CS223899B2 - Method of making the monoamide compounds of the 2,4,6-triiodeisophtale acid c-substituted in the position 5 - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových monoamidových sloučenin kyseliny 2,4,6-trijodisoftalové C-substituované v poloze 5, obecného vzorce I tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IIThe present invention relates to a process for the preparation of novel monoamide compounds of the 2,4,6-triiodoisophthalic acid C-substituted in the 5-position of formula I by reacting a compound of formula II

kdewhere

X znamená zbytek vzorce —CONR1R2 aX is a radical of the formula —CONR1R2 and

Y znamená zbytek vzorce —NR3R4 nebo —OR5, přičemž Ri, R2, R3 a R4, které jsou stejné nebo rozdílné značí atom vodíku nebo alkyíový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono- nebo polyhydroxylový, přímý nebo rozvětvený alkyíový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku aY represents a radical of formula -NR 3 R 4 or -OR 5 wherein R 1, R 2, R 3 and R 4 which are the same or different denote a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl radical or a mono- or polyhydroxyl, straight or branched C 2 -C 4 alkyl radical And 8 carbon atoms

Rs značí popřípadě mono- nebo polyhydroxylovaný, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku a jejich fyziologicky neškodných solí s anorganickými nebo organickými bázemi, který se provádí kdeR 5 denotes an optionally mono- or polyhydroxy, straight or branched (C 2 -C 4) alkyl radical and their physiologically acceptable salts with inorganic or organic bases, which is carried out where:

X‘ znamená skupinu vzorce —-CONRi‘R2‘ aX ‘represents a group of the formula —CONR 1‘ R 2 ‘a

Y‘ znamená skupinu vzorce —NR3‘R4^l, nebo skupinu vzorce —ORs, přičemž Ri‘, R2¹, Rs“, R4¹ a Rs mají stejný význam jako substituenty Ri, R2, R3, R4 a Rs s tím rozdílem, že jak Ri‘ a R2¹, tak R3^l a R4^l nemohou současně značit atom vodíku, s diazotačním činidlem, přičemž se za odštěpení dusíku získá sloučenina obecného vzorce I s volnou karboxylovou skupinou a popřípadě se takto získané sloučeniny obecného vzorce I alkylují na atomu dusíku a/nebo se chráněné hydroxyskupiny uvolní a/nebo se získané sloučeniny obecného vzorce I převedou na soli reakcí s anorganickými nebo organickými zásadami.Y 'represents a group of the formula -NR3'R4 ^L or a group of the formula -OR, wherein R', R 2 ^1, R ', R4 and R ¹ have the same meanings as the substituents R2, R3, R4 and Rs with the difference that both R 'and R 2 ¹ and R 3 ^l and R 4 ^l can not both be hydrogen, with a diazotizing agent, with elimination of nitrogen affords a compound of formula I having a free carboxyl group and optionally the thus obtained compound of formula I alkylated on the nitrogen atom and / or the protected hydroxy groups are released and / or the compounds of formula I obtained are converted into salts by reaction with inorganic or organic bases.

Nesubstituované alkyLové skupiny Ri, Rž, R3, Rá a Rs, které mohou být přímé nebo rozvětvené, obsahují 1 až 6, výhodně 1 až 4, obzvláště 1 nebo 2 atomy uhlíku. Jako příklad je možno uvést obzvláště methylovou skupinu, ethylovou skupinu a propylovou skupinu, výhodný je methylový zbytek.The unsubstituted alkyl groups R 1, R 2, R 3, R 6 and R 5, which may be straight or branched, contain 1 to 6, preferably 1 to 4, especially 1 or 2, carbon atoms. Particular examples are methyl, ethyl and propyl, with methyl being preferred.

Je-li alkylo-vým zbytkem mono- nebo polyhydroxyalkylová skupina, může být přímá nebo· rozvětvená. Zvláště výhodné jsou alkylové zbytky se 2 až 8 atomy uhlíku, výhodně se 2 až 4 atomy uhlíku. Hydroxyskupiny vázané na tyto alkylové zbytky mohou být primární a/nebo· sekundární a/nebo terciární. Alkylový zbytek může obsahovat 1 až 5 hydroxyskupin, výhodně 1 až 3 hydroxyskupiny. Jako příklady Je možno uvést tris-hydroxymethylmethylový zbytek, 1,3,4-trihydroxy-2-n-butylový zbytek a výhodně bis-hydroxymethylmethylový zbytek, obzvláště hydroxyethylový zbytek a 2,3-dihydroxypropylový zbytek.When the alkyl moiety is a mono- or polyhydroxyalkyl group, it may be straight or branched. Particularly preferred are alkyl radicals having 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 4 carbon atoms. The hydroxy groups attached to these alkyl radicals may be primary and / or secondary and / or tertiary. The alkyl radical may contain 1 to 5 hydroxy groups, preferably 1 to 3 hydroxy groups. Examples are tris-hydroxymethylmethyl, 1,3,4-trihydroxy-2-n-butyl and preferably bis-hydroxymethylmethyl, especially hydroxyethyl and 2,3-dihydroxypropyl.

Mají-li se sloučeniny obecného vzorce I používat ve formě svých fyziologicky neškodných solí, tak přicházejí pro tvorbu solí v úvahu odborníkům známé jak anorganické, tak také organické zásady. Výroba takových solí probíhá reakcí odpovídající kyseliny se zásadou o sobě známým způsobem.If the compounds of the formula I are to be used in the form of their physiologically acceptable salts, both inorganic and organic bases are suitable for the formation of salts. Such salts are prepared by reacting the corresponding acid with a base in a manner known per se.

Jako· fyziologicky neškodné soli se zásadami přicházejí v úvahu jak kovové soli, jako jsou například sodné, lithné, vápenaté a hořečnaté soli, tak také soli s aminy, jako jsou například glukaminové solí, N-methylglukaminové soli, N,N-dimethylglukaminové soli, ethanolaminové soli, diethanolaminové soli, morfinové soli a podobně.Physiologically acceptable salts with bases include metal salts such as sodium, lithium, calcium and magnesium salts as well as salts with amines such as glucamine salts, N-methylglucamine salts, N, N-dimethylglucamine salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, morphine salts and the like.

Vhodné jsou také soli bazických aminokyselin, jako jsou například soli lysinu, ornithinu, argininu a podobně.Also suitable are salts of basic amino acids such as salts of lysine, ornithine, arginine and the like.

Převedení primární amidové skupiny na karboxylovou kyselinu se provádí metodou, která je pro odborníky známá.Conversion of the primary amide group to the carboxylic acid is accomplished by a method known to those skilled in the art.

Amidy karboxylových kyselin se například, hydrolyzují zahřátím s vodnými minerálními kyselinami nebo s vodnými roztoky hydroxidu alkalických kovů. Výhodnou metodou při způsobu podle vynálezu však je diazotace primární amidové skupiny diazotačními činidly, jako je například kyselina dusitá ve vodném prostředí, popřípadě nitrosylsulfátem nebo nitrosylchloridem v bezvodém prostředí, přičemž se za odštěpování dusíku získá karboxylová kyselina. Pro praktické použití se smísí suspenze výchozího materiálu ve zředěné minerální kyselině, například ve zředěné kyselině sírové, výhodně ve zředěné kyselině chlorovodíkové, s roztokem diazotačního činidla, jako je například vodný roztok dusitanu sodného, nebo se smísí roztok nebo suspenze výchozího materiálu v kyselině octové, koncentrované kyselině sírové, dimethylformamidu nebo podobně, s roztokem nitrosylsulfátu, připraveným z dusitanu sodného a koncentrované kyseliny sírové, nebo s nitrosylchloridem, při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C. Po ukončení diazotace se reakční roztok zředí vodou. Nakonec se účelně reakční roztok po nějakou dobu zahřívá za současného odštěpování dusíku.For example, carboxylic acid amides are hydrolyzed by heating with aqueous mineral acids or aqueous alkali metal hydroxide solutions. However, a preferred method in the process of the invention is diazotization of the primary amide group with diazotizing agents such as nitrous acid in aqueous medium, optionally nitrosyl sulfate or nitrosyl chloride in anhydrous medium, whereby the carboxylic acid is removed with nitrogen cleavage. For practical use, a suspension of the starting material in a dilute mineral acid, such as dilute sulfuric acid, preferably dilute hydrochloric acid, is mixed with a solution of a diazotizing agent such as aqueous sodium nitrite, or a solution or suspension of the starting material in acetic acid is mixed, concentrated sulfuric acid, dimethylformamide or the like, with a solution of nitrosyl sulphate prepared from sodium nitrite and concentrated sulfuric acid, or with nitrosyl chloride, at a temperature in the range of 0 to 5 ° C. After diazotization, the reaction solution is diluted with water. Finally, the reaction solution is expediently heated for some time while the nitrogen is removed.

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, které v poloze 5 obsahují esterovou skupinu vzorce —COORs, vychází se výhodně z volné karboxylové kyseliny, která se esterifikuje pro odborníky známým způsobem. Když alkylový zbytek Rs obsahuje jednu nebo více hydroxyskupin, používá se tento substituent výhodně jako halogenid vzorce RsHal. Ten se nechá reagovat ve vhodném rozpouštědle, výhodně v dimethylformamidu nebo v dimethylacetamidu, s alkalickou solí kyseliny, výhodně se sodnou solí.For the preparation of compounds of the formula I which contain, in the 5-position, an ester group of the formula -COOR 5, it is advantageous to start from the free carboxylic acid which is esterified in a manner known to those skilled in the art. When the alkyl radical R 5 contains one or more hydroxy groups, this substituent is preferably used as the halide of the formula R 5 Hal. This is reacted in a suitable solvent, preferably dimethylformamide or dimethylacetamide, with an alkaline acid salt, preferably a sodium salt.

