CS221926B2 - Způsob výroby ergopeptinových derivátů - Google Patents

Description

Vynález popisuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce I

ve kterém

R₁ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R₂ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

R^ b R^ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rj představuje atom vodíku a v případě, že Ry znamená atom vodíku, může představovat rovněž atom bromu, a

Rg a Ry společně tvoří jednoduchou vazbu nebo každý ze symbolů Rg a Ry znamená atom vodíku, nebo Rg představuje methoxyskupinu a Ry znamená atom vodíku, a jejich edičních solí s kyselinami.

V obecném vzorci I představuje R₁ například methylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu, R₂ znamená například benzylovou skupinu nebo s výhodou rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, R^ představuje například n-propylovou nebo isopropylovou skupinu, e s výhodou pak methylovou skupinu. a R^ představují s výhodou vždy atom vodíku a Rg a Ry tvoří účelně vazbu.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě dvou isomerů, a to ve formě sloučenin s konfigurací 8R a sloučenin s konfigurací 8S. Sloučeniny obecného vzorce I s konfigurací 8R jsou výhodné.

Ve švýcarském patentním spisu č. 588485 je již popsána příprava široké skupiny produktů, zahrnující mimo jiná i sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu s konfigurací 8R, kde Rj znamená methylovou skupinu a Rg, Rg a Ry představují vždy atom vodíku. V tomto patentním spisu však není konkrétně jmenován ani jeden peptidický námelový alkaloid substituovaný v poloze 2. Mimoto není pro tuto skupinu sloučenin uváděno žádné terapeutické použití.

V souhlase s vynálezem se sloučeniny obecného vzorce I a jejich ediční soli s kyselinami vyrábějí tak, že se do palohy 2 sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém

R, až Ry mají shora uvedený význam, zavede methylová skupina, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své adiční soli s kyselinami.

Zavádění methylové skupiny postupem podle vynálezu je možno provádět o sobě známým způsobem. K 9,1O-dihydroderivátům peptidickýoh námelových alkaloidů se dospěje například 2-aminomethylaoí a následující hydrogenolýzou odpovídajících sloučenin nesubstituovaných v poloze.2.

i S výhodou se zavádění methylové skupiny provádí ve dvou stupních, přičemž první stupeň spočívá v zavedení skupiny obsahující síru a druhý stupeň pak v redukci této skupiny.

Sloučeniny podle vynálezu je možno z reakční směsi izolovat a vyčistit o sobě známým způsobem.

Pokud popisované sloučeniny jsou nenasycené v poloze 9,10, získávají se ve formě směsí isomerů s konfigurací 8R a 8S, které je možno dělit o sobě známým způsobem, například chromatograficky. 8R- a 8S-isomery je možno v případě potřeby o sobě známým způsobem epimerizovat, například působením kyselin.

Volné báze je možno převádět na adiční soli s kyselinami a naopak. Kyselinami vhodnými pro přípravu solí jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírové, kyselina maleinová, kyselina fumarová a kyselina vinná.

Pokud není popsána příprava výchozích látek, jsou tyto látky buá známé nebo je lze připravit o sobě známými postupy, popřípadě postupy analogickými postupům zde popsaným.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu nebyly dosud popsány v literetuře. Tyto látky vykazji při pokusech na zvířatech zajímavé farmakologické vlastnosti a lze je proto použít jako léčiva.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu zejména vykazují stimulační účinek na receptory dopaminu.

Nové sloučeniny je možno na základě jejich dopaminergních vlastností používat k léčbě parkinsonismu.

Dále vykazují sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu zbrzňující účinek na sekreci prolaktinu a lze je proto používat k léčbě akromegalie.

Popisované sloučeniny dále zvyšují bdělost a vykazují psychostimulační účinky. Zmíněné látky je proto možno používat při poškození mozkových cév, při mozkové skleróze, při mozkové nedostatečnosti nebo při poruchách jasného vědomí v důsledku lebečních traumat.

Mimoto vykazují sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu antidepresivní účinnost a lze je proto používat jako antidepresi ve.

