CS208165B2 - Způsob výroby D-6-methyl-8-mesyIoxymethylergoIinu - Google Patents
Způsob výroby D-6-methyl-8-mesyIoxymethylergoIinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS208165B2 CS208165B2 CS776672A CS667277A CS208165B2 CS 208165 B2 CS208165 B2 CS 208165B2 CS 776672 A CS776672 A CS 776672A CS 667277 A CS667277 A CS 667277A CS 208165 B2 CS208165 B2 CS 208165B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- prepared
- administration
- compounds
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(54) Způsob výroby D-6-methyl-8-mesyIoxymethylergoIinu
Vynález popisuje způsob výroby nového D-e-methyl-8-mesyloxy'methylérgO'linu vzorce II,
vyznačující se tím, že se D-6-methyl-8-hydroxymethyleirgolin nechá reagovat s methansulfoinylhalogemidem za vzniku sloučeniny vzorce II.
Sloučemšina shora uvedeného vzohce II se používá jako meziprodukt při přípravě nových D-6-mieithyl-2,8-disuhsti'ťuovaných ergolinů, v nichž substituenty v polohách 2 a 8 mohou být rozdílné, odpovídajících obecnému vzorci I,
ve kterém,
X znamená atom halogenu, methylovou skupinu nebo kyanoskupinu a
R představuje skupinu vzorce —Cllz—CN nebo —CHž—C—NHz: ,
O a jejich solí s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom halogenu, se přiipraivují
2D81B5 působením N-hromsukcinimidu, N-chlorsukcinimiidu neibo příslušného' jiného halogenačního činidla ís kladně nabitým halogenem, na D-6-methyl-8-kyanm:e!thyílergolin neibo D-e-miethyl-S-karboxamidoimethylergogolin, připravený postupem, který popsali Semonsky a spol. v Coll. Chem. Gomlrnum., 33, 577 (1968).
Alternatiiving pak ty sloučeniny, v nichž R znamená kyanmethylovou skupinu, je možno připravit reakcí halogenačního činidla s kladně nabitým halogeinem s D-6-methyl-8-halogenmethylergolihem a následující náhradou atomu halogenu v halogenmethylové skupině, působením kyanidu sodného nebo podobného činidla, kyanoskupinou. Konverzi kyanogkuipiny na amidickou skupinu je možno uskutečnit dobře známými postupy. Obdobnou halogenaeí D-6-methyl-8-inesyloxyuiethyl (nebo 8-tosyloxymethyl) eirgolinu v poloize 2 se snadno získá meziprodukt, který reakcí s kyanidem sodným nebo podobným anorganickým kyanidem v inertním rozpouštědle poskytne sloučeniny spadající do rozsahu shora uvedeného obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená methylovou skupinu, se připravují tak, že se D-6-methyl-8-kyammetihyl(nebo e-kalrboxamidomethyljeirgolin nechá reagoval: s mravenčanem meithylnatým a ethandithiolem za vzniku dtthioeíthylenacetalu D-2-fnrmyl-6-methyl-8-subst.ergolimu. Desulforací tohoto dithioacetalu se získá žádaný 2-methylderivát [viz P. Sclhutz a D. A. Staidleir, Hely. Chem. Acta, 55, 75 (1972)]. Alternativně je možno· postupovat tiaik, že se e-methyl-S-hromimethylergolim foirmyluje v poloize 2 v přítomnosti ethaindithiolu za vzniku dithioacetalu příslušného· 2-fartnyldeirivátu. Deisulfurací tohoto dithioacetalu se získá 2-methylderivát, který reakcí s kyanidem sodným, probíhající na brotamethylové skupině, poskytne 'sloučeninu žádané struktury.
Konečně pak ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená kyanoskupinu, Se připravují reakcí 2-nesubstituo.vaného eirgolinu s cblorsulfouylisokyanátem a triethylaimlneim [viz H. Vorbriiggen, Teltrahedron Letters, 1631 (1968)].
