CS233743B2 - Processing of 6(r)-(2-(s(s)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(s),6(s)-dimethyl-1,2,3,4,4a(s),5,6,7,8,8a(s)-decahydronaphtyl-1(s),(ethyl)-4-(r)-hydroxy-3,4,5,6,-tetrahydro-2h-pyran-2-pyranon - Google Patents

Description

V literatuře jsou známé sloučeniny, které mají struktura a biologické účinky obdobné sloučenině vzorce I. V USA patentu č. 3 983 140 se popisuje fermentační příprava sloučeniny, která je známá jako ML-236B a jako compactin. V USA patentu č. 4 231 938 a v USA patentu č. 4 294 846 se popisuje za použití jiného organismu fermentační příprava mevinolinu a 4a, 5-dihydromevinolinu a japonské publikované přihláška (Kokai) č. 55009-024 popisuje tetrahydrocompactin, kde polyhydronaftylová část je dekalin.Compounds having a structure and biological effects similar to the compound of formula I are known in the literature. U.S. Pat. No. 3,983,140 describes the fermentation preparation of a compound known as ML-236B and compactin. U.S. Pat. No. 4,231,938 and U.S. Pat. No. 4,294,846 disclose, using another organism, the fermentation preparation of mevinoline and 4α, 5-dihydromevinoline, and Japanese published application (Kokai) No. 55009-024 discloses tetrahydrocompactin wherein the polyhydronaphthyl moiety is decalin.

Vynález popisuje novou sloučeninu vzorce I odvozenou od mevinolinu, která má místo hexahydronaftylové skupiny trans-dekalinovou část molekulí a 8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-skupinu místo přírodní 8(S)-(2(S)-methylbutyryl)-skupiny. _γ The present invention provides a novel compound of formula (I) derived from mevinoline having a trans-decalin moiety in place of the hexahydronaphthyl group and an 8 (S) - (2,2-dimethylbutyryloxy) group instead of the natural 8 (S) - (2 (S) -methylbutyryl) -groups. _γ

Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo IaThe present invention provides a process for the preparation of a compound of formula I or Ia

ΛΛ

(I) nebo(I) or

nebo farmaceuticky vhodné hořečnatá nebo amonná sůl ethyl nebo oo-monoglycerid soli sloučeniny vzorce Ia, jako je sodná, draselná, vápenaté, apod. nebo alkyl esteru sloučeniny vzorce Ia, jako methyl,or a pharmaceutically acceptable magnesium or ammonium salt of an ethyl or ω-monoglyceride salt of a compound of formula Ia, such as sodium, potassium, calcium, and the like, or an alkyl ester of a compound of formula Ia, such as methyl,

Způsob přípravy sloučeniny podle vynálezu je blíže objasněn na následujících syntetických schématech I a II.The following synthetic schemes I and II illustrate the preparation of a compound of the invention.

Syntetické schéma ISynthetic scheme

Syntetická schémata I a II objasňují 3 různé způsoby přípravy meziproduktu vzorce V, vycházející z identického výchozího materiálu, načež se dvěma stupni připraví nová sloučenina vzorce I podle vynálezu. Postupy podle těchto stupňů zahrnují:Synthetic Schemes I and II illustrate 3 different methods for preparing the intermediate of formula V, starting from an identical starting material, followed by the preparation of a new compound of formula I according to the invention in two steps. Procedures under these steps include:

Stupen 1Stage 1

Sloučenina iaK-603 (mevinolin) nebo odpovídající 4a,5-dihydroderivát se nechá reagovat s přebytkem hydroxidu lithného ve vodném roztoku při 50 až 100 °C (teplota varu pod zpětným chladičem) po dobu 2 až 4 dnů, načež se reakční směs ochladí, okyselí, extrahuje rozpouštědlem a zahrátím toluenového roztoku se provede laktonisace.Compound iaK-603 (mevinoline) or the corresponding 4α, 5-dihydroderivative is reacted with an excess of lithium hydroxide in aqueous solution at 50-100 ° C (reflux temperature) for 2-4 days, after which the reaction mixture is cooled, The mixture is acidified, extracted with a solvent, and lactonisized by heating the toluene solution.

