CS228502B2 - Method for the production of an application form with increased resorpability containing alkaloide - Google Patents

Method for the production of an application form with increased resorpability containing alkaloide Download PDF

Info

Publication number
CS228502B2
CS228502B2 CS777615A CS761577A CS228502B2 CS 228502 B2 CS228502 B2 CS 228502B2 CS 777615 A CS777615 A CS 777615A CS 761577 A CS761577 A CS 761577A CS 228502 B2 CS228502 B2 CS 228502B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydrogen
methyl
formula
isopropyl
dosage form
Prior art date
Application number
CS777615A
Other languages
English (en)
Inventor
A G Sandoz
Original Assignee
Azria Moise Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Azria Moise Dr filed Critical Azria Moise Dr
Publication of CS228502B2 publication Critical patent/CS228502B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01D—MEASURING NOT SPECIALLY ADAPTED FOR A SPECIFIC VARIABLE; ARRANGEMENTS FOR MEASURING TWO OR MORE VARIABLES NOT COVERED IN A SINGLE OTHER SUBCLASS; TARIFF METERING APPARATUS; MEASURING OR TESTING NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G01D2207/00—Indexing scheme relating to details of indicating measuring values
    • G01D2207/10—Displays which are primarily used in aircraft or display aircraft-specific information

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby aplikační formy se zvýšenou resorbovatelností s obsahem ' alkaloidů typu ergotových peptidů obecného vzorce I
v němž
Ri znamená vodík nebo halogen,
Rz znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a buď (i)
R5 znamená isopropylovou skupinu, sek. butylovou skupinu nebo isobutylovou skupinu,
Rá znamená methylovou skupinu, ethylo2 vou skupinu nebo isopropylovou skupinu a
Rs znamená vodík, a
Rs znamená vodík nebo methoxyskupinu nebo Rs a Řs znamenají společně další vazbu, nebo . (ii)
Rs znamená benzylovou skupinu,
Ri znamená methylovou skupinu,
Rs znamená vodík a
Rs znamená vodík nebo methoxyskupinu, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce I ' převádějí do formy vodného roztoku suspenze nebo emulze o koncentraci 0,25 až . 12,5 hmotnostních %, jejichž viskozita se nastavuje na hodnotu 5.10'3 až 40.1O'S Pa . s.
Jestliže v obecném vzorci I znamená symbol Rz alkylovou skupinu, pak je touto alkylovou skupinou výhodně skupina methylová nebo· skupina isopropylová. Jestliže symbol Ri znamená halogen, pak znamená halogen fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně brom.
Výhodnými zástupci sloučenin vzorce I jsou dihydroergokristiny, a- nebo ./í-dihydroergokryptiny, dihydroergokornin, které se výhodně používají ve formě směsi známé jako dihydroergotoxin, bromkryptin, dihydroergotymin a dihydroergonin. Sloučeniny vzorce I se mohou používat ve formě volné
22850.2 báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou, například ve formě methylsulfonátu, maleátu nebo tartrátu.
Vhodné prostředky je možno . vyrábět běžným způsobem. Přesné složení prostředku přirozeně závisí mimo jiné na použité účinné látce, na použitém ředidle nebo nosiči. Prostředky k nasální aplikaci sestávají z vhodného roztoku, obsahujícího účelně činidlo zvyšující viskozitu, jako je methylcelulóza. Tyto kapalné prostředky mohou být uzavřeny v rozprašovači nebo v zásobníku upraveném k dávkování po kapkách.
Prostředky mohou být uzavřeny pod tlakem v zásobníku v přítomnosti farmaceuticky upotřebitelného propelantu, jako halogenovaného uhlovodíku. Zásobník může být upraven tak, aby umožňoval odměřování jednotlivých dávek, například od 0,1 do 5 mg účinné látky. V daném případě může jít o aerosolový přípravek, upravený pro nasální aplikaci. Viskozita prostředku je 5.10-3 až 40.10-3 Pa ·. s.