Prefix „D“ v názvech sloučenin shora uvedené struktury znamená, že stereochemie derivátu ergolinu je totožná se strukturou D-lysergové kyseliny, což je forma vyskytující se v přírodě.
Solemi ergolinů shora ůvedenéiho obecného vzorce I mohou být soli připravené působeními jak organických, tak anorganických fairmiaceuticky upotřebitelných kyselin. Mezi tyto soli náležejí sulfáty, jako sulfáty, pyrosulfáty a bisulfáty, sulfity, jalko suilfity a bisulíiity, nitráty, fosfáty, jako fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogemfosfáty, metafosfáty a pyrofosfáty, halogenidy, jako chloridy, bromidy, jodidy. a fluoridy, soli s alifatickými karbo^ylovýimi kyselinami obsahujícími 1 až 10 atotoů uhlíku, jako acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, afcryláty, formiáty, isobutyiráty, kapronáty, heptanoáty a propioláty, soli s alifatickými dikarboxylovými kyselinami s 2 až 10 atomy uhlíku, jako oxaláty, mialonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fuímaráty, roaleáty, butim-l,4-dioáty a hexin-l,6-dioáity, dále benzoáty, jaiko benzoáty, chlorbenzoáty, miethylbeinzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybemzoáty a methoxybenzoáty, ftaláty, jako ftaláty a tereftaláty, arylsulfonáty, jako tolueinsulfonáty, benzensulfonáty, naftalensulfonáty, p-chloirbenizemsulfonáty a xylensulfonáty, citráty, soli s a-hydroxyalkanovýml kyselinami s 2 až 5 atomy uhlíku, jako soli s kyselinou mléčnou, β-hydiroxymáselnou a glykolovou, soli s a-hydroxyalkandiovými kyselinami se 4 až 6 atomy uhlíku, jako· soli s kyselinou jablečnou a vinnou, a alkylsulfonáty s 1 až 3 atomy jako imethansulfonáty a propansulfonáty.
Lysergovou a isolysergovou kyselinou jsou 8-karboxy-6-m,ethyl-A9-eirgoliny. Mezi amidy lysergové kyseliny, z nichž četné se vyznačují ceninýiml a jedinečnými farimakologickými vlastnostmi, náleží v přírodě se ivyisÍkytuijící alkaloidy zvyšující stahy děložní svaloviiny, jako· ergofcoirnin, eirgokryptin, ergonovin, ergoíkristin, eirgosln, ergotamin apod., a syntetické analogy těchto přírodních alkaloidů, jako methergin, jaikož i syntetická halucinogenní látka — diethylamid lysergové kyseliny (LSD). Amidy 6-methyl-8-karboxyergolinu, označované genericky jalko dihydronámelové alkaloidy, mají nižší účinnost na zesílení stahů děložní svaloiviny a •rovněž nižší toxicitu než saimotoé námelové alkaloidy. Brgotamiin, což je A9-ergolin, byl používán při léčbě migrény a v poslední; době bylo zjištěno, že jak ergobornin, tak 2-hrouii-a-eirgokryptin působí jako inhibitory prolaiktinu a tvorby nádorů vyvolaných u kiryis dimethylbenzanthririaceinem [viz Nagasana a Meites, Proč. Soc. Expltl. Biol. Med. 135, 469 1970) a Heuson a spol., Euro.