Stupeň 2Stage 2

Diol vzorce III nebo VII se niono silylu je reakcí s terč.butyldimethylsilylchloridem a imidazolem v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě místnosti po dobu 12 až asi 24 hodin za vzniku 4-silyletheru.The diol of formula III or VII with niono silyl is reacted with tert-butyldimethylsilyl chloride and imidazole in an aprotic solvent such as dimethylformamide at room temperature for 12 to about 24 hours to give 4-silyl ether.

Stup eň 3Stage 3

Dvojné vazby polyhydronaftylové části molekuly se redukují vodíkem za použití katalyzátoru vzácného kovu, jako je kysličník platičitý v organickém rozpouštědle, jako je ethylacetát za tlaku 0,1 až 10 MPa při teplotě místnosti po dobu 10 až 20 hodin.The double bonds of the polyhydronaphthyl moiety of the molecule are reduced with hydrogen using a noble metal catalyst such as platinum oxide in an organic solvent such as ethyl acetate at a pressure of 10 to 10 bar at room temperature for 10 to 20 hours.

Po izolaci se vzniklý dekalinový produkt chromatografuje, s výhodou na siiikagelu a izoluje se pouze trans-dekalin vzorce V.After isolation, the resulting decalin product is chromatographed, preferably on silica gel, and only the trans-decalin of formula V is isolated.

Stupeň 4Stage 4

8-hydroxylová skupina ve sloučenině vzorce V se esterifikuje reakcí s 2,2-dimethylbutyrylchloridem v pyridinu za použití nebo bez použití acylačního katalyzátoru, jako je 4-pyrrolidinopyridin, 4-dimethylaminopyridin nebo 4-hydroxybenztriazol při teplotě asi 100 až 140 °C po dobu 4 až 10 hodin.The 8-hydroxyl group in the compound of formula V is esterified by reaction with 2,2-dimethylbutyryl chloride in pyridine with or without an acylation catalyst such as 4-pyrrolidinopyridine, 4-dimethylaminopyridine or 4-hydroxybenztriazole at a temperature of about 100 to 140 ° C for about 4 to 10 hours.

Stupeň 5Stage 5

4-0-silylová skupina se odstraní reakcí sloučeniny vzorce VI asi s 4 ekvivalenty ledové kyseliny octové a asi 3 ekvivalenty trlhydrátu tetrabutylaminiumfluoridu v etherickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, ether, 1,2-dimethoxyethan apod. v inertní atmosféře při teplotě 15 až 30 °C po dobu 1 až 3 dnů.The 4-O-silyl group is removed by reacting the compound of Formula VI with about 4 equivalents of glacial acetic acid and about 3 equivalents of tetrabutylaminium fluoride trlhydrate in an ether solvent such as tetrahydrofuran, ether, 1,2-dimethoxyethane and the like in an inert atmosphere at 15-30 ° C for 1 to 3 days.

Sloučenina podle vynálezu je použitelná jako antihypercholesterolemické činidlo pro léčení atherosklerosy, hyperlipemie a podobných nemocí. Může se aplikovat orálně nebo paranterálnš ve formě kapslí, tablet nebo injikovatelných preparátů apod. Obvykle je žádoucí použití orální aplikace. Dávky mohou být různé a závisí na věku, vážnosti onemocnění, tělesné hmotnosti a jiných stavů pacienta. Denní dávky dospělých lidí se pohybují v rozmezí asi od 2 do 2 000 mg (s výhodou od 10 do ,00 mg) a aplikují se ve třech nebo čtyřech individuálních dávkách. V případě potřeby se mohou aplikovat vyšší dávky.The compound of the invention is useful as an antihypercholesterolemic agent for the treatment of atherosclerosis, hyperlipaemia and the like. It can be administered orally or parenterally in the form of capsules, tablets or injectable preparations and the like. Usually oral administration is desirable. The dosages may vary depending on the age, severity of the disease, body weight and other conditions of the patient. Daily doses of adult humans range from about 2 to 2000 mg (preferably from 10 to 100 mg) and are administered in three or four individual doses. If necessary, higher doses may be administered.

