CS231182B2 - Processing method of 2-guanidine-4-imidazolythissole - Google Patents

Processing method of 2-guanidine-4-imidazolythissole Download PDF

Info

Publication number
CS231182B2
CS231182B2 CS817500A CS750081A CS231182B2 CS 231182 B2 CS231182 B2 CS 231182B2 CS 817500 A CS817500 A CS 817500A CS 750081 A CS750081 A CS 750081A CS 231182 B2 CS231182 B2 CS 231182B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
compounds
acceptable acid
Prior art date
Application number
CS817500A
Other languages
English (en)
Other versions
CS750081A2 (en
Inventor
John L Lamattina
Christopher A Lipinski
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS827450A priority Critical patent/CS235968B2/cs
Priority to CS827451A priority patent/CS235969B2/cs
Priority to CS827452A priority patent/CS235970B2/cs
Publication of CS750081A2 publication Critical patent/CS750081A2/cs
Publication of CS231182B2 publication Critical patent/CS231182B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových 2-guanidino-4-imidazolyltiazolů. Tyto nové sloučeniny působí Jeko antisekretorická činidle a Jeko entegonisty Hg-receptorů histaminu, a lze Je tedy používat к prevenci в léčbě překyselení žaludku a peptických vředů·
Chronické žaludeční e dvenáctníkové vředy, které Jsou společně zahrnovány pod pojem peptické vředy, představují obvyklou chorobu, kterou je možno, v závislosti na závažnosti a rozsahu v tom kterém případě, léčit řadou způsobů, včetně aplikace diety, chemoterapie a chirurgického zákroku. Zvláěí cennými terapeutickými činidly, užitečnými к léčbě překyselení žaludku a peptických vředů, jsou entegonisty Hg-receptorů hiataminu, které blokují působení fyziologicky účinné sloučeniny hiataminu na Hg-receptory ▼ těle živočicha, e tím inhibují sekreci žaludeční kyseliny.
Vynález popisuje způsob výroby nových 2-guanidino-4-imidezolyltiazolů, užitečných jako entegonisty Hg-receptořů histaminu a jako entisekretorická činidla, které je tedy možno používat к léčbě peptických vředů a jiných stavů způsobených nebo zhoršovaných přokyselením žaludku.
V souhlase s tím, je tedy předmětem vynálezu způsob výroby 2«rguanidino-4-imidazol- yltiezolů obecného vzorce I
ΊΠ)
ve kterém
R znamená skupinu -NHg, -NHR^ nebo -NHCOR^, kde představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek -(CHg^Ar, kde Ar znamená fenylovou skupinu e дв< hodnotu 0 nebo znamená celé číslo o hodnotě 1 ež 4, a Jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující ae tím, že se sloučenina vzorce II
NH h2iJÍnh nechá v roztoku při teplotě 15 až 100 °C a při pH 4 až 5 reagovat ae sloučeninou obecného vzorce
RCN ve kterém
R má sbore uvedený význam, načež se popřípadě na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu -NHg, působí příslušným alkyl- naho aralkylhalogenidem za vzniku odpovídající sloučeniny» v níž R znamená skupinu -NHR1 , kde Rt má shora uvedený význam, nebo halogeniden či anhydridem příslušné karboxylové kyseliny za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R znamená skupinu -NHCOR^, kde má shora uvedený význam a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípedě převede reakcí s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Výhodné Jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, nebo -NHCOCHj. .
v němž R znamená skupinu -NHg, -NHCH^
Nové sloučeniny, vyráběné způsobem podle vynálezu, je možno používat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících antisekretoricky účinné množství sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli kyselinou, společně s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem^
Výhodné Jsou ty farmeceutické prostředky, které Jako účinné látky obsahuji ·shora popsané výhodné sloučeniny obecného vzorce !·
Sloučeniny obecného vzorce I Je možno používat k léčbě přetyselení žaludku u živočichů potřebujících takovéto oéseření, a to tím způsobem, že se živočichovi·podá antisekretoricky účinné mmnžžtví sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné adičné soli s kyselinou. · Výhodnými látkami pro tento účel jsou shora popsané· výhodné sloučeniny obecného vzorce I.
Novou výchozí látku shora uvedeného vzorce II·je možno · připravit z 1,4-dihelogen-2,3-butandionu, výhodně - z I,4-dibrom-2,3-butandionu, reakcí s nadbytkem trialkylortoformiátu, s výhodou trietyloroofojmiátu, v přítomnost katalytického množtví silné kyseliny, jako koncentrované kyseliny sírové nebo p-toluensulfonové kyseliny, při teplotě od 0 do 55 °C, s výhodou od 15 do 25 °C.
Takto vzniklý 1,4-dihalogen-2,2-dÍ81kO3y-3-butanon se pak podrobí reakci s N-arnidinotiomočovinou v organickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, dioxanu nebo éteru, při teplotě od 0 do 55 °C,.s·výhodou od 20 do 50 °C, za vzniku 2-guanidino-4-(2-halogen-1,1-dial1o:χretyl)tiazolu. Posledně zmíněná sloučenina se zahřívá v roztoku halogenovodíku, s výhodou bromovoddku, na teplotu od 0 do 50 °C, s výhodou od 20 do 30 °C, za vzniku žádaného 2-hвltgen-1-(2-guθniddnoo44tiazolyl)ee8nonu.
