CS216936B2 - Method of making the derivatives of the 7 beta-aminothiazolylacetamido-3-cefem-4-carboxyl acid - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 7/S-amínothiazolylacetamido-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, které nejsou substituovány v poloze 2 a v poloze 3 cefemového kruhu. Tyto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako antibiotika.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of novel 7-S-aminothiazolylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives which are not substituted at the 2-position and the 3-position of the cephem ring. These compounds have valuable pharmacological properties and can be used as antibiotics.

Vynález se týká zejména způsobu výroby derivátů 7/?-aminothiazolylacetamido-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I,In particular, the invention relates to a process for the preparation of N-aminothiazolylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives of the general formula I,

Rs i * 'n—í—A-CONH^L R 5 is-A-CONH ^L

COOR_Z (I) v němž znamenáCOOR _Z (I) wherein

Ri vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu až s 18 atomy uhlíku nebo mono-, di- nebo trifenylmethylovou skupinu,R1 is hydrogen, (C1-C4) -alkyl or acyl of up to 18-carbon atoms or mono-, di- or triphenylmethyl,

A methylenovou skupinu nebo- aminoskupinou, hydroxyskupinou, sulfoskupinou, oxoskupinou nebo popřípadě karbamoylovanou hydroxyiminoskupinou až s 11 atomy uhlíku nebo- methoxyiminoskupinou substituovanou methylenovou skupinu,A methylene or amino, hydroxy, sulfo, oxo or optionally carbamoylated hydroxyimino having up to 11 carbon atoms or methyloxy substituted by methoxyimino,

R3 vodík, methoxyskupinu nebo methoxyskupinou nahraditelnou alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tolylthioskupinu nebo fenylthioskupinu aR3 is hydrogen, methoxy or C1-C6-substituted alkylthio, tolylthio or phenylthio, and

Rž vodík nebo karboxylovou skupinu esterifikující alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, adamantylový zbytek, fenylmethylový zbytek, v němž je fenyl představován jedním nebo dvěma popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 ažR @ 2 is hydrogen or a carboxyl group esterifying an alkyl radical of 1 to 7 carbon atoms, an adamantyl radical, a phenylmethyl radical in which the phenyl is represented by one or two optionally C1 -C4 alkyl, a C1 -C1 alkoxy group

2X6936 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou substituovanými fenylovými zbytky, popřípadě halogenem substituovaný benzoylmethylový zbytek, polyhalogenfenylový zbytek, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem substituovaný silylový nebo stannylový zbytek, alkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 1-alkoxykarbonyloxyethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoylthiomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkanoylaminomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové skupině, která je popřípadě substituována halogenem, benzoylaminomethylový zbytek, ftalidylový zbytek, alkoxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoíxylové části, 2-aminoalkylo.vý zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo 2-aminocykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž aminoskupina je substituována dvěma alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· alkylenovou skupinou s 2 až 8 atomyu hlíku, která popřípadě obsahuje oxaskupinu, a solí takových sloučenin se solitvornými skupinami.2X6936 carbon atoms, hydroxy, halogen or nitro substituted phenyl radicals, optionally halogen substituted benzoylmethyl radicals, polyhalophenyl radicals, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy and / or halogen substituted silyl or stannyl radicals, alkanoyloxymethyl radicals (C 1 -C 4) alkanoyl moiety, (C 1 -C 4) alkanoyloxymethyl radical, (C 1 -C 4) alkoxycarbonyloxymethyl radical, (C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxyethyl) radical, alkanoylthiomethyl radical C 1 -C 4 alkanoyl, C 1 -C 4 alkanoylaminomethyl, optionally substituted by halogen, benzoylaminomethyl, phthalidyl, C 1 -C 4 alkoxymethyl, 2 (C 1 -C 4) aminoalkyl or (C 3 -C 8) -cycloalkyl radical of the cycloalkyl moiety, the amino group being substituted by two (C 1 -C 4) alkyl radicals or (C 2 -C 8) alkylene a carbon atom optionally containing an oxo group and salts of such compounds with salt-forming groups.

Nižší alkylovou skupinou R_t je zejména nižší alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová nebo terc.butylová.Lower alkyl R ₁ is especially lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl.

Funkční skupiny přítomné ve sloučeninách vzorce I, zejména karboxylové skupiny a aminoskupiny, hydroxyskupiny, hydroxyiminoskupiny a sulfoskupiny, jsou popřípadě chráněny chránícími skupinami, které se používají v chemii penicilinů, cefalosporinů a peptidů.The functional groups present in the compounds of formula I, in particular the carboxyl and amino, hydroxy, hydroxyimino and sulfo groups, are optionally protected by protecting groups used in the chemistry of penicillins, cephalosporins and peptides.

Takovéto chránící skupiny jsou snadno odštěpitelné, tj. jsou odštěpitelné bez nežádoucích vedlejších reakcí, například solvolyticky, redukčně, fotolyticky nebo také za fyziologických podmínek.Such protecting groups are readily cleavable, i.e., they are cleavable without undesirable side reactions, for example solvolytically, reductively, photolytically or else under physiological conditions.

Chránící skupiny tohoto typu, jakož i způsob jejich odštěpení je popsán například v „Protective Gropus in Organic Chemistry”, Plenům Press, London, New York, 1973, dále v publikaci „The Peptides”, Vol. I, Schrěder a Lubke, Academie Press, London, New York, 1965.Protective groups of this type, as well as methods for their cleavage, are described, for example, in "Protective Gropus in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, and in "The Peptides", Vol. I, Schreder and Lubke, Academic Press, London, New York, 1965.

Acylovou skupinou Ac je acylový zbytek organické karboxylové kyseliny až s 18 atomy uhlíku, zejména popřípadě, například halogenem nebo arylem, substituované alifatické karboxylové kyseliny nebo popřípadě, například halogenem, nižší alkoxyskupinou nebo nitroskupinou, substituované aromatické karboxylové kyseliny, nebo poloesteru kyseliny uhličité. Takovými acylovými skupinami jsou například nižší alkanoylová skupina, jako formylová, acetylová, propionylová skupina, halogen (nižší) alkanoylová skupina, jako 2-halogenacetylová skupina, zejména 2-chlor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2-dichlor nebo 2,2,2-trichloracetylová skupina, fenylacetylová, fenoxyacetylová, thienylacetylová skupina, benzoylová skupina,The acyl group Ac is an acyl radical of an organic carboxylic acid having up to 18 carbon atoms, in particular optionally, for example halogen or aryl, substituted aliphatic carboxylic acids or optionally, for example halogen, lower alkoxy or nitro, substituted aromatic carboxylic acid, or semiester of carbonic acid. Such acyl groups are, for example, lower alkanoyl, such as formyl, acetyl, propionyl, halogen (lower) alkanoyl, such as 2-haloacetyl, especially 2-chloro, 2-bromo, 2-iodo, 2,2- dichloro or 2,2,2-trichloroacetyl, phenylacetyl, phenoxyacetyl, thienylacetyl, benzoyl,

4-chlor-, 4-methoxy- nebo 4-nitrobenzoylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, zejména terč.(nižší)alkoxykarbonylová skupina, například terc.butyloxykarbonylová skupina, polycykloalkoxykarbonylová skupina, například adamantyloxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina, ve které aryl je představován jedním nebo dvěma, popřípadě, například nižším alkylem, zejména terc.nižším alkylem, například terc.butylem, nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, například chlorem nebo/a nitroskupinou, mno- nebo polysubstituovanými fenylovými zbytky, jako je popřípadě substituovaný benzyloxykarbonyl, například 4-nitrobenzyloxykarbonyl nebo substituovaný difenylmethoxykarhonyl, například benzyhydryloxykarbonyl nebo di-(4-methoxyfenyljmethoxykarbonyl, nebo 2-halogen( nižší jalkoxykarbonyl, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-chlorethoxykarbonyl, 2-bromethoxykarbonyl nebo 2-jodethoxykarbonyl, nebo acylmethoxykarbonyl, zejména aroylmethoxykarbonyl, v němž aroylová skupina je představována výhodně popřípadě, například halogenem, jako bromem, substituovanou benzoylovou skupinou, jako je například fenacyloxykarbonyl.A 4-chloro-, 4-methoxy- or 4-nitrobenzoyl group, a lower alkoxycarbonyl group, especially a tertiary (lower) alkoxycarbonyl group, for example a tert-butyloxycarbonyl group, a polycycloalkoxycarbonyl group, for example or two, optionally, for example lower alkyl, especially tert-lower alkyl, for example tert-butyl, lower alkoxy such as methoxy, hydroxy, halogen, for example chlorine and / or nitro, plural or polysubstituted phenyl radicals, such as optionally substituted benzyloxycarbonyl, for example 4-nitrobenzyloxycarbonyl or substituted diphenylmethoxycarbonyl, for example benzyhydryloxycarbonyl or di- (4-methoxyphenyl) methoxycarbonyl, or 2-halo (lower jalkoxycarbonyl, for example 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxy) or acylmethoxycarbonyl, in particular aroylmethoxycarbonyl, in which the aroyl group is preferably represented optionally, for example, by halogen, such as bromine, substituted by a benzoyl group, such as phenacyloxycarbonyl.

Výhodnými acylovými skupinami Rt jsou acylové zbytky 2-halogenoctové kyseliny, zejména 2-chloracetyl, jakož i poloesterů uhličité kyseliny, zejména terc.hutoxykarbonyl, popřípadě například, jak uvedeno shora, substituovaná benzylkarbonylová skupina nebo difenylmethoxykarbonylOvá skupina, nebo 2-halogen-(nižší)alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, jako 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, jakož i tritylová skupina.Preferred acyl groups Rt are the acyl radicals of 2-haloacetic acid, in particular 2-chloroacetyl, and semi-esters of carbonic acid, in particular tert-butoxycarbonyl, optionally, as mentioned above, substituted benzylcarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl, or 2-halo- (lower) C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, as well as trityl.

Stejné chránící skupiny aminoskupiny mohou být přítomny v chráněné aminoskupině nacházející se ve zbytku A.The same amino protecting groups may be present in the protected amino group found in residue A.

Aminoskupina může být chráněna také v protonové formě. Jako anionty přicházejí v úvahu především anionty silných anorganických kyselin, jako halogenvodíkových kyselin, například iont chloridový nebo bromidový, nebo sulfonových kyselin, jako p-toluensulfonové kyseliny.The amino group can also be protected in proton form. Suitable anions are, in particular, the anions of strong inorganic acids, such as hydrohalic acids, for example chloride or bromide, or sulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acids.

Karbamoylovanou hydroxyiminoskupinou ve zbytku A je skupina parciálního vzorce =N—O—C (=0 j —NHR4, kde R4 znamená nižší alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, aryl (nižší) alkyl se 7 až 10 atomy uhlíku nebo aryl s 6 až 10 atomy uhlíku.The carbamoylated hydroxyimino group in moiety A is a partial formula = N-O-C (= O-NHHR) wherein R 4 is lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, aryl (lower) alkyl of 7 to 6 carbon atoms Or C 6 -C 10 aryl.

Nižší alkylovou skupinou R4 je zejménaIn particular, the lower alkyl group R 4 is

218936 nižší alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako skupina methylová, ethylová, propylová, butylová, pentylová nebo hexylová, kteréžto skupiny mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Výhodnými nižšími alkylovými skupinami jsou například skupina isopropylová, isobutylová, sek.butylová, terc.butylová, isopentylová nebo neopentylová.218936 lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl, which groups may be straight or branched. Preferred lower alkyl groups are, for example, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl or neopentyl groups.

Cykloalkylovou skupinou R4 je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.Cycloalkyl R 4 is a C 3 -C 7 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.

Aryl (nižší jalkylovou skupinou R4 je skupina se 7 až 10 atomy uhlíku a je představována například skupinou benzylovou, fenylethylovou, fenylpropylovou nebo fenylbutylovou.Aryl (lower alkyl R 4 is C 7 -C 10) and is, for example, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl or phenylbutyl.

Arylová skupina R4 má 6 až 10 atomů uhlíku a je představována například skupinou fenylovou nebo naftylovou.The aryl group R 4 has 6 to 10 carbon atoms and is, for example, phenyl or naphthyl.

Výhodným zbytkem ve významu symbolu R4 je zbytek ethylový, n-propylový, isopropylový, butylový, isobutylový, cyklohexylový a zejména methylový.A preferred radical R @ 4 is ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, cyclohexyl and especially methyl.

Skupinou R3 nahraditelnou methoxyskupinou je například ethyl-, propyl-, butyl- nebo zejména methylthioskupina, nebo také fenyl- nebo p-tolylthioskupina.The methoxy-replaceable group R3 is, for example, ethyl, propyl, butyl or in particular methylthio or also phenyl or p-tolylthio.

Zbytek R2 esterífikující karboxylovou skupinu je výhodně snadno odštěpitelný za šetrných podmínek, včetně fyziologických. Takovými zbytky R2 jsou zejména terc.butylový zbytek, adamantylový zbytek, fenylmethylový zbytek, v němž fenyl je představován výhodně jedním nebo dvěma, popřípadě například terc.butylem, methoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, jako například chlorem, nebo/a nitroskupinou, mono- nebo polysubstituovanými fenylovými zbytky jako popřípadě, například, jak zmíněno shora, substituovaný benzyl, napříkladThe carboxyl group-esterifying radical R2 is preferably readily cleavable under gentle conditions, including physiological. Such R2 radicals are in particular a tert-butyl radical, an adamantyl radical, a phenylmethyl radical in which the phenyl is preferably one or two, optionally tert-butyl, methoxy, hydroxy, halogen, such as chlorine and / or nitro, mono- or polysubstituted phenyl radicals as optionally, for example, as mentioned above, substituted benzyl, for example

4-nítrobenzyl, nebo 4-methoxybenzyl, nebo například, jak zmíněno shora, substituovaný difenylmethyl, například benzhydryl nebo di(4-methoxyfenylj methyl, nebo 2-halogen(nižší jalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, například 2,2,2-trichlorethylový zbytek, zejména benzoylmethylový zbytek, ve kterém je benzoylová skupina představována výhodně popřípadě, například halogenem, jako bromem, substituovanou benzoylovou skupinou, jako je například fenacylový zbytek nebo polyhalogenfenylový zbytek, jako pentachlorfenylový zbytek. Zbytek R2 znamená dále silylovou, zejména organickou silylovou skupinu nebo odpovídající stannylovou skupinu. V těchto skupinách obsahuje atom křemíku, popřípadě atom cínu, výhodně nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu, dále nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinu, nebo/a halogen, například chlor, jako substituenty. Vhodnými silylovými, popřípadě stannylovými krycími skupinami jsou především tri (nižší) alkylsilyl s 1 až 4 atomy uhlíku,.4-nitrobenzyl, or 4-methoxybenzyl, or, for example, as mentioned above, substituted diphenylmethyl, for example benzhydryl or di (4-methoxyphenyl) methyl, or 2-halogen (lower C 1-4 alkyl, for example 2,2,2) a trichloroethyl radical, in particular a benzoylmethyl radical, in which the benzoyl radical is preferably optionally, for example halogen, such as bromine, substituted with a benzoyl radical, such as a phenacyl radical or a polyhalophenyl radical such as pentachlorophenyl. In these groups, the silicon or tin atom preferably contains a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, in particular a methyl group, further a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, for example a methoxy group, and / or a halogen such as chlorine as substituents in the case of stannyl capping groups, in particular tri (lower) alkylsilyl having 1 to 4 carbon atoms are preferred.

zejména trimethylsilyl, dále dimethyl-terc.butylsilyl, nižší alkoxyf nižší jalkylhalogensilyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, například methoxymethylchlorsilyl, nebo di( nižší jalkylhalogensilyl s 1 až 4 atomy v alkylech, například dimethylchlorsilyl, nebo odpovídajícím způsobem substituované stannylové skupiny, například tri-n-butylstannyl.in particular trimethylsilyl, further dimethyl-tert-butylsilyl, lower alkoxyf lower-C 1 -C 4 alkylhalogensilyl in the alkoxy and alkyl moieties, for example methoxymethylchlorosilyl, or di (lower C 1 -C 4 alkylhalogensilyl, for example dimethylchlorosilyl, or correspondingly substituted stannyl) groups such as tri-n-butylstannyl.

Výhodnými chránícími zbytky R2 jsou zejména terč.butyl, popřípadě, například, jak uvedeno, substituovaný benzyl, například 4-nitrobenzyl a difenylmethyl.Preferred protecting groups for R 2 are, in particular, tert-butyl, optionally, for example, as mentioned, substituted benzyl, for example 4-nitrobenzyl and diphenylmethyl.

