CS212345B2 - Způsob výroby kondenzovaných derivátů pyrimidinu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu, jejich opticky aktivních isomerů a fyziologicky snášenlivých solí. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se vyznačují cennými farmakologiokými účinky, například analgetickými, protlzénětlivými, PG-antagonietickými a antidepřesivními. Některé z těchto sloučenin mají nadto příznivé účinky na nervový systém a jsou rovněž antilipemicky účinné.

i

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu lze znázornit obecným vzorcem I, kde

CONH, (I) každý ze symbolů R a r' znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

K předmětu vynálezu náleží rovněž způsob výroby opticky aktivních isomerů, jakož i fyziologicky snóěenlivých solí sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se způsobem podle vynálezu připraví tak, že se kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce II,

H

I

O

212345 2 kde

R má výše uvedený význam, popřípadě v podobě racemátu nebo opticky aktivní sloučeniny, nechají reagovat s halogenidy obecného vzorce lila,

kde R1		R-X	(lila)
má výše uvedený význam a
X	znamená halogen,
nebo	se sulfáty obecného vzorce	Illb,
		(r’)2so4	(Illb)
kde
R1	mé výše uvedený význam,
nebo	s fosforečnany obecného vzorce IIIc,
		(S1>3P°4	(IIIc)
kde
r'	má výše uvedený význam,

s výhodou v přítomnosti látky vážící kyselinu, a popřípadě se takto vzniklý racemát obecného vzorce I rozdělí známým způsobem dělení racemátu ve své složky a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převede ve své fyziologicky snáěenlivé soli.

Při způsobu podle vynálezu se na kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce II působí vhodným činidlem pro zavedení skupiny R¹ do molekuly. Tímto činidlem může být například některý halogen!d obecného vzorce lila. S výhodou se používá chloridu, bromidu nebo jodidu. Skupina R¹ se vSak může vnést i reakcí se sulfáty obecného vzorce Illb nebo s fosfáty obecného vzorce lile. VnéSení skupiny R¹ se provádí s výhodou při teplotách v rozmezí od 20 do 250 °C a v přítomnosti ředidle.

Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti látky vážící kyselinu. Jako látka vážící kyselinu přichází v úvahu s výhodou hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydrouhličitan alkalického kovu, jako například hydrouhličitan sodný nebo hydrouhličitan draselný.

Jako rozpouštědla je možno použít nadbytku halogenldu obecného vzorce lila, popřípadě sulfátu obecného vzorce Illb, popřípadě fosfátu obecného vzorce IIIc, nebo se pracuje v přítomnosti vody, alkoholů, ketonů, dimethylformamidu, aromatických uhlovodíků, formamidu, hexamethylfosfortriamidu, acetonitrilu nebo směsí těchto rozpouštědel.

K izolování získaných kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce I se reakční směs zpracuje o sobě známým postupem.

K. výrobě kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce I je možno též vyjít z optic ky aktivních kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce II.

Kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce II, kterých je možno použít jako výchozích látek, jsou známy z několika dřívějSíoh patentových spisů (maSarské patentové spisy číslo 156 119, 158 085, 162 384, 162 373 a 166 577), zveřejněná nizozemská patentová přihláška číslo 72 12286), jakož i z literatury (Arz. Forsch. 22. str. 815 /1972/), popřípadě se mohou připravit způsoby tam popsanými. Sloučeniny obecných vzorců Illb a IIIc jsou komerčně dostupné chemikálie.

Kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce I se vyznačují cennými farmakologickými účinky a je jich proto možno použit v průmyslu léčiv. Jednotliví představitelé této Skupiny sloučenin mají analgetické, protizánětlivé, PG-antagonistické a antidepresivní účinky, zatímco jiné ze sloučenin podle vynálezu se nadto vyznačují příznivými'účinky na nervovou soustavu též antilipemickým účinkem.

Farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu je doložena testy, provedenými za použití typického představitele sloučenin podle vynálezu, kterým je 1,6_ax-dimethyl-4-oxo-1 ,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-karboxamid (CH-127). V tabulce I jsou uvedeny výsledky testů toxicity.

