CS215036B2 - Method of making the ketol and thioketal derivatives of the mercaptoacylprolins - Google Patents

Abstract

Mercapto acyl compounds, having hypotensive activity, have the formula:- <IMAGE> or are salts thereof, wherein R is hydrogen or lower alkyl, R1 and R2 are various defined organic groups or R1 and R2 together complete a ring, X1 and X2 are oxygen or sulphur, one of p and q is 1 and the other is 1 or 2, R3 and R4 are hydrogen lower alkyl, lower alkyl thio, -(CH2)n SH or halo lower alkyl, (n being from 1 to 3), R6 is hydrogen or (when R3 is lower alkyl) lower alkyl, m is 0, 1 or 2 and R5 is hydrogen or a protecting group.

Description

Vynález popisuje způsob výroby nových derivátů merkaptoacylprolinů obecného vzorce I skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo· zbytek vzorceThe present invention relates to a process for the preparation of novel mercaptoacylproline derivatives of the general formula I having from 1 to 7 carbon atoms or a residue of the formula

^X,'c^/X‘ ^X, 'c ^{/ X} '

R, № RrS-ICHtC-C-N—C-COOR R₆ ^H ve kterémR № RRS ICHtC-CN-C-R-COOR ₆ in which ^H

R a R6 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,R and R6 are each independently hydrogen or alkyl of 1 to 7 carbon atoms,

R3 a Rá nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo halogensubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,R 3 and R a independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms or a halogen-substituted alkyl group having 1 to 7 carbon atoms,

Xi · a Xz nezávisle na sobě znamenají vždy kyslík nebo síru aX 1 and X 2 are each independently oxygen or sulfur and

Ri a Rž buď nezávisle na · sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou nebo Ri · a . ,-R2 jsou ·spolu spojeny · za vzniku · polymethylenového řetězce doplňujícího · nesubstituovaný nebo substituovaný pěti- nebo šestičlenný . kruh, m je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2 a n je číslo· o hodnotě 1, 2 nebo 3, a jejich · solí.R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 7 alkyl, C 3 -C 5 cycloalkyl, halo-substituted alkyl or R 1a. Are bonded together to form a polymethylene chain complementing an unsubstituted or substituted five- or six-membered. and m is 0, 1 or 2, and n is 1, 2, or 3, and salts thereof.

Pokud Ri a Rz jsou spolu spojeny za vzniku polymethylenového řetězce se · 2 až 3 atomy uhlíku, je možno takovéto cyklické ketaly a thioketaly popsat obecnými vzorci ^Rq RgWhen R 1 and R 2 are joined to form a polymethylene chain having 2 to 3 carbon atoms, such cyclic ketals and thioketals may be described by the general formulas ^R q R g

X X Л’чX X Л’ч

O .0 ^10About .0 ^ 10

M_S o · S x,M _S o · S x,

SWITH

I v nichž t má hodnotu 2 nebo 3 a buď oba ' symboly R9 a Rio znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku nebo jeden z těchto symbolů znamená atom vodíku a druhý představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek vzorceWherein t is 2 or 3 and either R 9 and R 10 are hydrogen or C 1 -C 7 alkyl or one of hydrogen and the other is C 1 -C 7 alkyl or the remainder formulas

S výhodou je substituován pouze jeden z uhlíkových atomů polym-ethylenového řetězce.Preferably only one of the carbon atoms of the poly-ethylene chain is substituted.

Rs představuje atom vodíku, odštěpitelnou chránící skupinu nebo sulfidový zbytek vzorceR 5 represents a hydrogen atom, a leaving group or a sulfide radical of the formula

-S-tCHl^C-C-N ° COOR-S-tCHl-C-C-N ° COOR

R₆ ^h v kterémžto případě je tedy výsledným produktem symetricky bis-substituovaný disulfid.Thus, R ₆ ^h in which case the resulting product is a symmetrically bis-substituted disulfide.

Hvězdička ve shora uvedených vzorcích označuje centrum asymetrie v kruhu. V případě prolinového kruhu má toto centrum L-konfiguraci.The asterisk in the above formulas indicates the center of asymmetry in the circle. In the case of the proline ring, this center has an L-configuration.

Centra asymetrie mohou být rovněž přítomna v merkaptoacylovém postranním řetězci, a to v závislosti na významu symbolů R3, R4 a Re. V kruhu může bý-t přítomno ještě další centrum asymetrie, a to tehdy, jsou-li seskupení Xi—Ri a Xz—Rz odlišná. V souhlase s tím mohou sloučeniny podle vynálezu existovat ve stereoisomerních formách nebo v racemických směsích těchto forem. Všechny shora uvedené ' formy spadají - do rozsahu vynálezu. Při níže popsaných syntézách je možno používat jako výchozí látky vždy -buď příslušný racemát nebo některý z enantiomerů. Pokud se při syntéze používá -racemický výchozí materiál, je možno stereoisomery získané ve výsledném produktu oddělit běžnými chromatografickými metodami nebo frakční krystalizaci. Pokud se v -merkaptoacylovém postranním řetězci nachází centrum asymetrie, je toto centrum s výhodou v D-konfiguraci.Asymmetric centers may also be present in the mercaptoacyl side chain, depending on the meaning of R3, R4 and Re. A further center of asymmetry may be present in the ring if the groupings Xi-Ri and Xz-Rz are different. Accordingly, the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms or in racemic mixtures thereof. All of the above forms are within the scope of the invention. In the syntheses described below, either the racemate or one of the enantiomers may be used as starting materials. If a synthetic starting material is used in the synthesis, the stereoisomers obtained in the resulting product may be separated by conventional chromatographic methods or fractional crystallization. If there is an asymmetric center in the mercaptoacyl side chain, this center is preferably in the D-configuration.

Popisovaný vynález -se v nejširším slova smyslu týká merkaptoacylderivátů prolinu odpovídajících shora - uvedenému obecnému vzorci I, - a jejich solí, a dále prostředků obsahujících zmíněné sloučeniny a způsobu použití shora uvedených sloučenin jako antihypertensivních činidel. Vynález dále popisuje určité nové meziprodukty používané k přípravě sloučenin obecného vzorce I.In the broadest sense, the present invention relates to proline mercaptoacyl derivatives corresponding to the aforementioned general formula (I) and salts thereof, and to compositions containing said compounds and to a method of using the above compounds as antihypertensive agents. The invention further provides certain novel intermediates used to prepare compounds of Formula I.

Alkylové skupiny ve významu symbolů R, Ri, Rz, Rs, R-i a R6 mohou mít - přímý - nebo rozvětvený řetězec a jako- jejich příklady se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terc.butylová, pentylová, isopentylová - - ápod. Výhodné -alkylové skupiny obsahují -do 4 atomů uhlíku, přičemž nejvýhodnějšími alkylovými skupinami jsou skupina methylová a ethylová.The alkyl groups R, R 1, R 2, R 5, R 1 and R 6 may be straight-chain or branched and exemplified by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl - - st. Preferred -alkyl groups contain up to 4 carbon atoms, with methyl and ethyl being the most preferred.

Nejvýhodnějším cykloalkylovým zbytkem je skupina cyklohexylová.The most preferred cycloalkyl radical is cyclohexyl.

Výrazem „halogensubstituovaná alkylová skupina“ se označují shora popsané -alkylové skupiny, v nichž jeden nebo několik atomů vodíku je nahrazeno atomy chloru, bromu či fluoru, jako jsou například skupina trifluormethylová, pentafluorethylová, 2,2,2-trichlorethylová, chlormethylová, brommethylová apod.The term "halogen-substituted alkyl" refers to the above-described alkyl groups in which one or more hydrogen atoms are replaced by chlorine, bromine or fluorine atoms, such as trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, chloromethyl, bromomethyl and the like. .

Výrazem - „odštěpitelná chránící skupina“, používaným při popisu významu symbolu Rs, se míní skupina, kterou je možno odštěpit běžnou hydrolýzou nebo amonolýzou. K to-, muto účelu jsou vhodné acylové skupiny vzorceThe term &quot; cleavable protecting group &quot; used to describe the meaning of the symbol R5 means a group which can be cleaved by conventional hydrolysis or ammonolysis. Acyl groups of the formula are suitable for this purpose

... O... O

IIII

Re—C—, kde Re může znamenat alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, jako zbytek vzorceRe — C--, wherein Re can be an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms or an aryl group, as a radical of formula

Výhodnými skupinami tohoto druhu jsou alkanoylové skupiny obsahující do 4 atomů uhlíku, zejména skupina - acetylová a benzoylová.Preferred groups of this kind are alkanoyl groups containing up to 4 carbon atoms, in particular acetyl and benzoyl groups.

Výrazem „odštěpitelná chrániči skupina“, používaným při popisu -významu symbolu Rs, -se oznaČují rovněž takové skupiny, jako skupina p-methoxybenzylová, p-methoxybenzyloxykarbonylová, tritylová, terc.butoxykarbonylová apod. Tyt-o- skupiny je možno po provedení acylační reakce odštěpit -různými způsoby v závislosti na významu seskupení Xi—Rl a Xz—Rz, jako působením trifluoroctové kyseliny a anisolu, sodíku a kapalného amoniaku nebo trifluoroctanu rtuťnatého.The term &quot; cleavable protecting group &quot; used to describe the meaning of the symbol R5 also includes groups such as p-methoxybenzyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, trityl, tert-butoxycarbonyl, and the like. depending on the significance of the groupings X 1 -R 1 and X 2 -R 2, such as treatment with trifluoroacetic acid and anisole, sodium and liquid ammonia or mercuric trifluoroacetate.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I se připravují kondenzací substituovaného prolinu obecného vzorce IIThe compounds of formula I above are prepared by condensation of a substituted proline of formula II

R<RR <R

IГIГ

WW— C-COORWW - C-COOR

1t1t

H (II) s kyselinou obecného vzorce IIIH (II) with an acid of formula III

RdR3RdR3

IIII

Rs— S— (CH)n— C—COOHR5-S- (CH) n-C-COOH

R6 (Ш), ve kterém Rs znamená atom vodíku nebo odštěpitelnou chránící skupinu, nebo s chemickým ekvivalentem této kyseliny, jako s chloridem této kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVR 6 (Ш) in which R 5 is a hydrogen atom or a leaving group, or with a chemical equivalent of such an acid, such as a chloride thereof, to form a compound of formula IV

RfS-(ch )-c-RfS- (ch) -c-

Tuto reakci je možno uskutečnit v přítomnosti kondenzačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu apod., nebo je možno kyselinu aktivovat převedením na smíšený anhydrid, symetrický anhydrid, halogenid kyseliny, aktivovaný ester, nebo je možno použít Woodwardovo činidlo K, N-ethoxykarbonyl-Z-ethoxy-ljZ-dihydrochinolin apod. Přehled acylačních metod je uveden v publikaci Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), sv. XV, část II, str. 1 a další (1974). S výhodou se postupuje tak, že se halogenid kyseliny, zejména chlorid kyseliny, obecného vzorce III nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce II.This reaction may be carried out in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide or the like, or the acid may be activated by conversion to a mixed anhydride, symmetric anhydride, acid halide, activated ester, or Woodward's reagent K, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy- A review of the acylation methods is given in Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Vol. XV, Part II, p. 1 et seq. (1974). Preferably, the acid halide, especially the acid chloride of formula III, is reacted with the acid of formula II.

Pokud se prolin obecného vzorce II nasazuje к reakci ve formě esteru, je možno výsledný esterifikovaný produkt obecného vzorce IV, v němž R znamená alkylovou skupinu, převést na odpovídající volnou kyselinu, tj. na sloučeninu obecného vzorce IV, v němž R znamená atom vodíku. Toto převedení je možno uskutečnit o sobě známým způsobem. Tak například znamená-li R ethy lovou skupinu, je možno tuto esterovou chránící skupinu odstranit zmýd.elněním.When the proline of formula (II) is used for the ester reaction, the resulting esterified product of formula (IV) in which R is an alkyl group can be converted to the corresponding free acid, i.e., to a compound of formula (IV) wherein R is hydrogen. This conversion can be carried out in a manner known per se. For example, when R is ethyl, the ester protecting group may be removed by saponification.

Produkt obecného vzorce IV se s výhodou izoluje a vyčistí krystalizaci, například převedením na sůl s dicyklohexylaminem a pak konverzí této soli působením vodného roztoku kyseliny nebo kyselého činidla, jako hydrogensíranu draselného na odpovídající volnou kyselinu.The product of formula (IV) is preferably isolated and purified by crystallization, for example by converting it to a dicyclohexylamine salt and then converting the salt with an aqueous acid or acidic solution such as potassium hydrogen sulphate to the corresponding free acid.

Produkt obecného vzorce IV, nesoucí acylový zbytek vzorce Rs—CO—, je možno běžnou hydrolýzou nebo amonolýzou převést na produkty obecného vzorce I, v němž Rs znamená atom vodíku.The product of formula (IV) bearing an acyl radical of formula R5-CO- can be converted to products of formula I in which R5 is hydrogen by conventional hydrolysis or ammonolysis.

Produkty shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Rs znamená zbytek vzorceThe products of formula (I) above wherein R 5 is a radical of formula

X /X /

-S-( »» í² -S- (»» ²⁾

CHl-C-CO-H— c-c°^0H CHL-C-CO-H ^0H ° CC

se získají přímou oxidací produktu obecného vzorce I, ve kterém Rs znamená atom vodíku, jodem.are obtained by direct oxidation of the product of formula (I) in which R 5 is hydrogen with iodine.

Estery obecného vzorce I, ve kterém R znamená shora definovanou alkylovou skupinu, je možno získat z příslušných karboxylových kyselin, tj. ze sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, běžnými esterifikačními postupy, například esterifikací diazoalkanem, jako diazomethanem, l-alkyl-3-tolyltriazenem, jako l-n-butyl-3-p-tolyltriazenem apod.Esters of formula I in which R is an alkyl group as defined above may be obtained from the corresponding carboxylic acids, i.e., compounds in which R is a hydrogen atom, by conventional esterification procedures, for example by esterification with a diazoalkane such as diazomethane, 1-alkyl-3. tolyltriazene, such as 1'-butyl-3-p-tolyltriazene and the like.

Disubstituované proliny obecného vzorce II, v němž zbytky ve významu seskupení Xi—Ri а X2—R2 jsou stejné, lze získat reakcí ketosloučeniny chráněné na dusíku, obecného vzorce VThe disubstituted proline of formula (II) in which the radicals X 1 -R 1 and X 2 -R 2 are the same can be obtained by reaction of a nitrogen-protected keto compound of formula V

OO

II с_ч II с _ч

H₂c^z H ₂ c ^z

Cbz-N--^C~^COOR Cbz-N-- ^C ~ ^COOR

I жI ж

H (V) ve kterém Cbz znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, s alkoholem nebo thiolem obecného vzorce VIH (V) wherein Cbz represents a benzyloxycarbonyl group, with an alcohol or a thiol of formula VI

Ri—Xi—H [VI] v přítomnosti orthomravenčanu nebo thiomravenčanu obecného vzorceR 1 -X 1 -H [VI] in the presence of an orthoformate or thioformate of formula

503 В503 В

HC(Xi—Rí)3 a kyseliny, jako koncentrované kyseliny sírové nebo p-toluensulfonové. Tuto reakci je možno uskutečnit v inertním organickém rozpouštědle, jako v benzenu, kyselině octové, etheru, cyklohexanu apod., s výhodou za záhřevu, například za záhřevu zhruba к varu pod zpětným chladičem. V tomto ohledu je možno poukázat na práci Buehler a spol., Survey of Organic Syntheses (Wiley and Sons, 1977), sv. 1, str. 516 až 519. Produktem této reakce je meziprodukt chráněný na dusíku, obecného vzorce VIIHC (X 1 -R 1) 3 and acids such as concentrated sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid. This reaction may be carried out in an inert organic solvent such as benzene, acetic acid, ether, cyclohexane and the like, preferably under heating, for example under heating to about reflux. In this regard, reference may be made to Buehler et al., Survey of Organic Syntheses (Wiley and Sons, 1977), Vol. 1, pp. 516-519. The product of this reaction is a nitrogen-protected intermediate of formula VII

R<R <

i i / \i i / \

НдС CrltНдС Crlt

I lI l

Chí-N— C-COOR i * ^H (Vil)Chi-N - C-COOR i * ^H (Vil)

Na meziprodukt chráněný na dusíku, obecného vzorce VII, je možno působit molekvivalentem alkoholu nebo thiolu obecného vzorce VIIIThe nitrogen-protected intermediate of formula VII can be treated with a molar equivalent of an alcohol or thiol of formula VIII

R2—X2—H (VIII), za podmínek popsaných výše, a získat tak meziprodukt obecného vzorce IXR 2 -X 2 -H (VIII) under the conditions described above to provide the intermediate of formula (IX)

RiRi

I I ^чС_ч HyC' ^XCH, I I Cbx-N — C-COOR ^H (IX)II ^ч С _ч HyC ' ^X CH, II Cbx-N-C-COOR ^H (IX)

Při použití molárního nadbytku alkoholu nebo thiolu shora uvedeného obecného vzorce VIII se získá meziprodukt obecného vzorce XUsing a molar excess of alcohol or thiol of the above formula (VIII) gives an intermediate of formula (X)

/ \ _/ \ _

H^c CM_Z H ^ c CM _Z

Cbz-N— C-COOR i * M (X)Cbz-N - C-COOR i * M (X)

Chránící skupinu na dusíku lze pak odštěpit běžným způsobem, například známenají-li oba symboly Xi а X2 atomy kyslíku, hydrogenolýzou v přítomnosti paládia na uhlí jako katalyzátoru, nebo znamenají-Ii bud oba symboly Xi а X2 nebo jeden z těchto symbolů atom síry, působ&nim bromovodíku a kyseliny octové, za vzniku disubstituovaných sloučenin obecného vzorce II.The nitrogen protecting group can then be cleaved in a conventional manner, for example, if both X 1 and X 2 are known as oxygen atoms, by hydrogenolysis in the presence of palladium on carbon catalyst, or if either X 1 and X 2 or one of them is a sulfur atom. hydrogen bromide and acetic acid to give the disubstituted compounds of formula II.