Zbytek R2 odštěpitelný za fyziologických podmínek propůjčuje vlastním účinným karboxylovým kyselinám zlepšenou absorpci při orální aplikaci nebo/a prodlouženou účinnost. Četné takovéto esterové skupiny jsou známy v oblasti penicilinů a cefalosporinů. Uvést lze například skupiny —C(í=O)—O—R₂‘ , kde R2’ znamená methylovou skupinu substituovanou acylovou skupinou, acyloxyskupinou, acylthioskupinou, acylaminoskupinou nebo etherifikovanou hydroxyskupinou a popřípadě dalším organickým zbytkem, přičemž methylenová skupina může být vázána s karbonylem acylové skupiny také přes můstek obsahující atomy uhlíku, nebo znamená 2-aminoalifatylovou skupinu. V takovýchto skupinách představuje acyl zbytek organické karboxylové kyseliny s asi až 18 atomy uhlíku a je představován například popřípadě substituovanou alkanoylovou skupinou, cykloalkanoylovou skupinou, aroylovou skupinou, heterocyklylkarbonylovou skupinou, například také heterocyklylkarbonylovou skupinou karboxylové kyseliny vzorce I, nebo biologicky aktivní penam-3nebo cefem-4-karboxylové kyseliny, nebo acylovým zbytkem poloesteru kyseliny uhliité. Etherifikovanou hydroxyskupinu v methylové skupině je hydroxyskupina etherifikovaná uhlovodíkovým zbytkem, zejména nižším alkylovým zbytkem.The residue R2 cleavable under physiological conditions imparts improved oral carboxylic acid absorption and / or prolonged efficacy to the active carboxylic acids themselves. Numerous such ester groups are known in the art of penicillins and cephalosporins. Mention may for example -C (I = O) -O-R ₂ 'wherein R 2' is a methyl group substituted with acyl, acyloxy, acylthio, acylamino or etherified hydroxy group and optionally other organic radical where the methylene group may be linked to a carbonyl acyl groups also via a carbon-containing bridge or represents a 2-aminoaliphatic group. In such groups, acyl is an organic carboxylic acid radical of up to about 18 carbon atoms and is, for example, an optionally substituted alkanoyl, cycloalkanoyl, aroyl, heterocyclylcarbonyl, for example also a heterocyclylcarbonyl, carboxylic acid of formula I, or biologically active penam-3 or 4-carboxylic acid, or an acyl radical of a semi-carbon carbonic acid. The etherified hydroxy group in the methyl group is a hydroxy group etherified with a hydrocarbon radical, in particular a lower alkyl radical.

Organický zbytek substituující popřípadě navíc methylovou skupinu obsahuje až 7 atomů uhlíku a je jím zejména nižší alkyl, jako methyl, nebo aryl, jako fenyl. Uvedené atomy uhlíku můstku obsahují 1 až 3, zejména 2 atomy uhlíku, takže je přítomen lakton, zejména χ-lakton. Alifatylová skupina v uvedené 2-aminoalifatylové skupině může být alifatické nebo cykloalifatické povahy a může být nasycena nebo nenasycena.The organic radical optionally substituted in addition to the methyl group contains up to 7 carbon atoms and is especially lower alkyl such as methyl or aryl such as phenyl. Said bridgehead carbon atoms contain 1 to 3, in particular 2, carbon atoms, so that a lactone, in particular χ-lactone, is present. The aliphatic group in said 2-aminoaliphatic group may be aliphatic or cycloaliphatic in nature and may be saturated or unsaturated.

2-Aminoskupina je výhodně substituována dvěma nižšími alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinou, která popřípadě obsahuje oxaskupinu. V takových fyziologicky šíěpitelných esterových skupinách —C(=O)—O—R2 znamená Rz například acetyloxymethylovou skupinu nebo pivaloyloxymethylovou skupinu, zejmena a-amino( nižší jalkanoyloxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkaneylové části, například glycyklomethylovou skupinu, L-valyloxymethylovou skupinu, L-leucylolxymethylovou skupinu, nebo 1-(nižší)alkoxykarbonylexyethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například 1-ethyloxykarbonyloxyethylovou skupinu, acetylthiomethylovou skupinu nebo pivaloylthiomethylovou skupinu, nižší alkanoylaminomethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, ve které může být nižší alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituován halogenem, jako chlorem, například acetylaminomethylovou nebo 2,2-dichloraeetylaminomethylovou skupinu, například benzoylaminomethylovou skupinu, nebo jakožto příklad pro R2 obsahující lakton ftalidovou skupinu, zejména methoxymethyl, 2-aminoethyl, kde aminoskupina je substituována dvěma nižšími alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinou s 2 až 8 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje Oxaskupinu, jako je například 2-dimethylaminoethyl,; 2-diethylaminoethyl nebo 2-(l-morfolino)ethyl nebo 2-amínocykloalkyl, například 2-dimethylaminocyklohexyl. Zvláště nutno zdůraznit acetyloxymethyl, pivalooxyloxymethyl, 1-ethyloxykarbonyloxyethyl a ftalidyl.The 2-amino group is preferably substituted by two lower C 1 -C 4 alkyl groups or by an alkylene group optionally containing an oxo group. In such physiologically cleavable ester groups —C (= O) —O — R2 is R2, for example, acetyloxymethyl or pivaloyloxymethyl, in particular α-amino (lower C1 -C4 -alkanoyloxymethyl) of the alkaneyl moiety, for example glycyclomethyl, L-valyloxymethyl a group such as 1-ethyloxycarbonyloxyethyl, acetylthiomethyl or pivaloylthiomethyl, lower alkanoylaminomethyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkanoyl moiety, e.g. in which the lower C 1 -C 4 alkanoyl may be optionally substituted by a halogen such as chlorine, for example an acetylaminomethyl or 2,2-dichloroethylethylaminomethyl group, for example a benzoylaminomethyl group, or as an example for a R2 containing lactone phthalide group, in particular to methoxymethyl, 2-aminoethyl, wherein the amino group is substituted by two lower alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms or an alkylene group of 2 to 8 carbon atoms optionally containing an oxo group such as 2-dimethylaminoethyl; 2-diethylaminoethyl or 2- (1-morpholino) ethyl or 2-aminocycloalkyl such as 2-dimethylaminocyclohexyl. Particular emphasis should be placed on acetyloxymethyl, pivalooxyloxymethyl, 1-ethyloxycarbonyloxyethyl and phthalidyl.

Solemi jsou zejména soli sloučenin vzorce I s volnou karboxylovou skupinou, především soli s kovy nebo amoniové nebo amonné soli, jako soli s alkalickými kovy a soli s kovy alkalických zemin, například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, Jakož i amonné soli s amoniakem nebo amoniové soli s vhodnými organickými aminy, přičemž v úvahu pro tvorbu solí přicházejí především alifatické, cykloalifatické, cykloalifaticko-aliřatleké. nebo aralifatieké primární, sekundární nebo terciární mono-, di- nebo polyaminy, jakož i heterocyklieké báze, jako; jsou nižší alkylaminy, například triethylamin, hydroxy(nižší)alkylaminy, například 2-hydroxyethylamin, bis(2-hydroxyethyljamin nebo tris-( 2-hydroxyethylamin, bazické alifatické estery karboxylových kyselin, například 2-diethylaminaethylesterSalts are in particular salts of compounds of the formula I having a free carboxyl group, in particular metal salts or ammonium or ammonium salts, such as alkali metal salts and alkaline earth metal salts, for example sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and also ammonium salts with ammonia or ammonium salts with suitable organic amines, in particular aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic. or araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines as well as heterocyclic bases such as; are lower alkylamines, for example triethylamine, hydroxy (lower) alkylamines, for example 2-hydroxyethylamine, bis (2-hydroxyethyljamine or tris- (2-hydroxyethylamine), basic aliphatic esters of carboxylic acids, for example 2-diethylaminoethyl ester

4-aminobenzoové kyseliny, nižší alkylenaminy, například 1-ethylpiperidin; cykloalkylaminy, například dicyklohexylamin, nebobenzylaminy, například N,N’-dibenzylethylendiamin, dále báze pyridinového typu, například pyridin, kolidin nebo chinolin.4-aminobenzoic acids, lower alkylenamines, for example 1-ethylpiperidine; cycloalkylamines such as dicyclohexylamine, or benzobenzylamines such as N, N'-dibenzylethylenediamine; and pyridine-type bases such as pyridine, collidine or quinoline.

Sloučeniny vzorce I s bazickou skupinou mohou tvořit adiční soli s kyselinami, například s anorganickými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou, nebo s vhodnými organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, například s trifluoroctovou kyselinou, jakož i s aminokyselinami, jako s arginimem a lysinem. Sloučeniny vzorce I s volnou karboxylovou skupinou a volnou amlnoskupinou se mohou vyskytovat také ve formě vnitřních solí, tj. ve formě obsahující obojetný iont,The compounds of formula I with a basic group may form acid addition salts with, for example, inorganic acids such as hydrochloric, sulfuric or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acids, for example trifluoroacetic acid, as well as with amino acids such as arginime and lysine. . The compounds of formula I with a free carboxyl group and a free amino group can also exist in the form of inner salts, i.e. in the form containing zwitterion,

Střed asymetrie popřípadě přítomný ve zbytku A, tj. když A znamená hydroxymethylenovou, aminomethylovou nebo sulfomethylenovou skupinu, je přítomen v R,S- nebo výhodně v R-konfiguraci. Popřípadě karbamoylovaná hydroxyimino- a methoxyiminomethylenová skupina A se vyskytuje - výhodně v syn-formě (Z-forma).The center of asymmetry optionally present in residue A, i.e. when A represents a hydroxymethylene, aminomethyl or sulfomethylene group, is present in the R, S- or preferably in the R-configuration. The optionally carbamoylated hydroxyimino- and methoxyiminomethylene group A occurs - preferably in the syn-form (Z-form).

Sloučeniny vzorce I, v němž karboxylová skupina je esterifikována popřípadě ve fyziologicky štěpitelné formě a funkční skupiny ve zbytku A jsou přítomny v nechráněné formě, a jejich farmaceuticky použitelné, netoxické soli jsou cenné, antibióticky úč.inné látky, které se mohou používat zejména jako antibakteriální antibiotika: Tak například jsou in vitro účinné proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím, jako je Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Neisseriá gonorrhoeae a Neisseriá meningitidis v minimálních koncentracích asi od 0,005 do 1 ^g/ml a proti gramnegativním bakteriím, jako je Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Enterobacter spi, Próteus sp. indol+ a indol—, Pseudomonas aeruginosa a Haemophilus influenzae, včetně proti kmenům produkujícím /J-laktaiházu, v minerálních koncentracích < 0,01 až 8 (ug/ml. In vivo, při subkutánní aplikaci myši, jsou účinné například proti enterobakteriím, jakož i proti ostatním gramnegativním a grampozitivním mikroorganismům v minimálních dávkách EDso < 0,1 mg až 100 mg/kg. Nové sloučeniny se mohou tudíž odpovídajícím způsobem používat například ve formě antibioticky účinných přípravků, k léčení infekcí způsobovaných grampozitivními nebo zejména gramnegativními původci infekcí, zejména infekcí, které jsou způsobovány enterobakteriemi, jako Escherichia coli, Klebsiella a Próteus (indol+ a indol—).Compounds of formula I in which the carboxyl group is esterified optionally in physiologically cleavable form and the functional groups in residue A are present in unprotected form, and their pharmaceutically usable, non-toxic salts are valuable, antibiotic active substances which can be used in particular as antibacterial antibiotics: For example, they are effective in vitro against Gram-positive and Gram-negative bacteria such as Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Neisserial gonorrhoeae and Neisserial meningitidis at minimum concentrations of about 0.005 to 1 g / ml. such as Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Enterobacter spi, Proteus sp. indole + and indole -, Pseudomonas aeruginosa and Haemophilus influenzae, including against β-lactamase producing strains, at mineral concentrations <0.01 to 8 (µg / ml. In vivo, when administered subcutaneously in mice, are effective, for example, against enterobacteria as well as against other Gram-negative and Gram-positive microorganisms at minimum doses of ED 50 <0.1 mg to 100 mg / kg The new compounds can therefore be used, for example, in the form of antibiotic active agents, for the treatment of infections caused by Gram-positive or in particular Gram-negative agents. which are caused by enterobacteria such as Escherichia coli, Klebsiella and Proteus (indole + and indole -).

Sloučeniny vzorce I, v němž jsou funkční skupiny chráněny, se používají jako výchozí látky pro výrobu antibioticky účinných sloučenin vzorce I.The compounds of formula I in which the functional groups are protected are used as starting materials for the preparation of antibiotic active compounds of formula I.

Vynález se týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž Rj znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-halogenalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, A znamená methylenovou, aminomethylenovou, hydroxymethylenovou, sulfomethy lenovou, hydroxyiminomethylenovou, karbamoylovanou^; hydroxyiminiomethylenovou nebo methoxyimiiio,methylenovou skupinu, Rs znamená vodík nebo methoxyskupinu a Ra vodík nebo zlbytek odštěpitelný za fyziologických podmínek, a jejich farmaceuticky použitelných solí, jakož i odpovídajících sloučenin s chráněnými funkčními skupinami.In particular, the invention relates to compounds of the formula I in which R1 represents hydrogen, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkanoyl group having 1 to 4 carbon atoms or a 2-haloalkanoyl group having 1 to 4 carbon atoms, A represents methylene, aminomethylene hydroxymethylene, sulfomethylene, hydroxyiminomethylene, carbamoylated ^; hydroxyiminiomethylene or methoxyimino, methylene, R 5 is hydrogen or methoxy and R a is hydrogen or a moiety cleavable under physiological conditions, and pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as the corresponding compounds with protected functional groups.

Zvláště nutno zdůraznit sloučeniny obecného vzorce I, v němž R_x znamená zejménaParticular mention should be made of the compounds of formula I in which R _{@ 1} is especially

216338 vodík, jakož i 2-halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako 2-chloralkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, A znamená hydroxyiminomethylenovou, N-methylkarbamoyloxyiminomethylenovou nebo methoxyiminomethylenovou skupinu, Rs znamená vodík nebo methoxyskupinu a Rz vodík nebo za fyziologických podmínek odštěpitelnou acetyloxymethylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, 1-ethyloxykarbonyloxyethylovou skupinu nebo ftalidylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použilo telných solí, jakož i odpovídajících sloučenin s chráněnými funkčními skupinami.216338 hydrogen as well as 2-haloalkyl of 1 to 4 carbon atoms, such as 2-chloroalkanoyl of 1 to 4 carbon atoms, A represents hydroxyiminomethylene, N-methylcarbamoyloxyiminomethylene or methoxyiminomethylene, R 5 represents hydrogen or methoxy and R 2 hydrogen or physiological and a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as the corresponding compounds with protected functional groups.

Vynález se týká zejména sloučenin vzorce I popsaných v příkladech, jejich farmaceuticky použitelných solí, jakož i tam popsaných výchozích látek a meziproduktů.In particular, the invention relates to the compounds of formula I described in the examples, their pharmaceutically usable salts, as well as the starting materials and intermediates described therein.

Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí o sobě známými způsoby.The compounds of the invention are prepared by methods known per se.

Tak se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tak, že se ze sloučeniny obecného vzorce IX, &Ϊ~ΝΗ—|Thus, compounds of formula (I) are prepared by starting from compounds of formula (IX)

N-N-

v němžin which

R_o ^a znamená esterifikovanou hydroxyskupinu nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu a ^And _R² represents esterified hydroxy or optionally substituted amino group and

Rj, A, Rz a R3 mají významy uvedené pod vzorce I, reduktivně odstraní skupina R_o ^a a nahradí se vodíkem, a popřípadě se v získané sloučenině zbytek R_b Rz nebo A převede na jiný zbytek Ri, Rz nebo A, nebo/a získaná sloučenina se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.R 1, A, R 2 and R 3 have the meanings given under formula I, reductively removes the group R _a ^and replaces it with hydrogen, and optionally in the obtained compound the radical R _b R 2 or A is converted to another radical R 1, R 2 or A; the compound obtained is optionally converted into a salt or the salt obtained is converted into a free compound or another salt.

Esterifikovanou hydroxyskupinou R_o ^a může být hydroxylová skupina esterifikovaná anorganickou nebo organickou kyselinou, jako silnou minerální kyselinou například halogenovou kyselinou, jako chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo jodovodíkovou kyselinou, nebo organickou karboxylovou nebo sulfonovou kyselinou, včetně kyselinou mravenčí, jako odpovídající alifatickou, cykloalifatickou, cykloalifaticko-alifatickou, aromatickou, aralifatickou, heterocyklickou nebo heterocyklicko-alifatickou kyselinou, dále také poloderivátem kyseliny uhličité.Esterified hydroxy ^and R _a hydroxyl group can be esterified with an inorganic or organic acid such as a strong mineral acid, for example, halogen acids, such hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, or organic carboxylic or sulfonic acid, including formic acid, such as corresponding aliphatic, cycloaliphatic, cykloalifaticko- aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic acid, and also a semi-derivative of carbonic acid.

