpouštědlo a nadbytek tionylchloridu. Zbytek se rozpustí ve 20 ml toluenu, přidá se 1,7 g (14,29 mmol) tionylchloridu a roztok se zahřívá a míchá 3 hodiny při teplotě 80 °C. Odpařením rozpouštědla se získá zbytek, k němuž se přidá 2,0 g (8,1 mmolu) 4-benzoylureidopiperidinu e 1,09 g (10 mmol) trietylaminu, a vzniklá směs se zahřívá v isopropylalkoholu přes noc pod zpětným chladičem. Poté se isopropylalkohol odpaří a zbytek se rozetře s vodou.

Voda se odlije a zbytek se nechá vykrystalovat z isopropylalkoholu (výtěžek 1,64 g).

Vzniklá zásada se suspenduje v isopropylalkoholu, přidá se etanolový roztok chlorovodíku a směs se zfiltruje. Filtrát se ochladí přes noc na teplotu 5 °C, čímž se vyloučí v záhlaví uvedená sloučenina, která se izoluje a vysuší. Získá se čtvrthydrát hydrochloridu uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 23' až 235 °C. Výtěžek činí 1 ,46 g.

Analýza pro C₂2^H25^N3°4 * ^HC1 ' ^{1/4 H}2° vypočteno: 60,55 % C, 6,12 56 H, 9,63 56 Nj nalezeno: 60,74 % C, 6,27 % H, 9,38 56 N.

Příklad 6

-benzoyl-3-E¹-(3,4-dimetylbenzyl)piperid-4-yl3-močovina

K 0,68 g (0,005 mol) 3,4-dimetylbenzylalkoholu v 10 ml bezvodého benzenu se přidají 3 ml tionylchloridu a směs se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se třikrát zpracuje benzenem, načež se odpaří. Ke zbytku po odpaření se přidá 1,28 g (0,05 mol) 4-benzoylureidopiperidinu, 1,5 g (0,015 mol) trietylaminu a 25 ml dimetylformamidu a získaná reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 50 °C. Pak se roztok zfiltruje a filtrát se zředí vodou. Vyloučená tuhá sraženina se odfiltruje, rozpustí v chloiOformu a roztok se důkladně promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za vzniku tuhé látky. Tato tuhá látka se suspenduje v etanolu a vzniklá suspenze se okyselí etanolovým roztokem chlorovodíku, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina, která se po překrystalování z etanolu izoluje v podobě čtvrthydrátu hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 239 až 240 °C.

Analýza pro: ^22^H27^N3°2 ’ ^H2° vypočteno: 65,01 % G, 7,07 % H, 10,34 % N;

nalezeno: 64,62 % C, 7,05 % H, 10,15 % N.

Příkled 7

-benzoyl-3-|j -(3-aminobenzyl)piperid-4-yl]-močovina

4,47 g 1-benzoyl-3-[l-(3-nitrobenzyl)piperid-4-yí] močoviny z příkladu 13 se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti za použití 0,5 g katalyzátoru, tvořeného aktivním uhlím s obsahem 5 % palladia, tak dlouho, dokud se pohlcuje vodík. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a vzniklý roztok se zalkalizuje roztokem čpavku o hustotě 0,880. Vyloučená tuhá látka se odfiltruje, důkladně promyje vodou, vysuší, zpracuje aktivním uhlím a odpaří, čímž se získá 1,9 g v záhlaví uvedené sloučeniny. Po překrystalování z etanolového roztoku chlorovodíku se získá v podobě monohydrátu dihydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 194 až 195 °C.

Příklad 8

1-benzoyl-3-[j -(3-dimetansulfonylaminobenzyl)piperid-4-ylJ močovina

Za míchání se při teplotě místnosti přidá k roztoku 1,69 g produktu z příkladu 7 a 0,5 g trietylaminu v 10 ml chloroformu 0,55 g metansulfonylchloridu. Po.skončení přídavku se roztok míchá 3 hodiny, načež se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí roztíráním s etanolem při teplotě varu rozpouštědla. Produkt se suspenduje v etanolu, suspenze se okyselí etanolovým roztokem chlorovodíku, zahřívá 5 minut, načež se ochladí a vzniklý hydrochlorid v záhlaví uvedené sloučeniny se odfiltruje.