Tento produkt se reakcí s azidem alkalického kovu, jako s azidem sodrým nebo -draselným, v polárním organickém rozpouštědle, jako v dimetyiooraamidu nebo jiném N,N-dialkylamidu, při teplotě od 0 do 100 °C, s výhodou od 60 do 100 °C, s následujícím pů- sobením báze, Jako hydroxidu·nebo uhličitanu alkalického kovu, s výhodou uhličitanu sodného nebo draselného, převede na 2-azido-1 -(2-grjnrdinoo44tiazolyl)etantn, který se pak na·žádanou výchozí látku vzorce II převede redukcí, například hydrogenací · v přítomnooti katalyzátoru na bázi uSlechtilého^-kovu, jako paladia nebo platiny, nebo v přítomnooti . kysličníku plntiničitlét, ve vodném nižším alkylalkoholu jako rozpouštědle, s výhodou ve vodném metanolu nebo etanolu, v přítomnooti silné kyseliny, jako koncentrované ky' f .
seliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny p-toluensulfonové, apod., · při teplotě od 15 do 50 °C, s výhodou od 20 do 35 °C.
Výchozí substiunované kyanamidy obecného vzorce RjNHCN lze snadno připravit reakcí přísuuSně substituovaného aminu s halogenkyanem, jako bromkyanem nebo chlornanem. Výchozí nesubstiuuovaný kyenamid·HgNCN je známou látkou.
Farmaceuticky jpotřebitnlnl ediční soli nových sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se snadno připraví tak, · že se na volnou · bázi působí přísněnou minnrální nebo organickou kyselinou bu3 ve vodném roztoku, nebo · ve vhodném organickém rozpouštědle. Pevnou sůl je pak možno získat vysrážením nebo odpařením rozpouutědle. Mezi farmaceuticky jpotřnbitnlnl ediční soli s kyselinami podle vynálezu náležejí n^í^^Ledu^ujCcí soli, ne něž se ovšem rozsah vynálezu nijek neome e^e: hydro chloridy, sulfáty, hydrogennuuf áty, masy láty, nitráty, fosfáty, ecetáty, laktáty, maleáty, fumaráty, citráty, tertráty, sukcináty e glukornáty.
Výhodnými solemi Jsou hydrochloridy e dihydrochloridy. Je-li to žádoucť» lze sloučeniny obecného vzorce I ve formě volných bází získat z edičních solí s kyselinami působením vhodné báze a následnici extrakcí žádené sloučeniny ve formS volné báze vhodným organickým rozpouštědlem.
Sloučeniny obecného vzorce I a Jejich farmaceuticky jpoOřebitnlлl ediční soli s kyselinami vykazuj účinnost jako nntiun1rntoric1á činidle i jeko αntlgoninty Hggreceptorů histaminu, e jsou proto terapeuticky cenné k léčbě překyselení žaludku e peptických vředů. Používaný výraz léčba překyselení žaludku zahrnuje léčbu peptických vředů a
231182 4 jitých takovýchto stavů vyvolaných nebo zhoršovaných sekrecí žaludeční kyseliny· Popisované sloučeniny je možno pacientovi potřebujícímu ošetření podávat různými obvyklými cestami, včetně aplikace orální a parennerální. S výhodou se tyto sloučeniny aplikují orálně· Obecně je možno sloučeniny podle vynálezu orálně aplikovat v dávkách od 0,1 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta denně, s výhodou od 0,2 do 2,5 mg/kg denně· Je-li žádoucí parenterální aplikace, lze tyto sloučeniny podávat v dávkách od 0,1 do 1,0 m^kg tělesné Οοο^ο^Ι paciente denně· Je pochooltelně, že v závis Do ti na ošetřovaném pacientovi a na zvolené sloučenině se nutně vyskytnou odchylky od shora uvedeného dávkovaní·
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno pplikovat samotné nebo ve směsi s farmaceuticky upotřebiteOrými nosiči nebo ředidly, a to v jednorázové nebo v několika .dílčích'dávkách· Mezi vhodné farmaceutické nosiče náležejí inertní ředidla nebo ploidla, sterilní vodné roztoky p různá organická rozpouštědla· Farmoaeutické prostředky vyrobené smísením nových sloučenin obecného' vzorce X nebo jejich solí s farmaceuticky upotřebiteOrými nosiči lze pohodlně aplikovat v různých lékových formách, jako ve formě tablet, prášků, keppXť» koso čtverečných pastilek nebo sirupů· tyto farmaceutické preparáty mohou popřípadě obsahovat další přísady, jako aromatické látky, pojidla nebo jiné pomocné látky· Tak je možno k orálnímu podání použžveX tablety obsahující různé pomocné látky, jako citronao sodný, spolu s různými desiotegračními přísadami, jeko jsou škrob, aminová kyselina p různé složitější silikáty, a společně s pojidly, jako jsou poΊyviодlpyrrtlidto, sacharóza, želatina p arabská guma·
K přípravě tablet se mimoto často kluzné látky, jako stearát hořečnatý, oatrium-laurrlsuufát p uoatek· K ploěoí měkkých p tvrdých želatOnových kapplí je možno používat pevné prostředky obdobného typu· Mezi výhodné materály pro přípravu těchto prostředků ^^Xežejí laktosa nebo mléčný cukr p l01yetlleoglyktll o vysoké molekulové Οο^ο^Ι· Majj-li se orálně podávat vodné suspenze nebo elixíry, je možno základní účinnou látku komObnovat s různými sladidly nebo aromatickými látkami, barvivý p popřípadě emuugátory nebo suspendačníoi činidly, p s ředidly, jeko s vodou, etan^em, lrtlllengllkolem, glycerOneu nebo jejich směsmi·