Obdobně pak je možno spirosloučeniny 0becného vzorce II (tj. látky, v nichž Ri a R2 společně tvoří polymethylenový řetězec) získat reakcí ketosloučeniny shora uvedeného obecného vzorce V s alkoholem či thiolem obecného vzorce XISimilarly, the spiro compounds of formula (II) (i.e., wherein R 1 and R 2 together form a polymethylene chain) can be obtained by reacting the keto compound of formula (V) with an alcohol or thiol of formula (XI)

(XI) ve kterém R9, R10 a t mají shora uvedený význam, v přítomnosti kyseliny, jako p-toluensulfonové kyseliny, za vzniku meziproduktu obecného vzorce XII(XI) wherein R 9, R 10 and t are as defined above, in the presence of an acid, such as p-toluenesulfonic acid, to form an intermediate of formula XII

\ / (CL\ / (CL

X,X,

Cbt-N---C-COOR *Cbt-N --- C-COOR

H (XII)H (XII)

Alternativně je možno na disubstituovanou sloučeninu obecného vzorce VII přímo působit molárním nadbytkem alkoholu nebo thiolu obecného vzorce XI, za vzniku meziproduktu obecného vzorce XII. Tento postup je zvlášť užitečný v případě, že jeden nebo oba symboly R9 a R10 mají jiný význam než atom vodíku.Alternatively, the disubstituted compound of formula VII can be directly treated with a molar excess of an alcohol or thiol of formula XI to form an intermediate of formula XII. This procedure is particularly useful when one or both of R 9 and R 10 are other than hydrogen.

Jak již bylo popsáno výše, je možno chránící skupinu na dusíku odštěpit za vzniku příslušné spirosloučeniny obecného vzorce II.As described above, the nitrogen protecting group can be cleaved to give the corresponding spiro compound of formula II.

Další ilustrativní postupy pro přípravu výchozích látek a meziproduktů je možno nalézt například v následujících publikacích: americké patentní spisy čís. 4 046 889, 4105 776, 4 154 935 a 4116 962, Can. J. Biochem. & Physiol. 37, 584 (1959), J. Am. Chem. Soc. 79, 189 (1957), J. Med. Chem. 21, 445 (1978), Aus. J. Chem. 20, 1493—1509 (1967), Buehler a spol., Survey of Organic Syntheses (Wiley and Sons, 1977), sv. 1, str. 516 až 519, sv. 2, str. 461—470, Chem. Pharm. Bull., Tokyo 26, 2209 a 2217 (1978), Can. J. Chem. 47, 860 (1969), J. Amer. Chem. Soc., 80, 6350 (1958), Harrison a spol., Compendium of Organic Synthetic Methods (Wiley - Interscience, New York, 1971), str. 449 až 456, J. Amer. Chem. Soc., 79, 192 (1956), Bull. Soc. Chem., 1965(8), str. 2253—2259, J. Org. Chem. 25, str. 521 až 530 (1960).Other illustrative processes for the preparation of starting materials and intermediates can be found, for example, in the following publications: U.S. Pat. No. 4,046,889, 4105,776, 4,154,935 and 4116,962, Can. J. Biochem. & Physiol. 37, 584 (1959); J. Am. Chem. Soc. 79, 189 (1957); J. Med. Chem. 21, 445 (1978), Aus. J. Chem. 20, 1493-1509 (1967), Buehler et al., Survey of Organic Syntheses (Wiley and Sons, 1977), Vol. 1, pp. 516-519, Vol. 2, pp. 461-470, Chem. Pharm. Bull., Tokyo 26, 2209 and 2217 (1978), Can. J. Chem. 47, 860 (1969); J. Amer. Chem. Soc., 80, 6350 (1958), Harrison et al., Compendium of Organic Synthetic Methods (Wiley-Interscience, New York, 1971), pp. 449-456, J. Amer. Chem. Soc., 79, 192 (1956); Bull. Soc. Chem., 1965 (8), pp. 2253-2259, J. Org. Chem. 25, pp. 521-530 (1960).

Postupy popsané v těchto pracích je možno použít jako obecné metody pro syntézu sloučenin a separaci isomerů, které je možno používat při práci způsobem podle vynálezu. Další ilustrativní detaily je možno nalézt v příkladech provedení, které slouží jako modelové postupy pro přípravy dalších látek z této skupiny.The procedures described in these works can be used as general methods for the synthesis of compounds and the separation of isomers which can be used in the process of the invention. Further illustrative details can be found in the examples, which serve as model procedures for the preparation of other compounds of this group.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu tvoří soli s řadou různých anorganických a organických bází. Solitvornými ionty odvozenými od takovýchto bází mohou být kovové ionty, jako například ionty hlinité, ionty alkalických kovů, jako. ' ionty sodné a draselné, ionty kovů alkalických zemin jako ionty vápenaté nebo horečnaté, nebo solitvorné ionty odvozené od aminů,. z nichž se široká paleta k těmto účelům běžně používá. Jako příklady vhodných aminů je . možno uvést aralkylaminy, jako dibenzylamin, Ν,Ν-dibenzylethylendiamin, nižší alkylaminy, jako methylamin, terc.butylamin, prokain, nižší alkylpiperidiný, jako .N-ethylpiperidin, cykloalkylaminy, jako · cyklohexyíamin nebo dicyklohexylamin, 1-adamantanamin, benzathin. · · Dále přicházejí v úvahu soli odvozené od .aminokyselin, jako od argininu, lysinu apod. Fyziologicky přijatelné soli, jako soli sodné nebo draselné, je možno použít v medicíně, jak je popsáno níže, a tyto soli jsou výhodné. Tyto a jiné soli, které nemusejí nezbytně být fyziologicky přijatelné, jsou užitečné k izolaci nebo čištění produktů vhodných . pro níže popsané účely, jak · je ilustrováno na příkladu dicyklohexylamoniové soli v příkladové části. · Soli se připravují reakcí příslušné sloučeniny ve formě kyseliny s bází poskytující žádaný bazický iont, v prostředí, z něhož se sůl sráží nebo ve vodném prostředí s následující lyofilizací. Sloučeninu ve formě volné kyseliny je možno získat ze soli běžnou neutralizací, například působením hydrogensíranu draselného, kyseliny chlorovodíkové apod.The compounds produced by the process of the invention form salts with a variety of different inorganic and organic bases. The salt-forming ions derived from such bases may be metal ions, such as aluminum ions, alkali metal ions, such as alumina. sodium and potassium ions, alkaline earth metal ions such as calcium or magnesium ions, or amine-derived salt-forming ions; of which a wide variety is commonly used for this purpose. Examples of suitable amines are. mention may be made of aralkylamines such as dibenzylamine, Ν, enz-dibenzylethylenediamine, lower alkylamines such as methylamine, tert-butylamine, procaine, lower alkylpiperidines such as N-ethylpiperidine, cycloalkylamines such as cyclohexylamine or dicyclohexylamine, 1-adamantanamine, 1-adamantanamine. Salts derived from amino acids such as arginine, lysine and the like are further contemplated. Physiologically acceptable salts, such as sodium or potassium salts, may be used in medicine as described below, and these salts are preferred. These and other salts, which are not necessarily physiologically acceptable, are useful for isolating or purifying suitable products. for the purposes described below, as illustrated by way of example of the dicyclohexylammonium salt in the example section. The salts are prepared by reacting the appropriate acid form of the compound with a base providing the desired basic ion, in a salt precipitating medium or in an aqueous medium followed by lyophilization. The free acid compound can be obtained from the salt by conventional neutralization, for example by treatment with potassium hydrogen sulphate, hydrochloric acid and the like.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rs znamená atom vodíku, zbytek vzorceCompounds of formula (I) in which R 5 represents a hydrogen atom, the remainder of the formula

Re—C—Speech-

O nebo substituent disulfidového typu, a zejména pak ty, v nichž Rs znamená atom vodíku, jsou užitečné jako hypotensivní činidla. Zmíněné látky inhibují konverzi dekapeptidu angiotensinu I na angiotensin II a lze je proto používat k potlačování nebo zmírňování hypertenze způsobené angiotensinem. Účinkem enzymu reninu na angiotensinogen, jímž· je . pseudoglobulin v krevní plasmě, vzniká angiotensin I. Působením enzimu ACE (angiotensin converting enzyme) se angiotensin 1 přeměňuje na angiotensin II. Posledně zmíněná sloučenina je aktivní presorickou látkou, která způsobuje různé formy hypertenze . u . různých druhů savců, například u . krys .a psů. Sloučeniny podle vynálezu porušují postup angiotensinogen -* (renin) - angiotensin I (ACE) -> angiotensin II tím, že inhibují enzym ACE a .potlačují nebo eliminují vznik presorické látky angiotensinu II.O or a disulfide type substituent, and especially those in which R 5 is a hydrogen atom, are useful as hypotensive agents. These compounds inhibit the conversion of the angiotensin I decapeptide to angiotensin II and can therefore be used to suppress or reduce angiotensin-induced hypertension. The effect of the renin enzyme on angiotensinogen, which is. pseudoglobulin in the blood plasma, angiotensin I is produced. Angiotensin 1 is converted to angiotensin II by the action of the angiotensin converting enzyme (ACE). The latter compound is an active pressor substance which causes various forms of hypertension. u. different mammalian species, e.g. rats and dogs. The compounds of the invention interfere with the angiotensinogen - * (renin) - angiotensin I (ACE) -> angiotensin II process by inhibiting the ACE enzyme and suppressing or eliminating the formation of the angiotensin II pressor substance.

Tak při aplikaci prostředku obsahujícího jednu nebo několik sloučenin podle vynálezu . . savcům trpícím hypertenzí . způsobenou angiotensinem dojde k zmírnění této hypertenze. K snížení krevního tlaku je vhodná jednorázová dávka v rozmezí od 0,1 do 100 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti denně, s výhodou zhruba od 1 do 15 mg na kilogram tělesné . hmotnosti denně, výhodně rozdělená do dvou . až čtyř dílčích denních dávek. Popisované látky se s . výhodou podávají. orálně, . je však možno použít i podání parenterální, jako subkutánní, .intramuskulární, . iniravenózní nebo intraperitoneální.Thus, when administering a composition comprising one or more compounds of the invention. . mammals suffering from hypertension. caused by angiotensin will reduce this hypertension. A single dose in the range of 0.1 to 100 milligrams per kilogram of body weight per day, preferably about 1 to 15 mg per kilogram of body weight, is suitable for lowering blood pressure. weight per day, preferably divided into two. up to four partial daily doses. The substances described are p. advantage. orally,. however, parenteral, such as subcutaneous, intramuscular, administration may also be used. iniravenous or intraperitoneal.

K léčbě . hypertenze je možno sloučeniny podle vynálezu rovněž kombinovat s diuretiky. Kombinovaný preparát obsahující sloučeninu podle vynálezu - a diuretikum je možno savcům, kteří jej potřebují, aplikovat v účinném množství, které odpovídá (pro savce o hmotnosti 70 kg) celkové denní dávce cca. 30 . až 600 mg, s výhodou cca 30 až 300 miligramů, sloučeniny podle vynálezu a cca 15 až 300 mg, s výhodou cca 15 až 200 mg diuretika. Jako příklady diuretik vhodných pro . použití v kombinacích se sloučeninami podle . vynálezu- je možno . uvést thiazidová diuretika, .. například . chlorthiazid; hydrochlocthiazid, llumethiazid, hydroglumethiazid, . .benzdroflumethazid, . methchlothiazid, trichlormethiazid, polythiazid nebo benzthiazid, jakož i ethakrynovou kyselinu, ticrynaften, chtorthalidon, furosemid, musolimin bumetanid, triamteren, .amilorid a spircnolakton a soli .. těchto sloučenin.To cure . Hypertension can also be combined with diuretics. The combination preparation comprising a compound of the invention - and a diuretic may be administered to a mammal in need thereof in an effective amount corresponding to (for a mammal weighing 70 kg) a total daily dosage of ca. 30. up to 600 mg, preferably about 30 to 300 milligrams of a compound of the invention and about 15 to 300 mg, preferably about 15 to 200 mg of a diuretic. As examples of diuretics suitable for. use in combination with compounds according to. of the invention is possible. mention thiazide diuretics, for example. chlorthiazide; hydrochlocthiazide, llumethiazide, hydroglumethiazide,. .benzdroflumethazid,. methchlorothiazide, trichloromethiazide, polythiazide or benzthiazide, as well as ethacrylic acid, ticrynaphthene, chorthothalidone, furosemide, musolimine bumetanide, triamterene, amiloride and spircnolactone and salts thereof.

Sloučeniny podle vynálezu je možno k snižování krevního tlaku používat ve formě prostředků, . jako tablet, kapslí, či elixírů pro orální podání, nebo sterilních roztoků či suspenzí pro. podání parenterální. Tzv. „jednotková dávka“ běžně známá z farmaceutické praxe obsahuje cca 10 až 500 mg sloučeniny nebo směsi sloučenin obecného vzorce . I v kombinaci s fyziologicky přijatelnou nosnou látkou, ředidlem, pojidlem, ochrannou látkou, stabilizátorem, chuťovou přísadou apod. Zmíněné prostředky obsahují takové množství účinné látky, aby se při jejich .aplikaci dosáhlo vhodného dávkování ve shora uvedeném rozmezí.The compounds of the present invention can be used in the form of compositions for lowering blood pressure. as tablets, capsules, or elixirs for oral administration, or sterile solutions or suspensions for oral administration. parenteral administration. Tzv. A "unit dose" commonly known in pharmaceutical practice contains about 10 to 500 mg of a compound or mixture of compounds of formula. Even in combination with a physiologically acceptable carrier, diluent, binder, preservative, stabilizer, flavor, and the like. Said compositions contain an amount of active ingredient such that a suitable dosage will be attained within the above range when administered.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Tyto příklady před215036 stavují výhodná provedení a slouží rovněž jako modelové postupy pro přípravu dalších sloučenin podle vynálezu. Všechny teploty jsou v příkladech udávány ve ^CC.The invention is illustrated by the following non-limiting examples. These examples pre-embrace preferred embodiments and also serve as model procedures for preparing other compounds of the invention. All temperatures are given in ^C in the examples.

Příklad 1 [ 7 (S) ,8S ] -7- [ 3- (acetylthio) -2-methyI-l-oxopropyl ]-l,4-dioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] nonan-8-karboxylová kyselinaExample 1 [7 (S), 8S] -7- [3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -1,4-dioxo-7-azaspiro [4.4] nonane-8-carboxylic acid

a) N-benzyloxykarbonyl-4-hydroxy-L-prolina) N-benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-L-proline

26.5 g (0,20 mol) 4-hydroxy-L-prolinu- a 32,8 ml (0,23 mol) benzyl-chlorformiátu se nechá reagovat ve 200 ml vody a 100 ml acetonu v přítomnosti 20 g (0,02 mol) hydrogenuhličitanu - draselného a 69,2 g (0,50 mol) uhličitanu draselného, a směs se -zpracuje 90 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové tak, jak je popsáno v Can. J. Biochem and Physiol. 37, 584 (1959'), čímž se získá N-benzyloxyikarbonyl-4-hydroxy-L-prolin. - Tento produkt se reakcí -s cyklohexyl-aminem převede na sůl s cyklohexylaminem, rezultující ve výtěžku 69 g a tající při 193 až 195°. -34 g - této soli - se - neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou, - čímž -se získá 27 g - volné - kyseliny -ve- - formě bezbarvé sklovité hmoty -o optické rotaci [a]_O ²6 - = —70° (c = 1 % v chloroformu).26.5 g (0.20 mol) of 4-hydroxy-L-proline and 32.8 ml (0.23 mol) of benzyl chloroformate are reacted in 200 ml of water and 100 ml of acetone in the presence of 20 g (0.02 mol) of potassium bicarbonate and 69.2 g (0.50 mol) of potassium carbonate, and the mixture is treated with 90 ml of concentrated hydrochloric acid as described in Can. J. Biochem and Physiol. 37, 584 (1959 ') to give N-benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-L-proline. This product is converted to the cyclohexylamine salt by treatment with cyclohexyl amine, yielding 69 g and melting at 193-195 °. -34 g - this salt - was - neutralized with IN hydrochloric acid - -With give 27 g - open - -ve- acid - colorless glass -o optical rotation _[a] ² 6 - = -70 ° (c = 1% in chloroform).

b) N-benzyloxykarbonyl-4-keto-L-prolinb) N-benzyloxycarbonyl-4-keto-L-proline

21.5 g (0,81 mol) - N-benzyloxykarbonyl-4-21.5 g (0.81 mol) of N-benzyloxycarbonyl-4-

-hydroxy-L-prolinu -se v 1,2 litru - acetonu oxiduje- 83 ml 8N kyseliny chromové v kyselině sírové, jak je popsáno v J. Am. Chem. Soc. 79, 189 (1957). K usnadnění následující filtrace solí chrómu - se k acetonovému roztoku před oxidačním činidlem - přidá 30 g infusoriové - hlinky. Směs se -míchá uváděním vzduchu. Reakční směs se - zfiltruje, acetonový filtrát se zahustí na objem cca 300 ml a pak se zředí 1 litrem chloroformu. Roztok se promyje čtyřikrát 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 22,8 g N-benzyloxykarbonyl-4-keto-L-prolinu, který po k-rystalizaci ze směsi -50 ml etheru a 150 ml hexanu poskytne 17,2 g (81 %) produktu o teplotě tání 99 až 101° a optické rotaci [a]_D ²⁶ - +17° (c = 1 % v chloroformu).-hydroxy-L-proline is oxidized in 1.2 liters of acetone with 83 ml of 8N chromic acid in sulfuric acid as described in J. Am. Chem. Soc. 79, 189 (1957). To facilitate the subsequent filtration of the chromium salts, 30 g of diatomaceous earth is added to the acetone solution before the oxidizing agent. The mixture is mixed by introducing air. The reaction mixture is filtered, the acetone filtrate is concentrated to a volume of about 300 ml and then diluted with 1 liter of chloroform. The solution was washed four times with 300 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent was evaporated. 22.8 g of N-benzyloxycarbonyl-4-keto-L-proline are obtained, which, after crystallization from a mixture of -50 ml of ether and 150 ml of hexane, yields 17.2 g (81%) of the product, m.p. and optical rotation [α] _D ²⁶ - + 17 ° (c = 1% in chloroform).