Tabulk. a I

Toxicita 1,6_ax-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido [i ,2-a] pyrimidin-3-karboxamidu (CH-,27)

pokusná zvířata	způsob aplikace	ld5o '· (mg/kg)
krysy	orální	370
	intravenózní	210
	subkuténní	280
myši	orální	360

Toxicity zjištěné při intravenózní aplikaci jsou v tabulce II porovnány s toxicitami známého analgetika PROBONu, přičemž jsou vzhledem k různým molekulovým hmotnostem obou těchto sloučenin uvedeny i molérní hodnoty intravenózní toxicity. Z tabulky II je patrné, že sloučenina CH-127 je při intravenózní aplikaci přibližně 1,5x méně toxické než PROBON.

Tabulka II

Toxicity PROBONu a CH-127 při intravenózní aplikaci

sloučenina	“>5o (mg/kg)	molekulová hmotnost	molérní toxicita (mM/kg)
PROBON	220	362,41	0,60
CH-,27	210	223,27	0,94

V tabulce III je porovnána analgetická účinnost sloučeniny CH-127 s analgetickou účinností PROBONu při zkoušce s horkou deskou (J. Pharm. Exp. Ther. 80. str. 130, 1944'? Kisérletes Orvostudomány £, str. 295, 1950), v tabulce IV pak při testu, při němž se vyvolávají křeče (Fed. Proč. 15. str. 494, 1956) J. Pharm. Exp. Ther. str. 400, 133. ,961) na myších.

2,2345

Tabulka III

Porovnání analgetieké účinnosti PROBONu a CH-127 při testu s horkou deskou na mySích

sloučenina	způsob aplikace	^50. (mg/kg)	ED^q (molární) (mM/kg)
PROBON	intravenózní	52	0,14
	subkutánní	66	0,18
CH-,27	intravenózní	13	0,058
	subkutánní	25	0,11

Tabulka IV

Porovnání analgetieké účinnosti PROBONu a CH-127 při testu, jímž se vyvolávají křeče na myších

sloučenina	způsob aplikace	W50 (mg/kg)	^50 (mg/kg)	terapeutický index (ld50/ed50)
PROBON	orální	380	1,05	2,9
	intravenózní	,40	0,38	-
	subkutánní	215	0,59	-
CH-127	orální	58	0,26	6,2
	Intravenózní	34	0,15	-
	subkutánní	43	0,19	-

V tabulce V je porovnána protizánětlivé účinnost sloučeniny CH-127 a fenylbutazonu při různých edemových testech na krysí tlapě; zkoumané létky se aplikují orálně.

Tabulka V

karageninový edem (Proč. Soc. Exp. Btol. 111. str. 544 /,962/)	CH-,27: ED30 = 15 mg/kg fenylbutazon: ED3Q = 60 mg/kg
kaolinový edem	CH-127: ED30 = 33 mg/kg
(arch. Int. Fharmacodyn.
132. str. 16 /196,/)	fenylbutazon: ED3Q = 95 mg/kg
dextranový edem	CH-127: ED30 = 51 mg/kg
(Arch. Int. Pharmacodyn,
102. str. 33 /1955/)	fenylbutazon: ED3q = 220 mg/kg

Jak vyplývá z níže uvedené tabulky VI, je inhibiční účinek sloučeniny CH-127 u adrenal ektomizovaných krys beze změny, což znamená, že protizánětlivý účinek je nezávislý na endogenních steroldech.

Tabulka VI

Protizénětlivý účinek sloučeniny CH-127 na normální a adrenalektomizované krysy (karageninový edem, orální aplikace)

dávka (mg/kg)	inhibice edemu (v %) na normálních na adrenalektomizovaných krysách
25	29	25
75	50	44

Synergický účinek sloučeniny CH-127 při aplikaci společně s jinými protizánětlivými látkami je doložen výsledky uvedenými v tabulce VII.

Tabulka VII

sloučenina	dávka	inhibice edemu, % (karageninový edem orálně)
CH-127	6,25	18
CH-127	25	30,4
Indomethaein	2,5	24
Suprophen	1,25	26,4
Suprophen + CH-127	1,25 + 25	65,7
Indomethaein + CH-127	2,5 + 5,25	41
Indomethaein + CH-127	2,5 + 25	83

Jak je z uvedených výsledků testů zřejmé, je při orální aplikaci sloučenina CH-127 účin nější než analgetikum PROBON; i její terapeutický index je příznivější.

I ostatní sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují podobně dobrým analgetickým a protizénětlivým účinkem.

Kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce I jsou použitelné v kombinaci s jinými analgeticky, protizénštlivě nebo jinak účinnými sloučeninami. Tak se sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu vyznačují synergickým účinkem například s morfinem, 14-hydroxyazidomorfinem, fentanilem, indomethacinem, azidomorfinem, azidokodeinem atds Tato vlastnost sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu je důležité například pro anestezii při operacích.

Sloučenin obecného vzorce I možno použít jako účinných látek v léčivech, přičemž tato léčiva obsahují běžná netoxická, inertní, tuhé nebo kapalná plniva a nosiče.

Tato léčiva mohou mít tuhou (například tablety, tobolky, dražé atd) nebo kapalnou (například roztoky, suspenze, emulze) podobu. Jako vhodné nosiče pro tento účel přicházejí v úvahu například mastek, uhličitan vápenatý, stearát hořečnatý, voda, polyethylenglykol atd.

Léčiva mohou popřípadě obsahovat obvyklé pomocné látky a přísady, například emulgátory, látky napomáhající rozpadu atd.

Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady, které věak nikterak neomezují jeho rozsah.

Příklad 1

10,2 g 6_ax-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4-pyrido-4-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3-karboxamidu se suspenduje v roztoku 2 g hydroxidu sodného v 65 ml vody.

Během suspendování se po sobě přikape roztok 4 g hydroxidu sodného ve 20 ml vody a 9,5 g dimethylsulfétu. Po jednohodinovém míchání se pH roztoku upraví přidáním 10% kyselí ny chlorovodíkové na neutrální hodnotu a vodný roztok se pak protřepe chloroformem. Organické féze se spojí, vysuší síranem sodným, načež se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 10,8 g amidu kyseliny 1,6_ax-dioethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido(l,2-a]-

pyrimidin-3-karboxylové. Produkt, překrystalovaný dvakrát z ethanolu, mé teplotu tání v roz mezí od 185 do 186 °C.
Analýza:
vypočteno: 59,18 % C,	7,67 % H	, 18,82 % N;
nalezeno: 58,95 % C, Příklad 2	7,69 % H	, 18,85 % N.

10,2 g amidu kyseliny Ď^-methyl-4-oxo-l , 6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrlmidinr3-karboxylové se suspenduje v roztoku 2 g hydroxidu sodného v 65 ml vody. Současně se k reakční směsi odděleně přikape 11,55_t g diethylsulfátu a roztok 4 g hydroxidu sodnéhp ve 25 ml vody. Po hodinovém míchání se pH roztoku upraví přidáním ,0% kyseliny chlorovodíko vé na neutrální hodnotu, načež se roztok protřepe chloroformem. Organická fáze se odpaří za sníženého tlaku. Tím se získá 9,9 g amidu kyseliny 1-ethyl-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrldo [1,2-a] pyrimidin-3-karboxylové, který po překrystelovéní z isopropanolu taje v rozmezí od 162 do 163 °C.

Analýza:

vypočteno: 60,74 « C, 8,07 % H, 17,71 % N;

nalezeno: 60,58 « C, 8,88 55 H, 17,85 % N.

Příklad 3

10,2 g amidu kyseliny 6_ax-methyl-4-oxo-1,6^7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido [i ,2-a] pyrimidin-3-karboxylové ae při teplotě 235 °C smísí v přítomnosti 6,4 g uhličitanu draselného s

27,3 g triethylfosfátu. Jakmile ustane vývoj plynů, vlije se reakční směs do 150 ml vody a několikrát se protřepe chloroformem. Spojené organické féze se odpaří za sníženého tlaku. Tím se získá 8,5 g amidu kyseliny 1-sthyl-6_ax-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a_ax-hexehydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3-karboxylové, který po překrystalovéní z isopropanolu taje při teplotě 163 °C a po smísení s produktem získaným podle příkladu 2 nevyvolává žádné snížení teploty tání.

Příklad 4

10,2 g amidu kyseliny 6_ax-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a_ax-hsxahydro-4H-pyrido[l ,2-aJ pyrimidin-3-karboxylové, 2$ g n-butylbromidu a 7,5 g uhličitanu draselného se ve 125 ml ethylenolu zahřívé 30 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Tím se získá 8,5 g amidu kyseliny 1-n-butyl-6_ax-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido[i ,2-a]pyrimidin-3-kerboxylové o teplotě tání v rozmezí od 160 do 162 °C.

