CS212343B2 - Method of oxidation of penicillines - Google Patents
Method of oxidation of penicillines Download PDFInfo
- Publication number
- CS212343B2 CS212343B2 CS802041A CS204180A CS212343B2 CS 212343 B2 CS212343 B2 CS 212343B2 CS 802041 A CS802041 A CS 802041A CS 204180 A CS204180 A CS 204180A CS 212343 B2 CS212343 B2 CS 212343B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- process according
- oxidation
- penicillin
- delta
- sulfoxide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Tento vynález ее týká způsobu oxidace penicilinu na penicilínsulfoxid. V závislosti na poloze atomu kyslíku sulfoxidové skupiny mohou penicilínsulfoxidy existovat buá v alfa-, nebo bet a-formě. Tyto formy lze znázornit následujícími obecnými vzorci II а III.
O”
COOR beta-sulf oxid
O~
COOR*! (Ш) alfa-sulfoxid
V literatuře je doloženo několik způsobů oxidace penicilinu na pěnicilinsulfoxid. Ve většině případů se těmito způsoby dosahuje produkce beta-sulfoxidů s malým nebo žádným výtěžkem alfa-sulfoxidů. Typické popsané způsoby oxidace je možno shrnout následujícím způsobem:
1. Použití perkyselin
Tyto metody zahrnují působení perkyssliny, jako je kyselina m-chlorbensoová nebo peroctová, na penicilín. Kyselina peroctová může vznikat in šitu ze směsi peroxidu vodíku a kyseliny octové. V každém případě však vznikají jenom sulfoxidy mající beta-konfiguraci. Tyto metody jsou popsány například v publikacích Cooper a kol., J. Amv Chem. Soc. 91, 1 408 (1969) a Bartoň a kol. J. A ta. Chem. Soc. 91, 1 529 (1969).
2. Použití peroxidu vodíku
Touto metodou se dosahuje pouze nízkého stupně konverze a poskytuje výlučně beta-sulfoxid. Stupeň konverze lze zvýšit použitím katalyzátoru, například Wolf ramenu sodného. Tato metoda je popsána v japonském patentu č. 91087/73.
3. Použití ozónu
Penicilín lze také oxidovat na směs alfa- a beta-sulfoxidů působením ozónu. Ačkoliv tento způsob umožňuje vznik alfa-sulfoxidů kromě beta-aulfoxidu, mé tú nevýhodu, Že к dosažení uspokojivého výtěžku alfa-sulfoxidu je požadován velmi zředěný vodný roztok. To vylučuje jakoukoli praktickou aplikaci oxidace pomocí ozónu pro tvorbu alfa-sulfoxidu. Mimoto, alfa-sulfoxid získaný pomocí metody za použití ozónu je poměrně nečistá a amorfní látka, vyžadující dodatečné čištění, například krystalizaci, doprovázené ztrátami výtěžku. Tato metoda je popsána v práci Sprye, J. Am. Chem. Soc., 92, 5 006 (1970).
Způsob nyní objevený umožňuje oxidaci penicilinů na penicillnsulfoxidy vysoké Čistoty a v mnoha případech za vzniku značných množství pěnicllin-alfa-sulfoxidů. To je postup, ke kterému směřuje tento vynález.
Tento vynález se tedy týká způsobu oxidace penicilinu obecného vzorce I,
COOR ve kterém
R* znamená skupinu vybranou ze skupiny tvořené fenoxyacetylem, benzoylem, thienyl-2-acetylem, fenylglycylem a vodíkem a
R je vybráno ze skupiny zahrnující vodík, kation alkalického kovu a chráidcí skupinu karboxylové skupiny, vybranou ze skupiny zahraničí terc.butyl, benzyl, p-uitrobeuzyl, p-methoxybenzyl, benzhydryl a 2,2,2-trichlorethyl, na peϊUiCliu8ulfoxid, který zahrnuje reakci uvedeného p^iU(^í.1í^uu ve vodném prostředí při teploté od 0 do 50 °C s perooymovuvuUfátem.
Jak je uvedeno výše, tento vynález vede ke způsobu oxidace p^t^U(^í.11^uu na odpovíddjící alfa- a beta-sulfoxidy· Výchozí látka, ps^U-cíIíu, použitý v postupu podle vynálezu,má obecný vzorec I, ,
COOR (I) ve kterém
Г' znamená f^enox^^í^tsc^e^t^y., benzoyl, thienyl^-acetyl, fenylglycyl nebo vodík.
ZvváStě výhodný způsob podle tohoto vynálezu je ten, že se použije sloučeniny, ve které r' znamená fenoKyacctyl.