Dále jsou uvedena různá aplikační zařízení a složení aplikovaných směsí.
1. Aplikace formou aerosolu může zahrnovat každou aplikaci, při které se používá aerosolového rozprašovače. Přitom je výhodné například vytváření mlhy pomocí ultrazvukového aerosolového rozprašovače nebo rozprašování z tlakových lahví s plynným propelantem. U těchto aplikačních forem se účinné ·látky ·vyskytují účelně ve formě roztoků nebo suspenzí.
Používá-li se ultrazvukového aerosolového rozprašovače, pak je účinná látka přítomna účelně ve formě roztoku. Tyto roztoky se získají tím, že se účinná látka rozpustí ve ' směsi ethanolu · a · · vody a · k získanému roztoku · se účelně přidají · ještě isotonující přísady, · jako chlorid sodný, a pufry, jako acetátový pufr. · Podíl účinné látky přitom činí účelně 0,1 až · 5 mg/ml. Směs vody a ethanolu, která se· používá jako · rozpouštědlo, obsahuje účelně vodu a ethanol v poměru 98 : 2 až 80 : 20, výhodně 90 : 10. Ostatní · přísady, které se používají k dosažení isotonie a k pufrování, mají být přítomny v množství společně 1 hmotnostního % vztaženo na hmotnost roztoku. Dále je možná přísada stabilizátorů, jako pyrosiřičitanu sodného, kyseliny askorbové, jakož i chuťových přísad, jako například mentholu, rovněž v množství nejvýše 1 hmotnostního procenta vztaženo na celkovou hmotnost roztoku.
Má-li se účinná látka rozstřikovat z tlakových lahví s propelantem, pak je možné používat pro tento způsob aplikace roztoků, které jsou popsány pro aplikaci ultrazvukovými aerosolovými rozprašovači. Ty se přitom kombinují s propelanty, například s fluorovanými a/nebo chlorovanými uhlovodíky, jako je například trichlorfluormethan (frigen-11), dichlordifluormethan (frigen-12), tri^chlortiúfh^c^i^e^l^řian (frigen-113j nebo dichlortetrafluorethan (frigen-114).
Místo roztoků se mohou při aplikaci z tlakových lahví s propelantem používat však také suspenze mikronizovaných · účinných ' látek v propelantu. Přitom je účelné přidávat navíc ještě tensid, například „tween 80“, polyethylenglykolestery mastných kyselin, zejména sorbitanmonooleát. Podíl účinné látky má činit 1 až 10 hmotnostních procent a podíl tensidu 0,1 až 1 hmotnostní procento vždy vztaženo na celkovou hmotnost suspenze.
Tyto aerosoly se používají účelně · · k inhalaci pro· pulmonální aplikaci, avšak také k nasální aplikaci.
2. Aplikace ve formě nasálního spraye nebo nosních kapek se může účelně provádět tak, že se účinná látka rozpustí ve vodě, k získanému roztou se přidají pufry, například acetátový pufr, isotonizující přísady, například chlorid sodný, konzervační činidla, například · nipakombin, pomocná rozpouštědla, například polyethylenglukol 400, přísady zvyšující viskozitu, například methylcelulóza, a roztoky se aplikují pomocí atomizéru, rozprašovacího zařízení nebo nosní pipety. Přitom má hmotnostní podíl účinné látky činit 1 až 10 hmotnostních %’ a ostatní přísady činí přibližně 0,1 až 1 hmotnostní % vždy vztaženo na celkovou hmotnost roztoku. Místo roztoku je možno rovněž používat emulzí účinné látky v jednomocných a/nebo vícemocných alkoholech, jako je například směs triethylenglykolu a ethanolu, .· směs polyeth.ylenglykolu o molekulové hmotnosti 300 až 400 a ethanolu, směs propylenglykolu a ethanolu, nebo také ve směsi vody a jednomocných a/nebo vícemocných alkoholů, jako je například směs · ethanolu a vody, směs vody a polyethylenglykolu o molekulové hmotnosti 300 až 400 atd. Výhodný podíl jednotlivých složek ve směsi rozpouštědel je popsán v příkladu