S výhodou se nové sloučeniny obecného vzorce I aplikují orálně v jednotkové dávkovači formě, tj· ve formě jednotlivých oddělených dávek obsahnuících příslušné m^o^ožství účinné látky v komUbnaci s farmaceuticky upotřebiteáýým nosičem nebo ředidlem· Jako příklady těchto jednotkových dávkovačích forem lze uvést tablety nebo kapsle obsahuuicí od 5 do 1 000 mg účinné látky, jíž je sloučenina obecného vzorce I, přičemž toto uioožtví účinné látky představuje 10 až 90 % celkové Отоиго^! dávkovači jednotky·
K p^jrei^lteráloí aplikaci je možno používat roztoky . sloučenin obecného vzorce I ve sterilních vodných roztocích, například ve vodném prtlyleoglykolj, v roztocích chloridu sodného, dextrosy nebo Uydгogenohhlčintou sodného· Tyto roztoky se v případě potřeby vhodně lujβrιjj— p kapalné ředidlo se nejprve převede do isotonického stavu přidáním př-sjušnéUt mnoožtví chloridu sodného nebo glukózy· Příprava vhodných sterilních kapalných prostředí pro larenterálo- . podání je v daném oboru dobře známá·
Účinnost sloučenin obecného vzorce I jeko antisekretorcckých činidel p entagonistů Hg-receptorů histamiou je možno zjistit standardními farmakologic^ými' testy, včetně například (1) uOření jejich schopnooti tott-tniztiat účinky histamiou, jež nejsou blokovány takovými tntiUistθuioikl, jako je mepyramin, p (2) οΟ^οι^ jejich schopnooti iohibovat sekreci žaludeční kyseliny v žaludku psů s Heídenheinovtu kapsou, kterým byl předem podán pentagaatrio k stimulaci sekrece žaludeční kyseliny.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru netmoeuje·
Příklad 1
2-azido-1-(2-guenidino-4-tiezolyl)etanon
Směs 50 g (0,14 mol) 2·4^οΐΉ-1-(24£υοηί(Ηηο-4-11θΖθ1γ1)θ1ηηη4-^άΓθ^(^^α, 23,6 g (0,36 mol) netriumazidu a 250 ml dimetylfomamidu se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnooSi. Reakční směs se vylije do 1,5 litru vody a vodný roztok se zalkalizíje pevným uhličiannem sodným. Vy loučená sraženina se oddiltruje, důkladně se pro^je vodou a vysuší se. Získá se 30,6 g (93 %) 2-azido-1-(24gu8ni(iino-4-tiszolyl)eannonu ve formě nahnědlé krystalické látky tající za rozkladu při 177 °C. Annlyticky čistý matteiál je možno získat překrysteoováním z absolutního etanolu.
Analýza pro:
CgHyNyOS vypočteno: 32,00 % C, 3,13 %- H, 43,53 % N, 14,24 % S;
nalezeno: 32,22 % C, - 3,43 % H, 41,93 % N, 13,97 % S.
Příklad 2
2-aminno1-(2-4glilidinno4-4ilZ01yl)etθnon-dilydrochlorid
Směs 12,0 g (53 mnol) 2-lzido-1-(2-ígliandinio4-tilzolyl)etanonu, 1,0 g 10% paladia na uhlí, 100 ml etanolu,. 50 ml vody a 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 1 hodinu hydrogenuje při teplotě místnooti za tlaku 0,3 MPa. Po této době se přidá dalších 50 ml vody a 300 mg 10% paladia ns uhlí a v hydrogenací za tlaku 0,3 MPa se pokračuje ještě . 0,75 hodiny. Reakční směs - se zředí 200 ml vody, filtrací se zbaví katalyzátoru a filtrát se zahuusí. Získá se 13,1 g (92 %1 2-aoino-1 -(2-^guanidino-44 4tlэzoly1)tliηon-'dltydroclloridi ve formě bílého prášku tajícího nad . 270 °C.
NMR (perdeuterodimeeyysulfoxid, hodnoty delta): 8,58 (široký signál, 4H), 8,44 (singlet,
1H), 4,58 (široký signál, 4H).
Příklad l
2-guanidino-4-(2-loino-4-ioidazolyl) tiezol pH soOsí 43 g (0,15 mol) 2-aminг-14(24gulnidino-4-tilzolyl)et8non4dilydro4 chloridu, 12,6 g (0,30 mol) ^^amidu a 400 ml vody se přikopáním 20% roztoku hydroxidu sodného upraví na - 4,5 a výsledná směs se 16 hodin zahřívá na 50 až 60 °C. směs se ochladí, zalkeilizuje se vodným roztokem uhličitanu sodného, vyloučená sraženina se odfiltruje i postupně se promyje studenou vodou, acetonem a eterem. Vysušený pevný produkt se vlčatí rozpuštěním v minimálním objemu dimetylfomlamidi a postupným přidáváním etylacetátu. Zpočátku se vysrání pryskyřičnatý materi^íL, který se odddlí dekannací. Dalším přidáváním etylacetátu se získá 16 g červenohnědě zbarvené pevné látky, která se znovu vlčatí shora popsaným postupem ze pouužtí di^metyl^:^om^a^mLdu a etylacetátu. Získá se 12 g červenohnědě zbarvené - pevné látky, která po překrystalování z vodného metanolu poskytne analyticky . čistou sloučeninu uvedenou v názvu, ve formě červenohnědých jehličkoví tých.kryatalů tajících za rozkladu při 267 °C.
Analýza pro: C^H^N^S
vypočteno: nalezeno: 37,66 % C, 4,06 % H, 43,91 % N; 37,81 % C, 4,31 % H, 43,76 % N.
P ř-íklod 4
2-guanidino-4(2-N-meVyl8niino-4-lmidazo]Ol)ti02ol-dihydrochlorid
Hodnoto pH smis i 2,0 g (7,3 rnneO) 2-oeinoo1~(2-guaoOdino-4-.tiozo]yl)eOonon-dhiydro~ chloridu, 0,62 g (11 mmml) N-metylkyonomliu o 10 ml vody se přikopáním 20% roztoku hydroxidu sodného upraví no 4,5. Výsledná směs se 16 hodin zohřívá no 50 °C, pok se ochlodí, zalkalizuje se vodným roztokem uhličitanu sodného, vyloupená sroženino se odfiltruje o postupně se pro^je studenou vodou, ocetonem o ecetonitrolím. Surový pevný produkt- -se převede no- tok, že se rozpustí v minimálním mnoství шо^по^ nosyceného chlorovodíkem o k roztoku se pozvolno přidává éter· Zpočátku se vysráží dehtovitý - produkt, který se odstroní dekannací. Dalším přídavkem éteru se vysráží kzrfstolická pevná látko, která se odfiltruje o vyauuí. Po překiy stolování ze sí^sí m^eta]^<^:lu o éteru se získá 190 mg (10 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, tojící při 280 °C.