Výtěžek činí 0,5 g, teplota tání je v rozmezí 189 ež 191 °C.

Analýza pro ^22^28^4^6^2 ’ · 1/2 HgO vypočteno: 47,69 % C, 5,46 % H, 10,11 % K;

nalezeno: 47,56 % G, 5,23 % H, 9,74 % K.

Příklady 9 až 35

Postupem, popsaným v příkladu 1, se reakcí příslušné sloučeniny obecného vzorce III, kde ff znamená chlor nebo brom, se 4-benzoylureidopiperidinem připraví níže uvedené sloučeniny obecného vzorce I:

Příklad č

Sloučenina

1 -benzoyl-3-0 -(2-0iaft-1 -yl-oxy3etyl)-piperid-4-yíj močovina (čtvrthydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 226 až 229 °C),

0 1-benzoyl-3-0 -(3,4-dichlorbenzyl)piperid-4-yl]močovina (hemihydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 244 až 245 °C),

1 1-benzoyl-3-0-(4-terc.butylbenzyl)piperid-4-yl3 močovina (čtvrthydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 202 až 204 °C),

2 1 -benzoyl-3- [i -(4-n-butoxybenzyl)piperid-4-yí] močovině (hemihydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 214 až 217 °C),

3 1 -benzoyl-3-0 -(3-nitrobenzyl)piperid-4-yl] -močovina (čtvrthydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 255 až 257 °C),

4 1 -benzoy 1-3-0 -(5,6 ,7,8-tetrahydronaft-2-yl-metýl)piperid-4-yl] močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 233 až 235 °G),

5 1-benzoy 1-3-0-(4-etylbenzyl)piperid-4-yl]-močovine (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 234 až 236 °C),

1 -benzoyl-3-0-(3,4-dibrombenzyl)piperid-4-yl] moíovina (teplota tání hydrochloridu v rozmezí 228 až 230 °C),

1 -benzoy 1-3-0 -(2,5-dimetylbenzyl)piperid-4-yl] močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 23' až 232 °C),

1-benzoyl-3-01-(4-n-propoxybenzyl)piperid-4-ylj močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 232 až 234 °C),

1-benzoyl-3-0-[2-(n8ft-2-oxy)etyl] piperid-4-yí! močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 215 až 218 °C),

1 -benzoy 1-3-0 ~(indan-5-yl-metyl)piperid-4-ylJ močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 253 až 256 °C),

1 -benzoyl-3-0 - (1 -(naft-2-yl)etyl)piperid-4-yl] močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 172 až 174 °C),

1 -benzoyl-3-0-(4-m.etyl-3-nitrobenzyl)piperid-4-yl]močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 232 až 234 °C), '-benzoyl-3-Q-(3-brom-4-metylbenzyl)piperid-4-ylI močovina,

1 -benzoyl-3-0-(chinol-4-ylmetyl)piperid-4-ylJmočovina (seskvihydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 211 až 213 °G),

1 -benzoyl-3-0-(chinol-2-yl-raetyl)-piperid-4-yÍJmočovina (dihydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 213 až 2'5 °C),

1 -benzoyl-3-0-(3,5-dimetylbenzyl)piperid-4-yl] močovina (čtvrthydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 248 až 252 °G),

1-benzoyl-3-0-(2,4-dimetylbenzyl)piperid-4-yíJ močovina (čtvrthydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 230 až 232 °C),

1-benzoyl-3-0-(3-brombenzyl)piperid-4-yl]-močovina (čtvrthydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 222 až 224 °C),

Příklad č.	Sloučenina
29	1 -benzoyl-3-[j-(3-jodbenzyl)piperid-4-yl]-močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 217 až 219 °C),
30	1 -benzoyl-3-0 -(pyrid-4-yl-metyl)piperid-4-yl] močovina (dihydroohlorid o teplotě tání v rozmezí 236 až 238 °C),
3’ 1	1 -benzoyl-3-0-(3-trifluormetylbenzyl)piperid-4-yl] močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 241 až 243 °C),
32	1 -benzoyl-3~[l-(4-metoxykarbonylbenzyl)piperid-4-yl] močovina (hydro-
33	chlorid o teplotě tání v rozmezí 247 až 249 °C), 1-benzoyl-3-0-(6-metylnaft-2-yl-metyl)piperid-4-yl] močovina (hemihydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 250 až 253 °C),
34	1 -benzoy 1-3-0 -(1-[benzofuran-2-yl] etyl)piperid-4-yl| močovina (hydrochlorid o teplotě táni v rozmezí 148 až 149 °C),
35	1-0 -(5-acetamido-2-hydroxybenzyl)piperid-4-yl]-3-benzoylmóčovina (3/4 hydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 230 až 232 °C).

