CS226949B1 - Method of preparing substituted 4-hydroxy-5-formylamino-pyrimidines - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby substituovaných 4-faydroxy-5-formylaminopyriniidinů obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of substituted 4-hydroxy-5-formylaminopyriniidines of the formula I

f/J ve kterém R značí atom vodíku, aminoskupiniu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V obecném vzorci I jsou zahrnuty všechny tautoimerní formy substituovaných 4-hydroxy-5-formylaminopyrimidinů, například v případě, že R značí atom vodíku, 3,4-dihydro-4-oxo-5-formylaminopyrimidin a 4,5-dihydro-4-oxo-5-formylaminopyrimidin; v případě, že R značí hydroxylovou skupinu nebo merkaptoskupinu, jsou v obecném vzorci I zahrnuty i příslušné 2-oxo- a 2-thioxosloučeniny.f) wherein R is hydrogen, amino, hydroxyl, C 1 -C 4 alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 alkylthio or C 1 -C 6 alkyl. All tautomeric forms of substituted 4-hydroxy-5-formylaminopyrimidines are included in Formula I, for example when R is hydrogen, 3,4-dihydro-4-oxo-5-formylaminopyrimidine, and 4,5-dihydro-4- oxo-5-formylaminopyrimidine; when R represents a hydroxyl group or a mercapto group, the corresponding 2-oxo- and 2-thioxo compounds are also included in formula (I).

Většina sloučenin obecného vzorce I je známa, jejich příprava je však značně komplikovaná (viz například postup popsaný Μ. P. V. Boarlandovou a J. F. W. McOmiem, J. Chem. Soc. 1942 (1952), používající jako výchozí látky ethylester N-ethoxykařbonylglycirau]. Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými meziprodukty pro přípravu substituovaných 4-hydroxy-5-aminopyrimitdinů.Most of the compounds of formula (I) are known, but their preparation is very complicated (see, for example, the procedure described by PV Boarland and JFW McOmi, J. Chem. Soc. 1942 (1952) using N-ethoxycarbonylglycirau ethyl ester as starting materials). Formula I are valuable intermediates for the preparation of substituted 4-hydroxy-5-aminopyrimitinines.

Nyní byl nalezen jednoduchý způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I za použití snadno přístupné soli esteru N,C-diformylglycinu s alkalickým kovem níže uvedeného obecného vzorce V jako výchozí látky.We have now found a simple process for preparing compounds of formula I using the readily accessible alkali metal salt of the N, C-diformylglycine ester of formula V below.

Podle dosavadních postupů se C-formylace glycinu provádí po předchozím chránění aminoskupiny glycinu acetylací benzoylací nebo ethoxykarbonylací. Při způsobu podle vynálezu se tento dvoustupňový postup podstatně zjednoduší neboť chránění aminoskupiny (ve formě řormylaminoderivátu) a C-formylace esteru glycinu se provádějí současně, v jednom stupni.According to the prior art, C-formylation of glycine is performed after prior protection of the amino group of the glycine by acetylation by benzoylation or ethoxycarbonylation. In the process according to the invention, this two-step process is considerably simplified, since the protection of the amino group (in the form of the rimylamino derivative) and the C-formylation of the glycine ester are carried out simultaneously, in one step.

Substituované 4-hydroxy-5-fo'rmylaminopyrimidiny obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tím způsobem, že se v prvním stupni ester glycinu obecného vzorce IIAccording to the invention, the substituted 4-hydroxy-5-formyl-aminopyrimidines of the formula I are prepared by the first step in the preparation of a glycine ester of the formula II

NH2CH2COOR¹ (II), ve kterém R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, uvede do reakce s alkyl-formiátem obecného vzorce IIINH ² CH ² COOR ¹ (II) in which R ¹ represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is reacted with an alkyl formate of formula III

HCOOR² (III), ve kterém R² značí methylovou nebo ethylovou skupinu, v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu obecného vzorce IVHCOOR ² (III), wherein R ² is methyl or ethyl, in the presence of an alkali metal alcoholate of formula IV