Vedle těchto, v rámci vynálezu výhodných esterifikačních metod, je možno esterifikaci karboxylové kyseliny provádět jinými k tomuto účelu použitelnými metodami, zvláště v tom případě, když zaváděný zbytek Rs neobsahuje žádné dodatečné hydroxyskupiny. Například je zde možno uvést esterlfikaci dialkylsulfátem nebo diazoalkany a podobně, nebo reakci karboxylové skupiny s alkoholem obecného vzorce RsOH, výhodně za přítomnosti například minerální kyseliny, jako kyseliny sírové. Esterifikace karboxylové kyseliny výše popsanými metodami se může provádět za přítomnosti jiných skupin přítomných na jádře, jako například kyanoskupiny, karbamoylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, amidoacylové skupiny nebo methylaminoacylové skupiny, mimo další karboxylové skupiny.In addition to these esterification methods which are preferred in the present invention, the esterification of the carboxylic acid can be carried out by other methods useful for this purpose, especially if the introduced residue R 5 contains no additional hydroxy groups. For example, esterification with a dialkyl sulfate or diazoalkanes and the like, or reaction of a carboxyl group with an alcohol of formula R 5 OH, preferably in the presence of, for example, a mineral acid such as sulfuric acid. The esterification of the carboxylic acid by the methods described above can be carried out in the presence of other groups present on the nucleus, such as cyano, carbamoyl, hydroxymethyl, amidoacyl or methylaminoacyl groups, among other carboxyl groups.

Parciální amidace se provádí podle o sobě známých metod tak, že se nechá reagovat dikarboxylová kyselina, popřípadě za inter•mediární ochrany popřípadě přítomných hydroxyskupin a popřípadě ve vhodném rozpouštědle, jako je například benzen, toluen nebo acetonitril, s chloračním činidlem, jako je například chlorid fosforečný, oxalylchlorid, fosgen nebo 1,1-dichlormethylmethylether, výhodně však thionylchlorid. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C, výhodně v rozmezí 50 až 80 °C, za vzniku dichloridu dikarboxylové kyseliny. Po ukončení vývinu chlorovodíku se reakční směs odpaří ve vakuu a dichlorid dikarboxylové kyseliny se běžným způsobem izoluje. Parciální reakce dichloridu s bází obecného vzorce HN(RiR2) se provádí rovněž podle známým metod tak, že se například rozpustí nebo suspenduje dichlorid dikarboxylové kyseliny ve vhodném rozpouštědle, jako je například toluen, dioxan, výhodně však dimethylacetamld, za přítomnosti jednoho molu terciární báze, například tributylaminu, triethylaminu nebo pyridinu, smísí se s roztokem jednoho molu báze obecného vzorce HNJRiRž) (10% přebytku) v tom samém rozpouštědle a tatoThe partial amidation is carried out according to methods known per se by reacting the dicarboxylic acid, optionally under the intermediate protection of any hydroxy groups present and optionally in a suitable solvent such as benzene, toluene or acetonitrile, with a chlorinating agent such as chloride phosphorous, oxalyl chloride, phosgene or 1,1-dichloromethyl methyl ether, preferably thionyl chloride. The reaction is carried out at a temperature ranging from room temperature to 100 ° C, preferably in the range 50 to 80 ° C, to form the dicarboxylic acid dichloride. After completion of the evolution of hydrogen chloride, the reaction mixture was evaporated in vacuo and the dicarboxylic acid dichloride isolated in a conventional manner. The partial reaction of the dichloride with a base of the formula HN (R 1 R 2) is also carried out according to known methods, for example by dissolving or suspending the dicarboxylic acid dichloride in a suitable solvent such as toluene, dioxane, but preferably dimethylacetamide. for example tributylamine, triethylamine or pyridine, mixed with a solution of one mole of a base of the formula HN (R 1 R 2) (10% excess) in the same solvent and this

S směs se nechá reagovat při teplotě v rozmezí 10 až 100 °C, výhodně v rozmezí 50 až 90 °C. Nakonec se vzniklý monoamid-monochlorid izoluje o sobě známým způsobem.The mixture is reacted at a temperature in the range of 10 to 100 ° C, preferably in the range of 50 to 90 ° C. Finally, the resulting monoamide monochloride is isolated in a manner known per se.

Následující alkylace na atomu dusíku se provádí po intermediární ochraně hydroxyskupin, například tím způsobem, že se na odpovídající amid kyseliny nechá působit nejdříve akceptor protonů, například amid sodný, hydrid sodný nebo hydroxid alkalického kovu a potom se nechá reagovat s Rs-alkylhalogenidem, výhodně -bromidem, nebo zvláště s dialkylsulfátem, jako je například dimethylsulfát nebo diethylsulfát. Vždy podle použitého akceptoru protonů se reakce provádí v bezvodém nebo vodném reakčním prostředí při teplotě v rozmezí asi od teploty místnosti do 100 °C, výhodně při teplotě 50 až 70 °C.Subsequent alkylation at the nitrogen atom is carried out after intermediate protection of the hydroxy groups, for example by first treating the corresponding acid amide with a proton acceptor, for example sodium amide, sodium hydride or alkali metal hydroxide, and then reacting with R 5 -alkyl halide, preferably - bromide, or especially dialkyl sulfate, such as dimethyl sulfate or diethyl sulfate. Depending on the proton acceptor used, the reaction is carried out in an anhydrous or aqueous reaction medium at a temperature in the range of about room temperature to 100 ° C, preferably at 50 to 70 ° C.

Vhodná rozpouštědla, popřípadě látky zprostředkující rozpouštění, jsou například aceton, dimethylformamid, dioxán, tetrahydrofuran a podobně.Suitable solvents or solubilizers are, for example, acetone, dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran and the like.

Intermediární ochrana volných hydroxyskupin se provádí podle známých metod lehce odštěpitelnými ochrannými skupinami. Zavádění takových skupin se může provádět acylací (například zavedením výhodného acetylového nebo benzoylového zbytku), etherifikací (například zavedením trifenylmethylového zbytku) nebo acetalizací nebo ketalizací, například pomocí acetaldehydu, dihydropyranu, acetonu nebo 2,2-dimeth.oxypropanu.Intermediate protection of the free hydroxy groups is carried out according to known methods with readily cleavable protecting groups. The introduction of such groups can be carried out by acylation (e.g., introduction of a preferred acetyl or benzoyl residue), etherification (e.g., introduction of a triphenylmethyl residue) or acetalization or ketalization, for example, with acetaldehyde, dihydropyran, acetone or 2,2-dimethoxypropane.

Pozdější odštěpení intermediárně zavedených ochranných skupin, za uvolnění konečně požadovaných hydroxyskupin, probíhá rovněž podle metod známých odborníkům-. Odštěpení ochranných skupin se tak může provést bez zvláštního reakčního stupně zpracováním a izolací reakčního produktu. Může se ale také provést běžným způsobem v odděleném reakčním stupni. Acetalové, ketalo-vé nebo etherové skupiny se mohou například odštěpit kyselou hydrolýzou.Subsequent cleavage of the intermediate protecting groups, releasing the finally desired hydroxy groups, also takes place according to methods known to those skilled in the art. The deprotection can thus be carried out without a special reaction step by treating and isolating the reaction product. However, it can also be carried out in a conventional manner in a separate reaction step. Acetal, ketal or ether groups can, for example, be cleaved by acid hydrolysis.

Reakce kyselin obecného vzorce I na fyziologicky neškodné soli s k tomu vhodnými anorganickými nebo organickými zásadami, se provádí rovněž o sobě známými způsoby.The reaction of the acids of the formula I into physiologically acceptable salts with suitable inorganic or organic bases is also carried out in a manner known per se.

Při způsobu podle vynálezu používané výchozí produkty se mohou vyrobit o sobě známými způsoby, například ze sloučeniny obecného vzorce V kdeThe starting products used in the process according to the invention can be prepared by methods known per se, for example from a compound of the general formula V wherein

V znamená zbytek vzorce —NHž, — COOH, —CHžNH-acyl nebo —-CH2OH, přičemž acyl má výše uvedený význam.V is a radical of the formula --NH2, --COOH, --CH2NH - acyl or --CH2OH, wherein the acyl is as defined above.

Sandmeyerovou reakcí se přitom substituuje aminoskupina aromatického kruhu kyanoskupinou, jako například při výrobě kyseliny 3,5-dikyano-2,4,6-trijodbenzoové a kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové, což je objasněno dále.The sandmeyer reaction substitutes the amino group of the aromatic ring with a cyano group, such as in the preparation of 3,5-dicyano-2,4,6-triiodobenzoic acid and 5-cyano-2,4,6-triiodoisophthalic acid, as explained below.

Kyselina 3,5-dikyano-2,4,6-trijodbenzoová g dusitanu sodného se za míchání vnese do 84 ml koncentrované kyseliny sírové, která má teplotu 5 °C. Potom se směs udržuje tak dlouho- při teplotě 70 °C, až se získá roztok, který se ochladí opět na teplotu 5 °C. Po přikapání 42 ml ledové kyseliny octové za chlazení se do reakční směsi po částech vnese 21 g kyseliny 3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzoové za míchání tak, aby se teplota uvnitř reakční směsi udržela v rozmezí 0 až 5 ^CC. Reakční směs se ponechá za míchání ještě po- dobu 2 hodin a potom se zeleně zbarvená suspenze vlije na 400 g ledu. K 500 ml koncentrovaného amoniaku se přidá 320 m-1 vody a v získaném roztoku se rozpustí 35,6 g kyanidu měďného a 67 g kyanidu draselného. K tomuto roztoku se přidá diazotační činidlo, přičemž vznikne silné pěnění. Směs se míchá po dobu 2 hodin a ponechá se stát přes noc. Potom se nejdříve smísí s 500 ml ethylesteru kyseliny octové a potom s přebytkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po odsátí vysrážené mědnaté soli, která se promyje ethylesterem kyseliny octové, se ve filtrátu oddělí vodná fáze, která se několikrát ještě extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří. Tmavě zbarvený zbytek se za horka zpracuje se 100 ml acetonu, acetonový roztok se zbaví nerozpuštěných součástí filtrací a potom se odpaří na jednu polovinu objemu. Po několikahodinovém míchání se krystalizát odsaje, promyje se ledovým acetonem a při teplotě 50 °C se vysuší. Získá se 8,5 g kyseliny 3,5-dikyano-2,4,6-trijodbenzoové (což odpovídá 38 °/o teorie), jako bílý prášek o teplotě rozkladu nad 280 °C.Sodium nitrite 3,5-dicyano-2,4,6-triiodo-benzoic acid is added with stirring to 84 ml of concentrated sulfuric acid at 5 ° C. The mixture is then held at 70 ° C until a solution is obtained which is cooled again to 5 ° C. After dropwise addition of 42 ml of glacial acetic acid while cooling, 21 g of 3,5-diamino-2,4,6-triiodo-benzoic acid are added in portions to the reaction mixture while maintaining the temperature inside the reaction mixture at 0-5 ^° C. The reaction mixture is left under stirring for 2 hours and then the green suspension is poured onto 400 g of ice. To 500 ml of concentrated ammonia is added 320 ml of water and 35.6 g of copper cyanide and 67 g of potassium cyanide are dissolved in the solution obtained. A diazotizing agent is added to this solution to give a strong foaming. The mixture was stirred for 2 hours and allowed to stand overnight. It is then first treated with 500 ml of ethyl acetate and then with an excess of concentrated hydrochloric acid. After suctioning off the precipitated copper salt, which is washed with ethyl acetate, the aqueous phase is separated in the filtrate, which is extracted several times with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were combined, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The dark colored residue is treated with 100 ml of acetone while hot, and the acetone solution is freed from insoluble matter by filtration and then evaporated to one-half the volume. After stirring for several hours, the crystallizate is filtered off with suction, washed with ice-cold acetone and dried at 50 ° C. 8.5 g of 3,5-dicyano-2,4,6-triiodobenzoic acid (corresponding to 38% of theory) are obtained as a white powder with a decomposition temperature above 280 ° C.