Tak znamená R_o ^a například halogen, jako chlor, brom nebo jod, nižší alkylsulfonyloxyskupinu, napřílkad methansulfonyloxyskupinu nebo ethansulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu, například benzensulfonyloxyskupinu, nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, například acetyloxyskupinu nebo propionyloxyskupinu, (IX ) arylkarbonyloxyskupinu, například benzoyloxyskupinu, nebo nižší alkoxykarbonyloxyskupinu, například methoxykarbonyloxyskupinu nebo ethoxykarbonyloxyskupinu.Thus, R _o ^and for example halogen such as chlorine, bromine or iodine, a lower alkylsulfonyloxy napřílkad methanesulfonyloxy or ethanesulfonyloxy, arylsulfonyloxy, such as benzenesulfonyloxy or p-toluenesulphonyloxy, lower alkanoyloxy, such as acetyloxy or propionyloxy, (IX), arylcarbonyloxy, such as benzoyloxy, or lower alkoxycarbonyloxy, for example methoxycarbonyloxy or ethoxycarbonyloxy.

Popřípadě substituovanou aminoskupinou R_o ^a je primární, sekundární nebo terciární aminoskupina -N(Ro^xj (Ro²), kde R,,¹ a R_o ² znamenají nezávisle na sobě vodík, nebo popřípadě substituovaný alifatický, cykloalifaticko-alifatický, aromatický, aralifatický, heterocyklický nebo heterocyklicko-alifatický zbytek, nebo společně znamenají popřípadě substituovaný, popřípadě heteroatomy, jako kyslíkem, sírou nebo dusíkem,Optionally substituted amino ^and R is _a primary, secondary or tertiary amino group -N (R ^x j (R ²⁾ wherein R ,, ¹ and R ^₂ are independently hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, an araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, or together represent optionally substituted or heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen,

Takovými aminoskupinami R_o ^a jsou například aminoskupina, mono- nebo di (nižší) alky laminoskupina, jako methyl-, ethyl-, propyl-, dimethyl-, diethyl-, dipropyl-, methylethyl-, nebo methylpropylaminoskupina, mono- nebo dicyklohexylaminoskupina, difenylaminoskupina, benzyl-, dibenzylnebo fenylefhylnebo difenylethylaminoskupina, aziridinoskupina, pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina nebo 4- (nižší) alkylpiperazinoskupina.Such amino ^and R _o include amino, mono- or di (lower) alkyl laminoskupina such as methyl, ethyl, propyl, dimethyl, diethyl, dipropyl, methylethyl, methylpropylamino or mono- or dicyklohexylaminoskupina, diphenylamino , benzyl, dibenzyl or phenylephenyl or diphenylethylamino, aziridino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino or 4- (lower) alkylpiperazino.

Esterifikovanou hydroxyskupinou R_o ^a je zejména halogen, jako chlor, brom nebo jod, nebo nižší alkylsulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina, jako methansulfonyloxyskupina, ethansulfonyloxyskupina, benzensulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina.Esterified hydroxy ^and R _a is in particular halo, such as chloro, bromo or iodo, or a lower alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy, such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy.

Jako popřípadě substituovaná aminoskupina R_o ^a přichází v úvahu zejména aminoskupina, mononebo di (nižší) alkylaminoskupina, jako methyl-, ethyl-, propyl-, dimethyl-, diethyl-, dipropyl-, methylethyl-, nebo methylpropylaminoskupina, mononebo dicyklohexylaminoskupina, difenylaminoskupina, benzylaminoskupina, dibenzylaminoskupina nebo fenylethylaminoskupina nebo difenylethylaminoskupina, aziridinoskupina, pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina neboAs the optionally substituted amino group R _a ^, in particular amino, mono or di (lower) alkylamino, such as methyl, ethyl, propyl, dimethyl, diethyl, dipropyl, methylethyl, or methylpropylamino, mono- or dicyclohexylamino, diphenylamino, benzylamino, dibenzylamino or phenylethylamino or diphenylethylamino, aziridino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino or

4- (nižší) alkylpiperazinoskupina.4- (lower) alkylpiperazino.

Reduktivní eliminace zbytku R_o ^a se provádí o sobě známým způsobem, například analogicky jako je popsáno v amerických patentových spisech č. 4 065 618, 4 081 595 nebo v DOS 2 824 004, a to pomocí redukčního činidla, které může nahradit zbytek R„^a vodíkem.Reductive elimination of the radical R ^{_a, and} is carried out in known manner, for example analogously to that described in U.S. Patent Nos. 4065618, 4081595 or DOS 2824004, using a reducing agent which can replace the group R " ^and hydrogen.

Esterifikovaná hydroxylová skupina R_o ^a se nahrazuje vodíkem působením redukčně účinného kovu nebo amalgamu kovu v přítomnosti rozpouštědla poskytujícího protony. Vhodnými kovy jsou alkalické kovy, jako sodík nebo' draslík, kovy alkalických zemin, jako vápník nebo hořčík, nebo také zinek, cín nebo železo apod. nebo jejich amalgámy. Rozpouštědly poskytujícjmi protony jsou například voda, alkoholy, jako nižší alkanoly, například methanol nebo ethanol, organické nebo anorganické kyseliny, jako nižší alkankarboxylové kyseliny, například mravenčí nebo octová kyselina, nebo minerální kyseliny, jako chlorovodíková nebo sírová kyselina, nebo také hydroxidy alkalických kovů, jaka hydroxid sodný. Výhodným redukčním činidlem tohoto typu je zinek v přítomnosti octové nebo mravenčí kyseliny. Redukce se provádí v některém ze shora uvedených rozpouštědel, které poskytuje protony samotném nebo popřípadě za přídavku neutrálního organického rozpouštědla, jako halogenovaného uhlovodíku, jako methylenchloridu, etheru, jako tetrahydrofuranu nebo amidu, jako dimethylformamidu apod., za chlazení nebo zahřívání až na teplotu varu použitého rozpouštědla, výhodně asi při teplotě místnosti, tj. při asi 15 až 25 °C.Esterified hydroxy ^and R is replaced _by hydrogen by treatment with redox active metal or metal amalgam in the presence of a solvent providing protons. Suitable metals are alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, or also zinc, tin or iron and the like, or amalgams thereof. Solvents providing protons are, for example, water, alcohols, such as lower alkanols, for example methanol or ethanol, organic or inorganic acids, such as lower alkanecarboxylic acids, for example formic or acetic acid, or mineral acids, such as hydrochloric or sulfuric acid, or alkali metal hydroxides, yak sodium hydroxide. A preferred reducing agent of this type is zinc in the presence of acetic or formic acid. The reduction is carried out in one of the abovementioned solvents which gives the protons alone or optionally with the addition of a neutral organic solvent such as a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, an ether such as tetrahydrofuran or an amide such as dimethylformamide and the like under cooling or heating to the boiling point used. solvents, preferably at about room temperature, i.e. at about 15 to 25 ° C.

Aminoskupina R_o ^a se eliminuje působením diboranu v přítomnosti inertního rozpouštědla a nahradí se vodíkem. Vhodnými inertními rozpouštědly jsou například bezvodé ethery, jako diethylether, dimethylether ethylenglykolu, dioxan nebo zejména tetrahydrofuran. Reakce se provádí za slabého chlazení nebo za zahřívání, asi při 5 až 35 °C, výhodně při teplotě místnosti. ^And _the R group is eliminated by treatment with diborane in an inert solvent and replace with hydrogen. Suitable inert solvents are, for example, anhydrous ethers, such as diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, dioxane or, in particular, tetrahydrofuran. The reaction is carried out with slight cooling or with heating, at about 5 to 35 ° C, preferably at room temperature.

Dodatečné operace:Additional operations:

Získanou sloučeninu vzorce I lze přeměnit na jinou sloučeninu vzorce I, přičemž se zbytky R_b R2 nebo A převedou v rámci významu definovaném shora na jiné zbytky R_b R2 nebo A. To se týká především odštěpení krycích skupin Ri a Ra a krycích skupin ve zbytku A, avšak také dodatečné obměny zbytku A.The compound of formula I obtained can be converted to another compound of formula I by converting the radicals R _b R 2 or A as defined above into other radicals R _b R 2 or A. This applies in particular to the cleavage of the protecting groups R1 and Ra and the protecting groups in the residue. A, but also additional variations of the rest of A.

V získaných sloučeninách vzorce I, ve kterých jsou funkční skupiny chráněny, je možno tyto skupiny, například chráněné karboxylové skupiny, aminoskupiny, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny nebo/a sulfoskupiny, o sobě známým způsobem, jako solvolýzou, zejména hydrolýzou, alkoholýzou nebo acidolýzou, nebo redukcí, zejména hydrogenolýzou nebo chemickou redukcí, popřípadě současně nebo postupně uvolnit.In the compounds of formula I obtained in which the functional groups are protected, these groups, for example protected carboxyl, amino, hydroxy, mercapto and / or sulfo groups, may be known in a manner known per se, such as solvolysis, in particular hydrolysis, alcoholysis or acidolysis, or reduction , in particular by hydrogenolysis or chemical reduction, optionally simultaneously or gradually released.

Tak lze například terč. (nižší jalkoxykarbonylovou, polycykloalkoxykarbonylovou nebo difenylmethoxykarbonylovou skupinu působením vhodného kyselého činidla, jako kyseliny mravenčí nebo trifluoroctové, popřípadě za přídavku nukleofilní sloučeniny, jako fenolu, převést na volnou karboxylovou skupinu.Thus, for example, a target can be used. (converting a lower jalkoxycarbonyl, polycycloalkoxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl group by treatment with a suitable acidic reagent such as formic or trifluoroacetic acid, optionally with the addition of a nucleophilic compound such as phenol, to the free carboxyl group.

Popřípadě substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu lze například hydrogenolýzou působením vodíku v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako paládiového katalyzátoru, uvolnit.For example, an optionally substituted benzyloxycarbonyl group can be liberated by hydrogenolysis with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as a palladium catalyst.

Dále lze určitým způsobem substituované benzyloxykarbonylové skupiny, jako 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, převést na volnou karboxylovou skupinu také chemickou redukcí, například působením dithioničitanu alkalického kovu, například dithioničitanu sodného, nebo působením redukčně účinného kovu, například zinku, nebo soli kovu, jako soli chromnaté, například chloridu chromnatého, obvykle v přítomnosti činidla odevzdávajícího vodík, které společně s kovem umožňuje výrobu nascentního vodíku, jako kyseliny, především octové kyseliny, jakož i mravenčí kyseliny, nebo alkoholu, přičemž se výhodně přidává voda.Furthermore, certain substituted benzyloxycarbonyl groups, such as 4-nitrobenzyloxycarbonyl, can also be converted to the free carboxyl group by chemical reduction, for example by treatment with an alkali metal dithionite such as sodium dithionite, or by a reducing active metal such as zinc or a metal salt such as chromium, for example chromium chloride, usually in the presence of a hydrogen releasing agent, which together with the metal allows the production of a nascent hydrogen, such as an acid, in particular acetic acid, as well as formic acid, or an alcohol, preferably water.

Působením redukčně účinného kovu nebo soli kovu, jak je popsáno shora, lze také 2-halogen (nižší J alkoxykarbonylovou skupinu [popřípadě po přeměně 2-brom(nižšíJalkoxykarbonylové skupiny na 2-jod (nižší ]alkoxykarbonylovou skupinu] nebo acylmethoxykarbonylovou skupinu přeměnit na volnou karboxylovou skupinu, přičemž se aroylmethoxykarbonylová skupina popřípadě štěpí působením nukleofilního, výhodně solitvorného činidla, jako thiofenoxidu sodného nebo jodidu sodného. Polyhalogenaryloxykarbonylová skupina, jako penta216936 chlorfenyloxykarbonylová skupina, se za mírných bazických podmínek, jako působením zředěného roztoku hydroxidu sodného nebo organických bází v přítomnosti bází v přítomnosti vody, zmýdelňuje na volnou karboxylovou skupinu.The 2-halogen (lower J alkoxycarbonyl group [optionally after conversion of 2-bromo (lower alkoxycarbonyl group to 2-iodo (lower) alkoxycarbonyl group) or acylmethoxycarbonyl group) or acylmethoxycarbonyl group can also be converted to the free carboxyl group by the action of a reducing metal or metal salt as described above. The polyhalogenaryloxycarbonyl group, such as penta216936 chlorophenyloxycarbonyl, is treated under mild basic conditions, such as by the presence of a dilute solution of sodium hydroxide or an aqueous solution of sodium hydroxide or a sodium hydroxide solution. % of water, saponifies the free carboxyl group.

Karboxylová skupina, chráněná například silylací nebo stannylací, se může uvolnit obvyklým způsobem, například působením vody nebo alkoholu.The carboxyl group protected, for example, by silylation or stannylation, can be released in a conventional manner, for example by treatment with water or alcohol.

Chráněná aminoskupina se uvolňuje o sobě známým způsobem a vždy podle druhu krycí skupiny různě, například solvolýzou nebo redukcí. 2-Halogen (nižší Jalkoxykarbonylaminoskupina (popřípadě po přeměně 2-brom(nižší Jalkoxykarbonylové skupiny na 2-jod (nižší) alkoxykarbonylovou skupinu), acylmethoxykarbonylaminoskupina nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupina se může například působením vhodného chemického redukčního činidla, jako zinku v přítomnosti vodné octové kyseliny, aroylmethoxykarbonylaminoskupina také působením nukleofilního, výhodně solitvorného činidla, jako thiofenoxidu sodného, a 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupina také působením dithiničitanu alkalického kovu, například dithioničitanu sodného, difenylmethoxykarbonylaminoskupina, terč. (nižší) alkoxykarbonylaminoskupina nebo polycykloalkoxykarbonylaminoskupina působením například mravenčí kyseliny nebo trifluoroctové kyseliny, popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylaminoskupina, například hydrogenolýzou působením vodíku v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako paládiového katalyzátoru, triarylmethylová skupina například působením vodné minerální kyseliny, a aminoskupina cráněnhá organickou silylovou nebo stannylovou skupinou například hydrolýzou nebo alkoholýzou, a takto se uvolňují.The protected amino group is liberated in a manner known per se and depending on the type of the protecting group in various ways, for example by solvolysis or reduction. 2-Halogen (lower Jalkoxycarbonylamino) (optionally after conversion of 2-bromo (lower Jalkoxycarbonyl) to 2-iodo (lower) alkoxycarbonyl), acylmethoxycarbonylamino or 4-nitrobenzyloxycarbonylamino, for example, by treatment with a suitable acetic acid, aroylmethoxycarbonylamino also by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming agent, such as sodium thiophenoxide, and 4-nitrobenzyloxycarbonylamino also with alkali metal dithinite, for example sodium dithionite, diphenylmethoxycarbonylamino, tertiary (lower) alkoxycarbonylamino, tert. by hydrogenolysis with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium a triarylmethyl group, for example by treatment with an aqueous mineral acid, and an amino group protected by an organic silyl or stannyl group, for example, by hydrolysis or alcoholysis, and are thus released.

2-Halogenacetylovou skupinou, jako 2-chloracetylovou skupinou, chráněná aminoskupina se může uvolnit ze vzniklého kondenzačního produktu působením thiomočoviny v přítomnosti báze nebo působením thioxidu, jako thioxidu alkalického kovu thiomočoviny, a následující solvolýzou, jako alkoholýzou nebo hydrolýzou.A 2-haloacetyl group, such as a 2-chloroacetyl group, protected amino group can be released from the resulting condensation product by treatment with thiourea in the presence of a base or treatment with a thioxide such as thiourea alkali metal thioxide and subsequent solvolysis such as alcoholysis or hydrolysis.

Hydroxyskupina chráněná acylovou, silylovou nebo stannylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou a-fenyl( nižší jalkylovou skupinou se uvolňuje jako odpovídajícím způsobem chráněná aminoskupina. Hydroxyskupina chráněná 2-oxa- nebo 2-thiaalifatickým nebo -cykloalifatickým uhlovodíkovým zbytkem se uvolňuje acidolýzou.A hydroxy group protected by an acyl, silyl or stannyl group or an optionally substituted α-phenyl (lower alkyl group is liberated as a correspondingly protected amino group. A hydroxy group protected by a 2-oxa- or 2-thiaaliphatic or -cycloaliphatic hydrocarbon radical is released by acidolysis.

Chráněná sulfoskupina se uvolňuje analogicky jako chráněná karboxylová skupina.The protected sulfo group is released analogously to the protected carboxyl group.

Krycí skupiny se mohou volit tak, aby se mohly odštěpit všechny současně, například acidolyticky, jako působením trifluoroctové nebo mravenčí kyseliny, nebo redukčně, jako působením zinku a ledové kyseliny octové, nebo působením vodíku a hydrogenačního katalyzátoru, jako paládia na uhlí jako katalyzátoru.The capping groups may be selected such that they can all be removed simultaneously, for example, acidolytically, such as with trifluoroacetic or formic acid, or reductively, such as with zinc and glacial acetic acid, or with hydrogen and a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon as the catalyst.