R²OM (IV), ve kterém R² má shora uvedený význam a M značí atom alkalického kovu, za vzniku soli esteru N,C-dif.ormylglycinu s alkalickým kovem obecného vzorce VR ² OM (IV) in which R ² has the abovementioned meaning and M represents an alkali metal atom to form a salt of N, C-dif.ormylglycinu alkali metal of the formula V

Η H 7 ¹ ' i 4 O-C=C—COOR 1 NHCOHΗ H 7 ¹ 'and 4 OC = C-COOR 1 NHCOH + M <— + M <- —> -> (-J Vc=c^{z H} nhcoh^or (-J Vc = c ^{of H} nhcoh ^or »»» G—' »» »G— '

ÍVJ ve kterém R¹ a M mají shora uvedený význam a ve druhém stupni se získaná sůl obecného vzorce V -uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce VIWherein R ¹ and M are as defined above, and in a second step, the salt of formula (V) obtained is reacted with a compound of formula (VI)

NH2 /NH2 /

R-C (VI),R-C (VI),

NH ve. kterém R má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.NH ve. wherein R is as defined above to form a compound of formula I.

V prvním stupni se N,C-formylace esteru glycinu obecného vzorce II provádí působením minimálně dvou ekvivalentů mravenčanu obecného vzorce III v přítomnosti jednoho ekvivalentu alkoholátu obecného vzorce IV, výhodně methylátu sodného, při teplotě v rozmezí od 0° do 80 °C, výhodně při teplotě místnosti, po dobu 5 až 24 hodin. Reakce se provádí buď v prostředí inertního rozpouštědla, jako ethanolu, methanolu, benzenu, toluenu nebo etheru, nebo- s výhodou bez prostředí, a vyloučená pevná sůl obecného vzorce V se po eventuálním zředění reakční směsi ethyletherem izoluje -odfiltrováním.In the first step, the N, C-formylation of the glycine ester II is carried out by treatment with at least two equivalents of the formate III in the presence of one equivalent of the alcoholate IV, preferably sodium methylate, at a temperature of 0 ° to 80 ° C. at room temperature for 5 to 24 hours. The reaction is carried out either in an inert solvent such as ethanol, methanol, benzene, toluene or ether, or preferably without medium, and the precipitated solid salt of the general formula V is isolated by filtering, if necessary, after diluting the reaction mixture with ethyl ether.

Ve druhém stupni se kondenzace soli obecného vzorce V se sloučeninou vzorce VI provádí ve vodě nebo v prostředí nižšího alkoholu výhodně methanolu nebo ethanolu, popřípadě v přítomnosti alkalického kondenzačního činidla, jako hydroxidu sodného nebo- draselného, nebo alkoholátu -obecného vzorce IV, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až po teplotu varu reakční směsi. Vzniklý produkt obecného vzorce I se izoluje po oddestilování rozpouštědla rozmícháním odparku s vodou a úpravou při směsi na hodnotu asi 4 až 7.In the second step, the condensation of a salt of formula V with a compound of formula VI is carried out in water or a lower alcohol medium, preferably methanol or ethanol, optionally in the presence of an alkaline condensing agent such as sodium or potassium hydroxide or alcoholate IV. ranging from room temperature to the boiling point of the reaction mixture. The product of formula (I) is isolated after distilling off the solvent by stirring the residue with water and adjusting the mixture to a value of about 4 to 7.

Podrobnosti způsobu podle vynálezu jsou blíže objasněny v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu žádným způsobem neomezují.The details of the process according to the invention are explained in more detail in the following non-limiting examples.