J. Canceir, 353 (1970)].
D-6-melhyl-8-kyanm:ethylergolin připravili nejprve Semonsky a spolupracovníci [viz Coll. Czech. Chem. Commun., 33, 577 (1968)] a použití této látky k prevenci březosti u krys publikovala tatáž skupina piriacovmíků v Nátuře, 221, 666 (1989). Předpokládá se, že tato sloučenina brání sekreci luteotropního hormonu hypofýzy a gohadotropinů hypofýzy. Bylo rovněž popisáno, že ziraíněná sloučenina inhibuje sekreci prolaiktinu [viz Šeda a spol., J, Reprod. Feirt., 24, 263 (1971) a Mantle a Finn, ibid., 441 ]. Semonsky a spol popsali [viz Coll. Czech. Obeim. Coimmun., 36, 2209 (1971)) přípravu D-6-m:ethyl-8-ergoli.nylacetamldu, což je sloučenina, o níž je uváděno, že u krys vykazuje aintifertilitní a antilaktační účinky. Účinek těchto sloučenin na nádorová onemocnění není znám.
208163
TABULKA 1 οβ-etření počet průměrná změna hmotnosti průměrná změna tělesné průměrná hladina proláklinu (čtvrtý až osmý den po vrhu) krys redukovaného· vrhu hmotnosti kojící samice v séru kojících samic (čtvrtý až osmý den) (osmý den) +, 4 +
S I 0 s ώ ώ dó ďč d d d d
CO CD CO CD 'št1 rH i—I i—I
4-1 4-1 -4
CO CD ’Φ CO
CD r4 CM τ~Γ
CO τΉ τ-i f~l
do | N dO | ν' jz; dO | N 'ďo |
CM | t—1 | o | o. |
co | 1Ό | 4 | NJ1 |
44 | -1! | 44 | 44 |
co | UD | CD | 03 |
rd | CO | CO | o |
rH | r-j 4 | 4- | 4- |
tX) | + Οΰ | + dQ | + do |
CD | CM | CD | co |
r4 | o4 | cm | |
4-1 | 41 | 41 | 4i |
co | cd | co | LÍD |
co | XJ? | in | |
nD | CM | rH | |
4- | + | 4- | + |
O
Q σ' ct.
O
CO d
(S &
cd >ÍH d
ω o
,~~< cd d 4? oo'
S'B
0Ό f~i 2 >>
d
O
4ω
CJ cd co d
o ω
o d
4?.
co
O d
o ď
d φ
>
o ď
cd (Λ
Ó
P_i σ cd o d 5Φ cd d Φ r-1 « -M
N >o cd d
cm o
O
W) /3 4 & 3 e d ď Q l»j fi cú í>>
rd
O dO ř-i
Φ
Λ
Φ d 0) S ω g Ί cd T CD .
CD ř-H o Ύ '—'CM
Φ a
CD · i í-<
O d
Φ
Ό a
>2 o S '5 a N S >'
B > '5 §
Β ΰ f3 N ~ O £> B
CD T3 d ~ φ + bč>
Φ ča ď N > , cd
Β
S
Vynález ilustruje následující příklad provedení, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad
Příprava D-6-methyl-8-mesyloxyimethylergolínu
Připraví se suspenze 10 g D-6-methyl-8-hydroxymethylergolimu ve 200 ml pyridinu a k této suspenzi se pozvolna přidá roztok 6,0 ml methansulfonylchloridu ve 200 ml pyridinu. Výs-ledná směs se v dusíkové atmosféře 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do 2,5 litru nasyceného vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Zásaditá vodná vrstva se zředí vodou na ohjem 6 litrů a nechá se stát při teplotě místnost], přičemž vykrystaluje D-6-methyl-S-mesyloxymeiťhylerg-olin, vzniklý při shora uvedené reakci. K vysrážení většího- množství žádaného produktu se roztok ochladí zhruba na 0°C, pe'vný produkt se odfiltruje a filtrační koláč se překrystaluije z ethanolu. Další podíl D-6-m-ethyl-8-m-eSyloxym-e-thyleirgoliinu se získá extrakcí filtrátu ethylacetátem, oddělením ethylacetátoivé vrstvy a o-dpařením! ethylacetátu ve vakuu. Přeikrystalováním shora priprav-emého D-6-methyl-8ťmesyl'Oxym'ethyleirgolinu z ethanolu se získá produkt tající za rozkladu, při 19-2 -až 194 °C.