NMR volné báze (peгdeutβгodimitylluSf-xii, hodnoty delto): 6,86 (široký signál, 5H),
6,77 (singlet, 1H), 6,45 (singlet, 1H, 5,60 (široký signál, 1H), 2,68 (dubbet, 3H).
Analýzo pro: CqH^N^S.2 HCl.HgO vypočteno: 29,27 % C, 4,61 % H, 29,87 % Nj ·
- nalezeno: 30,01 % C, - 4,81 % H, 29,78 % N.
Příklod 5
2-goonidOoo44-(2-J)-etolimO-044-imiOθzoly))ei-loi-dldy-roc01oiid
Hodnoto pH soUsí 4,0 g (15 mmo) 2-eoinoo1-(2-glsondino-44tioz-lyl)eeon-o-iihyirochloridu, 1,54 g (22 m^oo) N-etyHyranamidu o 20 ml vody - se přikopáním 20% roztoku hydroxidu sodného upraví no 4,5. Výsledná βϋβ' se 16 hodin zoltfívá no 50 °C, pok se ochlodí, zolkalizuje se vodným roztokem uhličitanu sodného, vyloučená sroženino se odfiltruje o postupně se ρr-orje studenou vodou o ocetonem. Surový pevný produkt se převede no iihyiгochl-rid tok, že se rozpustí v minimálním onn-žtví etonolu nosyceného chlorovodíkem, nerozpustné poddly se oddiltrují o k filtrátu se pomalu přidává éter. Vyloučená sroženino se oddiltruje, pro^je se éterem o vysuší se. Po překiry tolování ze etonolu o éteru se získá 0,46 g (10 %) sloučeniny uvedené v názvu, tojící při 235 °C.
NMR (perdeuterodimieylluSf-xii, hodnoty delto): 8,42 (Široký signál, 5H.), 7,99 (triplet,
1H), 7,87 (singlet, -1H), 7,65 (singlet,
1H), 3,43 (murltj^p^i^t, 2H), 1,19 (triplet, 3H.
Analýzo pro: C^H^N2·? HCl.HgO vypočteno . nelezeno:
31,58 % C,
31,11 % C,
4,71 % - H,
5,38 % H,
28,65 % N;
27,79 % N.
Příklad 6
2-guanidino-4-(2-N-n-propylemino-4-imidazolyl)tÍ8zol-dihydrochlorid
Hodnota pH směsi 2,0 g (7,3 mmo0))2~amino~1-(2-guaoidioo-4-tiazolyl)atooondditydrochloridu, 0,92'g (11 mmol) N-n-propylkyanamidu a 20 ml vody se přikapáním 20% roztoku hydroxidu sodného upraví na 4,5. Reakční směs se 16 hodin zahřívá ·ne 50 °C, pek se ochladí, zalkalizuje se vodným roztokem uhličitanu sodného e nerozpustné podíly se oddiltrují. Filtrát se zahhstí, zbytek se tritaxuje s 50 ml etanolu a směs se k odstranění nerozpustných podílů zfiltruje. Po zahuštění filtrátu se získá surový pevný produkt, který se převede na dihydrochlorid tek, že se roqrustí v etanolu nasyceném chlorovodíkem, malé mnnoství nerozpustných podílů se oddiltruje a filtrát se zředí éterem. Vyloučená sraženina se oddiltruje, promyje se éterem a vysuší se. Po překrystalování ze směsi etanolu a éteru se získá 180 mg (7 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 227 až 229 °C.
NMR (peгdeuterodioeeyl8ulfoxid, hodnoty delta): 8,40 (Široký signál, 6H), 7,86 (singlet,
1H), 7,64 (single!, 1H), 3,40 (muuttplet, 2H), 1,62 (muMti^pl^t, 2H), 0,09 (triplet, 3H).
Analýze pro: CjqH.NyS.2 HGl.HgO .
vypočteno: 33,,71. % C, 5,38 % H, 27,52 % N; nelezeno: 33,75 % C, 5,03 % H, 26,41 % N.
Příklad 7
2-guenOdino-4-(2-N-itoproppУ8minno441πmdezaZol)tt8zol-dihydrochiorid
Hodnota pH směsi 2,0 g (7,3 mami) 2-amino-1-(22-gιan0díno-44tlazolyl)etanon-íiiyírochloridu, 0,92 g (11 mami) N-isopropyUyranamidu e 20 ml vody se přikapáním 20% roztoku hydroxidu sodného upraví na 4,5. Výýledná směs se 16 hodin zahřívá na 60 °C, pak se k ní přidá delších 0,30 g (3,7 mmc>l) N-isopropylkysnamidu a směs se 3 hodiny zahřívá na 110 °C. směs se zalkalizuje vodným roztokem uhličitanu sodného e filtrací se zbaví malého mnnžství nerozpustných podílů.
Filtrát se zahuuU, zbytek se tritupuje s 50 ml etanolu a směs · se filtrací zbaví anorganických poddlů. Po zahuštění filtrátu se získá surový pevný produkt, který se převede na diiydrochiorií, tak, že se rozpustí v etanolu nasyceném chlorovodíkem, nerozpustné podíly se odstru jí a filtrát se zředí éterem. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se éterem a vysuší se. Po překrystalování ze směsi etanolu a éteru se získá 0,34 g (13 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, · tající při 138 °C.