Příklad 1Example 1

4-Hydroxy-5-formylaminopyrimidin4-Hydroxy-5-formylaminopyrimidine

a) Do směsi ethylesteru glycinu (71,3 g; 0,69 mol) s mravenčanem ethylnatým (127,6 g; 1,72 mol) se za míchání a chlazení vodou, při teplotě 15 až 20 °C, vnese během asi 1 h methylát sodný (87,2 g; 0,69 mol). Reakční směs se míchá 5 h při teplotě místnosti a pak se ponechá stát přes noc. Ke vzniklé suspenzi se přidá bezvodý ethylether (500 ml) a vyloučená sodná sůl ethylesteru N,C-diformylglycinu se odfiltruje; t.a) To a mixture of glycine ethyl ester (71.3 g; 0.69 mol) with ethyl formate (127.6 g; 1.72 mol) is added under stirring and cooling with water at a temperature of 15 to 20 ° C over a period of about 1 hour. h sodium methylate (87.2 g; 0.69 mol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 h and then allowed to stand overnight. Anhydrous ethyl ether (500 mL) was added to the resulting suspension, and the precipitated sodium salt of N, C-diformylglycine ethyl ester was filtered off; t.

t. 149 až 155 °C, UF spektrum (v methanolu j: A_rnax 267 nm (log ε 3,61). _149-155 ° C, UF spectrum (in methanol: _λmax 267 nm (log ε 3.61).

b) Do roztoku methylátu sodného, připraveného rozpuštěním sodíku (9,0 g; 0,392 mol) v methanolu (170 ml) se vnese formamidinacetát (40,8 g; 0,392 mol) a sodná sůl ethylesteru N,C-diformylglycinu (71,0 g; 0,392 mol) a -suspenze se míchá 15 h při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí za horka ve vodě (300 ml), roztok se zfiltruje s aktivním uhlím, pH filtrátu se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1 : 1) na pH 6, směs se odstaví do ledničky (+5 °C) ^a vyloučený produkt se odfiltruje. Po překrystalizování surové látky z vody se získá v nadpisu uvedená sloučenina o t. t. 260 až 264 °C; UF spektrum: λ max 284 nm (logs 3,97) a 254 nm (loge 3,91) v 0,1 M HC1; 285 nm (log ε 3,83) a 245 (log ε 3,95 v 0,1 M NaOH.b) To a solution of sodium methylate prepared by dissolving sodium (9.0 g; 0.392 mol) in methanol (170 mL) was added formamidine acetate (40.8 g; 0.392 mol) and sodium N, C-diformylglycine ethyl ester (71.0 g). g (0.392 mol) and the suspension is stirred at room temperature for 15 h. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in hot water (300 ml), the solution was filtered with charcoal, the filtrate was adjusted to pH 6 with dilute hydrochloric acid (1: 1), and the mixture was placed in a refrigerator (+ 5 ° C) ^{and the} precipitated product is filtered off. Recrystallization of the crude material from water gave the title compound, mp 260-264 ° C; UV spectrum: λ max 284 nm (logs 3.97) and 254 nm (loge 3.91) in 0.1 M HCl; 285 nm (log ε 3.83) and 245 (log ε 3.95 in 0.1 M NaOH).

Příklad 2Example 2

2-Methyl-4-hydroxy-2-formylaininopyriniidin2-Methyl-4-hydroxy-2-formylaininopyriniidine

K suspenzi sodné soli ethylesteru N,C-diformylglycinu (13,22 g; 0,073 mol) [připravená způsobem podle příkladu la)] v methanolu (30 ml) se přidá acetamidin (3,83 g; 0,066 mol) a směs se míchá 12 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí za hoťka ve vodě a roztok se zfiltruje s aktivním uhlím. Po ochlazení se z filtrátu vyloučíTo a suspension of N, C-diformylglycine ethyl ester sodium salt (13.22 g; 0.073 mol) [prepared according to Example 1a)] in methanol (30 mL) was added acetamidine (3.83 g; 0.066 mol) and the mixture was stirred for 12 hours. h at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in water and the solution was filtered with charcoal. After cooling, it is separated from the filtrate

