CS233746B2 - Processing of amidazolin derivatives - Google Patents

Processing of amidazolin derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS233746B2
CS233746B2 CS832172A CS217283A CS233746B2 CS 233746 B2 CS233746 B2 CS 233746B2 CS 832172 A CS832172 A CS 832172A CS 217283 A CS217283 A CS 217283A CS 233746 B2 CS233746 B2 CS 233746B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
sub
alcohol
adrenoreceptor
Prior art date
Application number
CS832172A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R Stillings
Original Assignee
Reckitt & Colmann Prod Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reckitt & Colmann Prod Ltd filed Critical Reckitt & Colmann Prod Ltd
Publication of CS233746B2 publication Critical patent/CS233746B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Lock And Its Accessories (AREA)
  • Vehicle Interior And Exterior Ornaments, Soundproofing, And Insulation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Paper (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy imidazolinových derivátů obecného vzorce I
kde
Rj je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, allyl, benzyl, fenetyl nebo hydroxyalkyl se 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich netoxických solí, majících RS konfiguraci.
Substituent Rj zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, allyl, benzyl, fenetyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl a hydroxybutyl.
Příkladem netoxických solí jsou soli a anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlo- * rovodíkovou, sírovou nebo fosforovou, nebo s organickými kyselinami, jako kyselinou octovou, propionovou, malonovou, jantarovou, fumarovou, vinnou, citrónovou nebo skořicovou. Výhodná sůl je hydrochlorid.
Sloučeniny vzorce I projevují a2-adrenoreceptorovou antagonistickou účinnost a proto jsou účinné při léčení depresí. Dále se mohou použít antagonisty a2-adrenoreceptoru při léčení srdečních onemocnění, nadměrných stahů bronchů (jako při asthma a senné rýmě), metabolických poruch (jako diabetes a obezita) a migrény.
Sloučeniny vzorce I v RS konfiguraci se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce II
(II), kde
R2 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a HX je kyselina (s výhodou farmaceuticky vhodná kyselina), reakcí s alespoň molárním ekvivalentem ethylendiaminu a alkoholem vzorce R^OH, kde R^ má výSe uvedený význam. S výhodou se reakce provádí za použití přebytku alkoholu R^OH, kde alkohol slouží jako rozpouštědlo pro reakci, při teplotě v rozmezí 0 až 25 °C. S výhodou je HX chlorovodík a R2 je methyl nebo ethyl.
Sloučeniny vzorce II se mohou připravit z analogické kyanosloučeniny obecného vzorce III
Br
(III) reakcí s alkoholem vzorce RgOH, kde R2 má výše uvedený význam, za přítomnosti kyseliny HX, kde HX má výše uvedený význam. Nejvýhodnější alkohol je methanol nebo ethanol a HX je chlo- * rovodík, reakce se provádí v bezvodém diethyleteru jako rozpouštědle.
Zejména výhodnou metodou provádění způsobu přípravy sloučenin, kde R^ je alkyl s 1 až atomy uhlíku, je připravit sloučeninu vzorce II (kde je pro tuto metodu = R2) in šitu z kyanosloučenin vzorce III. Například se nechá reagovat kyanosloučenina vzorce III rozpuštěná v alkoholu vzorce R^OH (kde R^ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku) s katalytickým množstvím alkoxidu sodného (výhodně aiethoxid sodný) a potom s chlorovodíkem (rozpuštěným v alkoholu R^OH nebo výhodněji v diethyle'teru) a alespoň jedním molárním ekvivalentem ethylendiaminu.
Kyanosloučenina vzorce III se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce IV
bromací v nepolárním rozpouštědle jako chloridu uhličitém za použití N-bromsukcinimidu s katalytickým množstvím radikálového iniciátoru jako 2,2*-azobis-(2-methylpropionitrilu).