Analýza:

vypočteno 63,37 55 C, 8,74 % H, 15,84 % Nj nelezeno: 63,08 56 C, 8,83 % H, 15,78 % N.

Příklad 5

Injekční roztok

Do kalibrované skleněné banky o objemu 40 0.00' ml se s přesnosti i 1 g naváží 2 000 g amidu kyseliny 1, é^-dimethyl-é-oxo-l,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-> -karboxylové (farmaceutická čistoty). Pak se baňka doplní ke značce destilovanou vodou o čistotě požadované pro injekce, přičemž se účinná látka zcela rozpustí. Vzniklý roztok se známým způsobem přefiltruje, načež se jím plní ampulky v množství 2 ml. Naplněné ampul- ky se sterilizují 30 minut při teplotě 120 °C.

Příklad6

Kombinovaný injekční roztok

Do kalibrované skleněné baňky o objemu 10 000 ml se s přesností i 1 g naváží 500 g amidu kyseliny 1,6_ax-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido ”1,2-a*. pyrimidin-3-karboxylové o farmaceutické čistotě. Do druhé kádinky se naváží 1 g azidomorfinu a 100 ml 2% roztoku hydrouhličitanu sodného. Do první baňky se vlije přibližně 9 litrů destilované vody pro injekční roztoky, načež po rozpuštění navážené látky se přidé 8 g pyrosiřičitanu sodného. Po rozpuštění pyrosiřičitanu se přidé roztok azidomorfinu. Pak se za míchání baňka naplní až ke známce. Vzniklým roztokem se plní ampulky v množství 1 ml, které se sterilizují 1,5 hodin při teplotě 100 °C.

Příklad 7

Cípky

500 g amidu kyseliny 1,6_ax-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3-karboxylové se rozmělní na velikost částic pod lOyum a naváží do nádoby opatřené míchadlem, kterou je možno zahřívat. Pak se přidá 25 g koloidní kyseliny křemičité a poté 25 kg roztavené čípkové hmoty. Směs se zhomogenizuje a ze vzniklé homogenní hmoty, zahřáté na teplotu 45 °C, se známým způsobem v licím stroji vyrobí čípky, každý o hmotnosti 2,5 g

Příklad 8

Dražé

000 g amidu kyseliny 1, Ď^-dimethyl-é-oxo-l ,6,7,8,9,9a_ax-hexahydro-4H-pyrido(l ,2-a]pyrimidin-3-karboxylové farmaceutické čistoty se zhomogenizuje se 300 g krystalické celulózy a 150 g bramborového škrobu, načež se zhomogenizovaná směs granuluje za přidání roztoku 10 g želatiny ve 300 ml vody. Vzniklý granulát se vysuší a znovu granuluje, načež se homogenně promísí se směsí 40 g mastku a 5 g kyseliny stearové. Z výsledné směsi se pak lisují na obou stranách vypouklé tablety, každé o hmotnosti 200 mg. Takto získané tablety se pak opatří povlakem v dražovecím bubnu.

Příklad 9

Protizénětlivé mast k ošetření pokožky

Při teplotě 45 °C se ve 400 g kapalného parafinu rozpustí 1 200 g cetylalkoholu s 400 g sorboxethenstearátu. K roztoku se pak přidá 2 000 g bílé vazelíny a roztavená a kapalná hmota se popřípadě zfiltruje. Odděleně se při teplotě 65 °C rozpustí 500 g amidu kyseliny 1,ó^-dimethyl-é-oxo-l ,6,7,8,9,9a_aX-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové v 5 400 g destilované vody. Vzniklý roztok se smíchá s roztokem 3 g propyl-p-oxybenzoátu a 7 g methyl-p-oxybenzoátu v 90 g ethanolu. Získaný roztok se pak ihned zpracuje ve vhodném homogenizátoru s výše uvedenou hmotou za vzniku homogenní masti. Ochlazenou mastí se pak známým způsobem plní tuby nebo kelímky.

