CS208731B2 - Method of making the new amines - Google Patents

Method of making the new amines Download PDF

Info

Publication number
CS208731B2
CS208731B2 CS776486A CS311880A CS208731B2 CS 208731 B2 CS208731 B2 CS 208731B2 CS 776486 A CS776486 A CS 776486A CS 311880 A CS311880 A CS 311880A CS 208731 B2 CS208731 B2 CS 208731B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
compounds
ethylamino
hydroxyphenoxy
sulfonate
Prior art date
Application number
CS776486A
Other languages
English (en)
Inventor
Enar I Carlsson
Gustav B Samuelsson
Bo T Lundgren
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of CS208731B2 publication Critical patent/CS208731B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby nových aminů
Vynniez se týká způsobu výroby nových aminů účinných sloučenin blokujících β-receptory a použitelných pro léčení kardiovaskulárních poruch u savců včetně lidí.
Nové aminy vyráběné podle vynálezu jsou charakterizovány obecným vzorcem I /_V O -CH2CHOHCH2NH-(CH2)n-X Xr1 v němž znamená r1 methyl, et.hyl, propyl, kyan, methoxyl, tyanmethyl, hydroxymethyl nebo skupinu
C^OC^NHCOCHzO-, r2 hydroxýl, methoxyl nebotydrxyyniettyl,
R3 vodík, hydroxyl, hydroxymethyl nebo methoxyl, n čísoo 2, 3 nebo 4 a
X zbytek -O-.
Nové · sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu maaí cenné farmakologické vlastnosti. Tak například blokují srdeční β-receptory, což se projevuje při stanovení antagonizece tachykardie po intravenózní injekci 0,5 |ug/kg síranu d/l-isoproterenolu an$stezované kočce, při intravenózně podané dávce 0,002 až 2 mg/kg. Rovněž blokují vaskilární β-receptory, což se projevuje při stanovení antagonismu vazoddlatace po intravenózní injekci 0,5 4tg/kg síranu d/l-iooproterenolu anestetizovené kočce při intravenózně podané dávce, 0,002 až 2 mg/kg nebo více. Sloučeniny maaí též stimulační vlastnosti u ·β-receptorů, · to znamená, že jeví průnikový účinek. ·Tato vlastnost je obzvváětě výrazná u vaskilárních β-receptoiů způsobujících dilataci periferních cév.
Nových sloučenin lze používat při léčení arytmií, angíny pectoris a hypertenze. Periferní vazodilatace je obzvláště cenná u obou zmíněných indikací. Lze jich rovněž používat jako meeiproduktů při přípravě dalších farmaceuticky cenných sloučenin.
Nová sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou tyto:
3- [-(4-hydroxyfenoxy)ethylamino| -1-o-methylfenoxypropiMiol-2, '
3- [2-(4-hydroxyfenoxy)ehhylmminc] -1-o-ethylfenoxypropanol-2,
3-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethylamino] -1-l-propylfenoxlpropεαlol-2,
3- [2-(4-hydroxyf enoxy) ethylamino] -1 -o-allylf enl:χypropεlLol-2, J-^-^-hydroxyf enoxy) ethylamino] -1-o-propagyloxylenoзqy-propanol-2, 3- [2-(4-hydroxyf on^xy) ethylamino] -1 -l-kylofenoχyprořPlol-2, 3- [2-(4-hydroxyfenoxy) ethylamino] -l-o-allyosyfe^Ky-propanno-^, 3- [2-(4-hydrlxyfeooxy)ethylamioc0 -1-l-propargllfenlxy-prlpíllo0-2, 3-[2-(4-hldroxyf enoxy) ethylamino] -1 -l-kyaomaehhllenoэχlpropalo0-2, 3--[2-(4-hydroxyfenoxy)ethy lamino] -1-l-acetyleonoJyprlpaool-2, 3- [2-(4-hydroχyfenoxy)ehh'ylamino] -1-o-hliroxyieehylo:>χ/fenocχ-prlp(lool-2, 3-[2-(4-hydrlκlfenylthio)ethllaminl] -1-l-kylnfenoxypropímol-2, 3- [2-( 4-hydroxyf enylthio)ehhyaaminc] -1-l-methylfenoχl-prlpιlooO-2, 3- [2-(3-methoxl-4-methlxyfenoxy)ethylamino] -1-l-iethyllenlxy-propanol-2, 3- [2-( 3-brom-4-hydroxyfenoxy) ethylamino] -o-metho:κyl>eno2φlpropanol-2, 3-[2-'( 3-hydroxymethyl-4-hldroxyfenoxl)ethylamino] -1 -o-kyanlenoκl-propanol-2, 3- [2-( 3,4-dihydroxyfemlthio)ehhyaaminc] -1 -o-kyanleooxy-pгopano0-2, 3-[3-(4-hydroxlfen.oxy)prlpylamin(l -1 -o-methylf enoxyproрши!.^, 3-[4-(4-hydroxyfenlXl)butylaainc] -1-l-allyleolOXlprlpaocl-2, 3- [2-(2-chllr-4-hydrlxyfeollthio)ehhyaamino] -1 -l-αllllcxlleno^-propanno-2, 3- [2-(4-aethoxyfenoxy)ethylaaino] -1-l-kyaofenlχlpropanol-2, 3- |2-(2-hydrlxlfenlxy)ethl lamino] -1-l-kyaofenlxyprlpιlool-2,
2- [2-(4-hldroxy-3-aethoXyf enoxy)ethylmm0n(3 -1 -l-kylofeolKypropalol-2,
3- [2-( 3,5-diiéthoxyfenoxy Ethylamino] -1 -.l-kylnfenoxy-propεllol-2, 3- [2-(4-hydroxyfenoxy)ethylaminc] -1-l-plrrllllfenoxyprlpano0-2, 3-[2-(4-hldroχyfenoxy)ethyaamino] -1 -o-aethoxyethyllainokarbonylmeehoэχlenolχl-POlalol-2,