NMR (perdeuterodimeetlsulfoxid, hodnoty delta): 8,39 (široký signál, 6H), 7,82 (single!,
1H), 7,59 (single!, 1H), 3,10 (muuttplet, 1H), 1,05 (dublet, 6H).
Analýza pro: CHHHSH HCl.HgO vypočteno: 33,71 % C, 5,38 % H, 27,52 % N; nalezeno: 33,71 % C, 5,97 % H, 26,15 % N.
Příklade
2-guanidino-4-(2-N-n-butylamino-4-imidszoly1)tia zol-dihydrochlorid
Směs 2,0 g (7,3 mmol) 2-amino-1-(2-gusnidino-4-tÍBzolyl8eSanon-dihydrochloridu, 1,08 g (11 mami) N-n-butylkyanamidu a 20 ml roztoku hydroxidu . sodného se 60 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pek se ochladí, - zalkalizuje se vodným roztokem uhličitanu sodného a z8huutí se. Pevný zbytek se trituruje s metanolem, směs se zfiltruje k odstranění nerozpustných podílů a filtrát se zahustí. Olejovitý odparek se vyjme 20 ml etanolického chlorovodíku, roztok se zfiltruje k odstranění nerozpustných podílů a filtrát se zředí etereo. Vyloučená sraženina se oddí-ltruje, promyje se éterem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 0,25 g (10%) 2-guanidino-4-(2-·N-n-Uutylsmino-4-imddsolyl)tiazol-dilydrochloridu o teplotě tání 224 až 228 °C.
NMR (perdeuterodimeeylsulfoxid, hodnoty delta): 8,40 (široký signál, 6H), 7,82 (singlet, 1H), 7,60 (singlet, 1H), 3,40 (muutiplet, 2H), 1,8 až 1,3 (ouuUplet, 4H), 0,97 (triplet, 3H).
Příklad 9
2-guθnidino-4-(2-N-benzzlιmino-4-iπlide zo zol Ш 020l-dihydrochlorid
Hodnota pH smilni 2,0 g (7,3 mmol) 2-emino-1 -(2-guanifino-4-tiazolll)eannon-fiiyfrochloridu, 1,45 g (11 ooo1) N-benzylkyanamidu a 20 ml vody se přikapánío 20% roztoku hydroxidu sodného upraví na pH 4,5. Výsledná směs se 16 hodin zahřívá ne 60 °C, pak se k ní přidá dalších 0,48 g (3,7 mamo) N-benzylkyanamidu a výsledná směs se 20 - hodin zahřívá na 110 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu oíítnosti a zalkalizuje se vodným roztokem uhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a nechá se vyschnout. Pevný oaatrrál se rozmíchá v 60 ml metanolu, směs -se filtrací zbaví nerozpustných podílů a filtrát se zahuusí. Ztytek se vyjme 40 ml etanolického chlorovodíku a vyloučená sraženina se oddU-touje. Získá se 1,5 g (51 %) Čisté sloučeniny uvedené v názvu, tající při 174 °C.
NMR (perfeuterodimettl8ulioxif, hodnoty delta): 8,41 (ěiroký signál, 6H), 7,94 (singlet, 1H), 7,72 (singlet, 1H), 7,6 až 7,1· . (mUuUpleť, 5H), 4,72 (dubbet, 2H).
Analýza pro: C14H-NS·2 HCl.HgO vypočteno: 41,58 % C, 4,74 % H, 24,25 % N; nalezeno: 41,97 % C, 5,43 % H, 23,80 % N.
Příklad 10
2-guanidino-4(2-N-fenetylemino-4-imidazolyl)tia'zol-dihydrochlorid
Hodnotě pH soěsi 2,0 g (7,3 mnol) 2»emino-1 i(2-guaoidieo-4-tdazolil)etenoe-ddhidrochlorddu, 1,61 g (11 omol) N-fenetillqranamIdu a 20 ml vody se přikepánío 20% roztoku hydroxidu sodného upraví na 4,5. Směs se 16 hodin zahřívá 'na 60 °C, pak se k ní přddá dalěích 0,54 g (3,7 штоИ N-fenetylkyanaoddu a výsledná směs se 20 hodin zahřívá ne 110 °C. Reekční směs se ochladí na teplotu odítnooti a zelkeldzuje se vodným roztokem uhldčdtanu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje, prooyje se vodou a nechá se vyschnout. Pevný produkt se rozmíchá v 60 ml meeanolu, směs se. filtrací zbaví nerozpustných podílů a filtrát se zahustí. Zbytek se vyjme 40 ml etanoUc^ho chlorovodíku, nerozpustné podíly se odífltrují a filtrát se zředí 200 ml 'éteru. Oddiltrováním vylou- r čené sraženiny se získá 0,62 g (20 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, tající při 187 °C.
NMR (perdeuterldimeeylsulflxid, hodnoty delta): 8,48 (široký signál, 6H), 7,94 (sioglet,
1H), 7,70 (sioglet, 1H), 7,38 (single!, 5H), 3,72 (ι^ϋρίβΐ, 2H), 2,96 (triplet, 3H.
Analýza pro: C7H7N7S7 HCl.HgO vypočteno 43,06 % C, 5,06 % H, 23,44 % N; nalezeno:· 42,36 % C, 5,13 % H, 23,30 % N.
Příklad 11
2-guanidino-4-(2-N-θcetamiddo-4idmdθtolyl)tiezll
Směs 1,0 g (4,5 mmol) 2-guθntdino-4-(2-tminooi4imidatzlyl))itZllu, 0,35 g (4,5 mmol) a 10 ml pyrdddnu se 2,5 hodiny míchá při teplotě odítedi. Roztok nad usazeninou se oddeeceait-uje a nerozpustný zbytek se vnese do 20 ml vody. Vodný roztok se zthustí a surový pevný zbytek se trituruje se 4 ml vody. Pevný produkt se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 0,18 g (16 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající při 151 až 155 °C.