Jak je uvedeno výše, může R1 znamenat vodík nebo fenylglycyl. Jestliže r1 znamená jednu z těchto skupin, znamená to výskyt volné aminostaipiny. Tato aminoskupina musí být v průběhu oxidace chráněna. Toho lze dosáhnout jednoduchou kon^^rzí na kyselou adiční sůl. Proto podmínky oxidace v souladu s tímto vynálezem zahrnují kyselé prostředí a kyselé adiční soli automaticky za podmínek podle vynálezu. Typické soli zahrnují hydrochlorld, sulfát, o-tvlueusulfvuát a podobně. Mmoto může být aminosku]pLua chráněna použitím některé z běžně užívaných skupin chránících aminostaupinu, jako je terc·butyOoxykjrbvuyl, benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarboiwl» 4-nitvobenzyloxykjrbVlUyl, 2,2,2-trichOoettVoxykjrbvnyl a podobně. Mimoto jsou typické chránící skupiny aminoskupiny popsány v práci J. W. Bartoně, .Protecti ve Groups in Organic Cheeistry, J. F. W. McOie, Ed., Plenům Press, New York, New York, 1973, kapp^la 2.
Skupina R ve výše uvedeném vzorci znamená vodík, kation alkalického kovu nebo chránící skupinu karboxylové skupiny vybranou ze,skupiny, kterou tvoří terc.butyl, benzyl, p-uitrvbeuzyl, p-m^1tho:x^y^b^e^2^z^y-» benzlhydryl. a 2,2,2-tricelvreteyl. Je výhodné, znamenáH R kation alkalického kovu, jako je sodík nebo draslík. Zmamen-li R vodík, je výhodné převést pointOH-lnový derivát na jeho alkalickou sůl buS před oxidační reakcí, nebo při ní.
Oddiace psiUcíIíuu na odp^vídaící sulfoxid a obecně na směs odp^vídaících alfa- a beta-sulfoxidů se provádí použitím soli poroxosíranu jako oxidačního činidla a zejména za pouužtí soli alkalického kovu oervoosírjnu, jako je peroxosíran sodný, peroxosíran draselný a podobně. Zvlášť vhodné je obchodně dostupné činidlo známé jako Oxone®. O^oon^je s^^isný o<eгoxooírju vzorce
2KHSO5 . KHSO4 . K2SO4 ,
NěkoHk^xLda^í^ reakcí pou^vvaícdch Oxon^ je ^ps^o v práci R. J. ’ Kenned^o a ~ A. M. Stocka, Jou^el of OrgaaUc CI^Íss^, 25, 1 901 (1960). Tato práce poppsuje oxidaci rozma^tých látek obsahnuících dvě látky obsahnuící sdru, dodecyliirkaptau a difenylsulfid za vzniku dodecylsulfonové kyseliny a difenylsulfonu. 212343
Postup podle tohoto vynálezu je prvním případem, ve kterém byl použít peroxosíran k oxidaci penncilinu s tím, že oxidace (1) může být ukončena ve stadiu oxidace na sulfoxid, (2) může být provedena bez narušení penicilinového ' kruhu ‘ a (3) může být v mnoha případech pouUíta k získání významných ^nn^oži^’v:í dosud obtížně dostupného alfa-sulfoxidu.
Aby seizameeil vyšší stupen oxidace na penncilinu na p^i^í(^í.1Lísu11^oí, je výhodné použít peroxosíran v takovém mnnožtví, které poskytuje aktivní kyslík v onooství nepřevyšujícím 35% přebytek množtví kyslíku nutného k dosažení úplné oxidace výchozího peniciliiu na peniciliitulfoxid. NejvýhocdiněSÍ přebytek je v rozsahu asi od 2 % asi do 10 %. Z toho vyplývá, že při pouUžtí značně větších íííožsví peroxosíranu vzn^cají různá ' οι^η^ί látek o vyšším oxidačním stupni. Naopak použitím meeních mnoožtví peroxosíranu má za následek oxidaci pouze Sáa^i výchozího peniciliiu.
Oxidace se provádí za přítomnosti vody přinejmenším v takovém mmnžžsví, které stačí k úplnému rozpuštění oxidační látky, tj. p^^ro^t^í^Jíranu. Mimoto, jestliže skup.na R výchozího p^iiíi^íIí^íu znamená vodík nebo kation alkalického kovu, je mirnostv! vody takové, aby umoonnlo rozpuštění jak peroxosíranu, tak peniciliiu. Dále, znamenáH R vodík, přidává se báze, například hydroxid sodný nebo draselný, umooňuUjcí rozpustnost panncdi-nu ve vodném prostředí.
Mimoto je zvláště výhodné zahrnout do vodného prostředí jako jeho součást organické, s vodou míístelné rozpouštědlo. Jestliže skupina R ve výchozím perncilinu znamené chránící skupinu karboxylové skupiny, je nutné zahrnout vhodné оп^п^л! takového organického rozpouUtědla oísitelného s vodou k rozpuštění penncilinu. Nicméně pouUStí organického rozpouštědla oísitelného s vodou je zvláště výhodné v postupu podle tohoto vynálezu bez ohledu na konkrétní význam skupiny R. Typická s vodou olístelná organická rozpouštědla jsou například aceton, mothhyethylketon, acetoontril a podobně. Z nich je iejvýhotdlijSÍ aceton. Obecně je objemový poměr k organickému rozpouštědlu asi od 1:4 asi do 6:1.