Při př/pravě terapeuticky upotřebitelrých solí sloučenin lze používat kyselin -tvořících so^i. Jsou to halogenvodíkové kyseliny, kyselina sírová, fosforečná, dusičná, chloristé, alifatické, lliclklické, аrlааtické nebo heterlclklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenOí, octová, propionové, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citooruvé, askorbová, maleinová, hydroxymaaeinová nebo hroznová, feoyllctlvá, benzoové, p-αainobeozlová, anthranilová, p-hldroxlbenzolvá, sαlicllcvé nebo p-iííoosαliclllvé, embonová, mmehansulfonové, ethansulfonová, hydгoχlethan8ulfonové, ethlleo8Ulflnové, hallgenbeoiensulflnové, toluensulfo^vá, naftalensulfon^á nebo sulfanilová, m^e^l^l.onin, ^ю^Ио, lysin nebo arginio.
Látky jsou určeny k orálnímu nebo parenterálníiu podávání pro akutní nebo dlouhodobou léčbu výše uvedených kardiovaskulárních poruch.
Byly zkoušeny biologické účinky nových sloučenin i různé testy, které byly provedeny, jsou uvedeny· a vysvětleny níže.
Nové sloučeniny lze získávat způsoby o sobě známými.
Nové iííoi obecného vzorce I, ch2chohch2nh - (ch2 )n-x (I) v němž znamená r' ethyl, propyl, kyan, methoxyl, kyanmethyl, hydroxymethyl . nebo zbytek
CH3OC2H4NHCOCH2O-,
3 2 ^, 0» R hy3roxyl, methoxyl, neboyydooyymehhyl,
R3 voyík, hyyrooyl, hy^o^eethyl nebo metho)oy., n čísoo 2 až 4a *
X zbytek -0-, se vyrábějí způsobem podle vynálezu, jehož podytata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce III,
Z \-OCH2CHOHCH2NH2 (iiij r1 · v němž r1 mé stejný význam, jako uyáno výše, uvádí 3o reakce se sloučeninou obecného vzorce
v němž
Z znamená reaktivní esteriiiovvanou hydroxylovou skupinu a
3
R , R 4 , n, a X maaí stejný význam, jako udáno· výše.
Reekkivní esteriikovvímou hyyrooyskupinou je zejména hydro^skupina esterifkoované silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, s výhodou halogenvodíkovou kyselinou, jako je chlorovodíková, bromovodíkové nebo jodovodíková kyselina, dále sírová kyselina nebo silná organická sulfonová kyselina, například kyselina benzensulfonová, 4-brombennznnulfonová nebo 4-toluensulfonová. S^bsi-tueni Z je tedy s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu.
Uvedená reakce se provádí obvyklým způsobem, s výhodou v příOomnootti bazického kondenzačního činidla nebo/a přebytku aminu. Vhodnými bazickými kondenzačními činidly ·jsou například alkoholáty alkalických kovů, s výhodou alkoholát sodný nebo draselný, nebo též uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo draselný.
Reakce se provádí v alkanolu, který má 1 až 3 atomy uhlíku, v autoklávu, za zahřívání na teplotu 100 až 130 °C po dobu 5 až' 15 hodin.
V závislosti na podmínkách postupu a výchozích látkách se konečný produkt získává buá ve formě volné báze, nebo ve formě svých edičních solí s kyselinami, které jsou rovněž zahrnuty do rozsahu obecného vzorce I vyráběných způsobem podle vynálezu.
Tak například lze získávat bazické, neutrální nebo smíšené soli, rovněž tak herníamino-,.seskv!- nebo polyhydráty. Adiční sloučeniny nových sloučenin s kyselinami lze známým způsobem p^ev^di^^t na volné báze, například s použitím bazických činidel, jako jsou alkálie nebo měniče iontů. Na druhé straně získané volné báze tvoří soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
Při přípravě edičních solí se v prvé ředě používá tekových kyselin, které tvoří vhodné, terapeuticky přijatelné ·soli. Takovými kyselinami jsou například halogenvodíkové kyseliny, kyselina sírová, fosforečná, dusičná, kyselina ehloorstá, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karbooylové nebo sulfonové kyseliny, například kyselina mravenní, octové, propionové, jantarové, glykolová, mléčná, jablečné, vinné, citrónová, askorbové, maaeinová, hydrooymaaeinová nebo pyrohroznová, fenyloctová, benzoové, p-am.nobenzoová, anthranilová, p-hydrooybenzoové, salicylová nebo p-aminoosaicylová, embonová, meehansulfonová, ethansulfonové, hydroxyethansulfonové, ethylensulfonová, déle kyseliny halogenbenzensulfonové, toluensulfonové, naftalensulfonové nebo sulfanílová kyselina, methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.