3. Přitom má být účinná látka přítomna v množství 0,5 až 5 hmotnostních % vztaženo na celkové množství. Kromě toho se mohou při výrobě emulzí používat ještě oleje, jako sezamový olej, parafinový olej atd. k vytváření organické fáze, jakož i tenzidy (emulgátory), jako například sorbitanmonooleát, které jsou společně přítomny v množství do 1 hmotnostního procenta. Aplikace · emulze se provádí účelně pomocí atomizérů, pomocí lahví z plastické hmoty vybavených tryskami, nebo· přidáním propelantu do tlakových zařízení, přičemž účinná látka v roztoku tvoří po přidání propelantu emulzi.
Bylo zjištěno, že lokání aplikace nasálních a pulmonálních prostředků na sliznice nosu nebo plic opic (rhesus) anestetizovaných fencyklidinem, má za následek významnou maximální koncentraci aplikovaných sloučenin v krvi a/nebo rychlý nástup maximální koncentrace sloučeniny aplikované například v dávce 1 až 10 mg, v krvi. Koncentraci sloučeniny v krvi je možno měřit běžnou radioimunologickou metodou, například po dle postupu, který popsali J. Rosntitealer - a
M. Munzer, Experientia 32, 234 (1976).
Z -výše uvedeného testu vyplývá, že -vhodná aplikační dávka se může pohybovat od 0,1 do 10 mg sloučeniny obecného vzorce I, kterou je -možno podle potřeby podávat jednou -až pětkrát - denně.
V následující tabulce , jsou uvedeny látky, u nichž bylo provedeno - srovnání biologické přístupnosti jednotlivých sloučenin -u - opic Rhesus po -nasáln-í -a perorální aplikaci.
Rl Rž R3 R4 R5 Re
1 Dihydroergonin (hydrochlorid) H СИз CH'(CH3)2 C2H5 H H
2 Dihydroergostin (hydrochlorid) H СНз Benzyl C2H5 H H
3 Dihydroergotoxin (methansulfonát) H СНз Isoprop Isoprop H H
4 Bromokryptin - (methansulfonát) Br СНз Isobut secBut Benzyl Isoprop Isoprop vazba vazba
5 Dihydroergotamin (methansulfonát) H СНз Benzyl CH3 H H
Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny -na -následující -tabulce.
Sloučenina dávka Parametr Nasální aplikace Orální aplikace Poměr nasální/perorální aplikace
Dihydroergonin C. max.(1> 17,66 ± 1,93 0,72 ± 0,35 24
(2 mg) t. max<2) á -0,50 1,50 0,3
AUC (0 až 24h.)<3> % U. ex. (0 až 55,19 ± 9,65 5,07 ± 0,88 11
48 hodin .)(4’ 4,35 - ± 0,42 0,56 ± 0,10 8
Dihydroergostin C. max 3,42 ± 0,19 0,63 ± 0,08 5
(2,12 mg) t. max. á 0,50 1,50 0,3
AUC (0 až 24 h.) % U. ex. -(0 až 18,24 ± 1,03 4,97 ± 0,99 4
48 hodin - ) 0,81 ± 0,12 0,43 ± 0,13 2
Dihydroergotoxin C. max 3,92 - ± 0,31 0,58 ± 0,38 7
(2 mg) t. max. 0,50 1 0,5
AUC (0 -až -24 -h.) % U. ex. - (0 až 23,80 ± 0,70 3,90 ± 1.,40 6
48 hodin) 0,63 ± 0,05 0,17 ± 0,03 4
Bromokryptin C. max 18,27 ± 2,09 1,13 ± 0,70 16
(2,87 mg) t. max. 0,50 2 0,25
AUC (0 až 24 h.) % U. ex. (0 až 103,70 ± 20,10 7,06 ± 2,83 15
48 hodin) — — —
Dihydroergotamin C. max 3,11 ± 0,38 0,79 - ± 0,39 4
(2,5 mg) t. max. ž 0,50 1,50 0,3
AUC (0—2h30) 5,55 ± 0,75 1,27 ± 0,35 4
°/o U. ex. (0 až 48 hodin) —— —“
,υ C. max. ·= maximální koncentrace v ng/ /ml alkaloidu typu argotového peptidu v krevní plasmě (2)t. max. - = čas po- aplikaci, při němž bylo dosaženo C. max.
(3) AUC (0—xh) -= plocha pod - křivkou prokoncentraci v plasmě po x hodinách v ng/ /ml. hodina (4) %U. ex. (0—xh) = vylučování -alkaloidu močí v % dávky.
Parametr t. max je mírou rychlosti nástupu účinku. Z tabulky je zřejmé, že nástup účinku je 2- až 4krát rychlejší po nasálním než po perorálním podání.
Biologická přístupnost je rovněž podstatně lepší po nasálním než po perorálním podání, jak je zřejmé z parametrů C. max, AUC (0—xh a %U. ex. (0—xh).
Vynález ilustrují následující příklady, které však jeho rozsah nikterak neomezují. V těchto příkladech se všemi procenty a díly, pokud není jinak uvedeno, mini procenta a díly hmotnostní. Názvem „Nipakombin“ se označuje směs methylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny a propylesteru p-hydroxybenzoové kyseliny (67: 33 j. Názvem „Tween 80“ se označuje polyethylensorbitanmonooleát s 20 ethylenovými jednotkami (výrobek firmy iCi, Anglie).