Volbou vhodných reakčních podmínek se mohou krycí skupiny odštěpovat také selektivně. Tak například lze difenylmethoxykarbonylovou skupinu převést působením trifluoroctové kyseliny při teplotě 0°C na volnou karboxylovou skupinu, zatímco současně přítomná terc.butoxykarbonylaminoskupina se může převést na volnou aminoskupinu působením stejného činidla teprve při vyšší teplotě, například při teplotě místnosti a popřípadě také za delší reakční dobu.By selecting suitable reaction conditions, the capping groups can also be removed selectively. For example, a diphenylmethoxycarbonyl group can be converted to a free carboxyl group by treatment with trifluoroacetic acid at 0 [deg.] C., while the present tert-butoxycarbonylamino group can be converted to a free amino group by the same reagent only at a higher temperature, for example at room temperature. .

Popsané štěpící reakce se jinak provádějí za podmínek o sobě známých, popřípadě za chlazení nebo zahřívání, v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku.The described cleavage reactions are otherwise carried out under conditions known per se, optionally with cooling or heating, in a closed vessel and / or in an inert gas atmosphere, for example under a nitrogen atmosphere.

Převedení volné karboxylové skupiny v získané sloučenině vzorce I na esterifikovanou karboxylovou skupinu, která je štěpitelná za fyziologických podmínek, se provádí o sobě známými esterifikačními metodami, například tím, že se sloučenina vzorce I, v němž ostatní funkčí skupiny, jako amino-, hydroxy- nebo sulfoskupiny, jsou popřípadě přítomny v chráněné formě, nebo pokud jde o karboxylovou skupinu, která má být esterifikována, reaktivní funkční derivát této kyseliny, nebo jejich sůl uvádí v reakci s příslušným alkoholem nebo s jeho reaktivním funkčním derivátem, například s halogenidem, jako chloridem, a tím se esterifikuje.The conversion of the free carboxyl group in the compound of formula I obtained into an esterified carboxyl group which is cleavable under physiological conditions is carried out by per se known esterification methods, for example by carrying out a compound of formula I in which other functional groups such as amino, hydroxy- or sulfo groups are optionally present in protected form, or reactive with respect to the carboxyl group to be esterified, a reactive functional derivative of the acid, or a salt thereof, in reaction with the corresponding alcohol or reactive functional derivative thereof, for example a halide such as chloride and thereby esterifying.

V získané sloučenině vzorce I je možno hydoxymethylenovou skupinu A oxidovat na oxomethylenovou skupinu. Oxidace se může provádět popřípadě za ochrany volné aminoskupiny a karboxylové skupiny, o sobě známým způsobem, tj. způsobem známým pro oxidaci hydroxyskupin na oxoskupiny. Jako oxidační činidla přicházejí v úvahu oxidačně účinné kysličníky, jako kysličníky manganu, chrómu, dusíku nebo síry, jako kysličník manganičitý, kysličník chromový, například Jonesovo činidlo nebo kysličník chromový v přítomnosti octové kyseliny, kyseliny sírové nebo pyridinu, kysličník dusičitý, dimethylsulfoxid popřípadě v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu nebo kyslíku, a peroxidy, jako peroxid vodíku, kyseliny obsahující kyslík, jako manganistá kyselina, chromová kyselina nebo chlorná kyselina nebo jejích soli, jako manganistan draselný, dvojchroman sodný nebo draselný nebo chloran draselný.In the compound of formula I obtained, the hydroxymethylene group A can be oxidized to an oxomethylene group. The oxidation can optionally be carried out with the protection of the free amino and carboxyl groups in a manner known per se, i.e. in a manner known for the oxidation of hydroxy groups to oxo groups. Suitable oxidizing agents are oxidizing oxides, such as manganese, chromium, nitrogen or sulfur, such as manganese dioxide, chromium oxide, for example Jones reagent or chromium oxide in the presence of acetic acid, sulfuric acid or pyridine, nitrogen dioxide, dimethylsulfoxide optionally in the presence dicyclohexylcarbodiimide or oxygen; and peroxides, such as hydrogen peroxide, oxygen-containing acids, such as permanganic acid, chromic acid or hypochlorous acid, or salts thereof, such as potassium permanganate, sodium or potassium dichromate, or potassium chlorate.

Hydroxymethylenová skupina se může převést na oxomethylenovou skupinu také Oppernauerovou oxidací, tj. působením soli sféricky bráněného alkoholu, jako terc.butoxidu hlinitého nebo draselného, isopropoxidu nebo fenoxidu hlinitého nebo draselného v přítomnosti ketonu, jako acetonu, cyklohexanonu nebo fluorenonu. Další možnost převedení hydroxymethylenové skupiny naThe hydroxymethylene group can also be converted to the oxomethylene group by Oppernauer oxidation, i.e. by treatment with a salt of a spherically hindered alcohol such as aluminum or potassium tert-butoxide, isopropoxide or aluminum or potassium phenoxide in the presence of a ketone such as acetone, cyclohexanone or fluorenone. Another possibility is to convert the hydroxymethylene group to

21B936 oxomethylenovou skupinu spočívá v dehydrogenaci, například Raney-niklem.The 21B936 oxomethylene group consists of dehydrogenation, for example with Raney nickel.

Oxidace se vždy podle oxidačního činidla provádí ve vodě nebo v rozpouštědle, které popřípadě obsahuje vodu, při teplotách asi od 0 asi do 100 °C.Depending on the oxidizing agent, the oxidation is carried out in water or in a solvent which optionally contains water at temperatures from about 0 to about 100 ° C.

V získané sloučenině vzorce I, v němž A znamená oxomethylenovou skupinu, lze tuto skupinu, popřípadě za ochrany funkčních skupin, působením hydroxylaminu, O-chráněného nebo O-karbamoylovaného hydroxylaminu převést na hydroxyiminomethylenovou skupinu, ve které je hydroxyskupina přítomna v popřípadě chráněné nebo karbamoylované formě, popřípadě na methalxyiminomethylenovou skupinu.In the compound of formula (I) in which A is an oxomethylene group, this group can be converted, optionally with functional protection, by hydroxylamine, O-protected or O-carbamoylated hydroxylamine, to a hydroxyiminomethylene group in which the hydroxy group is present in optionally protected or carbamoylated form. , optionally to a methaloxyiminomethylene group.

Reakce oxomethylenové skupiny s hydroxylaminovým derivátem se provádí obvyklým způsobem, například tím, že se obě reakční složky nechají reagovat v rozpouštědle, jako je voda, nebo v organickém rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol, při mírně zvýšené nebo snížené teplotě, popřípadě v atmosféře inertního plynu, jako v atmosféře dusíku. Hydroxylaminderivát je možno, také in sítu, uvolnit z některé z jeho solí, například z hydrohalogenidu, jako hydrochloridu, působením anorganické báze, jako hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, nebo organické báze, jako terč.aminu, například tri(nižší jalkylaminu, jako triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu, nebo heterocyklické terciární báze, jako pyridinu.The reaction of the oxomethylene group with the hydroxylamine derivative is carried out in a conventional manner, for example by reacting both reactants in a solvent such as water or in an organic solvent such as an alcohol such as methanol at a slightly elevated or reduced temperature or atmosphere inert gas, such as under a nitrogen atmosphere. The hydroxylamine derivative can also be released in situ from one of its salts, for example a hydrohalide such as hydrochloride, by treatment with an inorganic base such as an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or an organic base such as a tertiary amine such as tri (lower jalkylamine, such as triethylamine or ethyldiisopropylamine, or a heterocyclic tertiary base such as pyridine.

V získané sloučenině vzorce I, v němž A znamená methylenovou skupinu, lze tuto methylenovou skupinu převést na hydroxyiminoskupinu, například analogicky jako je to popsáno v belgickém patentovém spisu č. 855 953, nitrosací, přičemž se hydroxyskupina poté, popřípadě, o sobě známým způsobem chrání, karbamoyluje nebo se methylací může převést na methoxyskupinu. Dále lze methylenovou skupinu A sulfonovat na sulfomethylenovou skupinu, například působením komplexu kysličníku sírového a dioxanu, například analogicky podle DOS číslo 2 638 028.In the compound of formula I in which A is a methylene group, the methylene group can be converted to a hydroxyimino group, for example analogously to Belgian patent specification 855 953, by nitrosation, whereby the hydroxy group is then optionally protected in a manner known per se , carbamoylated, or by methylation can be converted to a methoxy group. Furthermore, the methylene group A can be sulfonated to a sulfomethylene group, for example by treatment with sulfur trioxide-dioxane complex, for example analogously to DOS No. 2,638,028.

Soli sloučenin vzorce I se mohou vyrábět o sobě známým způsobem. Tak je možno sloučeniny vzorce I s kyselými skupinami převést na soli působením sloučenin kovů. jako solí kovů vhodných karboxylových kyselin, například sodné soli a-ethylkapronové kyseliny, nebo hydrogen uhličitanu sodného, nebo působením amoniaku nebo vhodného organického aminu, přičemž se používá výhodně stechiometrického množství nebo pouze malého nadbytku solitvorného činidla. Adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami se získají obvyklým způsobem, například reakcí s kyselinou nebo s vhodným iontoměničem (aněxemj. Vnitřní soli sloučenin vzorce I, které obsahují volnou karboxylovou skupinu, se mohou tvořit například neutralizací solí, jako adičních solí s kyselinami, na isoelektrický bod, například působením slabých bází, nebo působením kapalných iontoměničů.Salts of the compounds of formula I can be prepared in a manner known per se. Thus, compounds of formula I with acidic groups can be converted into salts by treatment with metal compounds. as metal salts of suitable carboxylic acids, for example sodium α-ethyl caproic acid or sodium hydrogen carbonate, or by treatment with ammonia or a suitable organic amine, preferably with a stoichiometric amount or only a small excess of the salt-forming agent. Acid addition salts of compounds of formula I are obtained in a conventional manner, for example by reaction with an acid or with a suitable ion exchanger (an anx.). Inner salts of compounds of formula I containing a free carboxyl group can be formed by neutralizing salts such as acid addition salts to isoelectric point, for example by the action of weak bases or by the action of liquid ion exchangers.

Tyto postupy zahrnují také takové formy provedení, při nichž se používá jako výchozích látek sloučenin, které byly získány jako meziprodukty, a provedou se chybějící stupně postupu s těmito sloučeninami, nebo se postup na libovolném stupni přeruší. Dále se mohou výchozí látky používat ve formě derivátů nebo se mohou tvořit in sítu, popřípadě za reakčních podmínek.These processes also include embodiments in which the compounds obtained as intermediates are used as starting materials and the missing process steps are carried out with these compounds or the process is interrupted at any stage. Furthermore, the starting materials can be used in the form of derivatives or can be formed in situ, optionally under reaction conditions.

Výchozí látky vzoce IX se mohou vyrábět acylací sloučenin obecného vzorce II,The starting materials of formula IX can be prepared by acylating compounds of formula II,

(IÍJ v němž aminoskupina je popřípadě substituována skupinou dovolující acylací aWherein the amino group is optionally substituted by an acylating group and a

R_o ^a, R2 a R5 mají význam uvedený pod vzorcem I, působením acylačního činidla zavádějícího acylový zbytek karboxylové kyseliny obecného vzorce III, _O ^and R, R2 and R5 have the meanings given under formula I, with an acylating agent introducing the acyl radical of a carboxylic acid of formula III,

a~cooh (lil) v němž (Ri a A mají význam uvedený pod vzorcem I a v němž popřípadě přítomné funkční skupiny jsou přítomny v chráněné formě.and - cooh (III) wherein (R 1 and A are as defined in formula I) and wherein optionally present functional groups are present in protected form.

Popřípadě přítomnými, aminoskupinu substitujícími a její acylací dovolujícími zbytky ve výchozí látce vzorce II jsou například organické silylové nebo stannylové skupiny, dále také ylidenové skupiny, které společně s aminoskupinou tvoří Schiffovu bázi.Optionally present amino-substituting and acylating-permitting residues in the starting material of formula II are, for example, organic silyl or stannyl groups, as well as ylidene groups which together with the amino group form a Schiff base.

Uvedené organické silylové nebo stannylové skupiny jsou například stejné jako ty, které s 4-karboxyskupinou na cefemovém kruhu umožňují tvorbu chráněné karboxylové skupiny. Při silylaci nebo stannylaci karboxyskupiny ve výchozí látce vzorce II se může při použití nadbytku silylačního nebo stannylačního činidla rovněž silylovat nebo stannylovat aminoskupina.Said organic silyl or stannyl groups are, for example, the same as those which, with the 4-carboxy group on the cephem ring, allow the formation of a protected carboxyl group. When silylating or stannylating a carboxy group in the starting material of formula II, an amino group can also be silylated or stannylated using an excess of a silylating or stannylating agent.

Uvedenými ylidenovými skupinami jsou především arylmethylenové skupiny, ve kterých je arylem zejména karbocyklický, především monocyklický arylový zbytek, například popřípadě jako nitroskupinou neboSaid ylidene groups are in particular arylmethylene groups in which the aryl is in particular a carbocyclic, in particular a monocyclic aryl radical, for example optionally as a nitro group or

218936 hydroxyskupinou substituovaný fenylenový zbytek.218936 hydroxy substituted phenylene residue.

Takovými arylmethylenovými skupinami jisou například benzyliden, 2-hydroxybenzyliden nebo 4-nitrobenzyliden, dále popřípadě například karboxyskupinou substituovaný oxacykloalkyliden, například karboxy-2-oxacyklohSxyliden.Such arylmethylene groups are, for example, benzylidene, 2-hydroxybenzylidene or 4-nitrobenzylidene, further optionally for example carboxy-substituted oxacycloalkylidene, for example carboxy-2-oxacyclohexylidene.

Acylačními činidly zavádějícími acylový zbytek karboxylové kyseliny vzorce III jsou například samotná karboxylová kyselina nebo její reaktivní funkční deriváty.Acylating agents introducing an acyl radical of a carboxylic acid of formula III are, for example, the carboxylic acid itself or its reactive functional derivatives.

Jestliže se jako acylační činidla používá volné kyseliny vzorce III, ve které jsou všechny funkční skupiny kromě reagující karboxylové skupiny chráněny, používá se obvykle vhodných kondenzačních činidel, jako karbodiimidů, například Ν,Ν’-diethyl-, Ν,Ν’-dipropyl-, Ν,Ν’-diisopropyl-, N,N’-dicyklohexyl- nebo N-ethyl-N’-3-dimethylaminonopropylkarbodiimidu, vhodných karbonylových sloučenin, například karbonyldiimidazolu nebo isoxazolinových solí, například N-ethyl-5-fenylisoxazolinium-3’-sulfonátu a N-terc.butyl-5-methylisoxazoliniumperchlorátu, nebo acylaminoderivátu, například 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu.When the free acids of formula III are used as acylating agents in which all functional groups except the reacting carboxyl group are protected, suitable condensing agents such as carbodiimides, for example Ν, Ν'-diethyl-, Ν, Ν'-dipropyl-, Ν, Ν'-diisopropyl-, N, N'-dicyclohexyl- or N-ethyl-N'-3-dimethylaminonopropylcarbodiimide, suitable carbonyl compounds, for example carbonyldiimidazole or isoxazoline salts, for example N-ethyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonate and N-tert-butyl-5-methylisoxazolinium perchlorate, or an acylamino derivative, for example 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline.

Kondenzační reakce se provádí výhodně v bezvodém reakčním prostředí, výhodně v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla, například methylenchloridu, dimethylformamidu, acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu, popřípadě, nebo pokud je to nutné, za chlazení zahřívá nebo/a v atmosféře inertního plynu.The condensation reaction is preferably carried out in an anhydrous reaction medium, preferably in the presence of a solvent or diluent, for example methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile or tetrahydrofuran, optionally or, if necessary, heated with cooling and / or an inert gas atmosphere.

Reaktivním, tj. amid tvořícím, popř. ester tvořícím, funkčním derivátem kyseliny vzorce III, v němž jsou všechny funkční skupiny kromě reagujícího zbytku kyseliny chráněny, popřípadě mohou být chráněny, je především anhydrid takové kyseliny, včetně a výhodně smíšený anhydrid, avšak také vnitřní anhydrid, tj. odpovídající keten. Smíšenými anhydridy jsou například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako s halogenovodíkovými kyselinami, tj. odpovídající halogenidy kyseliny, například chloridy nebo bromidy kyseliny, dále s azidovodíkovou kyselinou, tj. odpovídající azidy kyseliny, s kyselinami obsahujícími fosfor, například s fosforečnou nebo fosforitou kyselinou, nebo s kyselinou obsahující síru, například se sírovou kyselinou, nebo s kyanovodíkovou kyselinou.Reactive, i. E. the ester-forming, functional derivative of the acid of formula III in which all functional groups except the reacting acid moiety is protected or can be protected is primarily the anhydride of such an acid, including and preferably a mixed anhydride but also an internal anhydride, i.e. the corresponding ketene. Mixed anhydrides are, for example, anhydrides with inorganic acids, such as hydrohalic acids, i.e. corresponding acid halides, for example acid chlorides or bromides, further with azidic acid, i.e. corresponding acid azides, with phosphorus-containing acids, for example phosphoric or phosphorous acid, or with a sulfur-containing acid, for example with sulfuric acid, or with hydrocyanic acid.