Tyto nebo jiné soli nových sloučenin, například pikráty, mohou sloužit jako purifikační činidla, nebo se volné báze, získané jako takové, převádějí v soli, ty se izolují a z těchto solí se potom opět uvolní báze. Vzhledem к blízké příbuznosti mezi novými sloučeninami ve formě volných bází a ve formě jejich solí, se z toho, co bylo a bude uvedeno, rozumí, že (pokud je to možné) i přísluSné soli jsou zahrnuty pod pojmem volné sloučeniny.
V závislosti na výběru výchozích látek a způsobu přípravy se nové sloučeniny vyskytují jako optické antipody nebo racemáty, nebo (obsahují-li alespoň dva asymetrické atomy uhlíku) jako směs isomerů (směs racemátů).
Získané směsí isomerů (směsi racemátů) lze v závislosti na fyzikálněchemické rozdílnosti složek dělit na oba stereoisotnerní (diastereomemí) čisté racemáty, například pomo• cí chromatografie nebo/a frakční krystalizace.
Získané racemáty lze dělit známými postupy, například pomocí překrystalování z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivními kyselinami, které tvoří soli se sloučeninami, a rozdělením takto získaných solí, například na základě jejich rozdílné rozpustnosti, v diastereoisomery, z nichž se antipody uvolní působením vhodného činidla. Vhodné opticky aktivní kyseliny, kterých lze použít, jsou například L- a D-forma kyseliny vinné, kyselina di-o-toluylvinná, jablečné, mandlové, kafrsulfonové nebo chinová. Přednostně se izoluje aktivnější část z obou isomerů.
Účelně se používá pro provádění způsobu podle vynálezu takových výchozích látek, které poskytují zejména takové skupiny u konečných produktů, které jsou především potřebné, a zejména takové konečné produkty, které jsou popsány jako obzvláště výhodné.
Výchozí látky jsou známé, nebo, jsou-li nové, je lze získávat známými způsoby.
Při klinickém použití se nové sloučeniny podávají obvykle orálně, rektálně nebo injekčně ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují účinnou složku buď ve formě volné béze, nebo ve formě farmaceuticky přijatelné netoxické adiční soli s kyselinou, například hydrochloridu, mléčnanu, octanu, sulfamátu apod., v>kombinaci s farmaceutickým nosičem.
Je-li tedy zmínka o nových sloučeninách vyráběných způsobem podle vynálezu, týká se buď volné béze aminu, nebb adiční soli volné béze s kyselinou, i když jsou sloučeniny popisovány obecně nebo jednotlivě, ledaže by text, ve kterém jsou užívány tyto termíny, například v příkladech provedení, tomuto širokému významu neodpovídal.
Nosičem může být tuhý, polotuhý nebo tekutý zřeďovací prostředek nebo kapsle. Obvyklé množství aktivní sloučeniny v přípravku činí asi 0,1 až 99 % hmotnostních, účelně od 0,5 do 20 % hmotnostních v přípravcích pro injekce a od 2 do 50 % hmotnostních v přípravcích pro orální aplikaci.
Při výrobě farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny podle tohoto vynálezu ve formě dávkové jednotky pro orální aplikaci se zvolená sloučenina smíchá s tuhým práškoví tým nosičem, jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škrob, například bramborový nebo kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina, rovněž s klouzadlem, jako je stearan hořečnatý nebo vápenatý, polyethylenglykolové vosky apod., a lisují se do tablet. Jsou-li žádány potahované tablety, povlékají se jádra připravená popsaným způsobem koncentrovaným roztokem cukru, přičemž tento roztok může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, kysličník titáničitý apod.
Dále lze tablety povlékat lekem rozpuštěno v lehce těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel K tomuto potahu může být přidáno barvivo, aby se snáze rozlišily tablety s různými účinnými sloučeninami, například různá mnoosSví příoooné účinné sloučeniny.
Při výrobě měk^ch želatinových kapssí (kuličkovitých uzavřených tobolek, které' jsou nappíklad ze želatiny a glycerinu) nebo při výrobě podobných uzavřených kappsí se účinné sloučenina smísí s rostl^ným olejem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granulát účinné sloučeniny vkomminaci s tuhým práškoví tým nosičem, jako je laktóza, sacharóza, soobitol, manlto!, škrob (jako například bramborový nebo kukuřičný škrob nebo amoУlpsetin), deriváty celulózy nebo želatina.
Dávkové jednotky pro rektální aplikaci lze připravovat ve formě čípků, které obsahují účinnou látku ve směsi s přírodním neutrálním mastným základem, nebo je lze připravovat ve formě želatnnoTých rektálních kappsí, které obsahnuí účinnou látku ve směsi s rossiinným nebo parafnnoýo olejem.