Analýza:
vypočteno:
61,05 % C, 6,63 % H, 8,38 % N, 9,59 % S, nalezeno:
60,85 o/o C, 6,46 % H, 8,45 % N, 9,30 % S.
D-2-substltuované ergo-linové deriváty připravené z meziproduktu vzor-ce II podle vynálezu jsou užitečné jako Inhibitory go-nadoitropinu. Jako takové tyto látky in-hibu-jí laktaci a jsou specifickými inhibitory p-rolaktínu. Popisované sloučeniny jsou užitečné při léčbě nepatřičné laktace, jako je poporodní laktace a galaktorrhea. Kromě toho je možno sloučeniny podle vynálezu používat k léčbě adenokarciomů závislých na proláklinu a nádorů hypofýzy produkujících prolaktin, jakož i k léčbě následujících chorob: Forbes-Albrlghtova syndromu Chiar-1-Frommelova syndromu, gynek-Omastie, a to jak vlastní, tak i gyneikomastie .vyskytnuvší se jako důsledek podávání elstrogeniních steiroi-dů při hypertro-fii prostaty, fibrocystiícfcýoh chorob prsu (benigní uzlíky], k pr-ofyla-ktickému. ošetření rakoviny prsu, jakož i k léčbě nadměrného bujení prsu v důsledku podávání psychotropní-ch léčiv, například thorazinu.
Při používání shora popsaných látek k inhibici prolaktinu se 2,8-disubstituovaný 6-meithyleirgo-lim shora u-vedeného obecného vzorce I nebo jeho sůl s farmaceuticky upotřebitelnou kyselino-u suspenduje v kukuřičném oleji a paremterálně se injiikuje neibo se podává perorálně samicím savců v množství pohybujícím se od 0,01 do 10 m-g/kg tělesné hmotnosti savce dehně. Výhodným způsobem podání je aplikace orální. Používá-li se palremterálmího- podání, děje se tak s výhodou subkutám-ními injekcemi, i když stejně účinné jisou i ostatní způsoby parenterální aplikace, jako podání intraperitoneální, intiramuskulární nebo imtiravemčzní. Jak je v daném oboru dobře známo, je -třeba pro tyto další způsoby parenterální aplikace použít jino-u nosnou látku než kukuřičný olej. K intravenóznímu podání nebo k podání intramuiskuláirmímu se obvykle používá rozpustná, farmaceuticky upotřebitelná sůl D-6-methyl-8--kyanlmethylergoli-nu. K orální aplikaci je možno sloučeninu obecného vzorce I nebo- jeljí sůl rovněž mísit se standardními farmaceutickými nosnými a pomocnými látkami a smělsí plnit zasouvací želatinové kapsle nebo z ní lisovat ta-bleity.
Inhibici sekrece prolaktinu D-2-substituovanýml eirgolinovými deriváty připravenými z meziproduktu vzorce II podle vynálezu dokládá následující pokus:
Skupinám krysích samic s poporodní la-ktací se od čtvrtého do osmého- dne po vrhu podává testovaná sloučenina (iden vrhu se počítá jako- nultý den]. Kontrolní skupina zvířat dostává pouze 0,2 m-l kukuřičného oleje denně, další skupiny pak dostávají D-2-brom-6-imethyl-8-kyanm-ethylergolin nebo odpovídající chlorderivát v různých dávkách. Na začátku pokusu se počet vrhnutých mláďat zredukuje -vždy na šest a zaznamená se cel-ko-vá bm-o-tmo-st každého- vrhu. Jak mláďata, tak kojící samice se čtvrtého, šestého· a osmého dne zváží. Osmý den se kojící samice od mláďat odeberou a okamžitě se dekapitu-jí. Krev se shromáždí a v získaném séru se radi-oimunolo-gicky zjistí obsah pr-o-laktinu.