Sloučenina podle vynálezu také vykazuje protiplísňové vlastnosti. Například se může použít pro hubení kmenů Penicillium sp., Aspergillus niger, Cladosporium sp., Cochliobolus miyabeanus a Helminthosporium cynodnotis. Pro tato použití se sloučenina mísí s vhodnými činidly, prášky, emulsními činidly nebo rozpouštědly, jako je ethanol a postřikují se nebo poprašují na rostliny, které se mají chránit před plísněmi.The compound of the invention also exhibits antifungal properties. For example, it can be used to control strains of Penicillium sp., Aspergillus niger, Cladosporium sp., Cochliobolus miyabeanus, and Helminthosporium cynodnotis. For these uses, the compound is mixed with suitable agents, powders, emulsion agents or solvents such as ethanol and sprayed or dusted onto the plants to be protected from fungi.

Příklad, ^L Example, ^L

Stupen 1Stage 1

Příprava 6(R)-[2-(8(S)-hydroxy-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaftyl-1(S)ethyl]-4(H)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onu(2).Preparation 6 (R) - [2- (8 (S) -Hydroxy-2 (S), 6 (R) -Dimethyl-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1 (S)) ethyl] -4 (H) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (2).

Směs mevinolinu (50,2 g, 0,124 mol) a LiOH . HgO (52,0 g, 1,24 mol) ve vodě (3 1) se magneticky míchá a zahřívá k varu v atmosféře dusíku po dobu 72 hodin. Míchaná směs se ochladí na 0 °C (lázeň ledu a acetonu) a přidává se 12 N HCL (120 ml, 1,44 mol) takovou rychlostí, aby teplota nepřesáhla 3 °C. Tato směs se nasytí pevným NaCl a » extrahuje se etherem (4 x 500 ml). Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného (2 x 250 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpařením se získá oranžový olej (31,7 g).A mixture of mevinoline (50.2 g, 0.124 mol) and LiOH. HgO (52.0 g, 1.24 mol) in water (3 L) was magnetically stirred and heated to reflux under nitrogen for 72 hours. The stirred mixture was cooled to 0 ° C (ice-acetone bath) and 12 N HCl (120 mL, 1.44 mol) was added at a rate such that the temperature did not exceed 3 ° C. This mixture was saturated with solid NaCl and extracted with ether (4 x 500 mL). The combined extracts were washed with brine (2 x 250 mL), dried over magnesium sulfate and evaporated to give an orange oil (31.7 g).

Tento olej se rozpustí v toluenu (250 ml) a roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 4 hodiny v atmosféře dusíku za současného odstraňování vody v Dean-Starkově aparatuře, aby proběhla relaktonisace. Odpařením toluenu se získá olejovitý odparek, který se rozpustí v etheru (1,5 1). Tento roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (250 ml), vodou (250 ml) a roztokem chloridu sodného (250 ml), vysuší a odpařením se získá pevný produkt. Rozmělněním této pevné látky v hexanu (200 ml) se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krámově zbarvené pevné látky (29,7 g,This oil was dissolved in toluene (250 mL) and the solution was refluxed for 4 hours under a nitrogen atmosphere while removing water in a Dean-Stark apparatus to relactonize. Evaporation of toluene gave an oily residue which was dissolved in ether (1.5 L). This solution was washed with saturated sodium bicarbonate solution (250 mL), water (250 mL) and brine (250 mL), dried and evaporated to give a solid. Trituration of this solid in hexane (200 mL) afforded the title compound as a cream solid (29.7 g,