c) N-benzyloxykarbonyl-4,4-ethylendioxy-L-prolinc) N-benzyloxycarbonyl-4,4-ethylenedioxy-L-proline

Směs 12,8 g (0,049 mol) N-benzyloxykarbonyl-4-keto-L-prolinu, 53 ml (0,095 mol) ethylenglykolu a 0,35 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 1,31 litru benzenu se za míchání zahřeje a vzniklý roztok se 7 hodin vaří pod zpětným chladičem, přičemž vznikající voda se zachytává v Dean-Starkově jímce. Reakční směs se nechá přes noc stát, - spodní glykolová vrstva se oddělí, benzenový roztok se promyje 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem- hořečnatým -a rozpouštědlo se odpaří. Ve formě sirupovitého zbytku se získáA mixture of 12.8 g (0.049 mol) of N-benzyloxycarbonyl-4-keto-L-proline, 53 ml (0.095 mol) of ethylene glycol and 0.35 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 1.31 liters of benzene is heated and stirred. the solution was refluxed for 7 hours while the resulting water was collected in a Dean-Stark well. The reaction mixture is allowed to stand overnight, the lower glycol layer is separated, the benzene solution is washed with 150 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off. It is obtained in the form of a syrupy residue

14,6 g N-benzyloxykarbonyl-4,4-ethylendioxy-L-prolinu, který se rozpustí v 60 ml ethanolu. Roztok se zfiltruje, přidá se k němu 5 g cyklohexylaminu a směs se zředí etherem. Po naočkování a poškrábání stěn nádoby -skleněnou tyčinkou se vyloučí krystalická cyklohexylamoniová sůl. Po chlazení směsi přes noc se získá 9,0 g soli tající při 179 až 180° (slinuje - při 17-3°), z níž se po překrystalování z acetonitrilu - získá produkt o teplotě tání 182 až 184° (slinuje při 179?) a optické rotaci [ab²⁶ = —21° (c-= 1 - ' %, ethanol).14.6 g of N-benzyloxycarbonyl-4,4-ethylenedioxy-L-proline, which is dissolved in 60 ml of ethanol. The solution is filtered, 5 g of cyclohexylamine are added and the mixture is diluted with ether. Crystallized cyclohexylammonium salt precipitates after seeding and scratching the container walls with a glass rod. After cooling the mixture overnight, 9.0 g of salt melting at 179-180 ° is obtained (sintering at 17-3 °), from which, after recrystallization from acetonitrile, the product is obtained. ) and optical rotation [ab ²⁶ = -21 ° (c = 1 - 1%, ethanol).

8,4 - g cyklohexylamoniové soli se suspenduje ve 40 ml ethylacetátu, suspenze se za míchání ochladí a přidá se k ní - 40 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se - oddělí, vodná fáze se - ještě třikrát - extrahuje vždy 40 ml - dalšího - ethylacetátu, spojené organické' -vrstvy - - še - vysuší síranem - hořečnatým a rozpouštědlo - - se - odpaří, - ke'- konci za - tlaku 27 Pa. Sirupovitý - zbytek,' který počíná ' krystalovat, se třituruje s - etherem a ether se odpaří. ' Získá se 6,4 - g (42 %) téměř bezbarvého - -N-benzyloxykarboňy'l-4,4-ethylendioxy-L-prollnu.o teplotě - - tání- ' 101 až 103° - (slinuje při 98°) - a -optické ' rotaci [«W⁶ = —34° (c '=' 1 % v chloroformu).8.4 g of the cyclohexylammonium salt are suspended in 40 ml of ethyl acetate, cooled with stirring, and 40 ml of 1N hydrochloric acid are added thereto. The layers are separated, the aqueous phase is extracted three more times with 40 ml of additional ethyl acetate, the combined organic layers are dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off at the end of the pressure. 27 Pa. The syrupy residue which begins to crystallize is triturated with ether and the ether is evaporated. 6.4 g (42%) of almost colorless -N-benzyloxycarbonyl-4,4-ethylenedioxy-L-proline were obtained at a melting point of 101-103 ° (sintering at 98 °). - and -optical 'rotation [ «W ⁶ = -34 ° (c' = '1% in chloroform).

d) - 4,4-ethylendioxy-L-prolind) -4,4-ethylenedioxy-L-proline

K roztoku- 3,2 g (0,0104 mol) N-benzyloxykarbonyl-4,4-ethylendioxy-L-prolinu ve 100 mililitrech směsi methanolu a vody (2:1) se přidá - 1 - -g 5% paládia na uhlí a směs ' se 6 hodin třepe - v Parrově hydrogenačním aparátu. -Katalyzátor se odfiltruje pod dusíkem, promyje se methanolem -a ' spojené filtráty se odpaří, ke ' konci za tlaku 13 až 27 Pa. Získá se 1,7 g (94 %) bezbarvého pevného ' 4,4-éthylendioxy-L-proHnu o teplotě tání - 245 až 247° [rozklad) a optické rotaci [a]D²⁸ = = —32° (c ' ' = 0,5 % ve směsi stejných dílů methanolu a vody).To a solution of 3.2 g (0.0104 mol) of N-benzyloxycarbonyl-4,4-ethylenedioxy-L-proline in 100 ml of methanol / water (2: 1) is added - 1 - 5% palladium on carbon and the mixture was shaken for 6 hours in a Parr hydrogenation apparatus. The catalyst is filtered off under nitrogen, washed with methanol, and the combined filtrates are evaporated to a final pressure of 13 to 27 Pa. 1.7 g (94%) of a colorless solid 4,4-ethylenedioxy-L-proHnu are obtained, m.p. 245-247 ° [decomposition] and optical rotation [α] D ²⁸ = -32 ° (c -1). = 0.5% in a mixture of equal parts of methanol and water).

e) (7 (S) ,8S ] -7- [ 3- (acetylthio) -2-methyI-l-oxopropyl ] -l,4-dioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] nonan-8-karboxylová kyselinae) (7 (S), 8S) -7- [3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -1,4-dioxo-7-azaspiro [4.4] nonane-8-carboxylic acid

Roztok 3,2 g (0,0185 mol) 4,4-ethylendioxy-L-prolinu v 50 ml vody se ochladí na 5° a po částech se k němu přidává pevný uhličitan sodný až do pH 8,5. Za neustálého míchání a chlazení a za udržování pH na hodnotě 8,5 (spotřebuje se cca 14 ml 25% roztoku uhličitanu sodného) se po- částech přidá roztok 3,7 g (0,020 mol) D-3-acetylt0io-2-methylpropαnoylchloridu v 5 ml etheru. Po 1 1/4 hodině - se k reakčnímu roztoku přidá 50 ml ethylacetátu, směs se ochladí a za míchání se opatrně okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:1) na pH 2,0, načež se nasytí chloridem . sodným a - vrstvy se oddělí. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy -50 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří, ke konci za tlaku 27 Pa. Pevný zbytek se trituruje s - etherem a odpaření se opakuje. Získá se 5,9 g (100 [ 7 (S) ,8S ] -7- [ 3- (acetylthio j -2-methyl-l-oxopropyl ] -l,4-dioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] nonan-8-karboxylové kyseliny - o teplotě tání 108 - až 111°.A solution of 3.2 g (0.0185 mol) of 4,4-ethylenedioxy-L-proline in 50 ml of water was cooled to 5 ° and solid sodium carbonate was added portionwise to pH 8.5. A solution of 3.7 g (0.020 mol) of D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl chloride in 3.7 g (0.020 mol) was added in portions with stirring and cooling while maintaining the pH at 8.5 (about 14 ml of 25% sodium carbonate solution was consumed). 5 ml of ether. After 1 1/4 hour, 50 ml of ethyl acetate were added to the reaction solution, the mixture was cooled and carefully acidified with dilute hydrochloric acid (1: 1) to pH 2.0 with stirring, then saturated with chloride. and the layers are separated. The aqueous phase is extracted three times with -50 ml of ethyl acetate each time, the combined organic layers are dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated to a final pressure of 27 Pa. The solid residue was triturated with ether and the evaporation was repeated. 5.9 g of (100 [7 (S), 8S] -7- [3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -1,4-dioxo-7-azaspiro [4,4] nonane are obtained. -8-carboxylic acids - m.p. 108-111 °.

Tento produkt se působením 3,4 g dicyklohexylaminu v 70 ml ethylacetátu převede na dicyklohexylamoniovou sůl. Po naočkování a trituraci se vysráží krystalická sůl, která se překrystaluje . z 95 ml acetonitrilu. Získá se 6,7 g soli o teplotě tání 187 až 189° (slinuje při 184°) a -optické rotaci [a]_D25 - = = —59° (c = 1 % v ethanolu).This product was converted to the dicyclohexylammonium salt by treatment with 3.4 g of dicyclohexylamine in 70 ml of ethyl acetate. After seeding and trituration, a crystalline salt precipitates and is recrystallized. from 95 ml of acetonitrile. 6.7 g of salt are obtained, m.p. 187 DEG-189 DEG (sintered at 184 DEG) and optical rotation [ _.alpha. ] _D @ 25 = -59 DEG (c = 1% in ethanol).

Dicyklohexylamo.niová sůl - se převede na volnou kyselinu tak, že se suspenduje v ethylacetátu, přidá se 75 ml 10% roztoku hydrogensíranu draselného· - a směs se míchá až do rozdělení na dvě vrstvy. Po oddělení se vodná fáze extrahuje čtyřikrát vždy 75 ml ethylacetátu, organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 4,1 g bezbarvé [7(S)_,8SJ-7-(3-( acetylthio) -2-methyl-l-oxopropyl ] -l,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan-8-karboxylové kyseliny -o teplotě -tání 120 až 122° (slinuje při 117°) a optické rotaci [ah²5 = = —118° (c = 1 % v ethanolu).The dicyclohexylammonium salt is converted to the free acid by suspending it in ethyl acetate, adding 75 ml of 10% potassium bisulfate solution and stirring until the mixture is separated into two layers. After separation, the aqueous phase is extracted four times with 75 ml of ethyl acetate each time, the organic layers are combined, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated. 4.1 g of colorless [7 (S) -, 8SJ-7- (3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl) -1,4-dioxo-7-azaspiro [4,4] nonane-) are obtained. 8-carboxylic acid -o Tani temperature of 120-122 ° (sinters at 117 °) and an optical rotation [AH ² 5 = -118 ° (c = 1% in ethanol).

Příklad 2 [ 7 (S) ,8S ] . -7- (3-merkapto-2-methyl-1-oxopropyl )-l,4-dioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] nonan-8-karboxylová kyselinaExample 2 [7 (S), 8S]. -7- (3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -1,4-dioxo-7-azaspiro [4.4] nonane-8-carboxylic acid

Do studeného -roztoku 8,5 - ml koncentrovaného hydroxidu amonného ve 20 ml vody se uvádí argon, pak se přidá 4,0 g (0,013 mol) [ 7 (S) ,8S j -7- [3- {acetylthio) -2-methyl-l-oxopropyl ] -l,4-dioxo-7-azaspiro[ 4,4 ] -nonan-8-karboxylové kyseliny z příkladu le) a směs se pod argonem míchá nejprve několik minut za chlazení v ledu a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Výsledný roztok se po přidání 30 ml ethylacetátu ochladí a za míchání se okyselí 16 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1). - Vrstvy se oddělí, vodná fáze se dvakrát extrahuje dalšími 30 ml ethylacetátu, ethylacetátové - extrakty se spojí a po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří. Jako pevný zbytek se získá [ 7 (S) ,8S j -7- (3-mer.kapto-2-methyl-l-oxopropyl) -l,4-dioxo-7-azaspiro{ 4,4 j -nonan-8-karboxylová kyselina. Tento produkt - se trituruje s etherem a odpaření se opakuje. Produkt se pak trituruje s - 30 ml hexanu, směs se 1 hodinu chladí, zfiltruje se pod argonem a pevný zbytek se vysuší ve vakuu. Získá se 2,7 g bezbarvé pevné [7(S),8S]-7- (3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl) -1,4- -dioxo-7-azaspir o [ 4,4 ] nonan-8-kar boxy love kyseliny o teplotě tání 131 - až 133° (slinuje při 125°) a optické rotaci [a^⁵ = —66° (c = 1 % v - ethanolu).Argon was added to a cold solution of 8.5 ml of concentrated ammonium hydroxide in 20 ml of water, then 4.0 g (0.013 mol) of [7 (S), 8S] -7- [3- (acetylthio) -2] was added. -methyl-1-oxopropyl] -1,4-dioxo-7-azaspiro [4.4] -nonane-8-carboxylic acid from Example 1e) and the mixture was stirred under argon for several minutes first under ice cooling and then for 2 hours at room temperature. The resulting solution was cooled after addition of 30 ml of ethyl acetate and acidified with stirring with 16 ml of dilute hydrochloric acid (1: 1). The layers are separated, the aqueous phase is extracted twice with an additional 30 ml of ethyl acetate, the ethyl acetate extracts are combined and, after drying over magnesium sulfate, the solvent is evaporated off. [7 (S), 8S] -7- (3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -1,4-dioxo-7-azaspiro {4,4'-nonanane-8 was obtained as a solid residue. -carboxylic acid. This product was triturated with ether and the evaporation was repeated. The product was then triturated with ~ 30 ml of hexane, cooled for 1 hour, filtered under argon, and the solid residue dried in vacuo. 2.7 g of a colorless solid [7 (S), 8S] -7- (3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -1,4-dioxo-7-azaspiro [4.4] nonane are obtained. -8-carboxylic acid boxes having a melting point of 131-133 ° (sintering at 125 °) and optical rotation [α] ⁵ = -66 ° (c = 1% in ethanol).

Příklad 3 (S )-1-( 3(acetylthio )-2-m°thy 1-1-oxopropyí]-4,4-dimethoxy-L-prolrnExample 3 (S) -1- (3 (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl) -4,4-dimethoxy-L-proline

a] Metbylester N-benzyIoxykarbonyi-4,4- -dimethoxy-L-prolinua] N-Benzyloxycarbonyl-4,4-dimethoxy-L-proline methyl ester

K - -roztoku 7,8 g (0,03 mol) N-benzyloxykarbonyl-4-keto-L-piOlinu z příkladu 1 v 60 ml methanolu se za míchání přidá nejprve 96 ml trimethyl-orthoformiátu a pak 0,6 ml koncentrované kyseliny sírové, a směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti.To a solution of 7.8 g (0.03 mol) of N-benzyloxycarbonyl-4-keto-L-piperidine from Example 1 in 60 ml of methanol was added first with 96 ml of trimethyl orthoformate and then 0.6 ml of concentrated acid. The mixture was allowed to stand overnight at room temperature.

K výslednému světležlutému roztoku se za míchání přidá nejprve 1,5 g uhličitanu draselného a pak 30 ml vody, a většina rozpouštědla se odpaří na rotační odparce. Sirupovitý odparek se protřepe se 30 ml vody a 30 ml chloroformu, po oddělení fází se vodná fáze ještě třikrát extrahuje vždy 30 ml chloroformu, spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se - síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 8,4 g (88 %) methylesteru N-benzyloxykarbonyl-4,4-dimethyl-L-prolinu.To the resulting light yellow solution was first added 1.5 g of potassium carbonate and then 30 ml of water with stirring, and most of the solvent was removed by rotary evaporation. The syrupy residue is shaken with 30 ml of water and 30 ml of chloroform. After phase separation, the aqueous phase is extracted three more times with 30 ml of chloroform each time, the combined organic layers are washed with saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulphate. Evaporation of the solvent gave 8.4 g (88%) of N-benzyloxycarbonyl-4,4-dimethyl-L-proline methyl ester.

b) - N-benzyloxykarbonyl-4,4-dmieíhoxy-L-b) - N-benzyloxycarbonyl-4,4-dimethoxy-L-

-prolin-proline

8,4 - g (0,026 mol] - esteru připraveného v odstavci a) se rozpustí v 80 ml methanolu, k roztoku se při -teplotě od — 1 do - 43 přikape 18 ml (0,036 mol) 2N hydroxidu sodného a směs se nechá reagovat - nejprve 1 hodinu při teplotě 0° a pak přes noc při teplotě místnosti.- Zhruba polovina - rozpouštědla se odpaří na - rotační odparce, - zbylý roztok se zředí 150 ml vody, směs se promyje 100 ml etheru - (promývací kapalina se odloží), pak se -za chlazení okyselí 63 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1) na pH 2 a extrahuje se - čtyřikrát vždy 750 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 8,0 g - světležlutého viskózního oleje, který - se rozpustí v 35 ml ethanolu. K roztoku -se přidá 3,0 g dicyklohexylaminu v 10 - ml - ethanolu a směs se zředí etherem na - objem 500 ml. Po naočkování a poškrábání stěn nádoby skleněnou - tyčinkou se začne vylučovat - cyklohexylamoniová sůl N-benzyloxyk.arbonyl-4,4-dimethoxy-L-prolinu v krystalické formě. Po chlazení směsi přes noc se získá 7,0 g soli -o teplotě tání 157 až - 159° (slinuje při 151°) a - optické rotaci - - [a]_D26 = —34° (c = 1 % v ethanolu). Tento materiál poskytne po překrystalování ze 100 ml acetonitrilu žádanou sůl ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 158 až8.4 g (0.026 mol) of the ester prepared in a) are dissolved in 80 ml of methanol, 18 ml (0.036 mol) of 2N sodium hydroxide are added dropwise at a temperature of from - 1 to 43 and the mixture is allowed to react - first 1 hour at 0 ° and then overnight at room temperature.- About half of the solvents are evaporated on a - rotary evaporator, - the remaining solution is diluted with 150 ml of water, washed with 100 ml of ether - (the washing liquid is discarded) The mixture was acidified with 63 ml of dilute hydrochloric acid (1: 1) to pH 2 under cooling and extracted four times with 750 ml of ethyl acetate each time. The combined extracts were washed with brine (50 ml), dried (MgSO4) and the solvent was evaporated. 8.0 g of a light yellow viscous oil are obtained, which is dissolved in 35 ml of ethanol. 3.0 g of dicyclohexylamine in 10 ml of ethanol are added to the solution and the mixture is diluted with ether to a volume of 500 ml. After inoculation and scratching of the vessel walls with a glass rod, the N-benzyloxycarbonyl-4,4-dimethoxy-L-proline cyclohexylammonium salt in crystalline form begins to precipitate. After cooling the mixture overnight, 7.0 g of salt are obtained - m.p. 157-159 ° (sintered at 151 °) and - optical rotation - - [α] _D 26 = -34 ° (c = 1% in ethanol) . This material was recrystallized from 100 mL acetonitrile to give the desired salt as a colorless solid, m.p.