Výsledky tohoto tes-tu jsou shrnuty do následující tabulky 1. V prvním sloupci této tabulky je uvedena testovaná sloučenina a její dáivika, v druhém sloupci počet krys v ošetřené skupině, v třetím sloupci průměrná změna tělesné hmotnosti kojící samice a v pátém sloupci průměrná hladina prolaktinu v séru osmého dne pokusu.
Jajk vyplývá z výše uvedené tabulky, obě sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce I značně snižují hladinu prolaktinu, a tedy i sekreci prolaktinu u kojících krysích samic.
Účinnost D-2-isubstituovanýoh ergolinových derivátů připravených z meziproduktu vzonce II podle vynálezu co do· potlačování růstu adenokarcino-mů u samic savců dokládá následující pokus, při němž byly pro· ilulstrativní účely jako příklady samic savců náchylných k adenokarcinomu použity pouze krysy. Pokus se provádí následujícím způsobem:
Jednorázovým orálním podáním 7,12-dimethylbenzantracenu v dávce 20 mg se u kryis vyvolá nádor mléčné žláizy. V týdenních intervalech se pak mléčné žlázy ošetřenýcih zvířat palpačně zkoumají k zjištění výskytu nádorů. Krysy se k pokusu vybírají tehdy, mají-li alespoň jeden měřitelný nádor o průměru cca 0,5 cm. Pokusná zvířata s výskytem nádorů se, rozdělí do skupin po pěti exemplářích a denně se jim podává v různých dávkách D-2-halogen-6-met.hyl-8-kyanmethylergolin, suspendovaný v kukuřičném oleji. Jedna skupina kontrolních krys dostává pouze kukuřičný olej.
Výsledky tohoto pokusu jsou shrnuty do následující tabulky 2. V prvním sloupci této tabulky jsou uvedeny názvy testovaných sloučenin, v druhém sloupci jejich dávky, v třetím sloupci způsob podání, ve čtvrtém sloupci průměr původního nádoru, v pátém sloupci průměr nádoru po dvanáctidenním ošetřování a v šestém sloupci zrněna v procentech.
TABULKA 2
testová n á s 1 ouč en in a | dávka mg/kg | způsob podání+ | průměr ’ původního nádoru v mm | průměr nádoru po 12 dnech ošetření v ran | změna v % |
D-2-brom-6-meit'hyl- | 5 | SC | 6,7 | 2,8 | —58 |
-8-kyanmethyl- | 7 | sc | 7,7 | 5,6 | —27 |
-ergolin | 5 | PO | 7,1 | 3,1 | —56 |
! ·/ | 10 | PO | 7,7 | 4,5 | —42 |
kontrola (0,2 ml | |||||
kukuřičného oleje) | — | PO | 7,0 | 8,9 | +27 |
D-2-chlor-6-methyl- | 5 | sc | 7,5 | 5,3 | —29 |
-8-kyanmethyl- | 7 | sc | 6,3 | 4,8 | —24 |
-ergolin | 5 | PO' | 7,1 | 4,5 | —37 |
10 | PO | 7,2' | 4,5 | — 38 | |
Legenda: | |||||
+ ) SC = subikutánní podání, PO | = orální | podání | |||
Jak vyplývá z výše popsaného | pokusu, | Tak například | z testu akutní toxicity na my | ||
působí D-2-substituované | ergolinové | derivá- | ších vyplývá, | že D-2-halogen-8-methyl-8 | |
ty připravené z meziproduktu vzorce II po- | -kyammethyl | (nebo 8-karboxamidomeťhyl) | |||
dle vynálezu významnou regresi | nádorů | eirgoliny mají | hodnotu LD50 okolo | 1000 mg |
mléčné žlázy, a to jak po suibkutánním, tak po orálním podání.
D-2-subistitucivané ergolinové deriváty obeciného vzorce I připravené z meziproduktu vzorce II podle vynálezu miají značně nižší toxicitu ve srovnání s těmi sloučeninami známými z dosavadního stavu techniky, v nichž je poloha 2 nesubstituovaná.