%), která pro syntetické účely nevyžaduje další čištění. Analytický vzorek se připraví rekrystalizací části výše připravené pevné látky z n-butylchloridu a získají se bezbarvé drůzy t, t, 128 až 131 °C.%), which does not require further purification for synthetic purposes. An analytical sample was prepared by recrystallization of a portion of the above prepared solid from n-butyl chloride to give colorless drus t, t, 128-131 ° C.

aand

Stupeň 2 Stage 2

Příprava 6(R)-[2-(8(S)-hydroxy-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaftyl-1(S)ethyl3-4(R)-terc.butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6,-tetrahydro-2H-pyran-2-onu(3)Preparation 6 (R) - [2- (8 (S) -Hydroxy-2 (S), 6 (R) -Dimethyl-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl-1 (S)) ethyl-3-4 (R) -tert-butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6, -tetrahydro-2H-pyran-2-one (3)

Roztok alkoholu vzorce III (18,3 g 0,057 mol), terc.butyldimethylsilylchloridu (10,3 g 0,068 mol) a imidazolu (9,3 g 0,137 mol) v dimethylformamidu (200 mol) se magneticky míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se zředí etherem (1 500 ml) a postupně se promyje vodou (200 ml), 2% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (200 ml), vodou (200 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a vodou (2 χ 200 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Přefiltrovaný etherický roztok se zahustí na objem 1 litru, zředí se 600 ml hexanu a vzniklý roztok se zahustí na 600 ml a získá se bílá pevná látka (13,7 g). Druhý podíl krystalů (3,4 g) se získá odpařením matečných louhů na objem 250 ml a stáním přes noc při 0 °C. Celkový výtěžek ,7,1 g (69 %) produktu teploty tání 142 až ,44 °C.A solution of the alcohol of formula III (18.3 g 0.057 mol), tert-butyldimethylsilyl chloride (10.3 g 0.068 mol) and imidazole (9.3 g 0.137 mol) in dimethylformamide (200 mol) was stirred magnetically at room temperature for 18 hours . The reaction mixture was diluted with ether (1500 mL) and washed successively with water (200 mL), 2% aqueous hydrochloric acid (200 mL), water (200 mL), saturated sodium bicarbonate solution (200 mL), and water (2 mL). 200 ml) and dried over magnesium sulfate. The filtered ether solution was concentrated to 1 liter, diluted with 600 mL of hexane and concentrated to 600 mL to give a white solid (13.7 g). A second crop of crystals (3.4 g) was obtained by evaporating the mother liquors to a volume of 250 ml and standing overnight at 0 ° C. Total yield, 7.1 g (69%) of product m.p. 142-44 ° C.

Stupeň 3Stage 3

Příprava 6(r)-£2-(8(S)-hydroxy-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydronaftyl-1(S)ethyl7-4(R)-terc.butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onu (4).Preparation 6 (r) -? 2- (8 (S) -hydroxy-2 (S), 6 (S) -dimethyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8, 8a (S) -Decahydro-naphthyl-1 (S) -ethyl-4- (R) -tert-butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (4).

Směs silyletheru vzorce IV (5,0 g, 0,011 5 mol) a PtOg (1,0 g) v ethylacetétu (200 ml) se hydrogenuje v Paarově aparatuře přes noc. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zahustí k suchu a získá se bílý pevný produkt. Tento produkt se chromatografuje na 80 mm koloně obsahující 17,5 cm silikagelu 230 až 400 ok. Eluce se provádí za tlaku vzduchu za použiti směsi methylenchloridu a acetonu (98;2 obj./obj, 1,5 litru). Předek ae vyleje a další elucí stejným rozpouštědlem (2 1) se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve forměA mixture of the silyl ether of formula IV (5.0 g, 0.011 5 mol) and PtOg (1.0 g) in ethyl acetate (200 mL) was hydrogenated in a Paar apparatus overnight. The catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated to dryness to give a white solid. This product is chromatographed on a 80 mm column containing 17.5 cm silica gel 230-400 mesh. Elution was carried out under air pressure using a mixture of methylene chloride and acetone (98; 2 v / v, 1.5 L). The residue was poured and further eluting with the same solvent (2 L) to give the title compound as a solid

- bílé pevné látky (3,4 g, 67 %) t. t. 146 až ,47 °C.- white solids (3.4 g, 67%) mp 146 DEG-47 DEG.