2,12 g (výtěžek 21 %) produktu, který po překrystalizování z vody poskytne v nadpisu uvedenou sloučeninu; t. t. nad 300 °C za rozkladu. UF spektrum (A max, log s}: 291 (3,99), 285 (3,99), 256 nm (3,89) v 0,1 M HC1, 50°/o methanol; 292 (3,89), 248,5 nm (3,98) v 0,1 M NaOH, 50% methanol. Příklad 32.12 g (yield 21%) of the product which, after recrystallization from water, gives the title compound; m.p. above 300 ° C with decomposition. UV spectrum (λmax, log s): 291 (3.99), 285 (3.99), 256 nm (3.89) in 0.1 M HCl, 50% methanol; 292 (3.89) , 248.5 nm (3.98) in 0.1 M NaOH, 50% methanol Example 3

2-Amina-4-hydroxý-5-formylaminopyrimidin2-Amino-4-hydroxy-5-formylaminopyrimidine

Do roztolku methylátu sodného, připraveného vnesením sodíku (0,7 g; 0,03 mol) do methanolu (40 ml), se za míchání vnese hydrochlorid guanidinu (2,8 g; 0,03 mol) a po 10 min se přidá sodná sůl ethylesteru N.C-diřormylglycinu (5,44 g; 0,03 mol). Reakční směs se míchá 24 h při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo' oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí za horka ve vodě a roztok se zfiltruje s aktivním uhlím. Filtrát se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1 : 1) napH 6 a vyloučený produkt (1,2 g; výtěžek 26 %) se přefcryetalizuje z vody; t. t. nad 350 °C za rozkladu. UF spektrum (A max, log ε): 282 (3,92), 244nm (4,03) νΟ,ΙΜ HC1; 286 (3,84), 241 nm (3,91) v 0,1 M NaOH.To a solution of sodium methylate prepared by introducing sodium (0.7 g; 0.03 mol) into methanol (40 ml) was added with stirring guanidine hydrochloride (2.8 g; 0.03 mol) and after 10 min sodium was added. NC-di-methylglycine ethyl ester salt (5.44 g; 0.03 mol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 h, then the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in hot water and the solution was filtered with charcoal. The filtrate was acidified with dilute hydrochloric acid (1: 1) in H 2 O and the precipitated product (1.2 g; yield 26%) was recrystallized from water; m.p. above 350 ° C with decomposition. UV spectrum (λ max, log ε): 282 (3.92), 244nm (4.03) νΟ, ΙΜ HCl; 286 (3.84), 241 nm (3.91) in 0.1 M NaOH.

Příklad 4Example 4

2,4-Dlhydroxy-5-formyl'aminopyrimidin2,4-Dihydroxy-5-formyl-aminopyrimidine

Do roztoku methylátu sodného, připraveného rozpuštěním sodíku (0,9 g; 39,2 mmol) v methanolu (20 mlj se vnese močovina (2,36 g; 39,2 mmol) a sodná sůl ethylesteru N,C-diformylglycinu (7,1 g; 39,2 mmol] a směs se míchá 24 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí za horka ve vodě (50 ml), pH se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1 : lj na hodnotu 6 a vyloučený produkt se po ochlazení odfiltruje. Získá se monohydrát v nadpisu uvedené sloučeniny o· 1.1. nad 300 °C za rozkladu. UF spektrum (A max, log ε): 291 (3,84), 235 nm (4,01) v 0,1 M HC1, 50% methanol; 282 (3,85), 235 nm 3,98) v 0,1 M NaOH,To a solution of sodium methylate prepared by dissolving sodium (0.9 g; 39.2 mmol) in methanol (20 mL) was added urea (2.36 g; 39.2 mmol) and N, C-diformylglycine ethyl ester sodium (7 mL). 1 g; 39.2 mmol] and the mixture was stirred at room temperature for 24 h, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in hot water (50 ml), adjusted to pH 6 with dilute hydrochloric acid (1: 1). and the precipitated product was filtered off upon cooling to give the title compound monohydrate at 1.1 above 300 ° C with decomposition UF spectrum (λ max, log ε): 291 (3.84), 235 nm (4.01) in 0.1 M HCl, 50% methanol; 282 (3.85), 235 nm 3.98) in 0.1 M NaOH,

50% NaOH.50% NaOH.