Dalšími smíšenými anhydridy jsou například anhydridy s organickými karboxylovými kyselinami jako v popřípadě, například halogenem, jako fluorem nebo chlorem, substituovanými nižšími alkankarboxylovými kyselinami, například s pivalovou nebo trichloroctovou kyselinou, nebo s poloestery, zejména s nižšími alkylpoloestery kyseliny uhličité, jako s ethyl- nebo isobutylpoloesterem kyseliny uhličité, nebo· s organickými, zejména alifatickými nebo aromatickými sulfonovými kyselinami, napří18 klad s p-toluensulfonovou kyselinou. Od kyseliny vzorce III, znamená-li A hydroxymethylenovou skupinu, je možno používat také smíšený vnitřní anhydrid s poloesterem kyseliny uhličité oř-hydroxyskupiny.Further mixed anhydrides are, for example, anhydrides with organic carboxylic acids as optionally, for example halogen, such as fluorine or chlorine, substituted with lower alkanecarboxylic acids, for example with pivalic or trichloroacetic acid, or with semi-esters, especially lower alkylpoloesters of carbonic acid such as ethyl or isobutylpolester of carbonic acid, or with organic, in particular aliphatic or aromatic sulfonic acids, for example with p-toluenesulfonic acid. In addition to the acid of formula III, when A is a hydroxymethylene group, it is also possible to use a mixed internal anhydride with a semi-ester of a carbonic acid hydroxyl group.

Dalšími reaktivními deriváty kyseliny vzorce III jsou aktivované estery, jako estery s vinylovanými alkoholy (tj. s enolyj, jako vinylovanými nižšími alkenoly, nebo arylestery, jako 4-nitrofenyl- nebo 2,4-dinitrofenylestery, heteroaromatické estery, jako benztriazol-, například 1-benztriazolestery, nebo diacyliminoestery, jako sukcinylimino- nebo ftalyliminoestery.Other reactive derivatives of the acid of formula (III) are activated esters, such as esters with vinyl alcohols (i.e., enols, such as vinyl lower alkenols, or aryl esters, such as 4-nitrophenyl or 2,4-dinitrophenyl esters, heteroaromatic esters such as benztriazole, e.g. benzotriazol esters or diacylimino esters such as succinylimino or phthalylimino esters.

Acylace s derivátem kyseliny, jako s anhydridem, zejména s halogenidem kyseliny, se provádí výhodně v přítomnosti činidla vážícího kyselinu, například organické báze, jako organického aminu, například terciárního aminu, jako tri (nižší Jalkylaminu, například trimethylaminu, triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu, nebo N,N-di(nižšíJalkylanilinu, například N,N-dimethylanilinu, nebo cyklického terciárního aminu, jako N-(nižší Jalkylovaného morfolinu, jako N-methylmorfolinu, nebo báze pyridinového typu, jako například pyridinu, anorganické báze, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo oxiranu, například nižšího 1,2-alkylenoxidu, jako ethylenoxidu nebo propylenoxidu.The acylation with an acid derivative, such as an anhydride, in particular an acid halide, is preferably carried out in the presence of an acid binding agent, for example an organic base such as an organic amine, for example a tertiary amine, such as tri (lower Jalkylamine, for example trimethylamine, triethylamine or ethyldiisopropylamine); , N-di (lower alkylaniline, for example N, N-dimethylaniline, or a cyclic tertiary amine such as N- (lower alkylated morpholine, such as N-methylmorpholine, or pyridine type bases, such as pyridine), inorganic bases such as hydroxide, carbonate or bicarbonate an alkali metal or an alkaline earth metal such as sodium, potassium or calcium carbonate or bicarbonate, or an oxirane such as a lower 1,2-alkylene oxide such as ethylene oxide or propylene oxide.

Shora uvedené acylace se provádějí výhodně v inertním, výhodně v bezvodém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v amidu karboxylové kyseliny, jako ve formamidu, například dimethylformamidu, halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu, tetrachlormethanu nebo chlorbenzenu, ketonu, například acetonu, v esteru, například v ethylacetátu, nebo v nitrilu, například v acetonitrilu, nebo v jejich směsích, při teplotě místnosti, popřípadě při snížené nebo zvýšené teplotě, například asi při —40 až asi 100 °C, výhodně při —10 až +40 °C, a/nebo v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku.The above acylations are preferably carried out in an inert, preferably anhydrous solvent or solvent mixture, for example a carboxylic acid amide, such as a formamide, for example dimethylformamide, a halogenated hydrocarbon, for example methylene chloride, carbon tetrachloride or chlorobenzene, a ketone, for example acetone. in ethyl acetate, or in a nitrile, for example acetonitrile, or mixtures thereof, at room temperature, optionally at a reduced or elevated temperature, for example at about -40 to about 100 ° C, preferably at -10 to +40 ° C, and / or or in an inert gas atmosphere, for example under a nitrogen atmosphere.

V kyselině vzorce III nebo v jejím kyselinovém derivátu, které jsou určeny k acylaci, může být chráněná aminoskupina přítomná také v iontové formě, tj. výchozí látka vzorce III se může používat ve formě adiční soli s kyselinou, výhodně se silnou organickou kyselinou, jako halogenovou kyselinou, například chlorovodíkovou kyselinou nebo sírovou kyselinou.In the acid of formula III or its acid derivative to be acylated, the protected amino group may also be present in ionic form, i.e. the starting material of formula III may be used in the form of an acid addition salt, preferably a strong organic acid such as a halogen an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid.

Dále je možno derivát kyseliny, pokud je to žádoucí, tvořit in šitu. Tak se získá například smíšený anhydrid reakcí kyseliny vzorce III, s příslušně chráněnými funkčními skupinami, nebo její vhodné soli, jako soli amonné, například s organickým aminem, jako s 4-methylmorfolinem, nebo soli kovu, například alkalického kovu, s vhod216936 ným derivátem kyseliny, jako s příslušným halogenidem kyseliny, popřípadě substituované nižší alkankarboxylové kyseliny, například s trichloracetylchloridem, nebo s poloesterem polohalogenidu kyseliny uhličité, například s ethylesterem nebo isobutylesterem kyseliny chlormravenčí, a takto získaný smíšený anhydrid se používá bez izolace.Further, the acid derivative may, if desired, be formed in situ. Thus, for example, a mixed anhydride is obtained by reacting an acid of formula III with appropriately protected functional groups, or a suitable salt thereof, such as an ammonium salt, for example an organic amine, such as 4-methylmorpholine, or a metal salt, for example an alkali metal. such as the corresponding acid halide, optionally substituted lower alkanecarboxylic acid, for example trichloroacetyl chloride, or a semi-ester of a carbonic acid halide halide, for example ethyl or isobutyl chloroformate, and the mixed anhydride thus obtained is used without isolation.

Další možnosti výroby takovýchto sloučenin spočívají ve výměně skupiny R_o ^a za jinou skupinu R_o ^a, například ve výměně p-toluensulfonylofxyskupiny aminoskupinou (viz americký patentový spis 4 065 618).Other possibilities for the preparation of such compounds include the exchange of the group R _o ^and the other group R _o ^and , for example, the exchange of the p-toluenesulfonyl-oxy group with an amino group (see U.S. Pat. No. 4,065,618).

Výchozí sloučeniny vzorce III jsou známé například z belgických patentových spisů 852 971 a 853 545, dále z DOS 2 556 736 a 2 638 028.The starting compounds of the formula III are known, for example, from Belgian patents 852 971 and 853 545, as well as from DOS 2 556 736 and 2 638 028.

Farmakologicky použitelné sloučeniny podle vynálezu se mohou používat například k výrobě farmaceutických přípravků, které obsahují účinné množství aktivní látky společně nebo ve směsi s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými farmaceutickými použitelnými nosiči a které jsou vhodné k enterální nebo parenterální aplikaci.The pharmacologically usable compounds of the invention can be used, for example, for the manufacture of pharmaceutical compositions which contain an effective amount of the active ingredient together or in admixture with inorganic or organic, solid or liquid pharmaceutically acceptable carriers and which are suitable for enteral or parenteral administration.

K enterální aplikaci se používá tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například s laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitem, celulózou nebo/a glycinem, a s lubrikačními látkami, například s křemelinou, mastkem, stearovou kyselinou nebo s jejími solemi, jako je hořečnatá nebo vápenatá sůl stearové kyseliny, nebo/a s polyethylenglykolem.For enteral administration, tablets or gelatin capsules are used which contain the active ingredient together with diluents, for example lactose, dextrose, sucrose, mannitol, cellulose and / or glycine, and lubricating agents, for example kieselguhr, talc, stearic acid or salts thereof. , such as the magnesium or calcium salt of stearic acid, and / or polyethylene glycol.

Tablety obsahují rovněž pojidla, např. křemičitan hořečnatohlinitý, škroby, jako kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo marantový škrob, želatinu, tragant, methylcelulózu, nafcriumkarboxymethylcelulózu nebo/a polyvinylpyrrolidon, a popřípadě látky umožňující rozpad tablet, jako jsou například škroby, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako alginát sodný, nebo/a šumivé směsi nebo adsorpční činidla, barviva, chuťové přísady a sladidla. Čípky jsou představovány především emulzemi nebo suspenzemi tuků.The tablets also contain binding agents, e.g., magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or marzipan starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, naphthalcarboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and optionally tablet disintegrating agents such as starches, agar, alginic acid. or a salt thereof, such as sodium alginate, and / or effervescent mixtures or adsorbents, colorants, flavors and sweeteners. Suppositories are mainly emulsions or fat suspensions.

Farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu se používají výhodně ve formě injekce, například intravenózně nebo subkutánně, aplikovatelných přípravků nebo ve formě infúzních roztoků. Takovýmito roztoky jsou výhodně isotonická vodné roztoky nebo suspenze, přičemž se tyto prostředky mohou vyrábět před upotřebením například z lyofilizovaných přípravků, které obsahují účinnou látku samotnou nebo společně s nosnou látkou, například s mannitem.The pharmacologically active compounds according to the invention are preferably used in the form of injections, for example intravenously or subcutaneously, of administration preparations or of infusion solutions. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, which compositions may be prepared prior to use from, for example, lyophilized preparations which contain the active ingredient alone or together with a carrier, for example mannitol.

Farmaceutické přípravky se mohou sterilovat nebo/a obsahují pomocné látky, například látky konzervační, stabilizátory, smáčedla neibo/a eimiulgátory, pomocná rozpouštědla, soli k regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry. Farmaceutické přípravky, které, mohou pokud je to žádoucí, obsahovat další farmakologicky cenné látky, se vyrábějí o sobě známým způsobem, například běžnými mísícími, rozpouštěcími nebo lyofizačními postupy a obsahují asi 0,1 až 100 %, zejména asi 1 až asi 50 % účinné látky, lyofilizáty až 100 % účinné látky. V závislosti na druhu infekce, stavu infikovaného organismu se používá denních dávek asi od 0,5 g až asi do 5 g s. c. k ošetřování teplokrevných o hmotnosti asi 70 kg.The pharmaceutical preparations may be sterilized and / or contain adjuvants, for example preservatives, stabilizers, non-humectants and emulsifiers, co-solvents, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. Pharmaceutical compositions which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances are prepared in a manner known per se, for example by conventional mixing, dissolving or lyophilizing processes, and contain about 0.1 to 100%, in particular about 1 to about 50% effective. lyophilisates up to 100% of active substance. Depending on the type of infection, the condition of the infected organism, daily dosages of about 0.5 g to about 5 g s are used. For treating warm-blooded bodies weighing about 70 kg.

Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.The following examples serve to illustrate the invention. Temperatures are given in degrees Celsius.

Hodnoty R_f pro chromatografii na tenké vrstvě: _Rf value on thin layer chromatography:

DS: chromatografie na tenké vrstvě hotových silikagelových desek SL 254 (výrobek firmy Antec, Birsfeldenj.DS: thin layer chromatography of finished SL 254 silica gel plates (manufactured by Antec, Birsfeldenj.

Rozpouštědlové systémy, kterých bylo používáno, mají následující složení:The solvent systems used have the following composition:

A:AND:

směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody (67 : 10 : 28),a mixture of n-butanol, glacial acetic acid and water (67: 10: 28),

67:67:

směs n-butanolu, ethanolu a vody (40 : 10 :50] (horní fáze),n-butanol / ethanol / water (40:10:50) (upper phase)

101:101:

směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody (38:24:8:30),a mixture of n-butanol, pyridine, glacial acetic acid and water (38: 24: 8: 30),

101 A:101 A:

směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody (42:24:4:30).a mixture of n-butanol, pyridine, glacial acetic acid and water (42: 24: 4: 30).

V derivátech aminothiazol-2-methoxyiminooctové kyseliny má 2-methoxyiminoskupina syn-konfiguraci.In aminothiazole-2-methoxyiminoacetic acid derivatives, the 2-methoxyimino group has a syn configuration.

Přiklad 1Example 1

K 1,3 g difenylmethylesteru 7_iS^,-[2-(2-amino-4-thiazolyl j -2-hydroxyiminoacetamido ] -3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 26 ml 90% kyseliny mravenčí se přidá 2,6 g práškového zinku a reakční směs se mícháTo 1.3 g of diphenylmethyl 7 _and ^S - [2- (2-amino-4-thiazolyl j -2-hydroxyiminoacetamido] -3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid in 26 ml of 90% formic acid is added 2.6 g of zinc powder and the reaction mixture is stirred

1,5 hodiny při teplotě 0⁰ a jednu hodinu při teplotě místnosti. Nerozpuštěné podíly se odfiltrují, provede se promytí 50% mravenčí kyselinou a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme vodou, hodnota pH se přídavkem 1N roztoku hydroxidu sodného upraví na 7,5, nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se čistí na Amberlitu XAD-2, Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují sodnou sůl 7/S-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2raminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny, se spojí a lyofilizují.1.5 hours at ⁰ and one hour at room temperature. The insolubles were filtered off, washed with 50% formic acid and the filtrate evaporated in vacuo. The residue is taken up in water, the pH is adjusted to 7.5 by the addition of 1N sodium hydroxide solution, the insoluble matter is filtered off and the filtrate is purified on Amberlite XAD-2, TLC fractions containing sodium 7 / S- [2]. - (2-Aminothiazol-4-yl) -2-aminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid was combined and lyophilized.

DS: hodnota R_f ~ 0,12 (rozpouštědlový systém:DS: _Rf ~ 0.12 (solvent system:

směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody 67 : 10 : 22);mixture of n-butanol, glacial acetic acid and water 67: 10: 22);

UV spektrum (voda]:UV spectrum (water):

Amax~250 nm (¢ = 12 200).Amax ~ 250 nm (¢ = 12,200).

Výchozí látka se může získat následujícím způsobem:The starting material can be obtained as follows:

bj K roztoku 1,08 ml diketonu v 5 ml methylenchloridu se při teplotě —25 ⁰ přidá roztok 0,73 ml bromu v 5 ml methylenchloridu a reakční směs se dále míchá 30 minut při teplotě —25 °. Reakční směs se poté během 20 minut přikape k roztoku 4,74 g difenylmethylesteru 7(3-amino-3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, v 1,15 ml pyridinu a 30 ml methylenchloridu, ochlazenému na stejnou teplotu, načež se reakční směs dále míchá 30 minut při teplotě —25 °. Po přidání ethylacetátu se organická fáze postupně promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 150 g silikagelu. Za použití směsi toluenu a ethylacetátu (9:1) se získá difenylmethylester 7,3- (4-bromacetoacetamido) -3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě nažloutlé pěny.bj To a solution of 1.08 ml of the diketone in 5 ml of methylene chloride at -25 ⁰ was added a solution of 0.73 ml of bromine in 5 ml of methylene chloride and the reaction mixture was further stirred for 30 minutes at -25 °. The reaction mixture was then added dropwise over 20 minutes to a solution of 4.74 g of 7 (3-amino-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester) in 1.15 ml of pyridine and 30 ml of methylene chloride cooled to the same temperature. The reaction mixture is then stirred for 30 minutes at -25 DEG C. After the addition of ethyl acetate, the organic phase is washed successively with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 150 g of silica gel, using toluene / ethyl acetate (9: 1) to give 7,3- (4-bromo-acetoacetamido) -3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester as a yellowish foam.