Obecně bude pH reakční směsi během oxidace v rozmezí asi od 2 asi do 6. Za reakčních podmínek bude vznikat toto pH autoomticky a toto rozmezí bude udržováno. Nicméně míůže být pH udržováno v pří zni věššírn..rozmezí asi od 3,3 asi do 5 a vyhodili asi od 3,5 do 4,5 občasným nebo nepřetržitým přidáváním pufu, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid draselný nebo sodný, při průběhu oxidace.
Peeniciin a peroxooíran se společně rozpustí ve vodném prostředí a ponechaaí se v tomto vodném prostředí reagovat při teplotě v rozmezí asi od 0 do asi 50 °C. Poměr alfa-sulfoxidu k beta-s.ulfoxidu může být obecně zvýšen provedením reakce při teplotě v horní části .předchozího teplotního rozooez, například asi od 30 asi do 50 °C.
Poměr alfa-sulfoxidu k beta-sulfoxidu může být také zvýšen přídavkem malého omooství soli kovu vybraného ze skupiny tvořené molybdenem, wolfrmem a vanadem. Množto! přidané soli se obecně pohybuje asi od 0,5 % asi do 10 % a výhodně asi od 1 % asi do 5 % hmoonootních vzhledem k výchozímu perncilinu. Typické soli jsou dihydrát wolfremanu spdného (Na2W^^.2H20), nioxymofyУdneiCCtyУacctonát ;Mo02(AcAc)2, íOfLifoχyanadacetyУacctonát V0(AcAc)2 a podobně.
Typický obecný postup nokkádmjíií způsob podle vynálezu je iιá8Xenljj.i:i:
Vhodná množství soli kyseliny 6-fenoxyacetaoidopeeicilinu a peroxysíranu jako oxidujícího činidla se rozpiutí ve smíai acetonu a vody. Oddace se ponechá. probíhat při teplotě zvolené v rozmezí asi od 0 do 50 °C. V prostředí aceton-voda krystalizuje vznikkjíií beta-sulfoxid, zatímco alfa-euffoxidový produkt zůstává v roztoku. Po úplné oddací se beta-sulfoxidový produkt ze smísi o^ii-truje. K filtiůtu, který obsahuje alfa-sulfoxid, se pak přidá ethylacetát. Ethylacptétová vrstva se oddělí od vodné vrstvy a koncentruje za vzniku kry stali zace a získá se alfa-sufo oxidový prodiUkt.
Tyto pěnicilinsulfoxidy poskytované způsobem podle tohoto vynálezu jsou dlouho známé jako významné meziprodukty při přípravě antibioticky účinných cefalosporinů.
Například Kukolja v US patentu č. 4 081 440 popisuje konverzi 6-acylaminopenicilinsulfoxidů na acylamino-2-chlorsulfinylazetidin-4-onové sloučeniny působením N-chlorhalogenačních činidel, jako je N-chlorftalimid, na uvedené pěnicilinsulfoxidy za přítomnosti alkylenoxidu, jako je propylen nebo butylenoxid.
V příbuzném US patentu č. 4 052 387 popisuje Kukolja způsob konverze acylamino-2-chlorsulfinylazetidin-4-onů Friedel-Graftsovou intramolekulární cyklizací katalyzovanou Lewisovou kyselinou za vzniku sulfoxidů 7-acylamino-3-oxomethylencefam-4-karboxylové kyseliny, která se dále používá pro přípravu antibioticky účinných cefalosporinů.
Mimoto Chou v US patentu 4 159 272 popisuje zvýšení výtěžku předcházejícího Kukoljova způsobu výroby 2-chlorsulfinylazetidin-4-onů ze sulfoxidů 6-acylamino-2,2-dimethylpenamkarboxylové kyseliny, ve kterém má sulfoxidová skupina alfa-konfiguraci.
Tak způsob podle tohoto vynálezu poskytuje látky, které mají značný význam ve výše uvedených postupech, a zejména postup podle tohoto vynálezu umožňuje v mnoha případech výrobu významných množství alfa-sulfoxidů, umožňujících použití ve výše uvedeném postupu popsaném Chouem v US patentu č. 4 159 272.
Následující příklady ilustrují způsob podle vynálezu, aniž ho jakkoliv omezují.
Přikladl
К 75 ml acetonu se přidá 4,85 g (10 mmol) p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylátu. К výslednému roztoku se přidá 10 ml vody. К roztoku esteru penicilinu se během 15 minut přidá pomalu po kapkách roztok 4,0 g OxonuS^(13 mmol aktivního ozónu ve 20 ml vody) při teplotě místnosti. Sraženina se vytváří ihned při přidávání roztoku Oxonu&l Směs se míchá dalších 15 minut. Přidá se 20 ml vody a směs se odfiltruje. Oddělená pevná látka se suší ve vakuu při teplotě místnosti, získá se 4,9 g (97 %) p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát beta-oxidu, (R^ = 0,47, stanoveno chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi toluenu a acetonitrilu 3:1), obsahujícího malé množství výchozího materiálu (R^ = 0,71).