Konečně pak tyto látky mají tonisační účinky na cévy a ovlivňují jak periferní, tak i centrální oběh. Sloučeniny podle vynálezu je proto možno používat k léčbě migrény a orthostatických poruch, popřípadě k profylaxi thrombosy.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno mísit s běžnými farmaceuticky upotřebitelnými ředidly nebo nosiči a popřípadě jinými pomocnými látkami, a aplikovat například orálně nebo parenterálně.

Popisované látky je možno orálně aplikovat ve formě tablet, dispergovatelného prášku, granulátu, kapslí, sirupů, suspenzí, roztoků a elixírů, a parenterálně ve formě roztoků či suspenzí, například ve formě sterilních injekčních vodných roztoků. K dosažení dobrého vzhle du a dobrých organoleptických vlastností mohou prostředky k orálnímu podání obsahovat jednu nebo několik přísad, jako sladidel, příchutí, barviv a konzervačních činidel.

Tablety je možno získat smísením účinné látky s obvyklými, farmaceuticky upotřebitelnými pomocnými látkami, jako jsou například inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza a mastek, granulační činidla a činidla způsobující rozpad tablet, jako škrob nebo alginová kyselina, pojidla, jako škrob nebo želatina, kluzné látky, jako stearát hořeěnatý, kyselina stearová a mastek. Tablety je možno známými metodami povlékat aby se tak zpomalil jejich rozpad a resprpce v gastrointestinálním traktu a prodloužila se doba působení.

V suspenzích, sirupech a elixírech může být rovněž účinná látka obsažena ve směsi s pomocnými látkami, obvykle používanými k přípravě takovýchto prostředků, jako jsou například suspendeční činidla, jako methylcelulóza, tragant a alginát sodný, smáčedla, jako lecithin, polyoxyethylenstearát a polyoxyethylensorbitanmonooleát, a konzervační činidla, jako ethyl-p-hydroxybenzoát. Kapsle mohou obsahovat jako účinnou složku buň samotnou účinnou látku podle vynálezu nebo směs této látky s pevným ředidlem, jako uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem.

Injekční prostředky se rovněž připravují obvyklým způsobem.

Farmaceutické preparáty obsahují zhruba až do 90 % účinné látky, přičemž Zbytek tvoří nosič nebo/a přísady. Vzhledem k přípravě a aplikaci jsou výhodné pevné lékové formy, jako tablety nebo kapsle.

V následující části je uvedeno složení farmaceutických prostředků, které se vyrábějí o sobě známým způsobem.

Tablety složka hmotnost sloučenina obecného vzorce I, například 2-methyl-9,10-

-dihydroe.rgo tamin-me sy lát	1,025	mg
kyselina vinná	0,1	mg
laktóaa	84,975	mg
kukuřičný škrob	8	mg
želatina	0,3	mg
stearát hořečnatý	0,5	mg
kyselina stearová	1,1	mg
mastek	4	&

Kapsle složka hmotnost sloučenina obecného vzorce I, například 2-methyl-9,10-dihydroergotamin 1 mg ředidlo (škrob a pod.) 299 mg

Kapalné prostředky hmotnost (mg) složka sterilní injekč- kapalná suspenze ní suspenze k orálnímu podání sloučenina obecného vzorce I,

například 2-methyl-9,10-dihydroergotamin	0,5	0,5
natriumkarboxymethylcelulóza USP	1,25	12,5
methylcelulóza	0,4	-
polyvinylpyrrolidon	5	-
lecithin	3	-
benzylalkohol	0,01	-
křemičitan hořečnatohlinitý	-	47,5
chuťová přísada	-	podle potřeby
barvivo	-	podle potřeby
methylparaben, USP	-	4,5
propylparaben, USP	-	1,0
polysorbát 80 (například Tween 80), USP		5
70% roztok sorbitolu, USP	-	2 500
pufr k regulací hodnoty pH za účelem
stabilizace	podle potřeby	podle potřeby
voda	doplnit do 1 ml	doplnit do 5 ml

Pro shora uvedené aplikace se používaná dávka pochopitelně mění v závislosti na podávané látce, na způsobu aplikace a na požadovaném ošetření. Obecně se však dosahuje příznivých výsledků při aplikaci dávek zhruba od 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Příslušnou dávku je možno aplikovat jednou denně nebo popřípravě v několika dílčích dávkách. Pro větší savce se denní dávka pohybuje v rozmezí zhruba od 0,5 do 100 mg účinná látky. Vhodné dávkovači formy například pro orální podání obsahují vedle pevných nebo' kapalných nosných látek obecně cca 0,1 až 50 mg účinné látky.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto případech jsou teplotní údaje uváděny ve stupních Celsia a nsjsou korigovány.