Názvem „Frigen 113“ se označuje trichlortrifluorethan.
Názvem „Frigen 11/12/114“ se označuje směs trlchlornuormethanu, dichlordifluormethanu a dichlortetrafluorethanu v poměru 25 : 50 : 25 (objem).
Příklad 1
Aerosolový roztok dihydroergotamlnu
Základní složení dihydroergotamin-methansulfonát 22 mg ethanol (94%) 550 mg voda (destilovaná) 110 mg frigen 11/12/114 do 1000 mg
Způsob přípravy:
Dihydroergotamin-methansulfonát, ethanol a voda se za stálého míchání rozpustí. Získaný roztok se ' naplní do aerosolové láhve. Láhev se opatří dávkovacím ventilem a do . láhve se pomocí ventilu zavede potřebné množství propelantu.
Přípravek uvedeného složení je vhodný pro. nasální aplikaci.
ί ........ .
250 mg mg do 1 . ml s tenzidem
P'ř'ík'lad : 2
Aerosolová ' suspenze dihydroergotaminu
Základní složení: dihydroergotamin-methansulfonát o velikosti částic menších než 10 μιη tensid: ' sorbitanmonooleát nebo lecithin ze sójových bobů Frigen 113 l
Frigen . 11/12/114 1
Příprava:
Dihydroergotamin se tritu v přítomnosti malého množství Frigenu 113 v chlazené achátové nebo porcelánové třecí misce. Potom se za účelem získání homogenní směsi přidá Frigen 113 a podle potřeby Polytron. Poté se směs plní za stálého míchání a chlazení do aerosolových lahví. Nasadí se ventil, láhev se uzavře a ventilem se přivede do láhve potřebné množství propelantu.
Příklad 3
Aerosolová emulze dihydroergotaminu (2 fáze)
Složení: dihydroergotamin-methansulfonát50 mg soi’bitanmonooleát^^m^ttu^m^iul;o^iá1t5 mg ethanol - (absolutní) 100 mg glykol triethylenglykol, propylenglykol, polyethylenglykol (molekulová hmotnost 300 až 400)1 ml
Frigen 11/12/114 podle potřeby
Podle . potřeby se může glykol nahradit asi 200 až 300 mg vody.
Příprava:
Analogicky jako v příkladu 1.
10
Příklad 4
Zařízení vyrábějící kapalný sprej s obsahem dihydroergotamlnu pro aplikaci do nosu
Základní složení: 4A 4B 4C 4D
dihydroergotaminmethansulfonát 1,85 % 1,85 % 1,85 % 1,85 %
Nipakombin 0,08 % 0,08 % 0,08 % —
trihydrát octanu sodného 0,168 % 0,168 % 0,168 % 0,168 %
ledová kyselina octová 0,42 % 0,42 % 0,42 % 0,42 %
methylcelulóza — 0,5 % 0,5 % 1,0 %
polyethylenglykol (molekulová
hmotnost 400) — — 10 % 10 %
Tween 80 — — — 0,1 %
chlorhexidindiacetát — — — 0,01 %
ethanol (9,4 %) 15 % 15 % 15 % 15 %
voda do 100 % do 100 % do 100 % do 100 %
Příprava:
Ve směsi destilované vody a ethanolu se rozpustí Nipakombin a přidá se ledová kyselina octová a octan sodný. V tomto roztoku se rozpustí dihydroergotaminmethansulfohát a nádoba se doplní destilovanou vodou do značky 100 ml. V případě, že se přidává polyethylenglykol, přidá se před dihydroergotaminmethansulfonátem. V přípa dě, že se přidává Methocel-Dow lo CP, přidá se jako 30% vodný roztok. Získaná vodná směs se ještě isotonizuje přidáním chloridu sodného, mannitu, sorbitu apod. Pak se roztok plní do aplikátoru.
Výroba:
Aplikační forma s obsahem 90 dávek se získá způsobem podle příkladu 2.
Příklad 5
Kapalný sprej s obsahem bromkryptinu pro nasální aplikaci
základní složení 7A mg 7B mg 7C mg
bromkryptinmethansulfonát 8,63 8,63 2,87
kyselina askorbová 0,50 0,5 —
ledová kyselina octová do pH 2,9 do pH 2,9 1,55
octan sodný — — 1,02
mannit 50 50 45
methylcelulóza — 10 . —
ethanol (94%) 120 120 —
destilovaná voda do 1,00 ml do 1,00 ml do 1,00 ml
Příprava
Lahvička o obsahu 14 ml, opatřená pístovým rozprašovacím zařízením, se v atmosféře kysličníku uhličitého naplní shora uvedeným prostředkem.
Analogické prostředky je možno připra vit rovněž tak, že se namísto dihydroergotaminu v příkladech 1 až 4 nebo bromkryptinu v příkladu 5 použijí vždy příslušná množství dihydroergoninu nebo dihydroergotoxinu.