Příklady 36 až 39 .Postupem, obdobným postupu popsanému v příkladu 1 , se 2-brommetylnaftalen nechá reagovat s níže uvedenými sloučeninami:

4-(3,4-dimetylbenzoyl)ureidopiperidinem,

4-(3-trifluormetylbenzoyl)ureidopiperidinem,

4-(4-nitrobenzoyl)ureidopiperidinem a

4-(pyrid-4-oyl)ureidopiperidinem za vzniku níže uvedených sloučenin:

Příklad č.	Sloučenina
36	1-(3,4-dimetylbenzoyl)-3-0-(naft-2-ylmetyl)piperid-4-yl] močovina o teplotě tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 223 až 226 °C,
37	1 -0-(naft-2-yl-metyl)pipei,id-4-ylJ-3-(3-trifluormetylbenzoyl)močovina o teplotě tání v rozmezí 251 až 253 °G,
38	1-0-(naft-2-ylmetyl)piperid-4-yl]-3-(4-nitrobenzoyl)močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 264 až 265 °G),
39	1 - (pyrid-4-oy 1)-3-0 -(naft-2-ylmetyl)piperid-4-yl]močovina o teplotě tání v rozmezí 2 54 až 2 55 'O

Příklady 40 až 4'

Postupem, analogickým postupu popsanému v příkladu 1, se 2-bromraetylnaftalen nechá reagovat s níže uvedenými sloučeninami obecného vzorce II:

4-benzylureidopiperidin,

4-(p-fluorbenzoyl)ureidopiperidin, čímž se získají níže uvedené sloučeniny obecného vzorce I:

Příklád č.

Sloučenina

1 -benzy 1-3-0 -(naft-2-y 1-metyl)-piperid-4-yl[ močovina (čtvrthydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 243 až 247 °C (za rozkladu)),

1-(p-fluorbenzoyl)-3-[j-(naft-2-y1-metyl)piperid-4-yl] močovina (čtvrthydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 242 až 245 °C /za rozkladu/).

Příklady 42 až 50

Postupem, analogickým postupu popsanému v příkladu 1, se 4-benzoyl-ureidopiperidin nechá reagovat s níže uvedenými sloučeninami:

2- (naft-2-yl)etyltosylát,

6-kyanonaft-2-yl-metylbromid,

6-fluornaft-2-yl-metylbromid,

6-bromnaft-2-yl-metylbromid, l-(naft-2-yl propylchlorid, di-(naft-2-ylmetyl)sulfát,

6-chlormetylchinoxalin,

3- chlormetylcinnolin,

6-chlormetylisochinolin, čímž se získají dále uvedené sloučeniny:

Příklad č. Sloučenina

1 -benzoyl-3-0 -(2-[jiaft-2-yÍ] etyl)piperid-4-yí] močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 230 až 232 °C),

1-benzoyl-3-0-(6-kyanonaft-2-y1-metyl)-piperid-4-yl] močovina (hemihydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 264 až 266 °C),

1 -benzoyl-3-0 -(6-fluornaft-2-y 1-metyl )piperid-4-yl] močovina,

1 -benzoyl-3-0^-(6-brom-naft-2-yl-metyl)piperid-4-yí] močovina,

1-benzoyl-3-[j-/'-(naft-2-yl)propyl/-piperid-4-yl] močovina,

1 -benzoyl-3-0-(naft-2-y 1-metyl)piperid-4-yl]močovina (hemihydrát hydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 232 až 234 °C),

1-benzoyl-3-0-(chinoxalin-6-y1-metyl)piperid-4-yl]močovina,

Příklad δ. Sloučenino '-benzoyl-3-jj -(cinnolin-3-yl-metyl)-piperid-4-yl2močovina,

1-benzoyl-3-[j-(isochinolin-6-yl-metyl)-piperid-4-yl] močovina.