Kyselina 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalová5-Cyano-2,4,6-triiodoisophthalic acid

112 g kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové se suspenduje v 1100 ml vody a přídavkem, 10 g hydroxidu sodného se převede do roztoku. Potom se roztok ochladí, jeho hodnota pH se nastaví přídavkem zředěné kyseliny sírvé na 2,5 a při teplotě 0 °C se za chlazení přikapává roztok 20 g dusitanu sodného v 60 ml vody. Přitom se teplota reakční směsi udržuje v rozmezí 0 až 5 °C. Potom se znovu upraví přídavkem zředěné kyseliny sírové pH na- hodnotu 2,5 a reakční směs112 g of 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid are suspended in 1100 ml of water and, by addition, 10 g of sodium hydroxide are dissolved. The solution was then cooled, adjusted to pH 2.5 by addition of dilute sulfuric acid, and a solution of 20 g of sodium nitrite in 60 ml of water was added dropwise at 0 ° C with cooling. The temperature of the reaction mixture is maintained at 0-5 ° C. The pH is then adjusted to 2.5 by addition of dilute sulfuric acid and the reaction mixture

(V) se míchá za chlazení ledem ještě po dobu 2 hodin. Pomalým přikapáváním zředěného roztoku hydroxidu sodného se při hodnotě pH 4,5 převede vytvořená sraženina do roztoku.(V) is stirred under ice-cooling for a further 2 hours. Slowly add dropwise dilute sodium hydroxide solution at pH 4.5 to form the precipitate formed.

Mezitím se připraví roztok 99 g chloridu měďného a 172 g kyanidu draselného v 800 ml vody o teplotě 30 °C. Tento roztok se najednou smísí se zneutralizovaným roztokem diazoniové soli, přičemž nastane silné pěnění. Reakční směs se míchá ještě po dobu 15 minut při teplotě 30 °C a měďnaté soli se oddělí okyselením reakčního roztoku zředěnou kyselinou sírovou na pH 3. Hodnota pH filtrátu se dalším přídavkem zředěné kyseliny sírové upraví na 0,5 až 1 a vytvořená sraženina se po několikahodinovém míchání v ledové lázni odsaje, promyje vodou a při teplotě 50 ^CC vysuší. K vyčištění se surový produkt suspenduje ve 400 ml vody, rozpustí se přídavkem hydroxidu sodného, roztok se zpracuje s 10 g aktivního uhlí, míchá po· dobu 30 minut při teplotě místnosti a filtrát se smísí s přebytkem minerální kyseliny. Po několikahodinovém míchání v ledové lázni se vytvořená sraženina odsaje, promyje se vodou a při teplotě 50 °C se vysuší. Získá se 89 g (což odpovídá 78 % teorie) kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové, jako bílý prášek o teplotě rozkladu nad 300 °C.In the meantime, a solution of 99 g of cuprous chloride and 172 g of potassium cyanide in 800 ml of water at 30 ° C is prepared. This solution is suddenly mixed with a neutralized diazonium salt solution to give a strong foaming. The reaction mixture is stirred for a further 15 minutes at 30 ° C and the copper salts are separated by acidifying the reaction solution with dilute sulfuric acid to pH 3. The pH of the filtrate is adjusted to 0.5 to 1 by further addition of dilute sulfuric acid and the precipitate formed. The mixture was stirred for several hours in an ice bath, washed with water and dried at 50 [ ^deg.] C. For purification, the crude product is suspended in 400 ml of water, dissolved by addition of sodium hydroxide, treated with 10 g of activated carbon, stirred for 30 minutes at room temperature, and the filtrate is mixed with an excess of mineral acid. After stirring for several hours in an ice bath, the precipitate formed is filtered off with suction, washed with water and dried at 50 ° C. 89 g (78% of theory) of 5-cyano-2,4,6-triiodoisophthalic acid are obtained as a white powder with a decomposition temperature above 300 ° C.

Analogickým způsobem se vyrobí tyto· aminosloučeniny:The following amino compounds are produced in an analogous manner:

kyselina 5-kyano-3-N,N-dimethylkarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoová, teplota tání: 240°C (rozklad), výtěžek: 85 % teorie, kyselina 5-kyano-3- (N-methylkarbamoyl) -2,4,6-trijodbenzoová, teplota tání: 300 °C (rozklad), výtěžek: 72 % teorie, kyselina 5-kyano-3- [ N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) karbamoyl ] -2,4,6-trijodbenzoová, teplota tání: 280 °C (rozklad), výtěžek: 89 % teorie, kyselina 5-kyano-3-karbamoyl-2,4,6-trijodbenzoová, teplota tání nad 300 °C (rozklad), výtěžek: 82 % teorie, kyselina 5-kyano-3- [ N- (2-hydroxyethyl) karbamoyl]-2,4,6-trijodbenzoová, teplota tání nad 300 °C (rozklad), výtěžek: 95 % teorie, kyselina 5-kyano-3-acetyláminomethyl-2,4,6-trijodbenzoová, teplota tání: 271^CC (rozklad), výtěžek: 85 % teorie a kyselina 5-kyano-3-hydroxymethyl-2,4,6trijodbenzoová, teplota tání: 250 až 252 °C (rozklad), výtěžek: 81 % teorie.5-cyano-3-N, N-dimethylcarbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid, melting point: 240 ° C (decomposition), yield: 85% of theory, 5-cyano-3- (N-methylcarbamoyl) - 2,4,6-triiodobenzoic acid, melting point: 300 ° C (decomposition), yield: 72% of theory, 5-cyano-3- [N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) carbamoyl] -2,4, 6-triiodobenzoic acid, melting point: 280 ° C (decomposition), yield: 89% of theory, 5-cyano-3-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid, melting point above 300 ° C (decomposition), yield: 82 % of theory, 5-cyano-3- [N- (2-hydroxyethyl) carbamoyl] -2,4,6-triiodobenzoic acid, melting point above 300 ° C (decomposition), yield: 95% of theory, 5-cyano- 3-acetylaminomethyl-2,4,6-triiodobenzoic acid, m.p. 271 ^DEG C. (decomposition), yield: 85% of theory; and 5-cyano-3-hydroxymethyl-2,4,6-triiodobenzoic acid, melting point: 250 DEG-252 DEG. C (dec.), Yield: 81% of theory.

Jak již bylo výše uvedeno, provádí se esterifikace karboxylové skupiny o sobě známými způsoby, přičemž výhodné jsou metody, které jsou popsané pro esterifikaci trijodovaných derivátů aminobenzoové kyseliny. Esterifikace je objasněná na dále uvedených stupních výroby:As mentioned above, the esterification of the carboxyl group is carried out by methods known per se, the methods described for the esterification of triiodinated aminobenzoic acid derivatives being preferred. Esterification is explained at the following stages of production:

2.3- Dihydroxypropylester kyseliny 5-kyano-3-N-methylkarbamnyl-2,4,6-trijodbenzoové g kyseliny 5-kyano-3-N-methylkarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoové se zahřívá ve 150 ml dimethylformamidu se 22 g uhličitanu sodného (bezvodéhoj a 28 g 1-chlorpropan-2,3-diolu po dobu 4 hodin na teplotu 90 °C. Potom se reakční směs ochladí, oddělí se vyloučený chlorid sodný a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Odparek se rozpustí ve 250 ml ethylesteru kyseliny octové, roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a filtrát se zahustí na jednu polovinu svého objemu. Potom se zbytek ochladí v ledové lázni a smísí se opatrně s takovým množstvím diisopropyletheru, aby nastala krystalizace. Po několikahodinovém míchání v ledové lázni se krystalizát odsaje, promyje se diisopropyletherem a při teplotě 50 °C se vysuší. Získá se jako· bílý prášek 48,5 g 2,3-dihydroxypropylesteru kyseliny 5-kyano-3-N-methylkarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoové, což odpovídá 74 % teorie.2.3-5-Cyano-3-N-methylcarbamnyl-2,4,6-triiodo-benzoic acid dihydroxypropyl ester 5-cyano-3-N-methylcarbamoyl-2,4,6-triiodo-benzoic acid is heated in 150 ml of dimethylformamide with 22 g of carbonate Sodium chloride (anhydrous and 28 g of 1-chloropropane-2,3-diol for 4 hours at 90 DEG C.) The reaction mixture is then cooled, the precipitated sodium chloride is separated and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. ml of ethyl acetate, the solution is filtered through charcoal and the filtrate is concentrated to one-half its volume, then the residue is cooled in an ice bath and carefully mixed with enough diisopropyl ether to crystallize. , washed with diisopropyl ether and dried at 50 ° C to give as a white powder 48.5 g of 5-cyano-3-N-methylcarbamoyl-2,4,6-triiodo-benzoic acid 2,3-dihydroxy-propyl ester corresponding to 74 % theory .

Teplota tání: 117 až 120 °C.Melting point: 117-120 ° C.