Claims (8)

1. Způsob výroby aplikační formy se zvýšenou resorbovatelností s obsahem alkaloidů typu . ergotových peptidů obecného vzorce I v němž
Ri znamená vodík nebo halogen,
Rz .znamená vodík .nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a buď (i)
R3 znamená isopropylovou skupinu, sek.butylovou skupinu nebo isobutylovou .skupinu,
R4 znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu a
Rs znamená vodík, a
Re znamená vodík nebo methoxyskupinu nebo
Rs a Re znamenají společně další vazbu, nebo (li)
R3 znamená benzylovou skupinu,
R4 znamená methylovou skupinu,
Rs znamená vodík a
Re znamená vodík nebo methoxyskupinu, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného . vzorce I převádějí do formy vodného roztoku, suspenze nebo emulze o koncentraci 0,25 až 12,5 hmotnostních %, jejichž viskozita se nastavuje na hodnotu 5.103 až 40 . ΙΟ’3 Pa . s.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se užije sloučenina obecného vzorce I, v níž Ri, Rs a Re znamenají atomy vo díku, Rz a R4 znamenají methyl .a R3 znamená benzylovou skupinu.
3. Způsob podle ' bodu ' 1 vyznačující 'se tím, že se užije sloučenina obecného .vzorce I, v níž Ri znamená atom .vodíku nebo .atom halogenu, R2 znamená .atom vodíku nebo ..alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku s výjimkou tercbutylové skupiny, R3 . znamená isopropyl, sek.butyl, . isobutyl .nebo benzyl, R4 znamená methyl, ethyl nebo isopropyl, Rs znamená atom vodíku a Re znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu nebo. Rs a Re společně tvoří další vazbu .za předpokladu, že v případě, že současně znamenají R3 benzyl, R4 methyl a Ri atom vodíku, neznamenají Rs a Re současně atom' vodíku.
4. Způsob podle bodu 1, pro ' výrobu aplikační formy typu vodného roztoku, vyznačující se 'tím, že se sloučenina obecného vzorce I mísí se směsí vody a ethanolu v poměru 98 : 2 až '80 : 20.
5. Způsob podle . bodu 1 pro výrobu aplikační formy typu vodného roztoku, vyznačující se tím, 'že se 'přidají přísady, zajišťující isotonicitu roztoku jako chlorid sodný, pufry jako acetátový pufr, stabilizátory jako pyrosiřičitan sodný nebo kyselina askorbová a/nebo . činidla zvyšující viskozitu jako methylcelulóza.
6. Způsob podle bodu 1, . pro výrobu aplikační formy typu vodné emulze, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I přidává se směsí vody a .jedno- nebo vícesytého alkoholu jako ethanolu nebo polyethylenglykolu ' o molekulové hmotnosti 300 až 400 a tensidu jako sorbitanmonooleátu.
7. Způsob podle bodu 6 . pro výrobu aplikační formy typu vodné emulze, vyznačující se tím, že se přidávají oleje' jako sezamový nebo parafinový olej.
8. Způsob podle bodu 1 pro výrobu aplikační formy typu vodné suspenze, vyznačující se tím, .že .se sloučeniny obecného vzorce I .smísí s hnacím plynem a přidá se 0,1 až 1 hmotnostní % tensidů, jako je polyoxyethylensorbitanmonooleát s 20 ethylenovými jednotkami nebo polyethylenglykolester alifatické kyseliny jako sorbitanmonooleát.
CS777615A 1976-11-19 1977-11-18 Method for the production of an application form with increased resorpability containing alkaloide CS228502B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1457576 1976-11-19
CH698977 1977-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS228502B2 true CS228502B2 (en) 1984-04-16