Příklady 51 až 56

Postupem, obdobným postupu z příkladu 1, se 2-bronmetylnaftalen nechá reagovat s těmito sloučeninami:

4-benzoyltioureidopiperidinem,

4-(tien-2-oy1)ureidopiperidinem,

1-benzoyl-1-metyl-3-(piperid-4-yl)močovinou,

1-benzcyl-3-metyl-3-(piperid-4-yl)močovinou,

1-benzoyl-3~(piperid-4-yl)guenidinem, a 1-benzoyl-3-(3,4-dehydropiperid-4-yl)močovinou, čímž se získá:

Přiklad č

Sloučenina

1-benzoyl-3-[j-(naft-2-ylmetyl)piperid-4-yl3tiomočovina (teplota tání čtvrthydrátu hydrochloridu v rozmezí 212 až 214 °C)

1-£l -(naft-2-yl-metyl)piperid-4-yl]-3-(then-2-oyl)močovina (hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 217 až 219 °C)

1 -benzoyl-1 -mety1—3—0-(naft-2-ylmetyl)-piperid-4-yl|močovina (teplota tání polohy drátu hydrochloridu v rozmezí 164 až 166 °C),

1 -benzoýl-3-mety 1—3—[2' -(naft-2-yl-metyl)-piperid-4-yl] močovina (teplota tání polohydrátu hydrochloridu v rozmezí 207 až 209 °C),

1-benzoyl-3-E'-(naft-2-yl-metyl)-piperid-4-ylJguanidin (teplota tání čtvrthydrátu dihydrochloridu v rozmezí 260 až 262 °C)

1 -benzoyl-3-0-(^naf''^t~²-y¹-^|nety¹)3,4-dehydropiperid-4-yl] močovina (teplota tání čtvrthydrátu v rozmezí 191 až 193 °C)

Claims (12)

1 Způsob výroby derivátů piperidinu obecného vzorce I

Ar - Y - GB& ·> (CHH²)

CXN - ZS

U), kde přerušovaná čárá znamená případnou vazbu,

Ar znamená kruhový zbytek obecného vzorce Ia (Ia), kde

7 8 8

Q znamená kýalík, síru, skupihu -CR-C8- nebo -N»CR- nebo -N=N-, a

A C £ *7 ft každý ze symbolů R*, R^? a R , jakož i R' a R , znamená vOdíkj halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu sé 2 až 6, s výhodou 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až č, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinú, helogenalkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, amihoskupinu (popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkýlovými skupinami vždys 1 až 6 atomy uhlíku, acylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku nebo sulfohylovou skupinou, dále eíkoxykarboriylovou skupinou s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyahoškupinu nebo hydroxyskupinu, a popřípadě bu3 symboly R^A a R^, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, nebo symboly R^ a R®, jsou-li vázány na sousedících atomech uhlíku, znamenají společně s atomy uhlíku, na něž jsou vázány, nekondenzovaný pěti- nebo Šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, obsahující jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru, popřípadě substituovaný jedním nebo několika výše uvedenými substitiienty,

R znamená výše uvedenými substituenty, popřípadě substituovaný arylový nebo heteroarylový zbytek nebo cyklóalkylový zbytek s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž heteroarylový zbytek obsahuje jako heteroatom kyslík, dusík nebo síru, každý ze symbolů Η , H, a E znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 ež 4 atomy uhlíku, £ znamená 0 nebo 1,

X znamená kyslík =0, síru =S nebo iminoskupinu =NH,

Y znamená kyslík -O- nebo přímou vazbu a

Z znamená karbonylovou skupinu -CO- nebo metylenovou skupinu -CHg-, přičemž když Ar znamená neeubatituovaný fenylový zbytek a R$ znamená vodík, pak Y znamená kyslík -0-, nebo když Z znamená metylenovou skupinu -CHg- a Ar znamená popřípadě substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek, pak R¹ znamená vodík, jakož i jejich edičních solí s kyselinami a kvartérních amohiových solí, (II), vyznačující se tím, Že se sloučenina obecného vzorce II kde

1 3 přeruSovanó čára, R, R , R , X a Z mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