Vynález bude objasněn v následujících příkladech. Různé sloučeniny a meziprodukty byly zkoušeny chromatografií v tenké vrstvě na silikagelových deskách (Merck, Kieselgel 60 F2^^). Teploty tání byly stanoveny na Koflerově bloku nebo Buchiho aparatuře ve skleněných kapilárách a nebyly korigovány. Infračervené spektrum bylo zaznamenáno na Spektrofotometru 7Ю В Perkin-Elmer.
Příklad 1
2-[2-(2-methoxy-1,4-benzodioxanyl)]-2-imidazolin
a) 2-bromo-2-kyano-1,4-benzodioxan
Míchaná směs 2-kyano-l,4-benzodioxanu (15 g), N-bromosukcinimidu (16,5 g), 2,2'-azobis-(2-methyl-propionitrilu) (0,2 g) v chloridu uhličitém (400 ml) se vaří 14 hodin pod zpětným chladičem. Směs se ochladí a vysrážený sukcinimid se odstraní. Odpařením se získá olej, který se čistí sloupcovou chromatografií (Kieselgel 60, 70 až 230 ok), petroléter, te v. 40 až 60 °C za vzniku bromonitrilu (19 g); nukleární magnetické spektrum (CDClj) δ 7,0 (4H, s, Ar-H), 4,5 (2H, ABq, J = 10 Hz, -CH2-).
b) Ethyl [2-(2-bromo-1,4-benzodioxanyl)]-2-imidoát hydrochlorid
Pomalý proud plynného chlorovodíku se nechá procházet půl hodiny roztokem výše uvedeného bromonitrilu (5,0 g) a ethanolu (1,16 ml) v suchém diethyle'teru (150 ml) při teplotě 0 až 5 °C. Reakční směs se potom udržuje 14 hodin při 0 °C, potom se krystalický imidoét odfiltruje, promyje suchým diethyleterem a suší se (5,3 g).
Infračervené spektrum: v max 2 750, 1 670 спГ^.
c) 2-[2-(2-methoxy-1,4-benzodioxanyl)]-2-imidazolin
Suspenze výše uvedeného imidoát hydrochloridu (1,3 g) v suchém methanolu (7,5 ml) se míchá a chladí v rozmezí 0 až 5 °C, zatímco se po kapkách přidává 0,325 ml ethylendiaminu. Výsledný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, než se nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem, suší se a odpaří za vzniku pevné látky. Čistí se sloupcovou chromatografií (Kieselgel 60, 70 až 230 ok) methylenchlorid - 2 % o (o methanol) a získá se čistý 2-[2-(2-methoxy-1,4-benzodioxanyl)] -2-imidazolin (0,25 g) t. t. 90 až 91 °C. Nukleární magnetické spektrum (CDC^) δ 7,0 (4H, s, Ar-H), 5,0 (1H, široký s, -N-H), 4,3 (2H, ABq, J = 11 Hz, -CHg-), 3,8 (4H, s, N-CH2-CH2-N), 3,4 (3H, s, -OCH3).
Příklad 2
2-[2-(2-methoxy-1,4-benzodioxanyl)] -2-imidazolin
Roztok 2-brom-2-kyano-1,4-benzodioxanu (3,0 g) v suchém methanolu (60 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se 100 mg metoxidu sodného. Po 15- až 30minutovém míchání roztoku při teplotě 0 až 10 °C se přidá ethylendiamin (0,825 g) a potom se přidá po kapkách během dvou minut methanolický roztok HC1 (5 M, 3 ml). Roztok se míchá dalších 30 minut při teplotě 0 až 10 °C a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 3 hodiny. Reakční směs se potom zpracuje metodou podle příkladu 1c a získá se čistý materiál identický s produktem podle příkladu 1, jak stanoveno chromatografií v tenké vrstvě. Výtěžek 2,7 g.
Sloučeniny uvedené v následujících příkladech 3 až 11 - viz tabulka na str. 7 - se připraví metodou podle příkladu 1 za použití vhodného alkoholu R^OH místo methanolu ve stupni c. Způsobem přípravy sloučenin podle příkladů 1 až 11 se získají sloučeniny v řečem i cké nebo RS konfiguraci.