Family

ID=25700540

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS817502A CS228523B2 (en) 1976-11-19 1977-11-18 Process for the production of nasal powder form with increased resorpability and alkaloid content of type ergot peptides
CS777615A CS228502B2 (en) 1976-11-19 1977-11-18 Method for the production of an application form with increased resorpability containing alkaloide

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS817502A CS228523B2 (en) 1976-11-19 1977-11-18 Process for the production of nasal powder form with increased resorpability and alkaloid content of type ergot peptides

Country Status (27)

Country Link
US (2) US4462983A (cs)
JP (1) JPS5366440A (cs)
AT (1) AT368881B (cs)
AU (1) AU520754B2 (cs)
CA (1) CA1103585A (cs)
CS (2) CS228523B2 (cs)
CY (1) CY1266A (cs)
DE (2) DE2750090A1 (cs)
DK (1) DK153440C (cs)
ES (1) ES464275A1 (cs)
FI (1) FI773376A (cs)
FR (1) FR2371454A1 (cs)
GB (1) GB1592563A (cs)
GR (1) GR65229B (cs)
HK (1) HK85984A (cs)
HU (1) HU185924B (cs)
IE (1) IE46167B1 (cs)
IL (1) IL53419A (cs)
KE (1) KE3453A (cs)
MY (1) MY8400055A (cs)
NL (1) NL187892C (cs)
NO (1) NO773839L (cs)
NZ (1) NZ185711A (cs)
PH (1) PH23643A (cs)
PT (1) PT67292B (cs)
SE (1) SE451944B (cs)
SG (1) SG61784G (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2750090A1 (de) * 1976-11-19 1978-06-01 Sandoz Ag Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen
US4284648A (en) * 1979-08-03 1981-08-18 The University Of Kentucky Research Foundation Nasal administration of propranolol
CH649300A5 (de) * 1981-08-07 1985-05-15 Sandoz Ag Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung.
FI81258C (fi) * 1982-02-01 1990-10-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition foer nasal administration.
GB8301659D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Leo Ab Smoking substitutes
GB8413795D0 (en) * 1984-05-30 1984-07-04 Sandoz Ltd Organic compounds
GB8426922D0 (en) * 1984-10-24 1984-11-28 Sandoz Ltd Galenic formulation
GB8501015D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Riker Laboratories Inc Drug
FR2628638B1 (fr) * 1985-03-06 1992-12-18 Sandoz Lab Dispositif de pulverisation par voie nasale d'une dose unitaire de medicament en solution
JPS61263918A (ja) * 1985-05-16 1986-11-21 Banyu Pharmaceut Co Ltd 経皮吸収用製剤
ATE78158T1 (de) * 1985-05-22 1992-08-15 Liposome Technology Inc Verfahren und system zum einatmen von liposomen.
CA1291036C (en) * 1986-04-23 1991-10-22 Edwin I. Stoltz Nasal administration of drugs
US4782047A (en) * 1986-05-22 1988-11-01 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Aqueous steroid formulations for nasal administration
US4897256A (en) * 1986-11-25 1990-01-30 Abbott Laboratories LHRH analog formulations
DE3710216A1 (de) * 1987-03-27 1988-10-06 Rentschler Arzneimittel Verwendung von dihydroergotamin und seinen salzen zur lokalen behandlung trophischer stoerungen