NMR (DMSO-d6): delta 1,20 (s, 3H, C-2 methyl), delta 1,63 (s, 3H, C-2 methyl), delta 4,65 (s, 2H, postranní řetězec CH2), delta 5,40 (s, 2H, ester CH2), delta 5,50 (d, 1H, C-5 H, J=4,5 cps), delta 6,00 (d, 1H, C-6H, J=4,5 a 9 cps), delta 6,83 až 7,42 (m, 5H, C^O-) a delta 7,67 a 8,28 (2d, 4H, OgN-C^-, J=9 cps).
Matečné louhy se extrahují 75 ml ethylacetátu, extrakt se suší nad síranem hořečnatým a odfiltruje se. Organické vrstva se odpaří ve vakuu na rotační odparce. Chromatografie na tenké vrstvě dokazuje převládající p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetoamido-2,2-dlmethylpenam-3-karboxylát-1alfa-oxid a malé množství beta-sulfoxidu a výchozí látky.
Příklad 2
К 50 ml vody se přidá 19,4 g (50 mmol) draselné soli 6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny. К roztoku penicilinu se přidá po kapkách během 45 minut roztok 20 g 0xoni©(65 mmol aktivního kyslíku) ve 100 ml vody. Směs se míchá asi 10 minut při teplotě místnosti. Výsledná sraženina se odfiltruje a promyje 25 ml vody. Sraženina se suší ve vakuu při 40 °C přes noc. Získá se 17,95 g (98 %) odpovídajícího pěnicilinstilfoxidu. Analýzou produktu vysokotlakovou kapalinovou chromátografií (HPLC) bylo zjištěno 23,0 % alfa-isomeru a 74,1 % beta-isomeru.
NMR spektrum také indikuje složení směsi 3:1 (beta : alfa) dvou sulf oxidových izomerů. NMRDMSO-dg) těchto dvou izomerů vykazuje následující hodnoty, které byly · použity pro výpočet poměru alfa k beta.
izomer C3-H . N-H Λ ύ 4,30 S 9),37 л <5 4,42 <5 8.22
P
Signály Cj protonů jsou singlety, které jsou zvláště vhodné pro výpočet poměru Ío β.
Příklad 3
Ke směsi 300 ml vody a 100 ml acetonu se přidá 43,7 g (0,1 mol) draselné soli 6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny. ' Roztok se zahřívá na 50 °C v horké vodní lázni a přidá se po kapkách během 21 minut 40,0 g (0,13 moo..aktivního kyslíku) Oxonu® ve 200 ml vody. Teplota směsi se ud^uje na 50 °C. Během přidaní °сотР^ se přidává po kapkách roztok 1N hydroxidu draselného takovou rychlostí, aby se pH udržovalo mezi 3,5 ai 3,6. Celkem se přidá 170 ml vodného, roztoku hydroxidu draselného. Po úplném přidání roztoku Oxonu® se přidá 100 ml acetonu. Při přidávání acetonu se vysráží ze směsi beta-sulfoxidový produkt. Výsledné směs obsah^ící sraženinu se míchá 10 minut při 50 °C a pak se ochladí na teplotu v lázni ledové vody. Během této doby se přidá 9,4 ml koncentrované kyseliny sírové k dokončení krystalizace. pH výsledné směsi je 1,7. Oměs se filtruje, oddělená sraženina.se suěí ve vakuu. Získá se 29,1 g (79,5 %) beta-sulfoxidového produktu střední jakooti, znečistěného doprovázejícími anorganickými látkami.
NSR (DMSO-dg): d^lta 1,25 (s, 3H, C-2 meehyl), delta 1,62 (s, 3H, C-2 mehyl), delta 4,42 (s, 1H, C-3 H), delta 4,63 (a, 2H, vedlejěí·řetězec CH2), delta 5,48 (d, 1H, C-5 H, J=4,5 cpe), delta 5,97 (d, 1H, C-6 H, J=4,5, 10 cpa), delta 6,83 až 7,47 (m, 5H, CgH^O-) a delta 8,23 (d, 1H, -NH -,.J=10 cps).
Filtrát se extrahuje dvakrát 250 ml ethylacetátu. Ethyyacetát se suěí nad síranem hořečnatým a odpaří se na asi 20 až 25 ml. Orněs se přes noc mrazí. Produkt se odfiltruje a suší ve vakuu. Získá se 9,1 g (24,9 %) alfa-8uffoxfdovéУo izomeru, teplota tání 157 až 158 °C.
NMR (DMO-^): delta 1,23 (s, 3H, C-2 CH^, delta 1,57 (a, 3H, C-2 C^), delta 4,30 (s, C-3 H), delta 4,61 (s, 2H, veddeeSí řetězec CH2), delta 4,73 (d, 1H, C-5 H, J=4,5 cpa), delta 5,47 (q, 1H, C-6.H, J=4,5 cpe a 8 cpa), delta 6,73 až 7,50 (m, 5H, CgHjO-) a delta 9,37 (d, NH, J=8 cps).