2.3- D,ihydr!oxypropylester kyseliny 5-karbamoyl-3-N-methylkarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoové g kyseliny 5-karbamoyl-3-N-methylkarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoové se suspenduje ve 200 ml vody a přídavkem koncentrovaného hydroxidu sodného se při pH 7 převede do roztoku. Roztok se ve vakuu odpaří do sucha a sodná sůl se rozpustí v 60 ml dimethylformamidu. K tomuto roztoku se přidá 10 g l-chLorpropan-2,3-diolu a reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 90 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se vyloučený chlorid sodný odsaje a filtrát se ve vakuu odpaří do sucha. Odparek se po dobu 2 hodin rozmíchává se 40 ml vody. Sraženina se odsaje, promyje vodou a při teplotě 50 °C vysuší. Získá se 23,5 g 2,3-dihydroxypropylesteru kyseliny 5-karbamoyl-3-N-methylkarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoové, což Odpovídá 87 % teorie.5-Carbamoyl-3-N-methylcarbamoyl-2,4,6-triiodo-benzoic acid 2,3-D, hydropyloxypropyl ester g of 5-carbamoyl-3-N-methylcarbamoyl-2,4,6-triiodo-benzoic acid is suspended in 200 ml of water and was added to a solution at pH 7 by the addition of concentrated sodium hydroxide. The solution is evaporated to dryness in vacuo and the sodium salt is dissolved in 60 ml of dimethylformamide. To this solution was added 10 g of 1-chloropropane-2,3-diol and the reaction mixture was stirred for 6 hours at 90 ° C. After cooling to room temperature, the precipitated sodium chloride is filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is stirred with 40 ml of water for 2 hours. The precipitate is suction filtered, washed with water and dried at 50 ° C. 23.5 g of 5-carbamoyl-3-N-methylcarbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid 2,3-dihydroxypropyl ester are obtained, corresponding to 87% of theory.

Teplota tání: 258 °C (rozklad).Melting point: 258 ° C (dec.).

Vychází-li se při výrobě výchozích produktů z kyanoslouěenin, zmýdelňuje se o sobě známým způsobem, jak již bylo výše popsáno, kyanoskupina v kyselém nebo alkalickém prostředí na primární amid. Tato reakce se může blíže objasnit na příkladě kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodlsoftalové.When starting from cyano compounds in the preparation of the starting products, the cyano group in an acidic or alkaline medium is saponified to a primary amide in a manner known per se, as previously described. This reaction may be elucidated by way of example 5-cyano-2,4,6-triiodosophthalic acid.

Kyselina 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalová5-Carbamoyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid

100 g kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové se suspenduje ve 400 ml vody a přídavkem 20 g hydroxidu sodného se převede do roztoku. Roztok se ponechá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C a potom se za míchání vlije do 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po několikahodinovém míchání v ledové lázni se vyloučená sraženina odsaje, promyje ledovou vodou a při teplotě 50° Celsia suší. Získá se 98 g kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trljodisoftalové ve formě bílého prášku. Teplota rozkladu je nad 280 °C.100 g of 5-cyano-2,4,6-triiodoisophthalic acid are suspended in 400 ml of water and brought into solution by the addition of 20 g of sodium hydroxide. The solution is left at 60 ° C for 3 hours and then poured into 60 ml of concentrated hydrochloric acid with stirring. After stirring for several hours in an ice bath, the precipitate formed is filtered off with suction, washed with ice-water and dried at 50 DEG C. for 1 hour. 98 g of 5-carbamoyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid are obtained in the form of a white powder. The decomposition temperature is above 280 ° C.

Stejná sloučenina se získá také kyselým zmýdelněním nitrilové skupiny tímto způsobem:The same compound is also obtained by acid saponification of the nitrile group as follows:

100 g kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové se suspenduje ve 400 ml koncentrované kyseliny sírové a nejdříve se zahřívá po· dobu 30 minut za míchání na teplotu 60° Celsia a potom po dobu 2 hodin na teplotu 95 °C. Potom, se získaný čirý roztok nalije na100 g of 5-cyano-2,4,6-triiodoisophthalic acid are suspended in 400 ml of concentrated sulfuric acid and first heated at 60 ° C for 30 minutes and then at 95 ° C for 2 hours. Then, the clear solution obtained is poured onto

1,2 kg ledu a po dobu jedné hodiny se míchá v ledové lázni. Vyloučený surový produkt se odsaje, rozpustí se ve 400 ml horkého ethanolu a vzniklý roztok se smísí se 70 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Po několikahodinovém míchá v ledové lázni se vyloučená sodná sůl odsaje, promyje se ethanolem a potom se rozpustí ve 200 ml horké vody. Po zpracování tohoto roztoku s aktivním uhlím se filtrát vysráží 150 ml polokoncentrované kyseliny sírové. Po několikahodinovém míchání v ledové lázni se vyloučená sraženina odsaje, promyje se malým množstvím ledové vody a při teplotě 50° Celsia se vysuší. Získá se 84 g kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové, což odpovídá 82 % teorie. Svými vlastnostmi odpovídá získaný produkt vlastnostem produktu získaného zmýdelněním.1.2 kg of ice and stirred in an ice bath for one hour. The precipitated crude product is filtered off with suction, dissolved in 400 ml of hot ethanol and treated with 70 ml of concentrated sodium hydroxide solution. After stirring for several hours in an ice bath, the precipitated sodium salt is filtered off with suction, washed with ethanol and then dissolved in 200 ml of hot water. After treating the solution with activated carbon, the filtrate is precipitated with 150 ml of semi-concentrated sulfuric acid. After stirring for several hours in an ice bath, the precipitate formed is filtered off with suction, washed with a small amount of ice water and dried at 50 [deg.] C. 84 g of 5-carbamoyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid are obtained, corresponding to 82% of theory. The properties of the product obtained correspond to those of the product obtained by saponification.

Analogickým způsobem se mohou připravit tyto sloučeniny z odpovídajících kyanosloučenin:The following compounds can be prepared in an analogous manner from the corresponding cyano compounds:

bis-N-methylamid kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: nad 300 °C, výtěžek: 82 % teorie, bis->[ N- (2,3-dihydroxypropyl) amid ] kyseliny5-carbamoyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid bis-N-methylamide, melting point: above 300 ° C, yield: 82% of theory, bis-> [N- (2,3-dihydroxypropyl) amide] acid

5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: nad 300 °C (rozklad), výtěžek: 70 % teorie, amid kyseliny 3-[N-(2-hydroxyethyljkarbamoyl]-5-N-methylkarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoové, teplota tání: 300 ^CC, výtěžek: 75 % teorie, amid kyseliny 3,5-bis-[N-(2-hydroxyethyljkarbamoyl]-2,4,6-tri]Odbenzoové, teplota tání: 300°C (rozklad), výtěžek: 75 % teorie, amid kyseliny 3-[N-( 2,3-dihydroxypropyl ]karbamoyl ] -5- [ N-methyl-N- (2,3-dihydr oxypr opyl) karbamoyl]-2,4,6-trijodbenzoové, teplota tání: 202 °C, výtěžek: 61 % teorie, bis- [ N- (2-hydroxyethyl) amid j kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: 300 °C, výtěžek: 75 % teorie, bis- [ N-methyl-N- (2,3-dihydroxypropyl) amid] kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: nad 193 °C, výtěžek: 50 % teorie, bis- [ N,N- (2-hydroxyethyl)amid ] kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: 198 až 200 °C, výtěžek: 69 % teorie a bis- [ N- (tris-hydroxymethyl j amid ] kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: nad 280 °C, výtěžek: 67 % teorie.5-carbamoyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid, melting point: above 300 ° C (decomposition), yield: 70% of theory, 3- [N- (2-hydroxyethyl) carbamoyl] -5-N-methylcarbamoyl-2 acid amide, 4,6-triiodobenzoic acid, melting point: 300 ^DEG C., yield: 75% of theory, 3,5-bis- [N- (2-hydroxyethyl) carbamoyl] -2,4,6-tri] -benzoic acid amide, melting point: 300 ° C (decomposition), yield: 75% of theory, 3- [N- (2,3-dihydroxypropyl) carbamoyl] -5- [N-methyl-N- (2,3-dihydroxypropyl) carbamoyl] amide 202,6 ° C, yield: 61% of theory, 5-carbamoyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid bis- [N- (2-hydroxyethyl) amide], m.p .: 300 ° C, yield: 75% of theory, 5-carbamoyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid bis- [N-methyl-N- (2,3-dihydroxypropyl) amide], melting point: above 193 ° C, yield: 50% of theory, 5-carbamoyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid bis- [N, N- (2-hydroxyethyl) amide], melting point: 198-200 ° C, yield: 69% of theory and bis- [N - (tris-hydroxymethyl 5-carbamoyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid amide], melting point: above 280 ° C, yield: 67% of theory.

Výroba chloridů dikarboxylových kyselin, které jsou potřebné pro amidační reakcí, a chlaridů monokarboxylových kyselin, které jsou potřebné jako výchozí produkty, z odpovídajících výchozích látek pro karboxylové kyseliny, probíhá podle pro odborníky známých metod, které jsou již popsány výše, a které jsou objasněny pomocí následujících popisů výroby.The preparation of the dicarboxylic acid chlorides required for the amidation reaction and the monocarboxylic acid chlorides required as starting products from the corresponding carboxylic acid starting materials are carried out according to methods known to those skilled in the art, as described above, which are explained by following production descriptions.

Dichlorid kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové5-Carbamoyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride

59,9 g kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové se míchá s 500 ml thionylchloridu a 0,5 ml dimethylformamidu po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ve vakuu odpaří a odparek se míchá po dobu jedné hodiny se 300 ml methylenchloridu. Potom se surový produkt odfiltruje a při teplotě 50 ^CC se ve vakuu vysuší. Poté se zbytek míchá ještě po dobu jedné hodiny s 85 ml acetonu, odsaje se a při teplotě 50 °C se opět ve vakuu vysuší. Získá se 36,6 g dichloridu kyseliny 5-karbaboyl-2,4,6-trijodisoftalové.59.9 g of 5-carbamoyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid are stirred with 500 ml of thionyl chloride and 0.5 ml of dimethylformamide for 4 hours under reflux. The reaction mixture is then evaporated in vacuo and the residue is stirred with 300 ml of methylene chloride for one hour. The crude product is then filtered off and dried at 50 ^DEG C. in vacuo. The residue is stirred for one hour with 85 ml of acetone, filtered off with suction and dried again at 50 DEG C. in vacuo. 36.6 g of 5-carbaboyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride are obtained.