DS: hodnota R_f ~ 0,50 (rozpouštědlový systém:DS: _Rf value ~ 0.50 (solvent system:

směs toluenu a ethylacetátu 1:1);toluene / ethyl acetate 1: 1);

IČ spektrum (v methylenchloridu):IR spectrum (in methylene chloride):

absorpční pásy při 3400, 3320, 1790, 1726, 1686, 1621, 1520 cm-f.absorption bands at 3400, 3320, 1790, 1726, 1686, 1621, 1520 cm -1.

c) K roztoku 2,82 g difenylmethylesteruc) To a solution of 2.82 g of diphenylmethyl ester

7/3-( 4-bromacetoacetamido)-3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 27 ml ledové kyseliny octové se při teplotě 15⁰ přikape roztok 380 mg dusitanu sodného ve 4 ml vody a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije na 100 ml ledem chlazeného, nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a provede se extrakce etylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se digeruje směsí diethylesteru a hexanu (2 : 1), produkt se odfiltruje a vysuší se. Získá se difenylmethylester 7(3- (4-brom-2-hydroxyiminoacetoacetamido j -3-chlor-3-cef em-4-karboxylové kyseliny o hodnotě R_f = 0,55 (za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí toluenu a ethylacetátu 1:3);7 / 3- (4-bromoacetoacetamido) -3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid in 27 ml of glacial acetic acid is added dropwise at 15 ^{° a} solution of 380 mg of sodium nitrite in 4 ml of water and the reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was poured onto 100 ml of ice-cooled, saturated aqueous sodium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was digested with diethyl ester / hexane (2: 1), the product was filtered off and dried. Give diphenylmethyl 7- (3- (4-bromo-2-hydroxyiminoacetoacetamido j -3-chloro-3-cephem-4-carboxylate, R _f value = 0.55 (using a solvent system toluene: ethyl acetate 1: 3);

IČ spektrum (v methylenchloridu): absorpční pásy při 3250 (široký), 1795, 1724 (rameno), 1712, 1640, 1540 cm-¹.IR spectrum (methylene chloride): characteristic absorption bands at 3250 (broad), 1795, 1724 (shoulder), 1712, 1640, 1540 ^cm-first

d) K roztoku 2,45 g difenylmethylesterud) To a solution of 2.45 g of diphenylmethyl ester

7(3- (4-br om-2-hydroxyiminoacetoacetamido) -3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 25 ml dioxanu se přidá roztok 0,37 g thiomočoviny ve 4 ml vody a směs se míchá minut při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá ethylacetát, postupně se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se dvakrát přesráží ze směsi acetonu a etheru. Získá se difenylmethylester 7(3-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-hydr oxyiminoacetamido ] -3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě světle žlutého prášku o hodnotě R_f —0,6 (rozpouštědlový systém 52 A).7 (3- (4-bromo-2-hydroxyiminoacetoacetamido) -3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid in 25 ml dioxane) was added a solution of 0.37 g thiourea in 4 ml water and the mixture was stirred at room temperature for 1 minute Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo, and the residue was precipitated twice from acetone / ether to give diphenylmethyl ester 7 (3- [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid in the form of a pale yellow powder, Rf ₌ 0.6 (52 A solvent system) .

UV spektrum (v ethanoluj: λ_1ΜΧ = 250 nm (s = 12 500);UV spectrum (in ethanol: λ ₁ = 250 nm (s = 12 500);

IČ spektrum (v nujolu):IR spectrum (in nujol):

charakteristické absorpční pásy při 3450, 1790, 1725, 1680, 1642, 1610, 1535 cm-¹.characteristic absorption bands at 3450, 1790, 1725, 1680, 1642, 1610, 1535 ^cm-first

Příklad 2Example 2

1,7 g difenylmethylesteru 7(3-[2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido ] -3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 24 ml směsi methylenchloridu a ledové kyseliny octové (2:1) se při teplotě 40° prudce míchá s1.7 g of diphenylmethyl 7 (3- [2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl ester in 24 ml of a 2: 1 mixture of methylene chloride and glacial acetic acid is vigorously stirred at 40 °

6,4 g aktivovaného práškového zinku po dobu 1½ hodiny a pod atmosférou dusíku. Potom se práškový zinek odfiltruje přes křemelinu, promyje se methylenchloridem a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme ethylacetátem a dvakrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získá se surový difenylmethylester 7(3- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) acetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, který se dále používá bez dalšího čištění. Získaný surový ester, rozpuštěný v 10 ml methylenchloridu, se spolu s 0,35 ml anisolu a 2 ml triflouroctové kyseliny míchá 30 minut na ledové lázni, přidá se 100 inl studeného toulenu a reakční směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s etherem a produkt se odfiltruje. Získaný triufluoracetát se vyjme malým množstvím methanolu a k roztoku se přidá roztok ethylhexoxidu sodného v methanolu. K dokončení vysrážení sodné soli se přidá ether, směs se míchá 1 hodinu za chlazení ledem, zfiltruje se a produkt se vysuší. Získá se sodná sůl 7(3j[2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny.6.4 g of activated zinc powder for 1½ hour under a nitrogen atmosphere. The zinc powder was then filtered through diatomaceous earth, washed with methylene chloride and the filtrate was evaporated. The residue was taken up in ethyl acetate and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution. The ethyl acetate phase was dried over sodium sulfate and evaporated. This gives crude diphenylmethyl 7 (3- [2- (2-amino-4-thiazolyl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester which is used further without further purification to give the crude ester, dissolved in 10 mL of methylene chloride, with anisole (0.35 ml) and trifluoroacetic acid (2 ml) was stirred for 30 minutes in an ice bath, cold toluene (100 ml) was added and the reaction mixture was evaporated in vacuo, digested with ether and filtered to remove the triufluoroacetate. A solution of sodium ethylhexoxide in methanol was added to the solution, ether was added to complete the precipitation of the sodium salt, the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling, filtered and the product was dried to give sodium salt 7 (3j [2- (2-aminothiazole). -4-yl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid.

DS: hodnota R_f ~ 0,05 (rozpouštědlový systém: 52A)DS: _Rf ~ 0.05 (solvent system: 52A)

Výchozí látka se může získat následujícím způsobem:The starting material can be obtained as follows:

b) K roztoku 2,85 g difenylmethylesteru 7(3- (4-bromacetoacetamido j -3-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 30 ml dioxanu se přidá roztok 0,42 g thiomočoviny v ml vody a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zředí ethylacetátem, postupně se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 50 g silikagelu. Směsí toluenu a ethylacetátu [1:1] se vymývá difenylmethylester 7j3-[2-(2-amino-4-thiazolyl) acetamido ] -3-chlor-3-cef em-4-karboxylové kyseliny. Surový produkt se ještě digeruje diethyletherem.b) To a solution of 2.85 g of 7 (3- (4-bromoacetoacetamido) -3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 30 ml of dioxane) was added a solution of 0.42 g of thiourea in ml of water, and The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate, washed successively with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, and evaporated in vacuo, and the residue was chromatographed on 50 g of silica gel. of toluene and ethyl acetate [1: 1] is eluted with 7β- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -acetamido] -3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester The crude product is further digested with diethyl ether.

DS: R_f~0,35 (ethylacetát);DS: R _f ~ 0.35 (ethyl acetate);

UV spektrum (v ethanolu):UV spectrum (in ethanol):

A_max = 255 nm (ε = 10 100);Λ _max = 255 nm (ε = 10,100);

IČ spektrum ( v methylenchloridu):IR spectrum (in methylene chloride):

absopčuní pásy při 3490, 3395, 1790, 1728, 1685, 1640, 1605, 1515 cmd.Absorbent belts at 3490, 3395, 1790, 1728, 1685, 1640, 1605, 1515 cmd.

Příklad 3Example 3

Analogicky jako ve shora uvedených příkladech se mohou za použití odpovídajících výchozích látek vyrobit následující sloučeniny:In analogy to the above examples, the following compounds can be prepared using the corresponding starting materials:

aj difenylmethylester 7/?-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny,N - [2- (2-chloroacetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester,

DS: R_f ~ 0,57(ethylacetátj,DS: R _f ~ 0.57 (ethylacetátj,

IČ spektrum (methylenchlorid j:IR (methylene chloride):

absorpční pásy při 3350, 3200, 1782, 1770 (rameno), 1724, 1705, 1684, 1540 cm¹;absorption bands at 3350, 3200, 1782, 1770 (shoulder), 1724, 1705, 1684, 1540 cm ^-1 ;

b) difenylmethylester 7/?-[2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 154 až 157 °,b) N - [2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, m.p. 154-157 °;

DS:DS:

R_£ ~ 0,37 (směs toluenu a ethylacetátu 1:1); _Rf ~ 0.37 (toluene / ethyl acetate 1: 1);

UV spektrum (v ethanolu):UV spectrum (in ethanol):

A_raax = 234 nm ( ε = 15 500), 295 nm (rameno); _{Λ ra} = 234 nm (ε = 15,500), 295 nm (arm);

IČ spektrum (v methylenchloridu):IR spectrum (in methylene chloride):

absorpční pásy při 3400, 1792, 1775 (rameno), 1728, 1680, 1640, 1545 cm¹;absorption bands at 3400, 1792, 1775 (shoulder), 1728, 1680, 1640, 1545 cm ^-1;

c) pivaloyloxymethylester 7fi-[2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny,c) 7β- [2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester,

DS: R_f~0,61 (ethylacetát);DS: R _f ~ 0.61 (ethyl acetate);

UV spektrum (v ethanolu):UV spectrum (in ethanol):

Amax = 234 nm (ε — 1600), 293 nm, (rameno);Λ max = 234 nm (ε - 1600), 293 nm, (arm);

IČ spektrum (v methylenchloridu):IR spectrum (in methylene chloride):

absorpční pásy při 3380, 1789, 1773 (rameno), 1725, 1680, 1638, 1545 cm^-1;absorption bands at 3380, 1789, 1773 (shoulder), 1725, 1680, 1638, 1545 cm ^-1 ;

dj difenylmethylester 2-terc.butoxykarbonylamino-2- (2-trichlorethoxykarbonylamino-4-thiazolyl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve formě amorfního žlutého prášku,dj 2-tert-butoxycarbonylamino-2- (2-trichloroethoxycarbonylamino-4-thiazolyl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester as an amorphous yellow powder,

DS:DS:

R_f = 0,59 (silikagel, rozpouštědlový systém: ethylacetátj;R _f = 0.59 (silica gel, solvent system: ethylacetátj;

e) difenylmethylester 7_l3'-[2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -7 a-methoxy-3-cef em-4-kaboxylové kyseliny,e) diphenylmethyl 7 _l 3 '- [2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -7 .alpha.-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid isopropyl ester,

DS:DS:

Rf = 0,40 (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu 3:2);Rf = 0.40 (solvent system: toluene / ethyl acetate 3: 2);

f) difenylmethylester 7/í-[2-(2-amino-4-thíazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě světle béžového prášku o hodnotě R_£~0,54 (rozpouštědlový systém: 52A), teplota rozkladu kolem 150 °;f) diphenylmethyl 7 / i- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid as a pale beige powder having a value R ~ _£ 0.54 (solvent system: 52A), a decomposition temperature of about 150 °;

UV spektrum (v ethanolu):UV spectrum (in ethanol):

Amax — 251 nm (ε = 12 900;Λmax - 251 nm (ε = 12,900;

IČ spektrum (v methylenchloridu):IR spectrum (in methylene chloride):

absorpční pásy při 3450, 3360, 3190 (rameno), 1792, 1728, 1680, 1640, 1607, 1540, 1512 cm^-1*absorption bands at 3450, 3360, 3190 (shoulder), 1792, 1728, 1680, 1640, 1607, 1540, 1512 cm ^-1 *

g) difenylmethylester 7/?-[2-(2-amino-4-thiazilyl) aceamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny, surový produkt se digeruje ještě s diethyletherem;g) N - [2- (2-amino-4-thiazilyl) aceamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, the crude product being digested with diethyl ether;

DS:DS:

Rf ~ 0,29 (ethylacetát), teplota tání 105 až 115 ° (rozklad),Rf ~ 0.29 (ethyl acetate), m.p. 105-115 DEG (dec.),

IČ spektrum (v methylenchloridu):IR spectrum (in methylene chloride):

absorpční pásy při 3496, 3396, 1791, 1728, 1685, 1640, 1603, 1515 cm¹;absorption bands at 3496, 3396, 1791, 1728, 1685, 1640, 1603, 1515 cm ^-1;

h) difenylmethylester 7/J-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-N-methylkarbamoyloxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve formě nahnědlých krystalů o teplotě tání ~ 150° (rozklad),h) N - [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-N-methylcarbamoyloxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester as brownish crystals of m.p. ~ 150 ° (decomposition);

DS:DS:

hodnota R_f~0,45 (směs chloroformu a methanolu 8:2), _Rf value ~ 0.45 (chloroform: methanol 8: 2)

216336216336

IČ spektrum (v methylenchloridu):IR spectrum (in methylene chloride):

absorpční pásy při 3360, 1782 (široký), 1731, 1684, 1620, 1520 cm-¹.absorption bands at 3360, 1782 (broad), 1731, 1684, 1620, 1520 ^cm-first

Tyto sloučeniny se mohou zpracovávat dále uvedeným způsobem:These compounds can be processed as follows:

Příklad 4Example 4

Směs 1,25 g difenylmethylesteru 7(3-(2-(2-chlor acetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny, 12 ml methylenchloridu, 0,68 ml anisolu a 3,4 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 30 minut za chlazení ledem. Po přikapání 100 ml diethyletheru se reakční směs dále míchá 45 minut při stejné teplotě. Vyloučená 7,$-[ 2-( 2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší.A mixture of 1.25 g of 7 (3- (2- (2-chloroacetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester), 12 mL of methylene chloride, 0.68 mL of anisole and 3, 4 ml of trifluoroacetic acid are stirred for 30 minutes under ice-cooling, after which 100 ml of diethyl ether are added dropwise, the reaction mixture is further stirred at the same temperature for 45 minutes. Excluded 7,8- [2- (2-chloroacetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] The 3-cephem-4-carboxylic acid is filtered off, washed with diethyl ether and dried.

DS:DS:

hodnota R_f ~ 0,37 (směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody 67 : 10 : _Rf value ~ 0.37 (n-butanol: glacial acetic acid: water 67: 10:

: 231.: 231.

K roztoku 700 mg 7(3-[2-(2-chloracetamido 4-thiazoIyI j -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 17 ml Ν,Ν’-dimethylacetamidu se přidá 260 mg thiomočoviny a reakční směs se míchá 19 hodin při teplotě místnosti. Po přidání 200 ml diethyletheru a oddekantování rozpouštědla se získaná sraženina promyje 100 ml diethyletheru a rozpustí se ve 25 ml vody. Kalný roztok se ochladí ledem a přidáním hydrogenuhličitanu sodného se hodnota pH upraví na 7. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a filtrát a promývací kapalina se přenese na sloupec 180 ml „Amberlite XAD-2”. Tento sloupec se promývá vodou a potom směsí vody a isopropanolu 85 : 15. Frakce obsahující sodnou sůl 7(3-[2-(2-amino-4-thíazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny se spojí a odpaří. Sodná sůl se potom roztírá s acetonem, odfiltruje se a vysuší.To a solution of 700 mg of 7 (3- [2- (2-chloroacetamido-4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid in 17 ml of Ν, Ν'-dimethylacetamide) was added 260 mg of thiourea and the reaction mixture. After stirring at room temperature for 19 hours, after addition of 200 ml of diethyl ether and decantation of the solvent, the precipitate obtained is washed with 100 ml of diethyl ether and dissolved in 25 ml of water, cooled with ice and adjusted to pH 7 by addition of sodium bicarbonate. The column was washed with water and then with a mixture of water and isopropanol 85: 15. Fraction containing sodium salt 7 (3- [2- (2 (amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid was combined and evaporated, the sodium salt was then triturated with acetone, filtered and dried.

DS:DS:

hodnota R_f~0,19 (směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody 67 : 10 : 23). _Rf value ~ 0.19 (n-butanol: glacial acetic acid: water 67: 10: 23).