P ř í ltl a-d 10

Kombinovaná protizánětlivá mast k ošetření pokožky

200 g cholesterolu, 300 g eetylalkoholu, 275 g bílého včelího vosku a 525 g lanolinu se při teplotě 55 °C zpracuje se 6 500 g bílé vazelíny na homogenní taveninu. Kapalná hmota se pak popřípadě zfiltruje. 500 g amidu kyseliny 1,6 -dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9a„ -hexa8« ΘΧ hydro-4H-pyrido [1,2-aJpyrimidin-3-karboxylové, rozmělněného na velikost částic 1:00 mesh, a 20 g koloidního pyrimidinu se zhomogenizuje ve 2 200 g destilované vody při teplotě 55 °C a pak se přidá k výše uvedené hmotě. Směs se pak zhomogenizuje ve vhodném homogenizátoru na homogenní mast. Ochlazenou mastí se pak známým způsobem plní tuby nebo kelímky nebo se nanáší na povrch sterilního obvazu, který se pak svine.

Přikladli

Z

Oční kapky g boraxu, 22 g chloridu sodného, 115 g kyseliny borité a 1 g pyrosiřlčitanu se rozpustí v 10 litrech vody a ke vzniklému roztoku se přidá ,00 g amidu kyseliny 1,6„ -dimethyl

SX

-4-oxo-l,6,7,8,9,9e_ax-hexshydro-4H-pyrido [1,2-aj pyrimičin-3-karboxylové. Vzniklý roztok se doplní destilovanou vodou na objem 10 000 ml, načež se jím za sterilních podmínek strojní plničkou plní lahvičky na oční kapky v množství 5 ml.

Příklad 12

Kombinované oční kapky

K roztoku 11 g boraxu, 21,2 g chloridu sodného, 1,4 g kyseliny borité a 1 g pyrosiřiči tanu v téměř 10 litrech vody se přidé 200 mg primycinu a roztok se zahřeje k varu. Pak se ve vzniklém roztoku rozpustí ,00 g amidu kyseliny l^^-dimethyl-é-oxo-l^^je^^a^-hexahydro-4H-pyrido[,,2-a]pyrimidin-3-karboxylové a vzniklý roztok se doplní destilovanou vodou na objem 10 000 ml. Tímto roztokem se pak ve strojní plničce plní za sterilních podmínek lahvičky na oční kapky v množství 5 ml.

Příklad 13

Kombinovaný zásyp na rány

Směs 35 g hydrochloridu oxytetracyklinu, 65 g amidu kyseliny l^^-dimethyl-á-oxo-l,6|7,8,9,9a„ -hexahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-3-karboxylové_I 250 g močoviny a 9 650 g bezvodé laktozy se zhomogenizuje na jemný prášek. Velikost částic tohůto prášku se upraví tak, že projdou sítem 100 mesh, načež se získaná směs plní do vhodných zásypových obalů.

Claims (5)

1. Způsob výroby kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce I,

R¹

I (X) o

kde každý ze symbolů R a R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož 1 jejich opticky aktivních isomerů a fyziologicky snášenlivých soli, vyznačující se tím, že se kondenzované deriváty pyrimidinu obecného vzorce II, ' H

O kde

R má výěe uvedený význam, popřípadě v podobě racemétu nebo opticky aktivní sloučeniny nechají reagovat s haiogenidy obecného vzorce lila,

kde η’-χ (lila) R¹ má výěe uvedený význam a X znamená halogen, nebo se sulfáty obecného vzorce Illb, ^(Rl>2^S04 (Illb) kde R¹ má výěe uvedený význam, nebo β fosfáty obecného vzorce IIIc, kde R¹ (R¹)₃po₄ (IIIc) mé výěe uvedený význam,

a popřípadě se takto vzniklý raeemét obecného vzorce I rozdělí ve své složky a/nebo se získané sloučenina obecného vzorce I převede ve své fyziologicky snéěenlivé soli.

'

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce II s haiogenidy obecného vzorce lila nebo se sulfáty obecného vzorce Illb Jiebo s fosfáty obecného vzorce lile provádí v přítomnosti látky vážící kyselinu.

3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako látky vážící kyselinu použije hydroxidu alkalického kovu, s výhodou hydroxidu sodného nebo draselného, hydrouhličitanu alkalického kovu, s výhodou hydrouhličitanu sodného nebo draselného, nebo uhličitanu alkalic kého kovu, s výhodou uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného.

4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotách v rozmezí od 20 do 250 °C.

5. Způsob podle bodů 1 až 4 k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde každý ze symbolů R a R¹ znamená methylovou skupinu, vyznačující se tím, že se jako výchozích létek použije sloučenin obecných vzorců II a lila nebo Illb nebo IIIc, kde R a R¹ mají význam uvedený v tomto bodě a X znamená halogen.