Tekuté přípravky pro orální aplikaci mohou být upraveny do formy sirupů nebo suspenzí, nappíklad roztoků o^e^s^a^hující^ch asi od 0,2 % hmoonostního až asi do 20 % hmoonootních účinné látky, přičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Je-li to žádoucí, mohou tyto tekuté přípravky obsahovai barviva, zchutňovadla a sachaain, a khrbixyoe-hyУcelulólu jako zahušlovadlo.
Roztoky pro parenn-Grální aplikaci ve formě injekcí lze připravovat jako vodný roztok ve vodě rozpustné farmaceuticky přijatelné sooi účinné sloučeniny, s výhodou v konceenraci asi od 0,5 % hmoonostního až asi do 10 f, hmoon o osních. Tyto roztoky mohou obsahovat rovněž stabilizační činidla nebo/a pirfry a mohou být k disposici v ammulích v různých dávkových jednotkách.
Příprava farmaceutických tablet pro pcrG^lní aplikaci se provádí podle následujícího posťúpu.
PouHté tuhé látky se rozemelou nebo pto^<^-:í na určitou velikost zrna. Pojidlo se homooeenzuje a suspenduje v určiámrn mnc>ožsví rozpouštědla. Účinná látka a potřebná pomocná činidla se smíchaaí v průběhu nepřerušovaného a stejnoměrného míchání s rozookem pojidla a provlh^ se, takže roztok je stennoměrně rozptýlen ve hmotě, aniž jsou některé čássi převl^hčeny. Moožsví rozpouštědla je obvykle upraveno tak, že hmota má konzistenci připomínaaící vlhký sníh. Provlhčení práškoví té směsi roztokem p^o:Íd].a způsobí, že se částice lehce dohromady spooí do tvaru agregátu a vlastní granulační proces se uskutečňuje tak, že se hmota protlačuje síeem v podobě siloviny z neressaavjící oce-i, jež má oka velikosti asi mm.
Ho o ta se potom uníssí v tenkých vrstvách na tácech, aby se ustUla v sušárně. Sušení probíhá po dobu 10 hodin a je nutno dbát na stanovené podmínky, poněvadž obsah vlhkosti granulátu má velký význam pro oásl-ddjící proces a pro vlastnosti tablet. Může být rovněž pouHto sušení za fludcních podmínek. V tomto případě se hmota nedává na tác, ale nasype se do zásobníku, který má sítové dno.
Po vysušení se granulát prosévá, aby se získaly částice žádané velikossi. Za určitých okolnostíse prach odstraňuje.
K tzv. konečné směsi se přidávají látky usnačdňuícírozpad, kluzné látky a antiadhezíva. Po tomto smíchání má mít hmota správně složení pro tabletování.
0 Vyčištěný tabletovací stroj se oppaří soupravou razidel a maatic, načež se vyzkouší vhodné nastavení tlaku. Váha tablety je rtlaodující pro velikost dávky v každé tabletě и
a počítá se .ve vztahu k množství terapeuticky účinné látky v granulátu. Stupeň slisování ovlivňuje velikost·tablety, její pevnost a její schopnost rozpadat se ve vodě. Zejména co se týká obou posledně zmíněných vlastností, je zapotřebí volbu tlaku pro slisování (0,5 až 5 tun) dobře uvéŽSt. JessiiSe je správné nastavení připraveno, z^l^h^Jzí se výroba tablet, která probíhá rychlostí 20 000 až 200 000 tablet za hodinu. Lisování tablet vyžaduje rozdílný čas a závisí·na veeikosti násady.
Tablety se · zbaví ulpívajícího prachu ve· zvláštním zařízení a potom se skladují v · uzavřených obalech až do expedice.
Některé tablety, zejména ty, které mají nepřjeémnou nebo hořkou chul, se potahují povlaky. Tím je míněno, že se potahnuí vrstvou cukru nebo jnného vhodného povlaku.
Tablety se obvykle baaí pomocí strojů, které maaí elektronické poočtací zařízení. Rozlinnými typy obalů mohou být kelímky skleněné nebo z plasticlých hmot, ale i krabičky, trubičky a speeiální obaly upravené pro dávkování.
Denní dávka účinné látky je různá a závisí na způsobu podávání, zpravidla to bývá 100 až 400 mg denně účinné látky při orální aplikaci a 5 až 20 mg denně při intravenózní aplikaci .
NNáledduící příklady objasňuj princip a aplikaci vynálezu, · aniž však jeho rozsah omezuj í.
Příklad 1 .
g c-meehylfenolglycidyletheru v 100 ml ethanolu se nasstí plynným amoniakem a směs se zahřívá v autoklávu na vroucí vodní lázni po dobu 4 hodin. Rozppoušědlo se odpí^í a zbytek se rozpissí v ethylacetátu a zavede se plynný chlorovodík.