215038215038

1S 181S 18

160° (slinuje při 154°) a optické rotaci [a]_D ²⁶ = —33° (с = 1 % v ethanolu).160 ° (sintered at 154 °) and optical rotation [α] _D ²⁶ = -33 ° (с = 1% in ethanol).

Cyklohexylamoniová sůl N-benzyloxykarbonyl-4,4-dimethoxy-L-prolinu se suspenduje ve 40 ml ethylacetátu а к suspenzi se za míchání přidá 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Jakmile směs přejde na dvě čiré vrstvy, tyto vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 40 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, ke konci za tlaku 27 Pa při teplotě 40°. Získá se 7,2 g (70 %) N-benzyloxykarbonyl-4,4-dimethoxy-L-prolinu ve formě světležlutého viskózního sirupu.The cyclohexylammonium salt of N-benzyloxycarbonyl-4,4-dimethoxy-L-proline is suspended in 40 ml of ethyl acetate and 25 ml of 1N hydrochloric acid is added to the suspension with stirring. When the mixture became two clear layers, the layers were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 x 40 mL). The combined organic layers were dried over magnesium sulphate and the solvent was evaporated, finally, at a pressure of 27 Pa at 40 °. 7.2 g (70%) of N-benzyloxycarbonyl-4,4-dimethoxy-L-proline are obtained in the form of a pale yellow viscous syrup.

c) 4,4-dimethoxy-L-prolinc) 4,4-dimethoxy-L-proline

К roztoku 72 g (0,022 mol) N-benzyloxykarbonyl-4,4-dimethoxy-L-prolinu ve 210 ml směsi methanolu a vody (2:1) se přidá 2,3 g 5% paládia na uhlí a směs se 6 hodin třepe v Parrově hydrogenační aparatuře. Katalyzátor se odfiltruje pod dusíkem, promyje se methanolem a spojené filtráty se odpaří, ke konci za tlaku 13 až 27 Pa. Získá se částečně krystalický zbytek, který se vyjme 200 ml methanolu a odpaření se opakuje. Po rozetření pevného produktu pod etherem (odpaření se znovu opakuje) se získá 3,6 g (95 proč.) téměř bezbarvého 4,4-dimethoxy-L-prolinu o teplotě tání 192 až 194° (rozklad) a optické rotaci [a)_D ²⁶ = —47° (с = 1 % v methanolu).To a solution of 72 g (0.022 mol) of N-benzyloxycarbonyl-4,4-dimethoxy-L-proline in 210 ml of methanol / water (2: 1) was added 2.3 g of 5% palladium on carbon and shaken for 6 hours. in the Parr hydrogenation apparatus. The catalyst was filtered off under nitrogen, washed with methanol, and the combined filtrates were evaporated to a final pressure of 13 to 27 Pa. A partially crystalline residue is obtained, which is taken up in 200 ml of methanol and the evaporation is repeated. After trituration of the solid under ether (evaporation is repeated again), 3.6 g (95%) of almost colorless 4,4-dimethoxy-L-proline having a melting point of 192 to 194 ° (decomposition) and optical rotation [a) is obtained. _D ²⁶ = -47 ° (с = 1% in methanol).

Po překrystalování vzorku tohoto materiálu ze směsi methanolu a etheru se získá bezbarvý produkt o teplotě tání 197 až 198° (rozklad) a optické rotaci [a]_D ²⁶ = —49° (c = 1 % v methanolu).Recrystallization of a sample of this material from methanol / ether gave a colorless product, m.p. 197-198 ° (dec.) And optical rotation [α] _D ²⁶ = -49 ° (c = 1% in methanol).

d) (S) -1- [ 3- (acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-4,4-dimethoxy-L-prolind) (S) -1- [3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4,4-dimethoxy-L-proline

Roztok 3,3 g (0,019 mol) 4,4-dimethoxy-L-prolinu v 50 ml vody se za míchání ochladí na 5° a jeho pH se přídavkem 25% (hmotnost/objem) roztoku uhličitanu sodného upraví na hodnotu 8,5. Za neustálého míchání a chlazení, a za udržování hodnoty pH přikapáváním 25% roztoku uhličitanu sodného mezi 7,5 a 8,5, se po částech přidá roztok 3,8 g (0,021 mol) D-3-acetylthio-2-methylpropanoylchloridu v 5 ml etheru. Když se pH ustálí na hodnotě 8,2 až 8,4 (zhruba po 15 minutách), pokračuje se v míchání a chlazení celkem 1 hodinu. Výsledný roztok se promyje 50 ml ethylacetátu (promývací kapalina se odloží), převrství se 50 ml ethylacetátu, ochladí se, za míchání se opatrně okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:1) na pH 2,0, nasytí se chloridem sodným a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 50 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, ke konci za tlaku 27 Pa. Získá se 6,7 g sirupo vitého produktu, na který se v 70 tni ethylacetátu působí 3,9 g dicyklohexylaminu. Ve dvou podílech (3,1 g a 3,4 g) se získá 6,5 g bezbarvé dicyklohexylamoniové soli (S)-l- [ 3- (acetylthio) -2-methyl-l-oxopr opyl ] -4,4-dimethoxy-L-prolinu o teplotě tání 158 až 160^c (slinuje při 145°) a optické rotaci [a]_D ^2S = —7Г (с = 1 % v ethanolu).A solution of 3.3 g (0.019 mol) of 4,4-dimethoxy-L-proline in 50 ml of water is cooled to 5 ° while stirring and its pH is adjusted to 8.5 by the addition of 25% (w / v) sodium carbonate solution. . While stirring and cooling, and maintaining the pH by dropwise addition of 25% sodium carbonate solution between 7.5 and 8.5, a solution of 3.8 g (0.021 mol) of D-3-acetylthio-2-methylpropanoyl chloride in 5 ml is added in portions. ml of ether. When the pH has stabilized at 8.2 to 8.4 (after about 15 minutes), stirring and cooling are continued for a total of 1 hour. The resulting solution was washed with 50 mL of ethyl acetate (the wash liquid was discarded), overlaid with 50 mL of ethyl acetate, cooled, carefully acidified with dilute hydrochloric acid (1: 1) to pH 2.0 with stirring, saturated with sodium chloride, and the layers separated . The aqueous phase is extracted three times with 50 ml of ethyl acetate each time, the combined organic layers are dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated to a final pressure of 27 Pa. 6.7 g of a syrupy product are obtained, which are treated with 3.9 g of dicyclohexylamine in 70 ml of ethyl acetate. 6.5 g of the colorless dicyclohexylammonium salt of (S) -1- [3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4,4-dimethoxy are obtained in two portions (3.1 g and 3.4 g). -L-proline, m.p. 158-160 ^c (sintered at 145 °) and optical rotation of [α] _D ^{2 S} = -7Г (с = 1% in ethanol).

Po následujícím překrystalování ze směsi 20 ml horkého ethylacetátu a 60 ml hexanu se získá 6,0 g bezbarvé pevné soli o teplotě tání 158 až 166° (slinuje při 155°) a optické rotaci [a<]²⁵ = —69° (c = 1% v ethanolu).Recrystallization from a mixture of 20 ml of hot ethyl acetate and 60 ml of hexane gave 6.0 g of a colorless solid salt, m.p. 158-166 ° (sintered at 155 °) and optical rotation [α] ²⁵ = -69 ° (c = 1% in ethanol).

Dicyklohexylamoniové sůl se převede na volnou kyselinu tak, že se 5,0 g soli suspenduje v 50 ml ethylacetátu, suspenze se ochladí a přidá se к ní 60 ml 10% roztoku hydrogensíranu sodného. Vzniknou dvě čiré vrstvy, které se oddělí, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 50 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří, ke konci za tlaku 13 až 27 Pa při teplotě 45°. Získá se 4,1 g (69 %) (S)-l-[3-(acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-4,4-dimethoxy-L-prolinu ve formě viskózní, skoro sklovité látky o optické rotaci [a]_D ²⁵ = —112° (с = 1 % v ethanolu).The dicyclohexylammonium salt is converted to the free acid by suspending 5.0 g of the salt in 50 ml of ethyl acetate, cooling the suspension, and adding 60 ml of 10% sodium bisulfate solution. Two clear layers are formed, the aqueous phase is extracted three times with 50 ml of ethyl acetate each time, the combined organic layers are dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated, finally at a pressure of 13 to 27 Pa at 45 °. 4.1 g (69%) of (S) -1- [3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4,4-dimethoxy-L-proline are obtained in the form of a viscous, almost glassy substance having an optical rotation [α] _D ²⁵ = -112 ° (с = 1% in ethanol).

Příklad 4 (S) -1- (3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl) -4,4-dimethoxy-L-prolinExample 4 (S) -1- (3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -4,4-dimethoxy-L-proline

Do studeného roztoku 8,5 ml koncentrovaného hydroxidu amonného ve 20 ml vody se po dobu 0,25 hodiny uvádí argon, roztok se pak v argonové atmosféře za chlazení přidá к 4,1 g (0,013 mol) (S)-1-(3-(acetylthio ) -2-methyl-l-oxopropyl ] -4,4-dlmethoxy-L-prolinu a směs se za chlazení v ledu míchá až do vzniku slabě žlutého roztoku (cca 15 minut). V míchání pod argonem se pak pokračuje při teplotě místnosti ještě 2 hodiny, načež se roztok extrahuje 30 ml ethylacetátu (tyto a následující operace se v co největší možné míre provádějí v argonové atmosféře). Vodná vrstva se ochladí, za míchání se převrství 30 ml ethylacetátu a okyselí se postupným přidáváním cca 16 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1). Vrstvy se oddělí, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 30 ml ethylacetátu, spojené ethylacetátové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 3,5 g (100 proč.) (S) -1- (3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl)-4,4-dimethoxy-L-prolinu ve formě bezbarvého viskózního sirupu. Produkt má optickou rotaci [a]_D ²⁵ = —72° (с = 1 % v ethanolu).To a cold solution of 8.5 ml of concentrated ammonium hydroxide in 20 ml of water was added argon for 0.25 hours, then the solution was added to 4.1 g (0.013 mol) of (S) -1- (3) under cooling under argon. - (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4,4-dimethoxy-L-proline and the mixture is stirred under ice-cooling until a slightly yellow solution is formed (about 15 minutes) and stirring is continued under argon. at room temperature for a further 2 hours, the solution is extracted with 30 ml of ethyl acetate (these and subsequent operations are carried out as much as possible under an argon atmosphere.) The aqueous layer is cooled, 30 ml of ethyl acetate is overlaid with stirring and acidified by successive addition of ca. ml of dilute hydrochloric acid (1: 1), the layers were separated, the aqueous phase was extracted three times with 30 ml of ethyl acetate each time, the combined ethyl acetate layers were dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated to give 3.5 g (100%). -1- (3-mercap to-2-methyl-1-oxopropyl) -4,4-dimethoxy-L-proline in the form of a colorless viscous syrup The product has an optical rotation of [α] _D ²⁵ = -72 ° (с = 1% in ethanol).

3,4 g shora připraveného produktu se trituruje s 20 ml ethylacetátu, směs se zředí ml hexanu a ochladí se. Získá se 2,6 g bezbarvé pevné látky o teplotě tání 108 až3.4 g of the above product were triturated with 20 ml of ethyl acetate, diluted with ml of hexane and cooled. 2.6 g of a colorless solid are obtained

110^c a optické rotaci [a]_D ²⁵ = —77° (с = 1 proč, v ethanolu).110 ^c and optical rotation [α] _D ²⁵ = -77 ° (с = 1 why, in ethanol).

Příklad 5 (S) -1- [ 3- (acetylthio) -2-methyl~l-oxopropyl ] -4,4-diethoxy-L-prolinExample 5 (S) -1- [3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -4,4-diethoxy-L-proline

a) Ethylester N-benzyloxykarbonyi-4,4-·a) N-Benzyloxycarbonyl-4,4- ethyl ester ·

-dieth.oxy-L-prolinu-diethoxy-L-proline

Postupem podle příkladu 3a) se za použití triethyl-orthoformiátu namísto trimethyl-orthoformiátu a za použití ethanolu namísto methanolu získá 10,8 g ethylesteru N-benzyloxykarbonyl-4,4-diethoxy-L-prolinu ve formě žlutého oleje.Using the procedure of Example 3a), using triethyl orthoformate instead of trimethyl orthoformate and ethanol instead of methanol, 10.8 g of N-benzyloxycarbonyl-4,4-diethoxy-L-proline ethyl ester was obtained as a yellow oil.

b) N-benzyioxykarbonyl-4,4-diethoxy-L-prolinb) N-benzyloxycarbonyl-4,4-diethoxy-L-proline

10,8 g (0,03 mol.) surového esteru připraveného v odstavci a) se postupem podle příkladu 4b) zmýdelní 70 ml 1N hydroxidu sodného, k směsi se po částech o objemu 10 ml přidá 30 ml ethanolu a ze vzniklého roztoku se získá 10,5 g žlutého viskózního oleje. Tento olej .se rozpustí ve 100 ml etheru a k roztoku .se přidá 3,0 g cyklohexylaminu. Po naočkování a poškrábání stěn nádoby skleněnou tyčinkou se vyloučí krystalická cyklohexylamoniová sůl N-benzyloxykarbonyl-4,4-diethoxy-L-prolinu o teplotě tání 123 až 126° (slinuje při 144°) ' a optické rotaci [a]_D26 = —32° (c = 1 o/₀ v ethanolu). Tento materiál poskytne po překrystalování z 20 mililitrů acetonitrilu 7,0 g soli ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 125 až 128° (slinuje při 115°) a optické rotaci [a]_D ²6 = = —31° (c = 1 % v ethanolu).10.8 g (0.03 mol) of the crude ester prepared in (a) are saponified with 70 ml of 1N sodium hydroxide according to Example 4b), 30 ml of ethanol are added in portions of 10 ml and the resulting solution 10.5 g of yellow viscous oil. This oil was dissolved in ether (100 mL) and cyclohexylamine (3.0 g) was added. After inoculation and scratching of the vessel walls with a glass rod, crystalline N-benzyloxycarbonyl-4,4-diethoxy-L-proline crystalline cyclohexylammonium salt, m.p. 123-126 ° (sintered at 144 °) and optical rotation [α] _D 26 = - 32 ° (c = _1/0 in ethanol). This material was recrystallized from 20 ml acetonitrile, 7.0 g of salt as a colorless solid, mp 125-128 ° (sinters at 115 °) and an optical rotation _[a] ² 6 = -31 ° (c = 1 % in ethanol).

Cyklohexylamoniová sůl . N-benzyloxykarbonyl-4,4-diethoxy-L-prolinu se suspenduje ve 40 ml ethylacetátu a k suspenzi se za míchání přidá 20 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 40 ml . ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo . se odpaří. Získá se 5,6 g (56 %) N-benzyloxykarbonyl-4,4-diethoxy-L-prolinu ve formě nažloutlého oleje.Cyclohexylammonium salt. The N-benzyloxycarbonyl-4,4-diethoxy-L-proline is suspended in 40 ml of ethyl acetate, and 20 ml of 1N hydrochloric acid are added to the suspension with stirring. The layers were separated and the aqueous phase was extracted three times with 40 ml each. ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate and solvent. evaporate. 5.6 g (56%) of N-benzyloxycarbonyl-4,4-diethoxy-L-proline are obtained as a yellowish oil.

c) 4,4-diethoxy-L-prolinc) 4,4-diethoxy-L-proline

K roztoku 5,6 g (0,017 mol] N-benzyloxykarbonyl-4,4-diethoxy-L-prolinu ve 180 ml směsi ethanolu a vody (2:1) se přidají 2 g 5'% paládia na uhlí jako katalyzátoru a .směs se 6 hodin třepe za tlaku vodíku 0,3 MPa. Surový, zčásti pevný produkt se trituruje nejprve s ethanolem a pak s etherem, přičemž se vždy provede odpaření. Získá se 3 g (91 %) téměř bezbarvého pevného 4,4-diethoxy-L-prolinu o teplotě tání 172 až 174' (rozklad). Tání produktu předchází postupně tmavnutí a slinování. Produkt má optickou . rotaci [α]₀ ²⁶ = —40° (c = 1 % v methanolu).To a solution of 5.6 g (0.017 mol) of N-benzyloxycarbonyl-4,4-diethoxy-L-proline in 180 ml of a mixture of ethanol and water (2: 1) was added 2 g of 5% palladium on carbon catalyst and a mixture. The crude, partially solid product was triturated first with ethanol and then with ether, each time evaporating to give 3 g (91%) of an almost colorless solid 4,4-diethoxy- L-proline, m.p. 172 DEG-174 DEG C. (decomposition) Melting of the product is preceded by darkening and sintering, the product having an optical rotation of [α] _D ²⁶ = -40 ° (c = 1% in methanol).