Ar - Y - CHR⁹ - (CHR²)_n - W (III), kde

2 9

Ar, Y, R , R⁷ a n mají význam uvedený pod obecným vzorcem I a

W znamená odštSpitelnou skupinu nebo hydroxylovou skupinu, a reakce se provádí v přítomnosti niklového katalyzátoru v případě, že W znamená hydroxylovou skupinu, v ostatních případech se reakce provádí v přítomnosti zásady nebo bez ní v inertním rozpouštědle, a popřípadě se alkoxylová skupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I dealkyluje za vzniku hydroxylové skupiny, nebo se nitroskupina vázaná na sloučenině obecného vzorce I redukuje za vzniku aminoskupiny, nebo se aminoskupine vázaná na sloučenině obecného vzorce I acyluje za vzniku výSe uvedené acyleminoskupiny, a popřípadě se získaná zásada obecného vzorce I přemění v adiční sůl s kyselinou nebo kvartérní amoniovou sůl, nebo se adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou přemění ve volnou zásadu.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, u nichž symbol Ar znamená fenylový zbytek substituovaný alespoň jédnou skupinou, vybranou ze skupiny zahrnující alkylovu skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, halogen nebo alkoxyskupinou s·1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, naftylový zbytek, benzofuranylový zbytek, benzotiofenylový zbytek, tetrahydronaftylový zbytek, indanylový zbytek, benzodioxanylový zbytek, chinolinylový, isochinolinylový zbytek, cinnolylový zbytek nebo 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylový zbytek, přičemž každý z těchto zbytků je popřípadě substituován alespoň jednou skupinou, vybranou ze skupiny zahrnující halogen, elkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 už 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, e kyanoskupinu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam.

3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, kde Y znamená přímou vazbu, n znamená 0 a přeruěovaná čára není přítomna a ostatní substituenty mají výěe uvedený význam.

4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, kde R znamená fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jednou skupinou, vybranou ze skupiny, zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 stony uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo nitroskupinu, nebo R znamená tienylový nebo pyridylový zbytek a ostatní substituenty mají výěe uvedený význam

5. Způsob podle bodu 1 k získání 1 -benzoy 1-3-0-(naft-2-ylmetyl)piperid-4-yí] močoviny, vyznačující se tím, že se 2-brommetylnaftalen nechá reagovat se 4-benzoylureidopiperidinem.

6. Způsob podle bodu 1 k získáni 1-benzoyl-3-[/-(ne:ft-l-yl-metyl)piperid-4-yl]močoviny, vyznačující setím, že se 1-brommetylnaftalen nechá reagovat se 4-benzoylureidopiperidinem.

7. Způsob podle bodu 1 k získání 1-benzoyl-3-[l-(4-isopropylbenzyl)piperid-4-yJmočoviny, vyznačující se tím, že se 4-isopropylbenzylchlorid nechá reagovat se 4-benzoylureidopiperidinem.

8. Způsob podle bodu 1 k získání i-benzoyl-3-[j-(5,6,7,8-tetrahydronaft-2-ylmetyl)piperid-4-yl]močoviny, vyznačující sé tím, že se 2-brommetyl-3,ó,7,8-tetrahydro-naftalen nechá reagovat se 4-banzoylureidopipěridinem.

9. Způsob podle bodu 1 k získání 1-benzoyl-3-[j-(3,4-dimetylbenzyl)piperid-4-yl]močoviny, vyznačující se tím, že se 3,4-dimetylbenzylchlorid nechá reagovat se 4-benzoyluredopiperidinem.

10. Způsob podle bodu 1 k získání 1-benzoyl-3-[j-(indan-5-yl-metyl)piperid-4-ylImočoviny, vyznačující se tím, že se 5-brom-metylindan nechá reagovat se 4-benzoylureidopiperidinem.

11. Způsob podle bodu 1 k získání 1-benzoyl-3-/l-[j—(haft-2-yl) etyl) piperid-4-yl/močoviny, vyznačující se tím, že se 2-(2-brometyl)naftalen nechá reagovat se 4-benzoylureidopiperodinem.

12. Způsob podle bodu 1 k získání 1-benzoyl-3-[j-(4-etylbenzyl)piperid-4~yÍl močoviny, vyznačující se tím, že sa 4-etyl-benzylchloi’id nechá reagovat se 4-benzoylureidopiperidinem.