HytdocClorid tak vysrážený se oddiltruje a rozpustí v 50 ml ethanolu, ke kterému . bylo přidáno 2-(4-methcxy[neehocy)fedocyethylcClorid a 15 g uhliči^nu draselného ·(RgCO^). ·Směs · se zahřívá v autoklávu při 130 °C a po dobu 10 ho^in, načež se rozpouštědlo odpaří a ·na ·zbytek se působí 100 ml 2NHC1 po dobu jedné hodiny při teplotě ok od. Vodní fáze se zalkalizuje am^nn-ai^e^m a vylouží se ethyl-ridtáeem. Rozpooutědlo se vysuší nad bezvodým uhliči anem draselným (^CCj načež se získá 1-[2-(4-hydroxyden))xtethylaminc)-3-o-mdiltldonoxýЗ propanoC-2. Získaná zásada se převede na hydrocClooid, tj. na 1-[2-(4-hydr))xyfencxtdtlylrщino)-3-c-meehylfdocxytploplroC-2-hytdocClooid. Teplota tání je 150 °C.
Pří.klad2
Příprava 3-[2-(4-hydroxyfencxy)dthyraminc]-1o--шdthyldonoxyproprnclu-2
2,5 g 1,2-dpoxt-3-o-mdthtldenoxypropanu se smíchá s 1,5 g 2-(4-hydrcxyfdncxy)ethylrminu a 25 ml isopropanolu a celkový roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Roztok se potom odpařuje ve vakuu. Takto získaná zásada se rczlussí v acetonu a vysráží se hydrocClorid za použií chlorovodíku v etheru. HydíOociorid se oddilt-iuje a promyje aceton.^riem. Výtěžek 3-[2-(4-hydroxyddncxy)dtlylaminq|-1-o-meilyleenoxtprcpaoolu-2 činí 1,5 g. Teplota tání lydrcch1oridu je 150 °C. Strukturní vzorec se stanoví za ^oi^d NMR.
PííIi- ů '3-[2-(2-Hydrcxyf enoxy )dtlylrilOno)-1-o-methylfenoxyproprnol-2 se připraví podle příkladu 1 za locSStí 1,2-dpoxy-3-(o-mdtltl)eocoxypcopanu a 2-(2-lydroxyddnoxy)dtlylamtnu· jako výchozích dtek. 'Teplota tání —^^ό^ΏοΗ^ je 80 °C. Strukturní· vzorec se stanoví za použití NMR a ekvivalentové lmoOnocli. ,
Příklad 4
3-[2-(2-Methoxyfenoxy)ethylaminq]-1-o-methylfenoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za pooSití 1,2-epoxy-3-o-nethyieenoxypropanu a . --(2-metloxyfenqχy)ethylaoinu jako výchozích látek. Teplota tání vínanu je $1 °C. Strukturní vzorec se stanoví za požití NMR a ekvivalentové h^oUt^noVt .
Příklad5
3-[2-(4-Meehoqyfeneqy)ethylaminoO-1-q-oethyl:eeeoxyprqpanol-2 · se připraví podle příkladu 1 za pcožití 1,2-epoxy-3-q-oethyleenoxypropaeu a --(4-oethqχyfenyl)ethyaaoteu jako výchozích látek. Teplota tání hydrochlqrtdu je 168 °C..
Příkladó.
3-[2-( 3,--Itimethoxyfeeqχy)ethylaoínoJ-1-o-oethylfenqχypropanql-2 se připraví podle příkladu 1 za poožití 1 ,2-epoxy-3~o-oethylfenoxypropanu a 2-(3)4-dt^oetho^;^jrenoxy)ethylaminu jako výchozícb látek:. Teplota -téní hydrochleriďu je 160 . °C.
P řík.l ad7
3-[2-(4-Hy<^TO3^2^)fe^(^2^j^yethylaolnoo -3-o-kyanfenoxypropQnol-2 se přtpraví~pddle příkladu za povšití 1,--epoxy-3-q-kyanfenqχypropanu a 2-(4-hydroxyienoxy^thylaotnu jako-výchozích látek. Teplota tání v^anu je 52 °C.>
Příklad8
2- ,2-(4-Hydroxyfenoxyyethylaoino -1-o-oethoxyfenoxypropanor-2 se připraví podle příkladu 1 za pobití 1 ,2-epoxy-3-o-oethoxyfeeqχyprqpanu a 2~(4-hydroxyfenoxy^thylaoinu jako výchozích látek.
Příkaad9
3- [--(4-Hydrqχyfeeqχy^thyPamino]-1-q~etlyffenoэypropanql~- se připraví podle příkladu za pcouití 1>--epqχy-3-q-ethyfeeqoxypqopanu a --(4-hydrqχyfenoxy)ethylaoieu jako výchozích látek.
Příklad10
3-[/--(4-Methoxyfenoxy)ethyaaoino/]-1.-o-kyaefenqχypropanol-2 se připraví podle příkladu za pcouití 1,--epoxy-3-q-kyanfenoxypropanu a --(4-oethqχyfeno:χy)ethylaoieu jako výchozích látek. Teplota tání hydrqchlqridu je 134 °C.