Příklad 5Example 5

2-Eithylthio-4-hydroxy-5-formylaminopyrimidin2-Eithylthio-4-hydroxy-5-formylaminopyrimidine

K roztoku sodné soli ethylesteru N,C-diformylglycinu (18,1 g; 0,1 mol) ve vodě (25 mlj se přidá roztok ethylthiouroniumbromidu (18,5 g; 0,1 mol) a hydroxidu draselného (5,61 g; 0,1 mol) ve vodě (25 ml) a směs se nechá stát 24 h při teplotě místnosti. Po okyselení kyselinou chlorovodíkovou na pH 6 se vyloučí bezbarvý produkt, který se po ochlazení odfiltruje. Po překrystalizování z vodného ethanolu (1 : 1) se získá v nadpisu uvedená sloučenina, t. t. 268 až 270 °C; UF spektrum (A max, log ε): 296 (4,04), 235,5 nm (4,01) v 0,1 M HG1; 296 (3,95), 259 (3,93) v 0,1 M NaOH.To a solution of N, C-diformylglycine ethyl ester sodium salt (18.1 g; 0.1 mol) in water (25 mL) was added a solution of ethylthiouronium bromide (18.5 g; 0.1 mol) and potassium hydroxide (5.61 g; 0.1 mol) in water (25 ml) and the mixture was allowed to stand at room temperature for 24 hours.After acidification with hydrochloric acid to pH 6, a colorless product precipitated which was filtered off after cooling, recrystallized from aqueous ethanol (1: 1). The title compound is obtained, mp 268-270 ° C, UF spectrum (λ max, log ε): 296 (4.04), 235.5 nm (4.01) in 0.1 M HG 1; 296 (3) , 95), 259 (3.93) in 0.1 M NaOH.

Příklade >Example>

2-Merkapto-4-hydroxy-5-formylaminopyrimidin2-Mercapto-4-hydroxy-5-formylaminopyrimidine

K suspenzi sodné soli ethylesteru N,C-diformylglycínu (13,2 g; 0,073 mol) v methanolu (30 ml) se za míchání přidá thiomočovina (5,02 g; 0,066 mol) a směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Po zpracování reakční směsi stejným způsobem jako v příkladu 3 a přečištění surového produktu (2,36 g, výtěžek 21 %) jeho přesrážením z roztoku ve zředěném amoniaku kyselinou chlorovodíkovou se získá v nadpisu uvedená sloučenina o t. t. nad 350 °C za rozkladu. UF spektrum (A max, logsj; 315 (4,17), 287 (4,14), 222 nm (4,10) v 0,1 M HC1, 50% methanol; 310 (4,00), 275 (4,01), 225 nm (4,14) v 0,1 M NaOH, 50% methanol.To a suspension of N, C-diformylglycine ethyl ester sodium (13.2 g; 0.073 mol) in methanol (30 mL) was added thiourea (5.02 g; 0.066 mol) with stirring and the mixture was refluxed for 3 h. After working up the reaction mixture in the same manner as in Example 3 and purifying the crude product (2.36 g, 21% yield) by precipitating it from a solution in dilute ammonia, the title compound of m.p. &gt; 350 DEG C. is decomposed. UV spectrum (λ max, logs); 315 (4.17), 287 (4.14), 222 nm (4.10) in 0.1 M HCl, 50% methanol; 310 (4.00), 275 (4) Λ), 225 nm (4.14) in 0.1 M NaOH, 50% methanol.