Příklad 4 ,
Ke směsi 300 ml vody a 100 ml acetonu se přidá 43,7 g (100 mmol) draselné soli 6-fenoxyacjtamido-2,2-dimethylpenaш-3-karboxylové kyseliny. Roztok se zahřívána 50 °C v horká. vodní lá^i. Připraví se oddělený roztok 40,0 g (130 mmol alcUvntao kysUk^ —con^^ 200 m wdy. K roztoku -con$ se přidá 0,33 g (1 mmmo) ^^drétu. wolfrarnanu ^dfré^. ^sle^é вдёв, bíl.á mléčné suspenze, se přidá po kapkách během 21 minut k roztoku perncilinu při udržování teploty 50 °C, Společně s roztokem —сопи® se po kapkách přidá roztok 1N vodného hydroxidu draselného takovou rychlootí, že se pH udržuje mezi 3,5 až 3,6. Celkem se přidá 185 ml roztoku hydroxidu draselného. pH po dokončení přidávání je 3,6. Po skončení přidávání se přidá 100 ml acetonu. Směs se míchá 10 minut při 50 °C a pak se ochladí během 15 minut ve studené vodní lázni na teplotu πί^ηοβΜ, současně se přidá 10,3 ml koncentrované kyseliny sírové. pH výsledné směsi je 1,6. Směs se oídiltruje a oddělená sraženina se suěí ve vakuu při 40 °C. Získá se 23,7 g (64,8 %) beta-sulfoxidového izomeru.
NMR (DMSO-d6): delta 1,25 (s, 3H, C-2 Οψ, delta 1,62 (β, 3H, C-2 CH3), delta 4,40 (s, 1H, C-3 H), delta 4,62 (s, 2H, vedlejší řetězec CHg), delta 5,48 (d, 1H, C-5 H, J=4,5 cpe), delta 5,97 (q, 1H, C-б H, J=4,5, 10 cps), delta 6,83 až 7,47 (ш, 5H, C^O-) a delta 8,23 (d, -NH-, J=10 cps).
Eiltrát ae extrahuje dvakrát 250 ml ethylacetátu. Ethylacetát se suší nad síranem hořečnatým a odpaří na asi 20 až 25 ml. Směs se filtruje a oddělená sraženina se suší ve vakuu. Získá se 11,05 g (30,2 %) alfa-sulfoxidového izomeru.
NMR (DMSO-d6): delta 1,23 (s, 3H,; C-2 СНу), delta 1,57 (s, 3H, C-2 CH-j), delta 4,30 (s, 1H, C-3 H), delta 4,61 (s, ŽH, vedlejší řetězec CHg), delta 4,73 (d, 1H, C-5 H, J=4,5 cps), delta 5,47 (q, 1H, C-6 H, J=4,5 cps a 8 cps), delta 6,73 až 7,50 (m, 5H, C^H^O-) a delta 9,37 (d, NH, J=8 cps).
Příklad 5
Ke 20 ml vody se přidá 2,16 g (10 mmol) 6-amino-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny. Výsledná suspenze má pH 3,2. К výsledné suspenzi se přidá během 10 minut při teplotě místnosti 3,1 g (10 mmol aktivního kyslíku) Oxonu^ve 20 ml vody. Suspenze*se vyjasní asi po půl hodině od přidání roztoku Oxonu®. Výsledná směs má pH 1,4. Ke směsi se pak přidá 10 mmol kyseliny p-toluensulfonové a výsledná směs se odpaří asi na desetinu objemu za získání krystalické sraženiny. Sraženina se odfiltruje. Získá se 1,0 g p-tóluensulfonátové soli 1-beta-oxidu 6-amino-2,2—dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny.
NMR (DMSO-dg): delta 1,20 <s, 3H, C-2 CHj), delta 1,57 (s, 3H, C-2 CHj), delta 4,25 (s, 1H, C-3 H)„ delta 4,67 (d, 1H, J=4,5 cps, C-5 H), delta 5,23 (d, 1H, J=4,5 cps, C-6 H), delta 2,32 (s, 3H, CH^ methansulfonové kyseliny), delta 7,10 a 7,53 (2d, 4H, vodíky fenylového kruhu).
Příklad 6
Ke 150 ml/vody se přidá 11,6 g (110 mmol) uhličitanu sodného a pak 100 ml acetonu. Ke směsi se pak po částech přidá 10,8 g (50 mmol) 6-amino-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny. Výsledná suspenze se míchá asi 1 hodinu za vzniku téměř čirého roztoku. Směs se pak ochladí na 2 °C, pH 10,2. Během 9 minut se po kapkách přidá 6,4 ml (5.5 mmol) benzoylchloridu (pH 7,4)· Potom se během 5 minut přidá po kapkách 16,9 g Οχοηύ&'ν 80 ml vody. Exotermní reakcí teplota stoupne o 6 °C. Výsledná suspenze se 1 hodinu míchá v ledové lázni. pH směsi je 7,0. Přidá se 9 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové к úpravě pH na hodnotu 2 a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří do sucha· Ke zbytku se přidá malé množství ethylacetátu a produkt se nechá krystalovat přes noc při teplotě místnosti. Získá se 11,6 g (69 %) 1-beta-oxidu 6-benzamino-2,2-dimethylpenam-3-karboxylové kyseliny.