Teplota rozkladu: 247 až 248 °C, výtěžek: 58 °/o teorie.Decomposition temperature: 247-248 ° C, yield: 58% of theory.

Analogickým způsobem se z odpovídajících výchozích karboxylových kyselin přippraví:In an analogous manner, the following starting carboxylic acids are prepared:

dichlorid kyseliny 5-N-methylkarbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: 214 až 216 °C, výtěžek: 48 % teorie, dichlorid kyseliny 5-N,N-dimethylkarbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: 272 až 273 °C, výtěžek: 85 % teorie, dichlorid kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: 246 až 264 °C, výtěžek: 94 % teorie a dichlorid kyseliny 5-[N-(2-acetoxyethyljkarbamoyl]-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: 75 až 85 °C, výtěžek: 93 % teorie.5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride, melting point: 214-216 ° C, yield: 48% of theory, 5-N, N-dimethylcarbamoyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride, temperature 272 DEG-273 DEG C., yield: 85% of theory, 5-cyano-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride, melting point: 246 DEG-264 DEG C., yield: 94% of theory, and 5- [N- N- (N-) dichloride). (2-acetoxyethyl) carbamoyl] -2,4,6-triiodoisophthal, m.p. 75-85 ° C, yield: 93%.

Chlorid kyseliny 5-kyano-3-N-methylkarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoové5-Cyano-3-N-methylcarbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid chloride

58,2 g kyseliny 5-kyano-3-N-methylkarbamoyl-2,4,6-trjiodbenzoové se zahřívá ve 400 ml thionylchloridu za přídavku 0,3 ml dimethylformamidu za míchání po dobu jedné hodiny k varu. Potom se reakční směs přefiltruje a filtrát ve vakuu odpaří do sucha. Odparek tvoří pevnou pěnu. Pro vyčištění se tato pěna rozpustí v 625 ml dioxanu zahřátím na parní lázni, poté se na parní lázni zpracovává s 6,3 g aktivního uhlí po dobu 10 minut, filtruje a filtrát se odpaří na jednu pětinu svého .objemu a vychladí. Vytvořená sraženina se odsaje a ve vakuu se při teplotě 50 °C vysuší pomocí rotulek hydroxidu draselného.58.2 g of 5-cyano-3-N-methylcarbamoyl-2,4,6-triiiodo-benzoic acid are heated in 400 ml of thionyl chloride with the addition of 0.3 ml of dimethylformamide under stirring for one hour to boiling. The reaction mixture was then filtered and the filtrate evaporated to dryness in vacuo. The residue forms a solid foam. For purification, the foam was dissolved in 625 ml of dioxane by heating on a steam bath, then treated with 6.3 g of activated carbon on the steam bath for 10 minutes, filtered and the filtrate evaporated to one fifth of its volume and cooled. The precipitate formed is filtered off with suction and dried in vacuo at 50 DEG C. by means of potassium hydroxide pellets.

Výtěžek je 33,8 g chloridu kyseliny 5-kyano-3-N-methylkarbamoy 1-2,4,6-trijodbenzoové, c.ož odpovídá 56,3 % teorie.Yield: 33.8 g of 5-cyano-3-N-methylcarbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid chloride corresponding to 56.3% of theory.

Teplota tání: 265 až 267 ^CC.Melting point: 265-267 ^° C.

Amidace obou chloridových skupin v polohách 1 a 3 karboxylové kyseliny se může provádět v jednom reakčním stupni, přičemž vznikají bis-amidy, nebo také postupně způsoby známými odborníkovi. Jsou-li oba amidové zbytky v polohách 1 a 3 v nakonec požadovaném produktu se zřetelem na N-suhstituenty stejné (Ri = R3 a R2 = R4), provádí se amidace výhodně v jednom reakčním stupni. Když se však tyto amidové skupiny se zřetelem na N-substituenty Ri až R4 liší, potom se amidace provádí výhodně po stupních. Monoamid-monochloridy získané při stupňovité amidaci se však mohou také nechat reagovat s bází obecného vzorce HNR3R4 na žádané bis-amidy se skupinou —CONR1R2, která se liší od skupiny —CONR3R4.The amidation of the two chloride groups at the 1 and 3 positions of the carboxylic acid can be carried out in one reaction step, whereby the bis-amides are formed or alternatively in a manner known to the person skilled in the art. If the two amide residues at positions 1 and 3 in the ultimately desired product with respect to the N-substituents are the same (R1 = R3 and R2 = R4), the amidation is preferably carried out in one reaction step. However, if these amide groups differ with respect to the N-substituents R 1 to R 4, then the amidation is preferably carried out stepwise. However, the monoamide monochlorides obtained in the stepwise amidation may also be reacted with the base of the general formula HNR 3 R 4 to give the desired bis-amides with a "CONR 1 R 2" group which differs from the "CONR 3 R 4" group.

Při uvedeném způsobu se výhodně běžným způsobem izoluje monoamid-monochlorid, získaný v prvním stupni po reakci dichloridu dikarboxylové kyseliny s organickou primární nebo sekundární bází obecného vzorce HNfRiRž), aby se vyloučily nežádoucí vedlejší reakce, a potom se nechá popřípadě reagovat s další organickou primární nebo sekundární bází obecného vzorce HN(R3R4). Pro výrobu výchozích produktů, u nichž jsou zaváděné amidové skupiny stejné, se rozpuštěný dichlorid dikarboxylové kyseliny nechá reagovat se čtyřmi ekvivalenty organické sekundární nebo primární báze obecného vzorce HN(RiR2) nebo se dvěma ekvivalenty této báze a v přítomnosti dvouekvivalentů terciární báze, jako je pyridin nebo triethylamin, výhodně však tributy lamin.In this process, the monoamide monochloride obtained in the first step after the reaction of the dicarboxylic acid dichloride with an organic primary or secondary base of the general formula HN (R 1 R 2) is preferably isolated in a conventional manner to avoid undesired side reactions and then optionally reacted with another organic primary or secondary. a secondary base of formula HN (R 3 R 4). To produce starting products in which the introduced amide groups are the same, the dissolved dicarboxylic acid dichloride is reacted with four equivalents of an organic secondary or primary base of formula HN (R 1 R 2) or with two equivalents of this base and in the presence of two equivalents of a tertiary base such as pyridine. or triethylamine, but preferably tributy lamin.

Dále je blíže objasněna amidace v jednom reakčním stupni.The amidation in one reaction step is explained in more detail below.

Bis- [ 1,1-bis- (hy droxymethyl j methylamid ] kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové g dichloridu kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové se rozpustí ve 22 g dimethylacetamidu a roztok se zahřeje na teplotu 50 °C. K tomuto roztoku se za míchání přidá během 5 minut roztok 40 g serinolu (2-amino-l,3-dihydroxypropanu) v 15 ml dimethylacetamidu. K této reakční směsi se potom přidá 10,5 ml tributylaminu a míchá se nejprve po dobu 4 hodin při teplotě 50 °C a potom přes noc při teplotě místnosti. K získanému reakčnímu roztoku se potom přikape 2,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, až se dosáhne kyselé reakce a roztok se po kapkách vmíchá do 270 ml methylenchloridu. Po jednohodinovém míchání se roztok oddekantuje od lepivé sraženiny a ještě se smíchá se 135 ml methylenchloridu a míchá ještě po dobu 30 minut. Surový produkt o hmotnosti 14,9 g se rozpustí ve 110 ml vody a zpracuje se na sloupci asi s 200 ml kationtoměniče IR 120. Z vodného eluátu se získá 12,5 g produktu, ktorý se rozpustí ve 120 ml vody a znovu se zpracuje na sloupci asi s 200 ml anlontoměniče IRA 410. Eluát se míchá po dobu 30 minut s 1,2 g aktivního uhlí, potom se přefiltruje, ve vakuu se odpaří a ve vakuu se při teplotě 50 °C vysuší.5-Carbamoyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid bis- [1,1-bis- (hydroxymethyl) methylamide] 5-carbamoyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride was dissolved in 22 g of dimethylacetamide and the solution was A solution of 40 g of serinol (2-amino-1,3-dihydroxypropane) in 15 ml of dimethylacetamide was added over 5 minutes while stirring, and 10.5 ml of tributylamine were added thereto, followed by stirring at room temperature. After stirring for 4 hours at 50 ° C and overnight at room temperature, 2.4 ml of concentrated hydrochloric acid is added dropwise until the acidic reaction is achieved and the solution is added dropwise to 270 ml of methylene chloride. After stirring for one hour, the solution was decanted off from the sticky precipitate and mixed with 135 ml of methylene chloride and stirred for a further 30 minutes.The crude product (14.9 g) was dissolved in 110 ml of water and treated on a column with about 200 ml of cation exchanger. IR 120. 12.5 g of product are obtained from the aqueous eluate, which is dissolved in 120 ml of water and reprocessed on a column with about 200 ml of an anion exchange IRA 410. The eluate is stirred for 30 minutes with 1.2 g of activated carbon, then it is filtered, evaporated in vacuo and dried in vacuo at 50 ° C.

Výtěžek je 8,4 g bis-[1,1-bis-(hydroxymethyl jmethylamidu] kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové.The yield was 8.4 g of 5-carbamoyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid bis- [1,1-bis- (hydroxymethylmethylamide)].

Teplota tání: 246 až 252 °C, výtěžek: 65 % teorie.Melting point: 246-252 ° C, yield: 65% of theory.