Příklad!

2-methyl-alfa-ergokryptin

a) 2—(1,3-dithlan-2-yl)-alfa-ergokryptin

K intenzívně míchanému roztoku cca 1,2-ekvivalentu 2-chlor-1,3-dithianu v absolutním chloroformu, ochlazenému na -15° , se rychle přidá po kapkách roztok 11,9 g (20 mmol) alfa-ergokryptinu v chloroformu. Reakění směs se za okamžitého vyluěovúní černě zbarvené maz lavé sraženiny ohřeje na cca 5 až 10° ,při téže teplotě se ještě 10 minut míchá, načež se zpracuje.

K zpracování se reakční směs zalkalizuje 2N roztokem uhličitanu sodného a extrahiije se směsí methylenchloridu a methanolu (9:1). Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se odpaří. Získá se 16,7 g oranžověhnědého pěnovítého produktu, který je možno přímo použít pro následující desulfuraci, nebo který je možno vyčistit chromatografií na padesátinásobku silikagelu za použití 2% methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla a po přidání ekvivalentního množství kyseliny maleinové krystalovat ze směsi ethylacetátu a etheru jako hydrogenmaleát.

Produkt taje za rozkladu při 163 až 165° a má optickou rotaci = +111° (c = = 0,55 v dimethylformamidu).

b) 2-methyl-alfa-ergokryptin

Vodná suspenze 105 ml Raney-niklu (W-6) se v dusíkové atmosféře opakovaně suspenduje vždy ve 100 ml směsi acetonu a dimethylformamidu (8:2) tak dlouho, až roztok nad usazeninou se po přidání methylenchloridu prakticky již nezakaluje (cca třikrát až čtyřikrát).

7,5 g surového produktu získaného v odstavci a) ve 150 ml acetonu obsahujícího 20 % dimethylformamidu se rychle přidá k suspenzi 105 ml shora popsaným způsobem předem zpracovaného Raney-niklu ve 100 ml téže směsi rozpouštědel. Po patnácti minutovém míchání při teplotě místnosti (nejvýše 30° ) se katalyzátor odfiltruje, několikrát se promyje cca 300 ml shora popsané směsi rozpouštědel, načež se rozpouštědla odpaří ve vakuu. Získá se nahnědlý pěnovitý zbytek, z něhož po přidání 1 ekvivalentu kyseliny fumarové vykrystaluje žádaný produkt jako hydrogenfumarát tající za rozkladu při 181 až 184 C, o optické rotaci ί«]β° = +25,1° (c = 0,2 v ethanoiu).

Analogickým postupem jako v příkladu 1 je možno připravit rovněž 2-methyl-alfa-ergokryptinin, tající po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a etheru za rozkladu při 225 až 227° , jakož i sloučeniny z příkladů 2 až 17.

Příklad 2

2-methylergotaminin

Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci ze směsi methylenchloridu a etheru za rozkladu při 219 až 221°.

Příklad 3

2-methylergotamin

Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci ze směsi methylenchloridu a benzenu za rozkladu při 169 až 171° a má optickou rotaci[«]g° = -100° (c - 1,0 v chloroformu).

Příklad 4

1,2-dimethylergotamin

Shora uvedená sloučenina krystaluje jako hydrogentartrát z absolutního ethanolu. Produkt má teplotu tání 178 až 179° a optickou rotaci [α]ρθ ⁼ *44° (c = 1,0 v dimethylformamidu) .

Příklad 5

2-methyl-6-nor-6-isopropyl-9,.10-dihydroergotamin

Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci z methanolu za rozkladu při 172° a má optickou rotaci [a j_D = -60,2° (c = 1,3 v methylenchloridu).