NMR (perdeuterldimβeyl8ulflxld, hodnoty delta): 7,38 (sioglet, 1H), 7,2 až 6,8 (široký signál, 6H), 6,76 (single!, 1H), 1,97 (single!, 3H).
Po překrystalováoí ze směsi etanolu a éteru se získá analyticky čistý produkt o teplotě tání 159 ež 160 °C.
Analýza proj, CgH, f NyOS.HgO vypojeno: 38,15 % C, 4,62 % H, 34,60 % N; nelezeno: 38,09 % C, 4,21 % H, 34,88 % N.
Přiklad 12
2-guanidino-4-(2-N-fenf lamino~4-imidezolyllt.Í82ol
Směs 2,3 g (8,5 mmilt 2-aiino-1-(2-guaa0dino-4-tiazolil)eaonon-dikvdrochloridu, 2,0 g (17 marnit N-feoilkirenBmiiu e 40 ml vody se 19 hodin zahřívá ne 50 °C, výsledný tmavý roztok se filtrací zbaví nerozpustných poddlů a filtrát se promne chl ©roťme®· Vodná fáze se zalkali2uje nasyceným roztokem hydrogenohličitanu sodného, vyloučená sraženina se odfiltruje, se vodou, éterm a aceton^Him· Získá se hnědý pevný maaterál, který se rozpětí v etacllickém chlorovodíku a k roztoku se přidá éter, čímž se vysráží pevný produkt, který po překy statování ze směsi n-propanolu a acetorntrilu poskytne 479 mg 2-ghθnidico-4-(2-N-fenyleminCl44imidisolylltiszll-iillirlchtoriiu, tajícího za rozkladu při 245 ež 247 °C·
NMR (perdeuherodimityl8shfoxli» hodnoty delta): 8,2 až 8,0 (Široký signál, 4H), 7,76 (single^» 1H), 7,4 až 7,0 (singlet + Široký signál, 5H)· .
НиоШс^О spektrum s vysokou rozliS^ecí schopností:
Pro CýíuKS vypočteno: 299,095 3 nalezeno: 299,096 4·
Příklad 13
Účinnost sloučenin podle vynálezu na potlačování . sekrece žaludeční kresliny se zjišluje na bdících psech s Heidenhainovou kapsou, kteří tyli ponecdán..přes noc o Hadu· K stimulaci sekrece tyselioy se používá pentagastrin (Pentavlon-Ayerrtt aplikovaný kontinuální iofúzí do povrchové žíly na - ' tlapě pse v dávkách, o nichž tylo - předem zjiStSno, že stimulují téměř ^e^a^i^i^á^á^l^zí sekreci tyseliol ze žaludečního ve.ku· Od počátku iofuze pentagastrinu se ve třicetimOnutových intervalech sloomθžЗuhí žaludeční Slávy, jejichž objem se měří s přesnootí na 0,1 ml· V průběhu pokusu se od každého psa odebere 10 vzorků· Koncentrace kyseliny se zjiSluje tltrecí vždy 1,0 ml žaludeční Slávy na pH 7,4 0,1N hydroxidem sodným za p^L^uii^:í shtlmaSické tyrety a p^-metru, se sklenS^u elektrodou (Ήθά^ι^^)·
Ze 90 minut po zabíjení iofuze pentsgθstrioh se intravenosoS podá buď testovaná látka ' oebo nosné pr^tředí, a to v dávce 1 m^kg· An0isekoetloická účinnost na vylučování žaludeční kyseliny se vypočte porovnáním oejoižSí sekrece tyselioy po aplikaci. testované látky s průměrnou sekrecí kyseliny před podáním testované - látky·
Z dosažených výsledků vyplývá, že sloučeniny z příkladů 3, 4, 5,. 6, 7, 8, 9, 10 a 11 vesměs iohibují sekreci žaludeční tyseliry nejméně o 15 %, jsou-H aplikovány v dávce 1 mg/kg·
1
PříkladU
Antagonistická účinnost sloučenin podle vynálezu na Нн-receptory histaminu se. zjišťuje následujícím způsobem.
Monda ta se rychle usmrtí ranou do hlavy a z jej’ich srdce se vyjne pravá předsíň, která se isometricky suspenduje v tkáňové lázni [10 ml okysličeného (95 % 0Of 5 % COg), Krebs-Henneleitova pufru (pH 7,4)] , jejíž teplota se udržuje na 32 í 2 °C, kde se nechá stabilizovat zhruba 1 hodinu, během kteréžto doby se tkáňová lázeň několikrát vymění.
Sledují se individuální stahy předsíně, a to za poožžtí převaděče silových posunů spojeného s kardiotachometrem a polygrafiklým záznamovým zařízením (Grass). Po získání křivky závislos 1ti odpovědi na aplikované dávce histaminu se lázeň s každou předsíní propláchne čersvým pufrem a počet stehů předsíně za jednotku času se reekvilibruje na základní hodnotu. Po dosažení této základní rychlosti se do lázně vnese testovaná látka v předem určené finální konceenraci a znovu se zjistí' křivka závisllstS odpovědi na dávce histaminu, tentokrát v přítomnost antagonnsty.
Výsledky se vyjadřují jako poměry dávek, tedy jako poměr koncentrace.histaminu potřebných k dosažení poloviční hodnoty ma^ii^].n^ stimulace v přítomnost a nepřítomnost sntsgoniвtu, a zjišťuje se zdánlivá disociační konstanta antagonnstu ^-receptmu, označovaná pAg.