Bis- [ (2-hydroxyethyl) amid] kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové5-Cyano-2,4,6-triiodoisophthalic acid bis- [(2-hydroxyethyl) amide]

151,4 g dichloridu kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové se jako suspenze v 1500 ml dioxanu smísí během 25 minut s roztokem 75,5 ml ethanolaminu v 750 ml dioxanu (teplota až 45 °C). Po míchání této reakční směsi přes noc se vmíchá do 1500 ml vody a dioxán se ve vakuu oddestiluje. Po dvou- až čtyřhodinovém míchání se vytvořená sraženina odsaje, promyje se vodou a při teplotě 50 °C se ve vakuu vysuší. Získá se 151,4 g bis-[ (2-hydroxyethyljamidu] kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové.151.4 g of 5-cyano-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride are suspended in a solution of 75.5 ml of ethanolamine in 750 ml of dioxane (temperature up to 45 ° C) as a suspension in 1500 ml of dioxane over 25 minutes. After stirring the reaction mixture overnight, it is stirred into 1500 ml of water and the dioxane is distilled off in vacuo. After stirring for two to four hours, the precipitate formed is filtered off with suction, washed with water and dried at 50 DEG C. in vacuo. 151.4 g of 5-cyano-2,4,6-triiodoisophthalic acid bis - [(2-hydroxyethyl) amide] are obtained.

Teplota tání: 300 °C, výtěžek: 92,5 % teorie.Melting point: 300 DEG C. Yield: 92.5%.

Analogickým způsobem se vyrobí tyto sloučeniny:The following compounds are prepared in an analogous manner:

bis-[ (2,3-dihydroxypropyljamidj kyselinybis - [(2,3-dihydroxypropyl) amide]

5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: nad 280 ^CC (rozklad), výtěžek: 80 % teorie, bis-[ bis- (2-hydroxyethyl)amid] kyseliny5-cyano-2,4,6-triiodoisophthalic acid, melting point: above 280 ^DEG C. (decomposition), yield: 80% of theory, bis- [bis- (2-hydroxyethyl) amide] acid

5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: 212 až 215 °C, výtěžek: 78 % teorie a bis- [ tris- (hydroxymethyl) methyl ] amid kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: nad 280 °C, výtěžek: 70 % teorie.212-215 ° C, yield: 78% of theory and 5-cyano-2,4,6-triiodoisophthalic acid bis- [tris- (hydroxymethyl) methyl] amide , melting point: above 280 ° C, yield: 70% of theory.

V následující části je popsána amidace ve stupních.The following describes the amidation in steps.

Chlorid kyseliny 5-kyano-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl) karbamoyl j -2,4,6-trijodbenzoové5-Cyano-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl) carbamoyl] -2,4,6-triiodobenzoic acid chloride

18,1 g dichloridu kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové se rozmíchá v 750 ml dioxanu a při teplotě 80 °C se smísí s 7,1 g l-aminopropan-2,3-dlolu, načež se reakční směs míchá po dobu 2 hodin. Vyloučený hydrochlorid l-amin.opropan-2,3-diolu se oddělí a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se povaří s 800 ml ethylesteru kyseliny octové. Z extraktu vykrystalizuje po odpaření a ochlazení 11,7 g chloridu kyseliny 5-kyano-3-[ N- (2,3-dlhydroxypr opyl] karbamoyl] -2,4,6-trijodbenzoové ve formě bílého prášku.18.1 g of 5-cyano-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride are stirred in 750 ml of dioxane and treated at 80 DEG C. with 7.1 g of 1-aminopropane-2,3-dlol, followed by reaction mixture. Stir for 2 hours. The precipitated 1-aminopropane-2,3-diol hydrochloride is separated and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is boiled with 800 ml of ethyl acetate. 11.7 g of 5-cyano-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl) carbamoyl] -2,4,6-triiodobenzoic acid chloride crystallized from the extract as a white powder.

Teplota tání: 285 až 288 °C, výtěžek: 59 % teorie.Melting point: 285-288 ° C. Yield: 59%.

Nitril kyseliny 3-[N-( 2,3-dihydroxypropyl)karbamoyl ] -5- [ N- (2,3-dihydroxypropyl] -N-methylkarbamoyl]-2,4,6-trijodbenzoové3- [N- (2,3-dihydroxypropyl) carbamoyl] -5- [N- (2,3-dihydroxypropyl) -N-methylcarbamoyl] -2,4,6-triiodobenzoic acid nitrile

6,6 g chloridu kyseliny 5-kyano-3-[N- (2,3-dihydroxypropyl)karbamoyl]-2,4,6-trijodbenzoové se rozpustí ve 40 ml dimethylacetamidu a smísí se s 2,3 g N-methylaminopropan-2,3-diolu. Reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Takto získaný surový produkt se může použít ke zmýdelnění na nitril. K izolaci čistého produktu se zředěný vodný roztok surového produktu zpracuje s kationtovou a aniontovou iontoměničovou pryskyřicí a zfiltrovaný roztok se ve vakuu odpaří do sucha. Takto se získá 5,9 g -nitrllu kyseliny 3- [ N- (2,3-dihydropr opyl j karbamoyl ] -5- [ N- (2,3-dihydroxypropyl j -N-methylkarbamoyl]-2,4,6-trijodbenzoové, což odpovídá 81 °/o teorie.6.6 g of 5-cyano-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl) carbamoyl] -2,4,6-triiodobenzoic acid chloride are dissolved in 40 ml of dimethylacetamide and mixed with 2.3 g of N-methylaminopropane- 2,3-diol. The reaction mixture was allowed to stir for one hour at room temperature and then evaporated in vacuo. The crude product thus obtained can be used to saponify to a nitrile. To isolate the pure product, the dilute aqueous solution of the crude product is treated with a cationic and anionic ion exchange resin and the filtered solution is evaporated to dryness in vacuo. 5.9 g of 3- [N- (2,3-dihydropropyl) carbamoyl] -5- [N- (2,3-dihydroxypropyl) -N-methylcarbamoyl] -2,4,6- is obtained in this way. triiodobenzoes, corresponding to 81% of theory.

Teplota tání: 215 °C.Melting point: 215 ° C.

Chlorid kyseliny 3-N,N-dimethylkarbamoyl-5- [ N- (2,3-dihydroxypropyl) karbamoyl j -2,4,6-trijodbenzoové3-N, N-dimethylcarbamoyl-5- [N- (2,3-dihydroxypropyl) carbamoyl] -2,4,6-triiodobenzoic acid chloride

2780 ml dioxanu se zahřeje na teplotu 80 °C a po sobě se smísí s 25 g 1-aminopropan-2,3-diolu a 72,4 g dichloridu kyseliny 5-N,N-dimethylkarbamoyl-2,4,6-trijodis.oftalové. Tato reakční směs se nechá stát ještě 10 minut při teplotě 80 °C, potom se rychle ochladí, zakalený roztok se vyčeří přefiltrováním přes křemelinu a potom se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se několikrát povaří vždy se 300 ml ethylesteru kyseliny octové, odsaje a při teplotě 60 ^CC se vysuší. Takto se získá 34,5 g chloridu kyseliny 3-N,N-dimethylkarbamoyl-5-[N-(2,3-dihydroxypropyl jkarbamoylj-2,4,6-trijodbenzoové ve formě bílého prášku.2780 ml of dioxane are heated to 80 DEG C. and treated successively with 25 g of 1-aminopropane-2,3-diol and 72.4 g of 5-N, N-dimethylcarbamoyl-2,4,6-triiodis acid dichloride. oftalové. The reaction mixture was allowed to stand for 10 minutes at 80 ° C, then cooled rapidly, the cloudy solution clarified by filtration through diatomaceous earth and then evaporated to dryness in vacuo. The residue is boiled several times with 300 ml of ethyl acetate each time, filtered off with suction and dried at 60 ^DEG . 34.5 g of 3-N, N-dimethylcarbamoyl-5- [N- (2,3-dihydroxypropyl) carbamoyl] -2,4,6-triiodobenzoic acid chloride are thus obtained in the form of a white powder.

Teplota tání: 145 až 147 °C (rozklad), výtěžek: 45 % teorie.Melting point: 145-147 ° C (decomposition), yield: 45% of theory.

Od zavedení trijodderivátů kyseliny benzoové jako stínotvorné látky v kontrastních prostředcích pro znázornění cév, cest pr.o odvádění moči a dalších tělních dutin a tkání k rentgenové diagnostice, byly syntetizovány, zkoušeny a z části také prakticky použity mnohé různé deriváty.Since the introduction of benzoic acid triiodo-derivatives as shading agents in contrast media for the representation of blood vessels, urine drainage pathways and other body cavities and tissues for x-ray diagnostics, many different derivatives have been synthesized, tested, and in part also practically used.

Téměř všechny až dosud popsané sloučeniny se odvozují od dvou základních struktur, kyseliny trijodaminobenzoové a kyseliny trijodaminoisoftalové.Almost all of the compounds described hitherto are derived from two basic structures, triiodaminobenzoic acid and triiodaminoisophthalic acid.

Deriváty obou těchto základních sloučenin již neodpovídají stále vyšším požadavkům na rentgenový kontrastní prostředek. Nejdůležitějšími vlastnostmi jsou vysoká hustota kontrastu, chemická stabilita a možnost úplné detoxicity účinné látky, nízké viskozity kapalných přípravků a přizpůsobení farmakodynamlckých vlastností formě aplikace. „Ideální kontrastní činidlo“ by mělo v sobě zahrnóvat všechny tyto uváděné vlastnosti.The derivatives of both of these basic compounds no longer meet the increasingly high requirements for X-ray contrast media. The most important properties are high contrast density, chemical stability and the possibility of complete detoxicity of the active substance, low viscosity of liquid preparations and adaptation of pharmacodynamic properties to the form of application. The "ideal contrast agent" should incorporate all these claimed properties.

Relativně dobré snášenlivosti dosud používaných rentgenových kontrastních prostředků se dosahuje tím, že se lipofilní a toxické základní substance zbavují jedovatosti silně hydrofilními skupinami.The relatively good tolerability of the X-ray contrast media used hitherto is achieved in that the lipophilic and toxic base substances are rendered toxic by strongly hydrophilic groups.

Na druhé straně je známé, že možnosti změn, týkajících se hustoty kontrastu, stability a viskozity, jsou u obou uvedených základních struktur značně omezeny požadavky na ideální kontrastní prostředky, zvláště se zřetelem k tomu, že praktický význam mají pouze substance s vysokým obsahem jodu.On the other hand, it is known that the possibilities of variation in contrast density, stability and viscosity are considerably limited by the requirements of ideal contrast media for both of these basic structures, especially given that only iodine-rich substances are of practical importance.