Tabulka
Příklad R. t. t. Výtěžek % Vypočítáno Vzorec 1 % Nalezeno
C Η N
3 -Et 206 a£ 210 43 53,98 53,70 6,10 5,91 9,69 9,62 c,3h,6n2°3hci . 1 H20 t
4 n-Pr 95 až 97 22 64,10 6,92 10,68 C14H18K2°3
63,89 7,13 10,40 «
5 i-Pr 100 až 102 19 63,02 6,99 10,50 C14HieN2°3‘4 H2°
63,31 7,15 10,41
6 n-Bu 92 až 93 24 65,20 7,30 10,14 C15H20N2°3
65,13 7,37 10,06
7 allyl 73 až 76 55 64,60 6,20 10,76 C14H16N2°3
64,20 6,20 10,60
8 -CH2Ph 139 až 141 16 68,34 5,95 8,86 c18H18N2°3’3 H2°
68,18 5,Q2 8,72
9 -(CH2)2Ph 165 až 166 57 63,24 5,87 7,76 C19H20M2°3HC1
63,17 5,94 7,64
10 -(ch2)2oh 142 až 145 41 59,08 6,10 10,60 С13Н16^2°4
59,20 6,46 10,41
11 -(ch2)4oh X 29
x produkt získaný jako volná báze byl olej, Rf 0,56 (chloroform) methanol 4 : 10 (o).
Farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu se stanoví následujícím způsobem.
1. Antagonismus pře- a postsynaptického α-adrenoreceptoru na izolované tkáni
Antagonismus presynaptického a2-adrenoreceptoru se zjistí stanovením pA^ hodnot vůči inhibičním účinkům clonidinu, známému agoniatu presynaptického c^-edrenoreceptoru, na deferentní cévě krysy stimulované při frekvenci 0,1 Hz podle metody dle Doxey J. C., Smith C. F. C. a Walter J. M., Br. J. Pharmac., 1977, 60, 91.
Tento model in vitro je zejména použitelný jako počáteční zkouška pro studium presynaptické účinnosti při izolaci, protože fyziologická povaha tkáně deferentní cévy je taková, že zde umístěné postsynaptické receptory jsou zejména nepřístupné vnějším činidlům.
V důsledku alternativní tkáně se použije ke stanovení postsynaptické -adrenoreceptorové účinnosti anococcygeální sval krysy. Ke stanovení pA^ hodnot při postsynaptických -adrenoreceptorech se použije antagonismus noradrenalinových kontrakcí. Poměr presynaptického a2-adrenoreceptorového antagonismu (versus clonldin na deferentní cévě krysy) к post•ynaptickému «^-adrenoreceptorovánu antagonismu (versus noredrenalinové kontrakce na krysím anococcygeálnín svalu) se použije к zjištění adrenoreceptorové selektivity. Tabulka 2 uka zuje výsledky s 2-[2-(2-methoxy-1,4-benzodioxeinfl)J-2-iniidezolinem (příklad 1), 2-[2-(l,4-benzodloxarnl)J-2-imidBZOlinea (A) a 2- 2·(2-uetlhУ.-L,4bbenzodioxailL) - imidazolinea (B) TabiULka 2 také zahrnuje výsledky pro čtyři standardní léky: neselektivní a-adrenoreceptorový antagonnsta fentolamin, selektivní presynaptický antagornsta yohinbin, vysoce selektivní postsynaptický antagonnsta prazosin a antidepresivní prostředek mis^er^n, který ukazuje neselektivní pre- a postsynaptické adrenoreceptorové antagorňstické vlastnosti jako část svého farmakologického profilu·
Tabulka 2
Sloučenina Eresynaptický antagonismus pA2 vs Clonidin (vas deferens) Presynaptický antagonismus pA2 vs Noradгeniaii (anococcygeus) Pre/post synaptický poměr
t A 8,5 6,2 225
B 8,6 5,6 871
Příklad 1 io,i 7,2 776
t fentolmin 8,4 7,7 4,8
Yohimbin 8,2 6,4 60
Prazosin 5,9 8,2 0,005
Ma^erin 7·3 6,6 5,0
Výsledky jsou průměrem minimálně 5 pokusů·
Z tabulky 2 vyplývá, že sloučenina podle příkladu 1 je nejáčinnějším antagonistou preaynaptického a^-adrenoreceptoru, který je LOx účinn^ší než analogická nesubstituovaná sloučenina (A) a -10x účinný ší než analogická ^-methylová sloučenina (B) a kromě toho je extrémně selektivní pro prosynaptická místa·