Příklad 6

2-methyl-9,10-dihydro-/J-ergokryptin

Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci ze směsi methylenchloridu a etheru za rozkladu při 187 až 190° ' a má optickou rotaci [a] ^° = -3,8° (c = 0,4 v chloroformu). Příklad 7

2-methyl-9,10-dihydroergotamin

Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu za rozkladu při 185 až 186° a má optickou rotaci fajp® = -77,5° (c = 1,0 v pyridinu). Příklad 8

2-methyl-9,10-dihydroergokristin

Shora uvedená sloučenina krystaluje jako hydrogenfumarát ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu. Produkt taje při 191 až ,92° a má optickou rotaci [^a]p° = -13,9° (c = 0,6 v methanolu).

Příklad 9

2-methyl-9,10-dihydroergonin

Produkt taje po krystalizaci ze směsi methylenchloridu a benzenu za rozkladu při 174 až 176° a má optickou rotaci [^a]p° = -57° (c = 1,0 v pyridinu).

Příklad 10

2-methyl-9,1O-dihydrogrgokornin

Produkt taje po krystalizaci ze směsi methylenchloridu a benzenu za rozkladu při 172 až 174° a má optickou rotaci [«1^° = -58° (c = 1,0 v pyridinu).

Příklad 11

2-methyl-9,1O-dihydro-alfa-ergokryptin

Produkt taje po krystalizaci ze směsi methylenchloridu a etheru za rozkladu při 179 až 182° a má optickou rotaci [o] = -2,4° (c = 0,55 v chloroformu).

Příklad 12

2-methyl-2 'beta-isopropyl-5 '-alfa-n-butylergopeptin

Produkt taje jako hydrogenfumarát po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a acetonu za rozkladu při 157 až 160 °C a má optickou rotaci[a] = +54,0° (c = 0,55 v dimethylformamidu) .

Příklad 13

2-methylergokristin

Produkt taje po krystalizaci ze směsí methylenchloridu a isopropyletheru za rozkladu při 165 až 168° a má optickou rotaci = +40,9° (c = 0,45 v dlmethylformamidu).

Příklad 14

2-methyl-beta-ergokryptin

Produkt taje po krystalizaci ze směsi methylenchloridu a isopropyletheru za rozkladu při 177 až 180° a má optickou rotaci [«] ~ +30,0° (c = 0,53 v dlmethylformamidu).

Příklad 15

2-methylergokorni n

Shora uvedená sloučenina krystaluje jako hydrogenfumarát ze směsi ethylacetátu a ethanolu. Produkt taje za rozkladu při 186 až 189° a má optickou rotaci [^e]g° = +40,7° (c = 0,59 v dlmethylformamidu).

Příklad 16

2-methyl-6-demethyl~2 'beta-isopropyl-5'alfe-isobutylergopeptin

Shora uvedená sloučenina taje po krystalizaci ze směsi methylenchloridu a etheru za rozkladu při 172 až 175° a má optickou rotaci[a]p^G = +60,0° (c - 0,21 v dimethylformamidu).

Příklad 17

2-methyl-6-demethyl-6-ethyl~-2 'beta-isopropyl-5 '-alfa-isobutylergopeptin

Shora uvedená sloučnina krystaluje jako hydrogensulfát ze směsi ethylacetátu a etheru Produkt taje za rozkladu při 142 až 147° a má optickou rotaci - +43,2° (c = 0,45 v dimethylformamidu).

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby ergopeptinových derivátů obecného vzorce I ve kterém

   R| znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   Rg představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

   R^ a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená atom vodíku a v případě, že R? znamená atom vodíku, může představovat rovněž atom bromu, a

   Rg a R? společně tvoří jednoduchou vazbu nebo každý ze symbolů Rg a R? znamená atom vodíku, nebo Rg představuje methoxyskupinu a R^ znamená atom vodíku, a jejich edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se do polohy 2 sloučeniny obecné ho vzorce II ^R1 OH

   CO—NH (II) ve kterém

   Rj až R? mají shora uvedený význam, zavede methylová skupina, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své adiční soli s kyselinami.