IR (KBr): | 1 800, 1 750, 1 680 a 1 665 cm1. | |||
Analýza pro | C15H16M2°5S: | |||
vypočteno: | 53,56 % C, 4,79 % H, | 8,33 * N, | 23,78 % 0, | 9,53 % S; |
nalezeno: | 53,35 % C, 4,96 « H, | 8,06 % N, | 23,77 % 0, | 9,34 % S. |
Příklad 7
Do 57011trového oplášlovaného tanku, opatřeného míchadlem, se umístí roztok 17,66 kg (40 mol, čistota 88 %) 6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylétu draselného ve 35 1 vody. К roztoku se pak přidá 80 1 vody, 40 1 acetonu a 132 g dihydrátu wolframenu sodného.
Směia, která má pH 7,3, se zahřívá na 50 °C. Ke směsi se pak přidá, přibližně rychlostí 4,3 1 za minutu, roztok 16,0 kg Oxorní^v 80 1 vody. Spolu s roztokem Oxonní® se přidává. 1N roztok hydroxidu draselného takovou rychlostí, aby pH výsledné směsi bylo mezi 4,2 a 4,7. Celkový čas přidávání je 20 minut a během této doby se teplota udržuje mezi 48 až 52 °C a pH mezi 4,1 až 4,6. pH konečné směsi má hodnotu 4,5. K reakční smsi, jejíž teplota se udržuje na 50 °C, se přidé 40 1 acetonu. Směs se ochladí na 25 °C a přidá se 21,1 1.20% kyseliny sírové. pH konečné směsi je 1,55. Směs se filtruje a získá se 10,32 kg 1-beta-oxidu 6efenoxyacetamido-2,2memethpepamam-k“kbrboxyvévé kyseliny, znečistěné asi 15 % anorganických nečistot. Výtěžek beta-sulfoxidu je asi 60 % teorie.
NMR (DMSSod6): delta 1,25 a 1,62 (2S, 6H, gem di-CHj a C-2), delta 4,40 (S, 1H, C-3H), delta 4,62 (s, 2H, vedlejSí řetězec C^), delta 5,47 (d, 1H, J=4,5 cps, C-5H),: delta 5,97 (q, 1H, J=4,5 a 10 cps, C-6H), delta 8,23 (d, 1H, NH) a delta 6,83 až 7,47 (m, 5H, ' vodíky fenolového kruhu).
Filtrát se postupně extrahuje 80 1, 40 1 ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se spojí a konneenirijí se ve vakuu na objem asi 23 1 při teplotě ne vyšší než asi 40 °C. Koncentrát se chladí přes noc na 0 °C. Filtrací se získá 2,62 kg (18 %) 1-alfa-oxidu 6-fefexyaeetatide-0,0-ditethylpenat-3-karbobylové kyseliny. Druhý podíl alfa-sulfoxidu (1,17 kg, 8 %) se získá z filtrátu. VVtěžek alfa-sulfoxidu celkem je asi 26 % teorie.
NMR (DMSOoddg: delta 1,25 a 1,60 (2s, 6H, gem di-CHj a C-2), delta 4,35 (S, 1H, C-3H), delta 4,65 (s, 2H, vedlejSí řetězec C^), delta 4,77 (d, 1H, J=4,5 cps, C-5H), delta 5,50 (q, 1H, J=4,5 a 10 cps, C-6H), delta 8,87 (d, 1H, NH) a delta 6,9 až 7,5 (m, 5H, vodíky fenylového kruhu).
Tento výtěžek spojený se 60 % beta-suffoxidového produktu dává celkový výtěžek penicШnзufebxieovéeo produktu asi 86 % teorie.
Claims (11)
1. Způsob oxidace poiPcíIípu obecného vzorce I,
COOR (I) ve kterém je vybráno
R* ze skupiny zahrnující feno^aaceyl, benzoyl, teiefol-O<-aeettl, fen^l-gl^y! a vodík, a R ’ ze skupiny zahrnuuící vodík, kation alkalického kovu a chránící skupinu karboxylové skupiny vybranou ze skupiny zahrnujíeí terc^u^l, benzyl, p-lfLtrobefzyl, p-tethebtbenzyl, benzhydryl a 0,0,0-tkieeleketeolí na pe^clUn sulfoxld, , vyznaa^í^ se tím, Že se výSe uvedený pen^dln nechá reagovat ve vodném prostředí při teplotě od 0 do 50 °C s pekebtmonosíranem v mmnožtví nepřevyšujícím 35% přebytek m^n^ožs^1^:! potřebného pro úplnou oxidaci.