2· Antagonismus presynaptického a2-adrenoreceptoru u dekapitované
Intravenózaí činnost - krysí deferentní céva
Na tomto modelu se provádí zhodnocení presynaptického a2-adrenoreceptorového antagonismu oproti na krysí deferentní vivo· U těchto myší byl zaznamenán krevní tlak a stimu.ací indukované kontrakce deferentní cévy podle metody Brown J., Doxey J. C., Hanniey S· a Virdee N, Re cent Advances in the Иuaτaaaoldgy of Addβnideceptors, Elsevier North Holand, 1978· Clonidin (100 /ug/kg i· v·) způsobuje prodlouženou tlakovou odezvu a prodlouženou inhibici kontrakcí diferentní cévy· Zkoušené léky byly podány intravenozní injekcí v kumulativním dávkovacís rozpisu a jejich schopnost zm^r^nit íííLUící hypogastrické nervové stimulace odrážela jejich presynaptický - antagonismus· Tabulka 3 ukazuje dávky antagonistů, které způsobuj 50% zvrat inhibice hypogastrické nervové stimulace·
Tabulka 3
Relativní antagornstická účinnost na presynaptické a^-adrenoreceptory u dekapitované uIš
Sloučenina i· v· dávka antagonistu způsobuje! 50% zvrat clonidinové blokády u deferentní cévy mg/kg
Příklad 10,002
Yohhiebin HC10,86
ΜΙ^^γΙ. HC1>4,4
Een tol amin mseylát0,12
233746 6
Výsledky jsou průměre· minimálně 4 pokusů s krysami
Za zvolených pokusných podmínek produkují všechny zkoumané sloučeniny β výjimkou mianserinu úplný zvrat inhibičního účinku clonidinu na hypogastrickou nervovou stimulaci. Maximální zvrat pozorovaný u mianserinu byl 36 % při kumulativní intravenózní dávce 4,4 mg/kg. Z tabulky 3 vyplývá, že sloučenina podle příkladu 1 je jasně nejúčinnějěím antagonistou presynaptickěho a2a^renorecePtoru·
Farmaceutické směsi mohou být ve formě vhodné pro orální, rektální nebo parenterální podání. Orální směs může být ve formě kapslí, tablet, granulí nebo kapalných přípravků, jako elixírů, sirupu nebo suspenzí.
Tablety obsahují sloučeninu vzorce I, nebo její netoxickou sůl, ve směsi s pomocnou látkou, která je vhodná pro výrobu tablet. Takovou pomocnou látkou může být inertní ředidlo jako fosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, laktóza, sacharóza nebo dextróza; granulační a rozvolňovací prostředek jako Škrob; pojivo jako škrob, želatina, polyvinylpyrrolidon nebo arabská guma; kluzná látka jako stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo talek.
Směsi ve formě kapslí mohou obsahovat sloučeninu nebo její netoxickou sůl smíchanou s inertním pevným ředidlem jako fosforečnanem vápenatým, laktózou nebo kaolinem ve tvrdé želatinové kapsli.
Směsi pro parenterální podání mohou být ve formě sterilních injekčních přípravků, jako roztoku nebo suspenzí např. ve vodě, fyziologickém roztoku nebo I,3-butandiolu.
Pro výhodnost a přesnost dávkování se směsi s výhodou použijí ve formě dávkové jednotky. Pro orální podání obsahuje dávková jednotka I až 200 mg, s výhodou 5 až 50 mg sloučeniny vzorce I nebo její netoxické soli. Parenterální dávková jednotka obsahuje 0,1 až 10 mg sloučeniny vzorce I nebo její netoxické soli na 1 ml přípravku.