Příklad 7Example 7

2-Methoxy-4-hydroxy-5-formylaminopyrimidin2-Methoxy-4-hydroxy-5-formylaminopyrimidine

Do 10 M roztoku hydroxidu sodného (10 ml; 0,1 mol) se za míchání a chlazení vodou při tepíótě 25 až 30 °C, vnese hydrogensulfát 0-methylisomočoviny (8,61 g; 0,05 mol ] a pak se přidá roztok sodné soli ethylesteru N.C-difonmylglyclnu (9,6 g; 0,055 mol) ve vodě (12 mlj. Reakční směs, ze které se postupně vylučuje krystalická látka, se míchá 8 h při teplotě místnosti a pak se nechá stát přes noc. Po okyselení na pH 6 se vyloučená látka odfiltruje a surový produkt (4,75 g; výtěžek 56 %) se překrystalizuje z vody. Získá se monohydrát v nadpisu uvedené sloučeniny o t. 1.185 až 187 ^CC. UF spektrum (A max, log ε): 277 (3,85), 244 nm (3,96) v 0,1 M HC1, 50% methanol; 286 (3,88), 246 nm (3,94) v 0,1 M NaOH, 50% methanol.To a 10 M sodium hydroxide solution (10 mL; 0.1 mol) was added, with stirring and cooling with water at 25-30 ° C, O-methylisourea hydrogen sulfate (8.61 g; 0.05 mol) was added and then the solution was added. The sodium salt of NC-diphenylglycine ethyl ester (9.6 g; 0.055 mol) in water (12 ml). The reaction mixture, from which the crystalline material gradually precipitates, is stirred for 8 h at room temperature and then allowed to stand overnight. The pH of 6 was filtered and the crude product (4.75 g; yield 56%) was recrystallized from water to give the title compound monohydrate, mp 1.185-187 ^° C. UF spectrum (λ max, log ε): 277 (3.85), 244 nm (3.96) in 0.1 M HCl, 50% methanol, 286 (3.88), 246 nm (3.94) in 0.1 M NaOH, 50% methanol.

Claims (1)

PREDMET kynalezuOBJECT OF Kynalezu Způsob výroby substituovaných 4-hydroxy-5-formylaminopyrimidinů obecného vzorce IA process for the preparation of substituted 4-hydroxy-5-formylaminopyrimidines of the formula I OHOH NHCOH (I) ve kterém R značí atom vodíku, amínoskupinu, hydroxylovou skupinu, -alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se v prvním stupni ester glycinu obecného- vzorce IINHCOH (I) in which R represents a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group, a (C1-C4) alkoxy group, a mercapto group, a (C1-C4) alkylthio group or a (C1-C6) alkyl group, characterized in that in the first step, a glycine ester of formula II NH2CH2COOR¹ (II), ve kterém R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, uvede do reakce s al•kyl-formiátem obecného vzorce IIINH ² CH ² COOR ¹ (II) in which R ¹ represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is reacted with an alkyl formate of formula III HCOOR² (III), ve kterém, R² značí methylovou nebo ethylovou skupinu, v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu obecného vzorce IVHCOOR ² (III), wherein, R ² is methyl or ethyl, in the presence of an alkali metal alcoholate of formula IV R²OM (IV), ve kterém R² má shora uvedený význam a M značí atom alkalického kovu, za vzniku soli esteru N,C-diformylglycinu s alkalickým kovem obecného vzorce V _O-C=C-COOR • IR ² OM (IV) in which R ² has the abovementioned meaning and M represents an alkali metal atom to form a salt of N, C-diformylglycinu alkali metal of the formula V _O -C≡C-COOR • I NHCOHNHCOH 0.0. ^C-C-C''^ C-C-C '' H‘ (-) ,0H ‘(-), 0 NHCOHNHCOH OR ve kterém R¹ a M mají shora uvedený význam, a ve druhém stupni se získaná sůl obecného vzorce V uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce VI (V?OR wherein R ¹ and M are as defined above, and in a second step, the salt of formula (V) obtained is reacted with a compound of formula (VI). ve kterém R má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.wherein R is as defined above to form a compound of formula I. R—CR = C NH2 (VI),NH2 (VI) NHNH