P říká a d11
3-Q2-(2-Hydroxyfenqχy)ethylaoieq]-1-q-kyaefeeeoxyprqpanoq-2 se připraví podle příkladu za pqqžití 1 ,2-epqχy-3-q-kyanfenqχyprqpanu a 2-(2-hydroxyf enoxy^thyleminu jako výchozích látek. Teppota tání lydrqchlqrtdu je 181 °C.
Příklad12
3-^2-(4-Hydrqχy-3-oethqэχí'enqqχ)ethylaoinoq-1-o-kyaef’eeoxyprqpanol-- se připraví pqdle p?íkladu 1 za .p^q^žii^tí ^^epoxy-a-o-kyanfenox^propanu a --(í--hydrqχy-3-methq:lχjУfenqqχ)íehhaaminu jako výchozích·látek. Teplota tání . lydrqchlqrtdu je 78 °C.
2087^1
Příklad 13
3-[2-(3,5-Dimethoxyfenoxy)ethylamino]-1-o-kyarďenoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 _za použití 1,2-epoxy-3-o-kyanfenoxypropanu a 2-(3,5-dinethoxyfennxy)ethylaminu jako výchozích látek. Teplota .tání UydruchUuridu je 159 °C.
Příklad 14
Sirup obsaaující 2 % hmotnostně objemové účinné látky se připraví z následujících složek:
3-£2-(4-hydroxyfenyl)11-шeUhyaaminσ]11uo-πlethylerooxyproρarulu-2 . HC! 2,0 g sacharínu ' 0,6 g cukru ' 30,0 g glycerolu 5,0 g chuťových přísad. · ’ 0,1 g ethanolu 96% · 10,0 g destiocvané vody do celkového objemu 100,0 ml
Cukr, sachaain a etherické sooi se rozpustí v 60 g teplé vody· Po zchlazení se přidá glycerol a roztok chuťových přísad rozpuštěných v ethanolu· Směs se potom doplní vodou na objem 100 ml.
Výše uvedené účinné látky mohou být nahrazeny ji rým i farmaceuuicky přípustnými edičními solemi a kyselinami.
Příklad 15
--^-^-Hydrox^eeyl)-1,1-dimetuyletuylrminou11Ouarlylfenuxy]prupaaru-2-uydrouhuorid (250 g) · se smísí s laktozou (175,8 g), bramborovým škrobem · (169,7 g) a kol^dní kyselinou křemičitou (32 g). Směs se zvlhčí 10% rozookem želatiny a granuluje se pres síta 0,47 oka/ /mm. Po vysušení se přimísí bramborový škrob (160 g), mastek (50· g) a stearan horečnatý (5 g) · a takto získaná směs se tabletuje na tablety (10 000) po 25 mg· Tablety se uvádějí do obchodu opatřené děěicí rýhou za účelem získání jné dávky nei 25 mg. nebo jejích násobků při rozlomení taWLety. *
Příklad 16 ,
Granule se připraví z 3-[2-(4-hydroxyfcryl)11-mctUylamiro]-1-o-poopargyloxyeerluxyprupanol^-p-hydroxybenzoanu (250 g), ^ktozy (175,9 g) a ^-ko^lov^o roztok pouyvirylpyrrulidonu (25 g). Po vysušení se granule smísí s mastkem (25 g), bramborovým škrobem (40 g) a ťtearanem hořečnatým (2,50 g) a vylisuje se 10 000 dvojvypouklých (čočkovvtých) tablet·
Tyto tablety se ·nejprve povléknou 10% alkoholovým rozookem · šelaku a nato vodným roztokem obsah^ícím sacharózu (45· %), arabskou gumu (5 %, želatinu (4 %) a barvi-vo (0,2 %)· Po prvých pěti povlacích se popréSl talkem a práškovým cukrem· Povlékne se potom 66% cukrovým siuupem a vyleští se 10% rozookem karnaul^s^k^ého vosku v chloridu uhličitém·
Příklad 17
3-[2-(4-Hydrouyfee^ylL-1 , 1 -dime thylctUylaminoU -3-o-ethylfcruxypruparrO-2-hydrochUorid (1 g), chlorid sodný (0,8 g) a kyselina ^korbová (0,1 g) se rozpustí v dostaeeČném množství destioované vody na 100 ^l roztoku·
Tento roztok, který obsahuje 10 mg účinné látky v mililitru, se plní do ampulí, které se sterilizují při teplotě 120 °C po dobu 20 minut.
Biologické účinky
Látky podle vynálezu, blokjící β-receptory byly zkoušeny, co se týká jejich biologických vlastností. Všechny sloučeniny byly přioom zkoušeny na anestetioovaných kočkách (kocourech a kočkách vážících 2,5 až 3,5 kg), předem ošetřených reserpinem (5 mg/kg tělesné hmoonoost, intramuskupodání) asi 16 hodin před započetím pokusu. ZvVřata byla předem ošetřena reserpinem za účelem eliminování endogenní symmpaické regulace míry srdeční činnosti a tonu cévního hladkého svalstva. Kočky byly anestetizovány pentobarbitaeem (30 mg/kg tělesné hmotnost, podání i. p.) podrobeny umělé vennilaci vzduchem mísirnooti. Ná krku byla provedena bilaterální vagotomie. Kretní tlak byl zjišťován z kanylové tepny (artheria carotica) a srdeční činnost byla zaznamenávána pomooí kardio1^í^c^h^om^t^:ru, snímaného elektrokardiogramem (1KG).