Vynález bude dále objasněn v následujících příkladech směsí, ve kterých jsou všechny díly udány hmotnostně.
Přikladl
Směs 1 dílu 2-[2-(2-methoxy-l,4-benzodioxanyl)]-2-imidazolinu a 4 dílů mikrokrystalické celulózy společně s 1 % stearanu hořečnatého se lisuje na tablety. Výhodné jsou tablety takové velikosti, aby obsahovaly 1, 5, 10 nebo 25 mg účinné složky.
Příklad 2
Směs 1 dílu 2-[2-(2-methoxy-1,4-benzodioxanyl)]-2-imidazolinu a 4 dílů laktózy sušené rozprašováním společně s 1 % stearanu hořečnatého se plní do tvrdých žélatinových kapslí. Kapsle výhodně obsahují 1, 5, 10 nebo 25 mg účinné složky·

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob přípravy imidazolinových derivátů obecného vzorce 1 (I) mezících RS koirfiguraci, kde Rj je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, allyl, benzyl, fenetyl nebo hydro xy^kyl se 2 až 4 atomy uhLíku, ' nebo jejich netoxických solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II), kde R£ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a HX je kyselina, s alespoň molárním ekvivalentem ethylendiaminu a alkoholem vzorce R;OH, kde Rj má výše uvedený význsm.
  2. 2. Způsob podl.e bodu 1 , 'vrznečety tím, že se ppužije sloučenina obecného vzorce H, kde HX je chLorovodík, R2 je mettyl nebo ettyl a reakce se provádí v alkoholu R^OHo
CS832172A 1982-04-17 1983-03-29 Processing of amidazolin derivatives CS233746B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8211205 1982-04-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS233746B2 true CS233746B2 (en) 1985-03-14

Family

ID=10529762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS832172A CS233746B2 (en) 1982-04-17 1983-03-29 Processing of amidazolin derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4446148A (cs)
EP (1) EP0092328B1 (cs)
JP (1) JPS58192882A (cs)
AT (1) ATE27275T1 (cs)
AU (1) AU552397B2 (cs)
CA (1) CA1190932A (cs)
CS (1) CS233746B2 (cs)
DD (1) DD209628A5 (cs)
DE (1) DE3371631D1 (cs)
DK (1) DK160093C (cs)
ES (1) ES8405394A1 (cs)
FI (1) FI73676C (cs)
GB (1) GB2118548B (cs)
GR (1) GR78528B (cs)
HU (1) HU190894B (cs)
IE (1) IE54922B1 (cs)
IL (1) IL68318A (cs)
NO (1) NO158019C (cs)
NZ (1) NZ203680A (cs)
PL (1) PL143658B1 (cs)
PT (1) PT76558B (cs)
SU (1) SU1217257A3 (cs)
ZA (1) ZA832278B (cs)
ZW (1) ZW8783A1 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4882343A (en) * 1987-08-28 1989-11-21 G. D. Searle & Co. Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants
AU6307690A (en) * 1989-09-27 1991-04-11 Rhone-Poulenc Sante Imidazoles
FR2698789B1 (fr) * 1992-12-07 1995-03-03 Pf Medicament Utilisation de l'idazoxan et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson et de son évolution.
FR2700113B1 (fr) * 1993-01-07 1995-03-24 Pf Medicament Utilisation de l'Idazoxan et ses dérivés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des maladies neurodégénératives et en particulier l'évolution de la maladie d'Alzheimer.