Analýza: pro C9Hi7^r^<^<i. 0,25 H2O vypočteno: 52,03 % C, nalezeno:Analysis: for C 9 H 17 N 2 O 2. 0.25 H2O calculated: 52.03% C, found:

52,22 o/o C,52.22 o / o C,

8,49 % H, 6,74 % N,H, 8.49; N, 6.74.

8,59 o/_o H, 6,69 % N.8.59 o / _o H, 6.69% N.

d) (S) -1- [ 3- (acetylthio) -2-metIiyM-oxopropyl /-4,4-diethoxy-L-prolmd) (S) -1- [3- (acetylthio) -2-methyl-4-oxopropyl] -4,4-diethoxy-L-prolm

2,9 g (0,014 mol] 4,4-diethoxy-L-proli.nu z části c) a 3 g (0,017 mol] D-3-acetylthio-2-methylpropionylchloridu se rozpustí ve 3,5 mililitrech vody a směs se nechá reagovat ve 35 ml vody v přítomnosti uhličitanu sodného podle postupu popsaného v příkladu 3d). Získá .se 5,4 g světležlutého. viskózního oleje, který se rozpustí ve 40 ml ethylacetátu, k roztoku se přidá 2,6 g dicyklohexylaminu a směs se zředí 60 ml hexanu. Ve dvou podílech se získá 4,9 g dicyklohexylamoniové soli (S )-1-[3-(acetylthio )-2-meihyM-oxopropyl]-4,4-diethoxy-L-prolinu o. teplotě tání 135 až 138° (slinuje plil 132°). Po překrystalování ze směsi 15 ml horkého ethylacetátu a 45 ml hexanu se získá 4,2 g bezbarvé pevné soli o teplotě tání 138 až 140° (slinuje při 135°) a optické rotaci [a]_D ²6 = —63° (c = 1 proč, v ethanolu).2.9 g (0.014 mol) of 4,4-diethoxy-L-proline from part c) and 3 g (0.017 mol) of D-3-acetylthio-2-methylpropionyl chloride were dissolved in 3.5 ml of water and the mixture was was reacted in 35 ml of water in the presence of sodium carbonate according to the procedure described in Example 3d). 5.4 g of pale yellow are obtained. of viscous oil, which is dissolved in 40 ml of ethyl acetate, 2.6 g of dicyclohexylamine are added thereto, and the mixture is diluted with 60 ml of hexane. 4.9 g of the dicyclohexylammonium salt of (S) -1- [3- (acetylthio) -2-methyl-4-oxopropyl] -4,4-diethoxy-L-proline are obtained in two portions, m.p. ppl 132 °). After recrystallization from 15 ml of hot ethyl acetate and 45 ml of hexane, 4.2 g of a colorless solid salt, mp 138-140 ° (sinters at 135 °) and an optical rotation _[a] ² 6 = -63 ° (c = 1 why, in ethanol).

Analýza: pro C15H25N00S . C12H23N vypočteno:Analysis: for C15H25NO5S. C12H23N calculated:

61,33 % C, 9,15 % H, 5,30 % N, 6,06 % S, nalezeno:% H, 9.15;% N, 5.30;% S, 6.06;

61,48 % C, 9,55 0/0 H, 5,25 % N, . 5,91 % S.% C, 61.48;% H, 9.55;% N, 5.25. 5.91% S.

Dicyklohexylamoniová sůl se převede na volnou kyselinu tak, že se 4,2 g soli suspenduje ve 40 ml ethylacetátu, suspenze se 0chladí a přidá se k ní 40 ml 10% roztoku hydrogensíranu draselného. Vzniknou dvě vrstvy, které se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 3,0 g (61 . %) (S )-1-( ^-(acetylthio )-2-methyl-1-oxopropyl]-4,4-diethoxy-L-prolinu ve formě světležlutého viskózního sirupu.The dicyclohexylammonium salt is converted to the free acid by suspending 4.2 g of the salt in 40 ml of ethyl acetate, cooling the suspension and adding 40 ml of a 10% potassium hydrogen sulfate solution. The two layers were separated and the aqueous phase was extracted three times with 50 ml of ethyl acetate each time. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated. 3.0 g (61%) of (S) -1- (N - (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl) -4,4-diethoxy-L-proline are obtained in the form of a pale yellow viscous syrup.

Příklad 6 (S) -4,4-d je thoxy-1- (3-merkapto-2-methyl-1-oxo propyl) -L-prolinExample 6 (S) -4,4-d is thoxy-1- (3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl) -L-proline

Do studeného roztoku 5,5 ml koncentrovaného hydroxidu amonného ve 13 ml vody se po dobu 0,25 hodiny uvádí argon, výsledný roztok se v argonové atmosféře za chlazení přidá k 3,0 g (0,0086 mol) (S)-l-[3- (acetylthio) -2-imxttiy]-1-oxopropyl ] -4,4-dietho-xy-L-prolinu a směs se zpracuje postupem popsaným v příkladu 4. Získá se 2,4 g (92 %) (S)-4,4-diethoxy-l-(3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-prolinu ve formě téměř bezbarvého viskózního sirupu o optické rotaci [a]D²⁶ = —64° . (c = 1 % v ethanolu).Argon was added to a cold solution of concentrated ammonium hydroxide (5.5 mL) in water (13 mL) for 0.25 h, and the resulting solution was added to (S) -1- (3.0 g, 0.0086 mol) with cooling under argon. [3- (acetylthio) -2-dimethylthio] -1-oxopropyl] -4,4-diethoxy-L-proline and the mixture was worked up as described in Example 4. 2.4 g (92%) were obtained (S). ) -4,4-diethoxy-1- (3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -L-proline in the form of an almost colorless viscous syrup of optical rotation [α] D ²⁶ = -64 °. (c = 1% in ethanol).

Analýza: pro CrjbfeNOs. 0,25 H2O vypočteno:Analysis: for CrjbfeNOs. 0.25 H2O calculated:

50,38 % C, 7,64 % H, 4,52 % N, 10,35 % S, nalezeno:H, 7.64; N, 4.52; S, 10.35. Found:

50,68 o/₀ C, 7,96 % II, 4,78 % N, 10,07 % S.50.68 o / ₀ C, 7.96% II, 4.78% N, 10.07% S.

Příklad 7 [ 2 (S) ,3S ] -2- [ 3- (acetylthio) -2-methyl-l-oxopropyl ] -6,10-dioxo-2-azaspiro [ 4,5 ] dekan-3-karboxylová kyselinaExample 7 [2 (S), 3S] -2- [3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -6,10-dioxo-2-azaspiro [4.5] decane-3-carboxylic acid

a) N-henzyloxykarbonyl-4,4-triniethylendioxy-L-proIina) N-henzyloxycarbonyl-4,4-triethylenedioxy-L-proline

Reakcí 8,2 g (0,031 mol) N-benzyloxykarbonyl-4-keto-L-prolinu a 45 ml (0,62 mol) 1,3-propandiolu ve 450 ml benzenu v přítomnosti 500 mg p-toluensulfonové kyseliny se získá 12,3 g surového viskózního esteru. Tento produkt po zmýdelnění 70 ml IN hydroxidu sodného poskytne 10,6 g surového N-benzyloxykarbonyl-4,4-trimethylendioxy-L-prolinu ve formě žlutého oleje. Tento posledně zmíněný produkt se rozpustí ve směsi 40 ml ethanolu a 400 ml etheru a nechá se reagovat s 3,2 g cyklohexylaminu, čímž se získá 10,1 g cyklohexylamoniové soli N-benzyloxykarbonyl-4,4-trimethylendioxy-L-prolinu o teplotě tání 163 až 165° (slinuje při 160°) a optické rotaci [a]_D ²⁶ = —27° (c = = 1 % v ethanolu). Krystalizaci 9,8 g této soli ze 300 ml acetonitrilu se získá 9,5 g bezbarvé pevné cyklohexylamoniové soli o teplotě tání 165 až 167° (slinuje při 162°) a optické rotaci |>]_D ²⁵ - —27° (c = 1 °/o v ethanolu).Reaction of 8.2 g (0.031 mol) of N-benzyloxycarbonyl-4-keto-L-proline and 45 ml (0.62 mol) of 1,3-propanediol in 450 ml of benzene in the presence of 500 mg of p-toluenesulfonic acid gives 12, 3 g of crude viscous ester. This product, after saponification of 70 ml of 1N sodium hydroxide, affords 10.6 g of crude N-benzyloxycarbonyl-4,4-trimethylenedioxy-L-proline as a yellow oil. The latter product is dissolved in a mixture of 40 ml of ethanol and 400 ml of ether and treated with 3.2 g of cyclohexylamine to give 10.1 g of cyclohexylammonium salt of N-benzyloxycarbonyl-4,4-trimethylenedioxy-L-proline at a temperature of 163 DEG-165 DEG (sintered at 160 DEG) and optical rotation [ _.alpha. ] _D @ ²⁶ = -27 DEG (c = 1% in ethanol). Crystallization of 9.8 g of this salt from 300 ml of acetonitrile yielded 9.5 g of a colorless solid cyclohexylammonium salt, m.p. 165-167 ° (sintered at 162 °) and optical rotation.?] _D ²⁵ -27 ° (c = 1) % Of ethanol).

9,0 g této cyklohexylamoniové soli se suspenduje ve 40 ml ethylacetátu, suspenze se za míchání ochladí a přidá se к ní 45 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělí, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 40 ml ethylacetátu, spojené organické fáze ,se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 7,1 g (75 %) sklovitého N-benzyloxykarbonyl-4,4-trimethylendioxy-L-prolinu.9.0 g of this cyclohexylammonium salt are suspended in 40 ml of ethyl acetate, the suspension is cooled with stirring and 45 ml of 1N hydrochloric acid are added. The layers were separated, the aqueous phase was extracted three times with 40 ml of ethyl acetate each time, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated. 7.1 g (75%) of glassy N-benzyloxycarbonyl-4,4-trimethylenedioxy-L-proline are obtained.

b) 4,4-trimethylendioxy-L-prolinb) 4,4-trimethylenedioxy-L-proline

Hydrogenací roztoku 7,1 g (0,022 mol) N-benzyloxykarbonyl-4,4-trimethylendioxy-L-prolinu ve 200 ml směsi methanolu a vody (2:1) v přítomnosti 2 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru se získá 3,8 g (93 %) téměř bezbarvého 4,4-trimethylendioxy-L-prolinu o teplotě tání 234 až 236° (rozklad). Tání produktu předchází jeho postupné tmavnutí a slinování. Produkt má optickou rotaci Ыо²⁵ = —36° (c = 0,5 % ve smě' si methanolu a vody v poměru 1:1).Hydrogenation of a solution of 7.1 g (0.022 mol) of N-benzyloxycarbonyl-4,4-trimethylenedioxy-L-proline in 200 ml of a 2: 1 mixture of methanol and water in the presence of 2 g of 5% palladium on carbon catalyst gives 3. 8 g (93%) of an almost colorless 4,4-trimethylenedioxy-L-proline, m.p. 234 DEG-236 DEG C. (decomposition). The melting of the product precedes its gradual darkening and sintering. The product has an optical rotation of ^{25 25} = -36 ° (c = 0.5% in a 1: 1 mixture of methanol and water).

Analýza: pro CsHnNOi vypočteno:Analysis calculated for CsHnNOi:

51,33 % C, 7,00 % H, 7,48 % N, nalezeno:% C, 51.33;% H, 7.00;% N, 7.48.

51,42 0/0 C, 7,11 % H, 7,40 % N..% H, 7.11;% N, 7.40.

c) [ 3 (S) ,3S 1 2- [ 3- (acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl ] -6,10-dioxo-2-azaspiro [4,5]dekan-3-karboxylová kyselinac) [3 (S), 3 S 1 2- [3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -6,10-dioxo-2-azaspiro [4,5] decane-3-carboxylic acid

Za použití postupu popsaného v příkladu le) se 3,7 g (0,02 mol) 4,4-trimethylendioxy-L-prolinu acyluje 4,0 g (0,022 mol] D-3-acetylthio-2-methylpropionylchloridu v 50 ml vody, v přítomnosti uhličitanu sodného. Získá se 7,3 g sklovitého surového produktu.Using the procedure described in Example 1e), 3.7 g (0.02 mol) of 4,4-trimethylenedioxy-L-proline is acylated with 4.0 g (0.022 mol) of D-3-acetylthio-2-methylpropionyl chloride in 50 ml of water. , in the presence of sodium carbonate, to give 7.3 g of a glassy crude product.

Tento produkt se reakcí s 3,6 g dicyklohexylaminu v 70 ml ethylacetátu převede na dicyklohexylamoniovou sůl. Po naočkování a poškrábání stěn nádoby skleněnou tyčinkou se ve výtěžku 7,5 g vysráží žádaná dicyklohexylamoniová sůl o teplotě tání 168 až 170° (slinuje při 166°) a optické rotaci [ajo²⁶ —59° (с ~ 1 °/o v ethanolu). Po překrystalování ze 30 ml acetonitrilu se získá 6,5 g bezbarvé pevné soli o teplotě tání 169 až 171° a optické rotaci [a]_D ²⁵ = —63° (с = 1 % v ethanolu).This product was converted to the dicyclohexylammonium salt by treatment with 3.6 g of dicyclohexylamine in 70 ml of ethyl acetate. After seeding and scratching the walls of the vessel with a glass rod in a yield of 7.5 g desired precipitated dicyclohexylammonium salt: mp 168-170 ° (sinters at 166 °) and the optical rotation [Ajo ²⁶ -59 ° (с ~ 1 ° / s, ethanol) . Recrystallization from 30 ml of acetonitrile gave 6.5 g of a colorless solid salt, m.p. 169-171 °, and optical rotation [α] _D ²⁵ = -63 ° (с = 1% in ethanol).

Dicyklohexylamoniová sůl se převede na volnou kyselinu tak, že se 6,4 g této soli suspenduje v 75 ml ethylacetátu, к suspenzi se přidá 75 ml 10% roztoku hydrogensíranu draselného a směs se míchá až do vytvoření dvou vrstev. Po oddělení se vodná fáze extrahuje čtyřikrát vždy 75 ml ethylacetátu, organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 4,3 g (67 %) sklovité [2(S),3Sj-2-(3-(acetylthio ) -2-methyl-l-oxopropyl ] -6,10-dioxo-2-azaspiro [ 4,5 ] dekan-3-karboxylové kyseliny.The dicyclohexylammonium salt is converted to the free acid by suspending 6.4 g of this salt in 75 ml of ethyl acetate, adding 75 ml of a 10% potassium hydrogen sulfate solution to the suspension and stirring until two layers are formed. After separation, the aqueous phase is extracted four times with 75 ml of ethyl acetate each time, the organic layers are combined, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated. 4.3 g (67%) of glassy [2 (S), 3S-2- (3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl) -6,10-dioxo-2-azaspiro [4.5] are obtained. ] decane-3-carboxylic acid.

Příklad 8 (2 (S), 3S ] - 2 - (3-inerkapto-2-methyl-l-oxopropyl)-6,10-dioxo-2azaspiro [ 4,5 ] dekan-Example 8 (2 (S), 3S) -2- (3-inercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -6,10-dioxo-2azaspiro [4,5] decane-

3-karboxylová kyselina3-carboxylic acid

Postupem popsaným v příkladu 2 se 4,3 g (0,013 mol) [2(S),3S]-2-[3-(acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-6,10-dioxo-2-a₁zaspiro[4,5]dekan-3-karboxylové kyseliny hydrolyzuje 8,5 ml koncentrovaného amoniaku ve 20 ml vody, čímž se získá 0,9 g bezbarvého pevného produktu o optické rotaci [a]_D ²⁵ = = —64° (c = 0,5 o/_o v ethanolu). Dalších 0,8 g produktu o optické rotaci [a]_D ²⁵ = = —66° se získá extrakcí vodné fáze chloroformem. Tyto dva podíly produktu se rozpustí v chloroformu, roztok se odpaří, zbytek se trituruje s etherem a odpaření se opakuje. Získá se 1,7 g (46 %) [2(S),3S]-2- (3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl) -6,10-dioxo-2-azaspiro['4,5 ] dekan-3-karboxylová kyselina o teplotě tání 169 až 171° (slinuje při 167°) a optické rotaci [ a ] u²⁶ = —71° (с = 1 % v methanolu).Using the procedure described in Example 2, 4.3 g (0.013 mol) of [2 (S), 3S] -2- [3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -6,10-dioxo-2-a ₁ zaspiro [4,5] decane-3-carboxylic acid hydrolyzes 8.5 ml of concentrated ammonia in 20 ml of water to give 0.9 g of a colorless solid with an optical rotation of [α] _D ²⁵ = -64 ° (c = 0.5 o / _o in ethanol). An additional 0.8 g of product with an optical rotation of [α] _D ²⁵ = -66 ° was obtained by extraction of the aqueous phase with chloroform. The two portions of product are dissolved in chloroform, the solution is evaporated, the residue is triturated with ether and the evaporation is repeated. 1.7 g (46%) of [2 (S), 3S] -2- (3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -6,10-dioxo-2-azaspiro [4,5] are obtained. decan-3-carboxylic acid, m.p. 169-171 ° (sintered at 167 °); and optical rotation [α] D ²⁶ = -71 ° (с = 1% in methanol).