Vzhledem k tornu, že jsou možnosti syntézy v oblasti těchto látek již velmi vyčerpány, je proto zavedení mové základní struktury zvláště cenné.In view of the fact that the possibilities for synthesis in the field of these substances are already very exhausted, the introduction of the new framework is therefore particularly valuable.

Tento vynález tedy řeší úkol syntetizovat novou základní strukturu rentgenových kontrastních prostředků, která by již sama byla pokud možno hydrofilní a netoxická. Vynález zahrnuje iontové rentgenové kontrastní látky na bázi stínotvarných substancí s novou základní strukturou. Tyto nové stínotvorné substance podle vynálezu se vyznačují celou řadou výhod:The present invention thus solves the task of synthesizing a new base structure of X-ray contrast media which is itself as hydrophilic and non-toxic as possible. The invention includes ionic X-ray contrast agents based on shadow-forming substances with a new base structure. These novel shadow-forming substances according to the invention have a number of advantages:

Tyto nové sloučeniny jsou odvozeny od trijodsubstituovaných aromatických látek, jako základní struktury, která je sama již hydrofilní a relativně netoxická. Z tohoto důvodu se může upustit od zavádění relativně těžkých hydrofilních substituentů, které se zavádějí kvůli zamezení chemotoxicity, čímž sloučeniny podle vynálezu mají vyšší obsah jodu, který u některých zástupců této skupiny sloučenin je dokonce vyšší, než obsah u kyseliny diatrizoové a kyseliny Iothalamové.These novel compounds are derived from triiodo-substituted aromatics as a backbone which is itself hydrophilic and relatively non-toxic. For this reason, the introduction of relatively heavy hydrophilic substituents, which are introduced to avoid chemotoxicity, may be dispensed with, whereby the compounds of the invention have a higher iodine content, which is even higher than that of diatrizoic acid and Iothalamic acid.

V protikladu k rentgenovým kontrastním prostředkům, které se odvozují .od kyseliny trijodaminobenzoové a kyseliny trijodaminoisoftalové, neobsahují sloučeniny podle vynálezu žádné aminoskupiny, které by snižovaly neurální snášenlivost. Náhrada aromatických aminoskupin hydrofilními uhlovodíkovými substituenty může obecnou sná223899 šenlivost sloučenin podle vynálezu značně zvýšit.In contrast to the X-ray contrast agents derived from triiodaminobenzoic acid and triiodaminoisophthalic acid, the compounds of the invention do not contain any amino groups that would reduce neural tolerance. Replacement of aromatic amino groups with hydrophilic hydrocarbon substituents can generally increase the latency of the compounds of the invention.

V dále uvedené tabulce 1 jsou srovnány známé kontrastní látky — kyselina iothalanfová (EJ a kyselina amidotrizoová (F) — se sloučeninou podle vynálezu, tj. kyselinou 5-N-methylkarbamoyl-2,4,6-trijodisoítalovou (D), se zřetelem jak na neurální snášenlivost po intracerebrální, popřípadě intracysternální aplikaci, tak také na jejich všeobecnou snášenlivost.In Table 1 below, the known contrast agents iothalanic acid (EJ and amidotrizoic acid (F)) are compared with the compound of the invention, i.e. 5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-triiodoisothioic acid (D), with respect to both neural tolerance following intracerebral or intracysternal administration as well as their general tolerance.

Použité látky byly rozpuštěny ve formě megluminových solí ve vodě a aplikovány v různých dávkách vždy deseti krysám. Po intracerebrální a intracysternální injekci se zvířata pozorují po dobu 24 hodin. Jako hodnota ED50 se označuje taková dávka, která vyvolává u 50 % zvířat toxické účinky (silné anomálie postoje, poruchy koordiiace pohybů, křeče nebo smrt). Po intravenózní injekci činí doba pozorování sedm dní. Hodnoty ED50 a LDso se vypočtou pomocí probiitanalýzy.The substances used were dissolved in the form of meglumine salts in water and applied at various doses to ten rats. Following intracerebral and intracysternal injection, the animals are observed for 24 hours. The ED50 is the dose that produces toxic effects in 50% of the animals (severe posture anomalies, movement coordination disorders, convulsions or death). After intravenous injection, the observation period is seven days. The ED 50 and LD 50 values are calculated by probiitanalysis.

TABULKA 1TABLE 1

Neurální a všeobecná snášenlivost derivátů kyseliny trijodtrimesinové ve srovnání s kyselinou iothalamovou a diatrizoovouNeural and general tolerance of triiodotimesic acid derivatives as compared to iothalamic and diatrizoic acid

Látka Obsah jodu v kyselině (%)Substance Iodine content in acid (%)

Intracerebrální aplikace krysámIntracerebral administration to rats

EDso LD50 mg J/kg mg J/kgED 50 LD 50 mg J / kg mg J / kg

Intracysternální aplikace krysám EDso LDso mg J/kg mg J/kg intravenózní aplikace krysámIntracysternal administration to rats ED 50 LD 50 mg J / kg mg J / kg intravenous rat

LDso g J/kgLD 50 g J / kg

D 63,5 42 66 13,2 65 8,7D 63.5 42 66 13.2 65 8.7

E 62,1 3'6 52 10,6 58 7,4E 62.1 3'6 52 10.6 58 7.4

F 62,1 12 3,0 7,3F 62.1 12 3.0 7.3

Vzhledem, ke své dobré snášenlivosti jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné ke všem druhům použití, v nichž se podávají kontrastní látky procházející ledvinami, které obsahují jod. Vzhledem k dobré snášenlivosti se předpokládá zvláště použití pro intravenózní injekce v urografli a v počítačové tomografii. V urografii je výhodné dodatečně žádané osmodiuretické působení k naplnění odváděčích močových cest.Because of their good compatibility, the compounds of the present invention are suitable for all kinds of uses in which iodine-containing contrast agents are administered. In view of the good tolerability, it is particularly envisaged to be used for intravenous injections in urography and computed tomography. In urography, the additionally desired osmodiuretic action to fill the urinary tract is advantageous.

Výroba nových rentgenových kontrastních prostředků na bázi sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I probíhá o sobě známým způsobem, například tak, že stínotvorná substance smísí s přísadami běžnými ve farmacii, například se stabilizátory, jako je natriumedetát nebo kalcium-di-natriumedetát, s fyziologicky neškodnými pufry, chloridem sodným a podobně. Získaná směs se upraví do formy vhodné pro intravenózní aplikaci. Koncentrace nových rentgenových kontrastních prostředků ve vodném prostředí se řídí podle rentgenodiagnostlckých metod. Výhodné koncentrace a dávkování nových sloučenin podle vynálezu se pohybují v rozmezí 50 až 400 mg J/ml pro koncentraci a v rozmezí 5 až 500 ml pro dávkování. Zvláště výhodné jsou koncentrace v rozmezí 100 až 400 mg J/ml.The novel X-ray contrast compositions based on the compounds of the formula I according to the invention are prepared in a manner known per se, for example by mixing the shadow-forming substance with additives customary in pharmacy, for example stabilizers such as sodium edetate or calcium di-sodium edetate with physiologically harmless buffers. , sodium chloride and the like. The resulting mixture is formulated for intravenous administration. The concentration of new X-ray contrast media in the aqueous environment is controlled by X-ray diagnostic methods. Preferred concentrations and dosages of the novel compounds of the invention range from 50 to 400 mg J / ml for concentration and from 5 to 500 ml for dosing. Particularly preferred are concentrations in the range of 100 to 400 mg J / ml.

Následující příklady provedení slouží k dalšímu objasnění vynálezu.The following examples serve to further illustrate the invention.

Příklad 1Example 1

12,3 g amidu kyseliny 3,5-bis-(N-methylkarbamoyl)-2,4,6-trijodbenzoové se suspenduje v 80 ml ledové kyseliny octové. Při teplotě místnosti se k této suspenzi za míchání přidává po malých částech směs 1,66 g dusitanu sodného ve 12 ml koncentrované kyseliny sírové (provádí se za chlazení ledem), přičemž teplota reakční směsi stoupne ze 24 na 42 °C. Potom se reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, po dobu 30 minut při teplotě 50 °C a po dobu 90 minut při teplotě 70 °C. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs rozmíchá ve 400 ml vody. Vytvořená sraženina se po uplynutí 4 hodin odsaje, promyje se vodou a při teplotě 50 °C suší ve vakuu. Surový produkt o hmotnosti 11,9 g se rozpustí ve 110 ml vody a 12 ml 2 N hydroxidu sodného a okyselením 2 N kyselinou octovou se jeho pH nastaví na hodnotu 6,5 a smlěs se po dobu 30 minut míchá s 1 g aktivního uhlí. Po odsátí aktivního uhlí se roztok vysráží přídavkem 16 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Po odsátí vytvořené sraženiny se tato sraženina vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C a získá se 10,7 g kyseliny 3,5-bis- (N-methylkarbamoy 1J -2,4,6-trijodbenzoové.12.3 g of 3,5-bis- (N-methylcarbamoyl) -2,4,6-triiodobenzoic acid amide are suspended in 80 ml of glacial acetic acid. A mixture of 1.66 g of sodium nitrite in 12 ml of concentrated sulfuric acid (carried out under ice-cooling) is added in small portions to this suspension with stirring, while the temperature of the reaction mixture rises from 24 to 42 ° C. Then the reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature, for 30 minutes at 50 ° C and for 90 minutes at 70 ° C. After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was stirred in 400 ml of water. The precipitate formed is filtered off with suction after 4 hours, washed with water and dried at 50 DEG C. in vacuo. The crude product (11.9 g) was dissolved in 110 ml of water and 12 ml of 2 N sodium hydroxide and acidified to pH 6.5 with 2 N acetic acid and stirred with 1 g of activated carbon for 30 minutes. After suction is filtered off, the solution is precipitated by the addition of 16 ml of 2 N hydrochloric acid. After the precipitate was formed, the precipitate was dried under vacuum at 50 ° C to give 10.7 g of 3,5-bis- (N-methylcarbamoyl) -2,4,6-triiodobenzoic acid.

Teplota tání: nad 300 °C, výtěžek: 87 % teorie.Melting point: above 300 ° C, yield: 87% of theory.