Průniková e-mimmeická účinnost srdce byla zjišťována ze zvýšené srdeční činnosti po podání léčiva..Zkoušené sloučeniny byly podávány intravenozně v logaritmicky stoupajících dávkách. Získané hodnoty byly vyneseny jako křivky dávka-odezva, z nichž byly určeny afinitní hodnoty (ED50). Na konci každého pokusu byly podlévány vysoké dávky ^^rohaHnu, aby se získala meacirnminí odezva srdeční činnoost.
Sloučeniny byly také zkoušeny na psech . udržovaných při vědomí. Lovvččí psi (odrůdy blagl) byli nacvičeni, aby klidně leželi, aby se zvedli do vzpřímené polohy položením předních nohou na stůl po dobu 2 minut. Byl zaznamenáván tepenný krevní tlak pomooí převáděče krevního tlaku připevněného psovi v úrovni srdce. Srdeční činnost byla snímána EKG.
Všem psům byl předběžně podán oothyltkopolaoio, aby se oddtrain.1 vliv vagu. Záznamy byly prováděny před podáváním zkoušené sloučeniny a 15 až 75 minut po podání, nejprve v sup-nační poloze po dobu 2 mi^i^^L a pak ve vzpřímené poloze po dobu 2 mimů.
Zkoušené sloučeniny byly podávány ve z^^^Ž^uuzící^ch se dávkách ve dvouhodinových intervalech.
Byla též míjena hodnota pAg u krys. Hodnota pAg je definována jako -log koncentrace antagonické látky, vedoucí k tomu, že je třeba zdvoonásobbt dávku noradrenalinu pro dosažení stejného noradrenalinového účinku jako bez antagonické látky, neboli pA2 = log (dr-1)-l05(^11^^. lát.), kde dr je poměr dávek (dose ratio)
ED50 noradrenalinu (antagonnsta) dr = 1· · —- .......—
ED^q noradrenalinu (kontrola) a veškeré koncentrace jsou udány v mdLech na litr, tj. mol/1.
Hodnota pAg je tedy mírou α-receutorovéhl účinku, kde vyšší pAg značí vyšší a-účinek.
Pokusy ukázní, že zkoušené sloučeniny jsou siliými receptovými antagonnsty, přičemž jsou kardilselektivoí s průnikovým β-mimeticlým účinkem nebo bez něho. Tyto sloučeniny také výrazně snižují kravní tlak u psů při vědomí. Uvedený hypotenzívní účinek těchto nových sloučenin u psů při vědomí závisí na vasodilatačnm účinku v kombinaci s kardiakální β-receutorovlu blokádou. VVsledky získané při výše uvedených zkouškách jsou udány ' v následnicí tabulce 1.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT
    VYNÁLEZU
    Způsob výroby nových aminů obecného vzorce I, r2
    O-CH2CHOHCH2NH-(CH2)n-X—3 v němž znamená R' meetyl, ethyl, propyl, kyan,'methoxyl, kyanmeehyl, hydroxymethyl nebo skupinu ch3oc2h4nhcoch2o-, ρ
    R. hydrooyl, methojyl . nebo hydroxymetřyl, r3 vodík hydroxyl, hydroxymeehyl nebo rnmehooyl, n čísOo 2, 3 nebo 4 a
    X zbytek -0vyžnačujcí se tím, že sloučenina obecného vzorce III, (III) v němž
    R1 mé stejný význam jako udáno výše, sé uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce v němž
    Z znamená reaktivní e^^teri^ff^iooawiou hydroxylovou skupinu a
  2. 2 3
    R , R., n a X maaí stejný význam jako udáno výše.
CS776486A 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines CS208731B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7611125A SE416545B (sv) 1976-10-07 1976-10-07 Forfarande for framstellning av nya hjertaktiva 1-frnoxi-3-aminopropan-2-ol-derivat

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208731B2 true CS208731B2 (en) 1981-09-15

Family

ID=20329066

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS776486A CS208730B2 (en) 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines
CS776486A CS208734B2 (en) 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines
CS776486A CS208732B2 (en) 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines
CS776486A CS208731B2 (en) 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines
CS776486A CS208733B2 (en) 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS776486A CS208730B2 (en) 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines
CS776486A CS208734B2 (en) 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines
CS776486A CS208732B2 (en) 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS776486A CS208733B2 (en) 1976-10-07 1977-10-06 Method of making the new amines

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS5346928A (cs)
AT (1) AT351509B (cs)
AU (1) AU516727B2 (cs)
BE (1) BE859474A (cs)
CA (1) CA1093096A (cs)
CH (1) CH636337A5 (cs)
CS (5) CS208730B2 (cs)
DD (1) DD132195A5 (cs)
DE (1) DE2743493A1 (cs)
DK (1) DK145375C (cs)
FI (1) FI772936A (cs)
FR (1) FR2367054A1 (cs)
GB (1) GB1589838A (cs)
HU (1) HU177638B (cs)
IE (1) IE45938B1 (cs)
LU (1) LU78263A1 (cs)
NL (1) NL7710941A (cs)
NO (1) NO145436C (cs)
NZ (1) NZ185318A (cs)
SE (1) SE416545B (cs)
SU (3) SU735166A3 (cs)
ZA (1) ZA775603B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
JPH0627370B2 (ja) * 1985-08-23 1994-04-13 日本エステル株式会社 ポリエステル異形断面太細糸
GB8925032D0 (en) * 1989-11-06 1989-12-28 Ici Plc Chemical compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE590054A (fr) * 1959-04-22 1960-10-24 Pfizer Alkylamines et leur préparation.