Ze zji^ěšiých výsledků vyplývá, že sloučeniny z příkladů 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 a 12 maaí hodnoty pAg vyšší než 5,7.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby 2-guanidino-4-imidaszlyltiszllů obecného vzorce I
    NH (I), ve.kterém
    R znamená' skupinu -NHg, -NHR nebo -NHCOIR , kde Rf představuje al-kylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo ztytek -(CHg)mAr, kde Ar znamená fenylovou skupinu a m má hodnotu 0 nebo znamená celé číslo o hodnotě 1 až 4, a jejich farmaceuticky upotřebitelrých adičních solí - s kyselinami, vyz^a^ící se tím, že se sloučenina vzorce II
    NH
    II
    HjNCNH (II) nechá v roztoku při teplotě 15 až 100 °C e při pH 4 ař 5 reagovat se sloučeninou obecného vzorce
    RCN ’ ve kterém
    R má shora uvedený význam, načež se popřípadě na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu -NHg, působí přísluným alkyl-nebo srelOylhθlogenidem za vzniku ldppoid8Sící sloučeniny, v níž R znamená skupinu -NHR , kde Rj má shora uvedený význam, nebo halogeni-dem či anhydridem příslušné karboaylové kyseliny ze vzniku odpovídejcí sloučeniny» v níž . R znamená skupinu —NHCO1R » kde Rj má shora uvedený význam» s výsledná ' sloučenina obecného vzorce I - se popřípadě převede reakcí s.farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou ediční sůl s kyselinou.
  2. 2. , Způsob podle bodu 1 k výrobě 2-guaniddnoo4-(2-N-fenrleamnoo4-imidazolylltiazolu, vyznačující se tím, že se 2ičiinov11(2-iglač0denovi-tičzolyl)etanvn ve formě б^^уЛггиМогХ— du nechá reagovat s N-fenyliУč8namidem.
CS817500A 1980-10-14 1981-10-13 Processing method of 2-guanidine-4-imidazolythissole CS231182B2 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS827450A CS235968B2 (cs) 1980-10-14 1982-10-20 Způsob výroby 2-guanidino-4-imidazolylthiazolů
CS827451A CS235969B2 (cs) 1980-10-14 1982-10-20 Způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů
CS827452A CS235970B2 (cs) 1980-10-14 1982-10-20 Způsob výroby 2-guanidino-4-triazolylthiazolů

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19623180A 1980-10-14 1980-10-14
US06/293,574 US4374843A (en) 1980-10-14 1981-08-20 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS750081A2 CS750081A2 (en) 1984-02-13
CS231182B2 true CS231182B2 (en) 1984-10-15

Family

ID=26891753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS817500A CS231182B2 (en) 1980-10-14 1981-10-13 Processing method of 2-guanidine-4-imidazolythissole

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4374843A (cs)
EP (1) EP0050458B1 (cs)
KR (1) KR850001858B1 (cs)
AR (3) AR228674A1 (cs)
AT (1) ATE11048T1 (cs)
AU (2) AU530589B2 (cs)
CA (1) CA1156239A (cs)
CS (1) CS231182B2 (cs)
DD (4) DD207719A5 (cs)
DE (1) DE3168067D1 (cs)
DK (1) DK453181A (cs)
ES (4) ES506216A0 (cs)
FI (1) FI75821C (cs)
GR (1) GR75098B (cs)
HK (1) HK52387A (cs)
HU (2) HU191895B (cs)
IE (1) IE51642B1 (cs)
IL (1) IL64035A (cs)
KE (1) KE3707A (cs)
MY (1) MY8700512A (cs)
NO (1) NO159654C (cs)
NZ (1) NZ198629A (cs)
PH (3) PH17562A (cs)
PL (3) PL133712B1 (cs)
PT (1) PT73817B (cs)
SG (1) SG23487G (cs)
SU (1) SU1153829A3 (cs)
YU (4) YU42434B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4482723A (en) * 1983-04-11 1984-11-13 Pfizer Inc. Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles
US4435396A (en) * 1982-05-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor
GB2122988B (en) * 1982-06-17 1986-06-11 Toyama Chemical Co Ltd Process for producing 2-(2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivative; intermediates
EP0156644A1 (en) * 1984-04-02 1985-10-02 Pfizer Inc. Process and intermediates for 4-acetylimidazoles
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
US4567179A (en) * 1984-10-11 1986-01-28 Pfizer, Inc. Antiinflammatory salts of piroxicam
US4591595A (en) * 1984-10-11 1986-05-27 Pfizer Inc. 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis
US4632993A (en) * 1984-10-11 1986-12-30 Pfizer Inc. Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide
WO1986003203A1 (en) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienylthiazole derivatives
US4814341A (en) * 1986-08-26 1989-03-21 Reiter Lawrence A 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents
EP0259085B1 (en) * 1986-08-29 1991-08-21 Pfizer Inc. 2-guanidino-4-arylthiazoles for treatment of peptic ulcers
ES2054684T3 (es) * 1986-10-29 1994-08-16 Pfizer Procedimientos para la preparacion de 2-(1-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil) tiazol y el dihidrocloruro trihidratado cristalino del mismo.