UV spektrum (v ethanolu):UV spectrum (in ethanol):

A_max = 233 nm (ε = 15 500) a 290 nm (široký), (ε = 5500);Λ _max = 233 nm (ε = 15,500) and 290 nm (wide), (ε = 5500);

Příklad 5Example 5

Roztok 15,0 g difenylmethylesteru 7(3-(2- (2-terc.butoxykarbonyIamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4- karboxylové kyseliny v 75 ml methylenchloridu a 75 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti potom se přidá studený toluen a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem, pro26 dukt se odfiltruje a vysuší. Získaný světle béžový, práškovitý trifluoracetát 7/3-(2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacet-amido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se suspenduje v 90 ml vody. Hodnota pH suspenze se přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného upraví na 7,1. Roztok se zfiltruje a čirý filtrát se chromotografuje na 1200 ml „Amberlite XAD-2”. Elucí směsí vody a 15 procenty isopropanolu a lyofilizací spojených frakcí obsahujících žádaný produkt se získá slabě nažloutlá sůl 7(3-[2-(2-amino-4-thiazolyl j -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny.A solution of 7 (3- (2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester) (15.0 g) in methylene chloride (75 mL) and trifluoroacetic acid (75 mL) was stirred. Cold toluene was added at room temperature for 1 hour, the mixture was evaporated in vacuo, the residue was digested with diethyl ether, filtered and dried to give light beige, powdery trifluoroacetate 7 / 3- (2- (2-amino-4-thiazolyl) trifluoroacetate. 2-Methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid is suspended in 90 ml of water, the pH of the suspension is adjusted to 7.1 by addition of 2N sodium hydroxide solution, the solution is filtered and the clear filtrate is photographed to 1200 ml. Elution with a mixture of water and 15% isopropanol and lyophilization of the combined fractions containing the desired product yields a slightly yellowish salt of 7 (3- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3- cephem-4-carboxylic acid.

IČ spektrum v (nujolu):IR spectrum (nujol):

charakteristické absorpční pásy při 3300 (široký), 1770, 1670 (široký) 1600, 1532, 1460 cm-¹.characteristic absorption bands at 3300 (broad), 1770, 1670 (broad), 1600, 1532, 1460 ^cm-first

Roztok 100 mg získané sodné soli v 5 ml vody se přidáním 0,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové upraví na pH 3,5. Vyloučená 7/3- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina se odfiltruje, důkladně se promyje vodou a acetonem a vysuší se ve vakuu.A solution of 100 mg of the sodium salt obtained in 5 ml of water was adjusted to pH 3.5 by addition of 0.5 N hydrochloric acid. The precipitated 7- 3- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid is filtered off, washed thoroughly with water and acetone and dried under vacuum.

Příklad 6Example 6

Roztok 3,3 g difenylmethylesteru 7/3-(2- (2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve 35 ml methylenchloridu se míchá s 15,4 ml trifluoroctové kyseliny 30 minut při teplotě 0 °, potom se přidá studený toluen a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem, produkt se odfiltruje a vysuší. Získaný žlutý prášek se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se methanolický roztok natriumethylhexanoátu a za účelem dokončení srážení diethylether a směs se míchá za chlazení ledem V2 hodiny. Získaná sodná sůl 7(3-(2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny se odfiltruje, dobře se promyje diethyletherem a vysuší.A solution of 3.3 g of 7 / 3- (2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 35 mL of methylene chloride is stirred with 15.4 mL of trifluoroacetic acid at 0 ° C for 30 minutes, then cold toluene is added and the mixture is evaporated in vacuo, the residue is digested with diethyl ether, filtered and dried, the yellow powder obtained is dissolved in 10 ml of methanol, methanolic sodium hexanoate solution is added. to complete the precipitation of diethyl ether and the mixture was stirred under ice-cooling for 2 hours to obtain 7 (3- (2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid, sodium salt). filtered, washed well with diethyl ether and dried.

DS:DS:

hodnota R_£~0,47 (směs n-butanolu, kyseliny octové a vody 67 : 10 :23).R ~ value _£ 0.47 (n-butanol: acetic acid: water 67: 10: 23).

UV-spektrum (ve vodě):UV spectrum (in water):

A_max = 233 nm (ε = 15 500), 290 nm (rameno).Λ _max = 233 nm (ε = 15,500), 290 nm (arm).

Za účelem převedení na volnou kyselinu se 1,5 g získané sodné soli suspenduje v ethylacetátu a tato suspenze se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (desaktivovaném 5 % vody) za použití methylenchloridu, směsí methylenchloridu a e216936 thylacetátu (se vzrůstajícím množstvím od 10 až do 50 %) a konečně čistého ethylacetátu. Získaná 7/?-[2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoa.cetamido]-3-cefem-4-karboxylová kyselina se překrystaluje ze směsi methanolu, diethyletheru a hexanu. Teplota tání kolem 210° (rozklad).To convert to the free acid, 1.5 g of the sodium salt obtained is suspended in ethyl acetate and this suspension is acidified with 2N hydrochloric acid. The organic phase was washed with water and brine, dried and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (deactivated with 5% water) using methylene chloride, methylene chloride / e216936 thylacetate (increasing from 10 to 50%) and finally pure ethyl acetate. The obtained N- [2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid was recrystallized from a mixture of methanol, diethyl ether and hexane. Melting point about 210 ° (decomposition).

DS:DS:

hodnota R_f~0,42 (za použití rozpouštědlového systému 52A). _Rf value ~ 0.42 (using a solvent system 52A).

UV-spektrum (v ethanoluj:UV spectrum (in ethanol:

A_max = 260 nm (ε = 16 880), 232 nm (.£ = 19 900), 224 nm (ε = 20 000).Λ _max = 260 nm (ε = 16,880), 232 nm (λ = 19,900), 224 nm (ε = 20,000).

IČ spektrum (v nujoluj:IR spectrum (in nujoluj:

absorpční pásy při 3270, 3180, 1782, 1718, 1654 cm habsorption bands at 3270, 3180, 1782, 1718, 1654 cm &lt; -1 &gt;.

Příklad 7Example 7

K roztoku 1,7 g pivaloyloxymethylesteruTo a solution of 1.7 g of pivaloyloxymethyl ester

7β-[ 2- (2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny v 8,7 ml methylenchloridu se přidá 8,7 ml trifluoroctové kyseliny a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po přidání studeného toluenu se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek se rozmíchá se směsí diethyletheru a hexanu (1:1), odfiltruje se a vysuší. Získaný hnědý prášek se vyjme ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje studeným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje za použití diethyletheru, produkt se odfiltruje a vysuší se ve vysokém vakuu. Získaný pivaloyloxymethylester 7β- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se rozkládá asi od 130°.7β- [2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid in 8.7 ml methylene chloride was added 8.7 ml trifluoroacetic acid and the mixture was stirred for 1 hour. hour at room temperature. After addition of cold toluene, the reaction mixture was evaporated in vacuo. The residue is stirred with a 1: 1 mixture of diethyl ether and hexane, filtered off and dried. The brown powder obtained is taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate solution is washed with cold saturated sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was digested with diethyl ether, the product was filtered off and dried under high vacuum. The obtained 7β- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester decomposes from about 130 °.

DS:DS:

hodnota R_f~0,28 ( v ethylacetátu). _Rf value ~ 0.28 (ethyl acetate).

UV spektrum (v ethylacetátu):UV spectrum (in ethyl acetate):

Amax — 235 nm (ε = 16 320), 295 (rameno),Λmax - 235 nm (ε = 16,320), 295 (arm),

IČ spektrum (v methylenchloridu):IR spectrum (in methylene chloride):

charakteristické absopční pásy při 3480, 3390, 3330, 1782, 1753, 1680, 1620, 1530 cm^-1.characteristic absorption bands at 3480, 3390, 3330, 1782, 1753, 1680, 1620, 1530 cm ^-1 .

Příklad 8Example 8

Směs 0,11 ml chlormsthylpivalátu a 0,45 g jodidu sodného v 1,5 ml acetonu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. K této suspenzi se potom přidá 0,202 g sodné soli 7/3-(2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 3 ml dimethylformamidu a směs se dále míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí etylacetátem, zředěný roztok se protřepává s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toulenu a ethylacetátu (1:1) a ethylacetátu a získá se pivaloyloxymethylester 7/3-[ 2- (2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny.A mixture of 0.11 ml of chloromethyl pivalate and 0.45 g of sodium iodide in 1.5 ml of acetone was stirred at room temperature for 3 hours. To this suspension was then added 0.202 g of 7 / 3- (2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt in 3 ml of dimethylformamide and the mixture was further stirred for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, the diluted solution was shaken with a saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using toluene / ethyl acetate (1: 1) and ethyl acetate to give 7 / 3- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester.

Příklad 9Example 9

K roztoku 3,0 g (3,76 mmol) difenylmethylesteru 7/3-[D,L-2-terc.butoxykarbonylamino-2-(i2-trichlorethoxykarbonylamino-4-thiazolyl j acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve 30 ml směsi acetonitrilu a kyseliny octové (1:1), který je ochlazen na 0 °, se během asi 10 minut přidá za silného míchání po částech 3 g práškového zinku. Po 1 hodině se reakční směs zředí 200 ml ethylacetátu, filtrací se oddělí práškový zinek, filtrát se vždy dvakrát promyje ledovou vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a na rotační odparce se zbaví rozpouštědla, přičemž se získá difenylmethylester 7/3-[D,L-2-terc.butoxykarbonylamino-2- (2-amino-4-thiazolyl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny dostatečné čistoty pro zpracování v příštím stupni syntézy.To a solution of 7-3- [D, L-2-tert-butoxycarbonylamino-2- (12-trichloroethoxycarbonylamino-4-thiazolyl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester (3.0 g, 3.76 mmol) of acid in 30 ml of a 1: 1 mixture of acetonitrile and acetic acid, which is cooled to 0 °, is added in portions of 3 g of zinc powder in vigorous stirring over about 10 minutes. the zinc powder was separated, the filtrate was washed twice with ice water and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and freed from the solvent on a rotary evaporator to give 7 / 3- [D, L-2-t-butoxycarbonylamino- 2- (2-amino-4-thiazolyl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid of sufficient purity for processing in the next step of the synthesis.

DS:DS:

hodnota R_£ — 0,47 (silikagel, rozpouštědlový systém: ethylacetát).value R _£ - 0.47 (silica, solvent system: ethyl acetate).

K roztoku 2,0 g (3,2 mmol) difenylmethylesteru 7/3-[D,L-2-terc.butoxykarbonylamino-2- (2-amino-4-thiazolyl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 2 ml anisolu v 10 ml methylenchloridu se přidá 10 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 20 až 25 ° za vyloučení vlhkosti pod atmosférou dusíku. Po přidání 200 ml diethyletheru k roztoku ochlazenému na 0° se v krystalické formě vyloučený trifluoracetát 7/3-[D,L-2-amino-2- (2-amino-4-thiazolyl j acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší. Vodný roztok (25 mlj surového trifluoracetátu se extrahuje třikrát 15 ml ethylacetátu, načež se ethylacetátové extrakty upraví při 0°, přidáním 2 N roztoku hydroxidu sodného na pH 5,5, zahustí se na objem asi 10 ml a přikape se isopropanol (40 mlj. Vzniklá sraženina se odfiltruje, znovu se přesráží ze směsi vody a acetonu 1:4a konečně se za účelem odstranění organického rozpouštědla dvakrát rozpustí v malém množství vody a odpaří se na rotoční odparce, načež se po vysušení ve vysokém vakuu získá ve formě amorfního prášku dihydrát 7/3-[D,L-2-amino- (2-amino-4-thiazolyl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny.To a solution of 7 g of 3- [D, L-2-tert-butoxycarbonylamino-2- (2-amino-4-thiazolyl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester (2.0 g, 3.2 mmol) and 2 ml of anisole in 10 ml of methylene chloride were added 10 ml of trifluoroacetic acid and the reaction mixture was stirred at 20-25 ° for 1 hour, excluding moisture under a nitrogen atmosphere. After addition of 200 ml of diethyl ether to the solution cooled to 0 °, 7 / 3- [D, L-2-amino-2- (2-amino-4-thiazolyl) acetamido] -3-cephem-4- trifluoroacetate precipitated in crystalline form. The aqueous solution (25 mL of crude trifluoroacetate was extracted three times with 15 mL of ethyl acetate, then the ethyl acetate extracts were adjusted to 0 ° at 0 ° by adding 2 N sodium hydroxide solution to pH 5.5, and concentrated to a volume of ca. 10 ml and isopropanol (40 ml) added dropwise. The precipitate formed is filtered off, reprecipitated from a 1: 4 water / acetone mixture and finally dissolved twice in a small amount of water to remove the organic solvent and evaporated on a rotary evaporator. under high vacuum yields 7 / 3- [D, L-2-amino- (2-amino-4-thiazolyl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid dihydrate as an amorphous powder.

1 6 íl 3 61 6 clay 3 6

DS:DS:

hodnota R_£ = 0,12 (směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody 67 : 10 : : 23).the value of R _£ = 0.12 (n-butanol: glacial acetic acid: water 67: 10: 23).

:[c«]d²⁰ = + 76 + 1 ° (^v 0,1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny: 0,33 %).[.alpha.] D @ ²⁰ = + 76 + 1 DEG ( ⁱⁿ 0.1 N hydrochloric acid solution: 0.33%).

UV spektrum (v 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové): A_max = 250 nm (ε = 12400).UV spectrum (in 0.1 N hydrochloric acid solution): λ _max = 250 nm (ε = 12400).

Příklad 10Example 10

K roztoku 2,40 g difenylmethylesteru 7β- [;2- (2-ter c.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminiacetamido ] -7a-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 10 ml methylenchloridu se přidá 15 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs se míchá za vyloučení vlhkosti 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vylije na ledem ochlazenou směs petroletheru (400 ml) a diethyletheru (200 mlj, vzniklý trifluoracetát se odfiltruje, promyje se petroletherem a vysuší se ve vysokém vakuu při teplotě místnosti. Surový trifluoracetát 7β-[2- (2-amino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetamido]-7ař-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se suspenduje ve 20 ml vody, přidáním 1 N roztoku hydrogenuhličitanu sodného se hodnota pH upraví na 6,5, suspenze se míchá 15 minut při teplotě místnosti, načež se malé množství nerozpustného produktu oddělí po předchozím působení aktivního uhlí a filtraci.To a solution of 2.40 g of 7β- [; 2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminiacetamido] -7? -Methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 10 ml of methylene chloride is added 15 ml. ml of trifluoroacetic acid and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour with the exclusion of moisture. The reaction mixture was then poured onto an ice-cooled mixture of petroleum ether (400 ml) and diethyl ether (200 ml), the resulting trifluoroacetate was filtered off, washed with petroleum ether and dried under high vacuum at room temperature. 4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetamido] -7H-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is suspended in 20 ml of water, the pH is adjusted to 6.5 by addition of 1 N sodium bicarbonate solution, and the suspension is stirred for 15 minutes at temperature A small amount of insoluble product was separated after treatment with activated carbon and filtration.

K čirému filtrátu se přidá velké množství ethanolu, hodnota pH se upraví na 6,0 a získaný roztok se zahustí na rotační odparce (ve vysokém vakuuj při 45°. Vodný roztok se několikrát odpaří s ethanolem a nakonec se přidáním ethanolu vyloučí sodná sůl 7β~[2-[ 2-amino-4-thiazolyl J -2-methoxyiminoacetamido ] -7a-methoxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, odfiltruje se a důkladně se promyje ethanolem, směsí ethanolu a diethyletheru (1:1) a diethyletherem. Produkt se může dále čistit rozpuštěním ve vodě a odpařením, popřípadě vysrážením ethanolem. Teplota tání od 199“(rozklad). DS:A large amount of ethanol is added to the clear filtrate, the pH is adjusted to 6.0, and the solution is concentrated on a rotary evaporator (under high vacuum at 45 °. The aqueous solution is evaporated several times with ethanol and finally the sodium salt 7β ~ is added. [2- [2-amino-4-thiazolyl] -2-methoxyiminoacetamido] -7? -Methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, filtered and washed thoroughly with ethanol, ethanol / diethyl ether (1: 1) and diethyl ether The product can be further purified by dissolving it in water and evaporating or precipitating with ethanol, melting point from 199 "(decomposition).

hodnota R_f = 0,33, hodnota R_£ = 0,20 (rozpouštědlový systém 67), hodnota R_f = 0,46 (rozpouštědlový systém 101 j, hodnota R_f = 0,45 rozpouštědlový systém 101A).R _f value = 0.33, the value of R _£ = 0.20 (solvent system 67), R _f value = 0.46 (solvent system 101 j, the value of R _f = 0.45, solvent system 101A).