Stupeň 4Stage 4

Příprava 6(R)-f2—Cs(S)—(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekahydronaftyl-1(S)3ethy 11-4(R)-terc.butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onu (5)Preparation 6 (R) -? - Cs (S) - (2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S), 6 (S) -dimethyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6, 7,8,8a (S) -Decahydro-naphthyl-1 (S) 3-ethyl 11-4 (R) -tert-butyldimethylsilyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (5)

2,2-dimethylbutyrylchlorid (0,067 g, 0,000 5 mol) se přidá k magneticky míchanému roztoku alkoholu vzorce V (0,11 g 0,000 25 mol) a 4-pyrrolidinopyridinu (0,007 4 g 0,000 05 mol) v pyridinu (2 ml). Roztok se zahřívá tři' hodiny při ,00 °C v atmosféře dusíku, načež se přidá 0,033 5 g 2,2-dimethylbutyrylchloridu a 0,003 9 g 4-pyrrolidinopyridinu a reakční směs se zahřívá další tři hodiny.2,2-Dimethylbutyryl chloride (0.067 g, 0.000 5 mol) was added to a magnetically stirred solution of the alcohol of formula V (0.11 g 0.000 25 mol) and 4-pyrrolidinopyridine (0.007 4 g 0.000 05 mol) in pyridine (2 mL). The solution was heated at 100 ° C for three hours under a nitrogen atmosphere, then 0.033 5 g of 2,2-dimethylbutyryl chloride and 0.003 g of 4-pyrrolidinopyridine were added and the reaction mixture was heated for an additional three hours.

Reakční směs se ochladí, zředí etherem (50 ml), promyje 3 H kyselinou chlorovodíkovou (2x5 ml) a roztokem chloridu sodného (2 χ ,0 ml). Etherický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje se a odpařením se získá žlutý olej (0,136 g).The reaction mixture was cooled, diluted with ether (50 mL), washed with 3 H hydrochloric acid (2 x 5 mL) and brine (2 mL, 0 mL). The ethereal solution was dried over magnesium sulfate, filtered, and evaporated to a yellow oil (0.136 g).

233743 6233743 6

Tento olej se chromatografuje na 30 mm koloně s 15 cm silikagelu (230 až 400 ok).This oil is chromatographed on a 30 mm 15 cm silica gel column (230-400 mesh).

Kolona se eluuje za tlaku vzduchu dichlormethanem (300 ml) a pak směsí dichlormethanu a acetonu (98:2, obj./obj., 100 ml). Takto získaný předek se vyléje. Další elucí dichlormethanem a acetonem (98:2, obj./obj., 50 ml) se získá požadovaný produkt ve formě světle žlutého oleje (0,081 g, 60 %).The column was eluted under air pressure with dichloromethane (300 mL) and then with dichloromethane / acetone (98: 2, v / v, 100 mL). The front thus obtained is discarded. Further elution with dichloromethane and acetone (98: 2, v / v, 50 mL) gave the desired product as a pale yellow oil (0.081 g, 60%).

Stupeň 5Stage 5

Příprava 6(R)-[2-C8(3)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(3),č(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(3)-dekahydronyftyl-1 (S)3 ethyl -4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onu.Preparation 6 (R) - [2-C8 (3) - (2,2-Dimethylbutyryloxy) -2 (3), (S) -dimethyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6 7,8,8a (3) -decahydro-phenyl-1 (S) 3-ethyl-4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one.