IL95548A0 (en) * 1989-09-15 1991-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
CA2105981A1 (en) * 1991-03-13 1992-09-14 Hisashi Takasugi Thiazole derivatives
EP0928793B1 (en) * 1998-01-02 2002-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
WO2007023822A1 (ja) * 2005-08-23 2007-03-01 Ube Industries, Ltd. １－置換－５－アシルイミダゾール化合物の製法
EP2832731A4 (en) 2012-03-27 2015-08-19 Shionogi & Co AROMATIC HETEROCYCLIC CHAIN 5-CORE DERIVED DERIVATIVE HAVING TRPV4 INHIBITORY ACTIVITY
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1516777A (fr) * 1966-08-02 1968-02-05 Innothera Lab Sa Dérivés du thiazole ainsi que de la thiazolo [4,5-d] pyridazine et leur préparation
US3519637A (en) * 1966-12-06 1970-07-07 Hoffmann La Roche 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3950353A (en) * 1971-03-09 1976-04-13 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active thiourea and urea compounds
HU168776B (cs) * 1973-11-09 1976-07-28
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
NZ186965A (en) * 1977-04-20 1980-02-21 Ici Ltd Guanidino derivatives and pharmaceutical compositions
US4315009A (en) * 1978-01-18 1982-02-09 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE3069889D1 (en) * 1979-01-18 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4220654A (en) * 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
AU518569B2 (en) * 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DD207719A5 (de) 1984-03-14
CA1156239A (en) 1983-11-01
AU7628781A (en) 1982-04-22
FI813177L (fi) 1982-04-15
AR229703A1 (es) 1983-10-31
AU548992B2 (en) 1986-01-09
PH17562A (en) 1984-10-01
NO159654C (no) 1989-01-25
SU1153829A3 (ru) 1985-04-30
IE51642B1 (en) 1987-01-21
GR75098B (cs) 1984-07-13
AU530589B2 (en) 1983-07-21
DD207718A5 (de) 1984-03-14
ES8306749A1 (es) 1983-06-01
AR228675A1 (es) 1983-03-30
ES8306750A1 (es) 1983-06-01
PL134491B1 (en) 1985-08-31
SG23487G (en) 1987-07-10
US4374843A (en) 1983-02-22
PT73817B (en) 1983-11-07
NO813442L (no) 1982-04-15
DD207913A5 (de) 1984-03-21
NZ198629A (en) 1985-02-28
ES515157A0 (es) 1983-06-01
DE3168067D1 (en) 1985-02-14
YU42076B (en) 1988-04-30
YU42077B (en) 1988-04-30
ES8301978A1 (es) 1982-12-16
NO159654B (no) 1988-10-17
DK453181A (da) 1982-04-15
ATE11048T1 (de) 1985-01-15
IE812384L (en) 1982-04-14
KE3707A (en) 1987-04-03
FI75821C (fi) 1988-08-08
FI75821B (fi) 1988-04-29
PL241644A1 (en) 1983-11-21
PH18467A (en) 1985-07-18
YU105183A (en) 1983-10-31
HK52387A (en) 1987-07-17
IL64035A0 (en) 1982-01-31
YU42434B (en) 1988-08-31
PL233430A1 (en) 1983-11-21
PL135331B1 (en) 1985-10-31
IL64035A (en) 1986-01-31
YU105283A (en) 1983-10-31
DD202293A5 (de) 1983-09-07
PT73817A (en) 1981-11-01
PL133712B1 (en) 1985-06-29
YU105383A (en) 1983-10-31
PH17856A (en) 1985-01-09
EP0050458B1 (en) 1985-01-02
ES506216A0 (es) 1982-12-16
YU42078B (en) 1988-04-30
ES8306751A1 (es) 1983-06-01
AR228674A1 (es) 1983-03-30
PL241643A1 (en) 1983-11-21
KR830007638A (ko) 1983-11-04
EP0050458A3 (en) 1982-09-01
EP0050458A2 (en) 1982-04-28
ES515158A0 (es) 1983-06-01
CS750081A2 (en) 1984-02-13
KR850001858B1 (ko) 1985-12-28
HU186788B (en) 1985-09-30
AU3206284A (en) 1984-11-29
YU246481A (en) 1983-10-31
HU191895B (en) 1987-04-28
MY8700512A (en) 1987-12-31
ES515159A0 (es) 1983-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS231182B2 (en) Processing method of 2-guanidine-4-imidazolythissole
SU1375127A3 (ru) Способ получени производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4-диона или их хлоргидратов
SU1380614A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей
ZA200605307B (en) Polymorphic Forms of a Gabaa agonist
HU230420B1 (hu) Adenozin A2a receptor anatgonisták
JP2502343B2 (ja) 薬学的に活性な置換ベンズアミド
PL135749B1 (en) Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines
NO311672B1 (no) Nye forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelser, og fremgangsmåter for deresfremstilling
US3759938A (en) Thiazolidine derivatives
SU1195907A3 (ru) Способ получени 2-гуанидино- 4-(2-замещенный амино-4-имидазолил)-тиазолов или их бромистоводородных солей и способ получени ацетилимидазола
EP3617198B1 (en) Guanidine derivative
RU2056416C1 (ru) Производные тиомочевины, фармацевтическая композиция и способ лечения
HU229929B1 (en) Substituted homopiperidinyl benzimidazole analogues as fundic relaxants, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR860000103B1 (ko) 3&#39;-치환-5&#39;-(2-아미노-4-피리딜)-1&#39;, 2&#39;, 4&#39;-트리아졸류의 제조 방법
AU2016304331B2 (en) Method of treating cancer with a combination of benzylideneguanidine derivatives and chemotherapeutic agent.
JP4567889B2 (ja) （（アミノイミノメチル）アミノ）アルカンカルボキシアミドおよび治療におけるその適用
SU1205768A3 (ru) Способ получени производных 2-гуанидино-4-тиазолилтиазола или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
HU188742B (en) Process for producing substituted 3,4-diamni-1,2,5-thiadiazoles and pharmaceutical compositions of hystamine-h2-receptor antagonistic aczivity containing them as active agents
US4543352A (en) Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
CS235970B2 (cs) Způsob výroby 2-guanidino-4-triazolylthiazolů
US6291482B1 (en) N-hydroxyurea derivative and pharmaceutical composition containing the same
US4923878A (en) Quinolizine sulfonamides used against certain neoplastic disease states
IL37323A (en) Thiazolidine derivatives,process for their preparation and compositions containing the same
EP0157626A2 (en) Anti-diarrhoeal agents
IE42416B1 (en) Triazolocycloalkahydrothiadiazine derivatives