US6162455A (en) * 1997-01-22 2000-12-19 American Cyanamid Company Method for increasing lean meat, improving the lean meat to fat ratio and improving amino acid utilization in warm-blooded animals
FR2766824B1 (fr) * 1997-07-30 1999-09-10 Adir Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2795727B1 (fr) * 1999-06-29 2001-09-21 Pf Medicament Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2979511A (en) * 1959-03-25 1961-04-11 Olin Mathieson Certain 1, 4-benzodioxanyl imidazolines and corresponding pyrimidines and process
PH16249A (en) * 1980-02-04 1983-08-16 Reckitt & Colmann Prod Ltd Imidazoline derivatives,its pharmaceutical composition and method of use
NZ199469A (en) * 1981-01-30 1984-03-16 Reckitt & Colmann Prod Ltd Benzodioxanyl-2-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
FI73676C (fi) 1987-11-09
CA1190932A (en) 1985-07-23
NZ203680A (en) 1985-08-16
AU1329883A (en) 1983-10-20
DK163783D0 (da) 1983-04-14
FI831199A0 (fi) 1983-04-11
DE3371631D1 (de) 1987-06-25
PT76558B (en) 1986-01-21
IE830858L (en) 1983-10-17
NO158019C (no) 1988-06-29
NO158019B (no) 1988-03-21
DK160093B (da) 1991-01-28
EP0092328B1 (en) 1987-05-20
PT76558A (en) 1983-05-01
AU552397B2 (en) 1986-05-29
PL241515A1 (en) 1984-07-30
FI73676B (fi) 1987-07-31
HU190894B (en) 1986-12-28
ATE27275T1 (de) 1987-06-15
ZW8783A1 (en) 1983-07-06
GR78528B (cs) 1984-09-27
DK160093C (da) 1991-06-24
NO831318L (no) 1983-10-18
FI831199L (fi) 1983-10-18
IL68318A0 (en) 1983-07-31
PL143658B1 (en) 1988-03-31
GB2118548B (en) 1985-07-31
US4446148A (en) 1984-05-01
EP0092328A3 (en) 1985-05-08
JPH0427984B2 (cs) 1992-05-13
IE54922B1 (en) 1990-03-28
EP0092328A2 (en) 1983-10-26
JPS58192882A (ja) 1983-11-10
GB2118548A (en) 1983-11-02
DD209628A5 (de) 1984-05-16
DK163783A (da) 1983-10-18
ZA832278B (en) 1983-12-28
ES521440A0 (es) 1984-06-01
ES8405394A1 (es) 1984-06-01
IL68318A (en) 1986-07-31
SU1217257A3 (ru) 1986-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4212117B2 (ja) 選択的β▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト
JPH10501001A (ja) ヒスタミンｈ▲下３▼受容体−（アンタ）アゴニストイミダゾール誘導体類
JPS6129950B2 (cs)
EP0033655B1 (en) Imidazoline derivative, its salts, process for preparation and pharmaceutical compositions thereof
JP4740116B2 (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
NZ226089A (en) Pyrimidinylamino derivatives of substituted piperidine; pharmaceutical compositions and processes of preparation
JP2007509158A (ja) 肥満、糖尿病、うつ病及び不安を治療するためのｍｃｈｒ１アンタゴニストとしての３−（４−アミノフェニル）チエノピリミド−４−オン誘導体
AU715493B2 (en) Selective beta 3 adrenergic agonists
EP0227241B1 (en) Medicinal indole and indazole keto sulphone derivatives
CS233746B2 (en) Processing of amidazolin derivatives
NO312243B1 (no) N-substituerte 3-azabicyklo[3.2.0]heptanderivater egnet som neuroleptika
JP2005538064A (ja) 非ペプチドＧｎＲＨ剤、医薬組成物、およびそれらの使用方法
HU190983B (en) Process for preparing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
JPH0372061B2 (cs)
US4482559A (en) 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridines, compositions and use
US4505918A (en) 4-[2-Pyridinylthio(oxy or amino)methyl]-1H-imidazoles and derivatives
BG63632B1 (bg) N-заместени азабициклохептанови производни, приложими като невролептици
EP0277805B1 (en) Ergolinyl heterocycles
US10435408B2 (en) Azepine derivatives as 5-HT7 receptor modulators
JP2837318B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
CS266586B2 (en) Method of new racemic or optically active berbane derivatives production
JP3529112B2 (ja) ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
CS228531B2 (en) Method for the production of phenylpiperazine derivates
JP3504972B2 (ja) ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
JPH072776A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体