»»

Silylether vzorce Ví (0,5 g, 0,000 93 mol) se přidá k roztoku tetrahydrofuranu (30 ml) obsahujícím ledovou kyselinu octovou (0,224 g, 0,003 72 mol) a trihydrát tetrabutylamoniumfluoridu (0,88 g, 0,002 79 mol). Tento roztok se magneticky míchá v atmosféře dusíku « po dobu 48 hodin. Reakění roztok se zředí etherem (150 ml) a promyje se vodou (25 ml), roztokem chloridu sodného (2 x 75 ml). Etherický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje se a odpařením se získá viskozní olej (0,45 g). Tento olej se chromatografuje na 40 mm koloně obsahující 15 cm silikagelu (230 až 400 ok).The silyl ether of formula VI (0.5 g, 0.000 93 mol) was added to a solution of tetrahydrofuran (30 mL) containing glacial acetic acid (0.224 g, 0.003 72 mol) and tetrabutylammonium fluoride trihydrate (0.88 g, 0.002 79 mol). This solution was magnetically stirred under nitrogen for 48 hours. The reaction solution was diluted with ether (150 mL) and washed with water (25 mL), brine (2 x 75 mL). The ether solution was dried over magnesium sulfate, filtered, and evaporated to give a viscous oil (0.45 g). This oil is chromatographed on a 40 mm column containing 15 cm of silica gel (230-400 mesh).

Kolona se eluuje směsí dichlormethanu a acetonu (85:15, obj./obj.) za tlaku vzduchu a jímají se 20 ml frakce. Frakce 21 až 37 se spojí a zahuStěním k suchu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (0,37 g, 94 %). Analytický vzorek se připraví rékrýstalizaci ze směsi etheru a hexanu a získají se bezbarvé destičky t. t.The column was eluted with a mixture of dichloromethane and acetone (85:15, v / v) under air pressure and collected with 20 ml fractions. Fractions 21-37 were combined and concentrated to dryness to afford the title compound as a solid (0.37 g, 94%). An analytical sample was prepared by recrystallization from ether / hexane to give colorless plates of m.p.

159 až 160 °C.Mp 159-160 ° C.

Příklad 2Example 2

Ethyl-3(K),5(R)-dihydroxy-7-E8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a( S)-dekahydronaf tyl-1(3)7 heptanoát liethoxid sodný (30 mg) se přidá k míchané suspenzi sloučeniny vzorce 1 (3,0 g) v ethenolu (50 ml) v atmosféře dusíku. Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a pak se zředí etherem (300 ml). Etherický roztok se promyje vodou (3 x 50 ml), vysuší se síranem hořečnatým a pak se přefiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a získá se olej, který se chromatografuje na 60 mm koloně obsahující 15 cm silikagelu (230 až 400 ok). Elucí směsí methylenchloridu a ethanolu (96:4, obj./obj., 250 ml) za tlaku vzduchu ee získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky.Ethyl-3 (K), 5 (R) -dihydroxy-7-E8 (S) - (2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S), 6 (S) -dimethyl-1,2,3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (3) 7 sodium heptanoate liethoxide (30 mg) was added to a stirred suspension of the compound of formula 1 (3.0 g) in ethanol (50 g). ml) under a nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes and then diluted with ether (300 mL). The ethereal solution was washed with water (3 x 50 mL), dried over magnesium sulfate and then filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to give an oil which was chromatographed on a 60 mm column containing 15 cm silica gel (230-400 mesh). Elution with methylene chloride / ethanol (96: 4, v / v, 250 mL) under air pressure gave the title compound as a solid.

Příklad 3Example 3

2,3-dihydroxypropyl-3(R),5(R)-dihydroxy-7-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S) ,5,6,7,8,8a(S)-dekahydronaftyl-1 (S)7 -heptanoót.2,3-dihydroxypropyl-3 (R), 5 (R) -dihydroxy-7- [8 (S) - (2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S), 6 (S) -dimethyl-1,2, 3,4,4a (S), 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S) 7-heptanoate.