Příklad 11Example 11

Roztok 1,60 g difenylmethylesteru 7β-[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny v 15 ml methylenchloridu se s 0,50 ml anisolu a 2,35 ml trifluoroctové kyseliny míchá 30 minut na ledové lázni, potom se přidá 100 mililitrů studeného toluenu a reakční směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem, produkt se odfiltruje a vysuší. Získaný trifluoracetát 7/?-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-hydr oxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny se suspenduje v 10 ml směsi vody a methanolu (1:2) a hodnota pH suspenze se přidáním 10% roztoku triethylaminu v methanolu upraví na 4,1. Po 30 minutách při 0 ° se odfiltruje vyloučená 7/3-(2-( 2-amino-4-thiazolyl j -2-hydroxyiminoacetamido j -3-cef em-4-karboxylová kyselina, promyje se acetonem a diethyletherem a vysuší se. Teplota tání kolem 170° (rozklad).A solution of 1.60 g of 7β- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 15 mL of methylene chloride with 0.50 mL of anisole and 2.35 ml of trifluoroacetic acid is stirred for 30 minutes in an ice bath, then 100 ml of cold toluene are added and the reaction mixture is evaporated in vacuo. The residue was digested with diethyl ether, the product was filtered off and dried. The obtained N- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate was suspended in 10 mL of a 1: 2 mixture of water and methanol and pH the suspension is adjusted to 4.1 by addition of a 10% solution of triethylamine in methanol. After 30 minutes at 0 °, the precipitated 7 / 3- (2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido-3-carboxylic acid-4-carboxylic acid) is filtered off, washed with acetone and diethyl ether and dried. Melting point about 170 ° (decomposition).

DS:DS:

hodnota R_f ~ 0,03 rozpouštědlový systém 52A). _Rf value ~ 0.03 solvent system 52A).

Příklad 12Example 12

Roztok 1,2 g difenylmethylesteru 7β-[2-[2-amlno-4-thiazolyl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve 12 ml methylenchloridu se spolu s 0,39 ml anisolu a 1,83 ml trifluoroctové kyseliny míchá 30 minut na ledové lázni, potom se přidá 100 ml studeného toluenu a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem a produkt se odfiltruje.A solution of 1.2 g of 7β- [2- [2-amino-4-thiazolyl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 12 ml of methylene chloride together with 0.39 ml of anisole and 1.83 ml of trifluoroacetic acid The mixture was stirred for 30 minutes in an ice bath, then cold toluene (100 ml) was added and the mixture was evaporated in vacuo. The residue was digested with diethyl ether and the product was filtered off.

Získaný trifluoracetát 7/J-[2-(2-amino-4-thiazolyl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny se suspenduje v 10 ml směsi vody a methanolu (1:1) a hodnota pH suspenze se upraví 10% methanolickým roztokem triethylaminu asi na 4. Po 1 hodině míchání za chlazení ledem se sraženina odfiltruje, promyje se acetonem a diethyletherem a vysuší se. Získá se 7/1-[2-(2-ΗΠΐίno-4-thiazolyl j acetamido ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina o teplotě tání asi 210° (rozklad).The obtained N- [2- (2-amino-4-thiazolyl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate is suspended in 10 ml of a 1: 1 mixture of water and methanol and the pH of the suspension is adjusted. 10% methanolic triethylamine solution to about 4. After stirring for 1 hour under ice-cooling, the precipitate is filtered off, washed with acetone and diethyl ether and dried. There was obtained N- [2- (2-piperidin-4-thiazolyl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid, m.p. 210 DEG C. (decomposition).

DS:DS:

hodnota R_£~0,05 (rozpouštědlový systém 52A).R ~ value _£ 0.05 (solvent system 52A).

IČ spektrum v (nujolu):IR spectrum (nujol):

absorpční pásy při 3480 (široký), 3280, 1745 (rameno), 1720, 1670, 1545 cm^-1.absorption bands at 3480 (wide), 3280, 1745 (shoulder), 1720, 1670, 1545 cm ^-1 .

Příklad 13Example 13

Roztok 760 mg difenymethylesteru 7/?-[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-N-methylkarbamoyloxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny v 7 ml methylenchloridu se míchá spolu s 0,21 ml anisolu a 1 ml trifluoroctové kyseliny 30 minut na lázni s ledem, potom se přidá 50 ml studeného toluenu a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem, ochladí se ledem, odfiltruje se a vysuší.A solution of 760 mg of N - [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-N-methylcarbamoyloxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 7 ml of methylene chloride is stirred with 0.21 ml of anisole. and 1 ml of trifluoroacetic acid in an ice bath for 30 minutes, then 50 ml of cold toluene are added and the mixture is evaporated in vacuo. The residue was digested with diethyl ether, cooled with ice, filtered off and dried.

Získaný trifluoracetát 7/?-[2-(2-ainino-4-thiazolyl) -2-N-methylkarbamoyliminoacet216936 amido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se suspenduje asi v 6 ml směsi vody a methanolu (1:4) a hodnota pH suspenze se upraví přidáním 10% methanolického roztoku triethylaminu asi na 4. Po 30 minutách míchání při 0 ° se vyloučená 7^3-[2-(2-amino-4-thlazolyl)-2-N-methylkarbamoyloxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboixylová kyselina odfiltruje a promyje se diethyletherem, načež se vysuší kysličníkem fosforečným. Teplota rozkladu asi 215 °.The obtained N - [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-N-methylcarbamoyliminoacet 216936 amido] -3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate was suspended in about 6 mL of water / methanol (1: 4). and the pH of the suspension is adjusted to about 4 by adding a 10% methanolic solution of triethylamine. After stirring at 0 ° for 30 minutes, 7? 3- [2- (2-amino-4-thlazolyl) -2-N-methylcarbamoyloxyiminoacetamido] -3 precipitates The 4-carboixylic acid was filtered off and washed with diethyl ether and then dried over phosphorus pentoxide. Decomposition temperature about 215 °.

DS:DS:

hodnota R_f~0,24 (rozpouštědlový systém 52A. _Rf value ~ 0.24 (solvent system 52A.

IČ spektrum (v nujolu):IR spectrum (in nujol):

absorpční pásy při 1775 (rameno), 1757, 1664, 1625 cm-¹.The absorption peaks at 1775 (shoulder), 1757, 1664, 1625 ^cm-first

Příklad 14Example 14

Kapsle obsahující 0,250 g sodné soli 7β-[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se vyrobí následujícím způsobem:A capsule containing 0.250 g of 7β- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt is prepared as follows:

Složení (pro 100 000 kapslí):Composition (for 100 000 capsules):

sodná sůl 7/3-( 2-(2-amnio-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny 25 000 g pšeničný škrob 2 500 g hořečnatá sůl kyseliny stearové 1 000 g7 / 3- (2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt 25 000 g wheat starch 2 500 g magnesium stearate 1 000 g

Sodná sůl 7/3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny, pšeničný škrob a hořečnatá sůl kyseliny stearové se dobře promísí a směs se plní do kapslí velikosti č. 1. Příklad 157 / 3- [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt, wheat starch and magnesium stearate are mixed well and filled into capsules size 15. Example 15

Kapsle obsahující 0,5 g sodné soli 7/3-(2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny se vyrobí následujícím způsobem:A capsule containing 0.5 g of 7 / 3- (2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt is prepared as follows:

Složení (pro 2000 kapslí):Ingredients (for 2000 capsules):

sodná sůl 7/3-[2-(2-amino-4-thlazolyl-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny 100,00 g polyvinylpyrrolidon 15,00 g kukuřičný škrob 115,00 g horečnatá sůl kyseliny stearové 20,00 g7 / 3- [2- (2-amino-4-thlazolyl-2-methoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt 100,00 g polyvinylpyrrolidone 15,00 g corn starch 115,00 g magnesium stearate 20,00 g

Sodná sůl 7/3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimidoacetanudo ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny se zvlhčí 300 ml roztoku póly vlnylpyrrolidonu v 95% ethanolu, směs se protluče sítem o velikosti otvorů 3 mm a granulát se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °. Vysušený granulát se protluče sítem o velikosti otvorů 0,8 mm, přidá se kukuřičný škrob a hořečnatá sůl kyseliny stearové a získaná směs se plní do zasouvacích kapslí (velikost 0).7 / 3- [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimidoacetanudo] -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt is moistened with 300 ml of a solution of polyvinylpyrrolidone in 95% ethanol, sieved through a sieve of size 3 mm holes and the granulate is dried under reduced pressure at 40-50 °. The dried granulate is passed through a 0.8 mm sieve, corn starch and magnesium stearate are added and the resulting mixture is filled into push-fit capsules (size 0).

Příklad 16Example 16

Suché ampule nebo fioly, které obsahují 0,5 g sodné soli (7/3-( 2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karbbxylové kyseliny, se vyrobí následujícím způsobem:Dry ampoules or vials containing 0.5 g of (7 / 3- (2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carbonyl) sodium salt are prepared as follows:

Složení (na 1 ampuli nebo fiolu):Composition (per ampoule or vial):

sodná sůl 7/3-[2-(2-amino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny 0,5 g mannit 0,05 g7 / 3- [2- (2-Amino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt 0.5 g mannitol 0.05 g

Sterilní vodný roztok sodné soli 7/3-(2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimin.oacetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny a mannitu se za aseptických podmínek uzavře do 5 ml ampule nebo 5 ml fioly a zkouší se.Aseptic aqueous solutions of 7 / 3- (2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid and mannitol are sealed in a 5 ml ampoule under aseptic conditions, or 5 ml vials and tested.

P ř í k 1 a d 1 7Example 1 7

Suché ampule nebo fioly, které obsahují 0,25 g sodné soli (7β-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny, se vyrobí následujícím způsobem:Dry ampoules or vials containing 0.25 g of (7β- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt are prepared as follows:

Složení: (pro 1 ampuli nebo fiolu):(For 1 ampoule or vial):

sodná sůl 7/3-( 2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny 0,25 g mannit 0,05 g7 / 3- (2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt 0.25 g mannitol 0.05 g

Sterilní vodný roztok sodné soli 7/3-(2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny a mannitu se za aseptických podmínek plní do 5 ml ampuli nebo fiol a obsah se uzavře a vyzkouší se.The sterile aqueous solution of 7 / 3- (2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid and mannitol sodium salt is aseptically filled into 5 ml ampoules or vials and the content is closed and tested.

Claims (3)

předmEt vynálezuobject of the invention 1. Způsob výroby obecného vzorce I, derivátu 7./?-aminothiazolylacetamidiO-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (I) v němž znamenáA process for the preparation of the general formula I, a derivative of 7.alpha.-aminothiazolylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (I) in which: Rj vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu až s 18 atomy uhlíku nebo mono-, di- nebo trifenylmethylovou skupinu,R 1 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 18 acyl or mono-, di- or triphenylmethyl, A methylenovou skupinu nebo aminoskupinou, hydroxyskupinou, sulfoskupinou, oxoskupinou nebo popřípadě karbamoylovanou hydroxyiminoskupinou až s 11 atomy uhlíku nebo methoixyiminoskupinou substituovanou methylenovou skupinu,A methylene or an amino, hydroxy, sulfo, oxo or optionally carbamoylated hydroxyimino group having up to 11 carbon atoms or a methylene substituted methoxy group, R3 vodík, methoxyskupinu nebo methoxysikupinou nahraditelnou alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tolylthioskupinu nebo fenylthioskupinu aR3 is hydrogen, methoxy or C1-C6-substituted alkylthio, tolylthio or phenylthio; and Rz vodík nebo karboxylovou skupinu esterifikující alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, adamantylový zbytek, fenylmethylový zbytek, v němž je fenyl představován jedním nebo dvěma popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou substituovanými fenylovými zbytky, popřípadě halogenem substituovaný benzoylmethylový zbytek, polyhalogenfenylový zbytek, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem substituovaný silylový nebo stannylový zbytek, alkanoylokýmethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 1-alkoxykarbonyloxyethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoylthiomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkanoylaminomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové skupině, která je popřípadě substituována halogenem, benzoylaminomethylový zbytek, ftalidylový zbytek, alkoxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-aminoalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo 2-aminocykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž aminoskupina je substituována dvěma alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinou s 2 až 8 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje oxaskupinu, a solí takových sloučenin se solitvornými skupinami, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce IX, (ixl v němžR 2 is hydrogen or a carboxyl group esterifying a C 1 -C 7 alkyl radical, an adamantyl radical, a phenylmethyl radical in which the phenyl is represented by one or two optionally C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxy, halogen or nitro substituted phenyl radicals, optionally halogen substituted benzoylmethyl radicals, polyhalophenyl radicals, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy and / or halogen substituted silyl or stannyl radicals, C 1 -C 4 alkanoylmethyl radicals in alkanoyl C 1 -C 4 aminoalkanoyloxymethyl radical, C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxymethyl radical, C 1 -C 4 alkoxycarbonyloxyethyl radical, C 1 -C 4 alkanoylthiomethyl radical C 1 -C 4 alkanoylaminomethyl radical in the alkanoyl group optionally substituted by halogen, benzoylaminomethyl radical, phthalidyl radical, C 1 -C 4 alkoxymethyl radical, C 1 -C 4 alkyl-2-aminoalkyl radical or a 2-aminocycloalkyl radical having from 3 to 8 carbon atoms in the cycloalkyl moiety, the amino group being substituted by two alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms or an alkylene group having 2 to 8 carbon atoms optionally containing an oxo group, and salts of such salt-forming compounds wherein the compound of formula (IX) is a compound of formula (IX) wherein: Ri, Rz, R3 a A mají významy uvedené pod vzorcem I aR1, R2, R3 and A have the meanings given in formula Ia R_o ^a znamená esterifikovanou hydroxyskupinu nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu, reduktivně odstraní skupina R_o ^a a nahradí se vodíkem, načež se popřípadě v získané sloučenině převede zbytek R_b Rz nebo A na jiný zbytek Ri, Rz nebo A, nebo/a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu vzorce I nebo na jinou sůl.R _o ^and represents esterified hydroxy or optionally substituted amino group, reductive elimination of R _o ^and replaced with hydrogen, and then optionally the obtained compound into a radical R _b R or A into another radical R, R or A, and / or the resulting compound of formula Optionally, I is converted to a salt or the resulting salt is converted into a free compound of formula I or another salt. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IX, v němž R3 znamená vodík nebo methoxyskupinu, Rz a R_o ^a mají významy uvedené v bodě 1, A znamená methylenovou, aminomethylenovou, hydroxymethylenovou, sulfo216936 methylenovou, hydroxyiminomethylenovou, karbamoylovanou hydroxyiminomethylenovou nebo methoxyiminomethylenovou skupinu a R_x znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-halogenalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, působí redukujícím kovem nebo amalgamem v přítomnosti rozpouštědla poskytujícího proton, načež se v získané sloučenině vzorce I odštěpí nežádoucí chránící skupiny a získaná sloučenina vzorce I s volnou karboxylovou skupinou v poloze 4 se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou sůl.2. Method according to claim 1, characterized in that the compound of formula IX wherein R3 represents hydrogen or methoxy, and Rz ^and R _o have the meanings given in point 1, A is methylene, aminomethylene, hydroxymethylene, sulfo216936 methylene, hydroxyiminomethylene, carbamoylated hydroxyiminomethylene or methoxyiminomethylene and R _x is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkanoyl or C 1 -C 4 haloalkanoyl, with a reducing metal or amalgam in the presence of a solvent yielding a proton, whereupon unwanted protecting groups are cleaved in the obtained compound of formula (I) and the resulting compound of formula (I) with a free carboxyl group in the 4-position is optionally converted into a pharmaceutically usable salt. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu vzorce IX, v němž znamená R3 vodík nebo methoxyskupinu, R_o ^a esterifikovanou hydroxyskupinu, zejména halogen, R2 vodík, difenylmethylovou skupinu nebo za fyziologických podmínek odštěpitelnou acetyloxymethylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, 1-ethyloxykarbonyloxyethylovou skupinu nebo ftalidovou skupinu a A znamená hydroxyiminomethylovou skupinu, N-methylkarbamoyloxyiminomethylenovou skupinu nebo methoxyiminomethylenovou skupinu a Ri znamená vodík nebo 2-halogenalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, působí redukujícím kovem, jako například zinkem, v přítomnosti nižší alkankarboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například mravenčí kyseliny nebo octové kyseliny, a v získané (sloučenině vzorce I se odštěpí nežádoucí chránící skupiny, a získaná sloučenina vzorce I s volnou karboxylovou skupinou v poloze 4 se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou sůl.3. Process according to claim 1, characterized in that the compound of formula IX, where R3 is hydrogen or methoxy, _R² ^and esterified hydroxy, especially halogen, R2 is hydrogen, diphenylmethyl, or eliminated under physiological conditions acetyloxymethylovou, pivaloyloxymethyl , 1-ethyloxycarbonyloxyethyl or phthalide and A is hydroxyiminomethyl, N-methylcarbamoyloxyiminomethylene or methoxyiminomethylene and R 1 is hydrogen or C 1 -C 4 haloalkanoyl, acts with a reducing metal such as zinc in the presence of a lower alkanecarboxylic acid having 1 to 4 carbon atoms, such as formic acid or acetic acid, in the obtained (compound of formula I cleaves unwanted protecting groups, and the obtained compound of formula I with a free carboxyl group in the 4-position is optionally converted to a pharmaceutically acceptable usable salt.