GB2216794B (en) * 1988-03-22 1991-11-20 Fisons Plc Pharmaceuticals compositions
US4929640A (en) * 1988-04-04 1990-05-29 George D. McAdory Medicaments intended for combined use in the improvement of lymphocyte function
GB2237510B (en) * 1989-11-04 1993-09-15 Danbiosyst Uk Small particle drug compositions for nasal administration
IT1247472B (it) * 1991-05-31 1994-12-17 Fidia Spa Processo per la preparazione di microsfere contenenti componenti biologicamente attivi.
ES2177544T3 (es) * 1992-06-12 2002-12-16 Teijin Ltd Polvo ultrafinno para inhalar y metodo para su preparacion.
DE69330672T2 (de) * 1992-06-12 2002-06-27 Teijin Ltd Pharmazeutische zubereitung zur anwendung in den atemwegen
ATE290864T1 (de) * 1993-03-26 2005-04-15 Franciscus Wilhelmus He Merkus Pharmazeutische zusammensetzungen zur intranasalen verabreichung von dihydroergotamin
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6632456B1 (en) 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
US20010003739A1 (en) * 1993-06-24 2001-06-14 Astrazeneca Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
MY131733A (en) 1994-12-22 2007-08-30 Astra Ab Aerosol drug formulations
SE9404468D0 (sv) * 1994-12-22 1994-12-22 Astra Ab Powder formulations
US6524557B1 (en) * 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
ATE238043T1 (de) * 1994-12-22 2003-05-15 Astrazeneca Ab Parathyroidhormon pth enthaltende therapeutische zubereitung zur inhalation
US5955098A (en) * 1996-04-12 1999-09-21 Flemington Pharmaceutical Corp. Buccal non polar spray or capsule
US7771746B2 (en) * 1999-12-03 2010-08-10 Polichem Sa Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof
DE60103504T2 (de) * 2000-01-20 2005-06-09 Basilea Pharmaceutica Ag Nasal verabreichbare cyclische antimykotische peptidzusammensetzungen
US20030008005A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-09 R.T. Alamo Ventures, Inc. Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine
GB0208742D0 (en) * 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
GB2405334B (en) * 2002-04-17 2006-02-15 Nektar Therapeutics Uk Ltd Particulate materials
EP2120875B1 (en) * 2007-02-11 2018-07-11 Map Pharmaceuticals Inc. Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile
US20120000941A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Medicine dispenser
WO2017044897A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Impel Neuropharma Inc. In-line nasal delivery device
CN110831578A (zh) * 2017-07-02 2020-02-21 瑞迪博士实验室有限公司 双氢麦角胺的鼻用剂型
KR20200118032A (ko) 2018-01-05 2020-10-14 임펠 뉴로파마 인코포레이티드 정밀 후각기관 장치에 의한 디하이드로에르고타민의 비강내 전달
WO2020123607A1 (en) 2018-12-11 2020-06-18 Satsuma Pharmaceuticals, Inc. Compositions, devices, and methods for treating or preventing headaches
GB2581431A (en) * 2018-12-11 2020-08-19 Satsuma Pharmaceuticals Inc Compositions, devices, and methods for treating or preventing headaches