2. Způsob podle bodu 1, vyzunaující se tím, že se použžje perobycQoefeulfát vzorce
2 KiSOoj . KÍS04 . K2SO4.
3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije penicilín obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená fenoxyacetyl.
4. Způsob podle bodů 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že se použije peniciln obecného vzorce I, ve kterém R je kation alkalického kovu.
5. Způsob podle kteréhokoli z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že vodné prostředí obsahuje organické rozpouštědlo mísitelné s vodou, vybrané ze skupiny zahrnující aceton, aceton!trii a methylethylketon.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo mísitelné s vodou použije aceton.
7. Způsob podle kteréhokoli z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, Že se oxidace provádí při teplotě od 30 do 45 °C.
8. Způsob podle kteréhokoli z bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se oxidace provádí v příťómnosti soli wolframu.
9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se jako sůl použije wolframan sodný.
10. Způsob podle bodů 6 nebo 9, vyznačující se tím, že se sůl použije v hmotnostní koncentraci od 0,5 do 10%, vztaženo na výchozí penicilín.
11. Způsob podle kteréhokoli z bodů 1 až 10, vyznačující se tím, že se peroxymonosulfát použije v množství postačujícím к vývoji aktivního kyslíku v množství od 2 do 10 % přebytku vypočteného pro úplnou oxidaci výchozího penicilinu na pěnieilinsulfoxid.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/023,875 US4230620A (en) | 1979-03-26 | 1979-03-26 | Process for preparing penicillin sulfoxides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS212343B2 true CS212343B2 (en) | 1982-03-26 |
Family
ID=21817696
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS802041A CS212343B2 (en) | 1979-03-26 | 1980-03-24 | Method of oxidation of penicillines |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4230620A (cs) |
EP (1) | EP0017419A1 (cs) |
JP (1) | JPS55130982A (cs) |
KR (1) | KR830001968B1 (cs) |
AR (1) | AR225170A1 (cs) |
AU (1) | AU5672980A (cs) |
BE (1) | BE882356A (cs) |
CS (1) | CS212343B2 (cs) |
DD (1) | DD149668A5 (cs) |
DK (1) | DK127680A (cs) |
ES (1) | ES8104299A1 (cs) |
FI (1) | FI800872A (cs) |
FR (1) | FR2452492A1 (cs) |
GB (1) | GB2047245A (cs) |
GR (1) | GR68012B (cs) |
IL (1) | IL59685A0 (cs) |
IT (1) | IT1130076B (cs) |
LU (1) | LU82290A1 (cs) |
PH (1) | PH14454A (cs) |
PL (1) | PL222865A1 (cs) |
PT (1) | PT70982A (cs) |
YU (1) | YU81180A (cs) |
ZA (1) | ZA801621B (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL70221A0 (en) * | 1982-11-16 | 1984-02-29 | Lilly Co Eli | Process for sulfones |
US4502988A (en) * | 1983-08-08 | 1985-03-05 | Eli Lilly And Company | Oxidation process |
DE3432365A1 (de) * | 1984-09-03 | 1986-03-13 | Deutsche Bp Ag, 2000 Hamburg | Brennstoff auf basis von kohle |
CA1256426A (en) * | 1985-09-06 | 1989-06-27 | Jacobus J. Bos | Process for the preparation of 6-amino-penicillanic acid 1,1 dioxide by oxidation of 6-amino penicillanic acid, |
US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
CN102964355B (zh) * | 2012-12-17 | 2015-07-01 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种青霉素g亚砜的制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3197466A (en) * | 1961-10-30 | 1965-07-27 | Smith Kline French Lab | Penicillin sulfoxides and process |
US3544581A (en) * | 1965-07-22 | 1970-12-01 | Bristol Myers Co | Production of 6-amino-penicillanic acid sulfoxide |
US3586667A (en) * | 1967-12-22 | 1971-06-22 | Lilly Co Eli | Penicillin esterification process |
GB1442993A (en) * | 1972-07-18 | 1976-07-21 | Gist Brocades Nv | Penicillin and cephalosporin r-sulphoxides |
US4052387A (en) * | 1974-12-24 | 1977-10-04 | Eli Lilly And Company | Method of preparation of 3-methylenecephams |
CA1069126A (en) * | 1974-12-24 | 1980-01-01 | Eli Lilly And Company | Sulfinyl halides and their preparation from penicillin sulfoxides |
PL95709B1 (pl) * | 1975-01-28 | 1977-11-30 | Sposob wytwarzania selfotlenkow estrow penicylin |
-
1979
- 1979-03-26 US US06/023,875 patent/US4230620A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-20 FR FR8006269A patent/FR2452492A1/fr not_active Withdrawn