Analýza: pro C.12H19NO5S vypočteno:Analysis calculated for: C 12 H 19 NO 5 S:

49,81 0/0 C, 6,62 0/₀ H, 4,84 % N, 11,08 % S, nalezeno:49.81 0/0 C 6.62 _0/0 H, 4.84% N, 11.08%; Found:

49,67 % C, 6,67 % H, 4,93 % N, 11,10 0/₀ S.49.67% C 6.67% H 4.93% N 11.10 _0/0 S

Příklad 9 [ 7 (S) ,8S ] -7- [ 3- (acetylthio) -2-methyl-l-oxopwpyl J -7-aza-l,4-dithiaspiro [4,4]nonan-8-karboxylová kyselinaExample 9 [7 (S), 8S] -7- [3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxo-propyl] -7-aza-1,4-dithiaspiro [4,4] nonane-8-carboxylic acid

a) Methylester М-Ьепгу1охукагЬопу1-4,4'ethylendithio-L-prolinu(a) М-пепгу1охукагЬопу1,4,4-ethylenedithio-L-proline methyl ester

К roztoku 3,9 g (0,014 mol] methylesteru N-benzyloxykarbonyl-4-keto-L-pr olinu v 60 mililitrech methylenchloridu se za míchání přidají 3 ml (0,036 mol) ethandithiolu, směs se ochladí na 8° a v argonové atmosféře se к ní přidají 3 ml (0,024 mol] bortrifluóridetherátu. Po odstranění chladicí lázně se světležlutý roztok ještě další hodinu míchá a pak se nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Výsledný roztok se rozmíchá a přidá se к němu nejprve několik kousků drceného ledu a pak 20 ml vody. Po 30 minutách se vrstvy oddělí a vodná fáze o objemu 50 ml se ještě třikrát extrahuje vždy 30 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří na rotační odparce. Získá se 6 g (100 %) světležlutého olejovitého methylesteru N-benzyloxykarbonyl^4-ethylendithio-L-prolinu.To a solution of 3.9 g (0.014 mol) of N-benzyloxycarbonyl-4-keto-L-proline methyl ester in 60 ml of methylene chloride was added with stirring 3 ml (0.036 mol) of ethanedithiol, cooled to 8 ° and stirred under argon. 3 ml (0.024 mol) of boron trifluoride etherate are added thereto, after removal of the cooling bath, the light yellow solution is stirred for an additional hour and then left to stand at room temperature overnight, the resulting solution is stirred and a few pieces of crushed ice are added. After 30 minutes the layers were separated and the aqueous phase (50 ml) was extracted three more times with 30 ml of methylene chloride each time, the combined organic layers were washed with 50 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and the solvent was removed by rotary evaporation. with 6 g (100%) of light yellow oily methyl N-benzyloxycarbonyl-4-ethylenedithio-L-proline ester.

b ] N-henzyloxykarbonyl-4,4-e№ylendithio-L-proHnb] N-henzyloxycarbonyl-4,4-ethylenedithio-L-proHn

7,4 g [cca 0,018 mol] methylesteru připraveného v odstavci a] se rozpustí v 65 ml methanolu, к roztoku se při teplotě od —1 do 4° přikape 14,5 ml (0,029 mol] 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se nechá stát nejprve 1 hodinu při teplotě 0° a pak přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření zhruba poloviny rozpouštědla na rotační odparce se zbylý roztok zředí 125 ml vody, promyje se etherem (promývací kapalina se odloží), za chlazení se okyselí 5 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1) na pH 2 a extrahuje se čtyřikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 6 g světležlutého viskózního oleje, který se rozpustí ve 25 ml ethanolu. К roztoku se přidá 1,8 g cyklohexylaminu v 5 ml ethanolu a směs se zředí etherem na objem 300 ml. Po naočkování a poškrábání stěn nádoby skleněnou tyčinkou se začne vylučovat krystalická cyklohexylamoniová sůl. Po chlazení přes noc se získá 5,7 g cyklohexylamoniové soli N-benzyloxykarbonyl227.4 g [about 0.018 mol] of the methyl ester prepared in a) are dissolved in 65 ml of methanol, 14.5 ml (0.029 mol) of 2N sodium hydroxide solution are added dropwise to the solution at a temperature of from -1 to 4 °. stand at 0 ° C for 1 hour and then at room temperature overnight After evaporating about half of the solvent on a rotary evaporator, the remaining solution is diluted with 125 ml of water, washed with ether (the wash liquid is discarded), acidified with 5 ml of dilute acid. hydrochloric acid (1: 1) to pH 2 and extracted four times with 50 ml of ethyl acetate each time, the combined extracts were washed with 50 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated to give 6 g of light yellow viscous oil. 25 ml of ethanol, 1.8 g of cyclohexylamine in 5 ml of ethanol are added to the solution and the mixture is diluted with ether to a volume of 300 ml. Crystalline cyclohexylammonium salt starts to precipitate and after cooling overnight 5.7 g of cyclohexylammonium salt of N-benzyloxycarbonyl is obtained.

-4,4-ethylenditliio-L-prolinu o teplotě tání 205 až 207° (slinuje při 201°), která po překrystalování ze směsi 50 ml ethanolu a 400 mililitrů etheru poskytne 4,9 g bezbarvé pevné soli o teplotě tání 207 až 209° (slinuje při 20Г) a optické rotaci [a]_D ²⁵ = —15° (c = 1% v chloroformu).205 DEG-207 DEG (sintered at 201 DEG), which, after recrystallization from a mixture of 50 ml of ethanol and 400 ml of ether, yielded 4.9 g of a colorless solid, m.p. 207 DEG-209 DEG. ° (sinters at 20Г) and optical rotation [α] _D ²⁵ = -15 ° (c = 1% in chloroform).

4,8 g cyklohexylamoniové soli se suspenduje ve 25 ml ethylacetátu а к suspenzi se za míchání přidá 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vytvořené dvě čiré vrstvy se oddělí a vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 25 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 3,8 g (62 %) N-benzylioxykarbonyl-4,4-ethylendithio-L-prolinu ve formě světležlutého viskózního sirupu.4.8 g of the cyclohexylammonium salt are suspended in 25 ml of ethyl acetate and 25 ml of 1N hydrochloric acid are added to the suspension while stirring. The two clear layers are separated and the aqueous phase is extracted three more times with 25 ml of ethyl acetate each time. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated. 3.8 g (62%) of N-benzyloxycarbonyl-4,4-ethylenedithio-L-proline are obtained in the form of a pale yellow viscous syrup.

c) 4,4-etbyIendithio-L-prolin-hydrobromidc) 4,4-ethylenedithio-L-proline hydrobromide

К 3,7 g (0,011 mol) N-benzyloxykarbonyl-4,4-ethyÍe.iidithío-L-prolinu se přidá 20 ml 30 — 32% roztoku bromovodíku v kyselině octové, reakční baňka se pevně uzavře a magneticky se míchá. Vzhledem к viskozitě výchozího materiálu je míchání obtížné a výchozí látka se tedy v maximální možné míře rozdrtí špachtlí. Během míchání se začne vylučovat krystalický produkt. Po 15 minutách se přidá dalších 10 ml roztoku bro-movodíku v kyselině octové a po 25 minutách dalších 5 ml tohoto roztoku, a v míchání se pokračuje celkem 35 minut. К ukončení srážení produktu se přidá 250 ml etheru, po patnáctiminutovém chlazení se krémově zbarvený materiál odfiltruje pod dusíkem, promyje se etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 2,7 g 4,4-ethylendithio-L-prolin-hydrobromidu o teplotě tání 240 až 242° (rozklad), který slinuje a tmavne zhruba od teploty 200° a má optickou rotaci [aj₀ ^2G = —40° (c — 0,5 % ve směsi chloroformu a methanolu v poměru 1:1).To 3.7 g (0.011 mol) of N-benzyloxycarbonyl-4,4-ethylidithio-L-proline are added 20 ml of a 30-32% solution of hydrogen bromide in acetic acid, the reaction flask is tightly capped and magnetically stirred. Due to the viscosity of the starting material, mixing is difficult and the starting material is therefore crushed as much as possible with a spatula. During stirring, a crystalline product starts to precipitate. After 15 minutes, an additional 10 ml of a solution of hydrogen bromide in acetic acid was added, and after 25 minutes an additional 5 ml of this solution, and stirring was continued for a total of 35 minutes. To complete precipitation of the product, 250 ml of ether are added, after cooling for 15 minutes, the cream colored material is filtered off under nitrogen, washed with ether and dried under vacuum. 2.7 g of 4,4-ethylenedithio-L-proline hydrobromide, mp 240-242 ° (dec), which sinters and darkens from about 200 ° and has an optical rotation ^[2G = ₀ and -40 ° ( c - 0.5% in a 1: 1 mixture of chloroform and methanol).

d) [7(S),8S]-7-[3-(acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-7-aza-l,4-dithiaspiro- [ 4,4 ] nonan-8-karboxylová kyselinad) [7 (S), 8S] -7- [3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -7-aza-1,4-dithiaspiro [4.4] nonane-8-carboxylic acid

Roztok 2,6 g (0,0091 mol) 4,4-ethylendithio-L-prolin-hydrobromidu ve 25 ml vody se za míchání ochladí na 5° a přidáním 25% [hmotnost/objem) roztoku uhličitanu sodného se jeho pH upraví na hodnotu 8,2. Za míchání a chlazení, a za udržování pH přikapáváním 25% roztoku uhličitanu sodného na hodnotě 7,5 až 8,2, se po částech přidá roztok 1,9 g (0,01 mol) D-3-acetylthio-2-methylpropionylchloridu ve 2,5 ml etheru a jakmile se pH ustálí na hodnotě 8,2 až 8,5 (zhruba po 15 minutách) se v míchání a chlazení pokračuje celkem 1 hodinu. Výsledný roztok se promyje 25 ml ethylacetátu (promývací kapalina se odloží), převrství se 25 ml ethylacetátu, ochladí se a za míchání se opatrně okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:1) na pH 2,0, načež se na215038 sytí chloridem sodným. Vrstvy se oddělí, vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 25 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se · vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, ke konci za tlaku 27 Pa. Získá se 2,6 g sirupovitého produktu, který začíná krystalovat. K tomuto produktu se ve 30 ml ethylacetátu přidá 1,5 g dicyklohexylaminu, čímž se získá 3,0 g bezbarvé dicyklohexylamoniové soli o teplotě tání 176 až 178° (slinuje při 170°) a optické rotaci [a]_D26 = —55° (c = 1 '% v ethanolu). Tento materiál se rozdrtí v třecí misce pod 15 ml acetonitrilu, směs se 1 hodinu chladí, pak se zfiltruje, promyje se 5 ml studeného ace- . tonitrilu a etherem, a vysuší se. Získá seA solution of 2.6 g (0.0091 mol) of 4,4-ethylenedithio-L-proline hydrobromide in 25 ml of water is cooled to 5 ° while stirring and the pH of the sodium carbonate solution is adjusted to 25% (w / v). value 8.2. While stirring and cooling, while maintaining the pH by dropwise addition of 25% sodium carbonate solution to 7.5-8.2, a solution of 1.9 g (0.01 mol) of D-3-acetylthio-2-methylpropionyl chloride in 2.5 ml of ether, and once the pH has stabilized at 8.2 to 8.5 (after about 15 minutes), stirring and cooling is continued for a total of 1 hour. The resulting solution was washed with 25 mL of ethyl acetate (the wash liquid was discarded), overlaid with 25 mL of ethyl acetate, cooled and carefully acidified with dilute hydrochloric acid (1: 1) to pH 2.0 with stirring, then saturated with sodium chloride. The layers are separated, the aqueous phase is extracted three more times with 25 ml of ethyl acetate each time, the combined organic layers are dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated to a final pressure of 27 Pa. 2.6 g of a syrupy product are obtained, which begins to crystallize. To this product was added 1.5 g of dicyclohexylamine in 30 mL of ethyl acetate to give 3.0 g of a colorless dicyclohexylammonium salt, m.p. 176-178 ° (sintered at 170 °) and optical rotation [α] _D 26 = -55 ° (c = 1% in ethanol). This material was crushed in a mortar under 15 ml of acetonitrile, cooled for 1 hour, then filtered, washed with 5 ml of cold ace-. tonitrile and ether, and dried. It is obtained

2.9 g dicyklohexylamoniové soli o teplotě tání 177 až .179c (slinuje při 172°) a optické rotaci [a]_D26 = —56° (c = 1 % v ethanolu).2.9 g of dicyclohexylammonium salt, m.p. 177-179c (sintered at 172 DEG) and optical rotation [ _.alpha. ] _D @ 26 = -56 DEG (c = 1% in ethanol).

Analýza: pro CisHiaNOiS . C12H23N vypočteno:Analysis: for C 18 H 18 NO 3 S. C12H23N calculated:

56,56 . % C, 7,98 % H, 5,28 % N, 18,12 % S, nalezeno:56.56. % C, H 7.98, N 5.28%, S 18.12%, found:

56,21 % C, 8,18 % H, 5,05 0/0 N, 18,00 0/0 S.% C, 56.21;% H, 8.18;% N, 5.05%;

Shora připravená dicyklohexylamoniová sůl . se převede na volnou kyselinu tak, že se 2,8 g této soli suspenduje ve 30 ml ethylacetátu, suspenze se ochladí a přidá se k ní 30 ml 10% roztoku hydrogensíranu draselného. Vzniknou dvě čiré vrstvy, které se oddělí a vodná vrstva . se extrahuje třikrát vždy 30 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, ke konci za tlaku 13 až 27 Pa a při teplotě 45°. Získá se 2,0 g (63 proč.) bezbarvé pevné [7(S),8SJ-7-[3-(acetylthio )-2-wethy l-l-oxo]3roi3yl ]-7-aza-l,4-di thia-s pi ro [ 4,4 j nonan-8-karboxylové kyseliny o teplotě tání 125 až 126° (slinuje při 122°) a optické rotaci [a]_D26 = —101° (c = = 1 % v ethanolu).The above prepared dicyclohexylammonium salt. is converted to the free acid by suspending 2.8 g of this salt in 30 ml of ethyl acetate, cooling the suspension and adding 30 ml of a 10% potassium hydrogen sulphate solution. Two clear layers are formed which are separated and an aqueous layer. The mixture was extracted with ethyl acetate (3.times.30 ml). The combined organic phases were dried over magnesium sulphate and the solvent was evaporated, finally at a pressure of 13 to 27 Pa and at 45 °. 2.0 g (63%) of a colorless solid [7 (S), 8SJ-7- [3- (acetylthio) -2-ethyl-11-oxo] 3 -royl] -7-aza-1,4-di-thia were obtained. [α] _D 20 = 4.4 µ of nonane-8-carboxylic acid, m.p. 125-126 ° (sintered at 122 °) and optical rotation [α] _D 26 = -101 ° (c = 1% in ethanol).

Příklad 10 [ 7 (S) ,8S ] . -7- (3-merkapto-2-methyM-oxopropyl) -7-azal,4~dithiaspiro [ 4,4 ] nonan-8-karboxylová kyselinaExample 10 [7 (S), 8S]. -7- (3-mercapto-2-methyl-4-oxopropyl) -7-azal-4-dithiaspiro [4,4] nonane-8-carboxylic acid

Do studeného. roztoku 3,5 ml koncentrovaného amoniaku v 8,5 ml vody se po dobu 15 minut uvádí argon, výsledný roztok se v argonové atmosféře za chlazení přidá kTo the cold. of a solution of 3.5 ml of concentrated ammonia in 8.5 ml of water is treated with argon for 15 minutes, and the resulting solution is added to the

1.9 g (0,0054 mol) [7(S),8S]-7-[3-(acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-7-aza-l,4-dithiaspiro[4,4}no-nan-8-karboxylové kyseliny a směs se míchá za chlazení v ledu až do vzniku roztoku. V míchání pod argonem se pokračuje ještě další 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se roztok v argonové atmosféře extrahuje 15 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se ochladí, za míchání se převrství 15 ml ethylacetátu a okyselí se postupným přidáním cca 6,5 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1). Vrstvy se oddělí, vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 15 ml ethylacetátu, spojené ethylacetátové vrstvy se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Sklovitý zbytek ztuhne po triturací s etherem. Odpaření se opakuje, bezbarvý produkt se suspenduje ve 30 ml hexanu, odfiltruje se a vysuší se ve vakuu. Získá se 1,4 g (84 %) [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl)-7-aza-l,4-dithiaspir o [ 4,4 ] nonan-8-karboxylové kyseliny o teplotě tání 116 až 118° (slinuje při 105°) a optické rotaci [c]d²s = —44° (c = 1 % v ethanolu).1.9 g (0.0054 mol) of [7 (S), 8S] -7- [3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -7-aza-1,4-dithiaspiro [4.4} no -an-8-carboxylic acid and the mixture is stirred under ice-cooling until a solution is formed. Stirring was continued under argon at room temperature for a further 2 hours, then the solution was extracted with 15 mL of ethyl acetate under argon. The aqueous layer was cooled, and 15 ml of ethyl acetate was overlaid with stirring and acidified by the sequential addition of ca. 6.5 ml of dilute hydrochloric acid (1: 1). The layers were separated, the aqueous phase was extracted three more times with 15 ml of ethyl acetate each time, the combined ethyl acetate layers were dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated. The glassy residue solidifies after trituration with ether. The evaporation is repeated, the colorless product is suspended in 30 ml of hexane, filtered off and dried in vacuo. 1.4 g (84%) of [7 (S), 8S] -7- (3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -7-aza-1,4-dithiaspiro [4.4] are obtained. 116 DEG-118 DEG (sintered at 105 DEG) and optical rotation [.alpha.] D @ ²⁰ = -44 DEG (c = 1% in ethanol).