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1063512A (en) * 1962-11-30 1967-03-30 Benger Lab Ltd Aerosols
GB1175430A (en) * 1966-04-07 1969-12-23 Sandoz Ltd Pharmaceutical Compositions containing Ergot Alkaloids
CH507249A (de) * 1968-05-31 1971-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin
CH534683A (de) * 1970-05-26 1973-03-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide
US4076715A (en) * 1972-09-26 1978-02-28 Sandoz Ltd. 13-Bromo lysergic acid compounds
CA990287A (en) * 1972-09-26 1976-06-01 Sandoz Patents Limited 13-bromo-lysergic acid compounds
NL7314066A (cs) * 1972-10-18 1974-04-22
US3896228A (en) * 1973-03-15 1975-07-22 Sandoz Ltd Method for treating nephrises
US3883655A (en) * 1973-10-11 1975-05-13 Sandoz Ltd Ergocornine or 2-bromo-{60 -ergocyptine in the treatment of parkinsonism
DE2750090A1 (de) * 1976-11-19 1978-06-01 Sandoz Ag Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen
EP0119493A1 (en) * 1983-03-16 1984-09-26 American Cyanamid Company Use of copolymers of 2-acrylamido-2-methylpropane sulfonic acid for improving retention and dewatering in the manufacture of paper

Also Published As

Publication number Publication date
DE2802113A1 (de) 1979-07-26
PH23643A (en) 1989-09-27
JPS5366440A (en) 1978-06-13
SG61784G (en) 1985-03-15
NO773839L (no) 1978-05-22
US4462983A (en) 1984-07-31
FR2371454A1 (fr) 1978-06-16
NZ185711A (en) 1980-04-28
PT67292A (fr) 1977-12-01
NL187892C (nl) 1992-02-17
JPS6313965B2 (cs) 1988-03-29
AT368881B (de) 1982-11-25
GR65229B (en) 1980-07-30
IL53419A0 (en) 1978-01-31
NL187892B (nl) 1991-09-16
ES464275A1 (es) 1978-12-16
HK85984A (en) 1984-11-16
HU185924B (en) 1985-03-28
US4758423A (en) 1988-07-19
PT67292B (fr) 1979-11-12
DE2750090A1 (de) 1978-06-01
GB1592563A (en) 1981-07-08
IE46167L (en) 1978-05-19
KE3453A (en) 1984-10-05
FR2371454B1 (cs) 1980-08-22
DK499477A (da) 1978-05-20
ATA825477A (de) 1982-04-15
CY1266A (en) 1984-11-23
CS228523B2 (en) 1984-05-14
IL53419A (en) 1982-04-30
AU520754B2 (en) 1982-02-25
MY8400055A (en) 1984-12-31
NL7712552A (nl) 1978-05-23
DK153440C (da) 1989-01-02
DK153440B (da) 1988-07-18
CA1103585A (en) 1981-06-23
SE451944B (sv) 1987-11-09
AU3078377A (en) 1979-05-24
IE46167B1 (en) 1983-03-09
SE7712693L (sv) 1978-05-20
FI773376A (fi) 1978-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS228502B2 (en) Method for the production of an application form with increased resorpability containing alkaloide
JP3743449B2 (ja) ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定なソフトカプセル剤
US6890517B2 (en) Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20040132761A1 (en) Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
JP2005002123A5 (cs)
JP2005519094A (ja) 全身的効果を生じるための薬剤の肺投与用エーロゾル組成物
ES2874547T3 (es) Composición farmacéutica que contiene un compuesto de ácido piridilaminoacético y aceite de ricino polioxietilenado
HU199678B (en) Process for producing aerosols containing nitroglicerol
SK7412003A3 (en) Novel medicament compositions based on tiotropium salts and on salmeterol salts
US20200375945A1 (en) Inhalable formulation of a solution containing indacaterol maleate and glycopyrronium bromide
US11642333B2 (en) Inhalable formulation of a solution containing vilanterol trifenatate and umeclidinium bromide
CN103784462A (zh) 包含比拉斯汀及甾族化合物的药物制剂
CA2427583C (en) Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
CA2426074C (en) Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
CH636011A5 (en) Administration forms for organic compounds
KR820000110B1 (ko) 맥각 펩티드 알카로이드를 함유하는 약학적 조성물
JP7438802B2 (ja) パロノセトロン含有組成物
EP1480651B1 (en) Aerosol formulations containing esters of 3,17-dihydroxy oestratriene derivatives for pulmonary delivery
BE860938A (fr) Nouvelles compositions pharmaceutiques a base d&#39;alcaloide peptidiques de l&#39;ergot de seigle
JPH1067655A (ja) 喘息治療用エアゾール剤