Sodná sůl sloučeniny vzorce Ia se připraví přidáním 1 N NaOH (0,55 ml) k roztoku sloučeniny vzorce I v 0,22 g diraethylformamidu (2 ml). Roztok se míchá 15 minut, přidá se 1-jod-2,3-dihydroxypropan (0,2 g) a míchaný roztok se zahřívá 6 hodin na 80 °C (olejová lázeň). Po ochlazení na teplotu místnosti se realční roztok naleje do etheru (100 ml). Tento etherický roztok se promyje roztokem chloridu sodného (2 x 25 ml), vysuší se síranem hořečnatým a přefiltruje se. Filtrát se odpaří ve vakuu a získá se olej, který se chromatografuje na 20 mm koloně obsahující 15 cm silikagelu (230 až 400 ok).The sodium salt of the compound of formula Ia is prepared by adding 1 N NaOH (0.55 ml) to a solution of the compound of formula I in 0.22 g of diraethylformamide (2 ml). The solution was stirred for 15 minutes, 1-iodo-2,3-dihydroxypropane (0.2 g) was added and the stirred solution was heated at 80 ° C (oil bath) for 6 hours. After cooling to room temperature, the real solution was poured into ether (100 mL). This ethereal solution was washed with brine (2 x 25 mL), dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to give an oil which was chromatographed on a 20 mm column containing 15 cm silica gel (230-400 mesh).

Elucí směsí acetonu a methylenchloridu (60:40,obj./obj.) za tlaku vzduchu se získá · sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje, který skladováním v mrazicím prostoru přes noc ztuhne.Elution with acetone / methylene chloride (60:40, v / v) under air pressure gave the title compound as an oil which solidified overnight upon freezing.

Claims (1)

PREDMET VYNÁLEZ’!OBJECT OF THE INVENTION ’! Způsob přípravy 6(N)-[2-L8(S)-(2,2-dimetliylbutyryloxy)-2lS) ,6(S)-diwethyl-1,2,3,4,4a (S) ,-5,6,7,8,8a(S)-dekahydronaftyl-1 (S)3et.hyl3-4 (’>)-hydroxy-3,4 ,, 6-tetrahydro-2íi-pyran-2-onu vzorce I nebo IaPreparation of 6 (N) - [2-L8 (S) - (2,2-dimethylbutyryloxy) -2S), 6 (S) -diethyl-1,2,3,4,4a (S), -5,6 7,8,8a (S) -decahydro-naphthyl-1 (S) 3-ethyl-3-4 (') - hydroxy-3,4,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one of formula I or Ia r° r ° H<K H <K ^OH ^ OH o X o X .0 .0 o L o L ^OH ^ OH ><Λο Ξ H f > <Λο Ξ H f = H I = H I ,^CH3, ^CH 3 y»^CH3y » ^CH 3 ³ H ³ H ³ H ³ H , (·) , (·) nebo or (la) (la) nebo farmaceuticky vhodné or pharmaceutically acceptable soli salts nebo methyl-, or methyl, ethyl-, neborf -monoglycerid-esteru vzorce Ia. of the ethyl, non-boron monoglyceride ester of formula Ia. vyznačený tím, že se sloučenina vsorce nechá reagovat s 2,2-dimethylbutyrylchloridem za vzniku sloučeniny vzorce načež se reakci a trihydrótem tetrabutylaminiumfluoridu a kyselinou octovou v etherickém rozpouštědle připraví sloučenina vzorce I, načež se případně provede převedení na farmaceuticky vhodnou sůl sloučeniny vzorce Ia nebo methyl-, ethyl-, neboce-monoglyeerid-ester.characterized in that the compound is further reacted with 2,2-dimethylbutyryl chloride to form a compound of the formula, then reacting with tetrabutylaminium fluoride trihydrate and acetic acid in an ether solvent to prepare a compound of the formula I, optionally converting to a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula Ia or methyl -, ethyl, or ε-monoglyeeride ester.