Analýza: pro C11H17NO2S3· vypočteno:Analysis for C11H17NO2S3 · calculated:

42,97 % C, 5,57 0/0 h, 4,56 % N, 31,29 0/0 S, SI-I: 100 %, nalezeno:C, 42.97; H, 5.57; N, 4.56; N, 31.29; S-I: 100%;

42,70 0/0 C, 5,71 % H, 4,54 % N, 31,16 % S, SH: 100 %.H, 5.71; N, 4.54; S, 31.16; SH, 100%.

Příklad li (8S) -7- [ 3- (acetylthio) - 2-trif luormethyl-1-oxopropyl] -l,4-dioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] nonan-8-karboxylová kyselina (isomery A a B)Example II (8S) -7- [3- (acetylthio) -2-trifluoromethyl-1-oxopropyl] -1,4-dioxo-7-azaspiro [4.4] nonane-8-carboxylic acid (isomers A and B) )

a) D,L-3·· (acetylthio) -2-trifluormethylpropionová kyselina g (0,071 mol) a-trifluormethylakrylové kyseliny (připravené postupem popsaným v J. Chem. Soc., 1954, str. 371] se ochladí v chladicí lázni tvořené směsí ledu a chloridu sodného a za míchání se k ní přidá po částech 5,7 ml (0,075 mol) 97% thioloctové kyseliny. Po .skončeném přidávání se vzniklá žlutá kapalina 1 hodinu míchá za studená, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a podrobí se destilaci. Získá . se 14 g (91 %) DL^-accty Шпо]-2-1Ш luormethylpropionové kyseliny ve formě nažloutlého oleje o teplotě varu 149 až 15371733 Pa. Tento produkt při skladování v chladnu ztuhne.a) D, L-3- (acetylthio) -2-trifluoromethylpropionic acid g (0.071 mol) α-trifluoromethyl acrylic acid (prepared as described in J. Chem. Soc., 1954, p. 371) is cooled in a cooling bath consisting of 5.7 ml (0.075 mol) of 97% thiol acetic acid are added in portions with stirring, and the yellow liquid is stirred for 1 hour at room temperature and then allowed to warm to room temperature. 14 g (91%) of DL-4-acetyl-2-fluoromethylpropionic acid are obtained in the form of a yellowish oil, b.p. 149 to 15371733 Pa. This product solidifies upon storage in the cold.

b) D,L-3- (acetylthio ) -2-trifluormethylpropionytchioridb) D, L-3- (acetylthio) -2-trifluoromethylpropionylchioride

K 7 g (0,032 mol) D,L-3-( acetylthio )-2-trifluormethylpropionové kyseliny se přidá 18 mililitrů (0,25 mol) redestilovaného thionylchlorídu a směs se 3 hodiny zahřívá k va-ru pod zpětným chladičem. Po odpaření nadbytku thionylchloridu na rotační odparce se zbytek podrobí destilaci. Získá se 6,8 g D,L-3- (acetylthio) -2-trif luormethylpropionylchloridu ve formě světležlutého oleje . o teplotě varu 80 až 82°72133 Pa.To 7 g (0.032 mol) of D, L-3- (acetylthio) -2-trifluoromethylpropionic acid was added 18 ml (0.25 mol) of redistilled thionyl chloride and the mixture was refluxed for 3 hours. After evaporating the excess thionyl chloride on a rotary evaporator, the residue is distilled. 6.8 g of D, L-3- (acetylthio) -2-trifluoromethylpropionyl chloride are obtained in the form of a pale yellow oil. boiling point 80 to 82 ° 72133 Pa.

215038215038

2S2S

c) (8S)-7- [ 3- (acetylthio )-2 tňfluormethyl-l-oxop.rcoyyb-M~dioxo-7--a.zaspiro[4,4 7nonan-8-karboxylová kyselina (isomery AaB)c) (8S) -7- [3- (acetylthio) -2-trifluoromethyl-1-oxopropoxy] -N-dioxo-7-a. asparto [4,4-nonanane-8-carboxylic acid (AaB isomers)

Analogickým postupem jako v příkladu le) se 2,4 g (0,014 mol) 4,4-ethylendioxy-L-prolinu nechá reagovat s 3,4 g (0,014 mol) D,L-3- (acetylthio) -2-trif luormethylpropionylchloridu ve 40 ml vody v přítomnosti uhličitanu sodného. Získá se 4,5 g téměř bezbarvého pevného produktu o teplotě tání 126 až 145° [slinuje při 115°) a optické rotaci [a]_D25 = —34° [c = 1 % v ethanolu).In analogy to Example 1e), 2,4 g (0,014 mol) of 4,4-ethylenedioxy-L-proline is reacted with 3,4 g (0,014 mol) of D, L-3- (acetylthio) -2-trifluoromethylpropionyl chloride in 40 ml of water in the presence of sodium carbonate. 4.5 g of an almost colorless solid are obtained, m.p. 126 DEG-145 DEG (sintered at 115 DEG) and optical rotation [ _.alpha. ] _D @ 25 = -34 DEG (c = 1% in ethanol).

4,2 g směsi diastereomerů se suspenduje ve 45 ml etheru, suspenze se 2 hodiny míchá, pak se 20 minut chladí, nerozpustný pevný materiál se odfiltruje a po promytí studeným etherem se vysuší na vzduchu. Získá se 2,7 g produktu o teplotě tání 166 až 172° (slinuje při 140°) a optické rotaci [a]/⁵ = —62° (c = 1 % v ethanolu). Tento materiál se rozetře v třecí misce pod 25 ml etheru, po 15 minutách se odfiltruje, promyje se malým množstvím etheru . a znovu se vysuší na vzduchu. Získá se 2,1 g žádaného produktu o teplotě tání 172 až 177° (slinuje při 143°). Po následující krystalizaci z 11 ml vroucího isopropanolu a chlazení přes noc se získá 1,55 g bezbarvého isomeru A (8SJ-7-(3-( acetylthio) -2-trif luormethyl-lioxopr opyl ] -1,4-dioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] nonan-8-karboxylové kyseliny o teplotě tání 192 až 194° (slinuje při 183°) a optické rotaci [«]_Ό25 = —32° (c = 1 % · v ethanolu). Vzorek produktu taje po překrystalování z isopropanolu při 193 až 195° (slinuje při 184°) a má · optickou ro-taci . (a^⁵ = —134° (c = = 1 % v ethanolu).4.2 g of the mixture of diastereomers are suspended in 45 ml of ether, stirred for 2 hours, then cooled for 20 minutes, the insoluble solid is filtered off and, after washing with cold ether, air-dried. 2.7 g of product are obtained. Melting point: 166 DEG-172 DEG (sintering at 140 DEG) and optical rotation [.alpha.] D @ ²⁵ = -62 DEG (c = 1% in ethanol). This material was triturated in a mortar under 25 ml of ether, filtered after 15 minutes, washed with a small amount of ether. and air dried again. 2.1 g of the expected product of melting point 172 DEG-177 DEG (sintering at 143 DEG) are obtained. Subsequent crystallization from 11 ml of boiling isopropanol and cooling overnight gave 1.55 g of colorless isomer A (8SJ-7- (3- (acetylthio) -2-trifluoromethyl-dioxo-propyl) -1,4-dioxo-7- Azaspiro [4.4] nonane-8-carboxylic acid, m.p. 192 DEG-194 DEG (sintered at 183 DEG) and optical rotation [ _.alpha. ] _{D @} 25 = -32 DEG (c = 1%, in ethanol). after recrystallization from isopropanol at 193-195 ° (sinters at 184 °) and has an optical · ro-tation. (a @ ⁵ = -134 ° (c = 1% in ethanol).

Isomer B se získá tak, že se shora uvedené etherové a isopropanolové filtráty spojí a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,2 g světležluté pevné látky o teplotě tání 108 až 109° (slinuje při 95°) a optické rotaci [a^⁵ = +30° (c = 1 °/o v ethanolu). Tento· materiál poskytne po· vyčištění krystalizaci z 6 ml isopropanolu 1,2 g téměř bezbarvé pevné látky o teplotě tání 153 až 155° (slinuje při 130°) a optické rotaci [a]i25 = +40° [c = 1 o/o v ethanolu). Po krystalizaci ze směsi 4 ml ethylacetátu a 6 ml hexanu se získá 1,1 g isomeru B (8S) -7- [ 3- (acetylthio) -24rif luormethyl-1-oxopropyl ] -l,4-dioxo-7-aza.spiro [4,4]nonan-8-karboxylové kyseliny o teplotě tání 153 až 155° (slinuje při 141°) a optické rotaci [a]i25 = +41° (c = 1 o/o v ethanolu).Isomer B is obtained by combining the above ether and isopropanol filtrates and evaporating the solvents under reduced pressure. 2.2 g of a pale yellow solid are obtained, m.p. 108 DEG-109 DEG (sintered at 95 DEG) and optical rotation [.alpha.] D @ ²⁰ = + 30 DEG (c = 1 DEG / in ethanol). This material, after purification by crystallization from 6 ml of isopropanol, gave 1.2 g of an almost colorless solid, m.p. 153-155 ° (sintered at 130 °) and optical rotation [α] D 25 = + 40 ° [c = 1 ° / in ethanol). After crystallization from a mixture of 4 ml of ethyl acetate and 6 ml of hexane, 1.1 g of isomer B (8S) -7- [3- (acetylthio) -24-trifluoromethyl-1-oxopropyl] -1,4-dioxo-7-aza is obtained. 153-155 [deg.] (sintered at 141 [deg.]) and optical rotation [[alpha]] D &lt; 25 &gt; = + 41 [deg.] (c = 10 [mu] ethanol).

Příklad 12 (8S )-7-( 3-merkapto-2-tiifluormetbyl-l-oxopropyl) -1,4-d ioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] nonan-8-karboxylové kyseliny (isomer A)Example 12 (8S) -7- (3-mercapto-2-thiifluoromethyl-1-oxopropyl) -1,4-dioxo-7-azaspiro [4.4] nonane-8-carboxylic acid (isomer A)

1,45 g [0,0039 mol) isomeru A připraveného v příkladu 11 se postupem podle příkladu 2 1 hodinu hydrolyzuje 2,5 ml koncentrovaného amoniaku v 6 ml vody. Získá se 1,25 g [97 %) bezbarvého isomeru A (8S) -7- [ 3-merkapto-2-trif luormethyl-l-oxopropy 1) -l,4-dioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] nonan-8-karboxylové kyseliny ve formě sklovitého produktu o optické rotaci [a^⁵ = —61° [c = · 1 % v ethanolu). Při chromatografii na tenké vrstvě v systému methylenchlorid-methanol-kyselina octová (95:5:5) má produkt Rí = 0,40.1.45 g (0.0039 mol) of isomer A prepared in Example 11 was hydrolyzed with 2.5 ml of concentrated ammonia in 6 ml of water for 1 hour as described in Example 2. 1.25 g (97%) of the colorless isomer A (8S) -7- [3-mercapto-2-trifluoromethyl-1-oxopropyl] -1,4-dioxo-7-azaspiro [4.4] nonane is obtained. -8-carboxylic acid in the form of a glassy product having an optical rotation [.alpha.] D @ ²⁵ = -61 DEG (c = 1% in ethanol). Thin layer chromatography in methylene chloride-methanol-acetic acid (95: 5: 5) gave the product R1 = 0.40.

Analýza: pro C11H14F3NO5S vypočteno:For C11H14F3NO5S, calculated:

40,12 % C, 4,28 o/0 H, 4,25 o/₀ N, 9,74 % S, 17,31 % F, nalezeno:40.12% C, 4.28 o / 0 H, 4.25 o / ₀ N, 9.74% S, 17.31% F, found:

40.10 θ/o C, 4,43 o/o H, 4,51 o/o N, 9,63 % S,40.10 θ / o C, 4.43 o / o H, 4.51 o / o N, 9.63% S,

17.10 % F.17.10% F.

Shora uvedená kyselina se rozpustí v ethylacetátu a působením 1-adamantanaminu se převede na sůl s 1-ada.mantanaminem, která má teplotu tání 213 až 215° (rozklad) a optickou rotaci [a^⁵ = —47° (c = 1 % v methanolu).The above acid was dissolved in ethyl acetate and treated with 1-adamantanamine is salified with 1-ada.mantanaminem, mp 213-215 ° (decomposition) and an optical rotation [a ^ ⁵ = -47 ° (c = 1% in methanol).

Příklad 13 [ 7( S) ,8S ] -7- (3-merkapto-2-methyl-l-oxopropy 1) -l,4-dioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] _ nonan-2-methyl-8-karboxylová kyselinaExample 13 [7 (S), 8S] -7- (3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -1,4-dioxo-7-azaspiro [4.4] nonane-2-methyl-8 -carboxylic acid

a) Methylester N-benzyloxykarbonyl^^- (1-methylethylendioxy) -Irprolinu(a) N-Benzyloxycarbonyl-4- (1-methylethylenedioxy) -1-propoline methyl ester

Směs 8 g [0,025 mol) methylesteru N-benzyloxykarbonyl-4,4-dimethoxy-L-prollnu z příkladu 3a), 2,4 g (0,032 mol) 1,2-propandiolu, 0,4 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a 400 ml toluenu se zahřeje k varu pod zpětným chladičem (110 až 112°). Intenzita varu pod zpětným chladičem se reguluje tak, aby rozpouštědlo pomalu destilovalo přes Dean-Starkův nástavec do odmerného válce. Po odebrání 80 ml rozpouštědla se do reakční baňky přikapávací nálevkou přidá stejný objem čerstvého rozpouštědla. Celý tento postup, tj. · oddestilování 80 ml rozpouštědla. a jeho nahrazení čerstvým rozpouštědlem se opakuje čtyřikrát, přičemž celková doba varu pod zpětným chladičem činí 1,25 hodiny.A mixture of 8 g (0.025 mol) of N-benzyloxycarbonyl-4,4-dimethoxy-L-proline methyl ester from Example 3a), 2.4 g (0.032 mol) of 1,2-propanediol, 0.4 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 400 ml of toluene are heated to reflux (110-112 °). The reflux is controlled so that the solvent slowly distills through the Dean-Stark adapter into the graduated cylinder. After removing 80 ml of solvent, an equal volume of fresh solvent is added to the reaction flask via a dropping funnel. The whole process, ie distilling off 80 ml of solvent. and its replacement with fresh solvent is repeated four times, the total reflux time being 1.25 hours.

Reakční směs se nechá přes noc stát, pak se promyje dvakrát · vždy 100 ml vody, spojené kapaliny z promývání se extrahují 100 mililitry toluenu, spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo· se odpaří na rotační odparce, ke konci za tlaku 27 Pa. Získá se 8,2 g (99 %) methylesteru. N-benzyloxykarbonyl-4,4- [ 1-methylethylendioxy )-L-prolinu ve formě žlutého viskózníhio oleje.The reaction mixture is left to stand overnight, then washed twice with 100 ml of water each time, the combined washings are extracted with 100 ml of toluene, the combined organic layers are dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off on a rotary evaporator. . 8.2 g (99%) of the methyl ester are obtained. N-benzyloxycarbonyl-4,4- [1-methylethylenedioxy) -L-proline as a yellow viscous oil.

b ] N-benzyloxykarbonyl-4,4- - l-methylethylendioxy) -L-prolinb] N-benzyloxycarbonyl-4,4--1-methylethylenedioxy) -L-proline

8,2 g (0,025 mol) surového methylesteru připraveného v části a) se rozpustí v 80 ml methanolu, к roztoku se při teplotě od —1 do 4° přikape 18 ml (0,036 mol) 2N hydroxidu sodného a reakční směs se nechá stát nejprve 1 hodinu při teplotě 0 ^c a pak přes noc při teplotě místnosti. Zhruba polovina rozpouštědla se odpaří na rotační odparce, zbylý roztok se zředí 150 ml vody, promyje se 100 ml etheru (promývací kapalina se odloží), za chlazení se okyselí 6,3 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1) na pH 2 a extrahuje se čtyřikrát vždy 75 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 8 g červenooranžově zbarveného viskózního oleje. Tento olej se rozpustí v 50 ml acetonitrilu, roztok se zahřeje a za míchání se к němu přidá 3,8 g 1-adamantanaminu, přičemž se rychle vysráží pevná sůl. Po chlazení přes noc se vyloučený produkt odfiltruje, promyje se studeným acetonitrilem a etherem, a vysuší se ve vakuu. Získá se 10,3 g surové adamantanamoniové soli o teplotě tání 202 až 204° (rozklad) a optické rotaci [a]_D ²⁶ = —13° (c = = 1 o/o v methanolu). Po trituraci s 50 ml vroucího acetonitrilu a ochlazení se získá slabě červeniožlutě zbarvená pevná sůl o teplotě tání 202 až 204° (rozklad) a optické rotaci [oHd²⁶ = —13° (с = 1 % v methanolu). Výtěžek činí 9,4 g.8.2 g (0.025 mol) of the crude methyl ester prepared in part a) are dissolved in 80 ml of methanol, 18 ml (0.036 mol) of 2N sodium hydroxide are added dropwise at-1 to 4 ° and the reaction mixture is left to stand first 1 hour at 0 ° ^C and then overnight at room temperature. Approximately half of the solvent was removed on a rotary evaporator, the remaining solution was diluted with 150 ml of water, washed with 100 ml of ether (the wash liquid was discarded), acidified with 6.3 ml of dilute hydrochloric acid (1: 1) to pH 2 with cooling. with ethyl acetate (4.times.75 ml). The combined extracts were washed with brine (50 ml), dried (MgSO4) and the solvent was evaporated. 8 g of a red-orange viscous oil are obtained. This oil is dissolved in 50 ml of acetonitrile, the solution is heated and 3.8 g of 1-adamantanamine are added with stirring, whereupon a solid salt precipitates rapidly. After cooling overnight, the precipitated product is filtered off, washed with cold acetonitrile and ether, and dried under vacuum. 10.3 g of crude adamantanammonium salt of melting point 202 DEG-204 DEG (decomposition) and optical rotation [ _.alpha. ] _D @ ²⁶ = -13 DEG (c = 1 DEG / methanol) are obtained. Trituration with 50 ml of boiling acetonitrile and cooled to afford a weakly colored solid červeniožlutě salt: mp 202-204 ° (decomposition) and an optical rotation [OHD ²⁶ = -13 ° (с = 1% in methanol). Yield 9.4 g.