- 1980-03-20 PL PL22286580A patent/PL222865A1/xx unknown
- 1980-03-20 FI FI800872A patent/FI800872A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-03-20 ZA ZA00801621A patent/ZA801621B/xx unknown
- 1980-03-20 PT PT70982A patent/PT70982A/pt unknown
- 1980-03-21 IL IL59685A patent/IL59685A0/xx unknown
- 1980-03-21 PH PH23790A patent/PH14454A/en unknown
- 1980-03-21 AU AU56729/80A patent/AU5672980A/en not_active Abandoned
- 1980-03-21 BE BE1/9755A patent/BE882356A/fr unknown
- 1980-03-22 GR GR61519A patent/GR68012B/el unknown
- 1980-03-24 LU LU82290A patent/LU82290A1/fr unknown
- 1980-03-24 CS CS802041A patent/CS212343B2/cs unknown
- 1980-03-24 YU YU00811/80A patent/YU81180A/xx unknown
- 1980-03-24 IT IT20873/80A patent/IT1130076B/it active
- 1980-03-25 DK DK127680A patent/DK127680A/da unknown
- 1980-03-25 JP JP3882480A patent/JPS55130982A/ja active Pending
- 1980-03-25 ES ES489909A patent/ES8104299A1/es not_active Expired
- 1980-03-25 EP EP80300923A patent/EP0017419A1/en not_active Withdrawn
- 1980-03-25 GB GB8009998A patent/GB2047245A/en not_active Withdrawn
- 1980-03-25 AR AR280426A patent/AR225170A1/es active
- 1980-03-26 KR KR1019800001260A patent/KR830001968B1/ko active
- 1980-03-26 DD DD80219941A patent/DD149668A5/de unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4230620A (en) | 1980-10-28 |
IT8020873A0 (it) | 1980-03-24 |
LU82290A1 (fr) | 1980-07-01 |
ES489909A0 (es) | 1981-04-16 |
FI800872A (fi) | 1980-09-27 |
IT1130076B (it) | 1986-06-11 |
JPS55130982A (en) | 1980-10-11 |
ES8104299A1 (es) | 1981-04-16 |
KR830001948A (ko) | 1983-05-21 |
PT70982A (en) | 1980-04-01 |
DD149668A5 (de) | 1981-07-22 |
DK127680A (da) | 1980-09-27 |
GB2047245A (en) | 1980-11-26 |
AR225170A1 (es) | 1982-02-26 |
AU5672980A (en) | 1980-10-02 |
EP0017419A1 (en) | 1980-10-15 |
IL59685A0 (en) | 1980-06-30 |
KR830001968B1 (ko) | 1983-09-29 |
YU81180A (en) | 1983-02-28 |
PH14454A (en) | 1981-07-23 |
FR2452492A1 (fr) | 1980-10-24 |
ZA801621B (en) | 1981-10-28 |
BE882356A (fr) | 1980-09-22 |
GR68012B (cs) | 1981-10-26 |
PL222865A1 (cs) | 1980-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4557866A (en) | Process for the synthesis of pyrido-imidazo rifamycins | |
EP1767538B1 (en) | Process for producing 1-oxacephalosporin-7alpha-methoxy-3-chloromethyl derivative | |
CS212343B2 (en) | Method of oxidation of penicillines | |
EP0092286B1 (en) | A process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
SU1342419A3 (ru) | Способ получени 6-метил-3,4-дигидро-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида в виде его калиевой соли | |
FR2580652A1 (fr) | Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters | |
ATE373667T1 (de) | Verfahren zur herstellung von ceftiofur | |
US5254680A (en) | Process for the preparation of 7 alpha-alkoxycephem derivatives | |
EP0133670A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren | |
KR890000522B1 (ko) | 페니실란산 1,1-디옥사이드의 제조방법 | |
Tsuji et al. | Highly stereoselective methoxylation at the seven position of cephalosporins | |
EP0117861B1 (fr) | Procédé d'obtention de la vincristine | |
FI68239C (fi) | Kristallina 3-hydroxicefalosporinsolvat som aer mellanprodukter vid framstaellning av 3-hydroxicefalosporiner anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av cefalosporiner ochfoerfarande foer framstaellning av dessa solvat | |
HU188037B (en) | Process for producing oxazolino-azetidine derivatives | |
US4183850A (en) | Process for preparing 2-acyloxymethylpenams and 3-acyloxycephams | |
US5347001A (en) | Process for preparing sulphonylpristinamycin IIB | |
HUT59687A (en) | Process for producing 7-amino-3-methoxy-methyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid | |
PL91952B1 (en) | Production of antibacterial agents[gb1314758a] | |
CS209641B1 (cs) | Dihydrát sulfoxidu benzylpenicilinu a způsob jeho výroby | |
US5272266A (en) | Vinylsulphonylpristinamycin and its preparation | |
KR860001087B1 (ko) | 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 | |
JPH0480918B2 (cs) | ||
HU195222B (en) | Process for production of pename-, cefem- and cefamsulphons | |
JPS59104392A (ja) | スルホン化合物の製法 | |
KR100537385B1 (ko) | 소듐 티오퓨로에이트의 제조방법 |