/kg. Naproti tornu hodnota LDso D-6-methyl-8-ky,anmeiťhylerg,olinu pro myši činí cca 100 mg/kg. Jako inhibitory prolaktinu Jsou však 2-halogensubstituované sloučeniny oboeného vzorce I stejně účinné jako ne,substituované D-6-methyl-8-kyaimmethyl(nebo 8karboxamidomethyl Jergoliny známé z dosavadního stavu techniky.
vyznačující se tím, že se D-6-meithyl-8-hyd roxymethylergolin nechá reagovat s nie thansulfonylhalogenidem za vznílku slouče niny vzorce II.
Claims (1)
- PREDMET VYNÁLEZUZpůsob výroby D-6-iinethyl-8-meisyloxy,methylergolinu vzorce II,
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS776672A CS208165B2 (cs) | 1972-07-21 | 1977-10-13 | Způsob výroby D-6-methyl-8-mesyIoxymethylergoIinu |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27390272A | 1972-07-21 | 1972-07-21 | |
CS735239A CS208164B2 (en) | 1972-07-21 | 1973-07-20 | Method of making the d-2-halogene-6-methyl-8-kyan/carboxamido/methylergolines |
CS776672A CS208165B2 (cs) | 1972-07-21 | 1977-10-13 | Způsob výroby D-6-methyl-8-mesyIoxymethylergoIinu |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS208165B2 true CS208165B2 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=25746132
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS776672A CS208165B2 (cs) | 1972-07-21 | 1977-10-13 | Způsob výroby D-6-methyl-8-mesyIoxymethylergoIinu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS208165B2 (cs) |
-
1977
- 1977-10-13 CS CS776672A patent/CS208165B2/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4555476B2 (ja) | 縮合アゼピノン型サイクリン依存性キナーゼ阻害物質 | |
US3920664A (en) | D-2-halo-6-alkyl-8-substituted ergolines and related compounds | |
BRPI0808764B1 (pt) | compostos espiro-substituídos como inibidores de angiogênese seu processo de produção e composição farmacêutica | |
JPWO2008001859A1 (ja) | オピオイドδ受容体アゴニスト | |
US4078063A (en) | Piperazinylpyridines | |
WO2018084321A1 (ja) | Egfr阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物 | |
JP2001503373A (ja) | 血管系疾患の治療のための5ht▲下1b▼レセプターアンタゴニストの使用 | |
US3962258A (en) | 1,2,3,4,6,7,12,12B-Octahydro-2-benzamidoindolo[2,3-a]quinolizine | |
US20050209263A1 (en) | 7-Substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for producing the same | |
JP3253077B2 (ja) | ヒドロイソキノリン誘導体 | |
CS199610B2 (en) | Process for preparing 8-8-disubstituted 6-methylergolines and derivatives thereof | |
AU2002224086B8 (en) | Indole derivatives and use thereof in medicines | |
FI59254C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergopeptinderivat | |
US7071205B2 (en) | 5-cycloalkenyl 5H-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds | |
CS208164B2 (en) | Method of making the d-2-halogene-6-methyl-8-kyan/carboxamido/methylergolines | |
US3888983A (en) | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia | |
CS208165B2 (cs) | Způsob výroby D-6-methyl-8-mesyIoxymethylergoIinu | |
WO1994029295A1 (en) | Heterocyclic derivatives with immunomodulating activity | |
WO2019129114A1 (zh) | 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂以及它们在医学上的应用 | |
CS199609B2 (en) | Method of producing 6-methyl-8-isocyanmethyl ergoline | |
US4707484A (en) | Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives | |
CZ410691A3 (en) | N-(2-methoxyethyl)-noroxymerphone, process of its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
KR850000126B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
JPH0680041B2 (ja) | 2−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
JPH05163250A (ja) | 置換ピリミジノン誘導体およびそれを含有する抗潰瘍剤 |