GB1264128A (cs) * 1968-06-29 1972-02-16
GB1433920A (en) * 1973-10-01 1976-04-28 Ici Ltd Alkanolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU516727B2 (en) 1981-06-18
DK443177A (da) 1978-04-08
BE859474A (fr) 1978-04-07
DK145375C (da) 1983-04-11
NZ185318A (en) 1980-02-21
SU735166A3 (ru) 1980-05-15
SE7611125L (sv) 1978-04-08
AU2930077A (en) 1979-04-12
NO773406L (no) 1978-04-10
LU78263A1 (cs) 1978-06-09
CS208734B2 (en) 1981-09-15
CS208732B2 (en) 1981-09-15
FR2367054B1 (cs) 1981-11-06
AT351509B (de) 1979-07-25
HU177638B (en) 1981-11-28
DK145375B (da) 1982-11-08
DD132195A5 (de) 1978-09-06
CA1093096A (en) 1981-01-06
NO145436B (no) 1981-12-14
IE45938L (en) 1978-04-07
CS208730B2 (en) 1981-09-15
IE45938B1 (en) 1983-01-12
FR2367054A1 (fr) 1978-05-05
DE2743493A1 (de) 1978-04-13
GB1589838A (en) 1981-05-20
CH636337A5 (en) 1983-05-31
JPS5346928A (en) 1978-04-27
NO145436C (no) 1982-03-24
NL7710941A (nl) 1978-04-11
CS208733B2 (en) 1981-09-15
SU959623A3 (ru) 1982-09-15
SU784760A3 (ru) 1980-11-30
FI772936A (fi) 1978-04-08
ATA702177A (de) 1979-01-15
ZA775603B (en) 1978-06-28
SE416545B (sv) 1981-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61420B2 (bg) 3-метилов естер 5-етилов естер на 2,6-диметил-4-(2,3- дихлорофенил)-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина,притежаващ хипотензивни свойства,метод за неговото получаване и фармацевтични препарати, които ги съдържат
US3876802A (en) Phenoxy-hydroxypropylamines, method and pharmaceutical preparations for treating cardiovascular diseases
JPH0236177A (ja) 新規鏡像体及びその単離法
HU199302B (en) Process for producing synergic pharmaceutical compositions having hypotensive activity
FI62055B (fi) Foerfarande foer framstaellning av aminer som stimulerar hjaertats beta-receptorer
FI63745B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla aminer
US3925446A (en) 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkynylamino-propanes
JPH0469377A (ja) ジフェニルメチルピペラジン誘導体
JPS58501324A (ja) ２−〔２′　−ヒドロキシ−３′　−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−プロポキシ〕−β−フェニルプロピオフェノン、その酸付加塩、その製造法および医薬組成物
CS208731B2 (en) Method of making the new amines
NO792113L (no) Membranstabiliserende forbindelser som har beta-receptor blokkerende aktivitet, deres fremgangsmaate samt fremgangsmaate for behandling av arrhytmetiske tilstander, og farmasoeytiske preparater som inneholder disse
US4263325A (en) β-Receptor blocking compounds and treatment of cardiovascular disorders therewith
JPS6334865B2 (cs)
CS239935B2 (en) Precessing of substituted ncarboxyamidealkyl-fenoxypropan amine
JPH0633247B2 (ja) ３―アミノプロポキシフェニル誘導体およびその製法ならび用途
US4945114A (en) Therapeutic agents containing enantiomers of propafenone
EP0064487A1 (en) New substituted 3-(parasubstituted)phenoxy-1-alkylamino-propanol-2-s, as well as process for their preparation, pharmaceutical preparations containing same, and method for treating cardiac failure
US4161542A (en) Heart active compounds
US4173583A (en) Diastereoisomers of 5-(1-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)ethyl)salicylamide
IE42131B1 (en) New aryloxy n-aralkyl propanolamines,their preparation andpharmaceutical compositions containing them
JPH0153245B2 (cs)
JP3070812B2 (ja) 新規オキサゾリジン
US4084002A (en) Pharmaceutical compositions containing a 1-phenoxy-2-hydroxy-3-alkynylamino-propane and method of use
US4016286A (en) Pharmaceutical compositions containing a 1-phenoxy-2-hydroxy-3-alkynylamino-propane and their use as adrenolytics and hypotensives
AT363067B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-phenoxy-2-hydroxy-1-phenoxy- oder -1-phenylthioalkylamino-propanen und von deren saeureadditionssalzen