Shora připravená adamantanamoniová sůl se suspenduje ve 40 ml ethylacetátu а к suspenzi se za míchání přidá IN kyselina chlorovodíková. Po vytvoření dvou čirých vrstev se tyto vrstvy oddělí, vodná fáze se extrahuje ještě třikrát vždy 40 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří, ke konci za tlaku 27 Pa a při teplotě 40°. Získá se 5,8 g (72 %) N-benzyloxykarbonyL· -4,4-(l-methylethylendioxy )-L-prolinu ve formě žlutooranžového viskózního sirupu.The adamantanammonium salt prepared above was suspended in 40 ml of ethyl acetate and 1N hydrochloric acid was added to the suspension with stirring. After two clear layers have been formed, the layers are separated, the aqueous phase is extracted three more times with 40 ml of ethyl acetate each time, the combined organic layers are dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated, at the end at 27 Pa and at 40 °. 5.8 g (72%) of N-benzyloxycarbonyl-4,4- (1-methylethylenedioxy) -L-proline are obtained in the form of a yellow-orange viscous syrup.

c) 4,4-( 1-methylethylendioxy) -L-prolinc) 4,4- (1-methylethylenedioxy) -L-proline

К roztoku 5,6 g (0,017 mol) shora připraveného N-benzyloxykarbonyl-4,4- (1-methylethylendioxy )-L-prolinu ve 150 ml směsi methanolu a vody (2:1) se přidá 1,6 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru a směs se 5 hodin třepe za tlaku vodíku 0,3 MPa. Katalyzátor se pod dusíkem odfiltruje, promyje se methanolem a spojené filtráty se odpaří, ke konci za tlaku 13 až 27 Pa. Získá se krystalický zbytek, který se suspenduje ve 200 ml methanolu a odpařování se opakuje. Pevný zbytek se rozetře pod etherem (odpařování se znovu opakuje), čímž se získá 3,0 g (94 %) světle červenožlutě zbarveného 4,4-( 1-methylethylendioxy )-L-prolinu o teplotě tání 219 až 22Г (rozklad). Roztavení produktu předchází postupné tmavnutí a slinování. Produkt má optickou rotaci [a]_D ²⁵ = —22° (c = 1 o/o ve směsi ethanolu ů vody v poměru 1:1).To a solution of 5.6 g (0.017 mol) of the above prepared N-benzyloxycarbonyl-4,4- (1-methylethylenedioxy) -L-proline in 150 ml of methanol / water (2: 1) was added 1.6 g of 5% palladium The catalyst was shaken under a hydrogen pressure of 50 psi for 5 hours. The catalyst was filtered off under nitrogen, washed with methanol, and the combined filtrates were evaporated to a final pressure of 13 to 27 Pa. A crystalline residue is obtained, which is suspended in 200 ml of methanol and the evaporation is repeated. The solid residue was triturated under ether (the evaporation was repeated again) to give 3.0 g (94%) of pale red-yellow colored 4,4- (1-methylethylenedioxy) -L-proline, m.p. 219-22 [deg.] (Dec.). Melting of the product is prevented by gradual darkening and sintering. The product has an optical rotation of [α] _D ²⁵ = -22 ° (c = 1 o / o in a 1: 1 mixture of ethanol and water).

d) 17 (S) ,8S ] -7- [ 3- (acetylthio)-2-methyll-loxopropyl7-l,4-diox(r7-azaspiro- [ 4,4 ] nonan-2-methyl-8-karboxylová kyselinad) 17 (S), 8S] -7- [3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl-1,4-diox ([eta] &lt; 7 &gt; -azaspiro [4.4] nonane-2-methyl-8-carboxylic acid)

Reakci 2,8 g (0,015 mol) 4,4-(l-methylethylendioxy)-L-prolinu s 3,0 g (0,017 mol) D-3-acetylthiO-2-methylpropionylchloridu ve 40 ml vody za použití postupu popsaného v příkladu le) se získá 5,0 g žlutého viskózního produktu. Na tento produkt se působíTreatment of 2.8 g (0.015 mol) of 4,4- (1-methylethylenedioxy) -L-proline with 3.0 g (0.017 mol) of D-3-acetylthio-2-methylpropionyl chloride in 40 ml of water using the procedure described in Example le) 5.0 g of a yellow viscous product are obtained. This product is treated

2,8 g dicyklohexylaminu ve 45 ml ethylacetátu za vzniku 4,2 g téměř bezbarvé dicyklohexylamoniové soli [ 7 (S) ,8S ] -7-[ 3- (acetylthio)-2-methy 1-1-oxopropyl ]-l,4-dioxo-7-azaspir o [ 4,4 ] nonan-2-methyl-8-karboxylové kyseliny o teplotě tání 170 až 172° (slinuje při 168°) a optické rotaci [a]_D ²⁵ = —58° (c = 1 % v ethanolu). Po následujícím překrystalování z 12 ml acetonitrilu se získá 3,85 g (51 %) bezbarvé pevné soli o teplotě tání 170 až 172° (slinuje při 168°) a optické rotaci [a]_D ²⁵ = —57° (c = 1 % v ethanolu).2.8 g of dicyclohexylamine in 45 ml of ethyl acetate to give 4.2 g of the almost colorless dicyclohexylammonium salt of [7 (S), 8S] -7- [3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -1,4 -dioxo-7-azaspiro [4.4] nonane-2-methyl-8-carboxylic acid, m.p. 170-172 ° (sintered at 168 °) and optical rotation [α] _D ²⁵ = -58 ° (c = 1% in ethanol). Subsequent recrystallization from 12 ml of acetonitrile gave 3.85 g (51%) of a colorless solid salt, m.p. 170-172 ° (sintered at 168 °) and optical rotation [α] _D ²⁵ = -57 ° (c = 1%). in ethanol).

Analýza: pro C14H21NO6S . C12H23N vypočteno:Analysis: for C14H21NO6S. C12H23N calculated:

60,90 % C, 8,65 0/₀ H, 5,46 % N, 6,26 % S, nalezeno:60.90% C 8.65 _0/0 H, 5.46% N, 6.26%; found:

60,93 % C, 8,72 % H, 5,43 % N, 6,35 0/₀ S.60.93% C, 8.72% H, 5.43% N, 6.35 _0/0 S

Dicyklohexylamoniová sůl se převede na volnou kyselinu tak, že se 3,8 g soli suspenduje v ethylacetátu, к suspenzi se přidá 45 mililitrů 10% roztoku hydrogensíranu draselného a směs se míchá až do vytvoření dvou vrstev. Po oddělení vrstev se vodná fáze extrahuje čtyřikrát vždy 40 ml ethylacetátu, organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 2,5 g (51 %) bezbarvé pevné [ 7 (S} ,8S ] -7- [ 3- (acetylthio) -2-methyl-l-oxopropyl ]-l,4-dioxo-7-azaspiro[ 4,4] nonan-2-methyl-8-karboxylové kyseliny o teplotě tání 65 až 68° (slinuje při 48°) a optické rotaci [a]_D ²⁵ = — 100^е (с = 1 % v ethanolu).The dicyclohexylammonium salt is converted to the free acid by suspending 3.8 g of the salt in ethyl acetate, adding 45 ml of a 10% potassium hydrogen sulfate solution to the suspension and stirring until two layers are formed. After separation of the layers, the aqueous phase is extracted four times with 40 ml of ethyl acetate each time, the organic layers are combined, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated. 2.5 g (51%) of a colorless solid [7 (S), 8S] -7- [3- (acetylthio) -2-methyl-1-oxopropyl] -1,4-dioxo-7-azaspiro [4] are obtained. 4] nonane-2-methyl-8-carboxylic acid, m.p. 65-68 ° (sintered at 48 °) and optical rotation [α] _D ²⁵ = -100 ^е (с = 1% in ethanol).

e) [ 7 (S) ,8S ] -7- (3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl) -l,4-dioxo-7-azaspiro [ 4,4 ] nonan-2-methyl-8-karboxylová kyselinae) [7 (S), 8S] -7- (3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -1,4-dioxo-7-azaspiro [4.4] nonane-2-methyl-8-carboxylic acid acid

Produkt připravený v části d) se postupem podle příkladu 2 hydrolyzuje koncentrovaným amoniakem za vzniku 2,05 g [ 7 (S) ,8S ] -7- (3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l,4-dioxo-7-azaspiro[4,4]nonan-2-methyl-8-karboxylové kyseliny rezultující ve formě viskózního bezbarvého oleje o optické rotaci [a]_D ²⁵ = —57° (с = 1 % v ethanolu).The product prepared in part d) was hydrolyzed with concentrated ammonia as described in Example 2 to give 2.05 g of [7 (S), 8S] -7- (3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -1,4-dioxo -7-azaspiro [4.4] nonane-2-methyl-8-carboxylic acid resulting in a viscous colorless oil having an optical rotation of [α] _D ²⁵ = -57 ° (с = 1% in ethanol).

Příklad 14 (S,S,S,S) -7,7'- {dithiobis (2-meíhyM-oxo-3,1-propandiyl) ] bis (l,4-dioxo-7-azaspiro[ 4,4 ] nonan-8-karboxylová kyselina)Example 14 (S, S, S, S) -7,7'- {dithiobis (2-methyl-4-oxo-3,1-propanediyl)] bis (1,4-dioxo-7-azaspiro [4.4] nonane -8-carboxylic acid)

3,0 g (0,0109 mol] [7(S),8S]-7-(3-merkapto-2-methyl-l-oxopropyl)-l,4-diO'XO-7-azaspiro[ 4,4 ]nonan-8-kar boxy lově kyseliny z příkladu 2 se rozpustí v 80 ml vody a pH se 1N hydroxidem sodným upraví na hodnotu 6,5. К tomuto roztoku se za míchání prikape celkem 11 ml 0,5M roztoku jodu v 95% ethanolu (6,34 g jodu v 50 ml roztoku), a to za udržování hodnoty pH přidáváním 1N hydroxidu sodného na 5,5 až 6,5. Po 15 minutách se zbylé stopy jodu odstraní přidáním zředěného thiosíranu sodného, roztok se zahustí na objem cca 50 ml, ochladí se a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:1). Po přidání 30 ml methylenchloridu se směs nasytí chloridem sodným, promíchá se a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ještě třikrát vždy 20 ml methylenchloridu, spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří, ke konci za tlaku 27 Pa. Křehký zbytek se rozetře pod etherem a odpaření se opakuje. Získá se 2,8 g světležlutého pevného zbytku, který se rozpustí v 50 ml methylenchloridu, roztok se promyje třikrát vždy 10 ml vody, spojené vodné vrstvy se promyjí 20 ml methylenchloridu a spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření a trituraci zbytku s etherem se získá 2,2 g (73 %] krémově zbarvené amorfní pevné (S,S,S,S)-7,7‘-[ dithiobis (2-methyl-l-oxíO-3,l-propandiyl) ]bis (1,4-dioxo-7-azaspiro[4,4 Jnonan-8-karboxylové kyseliny] o teplotě tání 61 až 63° (pěnění) (slinuje při 50°) a optické rotaci [a]_D ²⁶ = = —92° (c - 1 % v ethanolu).3.0 g (0.0109 mol) [7 (S), 8S] -7- (3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl) -1,4-diO'XO-7-azaspiro [4.4] The nonan-8-carboxylic acid boxes of Example 2 are dissolved in 80 ml of water and the pH is adjusted to 6.5 with 1N sodium hydroxide, and a total of 11 ml of a 0.5M iodine solution in 95% ethanol is added dropwise. (6.34 g of iodine in 50 ml of solution) while maintaining the pH by adding 1N sodium hydroxide to 5.5 to 6.5. After 15 minutes, the remaining traces of iodine are removed by adding dilute sodium thiosulfate, the solution is concentrated to a volume of ca. 50 ml, cooled and acidified with dilute hydrochloric acid (1: 1) After addition of 30 ml of methylene chloride, the mixture is saturated with sodium chloride, stirred and the layers are separated, and the aqueous phase is extracted three more times with 20 ml of methylene chloride. It is dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated to a final pressure of 27 Pa. The brittle residue is triturated under ether and the evaporation is repeated. 2.8 g of a pale yellow solid which is dissolved in 50 ml of methylene chloride, washed three times with 10 ml of water each time, the combined aqueous layers are washed with 20 ml of methylene chloride and the combined organic phases are dried over magnesium sulfate. Evaporation and trituration of the residue with ether gave 2.2 g (73%) of a cream-colored amorphous solid (S, S, S, S) -7,7 '- [dithiobis (2-methyl-1-oxo-3,1) -propanediyl)] bis (1,4-dioxo-7-azaspiro [4.4] nonan-8-carboxylic acid], m.p. 61-63 ° (foaming) (sintered at 50 °) and optical rotation [α] _D ²⁶ = -92 ° (c = 1% in ethanol).

Analýza: pro C22H32N2O10S . H2O vypočteno:Analysis: for C 22 H 32 N 2 O 10 S. H2O calculated:

46,63 % C, 6,05 % H, 4,94 % N, 11,31 0/0 S, nalezeno:Found: C, 46.63; H, 6.05; N, 4.94;

46,52 o/_o C, 6,29 % H, 4,63 % N, 10,96 % S.46.52 a / _o C, 6.29% H, 4.63% N, 10.96% P.

Claims (2)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION 1. Způsob výroby ketalových a thioketalových derivátů merkaptoacylprolinů, obecného vzorce I ve kterémA process for the production of ketal and thioketal derivatives of mercaptoacylprolines of the general formula I in which: R a Re nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,R and R6 are each independently hydrogen or C1-C7alkyl, Rs a Rd nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo halogensubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ku,R 5 and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 7 alkyl or halogen substituted C 1 -C 7 alkyl, Xi а X2 nezávisle na sobě znamenají vždy kyslík nebo síru,Xi and X2 are each independently oxygen or sulfur, Ri a R2 buď nezávisle na sobě představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce kde n je číslo u uouíiiue δ nebo 3, nebo Ri a Rz jsou spolu spojeny za vzniku polymethylenového řetězce doplňujícího pěti- nebo šestičlenný kruh, m je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2 aR 1 and R 2 are each independently C 1 -C 7 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, halogen substituted C 1 -C 7 alkyl or a radical of formula wherein n is u or δ or 3, or R 1 and R 2 are joined to form a polymethylene chain complementing the five or six membered ring, m is a number of 0, 1 or 2, and Rs znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu s nejvýše 8 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, odštěpitelnou chránící skupinu nebo sulfidový zbytek obecného vzorce v němž jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, v kterémžto případě je výsledným produktem symetricky bis-substituovaný disulfid, vyznačující se tím, že se substituovaný prolin obecného vzorce IIR 5 represents a hydrogen atom, an alkanoyl group having not more than 8 carbon atoms, a benzoyl group, a leaving group or a sulfide radical of the general formula ## STR3 ## in which case the resulting product is a symmetrically bis-substituted disulfide, wherein the substituted proline of formula (II) 2 1 5 O 3 B2 1 5 0 3 B HN—C-COORHN — C-COOR H (11) ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, kondenzuje s kyselinou obecného vzorce IIIH (11) wherein the individual symbols have the meanings given above, condenses with the acid of formula III R4 R3 |· I;R 4 R 3 · I; Rs—S— (CHJm—C—COOHR 5 -S- (CH 2 m-C-COOH Re (ΠΙ), ve kterémRe (ΠΙ) in which Rs, Ri, Rs a m mají shora uvedený význam aR 5, R 1, R 5 and m are as defined above and Rs představuje alkanoylovou skupinu s nejvýše 8 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo odštěpitelnou chránící skupinu, nebo s jejím funkčním ekvivalentem, jako s chloridem této kyseliny, ze získaného produktu obecného vzorce I se popřípadě odštěpí skupina ve významu symbolu Rs za vzniku odpovídajícího produktu obsahujícího ve významu symbolu. Rs atom vodíku, a tento produkt se popřípadě oxiduje jodem za vzniku příslušného symetricky bis-substituovaného diisulfidu.R 5 represents an alkanoyl group having at most 8 carbon atoms, a benzoyl group or a leaving group, or a functional equivalent thereof, such as the chloride thereof, from the product of the formula I optionally cleaving the R 5 group to give the corresponding product symbol. R 5 is a hydrogen atom, and this product is optionally oxidized with iodine to give the corresponding symmetrically bis-substituted diisulfide. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že 'se jako výchozí látka použije kyselina shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém Rs, Ri, Re a m mají význam jako v bodu 1 a Rs znamená alkanoylovou skupinu s nejvýše 8 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, nebo funkční ekvivalent této kyseliny, jako chlorid kyseliny, a z výsledného produktu obecného vzorce I se skupina ve významu symbolu Rs odštěpí amonolýzou nebo hydrolýzou za vzniku odpovídajícího produktu, v němž Rs ' znamená atom vodíku.2. The process according to claim 1, wherein the starting material is an acid of formula (III) in which R5, R1, Re and m are as in 1 and R5 is alkanoyl of up to 8 carbon atoms or benzoyl. or a functional equivalent of the acid, such as an acid chloride, and from the resulting product of formula (I), the R 5 group is cleaved by ammonolysis or hydrolysis to give the corresponding product wherein R 5 'is hydrogen. Syverografia, n. p., závod 7 MostSyverografia, n. P., Plant 7 Most