Příklad 2Example 2

112 g amidu kyseliny 3,5-bis-[N-(2-hydroxyethyl) karbamoyl ] -2,4,6-trijodbenzoové v 665 ml ledové kyseliny octové se smísí se směsí 13,8 g dusitanu sodného ve 100 ml koncentrované kyseliny sírové v rozmezí 25 minut. Potom se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, 30 minut při teplotě asi 50 ^CC a po dobu jedné hodiny při teplotě asi 70 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok vmíchá do 1660 ml vody. Po míchání přes noc při teplotě místností se sraženina odsaje, promyje se ma223899 lým množstvím vody a při teplotě 50 se ve vakuu .odpaří. Získá se 75,4 g parciálně acetylované sloučeniny.112 g of 3,5-bis- [N- (2-hydroxyethyl) carbamoyl] -2,4,6-triiodobenzoic acid amide in 665 ml of glacial acetic acid are mixed with a mixture of 13.8 g of sodium nitrite in 100 ml of concentrated sulfuric acid within 25 minutes. Then the reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature, for 30 minutes at about 50 ^° C and for one hour at about 70 ° C. After cooling to room temperature, the solution is stirred into 1660 ml of water. After stirring overnight at room temperature, the precipitate was filtered off with suction, washed with a little water and evaporated in vacuo at 50. 75.4 g of a partially acetylated compound are obtained.

Takto získaná sloučenina se suspenduje ve 225 ml vody a za přídavku celkem 30 mi koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného se při hodnotě pH 10 až 11 zmýdelňuje p.o dobu 30 minut na parní lázni. Horký roztok se okyselí 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové; Vytvořená sraženina se po míchání přes noc při teplotě místnosti odsaje, promyje vodou a při teplotě 50 °C vysuší ve vakuu. Získá se 62,5 g kyseliny 3,5-bis- [ N-(2-hydroxyethyl)karbamoyl]-2,4,6-trijodbenzoové.The compound thus obtained is suspended in 225 ml of water and saponified on a steam bath for 30 minutes at a pH of 10 to 11 with the addition of a total of 30 ml of concentrated sodium hydroxide solution. The hot solution is acidified with 35 ml of concentrated hydrochloric acid; After stirring overnight at room temperature, the precipitate formed is filtered off with suction, washed with water and dried at 50 DEG C. in vacuo. 62.5 g of 3,5-bis- [N- (2-hydroxyethyl) carbamoyl] -2,4,6-triiodobenzoic acid are obtained.

Teplota tání: 288 až 290 °C, výtěžek: 55,9 % teorie.288 DEG-290 DEG C., yield: 55.9% of theory.

Příklad 3Example 3

Suspenze 33,6 g amidu kyseliny 3,5-bis- [ N- (2-hydroxyethyl) karbamoyl ] -2,4,6-trijodbenzoové v 60 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti a za míchání smísí v rozmezí 5 minut se 75 ml roztoku nitrosylchloridu v dimethylformamidu (7,9 g nitrosylchloridu), přičemž nastane silné zahřátí reakční směsi. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se vytvořená žlutavá suspenze smísí s 350 ml vody a po dobu 30 minut se míchá na parní lázni. Vzniklý roztok se co nejvíce odpaří za podtlaku vodní vývěvy při teplotě 60 °C, odparek se zředí 200 ml vody, smísí se se 7,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a po dobu 30 minut se míchá na parní lázni. Přitom vzniká za silného vývinu plynu sraženina. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se vytvořená sraženina odsaje, promyje se malým množstvím vody a při teplotě 50 °C vysuší ve vakuu. Tímto způsobem se získá 24,5 g kyseliny 3,5-bis-[N-(2-hydroxyethyl)karbamoylj-2,4,6-trijodbenzoové.A suspension of 3,5-bis- [N- (2-hydroxyethyl) carbamoyl] -2,4,6-triiodobenzoic acid (33.6 g) in dimethylformamide (60 ml) was mixed with 75 ml (5 ml) at room temperature with stirring. solution of nitrosyl chloride in dimethylformamide (7.9 g of nitrosyl chloride) with vigorous heating of the reaction mixture. After stirring at room temperature for 2 hours, the yellowish suspension formed is mixed with 350 ml of water and stirred on a steam bath for 30 minutes. The solution was evaporated as much as possible under a vacuum pump at 60 ° C, diluted with 200 ml of water, treated with 7.5 ml of concentrated hydrochloric acid and stirred for 30 minutes on a steam bath. In this case, a precipitate forms with the strong gas evolution. After stirring overnight at room temperature, the precipitate formed is filtered off with suction, washed with a little water and dried in vacuo at 50 ° C. 24.5 g of 3,5-bis- [N- (2-hydroxyethyl) carbamoyl] -2,4,6-triiodobenzoic acid are obtained.

Teplota tání: 289 až 291 °C, výtěžek: 72,7 % teorie.Melting point: 289-291 ° C, yield: 72.7% of theory.

Příklad 4Example 4

Analogicky jako v příkladě 3 se nechá reagovat 32 g amidu kyseliny 3-[N-(2-hydroxyethyl ) karbamoyl ] -5-N-methy lkarbamoyl-2,4,6-trij.odbenzoové v 60 ml dimethylformamidu se 7,9 g nitrosylchloridu za vzniku 26,5 g kyseliny 3- [N-( 2-hydroxyethyl) karbamoyl]-5-N-methylkarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoové.Analogously to Example 3, 32 g of 3- [N- (2-hydroxyethyl) carbamoyl] -5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid amide in 60 ml of dimethylformamide are reacted with 7.9 g. nitrosyl chloride to give 26.5 g of 3- [N- (2-hydroxyethyl) carbamoyl] -5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid.

Teplota tání: 271 až 274 ^CC, výtěžek: 82 % teorie.Melting point: 271-274 ^° C, yield: 82% of theory.

Příklad 5Example 5

Analogicky jako v příkladě 3 se nechá reagovat 15 g 2,3-dihydroxypropylesteru kyseliny 5-karbamoyl-3-N-methylkarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoové ve 30 ml dimethylformamidu se 4 g nitrosylchloridu a reakční směs se zpracuje stejným způsobem. Získá se 11 g mono-(2,3-dihydroxypropyl)esteru kyseliny 5-N-methylkarhamoyl-2,4,6-trijodisoftalové.Analogously to Example 3, 15 g of 5-carbamoyl-3-N-methylcarbamoyl-2,4,6-triiodo-benzoic acid 2,3-dihydroxypropyl ester in 30 ml of dimethylformamide are reacted with 4 g of nitrosyl chloride and the reaction mixture is worked up in the same manner. 11 g of 5-N-methylcarhamoyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid mono- (2,3-dihydroxypropyl) ester are obtained.

Teplota tání: 232 až 240 °C, výtěžek: 70 % teorie.M.p .: 232-240 ° C, yield: 70% of theory.

Příklad 6Example 6

Smísí se dohromady tyto komponenty:The following components are mixed together:

monomethyl kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové 472,71 g5-carbamoyl-2,4,6-triiodoisophthalic acid monomethyl 472.71 g

N-methylglukamin 153,83 g vápenatodvojsodná sůl kyseliny ethylendiamintetraoctové 0,10 g a směs se doplní redestilovanou vodou na objem 1000 ml. Potom se tato směs podrobí tepelné sterilizaci.N-methylglucamine 153.83 g calcium disodium ethylenediaminetetraacetic acid 0.10 g and make up to 1000 ml with redistilled water. The mixture is then subjected to heat sterilization.

Obsah jodu činí 300 mg/ml.The iodine content is 300 mg / ml.

Claims (1)

Způsob výroby monoamidových sloučenin kyseliny 2,4,6-trijodisoftalové C-substituované v poloze 5, obecného vzorce I kdeA process for the preparation of monoamide compounds of 2,4,6-triiodoisophthalic acid C-substituted in the 5-position of the general formula I wherein: X znamená zbytek vzorce —CONR1R2 a Y znamená zbytek vzorce —NR3R4 nebo —-OR5, přičemž Ri, R2, R3 a R4, které jsou stejné nebo rozdílné, značí atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono- nebo polyhydroxylovaný, přímýX is a radical of the formula —CONR1R2 and Y is a radical of the formula —NR3R4 or —-OR5, wherein R1, R2, R3 and R4, which are the same or different, are hydrogen or C1-C4alkyl or mono- or polyhydroxylated , direct VYNALEZU nebo rozvětvený alkylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku aOr a branched C 2 -C 8 alkyl radical Rs značí popřípadě mono- nebo polyhydroxylovaný, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky neškodných solí s anorganickými nebo organickými zásadami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina .obecného vzorce II kdeR 5 represents an optionally mono- or polyhydroxy, straight or branched (C 2 -C 4) alkyl radical, and their physiologically acceptable salts with inorganic or organic bases, characterized in that a compound of the general formula (II) is reacted where: X‘ znamená skupinu vzorce —CONRÚRz* aX ‘represents a group of the formula —CONRÚRz * a Y‘ znamená skupinu vzorce —NR3‘Rí‘, nebo skupinu vzorce ORs, přičemž Ri‘, Rz‘, R3¹, Rr‘ a Rs mají stejný význam jako substituenty Ri, Ra, R3, Ri a Rs s tím rozdílem, že jak Ri‘ a Ra‘, tak Rs a Rr‘ nemohou současně značit atom vodíku, s diazotačním činidlem, přičemž se za odštěpení dusíku získá sloučenina obecného vzorce I s volnou karboxylovou skupinou a popřípadě se takto získané sloučeniny obec-, ného vzorce I alkylují na atomu dusíku a/ /nebo se chráněné hydroxyskupiny uvolní a/nebo se získané sloučeniny obecného vzorce I převedou na soli reakcí s anorganickými nebo organickými zásadami.Y 'represents a group of formula -NR3'Rí', or a radical OR S, wherein R ', R', R 3 ^1, R 'and R have the same meanings as the substituents R, R, R3, R and R, except that both R 1 'and R a' and R 5 'and R''respectively cannot both be hydrogen, with a diazotizing agent, whereby a nitrogen-free carboxylic acid compound of formula I is obtained by cleavage of nitrogen and optionally compounds of formula I are alkylated on the atom nitrogen and / or protected hydroxy groups are liberated and / or the compounds of formula I obtained are converted into salts by reaction with inorganic or organic bases.